DE60313956T2

DE60313956T2 - Pharmazeutische iressa zusammensetzung enthaltend ein wasserlösliches cellulosederivat

Info

Publication number: DE60313956T2
Application number: DE60313956T
Authority: DE
Inventors: Paul Richard Macclesfield GELLERT; Michael Davis Macclesfield PARKER; Marcel Macclesfield DE MATAS
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2002-02-26
Filing date: 2003-02-24
Publication date: 2008-05-15
Anticipated expiration: 2023-02-25
Also published as: JP4544863B2; KR20100090726A; RU2004129280A; KR20040088524A; CY1108026T1; BR0307786A; IL163642A; ATE362771T1; IL163642A0; ES2286406T3; DE60313956D1; US20050163835A1; CN1638805A; TWI271193B; BRPI0307786B1; IS7420A; NO328658B1; SA03240043B1; CO5601038A2; HK1070585A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere orale pharmazeutische Zusammensetzungen, die 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (im folgenden als das "Mittel" bezeichnet) enthalten.
Das Mittel ist in der internationalen Patentanmeldung WO 96/33980 (Beispiel 1) offenbart und ist ein wirksamer Inhibitor der epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor-(Epidermal Growth Factor Receptor-, EGFR-)familie von Tyrosinkinase-Enzymen wie erbB1. Das Mittel weist die Struktur der Formel I auf
und ist als Iressa (eingetragenes Warenzeichen), Gefitinib (United States Adopted Name), unter der Kodenummer ZD 1839 und der Chemical Abstracts Registernummer 184475-35-2 bekannt.
Das Mittel hat eine antiproliferative Wirkung wie z.B. eine Antikrebswirkung und eignet sich demgemäß für Verfahren zur Behandlung von proliferativen Erkrankungen wie Krebs im Körper eines Menschen bzw. Tieres. Es ist anzunehmen, daß das Mittel sich zur Behandlung von Krankheiten oder medizinischen Leiden eignet, die ausschließlich oder zum Teil durch EGF-(insbesondere erbB1-)Rezeptortyrosinkinasen vermittelt werden, insbesondere Krebsarten wie Lungenkrebs (insbesondere nicht-kleinzelligem Lungenkrebs), Brustkrebs, Prostatakrebs, Eierstockkrebs, Kolorektalkarzinom, Magenkrebs, Hirnkrebs, Kopf- und Halskrebs, Blasenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Speiseröhrenkrebs, Magenkrebs, Nierenkrebs, Hautkrebs, gynäkologischen Krebsarten und Schilddrüsenkrebs und bei der Behandlung einer Reihe von Leukämien, lymphoiden Malignitäten und festen Tumoren wie Karzinomen und Sarkomen. Das Mittel wurde vor kurzem Phase-III-Tests für die Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs unterzogen.
Bei dem Mittel handelt es sich um eine schwach basische Verbindung, die zwei basische Gruppen mit pK_a-Werten von 5,3 bzw. 7,2 aufweist. Die Protonierung und Deprotonierung dieser basischen Gruppen hat einen deutlichen Einfluß auf die Löslichkeit des Mittels in wäßrigen Medien. Infolgedessen hängt die Löslichkeit des Mittels in starkem Maße vom pH-Wert ab. So ist beispielsweise die freie Basenform des Mittels bei einem pH-Wert von 1 löslich (zum Auflösen von l g Mittel sind 10 bis 30 ml wäßriges Lösungsmittel erforderlich), jedoch über einem pH-Wert von 7 praktisch unlöslich, wobei die Löslichkeit zwischen einem pH-Wert von 4 und einem pH-Wert von 6 steil abnimmt (bei einem pH-Wert von 6 sind zum Auflösen von 1 g Mittel ≥ 10.000 ml wäßriges Lösungsmittel erforderlich).
Verbindungen mit einer vom pH-Wert abhängigen Löslichkeit, insbesondere basische Verbindungen, können unerwünschte pharmakokinetische Eigenschaften haben, wie z.B. Probleme bei ihrer Resorption, was möglicherweise zu einer niedrigen biologischen Verfügbarkeit oder zu einer zwischen Patienten und zwischen Dosen schwankenden biologischen Verfügbarkeit führt.
Ein Faktor, der die Resorption eines oral verabreichten Arzneimittels beeinflussen kann, ist die Veränderung des pH-Wertes, die das Arzneimittel erfährt, wenn es den Magen-Darm-Trakt passiert. Typischerweise kann ein Arzneimittel nach der oralen Verabreichung in einer Reihe von verschiedenen Stellen entlang des Magen-Darm-Trakts resorbiert werden, beispielsweise der Mundschleimhaut, dem Magen, dem Zwölffingerdarm, dem Jejunum, dem Ileum und dem Dickdarm. Der pH-Wert an den jeweiligen Resorptionsstellen kann sich unterscheiden, wobei es beträchtliche Unterschiede zwischen dem pH-Wert im Magen (pH 1-3,5) und dem pH-Wert im Dünndarm (pH 4-8) gibt. Da die Löslichkeit eines Arzneimittels pH-Wert-abhängig ist, kann das Arzneimittel beim Passieren des Magen-Darm-Trakts ausfallen. Dies kann bei verschiedenen Dosen und verschiedenen Patienten zu Schwankungen bei der Resoptionsmenge und/oder -geschwindigkeit führen, da sich das Arzneimittel in Lösung befinden muß, um resorbiert zu werden.
