NO328658B1

NO328658B1 - Farmasoytisk formulering av IRESSA omfattende et vannopploselig cellulosederivat, fremstilling av slike samt anvendelse av slike

Info

Publication number: NO328658B1
Application number: NO20043866A
Authority: NO
Inventors: Paul Richard Gellert; Michael Davis Parker; Marcel De Matas
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2002-02-26
Filing date: 2004-09-15
Publication date: 2010-04-19
Also published as: JP4544863B2; KR20100090726A; RU2004129280A; KR20040088524A; CY1108026T1; BR0307786A; IL163642A; ATE362771T1; IL163642A0; ES2286406T3; DE60313956D1; US20050163835A1; CN1638805A; TWI271193B; BRPI0307786B1; IS7420A; SA03240043B1; CO5601038A2; HK1070585A1; UY27682A1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske preparater, mer spesielt orale farmasøytiske preparater inneholdende 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (nedenfor referert til som "Agenset"), samt fremstilling og anvendelse av slike.

Agenset er beskrevet i internasjonal patentsøknad WO 96/33980 (Eksempel 1) og er en kraftig inhibitor av den epidermale vekstfaktorreseptor- (EGFR) familie av tyrosinkinase-enzymer så som erbBl. Agenset har strukturen med Formel I

og er nå kjent som Iressa (registrert varemerke), gefitinib (US adoptert navn), ved kodenummer ZD1839 og Chemical Abstracts Registry nummer 184475-35-2.

Agenset har anti-proliferativ aktivitet så som anti-kreft-aktivitet og er følgelig anvendelig ved metoder for behandling av proliferativ sykdom så som kreft i menneske-eller dyrekroppen. Agenset er forventet å være anvendelig ved behandling av sykdommer eller medisinske tilstander mediert alene eller delvis av EGF- (spesielt erbBl) reseptor-tyrosinkinaser, spesielt kreft så som lunge- (spesielt ikke-små cellet lungekreft), bryst-, prostata-, eggstokk-, kolorektal, gastrisk, hjerne-, hode- og hals-, blære-, bukspyttkjertel-, øsofageal-, mage-, nyre-, hud-, gynekologisk og thyroid-kreft og for behandling av en rekke leukemier, lymfoide ondartede sykdommer og faste tumorer så som karsinomer og sarkomer. Agenset har nylig gjennomgått Fase III forsøk for behandling av ikke-småcellet lungekreft.

Agenset er en svakt basisk forbindelse og har to basiske grupper med pK på 5,3 og 7,2. Protonering og deprotonering av disse basiske grupper har en markert effekt på oppløseligheten av agenset i vandige medier. Følgelig er oppløseligheten av agenset meget avhengig av pH. For eksempel er den frie baseform av agenset oppløselig ved pH 1 (10 til 30 ml vandig løsningsmiddel nødvendig for å oppløse 1 g av agenset), men er praktisk talt uoppløselig over pH 7, idet oppløseligheten faller skarpt mellom pH 4 og pH 6 (>10000 ml vandig løsningsmiddel nødvendig for å oppløse 1 g av agenset ved pH 6).

Forbindelser som har pH-avhengig oppløselighet, spesielt basiske forbindelser, kan vise uønskede farmakokinetiske egenskaper så som problemer med deres absorpsjon, som muligens gir lav eller variabel biotilgjengelighet mellom pasienter og mellom doser.

En faktor som kan påvirke absorpsjonen av et oralt administrert medikament er den endrede pH som medikamentet gjennomgår ettersom det passerer gjennom GI-kanalen. Typisk kan et medikament absorberes på flere forskjellige steder langs GI-kanalen etter oral administrering, for eksempel innsiden av kinn, mage, duodenum, jejunum, ileum og kolon. pH kan være forskjellig på hvert absorpsjonssted med pH betydelig forskjellig fra magen (pH 1-3,5) til tynntarmen (pH 4-8). Når oppløseligheten av et medikament varierer med pH kan medikamentet felles ut fra løsning ettersom det passerer gjennom GI-kanalen. Dette kan resultere i variabilitet i graden og/eller hastigheten av absorpsjon mellom doser og mellom pasienter, fordi medikamentet må være i løsning for å bli absorbert.

Selv om agenset har høy oppløselighet i den sure omgivelse i magen, blir det ikke betydelig absorbert fra dette området. Stedet med høyest naturlig absorpsjon av agenset er antatt å være den øvre tarmen. I denne region av GI-kanalen er imidlertid pH relativt høy sammenlignet med den i magen og agenset har redusert oppløselighet ved den høyere pH. Som et resultat er agenset tilbøyelig til å felles fra løsning ettersom det passerer fra den sure omgivelse i magen til omgivelsen med høyere pH i den øvre GI-kanalen (så som den øvre tarmen), hvilket resulterer i redusert og/eller variabel absorpsjon av agenset. Videre, i betraktning av den spesielle pH-sensitivitet til agenset, kan selv små variasjoner i lokal pH ha en betydelig effekt på den farmakokinetiske profil. pH i GI-kanalen kan også variere som et resultat av, for eksempel hvorvidt en pasient er i en matet eller fastet tilstand og hastigheten av gastrisk tømming. Kombinasjonen av agensets sensitive pH oppløselighets-profil sammen med variabiliteten av pH i GI-kanalen kan resultere i en høy grad av variabilitet mellom pasienter i biotilgjengeligheten og/eller plasmakonsentrasjonen av agenset og muligens sub-optimal behandlingseffektivitet hos en del pasienter. Det er derfor et behov for å forbedre de farmakokinetiske egenskapene til agenset.

US 4,344,934 beskriver et farmasøytisk preparat som omfatter fuktede blandinger av et dårlig vannoppløselig medikament og en vannoppløselig polymer som er angitt å vise forbedret biotilgjengehghet.

GB 2,306,885 beskriver et topisk preparat som inneholder et medikament med pH-avhengig oppløselighet, hvor preparatet blir supermettet med medikamentet når preparatet blir påført på huden som et resultat av forandringen i pH. Preparatene inneholder eventuelt et anti-kjernedannende middel for å hemme utfelling av medikamentet fra preparatet.

Usui et al (Int. J. Pharmaceutics 154 (1997) 59-66) har funnet at visse vannoppløselige polymerer hemmet utfelling av en spesifikk forbindelse, RS-8359, fra supermettede vandige metanol-løsninger.

Loftsson et al (Int. J. Pharmaceutics 127 (1996) 293-296) beskriver virkningene av vannoppløselige polymerer på medikamentoppløselighet av forbindelsene acetazolamid, hydrocortison, prazepam og sulfamethoxazol.

Vi har overraskende funnet at hastigheten med hvilken agenset blir utfelt fra løsning når pH i løsningen øker fra en pH lignende den i magen til en pH lignende den funnet i den øvre GI-kanalen (så som den øvre tarmen), blir betydelig redusert når agenset blir formulert eller administrert sammen med visse tilsetningsmidler. Dette er forventet å gi forbedrede farmakokinetiske egenskaper, for eksempel øket absorpsjon og/eller biotilgjengelighet og kan redusere inter-pasient-variabilitet i biotilgjengeligheten og/eller plasmakonsentrasjonen av agenset, fordi agenset forblir i løsning lenger i regionen av GI-kanalen med de høyeste naturlige absorpsjonshastigheter for agenset.

I henhold til et første aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter agenset og en vannoppløselig cellulose-eter eller en ester av en vannoppløselig cellulose-eter.

I henhold til et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter agenset og en vannoppløselig cellulose-eter.

I henhold til et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter agenset og en ester av en vannoppløselig cellulose-eter.

Med "cellulose-eter" menes en eter dannet ved omdannelse av én eller flere hydroksygrupper til stede på én eller flere av de anhydroglukose-repeterende enheter av en cellulose-polymer for å gi én eller flere eter-bundede grupper på cellulose-polymeren. Eksempelvis omfatter egnede eter-bundede grupper som kan være til stede på anhydroglukose-repeterende enheter av cellulose-polymeren, (l-4C)alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituent(er) valgt fra hydroksy, karboksy, (l-4C)alkoksy og hydroksy(l-4C)alkoksy. Spesielle eter-bundede grupper omfatter for eksempel (1-4C)alkyl så som metyl eller etyl; hydroksy(l-4C)alkyl, så som 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl eller 3-hydroksypropyl; (l-4C)alkoksy(l-4C)alkyl, så som 2-metoksyetyl, 3-metoksypropyl, 2-metoksypropyl eller 2-etoksyetyl; hydroksy(l-4C)alkoksy(l-4C)alkyl så som 2-(2-hydroksyetoksy)etyl eller 2-(2-hydroksypropoksy)propyl; karboksy(l-4C)alkyl, så som karboksymetyl; eller grupper med formelen H-[0-(l-4C)alkyl-]m, hvor m=l til 5, for eksempel 1, 2 eller 3, så som H-[0-CH(CH3)CH2-]m eller H-[0-CH2CH2-]m. For å unngå noen tvil angir betegnelsen "eter-bundede grupper" én eller flere av gruppene ovenfor bundet til cellulose-polymeren med et oksygenatom. Når for eksempel den eter-bundede gruppe er metyl, blir én eller flere av hydroksygruppene i de anhydroglukose repeterende enheter omdannet til metoksy.

Den vannoppløselige cellulose-eter kan bære samme eter-bundede grupper, for eksempel metylgrupper som i tilfellet av metylcellulose. Alternativt kan den vannoppløselige cellulose-eter bære en rekke forskjellige eter-bundede grupper. For eksempel angir hydroksypropyl-metylcellulose en cellulose som bærer både metyl og hydroksypropyl (for eksempel 2-hydroksypropyl) eter-bundede grupper.

Med "vannoppløselig cellulose-eter" menes cellulose-etere som oppløses eller dispergeres i vann, for å gi en kolloidal løsning eller dispersjon ved en temperatur på under 30°C (for eksempel fra 10 til 20°C). Generelt vil de vannoppløselige cellulose-etere ha en oppløselighet i vann på minst 20 mg/ml, hensiktsmessig minst 30 mg/ml ved en temperatur på 10 til 20°C (hvor oppløseligheten blir bestemt i ubufret destillert vann). Egnede vannoppløselige cellulose-etere omfatter de listet opp i the Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. Ed. American Pharmaceutical Association, for eksempel metylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropyl-metylcellulose, hydroksybutyl-metylcellulose, hydroksyetyletylcellulose, et vannoppløselig salt av karboksymetylcellulose (for eksempel natriumkarboksymetylcellulose) og et vannoppløselig salt av karboksymetyl-hydroksyetylcellulose (for eksempel natriumkarboksymetyl-hydroksyetylcellulose). Mer spesielt er en egnet vannoppløselig cellulose-eter valgt fra for eksempel hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropyl metylcellulose og et vannoppløselig salt av karboksymetylcellulose (for eksempel natriumkarboksymetylcellulose).

I én utførelsesform av oppfinnelsen er den vannoppløselige cellulose-eter hydroksypropyl-metylcellulose (HPMC). Som nevnt ovenfor bærer cellulosepolymer-ryggraden av HPMC både metoksy- og hydroksypropoksy- (spesielt 2-hydroksypropoksy) grupper. Et bredt område av kvaliteter av HPMC kan anvendes, for eksempel med en dynamisk viskositet på < 60cP, så som fra 2 til 18, hensiktsmessig fra 5 til 7cP, hvor den dynamiske viskositet blir målt i en 2%vekt/volum vandig løsning av HPMC ved 20°C. HPMC har hensiktsmessig en grad av substitusjon på fra 10 til 35%

(hensiktsmessig fra 25 til 35%) metoksygrupper og 3-30% (hensiktsmessig fra 5 til 15%) hydroksypropoksygrupper. Hvis ikke spesifisert på annen måte angir betegnelsen "% grad av substitusjon" anvendt her, gjennomsnittlig vekt% av metoksy- og hydroksypropoksy-grupper basert på tørrvekten av den vannoppløselige cellulose-eter (f.eks. HPMC). Spesielle kvaliteter av HPMC omfatter 2910,1828,2208 og 2906 (hvor de første to siffer refererer til den gjennomsnittlige grad av metoksy-substitusjon og de andre to siffer til den gjennomsnittlige grad av hydroksypropoksy-substitusjon) som beskrevet i the Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. Ed. 2000 American Pharmaceutical Association, s. 252. Mer spesielt, kvalitetene av HPMC ovenfor med en dynamisk viskositet på fra 2 til 18 cP (for eksempel fra 5 til 7cP). Enda mer spesielt er HPMC kvalitet 2910 med en dynamisk viskositet på fra 5 til 7 cP, hvor den dynamiske viskositet blir målt i en 2% vekt/volum vandig løsning av HPMC ved 20°C.

Hvis ikke spesifisert på annen måte angir betegnelsen dynamisk viskositet anvendt her, viskositetsmåling ved angitt temperatur ved anvendelse av et egnet apparat så som et Brookfield viskosimeter utstyrt med en #2 spindel og en rotasjonshastighet på 60 rpm.

Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen er den vannoppløselige cellulose-eter ikke hydroksypropyl-metylcellulose.

I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen er den vannoppløselig cellulose-eter valgt fra hydroksyetylcellulose og hydroksypropylcellulose. Når den vannoppløselige cellulose-eter er en hydroksypropylcellulose er graden av substitusjon hensiktsmessig mer enn 16%, for eksempel 20 til 40%. Hensiktsmessig har hydroksypropylcellulosen en dynamisk viskositet på fra 100 til 600cP (for eksempel fra 150 til 450cP), hvor viskositeten blir målt i en 2%vekt/volum vandig løsning av hydroksypropylcellulose ved 25°C. Alternativt kan hydroksypropyl-cellulose ha en grad av substitusjon på fra omtrent 5 til omtrent 16% hydroksypropoksygrupper). Slike hydroksypropyl-celluloser er kommersielt tilgjengelige som "lav-substituert" hydroksypropyl-cellulose. Selv om lav-substituert hydroksypropylcellulose ofte er beskrevet som vannuoppløselig, har vi overraskende funnet at lav-substituert hydroksypropylcellulose er tilstrekkelig hydrofil til å forhindre utfelling av agenset fra løsning og for formålene ifølge foreliggende oppfinnelse skal lav-substituert hydroksypropylcellulose betraktes som en vannoppløselig cellulose-eter. Når cellulose-eteren er hydroksyetylcellulose er den hensiktsmessig en vannoppløselig hydroksyetylcellulose med en molekylvekt på for eksempel 150.000 til 350.000 så som omtrent 220.000 til 270.000. Generelt omfatter egnede vannoppløselige hydroksyetylcelluloser de med en dynamisk viskositet på 50 til 250 cP, så som 80 til 125 cP, hvor viskositeten blir målt i en 2% vekt/volum vandig løsning av hydroksyetyl-cellulosen ved 25°C. Hensiktsmessig har hydroksyetylcellulose en grad av substitusjon på omtrent 0,8 til 2,5, så som fra 0,8 til 1,5, for eksempel omtrent 1, hvor grad av substitusjon angir det gjennomsnittlige antall av hydroksyetylgrupper pr. anyhydroglukose-ring av cellulosen.

I en ytterligere utførelsesform er den vannoppløselige cellulose-eter metylcellulose, spesielt en metylcellulose med lav viskositet, for eksempel en dynamisk viskositet på fra 5 til 100 cP, så som 10 til 25 cP (25 vekt/volum løsning i vann ved 20°C målt ved anvendelse av for eksempel et Ubbelohde viskosimeter i henhold til ASTM D2363). Hensiktsmessig har metylcellulosen en grad av substitusjon på fra 1 til 2, for eksempel fra 1,64 til 1,92, så som omtrent 1,8, hvor her graden av substitusjon angir det gjennomsnittlige antall av metoksygrupper pr. anyhydroglukose-ring i cellulosen. Hensiktsmessig har metylcellulose en molekylvekt på omtrent 10.000 til 50.000, for eksempel 10.000 til 35.000. Egnede metylcelluoser er kommersielt tilgjengelige, for eksempel under handelsnavnet Methocel så som Methocel A og Methocel™MC ex Dow Inc.

I en annen utførelsesform av oppfinnelsen er den vannoppløselige cellulose-eter et vannoppløselig alkalisk metallsalt av karboksymetylcellulose, spesielt natriumkarboksymetylcellulose. Hensiktsmessig er det vannoppløselige alkalimetallsalt av karboksymetylcellulose ett med en gjennomsnittlig grad av substitusjon på omtrent 0,7 til 1,2, for eksempel fra 0,8 til 0,95 hvor her grad av substitusjon angir det gjennomsnittlige antall av karboksymetylgrupper pr. anyhydroglukose-ring i cellulosen. Generelt er det vannoppløselige alkalimetallsalt av karboksymetylcellulose er en lav-viskositet kvalitet, hensiktsmessig én med en dynamisk viskositet på omtrent 10 til 2500 cP, for eksempel fra 10 til 1500 cP, så som fra 10-15 cP eller fra 900 til 1500 cP, hvor viskositeten blir målt i en 1% vekt/volum vandig løsning av karboksymetylcellulosen ved 25°C.

Med "ester av en vannoppløselig cellulose-eter" anvendt her menes en ester dannet mellom én eller flere hydroksylgruppe(r) til stede i en vannoppløselig cellulose-eter og én eller flere egnede organiske syre(r) eller reaktive derivater derav, for derved å danne ester-bundede grupper på den vannoppløselige cellulose-eter. Egnede vannoppløselige cellulose-etere er som ovenfor definert. Egnede organiske syrer omfatter organiske karboksylsyrer så som alifatiske eller aromatiske karboksyl syrer. Egnede alifatiske karboksylsyrer kan være acykliske (forgrenede eller uforgrenede) eller cykliske og kan være mettede eller umettede.

Spesielle acykliske alifatiske karboksylsyrer omfatter de som inneholder fra 2 til 8 karbonatomer, så som fra 2 til 5 karbonatomer. Eksempler på egnede mettede acykliske alifatiske karboksylsyrer omfatter eddiksyre, propionsyre, smørsyre eller valeriansyre. Den acykliske alifatiske syre kan være eventuelt substituert med én eller flere grupper (for eksempel 1,2 eller 3), som kan være like eller forskjelligee, valgt fra karboksy og hydroksy. Egnede substituerte acykliske alifatiske karboksylsyrer omfatter for eksempel acykliske alifatiske di-karboksylsyrer så som malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre eller maleinsyre; acykliske alifatiske hydroksy-substituerte karboksylsyrer, for eksempel glykolsyre eller melkesyre; og acykliske alifatiske hydroksy-substituerte di-eller tri-karboksylsyrer, for eksempel tartronsyre, eplesyre, vinsyre eller sitronsyre.

Egnede aromatiske karboksylsyrer omfatter aryl-karboksylsyrer inneholdende opptil 14 karbonatomer. Egnede aryl-karboksylsyrer omfatter en arylgruppe, for eksempel en fenyl- eller naftylgruppe som bærer én eller flere karboksylgrupper (for eksempel 1, 2 eller 3 karboksygrupper). Arylgruppen er eventuelt substituert med én eller flere grupper (for eksempel 1, 2 eller 3), som kan være like eller forskjellige, valgt fra hydroksy, (l-4C)alkoksy (for eksempel metoksy) og sulfonyl. Egnede eksempler på aryl-karboksylsyrer omfatter ftalsyre, isoftalsyre, tereftalsyre eller trimellitsyre (1,2,4-benzentrikarboksylsyre).

Når den organiske syre bærer mer enn én karboksylsyregruppe, danner hensiktsmessig bare én karboksygruppe i syren en ester som binder til den vannoppløselige cellulose-eter. For eksempel i tilfellet av HPMC-succinat danner én karboksygruppe i hver succinat-gruppe en ester som binder til cellulosen og den andre karboksygruppen er til stede som den frie syren. Når esteren av en vannoppløselig cellulose-eter inneholder frie syregrupper, så som karboksylgrupper, kan esteren anvendes i den frie syreformen eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for eksempel et natriumsalt.

Som det vil være klart kan ester-bindinger i en vannoppløselig cellulose-eter dannes ved omsetning av cellulose eller en cellulose-eter med en egnet organisk syre, som ovenfor beskrevet eller med et reaktivt derivat av en organisk syre. Egnede reaktive derivater omfatter for eksempel et syreanhydrid så som ftalsyreanhydrid.

Esteren av den vannoppløselige cellulose kan bære de samme ester-bundede grupper, for eksempel acetat-grupper som i tilfellet av HPMC-acetat. Alternativt kan esteren av en vannoppløselig cellulose-eter bære en rekke forskjellige ester-bundede grupper (for eksempel 2 eller flere grupper så som for eksempel succinat- og ftalat-grupper). For eksempel angir HPMC-acetat-succinat en blandet ester av HPMC som bærer både succinat- og acetat-grupper og HPMC-acetat-succinat-trimellitat er en blandet ester av HPMC som bærer acetat-, succinat- og trimellitat-grupper.