Wenngleich das Mittel eine hohe Löslichkeit in der sauren Umgebung des Magens hat, wird es aus dieser Gegend nicht in signifikantem Maße resorbiert. Man nimmt an, daß es sich bei der Stelle mit der höchsten intrinsischen Resorption des Mittels um den Oberdarm handelt. In dieser Region des Magen-Darm-Trakts ist der pH-Wert jedoch verglichen mit dem des Magens relativ hoch, und das Mittel hat bei dem höheren pH-Wert eine geringere Löslichkeit. Als Folge neigt das Mittel dazu, aus der Lösung auszufallen, wenn es von der sauren Umgebung des Magens in die Umgebung des oberen Magen-Darm-Trakts mit einem höheren pH-Wert (wie dem Oberdarm) übertritt, was eine verminderte oder schwankende Resorption des Mittels zur Folge hat. Weiterhin können angesichts der besonderen pH-Wert-Empfindlichkeit des Mittels selbst kleine Variationen des pH-Wertes eine beträchtliche Wirkung auf sein pharmakokinetisches Profil haben. Der pH-Wert des Magen-Darm-Trakts kann auch abhängig davon, ob der Patient sich beispielsweise im nicht-nüchternen oder nüchternen Zustand befindet und wie schnell sich der Magen leert, schwanken. Die Kombination des empfindlichen pH-Löslichkeit-Profils des Mittels zusammen mit dem schwankenden pH-Wert im Magen-Darm-Trakt kann zu einem hohen Maß an Schwankungen bei der biologischen Verfügbarkeit und/oder den Plasmakonzentrationen des Mittels zwischen Patienten und möglicherweise einer suboptimalen Behandlungseffizienz bei einem Teil der Patienten führen. Es besteht daher ein Bedarf, die pharmakokinetischen Eigenschaften des Mittels zu verbessern.
In US 4,344,934 wird eine pharmazeutische Zusammensetzung beschrieben, die angefeuchtete Mischungen eines schlecht wasserlöslichen Arzneimittels und eines wasserlöslichen Polymers enthält, von denen angegeben wird, daß sie die biologische Verfügbarkeit verbessern.
In GB 2,306,885 wird eine topische Zusammensetzung beschrieben, die ein Arzneimittel mit einer vom pH-Wert abhängigen Löslichkeit enthält, wobei die Zusammensetzung beim Auftragen auf die Haut als Folge der pH-Wert-Veränderung mit dem Arzneimittel übersättigt wird. Die Zusammensetzung enthält gegebenenfalls ein Kesselsteingegenmittel, das verhindert, daß das Arzneimittel aus der Zusammensetzung ausfällt.
Usui et al. (Int. J. Pharmaceutics 154 (1997) 59-66) haben gefunden, daß bestimmte wasserlösliche Polymere das Ausfällen einer spezifischen Verbindung, RS-8359, aus übersättigten wäßrigen Methanollösungen inhibieren.
Loftsson et al. (Int. J. Pharmaceutics 127 (1996) 293-296) beschreiben die Wirkung von wasserlöslichen Polymeren auf die Arzneimittellöslichkeit der Verbindungen Acetazolamid, Hydrocortison, Prazepam und Sulfamethoxazol.
Überraschenderweise hat die Anmelderin gefunden, daß die Geschwindigkeit, mit der das Mittel aus der Lösung ausfällt, wenn der pH-Wert der Lösung von einem pH ähnlich dem des Magens auf einen pH-Wert ähnlich dem, dem man im oberen Magen-Darm-Trakt (wie dem Oberdarm) antrifft, erhöht wird, signifikant vermindert wird, wenn man das Mittel zusammen mit bestimmten Hilfsstoffen formuliert bzw. verabreicht. Es steht zu erwarten, daß hierdurch verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften, beispielsweise eine erhöhte Resorption und/oder biologische Verfügbarkeit, bereitgestellt werden und die Schwankungen zwischen Patienten, was die biologische Verfügbarkeit und/oder die Plasmakonzentration des Mittels betrifft, reduziert werden können, da das Mittel in der Region des Magen-Darm-Trakts mit den höchsten intrinsischen Resorptionsgeschwindigkeiten für das Mittel länger in Lösung bleibt.
Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die das Mittel und einen wasserlöslichen Celluloseether oder einen Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers enthält.
Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die das Mittel und einen wasserlöslichen Celluloseether enthält.
Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die das Mittel und einen Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers enthält.