I en spesiell utførelsesform av oppfinnelsen er esteren av en vannoppløselig cellulose-eter en ester av HPMC eller hydroksypropylcellulose (HPC) som bærer én eller flere estergrupper valgt fra acetat, succinat, ftalat, isoftalat, tereftalat og trimellitat. Spesielle eksempler på estere av vannoppløselige cellulose-etere omfatter, men er ikke begrenset til, HPMC-acetat, HMPC-succinat, HPMC-acetat-succinat, HPMC-ftalat

(kommersielt tilgjengelig som for eksempel HP-55 og HP 55-S), HPMC-trimellitat, HPMC-acetat-ftalat, HPMC-acetat-trimellitat, HPC-acetat-ftalat, HPC-butyrat-ftalat, HPC-acetat-ftalat, succinat og HPC-acetat-trimellitat-succinat. Mer spesielt er esteren av vannoppløselig cellulose-eter valgt fra HPMC-acetat-succinat (kommersielt tilgjengelig som Aqoat ex Shin-Etsu Chemical Co., for eksempel Aqoat AS-LG).

I en annen utførelsesform av oppfinnelsen er den vannoppløselige cellulose-eter eller ester av en vannoppløselig cellulose-eter valgt fra hydroksypropylcellulose, HPMC, hydroksyetylcellulose, metylcellulose, et vannoppløselig alkalimetallsalt av karboksymetylcellulose og en ester av HPMC eller hydroksypropyl-cellulose som bærer én eller flere estergrupper valgt fra acetat, succinat, ftalat, isoftalat, tereftalat og trimellitat. I denne utførelsesform er spesielle vannoppløselige cellulose-etere og/eller estere av vannoppløselige cellulose-etere valgt fra hydroksypropyl-cellulose, hydroksyetylcellulose, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og HPMC-acetat-succinat. Mer spesielt omfatter det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse agenset og en vannoppløselig cellulose-eter valgt fra hydroksypropyl-cellulose, hydroksyetylcellulose, metylcellulose og natriumkarboksymetylcellulose. En spesiell vannoppløselig cellulose-eter er hydroksypropylcellulose, mer spesielt en vannoppløselig hydroksypropylcellulose som har en grad av substitusjon på mer enn 16%. En annen spesielt egnet vannoppløselig cellulose-eter for denne utførelsesform er metylcellulose. Egnede kvaliteter av ovennevnte vannoppløselige cellulose-etere er som ovenfor beskrevet.

Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde en enkel vannoppløselig cellulose-eter eller ester av en vannoppløselig cellulose-eter eller to eller flere slike forbindelser.

Den vannoppløselige cellulose-eter eller ester av vannoppløselig cellulose-eter er til stede i preparatet i en mengde tilstrekkelig til å hemme hastigheten av utfelling av agenset fra en sur vandig løsning når pH i nevnte løsning blir øket. Spesielt er den vannoppløselige cellulose-eter eller ester av vannoppløselig cellulose-eter til stede i preparatet i en mengde tilstrekkelig til å hemme hastigheten av utfelling av agenset fra løsning in vivo ettersom agenset passerer fra den sure omgivelse i magen til de høyere pH-regioner i GI-kanalen fra hvilke agenset er antatt å bli absorbert så som den øvre tarm. Hensiktsmessig er vektforholdet av agenset til vannoppløselig cellulose-eter eller ester av vannoppløselig cellulose-eter, fra 50:1 til 1:5, for eksempel fra 35:1 til 1:1, mer spesielt fra 40:1 til 2:1, enda mer spesielt fra 33:1 til 2:1 så som fra 33:1 til 10:1. I en ytterligere utførelsesform er vektforholdet av agens til cellulose-eter eller ester derav opptil 32:1, for eksempel fra 32:1 til 1:1, mer spesielt fra 30:1 til 2:1, enda mer spesielt fra 25:1 til 3:1.

Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen er vektforholdet av Agens til vannoppløselig cellulose-eter eller ester av vannoppløselig cellulose-eter fra 40:1 til 2,5:1, spesielt fra 30:1 til 3:1 og spesielt fra 5:1 til 3:1. Oppfinnerene har funnet at generelt å øke mengden av cellulose-eter eller ester derav slik at vektforholdet av Agens til cellulose-eter eller ester derav er mindre enn ca. 3:1 (for eksempel 1:1) ikke resulterer i noen betydelig ytterligere reduksjon i hastigheten av utfelling av agenset, utover den observert når vektforholdet er omtrent 3:1.

Hensiktsmessig inneholder preparatet for eksempel fra 0,05 til 85%, spesielt fra 0,5 til 50%, mer spesielt fra 1 til 30%, spesielt fra 0,5 til 20% og mer spesielt fra 1 til 10 vekt%, basert på den totale vekt av preparatet av vannoppløselige cellulose-etere og estere av vannoppløselige cellulose-etere.

Preparatet kan inneholde fra 0,01 mg til 1 g Agens. Hensiktsmessig inneholder preparatet en daglig dose av agenset i en mengde tilstrekkelig til å gi den ønskede terapeutiske fordel. Egnede mengder av agenset omfatter for eksempel 10,15, 25, 50, 75, 100,125, 150, 200, 250, 300, 350, 400,450, 500 eller 550 mg, avhengig av dosen nødvendig og den spesielle form av det farmasøytiske preparatet. I en utførelsesform inneholder preparatet 100, 150, 250 eller 500 mg av agenset, spesielt 250 mg av agenset.

Agenset kan anvendes i den frie baseform eller som et farmasøytisk akseptabelt salt, så som et farmasøytisk akseptabelt mono- eller di-syre addisjonssalt med, for eksempel en uorganisk eller organisk syre, for eksempel saltsyre. I én utførelsesform er agenset i den frie baseform, spesielt en krystallinsk fri baseform. Som det vil være klart, angir betegnelsen "fri baseform" tilfellet hvor agenset ikke er i form av et salt.

Typisk vil agenset være til stede i en mengde i området fra 1 til 99% og hensiktsmessig fra 1 til 70%, for eksempel fra 5 til 65% og spesielt fra 10 til 60 vekt% av preparatet.

I en annen utførelsesform av oppfinnelsen omfatter preparatet videre et fuktemiddel.

I en annen utførelsesform av oppfinnelsen omfatter preparatet:

(a) agenset;

(b) et fuktemiddel; og

(c) en vannoppløselig cellulose-eter.

Vi har funnet at en kombinasjon av et fuktemiddel og en vannoppløselig cellulose-eter eller ester av en vannoppløselig cellulose-eter, i preparatet ytterligere reduserer utfellingshastigheten av agenset fra løsning ved pH-verdier lignende den funnet i regionene av GI-kanalen, fra hvilken agenset er antatt å bli absorbert, så som den øvre tarm.

Egnede fuktemidler omfatter farmasøytisk akseptable overflate-aktive

materialer, for eksempel farmasøytisk akseptable overflateaktive midler, som kan være ioniske eller ikke-ioniske.

Egnede farmasøytisk akseptable ikke-ioniske overflateaktive midler omfatter for eksempel polyetylenglykoler, polyoksyetylen-estere og -etere, for eksempel polyetoksylert ricinusolje (for eksempel Cremophor EL), polyetoksylert hydrogenen ricinusolje, polyetoksylerte fettsyrer avledet fra ricinusolje eller polyetoksylerte fettsyrer avledet fra hydrogenert ricinusolje; etoksylert stearinsyre, for eksempel Solutol HS15;

og etylenoksyd-propylenoksyd-kopolymerer, for eksempel etylenoksyd-propylenoksyd blokk-kopolymerer, så som Pluronic eller Tetronic overflateaktive midler.

Egnede farmasøytisk akseptable ioniske overflateaktive midler kan være anioniske, kationiske eller zwitterioniske. Egnede anioniske overflateaktive midler omfatter: (i) fettsyresalter så som alkyl- og arylsulfonater, sulfater eller karboksylater, så som et alkalimetall (8-22C)alkylsulfat, -sulfonat eller -karboksylat, spesielt et alkalimetall (8-20C)alkylsulfat, -sulfonat eller -karboksylat, for eksempel natrium-dodecylsulfat (natriumlaurylsulfat), kaliummyristat, natriumlaurat eller natrium-laurylsulfonat; (ii) di-alkyl sulfosuccinater, spesielt di-(4-12C)alkyl-sulfosuccinater, spesielt i form av et alkalimetall- eller et jordalkalimetall-salt så som et natrium-, kalium- eller kalsium-salt, spesielt et natriumsalt. Spesiell eksempler omfatter natrium-, kalsium-eller kahum-dioktyl-sulfosuccinat (f.eks. Docusat natrium eller Aerosol OT) eller natrium- diamyl-sulfosuccinat (Aerosol AY); (iii) gallesyresalter, så som salter av deoksycholinsyre, taurocholinsyre eller glykocholinsyre, spesielt alkahmetallsalter av gallesyrer, for eksempel et natriumsalt av en gallesyre så som natnum-taurocholat, natrium-deoksycholat eller natrium-glykocholat; og (iv) anioniske vann-dispergerbare cellulosederivater, så som anioniske vann-dispergerbare cellulose-etere, for eksempel karboksymetylcellulose og salter derav.

Egnede kationiske overflateaktive midler omfatter for eksempel kvaternære ammonium-forbindelser så som: (i) alkylammonium-forbindelser (for eksempel (8-22C)alkylammonium, spesielt (8-20C)alkylammonium-forbindelser, så som halogenider) omfattende for eksempel 1 auryl ammoniumklorid; (11) alkyltrimetyl-ammonium-forbindelser (for eksempel (8-22C) alkyltrimetyl-ammonium, spesielt (8-20C)alkyltrimetyl-ammoniumforbindelser, så som halogenider) for eksempel cetyltrimetylammoniumbromid (Cetramide), trimetyltetradecylammoniumbromid (Myristamide) eller lauryl-trimetylammoniumbromid (Lauramide); (iii) benzalkonium-halogenider (så som (8-20C)alkylbenzyldimetylammonium-halogenider, spesielt (8-18C)alkylbenzyldimetylammonium-halogenider og blandinger derav), for eksempel benzalkoniumklorid; og (iv) alkylpyridinium-forbindelser så som (8-20C)alkylpyridinium-forbindelser, for eksempel cetylpyridiniumklorid eller -bromid. Preparatet kan inneholde et enkelt fuktemiddel eller to eller flere fuktemidler.

I en utførelsesform er fuktemidlet et farmasøytisk akseptabelt kationisk eller anionisk overflateaktivt middel, for eksempel en kvaternær ammonium-forbindelse eller et alkalimetall- (8-22C)alkylsulfat. Oppfinnerene har funnet at tilstedeværelse av et kationisk eller anionisk farmasøytisk akseptabelt overflateaktivt middel (spesielt et kationisk overflateaktivt middel) har en overraskende synergistisk effekt på reduksjon av utfellingshastigheten av agenset sammenlignet med anvendelse av den vannoppløselige cellulose-eter eller ester derav alene eller det overflateaktive midlet alene.

I en ytterligere utførelsesform er fuktemidlet et kationisk overflateaktivt middel, spesielt en kvaternær ammoniumforbindelse og mer spesielt et (8-18C)alkylbenzyl-dimetylammonium-halogenid, for eksempel benzalkoniumklorid.

I en annen utførelsesform er fuktemidlet valgt fra et anionisk og ikke-ionisk overflateaktivt middel eller en kombinasjon derav. Hensiktsmessig i denne utførelsesform, er fuktemidlet et anionisk overflateaktivt middel, spesielt et alkahmetall-(8-20C)alkylsulfat, mer spesielt et alkalimetall-dodecylsulfat. Enda mer spesielt er fuktemidlet i denne utførelsesform natrium-dodecylsulfat (natriumlaurylsulfat).

Fuktemidlet kan være til stede i preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse i en konsentrasjon under den kritiske micelle-konsentrasjon (CMC) av fuktemidlet. Oppfinnerene har funnet at fuktemidlet hemmer utfelling av agenset fra løsning ved pH-verdier lignende de i GI-kanalen hvor agenset blir absorbert (så som den øvre tarm). Dette er overraskende fordi fuktemidlet er i en konsentrasjon under CMC nødvendig for solubilisering av agenset ved micelle-dannelse.

CMC for et spesielt fuktemiddel i en vandig omgivelse kan lett bestemmes ved anvendelse av standard teknikker, for eksempel ved anvendelse av Wilhelmy plate-metoden (se for eksempel S.A Hagan, A.G.A Coombes, M.C. Garnett, S.E. Dunn, M.C. Davies, L. Illum og S.S. Davis, Langmuir 1996,12,2153-2161).

Et egnet vektforhold av Agens til fuktemiddel er fra 1:2 til 500:1, spesielt fra 1:1 til 300:1, mer spesielt fra 100:1 til 250:1 og enda mer spesielt fra 150:1 til 200:1.

Hensiktsmessig vil preparatet inneholde fra 0,01 til 10%, for eksempel fra 0,05 til 5%, spesielt fra 0,1 til 1% og mer spesielt fra 0,1 til 0,5 vekt% av fuktemidlet.

Egnede vannoppløselige cellulose-etere og estere av vannoppløselige cellulose-etere og mengder derav for anvendelse i preparatene beskrevet ovenfor inneholdende et fuktemiddel er som ovenfor definert i forbindelse med det første aspekt ved foreliggende oppfinnelse.

I betraktning av det foregående, omfatter et spesielt preparat i henhold til denne utførelsesform av oppfinnelsen: (a) fra 1 til 99 (spesielt fra 10 til 98) deler av agenset; (b) fra 0,01 til 10 (spesielt fra 0,05 til 5) deler av et fuktemiddel (spesielt et anionisk overflateaktivt middel, for eksempel natrium-dodecylsulfat); og (c) fra 0,1 til 90 (spesielt fra 0,5 til 85) deler av en vannoppløselig cellulose-eter

(spesielt hydroksypropyl- metylcellulose);

hvor alle deler er etter vekt og summen av delene (a)+(b)+(c)=100.

Et annet preparat ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter:

(a) fra 60 til 99 (spesielt fra 70 til 85) deler av agenset; (b) fra 0 til 10 (spesielt fra 0,05 til 5) deler av et fuktemiddel (spesielt et anionisk overflateaktivt middel (for eksempel valgt fra et alkalimetall (8-20C)alkylsulfat, spesielt natrium-dodecylsulfat) eller et kationisk overflateaktivt middel (for eksempel en kvaternær ammonium-forbindelse så som et (8-18C)alkylbenzyl-dimetylammonium-halogenid, for eksempel benzalkoniumklorid)); og (c) fra 0,1 til 40 (spesielt fra 0,5 til 30) deler av en vannoppløselig cellulose-eter valgt fra hydroksypropyl-metylcellulose, hydroksypropyl-cellulose, hydroksyetylcellulose, metylcellulose og natriumkarboksymetylcellulose (spesielt valgt fra hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose, metylcellulose og natriumkarboksymetylcellulose og spesielt en vannoppløselig

hydroksypropyl-cellulose);

hvor alle deler er etter vekt og summen av delene (a)+(b)+(c)=100; og når den vannoppløselige cellulose-eter er HPMC er vektforholdet av Agens til HPMC 32:1 eller mindre (for eksempel fra 32:1 til 1:1 så som fra 30:1 til 2:1).

Den vannoppløselige cellulose-eter og/eller ester av en vannoppløselig cellulose-eter til stede i preparatet ifølge oppfinnelsen kan anvendes som for eksempel fyllmidler, bindemidler, desintegreringsmidler eller filmbelegg som for eksempel beskrevet nedenfor.

Eventuelle ytterligere tilsetningsmidler kan inkluderes i det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse. Ytterligere tilsetningsmidler som kan være til stede omfatter for eksempel ett eller flere fyllmidler (fortynningsmidler), bindemidler, desintegreringsmidler eller smøremidler.

Følgelig tilveiebringer en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen et farmasøytisk preparat omfattende agenset, en vannoppløselig cellulose-eter og/eller ester av en vannoppløselig cellulose-eter, et fuktemiddel og ett eller flere fyllmidler, bindemidler, desintegreringsmidler eller smøremidler. En enda ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringer et fast farmasøytisk preparat for oral administrering omfattende agenset, en vannoppløselig cellulose-eter og/eller ester av en vannoppløselig cellulose-eter, et fuktemiddel, ett eller flere fyllmidler, ett eller flere bindemidler, ett eller flere desintegreringsmidler og ett eller flere smøremidler.

Egnede fyllmidler omfatter for eksempel laktose (som kan være i vannfri eller hydratisert form, for eksempel laktose-monohydrat), sukker, stivelser (for eksempel mais, hvete, mais, potet), modifiserte stivelser (for eksempel som stivelse-hydrolysater eller pregelatinert stivelse som kan være termalt, mekanisk eller kjemisk modifisert), mikrokrystallinske stivelser, mannitol, sorbitol, trehalose, maltose, uorganiske salter (f.eks. kalsiumkarbonat, magnesiumkarbonat, dibasisk kalsiumfosfat (vannfri/dihydrat), tribasisk kalsiumfosfat), cellulose, cellulosederivater (f.eks. mikrokrystallinsk cellulose), kalsiumsulfat, xylitol og laktitol.

Egnede bindemidler omfatter for eksempel polyvinylpyrrolidon (for eksempel povidon K25-32, spesielt K29-32, hvor "K-verdien" er en indikasjon på det gjennomsnittlige molekylvekt-område oppnådd fra Fikentscher-ligningen beskrevet i the Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. Ed. 2000 American Pharmaceutical Association, s. 433), laktose (som kan være i vannfri eller hydratisert form, for eksempel laktose-monohydrat), stivelser, modifiserte stivelser, sukkere, gummi-akasie, gummi-tragant, guar-gummi, pektin, voks-bindemidler, mikrokrystallinsk cellulose, metylcellulose, karboksymetylcellulose og salter derav (for eksempel natriumkarboksymetylcellulose), hydroksypropyl-metylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropyl-cellulose, kopolyvidon, gelatin og alginater (for eksempel natriumalginat).

Egnede desintegreringsmidler omfatter for eksempel croscarmellose natrium, crospovidon, polyvinylpyrrolidon, natrium-stivelseglykolat, stivelser, mikrokrystallinsk cellulose karboksymetylcellulose og salter derav (for eksempel natrium- eller kalsium-karboksymetylcellulose), hydroksypropyl-metylcellulose, hydroksypropylcellulose (spesielt lav-substituert hydroksypropylcellulose dvs. hydroksypropylcellulose inneholdende omtrent 5 til 16 vekt% av hydroksypropoksygrupper) eller alginsyre.

Egnede smøremidler omfatter for eksempel magnesiumstearat, stearinsyre, palmitinsyre, kalsiumstearat, talk, carnauba-voks, hydrogenerte vegetabilske oljer, mineralolje, polyetylenglykoler, natriumlaurylsulfat og natrium-stearylfumarat.

Enda ytterligere tilsetningsmidler som kan tilsettes omfatter konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, antioksydasjonsmidler, silika-strømkondisjonerere, antiadherenter eller glidemidler.

Andre egnede fyllmidler, bindemidler, desintegreringsmidler, smøremidler og ytterligere tilsetningsmidler som kan anvendes er beskrevet i Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. Ed. (2000), American Pharmaceutical Association; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. Ed., Lachman et al. 1986; Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Vol. 1,2. Ed., Lieberman, Hebert A., et al, 1989; Modern Pharmaceutics, Banker, Gilbert and Rhodes, Christopher T, 3. ed., 1995; og Remington's Pharmaceutical Sciences, 20. Ed., 2000.

Hensiktsmessig vil ett eller flere fyllmidler være til stede i en mengde på fra 10 til 90 vekt%, for eksempel fra 30 til 50 vekt%.

Hensiktsmessig vil ett eller flere bindemidler være til stede i en mengde på fra 0,5 til 50 vekt%, for eksempel fra 0,5 til 10 vekt%.

Hensiktsmessig vil ett eller flere desintegreringsmidler være til stede i en mengde på fra 0,5 til 20%, for eksempel fra 1 til 10 vekt%.

Hensiktsmessig vil ett eller flere smøremidler være til stede i en mengde på fra 0,1 til 5 vekt%, for eksempel fra 0,5 til 3 vekt%.

Det vil forstås at et spesielt tilsetningsmiddel kan virke som både et bindemiddel og et fyllmiddel eller som et bindemiddel, fyllmiddel og desintegreringsmiddel. Typisk omfatter den samlede mengde av fyllmiddel, bindemiddel og desintegreringsmiddel for eksempel 40 til 80 vekt% av preparatet.

I en ytterligere utførelsesform omfatter preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse: (a) fra 10 til 80 deler av agenset; (b) fra 0,05 til 5 deler fuktemiddel valgt fra et anionisk overflateaktivt middel (spesielt natrium-dodecylsulfat); (c) fra 10 til 60 deler av ett eller flere fyllmidler valgt fra laktose (spesielt laktose-monohydrat), mannitol og mikrokrystallinsk cellulose; (d) fra 1 til 10 deler av ett eller flere desintegreringsmidler valgt fra karboksymetylcellulose-natrium, karboksymetylcellulose-kalsium, croscarmellose-natrium, crospovidon og natrium-stivelseglykolat; (e) fra 1 til 20 deler av et bindemiddel valgt fra polyvinylpyrrolidon (spesielt povidon (mer spesielt K29-32) og hydroksypropyl-metylcellulose (spesielt kvaliteter, 1828, 2208, 2906 og mer spesielt 2910 som har en dynamisk

viskositet på fra 2 til 18 cP som beskrevet ovenfor); og

(f) 0 til 3 deler av et smøremiddel (så som magnesiumstearat);

hvor alle deler er etter vekt og summen av delene (a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)=100,

og hvor minst én av komponentene valgt fra (d) eller (e) inneholder en vannoppløselig cellulose-eter valgt fra hydroksypropyl-metylcellulose og karboksymetylcellulose-natrium.