"Celluloseether" ist als ein Ether zu verstehen, der durch die Umwandlung einer oder mehrerer auf einer oder mehreren der Anhydroglucose-Wiederholungseinheiten eines Cellulosepolymers vorhandenen Hydroxylgruppen unter Bereitstellung einer oder mehrerer ethergebundenen Gruppen auf dem Cellulosepolymer gebildet wird. Zu den geeigneten ethergebundenen Gruppen, die auf den Anhydroglucose-Wiederholungseinheiten des Cellulosepoly mers vorhanden sein können, zählen beispielsweise (1-4C)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Carboxyl, (1-4C)-Alkoxy und Hydroxy-(1-4C)-alkoxy. Besondere ethergebundene Gruppen schließen beispielsweise (1-4C)-Alkyl wie Methyl oder Ethyl; Hydroxy-(1-4C)-alkyl wie 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl oder 3-Hydroxypropyl; (1-4C)-Alkoxy-(1-4C)-alkyl wie 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methoxypropyl oder 2-Ethoxyethyl; Hydroxy-(1-4C)-alkoxy-(1-4C)-alkyl wie 2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl oder 2-(2-Hydroxypropoxy)propyl; Carboxy-(1-4C)-alkyl wie Carboxymethyl; oder Gruppen der Formel H-[O-(1-4C)-Alkyl-]_m, wobei m = 1 bis 5, beispielsweise 1, 2 oder 3, wie H-[O-CH(CH₃)CH₂-]_m oder H-[O-CH₂CH₂-]_m, ein. Um Mißverständnisse auszuschließen: der Ausdruck "ethergebundene Gruppen" bezieht sich auf eine oder mehrere der oben erwähnten Gruppen, die über ein Sauerstoffatom an das Cellulosepolymer gebunden ist. Handelt es sich bei der ethergebundenen Gruppe beispielsweise um Methyl, so sind eine oder mehrere der Hydroxylgruppen der Anhydroglucose-Wiederholungseinheiten in Methoxy umgewandelt.
Der wasserlösliche Celluloseether kann die gleichen ethergebundenen Gruppen tragen, zum Beispiel Methylgruppen wie im Fall von Methylcellulose. Alternativ dazu kann der wasserlösliche Celluloseether mehrere verschiedene ethergebundene Gruppen tragen. So bezeichnet beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose eine Cellulose, die sowohl ethergebundene Methylgruppen als auch ethergebundene Hydroxypropylgruppen (beispielsweise 2-Hydroxypropylgruppen) trägt.
"Wasserlöslicher Celluloseether" ist zu verstehen als ein Celluloseether, der sich bei einer Temperatur von unter 30°C (beispielsweise 10 bis 20°C) in Wasser löst bzw. darin dispergiert wird und eine kolloidale Lösung bzw. Dispersion liefert. Im allgemeinen wird die Löslichkeit des wasserlöslichen Celluloseethers in Wasser bei einer Temperatur von 10 bis 20°C wenigstens 20 mg/ml, geeigneterweise wenigstens 30 mg/ml, betragen (wobei die Löslichkeit in nicht gepuffertem destilliertem Wasser bestimmt wird). Als wasserlösliche Celluloseether eignen sich zum Beispiel die im Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. Auflage, American Pharmaceutical Association, aufgeführten, beispielsweise Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose, Hydroxyethylethylcellulose, wasserlösliche Salze von Carboxymethylcellulose (beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose) und wasserlösliche Salze von Carboxymethylhydroxyethylcellulose (beispielsweise Natriumcarboxymethylhydroxyethylcellulose). Ganz insbesondere wird ein geeigneter wasserlöslicher Celluloseether beispielsweise aus Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und wasserlöslichen Salzen von Carboxymethylcellulose (beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose) ausgewählt.
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei dem wasserlöslichen Celluloseether um Hydroxypropylmethylcelluose (HPMC). Wie oben erwähnt trägt das Cellulosepolymerskelett von HPMC sowohl Methoxy- als auch Hydroxypropoxygruppen (insbesondere 2-Hydroxypropoxygruppen). Verwendbar sind eine breitgefächerte Gruppe von HPMC-Sorten, beispielsweise mit einer dynamischen Viskosität < 60 cP, wie 2 bis 18, geeigneterweise 5 bis 7 cP, wobei die dynamische Viskosität in einer 2%igen (w/v) wäßrigen Lösung der HPMC bei 20°C gemessen wird. Die HPMC hat geeigneterweise einen Substitutionsgrad von 10 bis 35% (geeigneterweise 25 bis 35%) Methoxygruppen und 3-30% (geeigneterweise 5 bis 15%) Hydroxypropoxygruppen. Wenn nicht anders angegeben bezieht sich der hier verwendete Ausdruck "% Substitutionsgrad" auf die durchschnittlichen Gewichtsprozent an Methoxy- und Hydroxypropoxygruppen auf der Basis des Trockengewichts des wasserlöslichen Celluloseethers (zum Beispiel HPMC). Besondere HPMC-Sorten schließen 2910, 1828, 2208 und 2906 ein (wobei sich die ersten beiden Stellen auf den durchschnittlichen Methoxysubstitutionsgrad und die letzten beiden Stellen auf den durchschnittlichen Hydroxypropoxysubstitutionsgrad beziehen), wie im Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. Auflage 2000, American Pharmaceutical Association, S. 252, beschrieben, ganz insbesondere die obigen HPMC-Sorten mit einer dynamischen Viskosität von 2 bis 18 cP (beispielsweise 5 bis 7 cP). Noch weiter bevorzugt handelt es sich bei der HPMC um die Sorte 2910 mit einer dynamischen Viskosität von 5 bis 7 cP, wobei die dynamische Viskosität in einer 2%igen (w/v) wäßrigen Lösung der HPMC bei 20°C gemessen wird.
Wenn nicht anders angegeben bezieht sich der hier verwendete Ausdruck "dynamische Viskosität" auf Viskositätsmessungen bei der angegebenen Temperatur unter Verwendung eines geeigneten Geräts wie z.B. eines mit einer Spindel Nr. 2 ausgestatteten und bei einer Rotationsgeschwindigkeit von 60 U/min betriebenen Brookfield-Viskosimeters.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei dem wasserlöslichen Celluloseether nicht um Hydroxypropylmethylcellulose.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der wasserlösliche Celluloseether ausgewählt aus Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose. Handelt es sich bei dem wasserlöslichen Celluloseether um eine Hydroxypropylcellulose, dann liegt der Substitutionsgrad geeigneterweise über 16%, beispielsweise bei 20 bis 40%. Die Hydroxypropylcellulose hat geeigneterweise eine dynamische Viskosität von 100 bis 600 cP (beispielsweise 150 bis 450 cP), wobei die dynamische Viskosität in einer 2%igen (w/v) wäßrigen Lösung der Hydroxypropylcellulose bei 25°C gemessen wird. Alternativ dazu kann die Hydroxypropylcellulose einen Substitutionsgrad von etwa 5 bis etwa 16% Hydroxypropoxygruppen aufweisen. Solche Hydroxypropylcellulosen sind im Handel als Hydroxypropylcellulose "mit niedrigem Substitutionsgrad" erhältlich. Wenngleich Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad häufig als wasserunlöslich beschrieben wird, hat die Anmelderin überraschenderweise gefunden, daß Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad ausreichend hydrophil ist, um eine Ausfällung des Mittels aus der Lösung zu verhindern, und für die Zwecke der Erfindung wird Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad als ein wasserlöslicher Celluloseether angesehen. Handelt es sich bei dem Celluloseether um Hydroxyethylcellulose, so ist dies geeigneterweise eine wasserlösliche Hydroxyethylcellulose mit einem Molekulargewicht von beispielsweise 150.000 bis 350.000, wie etwa 220.000 bis 270.000. Im allgemeinen schließen wasserlösliche Hydroxyethylcellulosen geeigneterweise die mit einer dynamischen Viskosität von 50 bis 250 cP, wie 80 bis 125 cP, ein, wobei die Viskosität in einer 2%igen (w/v) wäßrigen Lösung der Hydroxyethylcellulose bei 25°C gemessen wird. Die Hydroxyethylcellulose weist geeigneterweise einen Substitutionsgrad von etwa 0,8 bis 2,5, wie 0,8 bis 1,5, beispielsweise etwa 1, auf, wobei sich Substitutionsgrad hier auf die durchschnittliche Anzahl an Hydroxyethylgruppen pro Anhydroglucosering der Cellulose bezieht.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei dem wasserlöslichen Celluloseether um Methylcellulose, insbesondere eine Methylcellulose mit niedriger Viskosität, beispielsweise einer dynamischen Viskosität von 5 bis 100 cP, wie 10 bis 25 cP (25 w/v Lösung in Wasser bei 20°C gemessen beispielsweise unter Anwendung eines Ubbelohde-Viskosimeters gemäß ASTM D2363). Die Methylcellulose hat geeigneterweise einen Substitutionsgrad von 1 bis 2, beispielsweise 1,64 bis 1,92, wie etwa 1,8, wobei sich Substitutionsgrad hier auf die durchschnittliche Anzahl an Methoxygruppen pro Anhydroglucosering der Cellulose bezieht. Die Methylcellulose hat geeigneterweise ein Molekulargewicht von etwa 10.000 bis 50.000, beispielsweise 10.000 bis 35.000. Geeignete Methylcellulosen sind im Handel erhältlich, beispielsweise unter den Handelsnamen Methocel^TM, wie Methocel^TM A und Methocel^TM MC von Dow Inc.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei dem wasserlöslichen Celluloseether um ein wasserlösliches Alkalisalz von Carboxymethylcellulose, insbesondere Natriumcarboxymethylcellulose. Das wasserlösliche Alkalisalz von Carboxymethylcellulose ist geeigneterweise eine solche Cellulose mit einem durchschnittlichen Substitutionsgrad von etwa 0,7 bis 1,2, beispielsweise 0,8 bis 0,95, wobei sich Substitutionsgrad hier auf die durchschnittliche Anzahl an Carboxymethylgruppen pro Anhydroglucosering der Cellulose bezieht. Im allgemeinen handelt es sich bei dem wasserlöslichen Alkalisalz von Carboxymethylcellulose um eine Sorte mit niedriger Viskosität, geeigneterweise eine solche Cellulose mit einer dynamischen Viskosität von etwa 10 bis 2500 cP, beispielsweise 10 bis 1500 cP, wie 10-15 cP oder 900 bis 1500 cP, wobei die Viskosität in einer 1%igen (w/v) wäßrigen Lösung der Carboxymethylcellulose bei 25°C gemessen wird.