I denne utførelsesform er det foretrukket at komponent (e) i preparatet inneholder hydroksypropyl-metylcellulose.

Det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse blir hensiktsmessig fremstilt som en fysisk blanding omfattende agenset og en vannoppløselig cellulose-eter eller ester av en vannoppløselig cellulose-eter. Alternativt kan agenset og vannoppløselig cellulose-eter eller ester av en vannoppløselig cellulose-eter administreres til en pasient separat eller samtidig. Når agenset og vannoppløselig cellulose-eter eller ester av en vannoppløselig cellulose-eter blir administrert separat kan komponentene av preparatet administreres i hvilken som helst rekkefølge, for eksempel agenset fulgt av cellulose eller vice versa. Når separat administrering blir anvendt må intervallet mellom administreringen av de to komponenter av preparatet være slik at den hemmende virkning på utfelling av agenset ikke blir tapt. Typisk bør administrering innen mindre enn 20, for eksempel mindre enn 10 minutter være tilstrekkelig. Generelt blir imidlertid komponentene av foreliggende preparat administrert hovedsakelig samtidig, hensiktsmessig som et enkelt preparat inneholdende alle komponentene av preparatet så som et tablett- eller kapsel-preparat.

I en foretrukket utførelsesform blir det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse formulert i en oral doseform, for eksempel som en pulverblanding eller et flytende preparat så som en løsning eller suspensjon i et egnet flytende medium. Generelt blir imidlertid det farmasøytiske preparatet fremstilt som en fast doseform egnet for oral administrering, spesielt en fast enhetsdoseform egnet for daglig oral administrering. Eksempler på egnede faste doseformer omfatter tablett-, pellet-, granul- eller kapsel-preparater.

Når det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen er en fast doseform så som en tablett, pellet eller granuler omfatter det faste preparatet eventuelt videre et egnet belegg, for eksempel et filmbelegg. Et belegg kan anvendes for å gi beskyttelse mot for eksempel fuktighetsinntrengning eller nedbrytning av lys, for å farge preparatet eller for å modifisere eller kontrollere frigjøringen av agenset fra preparatet.

Egnede belegg, så som filmbelegg, som kan påføres på preparatet ifølge oppfinnelsen omfatter et film-dannende middel, for eksempel et sukker eller mer spesielt en film-dannende polymer. Egnede sukkerbelegg er velkjente og omfatter for eksempel sukrose eller laktose. Egnede film-dannende midler omfatter for eksempel film-dannende polymerer, så som cellulose-etere, estere og blandede etere og estere, omfattende estere av vannoppløselige cellulose-etere, for eksempel hydroksypropyl-metylcellulose, hydroksypropyletylcellulose, hydroksypropylcellulose, metylcellulose, hydroksypropyl-metylcellulose-acetat-succinat eller hydroksypropyl-metylcellulose-ftalat; film-dannende akrylsyre-polymerer, for eksempel metakrylat-metylmetakrylat-kopolymerer; og film-dannende vinyl-polymerer, for eksempel polyvinylalkoholer eller polyvinylacetat-ftalat. Hensiktsmessig er den film-dannende polymer en vannoppløselig film-dannende polymer, spesielt en vannoppløselig cellulose-eter for eksempel hydroksypropyl-metylcellulose (spesielt hydroksypropyl-metylcellulose med en dynamisk viskositet på fra 2 til 18 cP (målt i en 2% vekt/volum løsning ved 20°C) og valgt fra, for eksempel kvaliteter 1828, 2208, 2906 og spesielt 2910 som definert ovenfor). Mengden av film-dannende middel anvendt vil avhenge av de ønskede egenskaper til filmbelegget. Generelt vil det filmdannende middel være til stede i en mengde på fra 40 til 90 vekt% av filmbelegget, for eksempel fra 50 til 80% av filmbelegget. Det film-dannende middel er typisk til stede i fra 0,5 til 5%, hensiktsmessig fra 1 til 3 vekt% av preparatet ifølge oppfinnelsen.

Eventuelt inneholder filmbelegget ytterligere komponenter så som mykner, fargemidler, dispersjons-hjelpemidler og opakgjørende midler. Myknere kan anvendes for å forbedre filmfleksibilitet og -varighet og adhesjonsegenskapene til filmbelegget. Egnede myknere omfatter for eksempel glycerin, acetylerte monoglycerider, citrat-estere (for eksempel trietyl-citrat), propylenglykoler, polyetylenglykoler (for eksempel polyetylenglykoler med en molekylvekt på fra 200 til 500, spesielt 300), triacetin (glycerol-triacetat), triglycerider (for eksempel ricinusolje) eller ftalat-estere (for eksempel dietylftalat). Generelt er mykneren, når anvendt, til stede i en mengde på fra 1 til 20%, for eksempel 5 til 15 vekt% basert på vekten til filmbelegget.

Egnede opakgjørende midler og fargemidler er velkjente og omfatter for eksempel titandioksyd, jern(III)oksyder (for eksempel jernoksyd).

Egnede dispersjonshjelpemidler omfatter for eksempel talk.

I en utførelsesform av oppfinnelsen omfatter filmbelegget

(i) fra 50 til 100 (hensiktsmessig fra 50 til 80 deler av en vannoppløselig cellulose-eter (hensiktsmessig hydroksypropyl-metylcellulose, spesielt hydroksypropyl-metylcellulose med en dynamisk viskositet på fra 2 til 18 cP (målt i en 2% vekt/volum løsning ved 20°C), for eksempel kvaliteter 2910, 1828, 2208 eller 2906 som definert ovenfor med en dynamisk viskositet på fra 5 til 7 cP); (ii) fra 0 til 25 (spesielt fra 5 til 20) deler mykner (hensiktsmessig polyetylenglykol, spesielt polyetylenglykol med en molekylvekt på fra 200 til 500); og (iii) fra 0 til 50 (spesielt fra 0 til 30) deler totalt av opakgjørende middel (hensiktsmessig titandioksyd), fargemidler (hensiktsmessig et jernoksyd) og dispersjons-hjelpemidler;

hvor alle deler er etter vekt og summen av delene (i)+(ii)+(iii) = 100.

Belegget kan for eksempel omfatte 0,5 til 10 vekt% av preparatet, spesielt 1 til 6% og fortrinnsvis 2 til 3%. Egnede filmbelegg er kommersielt tilgjengelige som konsentrater som kan fortynnes med vann og eventuelt en cellulose-eter så som HPMC og en mykner så som polyetylenglykol før påføring på preparatet. Slike konsentrater omfatter Opaspray 'Fij belegg ex Colorcon, for eksempel Opaspray T*K>IBrown M-l-25092 og Opaspray Yellow M-l-22842.

I en spesiell utførelsesform av oppfinnelsen omfatter det farmasøytiske preparatet et fast farmasøytisk preparat (så som et tablett-, pellet- eller granul-preparat) omfattende:

(i) en kjerne omfattende agenset; og

(ii) et belegg omfattende en ester av en vannoppløselig cellulose-eter eller (fortrinnsvis) en vannoppløselig cellulose-eter.

I denne utførelsesform er egnede vannoppløselige cellulose-etere som ovenfor beskrevet, spesielt hydroksypropyl-metylcellulose (spesielt kvaliteter 1828, 2208, 2906 og spesielt 2910 som har en dynamisk viskositet på fra 2 til 18 cP). Egnede estere av vannoppløselige etere for anvendelse i denne utførelsesform er som ovenfor definert i forbindelse med det første aspekt ved foreliggende oppfinnelse. Hensiktsmessig påføres belegget som et filmbelegg som beskrevet her. Kjernen omfattende agenset kan omfatte hvilket som helst av preparatene beskrevet ovenfor inneholdende en vannoppløselig cellulose-eter eller ester av en vannoppløselig cellulose-eter (og eventuelt andre ytterligere tilsetningsmidler som ovenfor beskrevet). Alternativt kan kjernen omfatte agenset uten en vannoppløselig cellulose-eter eller ester av en vannoppløselig cellulose-eter. Følgelig, i denne utførelsesform kan den vannoppløselige cellulose-eter eller ester av en vannoppløselig cellulose-eter være til stede bare i belegget. Alternativt kan vannoppløselig(e) cellulose-eter(e) eller ester av en vannoppløselig cellulose-eter være til stede i både kjernen og belegget.

I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes et fast farmasøytisk preparat (så som et tablett-, pellet- eller granul-preparat) omfattende (i) en kjerne omfattende agenset; og (ii) et belegg (spesielt et filmbelegg), hvor en vannoppløselig cellulose-eter og/eller en ester av en vannoppløselig cellulose-eter er til stede i minst én av kjernen eller belegget. I denne utførelsesform kan den vannoppløselige cellulose-eter eller ester av en vannoppløselig cellulose-eter være til stede bare i belegget, bare i kjernen eller kan være til stede i både kjernen og belegget.

I en annen spesiell utførelsesform er preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse en tablett, pellet eller granul egnet for oral administrering, omfattende en kjerne belagt med et filmbelegg hvor kjernen omfatter: fra 45 til 55% av agenset (spesielt i fri baseform);

fra 25 til 40% laktose (spesielt laktose-monohydrat);

fra 5 til 15% mikrokrystallinsk cellulose;

fra 2 til 6% desintegreringsmiddel (spesielt croscarmellose natrium);

fra 1 til 5% povidon (spesielt K29-32);

fra 0,05 tol% (spesielt 0,1 til 0,5%) natrium-dodecylsulfat; og fra 0,1 til 4% smøremiddel (spesielt magnesiumstearat);

og hvor filmbelegget omfatter:

fra 0,5 til 3% vannoppløselig cellulose-eter (spesielt hydroksypropyl-metylcellulose, mer spesielt kvalitet 2910, med en dynamisk viskositet på fra 5 til 7 cP);

fra 0 til 0,5% (spesielt fra 0,05 til 0,5%) mykner (spesielt polyetylenglykol, mer spesielt polyetylenglykol med en molekylvekt på 200 til 500, spesielt 300);

fra 0 til 0,5% (spesielt 0,1 til 0,4%) dispersjonshjelpemiddel (hensiktsmessig talk);

fra 0 til 0,5% (spesielt 0,1 til 0,4%) opakgjørende middel (hensiktsmessig titandioksyd); og

fra 0 til 0,5%, (spesielt fra 0,001 til 0,4%) fargemiddel (spesielt jernoksyd); hvor alle % er etter vekt basert på den totale vekt av preparatet.

Det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved anvendelse av standard teknikker og fremstillingsprosesser generelt kjent på området, for eksempel ved tørr-blanding av komponentene eller spesielt, våt granuleringsteknikker fulgt av sammenpressing for å danne en tablett eller fylling i egnede kapsler. En egnet våtgranulerings-teknikk omfatter for eksempel sammenblanding av agenset, ett eller flere fyllmidler, alt eller en del av et desintegreringsmiddel og eventuelt den vannoppløselige cellulose-eter og/eller ester av en vannoppløselig cellulose-eter, fuktemiddel og/eller ett eller flere bindemidler, så vel som andre ytterligere tilsetningsmidler om ønsket, ved anvendelse av for eksempel en granulator. Den resulterende pulverblanding blir deretter granulert med et lite volum av renset vann, eventuelt inneholdende fuktemiddel og/eller ett eller flere bindemidler (som kan være en vannoppløselig cellulose-eter). Granulatet blir ført gjennom en sikt for å bryte opp store aggregater, tørket og passert gjennom en mølle. Eventuelt resterende desintegreringsmiddel og et smøremiddel blir deretter satt til den malte granulering og etter blanding blir den resulterende homogene blanding presset til tabletter. Alternativt blir det malte granulat fylt i en egnet kapsel for å gi et kapsel-preparat.

En egnet tørrblandings-teknikk omfatter for eksempel sammenblanding av agenset, den vannoppløselige cellulose-eter og/eller ester av en vannoppløselig cellulose-eter og eventuelt fuktemiddel, ett eller flere fyllmidler, ett eller flere bindemidler og ett eller flere desintegreringsmidler, så vel som andre ytterligere tilsetningsmidler om ønsket. Komponentene i blandingen før blanding eller blandingen selv, kan føres gjennom en mesh sikt, for eksempel en 400-700 um mesh sikt. Et smøremiddel, som også kan være siktet, blir deretter satt til blandingen og blanding fortsatt inntil en homogen blanding blir oppnådd. Blandingen blir deretter presset til tabletter. Alternativt kan blandingen fylles i egnede kapsler for å tilveiebringe et kapselpreparat.

Det vil forstås at modifikasjoner av tørrblandings- og våtgranulerings-teknikker, omfattende rekkefølgen av tilsetning av komponentene og deres sikting og blanding før sammenpressing til tabletter, kan utføres i henhold til prinsipper velkjent på området.

Når preparatet blir belagt, for eksempel med et filmbelegg, kan belegget da påføres ved anvendelse av konvensjonelle metoder, for eksempel ved belegging med et filmbelegg-preparat, spesielt et vann-basert filmbeleggingspreparat. Filmbelegg-preparatet kan påføres på preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse ved for eksempel spray-belegning eller fluidisert skikt belegning. Tilveiebringelse av et filmbelegg omfattende en vannoppløselig cellulose-eter og/eller eller ester av en vannoppløselig cellulose-eter kan hensiktsmessig anvendes for å gi den vannoppløselige cellulose-eter eller ester av en vannoppløselig cellulose-eter til stede i preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse.

Når preparatet blir fremstilt som et kapselpreparat blir preparatet først fremstilt som et pulver eller granuler og blir deretter fylt i en kapsel for å gi et kapselpreparat, idet egnede kapsler er velkjent på området. For eksempel harde gelatin-, vannoppløselige cellulose-eter- (for eksempel hydroksypropyl-metylcellulose) og stivelse-kapsler. Når kapselen inneholder en vannoppløselig cellulose-eter, kan kapselen anvendes for å gi den vannoppløselige cellulose-eter til stede i preparatet ifølge oppfinnelsen.

Således tilveiebringer et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse en metode for fremstilling av et farmasøytisk preparat som omfatter blanding av agenset med en vannoppløselig cellulose-eter og/eller eller ester av en vannoppløselig cellulose-eter og eventuelt andre tilsetningsmidler, hvor agenset, den vannoppløselige cellulose-eter, ester av en vannoppløselig cellulose-eter og eventuelle tilsetningsmidler er som ovenfor beskrevet i forbindelse med det første aspekt av foreliggende oppfinnelse. Egnede metoder for blanding av komponentene i preparatet er som ovenfor beskrevet.

Agenset har anti-proliferativ aktivitet og preparatene er følgelig anvendelige ved behandling av lidelser så som de beskrevet i internasjonal patentsøknad WO 96/33980.

Agenset til stede i preparatene har anti-proliferative egenskaper så som anti-kreft-egenskaper som er antatt å oppstå fra dets erbBl-reseptor tyrosinkinase-hemmende aktivitet.

Agenset kan administreres sammen med den vannoppløselige cellulose-eter eller ester av en vannoppløselig cellulose-eter, alternativt kan agenset og cellulose-eter eller ester derav administreres separat som individuelle doseformer inneholdende henholdsvis agenset og cellulosen. Generelt blir imidlertid agenset og vannoppløselig cellulose-eter eller ester av en vannoppløselig cellulose-eter administrert sammen, for eksempel som en fysisk blanding, i en egnet oral doseform så som en tablett-, granul- eller kapsel-preparat.

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringer anvendelse av en vannoppløselig cellulose-eter eller en ester av en vannoppløselig cellulose-eter for å hemme utfelling av agenset fra en vandig løsning. Mer spesielt reduserer anvendelsen i henhold til dette aspekt ved foreliggende oppfinnelse utfellingshastigheten av agenset fra en vandig løsning fremkalt ved forandring av pH av løsningen, spesielt en økning i pH, sammenlignet med utfellingshastigheten av agenset fra samme vandige løsning i fravær av en vannoppløselig cellulose-eter eller en ester av en vannoppløselig cellulose-eter. Som nevnt her blir den vannoppløselige cellulose-eter eller en ester av en vannoppløselig cellulose-eter hensiktsmessig blandet med agenset for å gi et farmasøytisk preparat som beskrevet her. Følgelig tilveiebringes i en utførelsesform, anvendelse av en vannoppløselig cellulose-eter eller en ester av en vannoppløselig cellulose-eter i et farmasøytisk preparat tilpasset for oral administrering (hensiktsmessig et fast farmasøytisk preparat så som en tablett eller kapsel) for å hemme utfelling av agenset fra vandig løsning in vivo etter administrering av det farmasøytiske preparatet til en pasient.

Dosen av preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse nødvendig for terapeutisk eller profylaktisk behandling av en spesiell proliferativ sykdom vil nødvendigvis variere avhengig av for eksempel pasienten som behandles og alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles. Fortrinnsvis blir en daglig dose av agenset i området for eksempel 0,5 til 15 mg pr. kg kroppsvekt mottatt. Mer foretrukket blir en daglig dose av preparatet inneholdende agenset i området for eksempel 1 til 10 mg pr. kg kroppsvekt mottatt. En enhetsdose av preparatet inneholdende agenset i området for eksempel 1 til 1000 mg, hensiktsmessig 100 til 750 mg, mer hensiktsmessig 200 til 600 mg, fortrinnsvis ca. 250 mg er antatt. Egnede forhold av Agens til vannoppløselig cellulose-eter eller ester av en vannoppløselig cellulose-eter i slike enhetsdoseformer er i områdene definert ovenfor.

Oppfinnelsen er illustrert nedenfor av de eksempler, hvor agenset er i den frie baseform med formel I.

I eksemplene er de følgende forkortelser anvendt:

HPLC: Høyytelse væskekromatografi

ACN: Acetonitril.

HPMC: Hydroksypropyl-metylcellulose.

Kort beskrivelse av figurene

Figur 1 viser utfellingshastigheten av agenset etter oppløsning av filmbelagte tablett-preparater inneholdende agenset i et surt medium og et påfølgende skift i pH til 6,5. De kvadratiske datapunkter refererer til det filmbelagte tablettpreparat beskrevet i Eksempel 1, de triangulære datapunkter refererer til det filmbelagte tablettpreparat i Eksempel 2 og de rombeformede datapunkter viser utfellingen av agenset alene. Figur 2 viser utfellingshastigheten av Agens fra løsning etter oppløsning og skift i pH av (i) et preparat omfattende en blanding av agenset og metylcellulose (Eksempel 3, rombeformede datapunkter) og (ii) et preparat omfattende en blanding av agenset og hydroksypropylcellulose (Eksempel 5, kvadratiske datapunkter), sammenlignet med utfelling av agenset alene. Figur 3 viser effekten av å øke mengden av HPMC i forhold til agenset i et preparat på utfellingshastigheten av agenset etter oppløsning og et skift til pH 6,5. Rombeformede datapunkter viser preparatet i Eksempel 9 (75 mg HPMC), kvadratiske datapunkter viser preparatet i Eksempel 7 (8,16 mg HPMC) og de triangulære datapunkter kontrollprøven av agenset alene. I hvert tilfelle i Figur 3 ble 250 mg av agenset anvendt.

Figur 4 viser den ytterligere effekt av et fuktemiddel sammen med en vannoppløselig cellulose-eter på utfellingshastigheten av agenset etter skift til pH 6,5. De triangulære datapunkter viser % Agens i løsning etter skift av pH av et preparat inneholdende agenset og HPMC (8,16 mg). De rombeformede datapunkter viser effekten av et preparat inneholdende agenset, HPMC (8,16 mg) og benzalkoniumklorid (1,5 mg) på utfellingshastigheten av agenset etter pH-skift. De kvadratiske datapunkter viser kontrollprøven inneholdende agenset alene. I hvert tilfelle i Figur 4 inneholdt preparatene 250 mg av agenset.

Eksempel 1: Belagt tablettpreparat

Tablett k jerne

Tablett belegg

Eksempelpreparatet ble fremstilt ved konvensjonell våtgranulenngs-, sammenpressings- og filmbeleggings-prosesser. Agenset, laktose-monohydrat, mikrokrystallinsk cellulose og croscarmellose natrium ble blandet sammen i en høyskjær granulator for å produsere en homogen blanding. En vandig løsning av povidon og natriumlaurylsulfat ble deretter satt til pulverete med blanding inntil en egnet våt masse ble oppnådd . De våte granuler ble ført gjennom en egnet sikt for å fjerne store partikler, deretter tørket. De tørkede granuler ble deretter ført gjennom en ytterligere sikt og blandet med forhåndsmalt magnesiumstearat. De resulterende granuler ble presset til tablettkjerner, som deretter ble belagt ved anvendelse av en konvensjonell pannebelegger. Filmbelegget ble påført ved spraying av en vandig suspensjon av hydroksypropyl-metylcellulose, polyetylenglykol 300, talk, titandioksyd og gult jern(HI)oksyd på tablettkjernene.

Tablettene ble testet ved anvendelse av pH-skift utfellingsmetode detaljert angitt nedenfor.