Mit "Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers" ist hier ein Ester gemeint, der von einer oder mehreren in einem wasserlöslichen Celluloseether vorhandenen Hydroxylgruppen und einer oder mehreren geeigneten organischen Säuren oder reaktiven Derivaten davon gebildet wird, wodurch estergebundene Gruppen auf dem wasserlöslichen Celluloseether gebildet werden. Geeignete wasserlösliche Celluloseether sind die oben definierten. Als organische Säuren eignen sich organische Carbonsäuren, wobei dies aliphatische oder aromatische Carbonsäuren sein können. Geeignete aliphatische Carbonsäuren können acyclisch (verzweigt oder geradkettig) oder cyclisch und gesättigt oder ungesättigt sein.
Besondere acyclische aliphatische Carbonsäuren schließen die ein, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome, wie z.B. 2 bis 5 Kohlenstoffatome, enthalten. Beispiele für geeignete gesättigte acyclische aliphatische Carbonsäuren sind Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und Valeriansäure. Die acyclische aliphatische Säure kann gegebenenfalls durch eine oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Gruppen, die gleich oder verschieden sein können und aus Carboxy und Hydroxy ausgewählt sind, substituiert sein. Geeignete substituierte acyclische aliphatische Carbonsäuren schließen beispielsweise acyclische aliphatische Dicarbonsäuren wie Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure und Maleinsäure; acyclische aliphatische, durch Hydroxy substituierte Carbonsäuren, beispielsweise Glykolsäure oder Milchsäure; und acyclische aliphatische, durch Hydroxy substituierte Di- oder Tricarbonsäuren, beispielsweise Tartronsäure, Apfelsäure, Weinsäure oder Citronensäure, ein.
Als aromatische Carbonsäuren eignen sich Arylcarbonsäuren mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen. Geeignete Arylcarbonsäuren enthalten eine Arylgruppe, beispielsweise eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die eine oder mehrere Carboxylgruppen (beispielsweise 1, 2 oder 3 Carboxylgruppen) trägt. Die Arylgruppe ist gegebenenfalls durch eine oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Gruppen, die gleich oder verschieden sein können und aus Hydroxy, (1-4C)-Alkoxy (beispielsweise Methoxy) und Sulfonyl ausgewählt sind, substituiert. Geeignete Beispiele für Arylcarbonsäuren schließen Phthalsäure, Isophthalsäure, Terephthalsäure oder Trimellitinsäure (1,2,4-Benzoltricarbonsäure) ein.
Wenn die organische Säure mehr als eine Carbonsäuregruppe trägt, bildet geeigneterweise nur eine Carboxylgruppe der Säure eine Esterbindung mit dem wasserlöslichen Celluloseether. Im Fall von HPMC-Succinat beispielsweise bildet eine Carboxylgruppe jeder Succinatgruppe eine Esterbindung mit der Cellulose und die andere Carboxylgruppe liegt als freie Säure vor. Enthält der Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers freie Säuregruppen wie z.B. Carboxylgruppen, so kann der Ester in Form der freien Säure oder als ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, beispielsweise als Natriumsalz, verwendet werden.
Es versteht sich, daß Esterbindungen in einem wasserlöslichen Celluloseether durch Umsetzung von Cellulose oder eines Celluloseethers mit einer wie oben beschriebenen geeigneten organischen Säure oder einem reaktiven Derivat einer organischen Säure gebildet werden können. Zu den geeigneten reaktiven Derivaten zählen beispielsweise Säureanhydride wie Phthalsäureanhydrid.
Die Ester der wasserlöslichen Cellulose können die gleichen estergebundenen Gruppierungen tragen, beispielsweise Acetatgruppen wie im Fall von HPMC-Acetat. Alternativ dazu kann der Ester eines wasserlöslichen Celluloseether mehrere verschiedene estergebundene Gruppierungen tragen (beispielsweise 2 oder mehrere Gruppierungen wie beispielsweise Succinat- und Phthalatgruppen). HPMC-Acetatsuccinat beispielsweise bezieht sich auf einen gemischten Ester von HPMC, die sowohl Succinat- als auch Acetatgruppen trägt, und HPMC-Acetatsuccinattrimellitat ist ein gemischter Ester von HPMC, die Acetat-, Succinat- und Trimellitatgruppen trägt.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei dem Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers um einen Ester von HPMC oder Hydroxypropylcellulose (HPC), die eine oder mehrere Estergruppen ausgewählt aus Acetat, Succinat, Phthalat, Isophthalat, Terephthalat und Trimellitat trägt. Besondere Beispiele für Ester von wasserlöslichen Celluloseethern schließen HPMC-Acetat, HPMC-Succinat, HPMC-Acetatsuccinat, HPMC-Phthalat (im Handel beispielsweise als HP-55 und HP 55-S erhältlich), HPMC-Trimellitat, HPMC-Acetatphthalat, HPMC-Acetattrimellitat, HPC-Acetatphthalat, HPC-Butyratphthalat, HPC-Acetatphthalatsuccinat und HPC-Acetattrimellitatsuccinat ein, wobei diese Aufzählung nicht einschränkend gelten soll. Ganz insbesondere ist der Ester von wasserlöslichem Celluloseether ausgewählt aus HPMC-Acetatsuccinat (im Handel erhältlich als Aqoat von Shin-Etsu Chemical Co., beispielsweise Agoat AS-LG).