Eksempel 2 Belagt tablettpreparat

Tablettkjerne

Tablett belegg

Fotnoter: De følgende tilsetningsmidler ble anvendt i Eksempler 1 og 2:

[1] HPMC 606 kvalitet 2910, 6 cP dynamisk viskositet (målt ved 2%vekt/volum i vann ved 20°C) ex Shin Etsu).

[2] laktose-monohydrat - Pharmatose (ex. DMV International, Veghel, Nederland),

[3] Plasdone ( Si povidon K29-K32 (International Speciality Products, Wayne, New Jersey,

USA).

[4] Avicel mikrokrystallinsk cellulose (ex. FMC International, Philadelphia, Pennsylvania, USA).

[5] Ac-di.Sol<®> (FMC International, Philadelphia, Pennsylvania, USA).

[6] Natriumlaurylsulfat, Albright and Wilson, Oldbury, UK.

[7] Magnesiumstearat ex. Mallinckrodt, St Louis, Missouri, USA.

[8] Polyetylenglykol 300, Reagent Chemical Services Ltd (Runcorn UK).

[9] Gult jernoksyd, titandioksyd, talk og en porsjon av HPMC606 ble anvendt i Opaspray Yellow M-l-22842 , ex. Colorcon Ltd, Dartford, Kent, UK.

[10] Røde og gule jernoksyder, titandioksyd og en porsjon av HPMC 606 ble anvendt i Opaspray Brown M-1-25092, Colorcon Ltd, Dartford, Kent, UK.

Preparatet beskrevet ovenfor ble fremstilt ved anvendelse av en analog våt-granulering, sammenpressing og filmbeleggingsmetode som den beskrevet i Eksempel 1. Filmbelegget ble påført ved anvendelse av et konsentrat omfattende det røde jern(III)oksyd, gule jern(IU)oksyd og titandioksyd (Opaspray™ Brown M-l-25092, ex Colorcon). Konsentratet ble fortynnet i en base inneholdende vann, polyetylenglykol 300 og HMPC for å gi filmbelegget som deretter ble påført på tablettkjernene i en panne-belegger.

Tablettene ble testet ved anvendelse av pH-skift utfellingsmetoden angitt detaljert nedenfor.

pH- skift oppløsningsmetode

Preparatene beskrevet i eksemplene ovenfor ble oppløst i medier omfattende 500 ml 0.07N HC1 (omtrent pH 1,5) og natriumklorid (0,2% vekt/volum) i én time ved 37°C (padlehastighet 100 rpm). En 5 ml prøve ble tatt etter 60 minutter og mediene erstattet. HPLC-analyse (beskrevet nedenfor) av denne prøve bekreftet at 100% av agenset var i løsning.

10 ml av en 2,5M KH2P04 /16,72% (vekt/volum) NaOH-løsning ble deretter tilsatt for å skifte pH til 6,5. 5 ml prøver ble deretter fjernet med en plastsprøyte 2, 5, 15, 30,45 og 60 minutter etter pH-justering og mediene erstattet etter hvert prøvetagnings-tidspunkt. Hver prøve ble sentrifugert (14,000 rpm) ved omgivelsestemperatur i 15 minutter og deretter analysert ved HPLC ved anvendelse av de følgende betingelser:

Fotnote [11]: kolonne ex Hichrom inneholdende 3um kuler.

Sammenligningseksempel 1

pH-skift utfellingsmetode beskrevet ovenfor ble gjentatt, men ved anvendelse av 250 mg av agenset alene.

Resultater

Figur 1 viser pH-skift utfellingsprofiler for preparatene angitt detaljert i Eksempler 1 og 2 og sammenligningseksempel 1. Resultatene demonstrerer at utfellingshastigheten av agenset etter skift av pH til 6,5 er langsommere for preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse (Eksempler 1 og 2) enn for agenset alene, hvilket indikerer at supermetning blir holdt lenger når agenset er inkludert i et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse.

pH-skift utfellingstest simulerer effekten av forandringen fra lav pH til høy pH ettersom agenset beveger seg fra den sure omgivelse i magen til den alkaliske omgivelse i den øvre tarm som er antatt å være stedet for høyest naturlig absorpsjon av agenset.

Figur 1 viser klart at preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse betydelig reduserer hastigheten av utfelling av agenset fra løsning etter skift til pH 6,5. Dette ville være forventet å gi en forbedring i farmakokinetiske egenskaper, for eksempel øket absorpsjon og/eller biotilgjengelighet og kan redusere variabilitet mellom pasienter i biotilgjengeligheten og/eller plasmakonsentrasjon av agenset.

Eksempel 3 til 13

Preparatene beskrevet nedenfor ble fremstilt ved å veie den nødvendige mengden av Agens og tilsetningsmiddel(midler) i en morter. Komponentene ble deretter blandet med støter inntil en visuelt homogen blanding ble oppnådd.

Eksempel 3

Agens 250 mg

Metylcellulose 8,16 mg

Eksempel 4

Agens 250 mg

Natriumkarboksymetylcellulose 8,16 mg

Eksempel 5

Agens 250 mg

Hydroksypropylcellulose 8,16 mg

Eksempel 6

Agens 250 mg

Hydroksyetylcellulose 8,16 mg

Eksempel 7

Agens 250 mg

Hydroksypropyl-metylcellulose 8,16 mg

Eksempel 8

Agens 250 mg

Hydroksypropyl-metylcellulose 100 mg

Eksempel 9

Agens 250 mg

Hydroksypropyl-metylcellulose 75 mg

Eksempel 10

Agens 250 mg

Hydroksypropyl-metylcellulose 25 mg

Eksempel 11

Agens 250 mg

Hydroksypropyl-metylcelluloseacetat-succinat 8,16 mg Eksempel 12

Agens 250 mg

Hydroksypropyl-metylcellulose-ftalat 8,16 mg Eksempel 13

Agens 250 mg

Hydroksypropyl-metylcellulose 8,16 mg Natriumlaurylsulfat 1,5 mg

Eksempel 14

Et preparat inneholdende:

Agens 250 mg;

Hydroksypropyl-metylcellulose 8,16 mg; og

Benzalkoniumklorid 1,5 mg

ble fremstilt in situ i det sure mediet med pH-skift oppløsningstest (som beskrevet ovenfor i forbindelse med Eksempler 1 og 2) ved fremstilling av et preparat inneholdende agenset (250 mg) og hydroksypropyl-metylcellulose (8,16 mg) ved anvendelse av metoden beskrevet for Eksempel 7 ovenfor. Dette preparat ble deretter satt til det sure oppløsningsmedium av pH oppløsningstest og, av praktiske grunner ble benzalkoniumklorid satt til oppløsningsmediet inneholdende agenset, hydroksypropyl-metylcellulose. Preparatet beskrevet ovenfor kan også fremstilles ved tilsetning av benzalkoniumklorid direkte til blandingen av agenset og hydroksypropyl-metylcellulose. Denne metoden er spesielt egnet for fremstilling av større porsjoner av preparatet.

Sammenligningseksempler 2 til 4

De følgende sammenligningspreparater inneholdende agenset ble fremstilt som en blanding ved anvendelse av samme metode som beskrevet ovenfor for Eksempler 3 til 13

Sammenligningseksempel 2

Agens 250 mg

Celluloseacetat-ftalat 8,16 mg

Sammenligningseksempel 3

Agens 250 mg

Etylcellulose 8,16 mg

Sammenligningseksempel 4

Agens 250 mg

Celluloseacetat 8,16 mg

Kontrollprøve

En kontrollprøve bestående av 250 mg av agenset alene ble fremstilt for sammenligning med preparatene i Eksempler 3 til 13 ovenfor.

Tilsetningsmidler anvendt i Eksempler 3 til 14 og sammenligningseksempler 2 til 4 er alle kommersielt tilgjengelige og hadde de følgende karakteristika: Hydroksypropyl-metylcellulose var Pharmacoat 606, ex. Shin-Etsu, viskositet 6cP (2 vekt/volum% vandig løsning ved 20°C som målt ved USP metode USP 24, NF 19, 2000, s. 843-844 og USP 24, NF 19, 2000 s.2002-2003).

Benzalkoniumklorid var ex Fluka.

Metylcellulose var Methocel MC, viskositet 10-25cP (2 % vekt/volum løsning i vann ved 20°C), ex Fluka.

Hydroksypropyl-cellulose var ex Aldrich, gjennomsnitt MV 370 000. Viskositet 150-400cP (Brookfield spindle #2, 60rpm, 2 % vekt/volum i vann, 25°C). Natriumkarboksymetylcellulose var Luxara 1316PA (ex. Arthur Branwell & Co Ltd). Grad av substitusjon 0,8 - 0,95. Viskositet 900-1500cP (1 % vekt/volum løsning). Celluloseacetat-ftalat var ex. Aldrich, viskositetsspesifikasjon 45-90cP ved 25°C, virkelig prøveviskositet 66,20cP ved 25°C.

Etylcellulose var ex Fisher.

Celluloseacetat var ex Fisher, viskositet 75-100cP (6%vekt/volum løsning i 95% aceton/vann ved 25°C).

HPMC-acetat-succinat var Aqoat AS-LG ex. Shin-Etsu. Kinematisk viskositet 2,4 - 3,6 mm<2>/s (målt ved anvendelse av metoden beskrevet i Japanese Pharmaceutical Excipients 1993).

HPMC-ftalat var HP55 ex. Shin-Etsu. Viskositet 4xl0"<5> mV<1> (10 vekt% i en blanding av like vektdeler av metanol og metylenklorid, målt i henhold til USP/NF- metode beskrevet i USP 24, NF 19, 2000 s. 2002-2003).

Hydroksyetylcellulose var ex. Aldrich. Viskositetsspesifikasjon. 80-125cP (2 % vekt/volum løsning i vann ved 25°C. Virkelig viskositet 107cP. Mv omtrent 250 000.