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist der wasserlösliche Celluloseether oder der Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers ausgewählt aus Hydroxypropylcellulose, HPMC, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, einem wasserlöslichen Alkalisalz von Carboxymethylcellulose und einem Ester von HPMC oder Hydroxypropylcellulose, die eine oder mehrere Estergruppen ausgewählt aus Acetat, Succinat, Phthalat, Isophthalat, Terephthalat und Trimellitat trägt. Gemäß dieser Ausführungsform werden besondere wasserlösliche Celluloseether und/oder Ester wasserlöslicher Celluloseether ausgewählt aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und HPMC-Acetatsuccinat. Ganz insbesondere enthält die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung das Mittel und einen wasserlöslichen Celluloseether ausgewählt aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose. Ein besonderer wasserlöslicher Celluloseether ist Hydroxypropylcellulose, ganz insbesondere eine wasserlösliche Hydroxypropylcellulose mit einem Substitutionsgrad von mehr als 16%. Ein anderer besonders geeigneter wasserlöslicher Celluloseether gemäß dieser Ausführungsform ist Methylcellulose. Ge eignete Sorten der oben erwähnten wasserlöslichen Celluloseether sind wie oben beschrieben.
Die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann einen einzelnen wasserlöslichen Celluloseether oder Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers oder zwei oder mehr dieser Verbindungen enthalten.
Der wasserlösliche Celluloseether oder der Ester des wasserlöslichen Celluloseethers liegt in der Zusammensetzung in einer Menge vor, die ausreicht, um die Ausfällungsgeschwindigkeit des Mittels aus einer sauren wäßrigen Lösung zu inhibieren, wenn der pH-Wert der Lösung erhöht wird. Insbesondere liegt der wasserlösliche Celluloseether oder der Ester des wasserlöslichen Celluloseethers in der Zusammensetzung in einer Menge vor, die ausreicht, um die Ausfällungsgeschwindigkeit des Mittels aus einer Lösung in vivo zu hemmen, wenn das Mittel aus der sauren Umgebung des Magens in die Regionen des Magen-Darm-Trakts mit höherem pH-Wert, von denen angenommen wird, daß das Mittel aus ihnen resorbiert wird, wie z.B. dem Oberdarm, übertritt. Das Gewichtsverhältnis von Mittel zu wasserlöslichem Celluloseether oder zum Ester des wasserlöslichen Celluloseethers beläuft sich geeigneterweise auf 50:1 bis 1:5, beispielsweise 35:1 bis 1:1, ganz insbesondere 40:1 bis 2:1, noch mehr bevorzugt 33:1 bis 2:1, wie z.B. 33:1 bis 10:1. Gemäß einer weiteren Ausführungsform beträgt das Gewichtsverhältnis von Mittel zu Celluloseether oder dem Ester davon bis zu 32:1, beispielsweise 32:1 bis 1:1, ganz insbesondere 30:1 bis 2:1, noch mehr bevorzugt 25:1 bis 3:1.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung beläuft sich das Gewichtsverhältnis von Mittel zu wasserlöslichem Celluloseether oder zum Ester des wasserlöslichen Celluloseethers auf 40:1 bis 2,5:1, ganz insbesondere 30:1 bis 3:1 und vor allem 5:1 bis 3:1. Die Erfinder haben festgestellt, daß eine Erhöhung der Menge an Celluloseether oder Ester davon, so daß das Gewichtsverhältnis von Mittel zu Celluloseether oder Ester davon weniger als etwa 3:1 (beispielsweise 1:1) beträgt, im allgemeinen nicht zu einer signifikanten weiteren Reduktion der Ausfällungsgeschindigkeit des Mittels über die hinaus, die bei einem Gewichtsverhältnis von etwa 3:1 beobachtet wird, führt.
Die Zusammensetzung enthält geeigneterweise beispielsweise 0,05 bis 85%, insbesondere 0,5 bis 50%, ganz insbesondere 1 bis 30%, vor allem 0,5 bis 20% und am meisten bevorzugt 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, an wasserlöslichen Celluloseethern und Estern wasserlöslicher Celluloseether.
Die Zusammensetzung kann 0,01 mg bis 1 g an Mittel enthalten. Die Zusammensetzung enthält geeigneterweise eine Tagesdosis des Mittels in einer Menge, die ausreicht, um den gewünschten therapeutischen Nutzen bereitzustellen. Geeignete Mengen an Mittel schließen beispielsweise 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 oder 550 mg ein, je nach erforderlicher Dosis und der jeweiligen Form der pharmazeutischen Zusammensetzung. Gemäß einer Ausführungsform enthält die Zusammensetzung 100, 150, 250 oder 500 mg an Mittel, vor allem 250 mg an Mittel.
Das Mittel kann in Form der freien Base oder als ein pharmazeutisch annehmbares Salz, wie z.B. ein pharmazeutisch annehmbares Mono- oder Disäure-Additionssalz beispielsweise mit einer anorganischen oder organischen Säure, beispielsweise Salzsäure, eingesetzt werden. Gemäß einer Ausführungsformen liegt das Mittel in Form der freien Base vor, insbesondere in Form einer kristallinen freien Base. Es leuchtet ein, daß sich der Ausdruck "in Form der freien Base" auf den Fall bezieht, bei dem das Mittel nicht in Form eines Salzes vorliegt.
Typischerweise liegt das Mittel in einer Menge im Bereich von 1 bis 99 Gew.-% und geeigneterweise 1 bis 70 Gew.-%, beispielsweise 5 bis 65% und vor allem 10 bis 60 Gew.-% der Zusammensetzung vor.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält die Zusammensetzung weiterhin ein Netzmittel.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält die Zusammensetzung:

(a) das Mittel;
(b) ein Netzmittel; und
(c) einen wasserlöslichen Celluloseether.

Die Anmelderin hat festgestellt, daß die Geschwindigkeit der Ausfällung des Mittels aus der Lösung bei pH-Werten ähnlich denen, die man in den Regionen des Magen-Darm-Trakts antrifft, von denen angenommen wird, daß aus ihnen das Mittel resorbiert wird, wie dem Oberdarm, weiter reduziert wird, wenn die Zusammensetzung eine Kombination eines Netzmittels und eines wasserlöslichen Celluloseethers oder Esters eines wasserlöslichen Celluloseethers enthält.
Geeignete Netzmittel schließen pharmazeutisch annehmbare oberflächenaktive Materialen, beispielsweise pharmazeutisch annehmbare Tenside, die ionisch oder nichtionisch sein können, ein.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare nicht-ionische Tenside schließen beispielsweise Polyethylenglykole, Polyoxyethylenester und -ether, beispielsweise polyethoxyliertes Rhizinusöl (beispielsweise Cremophor EL), polyethoxyliertes hydriertes Rhizinusöl, polyethoxylierte, von Rhizinusöl abgeleitete Fettsäuren oder polyethoxylierte, von hydriertem Rhizinusöl abgeleitete Fettsäuren; ethoxylierte Stearinsäure, beispielsweise Solutol HS 15; und Ethylenoxid-Propylenoxid-Copolymere, beispielsweise Ethylenoxid-Propylenoxid-Blockcopolymere, wie Pluronic- oder Tetronic-Tenside ein.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare ionische Tenside können anionisch, kationisch oder zwitterionisch sein. Geeignete anionische Tenside schließen die folgenden ein:

(i) Fettsäuresalze, wie Alkyl- und Arylsulfonate, -sulfate oder -carboxylate, wie z.B. ein Alkali-(8-22C)-alkylsulfat, -sulfonat oder -carboxylat, insbesondere ein Alkali-(8-20C)-alkylsulfat, -sulfonat oder -carboxylat, beispielsweise Natriumdodecylsulfat (Natriumlaurylsulfat), Kaliummyristat, Natriumlaurat oder Natriumlaurylsulfonat;
(ii) Dialkylsulfosuccinate, insbesondere Di-(4-12C)-alkylsulfosuccinate, insbesondere in Form eines Alkali- oder Erdalkalisalzes, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumsalzes, insbesondere eines Natriumsalzes. Besondere Beispiele schließen Natrium-, Calcium- oder Kaliumdioctylsulfosuccinat (zum Beispiel Docusate-Natrium oder Aerosol OT) oder Natriumdiamylsulfosuccinat (Aerosol AY) ein;
(iii) Gallensäuresalze, wie Salze von Desoxycholsäure, Taurocholsäure oder Glykocholsäure, insbesondere Alkalisalze von Gallensäuren, beispielsweise ein Natriumsalz einer Gallensäure wie z.B. Natriumtaurocholat, Natriumdesoxycholat oder Natriumglykocholat; und
(iv) anionische, in Wasser dispergierbare Cellulosederivate wie z.B. anionische, in Wasser dispergierbare Celluloseether, beispielsweise Carboxymethylcellulose und Salze davon.