Preparatene i Eksempler 3 til 14 og Sammenligningseksempler 2 til 4 ble testet ved anvendelse av en analog pH-skift oppløsningstest som den beskrevet i Eksempler 1 og 2 bortsett fra at: (i) Hvert preparat ble veiet inn i et medisinglass og satt til 450 ml av det sure oppløsningsmedium. Medisinglasset ble deretter skyllet med ytterligere 50 ml friskt surt medium og vaskevæskene satt til hoved-oppløsningsmediet for å sikre fullstendig overføring av preparatet (totalt volum av syremedium = 500 ml). (ii) I Eksempler 7 og 13 ble eksempelpreparatet oppløst i 50 ml surt medium i en volumetrisk kolbe og den resulterende løsning ble overført til oppløsningskaret inneholdende 400 ml av det sure oppløsningsmedium. Kolben ble skyllet med ytterligere 50 ml surt medium for å sikre fullstendig overføring av preparatet til oppløsningskaret. Denne metoden ble også anvendt for å måle pH-skift oppløsningsprofil for kontrollprøven inneholdende 250 mg av agenset alene. (iii) I Eksempel 14 ble av praktiske grunner benzalkoniumklorid satt til oppløsningskaret inneholdende agenset og HPMC i det sure oppløsningsmedium (se beskrivelse i Eksempel 14). (iv) For Eksempler 3,5,9 og 14 og kontrollprøven (Agens alene) ble prøver av oppløsningsmediet fjernet etter 60 minutter (surt medium med omtrentlig pH 1,5 for å bestemme mengden av Agens i løsning før pH-skift). Ytterligere prøver ble deretter tatt opptil 60 minutter etter pH-justering som beskrevet i Eksempler 1 og 2. For de resterende Eksempler og Sammenligningseksempler, ble prøvetagning stanset 5 minutter etter regulering av pH fra 1,5 til 6,5.

Resultater

Effekt av vannoppløselige cellulose- etere

Tabell 1 viser resultatene fra en pH-skift oppløsningstest for eksemplene beskrevet ovenfor som inneholdt agenset (250 mg) og 8,16 mg av en vannoppløselig cellulose-eter eller en ester av en vannoppløselig cellulose-eter. Også i Tabell 1 er resultatene fra en kontrollprøve av agenset alene og data fra Sammenligningseksempler 2 til 4. I Tabell 1 angir den tredje kolonne % av agenset som er oppløst i det sure oppløsningsmedium etter 60 minutter (de tilfeller som angir >100% er et resultat av eksperimentelle feil forbundet med HPLC-analyse). Kolonner 4 og 5 viser % Agens i løsning ved 2 og 5 minutter etter skift av pH til 6,5.

Tabell 1 viser klart at Eksempler 3 til 7 ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer utfelling av agenset fra løsning ved skift til pH 6,5 sammenlignet med kontrollprøven inneholdende agenset alene. I Eksempel 3 (metylcellulose + Agens) var 71,3% av agenset fortsatt i løsning 5 minutter etter skift til pH 6,5 sammenlignet med bare 6,9% av kontrollprøven. Tabell 1 viser også at preparatene i Sammenligningseksempler 2 til 4 som inneholder vann-uoppløselige cellulosederivater, ikke har noen betydelig effekt på hemning av utfelling av agenset sammenlignet med kontrollprøven med agenset alene.

Figur 2 illustrerer den markerte effekt ved reduksjon av utfelling av agenset i Eksempler 3 og 5 sammenlignet med kontrollprøven med agenset alene. Figur 2 viser at utfelling av agenset blir betydelig redusert selv 60 minutter etter pH-shift til 6,5 ved anvendelse av en relativt liten mengde av vannoppløselig cellulose-eter sammenlignet med agenset alene. 60 minutter etter skifting av pH til 6,5, var omtrent 15% av agenset fortsatt i løsning i Eksempler 3 og 5 (preparater inneholdende agenset og metylcellulose eller hydroksypropylcellulose), mens mindre enn 5% av agenset var i løsning i kontrollprøven med agenset alene.

Tabell 2 viser effekten av å øke mengden av den vannoppløselige cellulose-eter, HPMC, i preparater inneholdende agenset, på hastigheten av utfelling av agenset fra løsning etter pH-skift til pH 6,5.

Tabell 2 viser at en markert reduksjon i hastigheten av utfelling av agenset blir observert med økende nivåer av HPMC i preparatet. En spesielt betydelig reduksjon i utfelling av agenset ble oppnådd med preparatet i Eksempel 9 (vektforhold av Agens til HPMC på omtrent 3,3:1).

Figur 3 sammenligner pH-skift oppløsningsprofiler for Eksempler 7 og 9 med kontrollprøven inneholdende agenset alene. Figur 3 klart viser at å øke HPMC-nivået betydelig hemmer utfelling av agenset sammenlignet med kontrollprøven inneholdende agenset alene.

Effekt av estere av vannoppløselige cellulose- etere

Tabell 3 sammenligner pH-skift oppløsningsdata av agenset alene (kontroll) med de for preparatene inneholdende agenset og en ester av vannoppløselige cellulose-etere i Eksempler 11 og 12 enterisk polymer. Tabell 3 viser også dataene oppnådd fra Sammenligningseksempler 2 og 4 som inneholder vann-uoppløselige celluloseestere. I Tabell 3 er for hvert preparat agensinnholdet 250 mg og tilsetningsmiddel-innhold er 8,16 mg.

Tabell 3 viser klart at preparatene ifølge oppfinnelsen inneholdende en ester av en vannoppløselig cellulose-eter betydelig reduserer hastigheten av utfelling av agenset sammenlignet med agenset alene eller preparatene i Sammenligningseksemplene.

Effekt av fuktemidler

Tabell 4 sammenligner pH-skift oppløsningsdata for preparatene i Eksempler 13 og 14 som inneholder et fuktemiddel og en vannoppløselig cellulose-eter, med samme preparat uten et fuktemiddel (Eksempel 7). Tabell 4 inneholder også dataene for kontrollprøven av agenset alene. I Tabell 3 er for hvert preparat vist agens-innholdet 250 mg og hydroksypropyl-metylcellulose-innholdet er 8,16 mg og i Eksempler 13 og 14 er fuktemiddel-innholdet 1,5 mg.

Tabell 4 viser at inklusjon av et fuktemiddel i preparatet sammen med en vannoppløselig cellulose-eter har en markert effekt på reduksjon av hastigheten av utfelling av agenset etter pH-skift til 6,5. Spesielt resulterer inklusjonen av et kationisk overflateaktivt middel så som benzalkoniumklorid i preparatet, i en overraskende reduksjon i utfellingshastigheten av agenset._

Figur 4 illustrerer videre effekten av innføring av et fuktemiddel i preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse. Figur 4 viser den markerte reduksjon av utfelling av agenset når preparatet i Eksempel 14 ble anvendt som inneholdt HPMC og det kationiske overflateaktive middel benzalkoniumklorid sammenlignet med anvendelse av HPMC alene eller kontrollprøven inneholdende agenset alene.

Claims

1. Farmasøytisk preparat omfattende 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ("Agenset") og en vannoppløselig cellulose-eter eller en ester av en vannoppløselig cellulose-eter.

2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 omfattende agenset og en vannoppløselig cellulose-eter hvor den vannoppløselige cellulose-eter er valgt fra hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropyl-metylcellulose og et vannoppløselig salt av karboksymetylcellulose.

3. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 omfattende agenset og en ester av en vannoppløselig cellulose-eter hvor esteren av en vannoppløselig cellulose-eter er en ester av hydroksypropyl-metylcellulose eller hydroksypropyl-cellulose som bærer én eller flere estergrupper valgt fra acetat, succinat, ftalat, isoftalat, tereftalat og trimellitat.

4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 hvor den vannoppløselige cellulose-eter eller ester av en vannoppløselig cellulose-eter er valgt fra hydroksypropyl-cellulose, hydroksyetylcellulose, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og hydroksypropyl-metylcellulose-acetat-succinat.

5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 omfattende agenset og hydroksypropyl metylcellulose.

6. Farmasøytisk preparat ifølge enten krav 1 eller krav 2 hvor den vannoppløselige cellulose-eter ikke er hydroksypropyl-metylcellulose.

7. Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav hvor vektforholdet av agenset til vannoppløselig cellulose-eter og ester av en vannoppløselig cellulose-eter er fra 40:1 til 2,5:1.

8. Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, som videre omfatter et fuktemiddel.

9. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8 hvor fuktemidlet er valgt fra et farmasøytisk akseptabelt kationisk eller anionisk overflateaktivt middel.

10. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8 hvor fuktemidlet er et alkalimetall-(8-20C)alkylsulfat.

11. Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav omfattende agenset, en vannoppløselig cellulose-eter og/eller ester av en vannoppløselig cellulose-eter, et fuktemiddel og ett eller flere fyllmidler, bindemidler, desintegreringsmidler eller smøremidler.

12. Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav omfattende: (a) fra 10 til 80 deler av 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (agenset); (b) fra 0,05 til 5 deler av fuktemiddel valgt fra et anionisk overflateaktivt middel; (c) fra 10 til 60 deler av ett eller flere fyllmidler valgt fra laktose, mannitol og mikrokrystallinsk cellulose; (d) fra 1 til 10 deler av ett eller flere desintegreringsmidler valgt fra karboksymetylcellulose-natrium, karboksymetylcellulose-kalsium, croscarmellose natrium, crospovidon og natrium-stivelse-glykolat; (e) fra 1 til 20 deler av et bindemiddel valgt fra polyvinylpyrrolidon og hydroksypropyl-metylcellulose; og (f) 0 til 3 deler av et smøremiddel; hvor alle deler er etter vekt og summen av delene (a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)=100, og hvor minst én av komponentene valgt fra (d) eller (e) inneholder en vannoppløselig cellulose-eter valgt fra hydroksypropyl-metylcellulose og karboksymetylcellulose-natrium.

13. Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav som er et fast farmasøytisk preparat tilpasset for oral administrering.

14. Fast farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav omfattende: (i) en kjerne omfattende 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfohnopropoksy)kinazolin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (agenset); og (ii) et belegg omfattende en ester av en vannoppløselig cellulose-eter eller en vannoppløselig cellulose-eter.

15. Fast farmasøytisk preparat ifølge krav 14 som er en tablett, pellet eller granul tilpasset for oral administrering, omfattende en kjerne belagt med et filmbelegg hvor kjernen omfatter: fra 45 til 55% av agenset; fra 25 til 40% laktose; fra 5 til 15% mikrokrystallinsk cellulose; fra 2 til 6% desintegreringsmiddel; fra 1 til 5% povidon; fra 0,05 til 1% natrium-dodecylsulfat; og fra 0,1 til 4% smøremiddel; og hvor filmbelegget omfatter: fra 0,5 til 3% vannoppløselig cellulose-eter; fra 0 til 0,5% mykner; fra 0 til 0,5% dispersjonshjelpemiddel; fra 0 til 0,5% opakgjørende middel; og fra 0 til 0,5% fargemiddel; hvor alle % er etter vekt basert på den totale vekt av preparatet.

16. Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav hvor agenset er 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin.

17. Metode for fremstilling av et farmasøytisk preparat som omfatter blanding av 4-(3'-klor-4'-fluoranilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav med en vannoppløselig cellulose-eter og/eller ester av en vannoppløselig cellulose-eter.

18. Anvendelse av en vannoppløselig cellulose-eter eller en ester av en vannoppløselig cellulose-eter for å hemme utfelling av agenset fra en vandig løsning, hvor agenset er som definert i krav 1.