Geeignete kationische Tenside schließen beispielsweise quaternäre Ammoniumverbindungen wie die folgenden ein:

(i) Alkylammoniumverbindungen (beispielsweise (8-22C)-Alkylammonium-, insbesondere (8-20C)-Alkylammoniumverbindungen, wie Halogenide) einschließlich beispielsweise Laurylammoniumchlorid;
(ii) Alkyltrimethylammoniumverbindungen (beispielsweise (8-22C)-Alkyltrimethylammonium-, insbesondere (8-20C)-Alkyltrimethylammoniumverbindungen, wie Halogenide), beispielsweise Cetyltrimethylammoniumbromid (Cetramid), Trimethyltetradecylammoniumbromid (Myristamid) oder Lauryltrimethylammoniumbromid (Lauramid);
(iii) Benzalkoniumhalogenide (wie (8-20C)-Alkylbenzyldimethylammoniumhalogenide, insbesondere (8-18C)-Alkylbenzdimethylammoniumhalogenide und Mischungen davon), beispielsweise Benzalkoniumchlorid; und
(iv) Alkylpyridiniumverbindungen, wie (8-20C)-Alkylpyridiniumverbindungen, beispielsweise Cetylpyridiniumchlorid oder -bromid. Die Zusammensetzung kann ein einzelnes Netzmittel oder zwei oder mehr Netzmittel enthalten.

Gemäß einer Ausführungsform handelt es sich bei dem Netzmittel um ein pharmazeutisch annehmbares kationisches oder anionisches Tensid, beispielsweise eine quaternäre Ammoniumverbindung oder ein Alkali-(8-22C)-alkylsulfat. Die Erfinder haben festgestellt, daß das Vorhandensein eines kationischen oder anionischen pharmazeutisch annehmbaren Tensids (insbesondere eines kationischen Tensids) eine überraschende synergistische Wirkung auf die Reduktion der Ausfällungsgeschwindigkeit des Mittels verglichen mit der Anwendung des wasserlöslichen Celluloseethers oder Estern davon alleine oder des Tensids alleine hat.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei dem Netzmittel um eine kationisches Tensid, insbesondere eine quaternäre Ammoniumverbindung und ganz insbesondere ein (8-18C)-Alkylbenzyldimethylammoniumhalogenid, beispielsweise Benzalkoniumchlorid.
Gemäß einer anderen Ausführungsform wird das Netzmittel ausgewählt aus anionischen und nicht-ionischen Tensiden oder Kombinationen davon. Gemäß dieser Ausführungsform handelt es sich bei dem Netzmittel geeigneterweise um ein anionisches Tensid, insbesondere ein Alkali-(8-20C)-alkylsulfat, ganz insbesondere ein Alkalidodecylsulfat. Noch mehr bevorzugt handelt es sich bei dem Netzmittel gemäß dieser Ausführungsform um Natriumdodecylsulfat (Natriumlaurylsulfat).
Das Netzmittel kann in der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung in einer Konzentration vorliegen, die unter der kritischen Mizellenkonzentration (Critical Micelle Concentration, CMC) des Netzmittels liegt. Die Erfinder haben festgestellt, daß das Netzmittel die Ausfällung des Mittels aus der Lösung bei pH-Werten ähnlich denen im Magen-Darm-Trakt, wo das Mittel resorbiert wird (wie dem Oberdarm), inhibiert. Dies ist überraschend, da das Netzmittel in einer Konzentration vorliegt, die unter der für die Solubilisierung des Mittels durch Mizellenbildung erforderlichen CMC liegt.
Die CMC für ein bestimmtes Netzmittel in einer wäßrigen Umgebung läßt sich leicht durch Standardverfahren bestimmen, beispielsweise nach der Wilhelmy-Plattenmethode (siehe beispielsweise S.A. Hagan, A.G.A. Coombes, M.C. Garnett, S.E. Dunn, M.C. Davies, L. Illum und S.S. Davis, Langmuir 1996, 12, 2153-2161).
Ein geeignetes Gewichtsverhältnis von Mittel zu Netzmittel ist 1:2 bis 500:1, insbesondere 1:1 bis 300:1, ganz insbesondere 100:1 bis 250:1 und noch mehr bevorzugt 150:1 bis 200:1.
Die Zusammensetzung enthält geeigneterweise 0,01 bis 10 Gew.-%, beispielsweise 0,05 bis 5 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 1 Gew.-% und ganz insbesondere 0,1 bis 0,5 Gew.-% an Netzmittel.
Geeignete wasserlösliche Celluloseether und Ester von wasserlöslichen Celluloseethern und Mengen davon zur Verwendung in den oben beschriebenen Zusammensetzungen sind wie oben in bezug auf den ersten Aspekt der Erfindung definiert.
Angesichts des oben gesagten enthält eine besondere Zusammensetzung gemäß dieser Ausführungsform der Erfindung:

(a) 1 bis 99 (insbesondere 10 bis 98) Teile an Mittel;
(b) 0,01 bis 10 (insbesondere 0,05 bis 5) Teile eines Netzmittels (insbesondere eines anionischen Tensids, beispielsweise Natriumdodecylsulfat); und
(c) 0,1 bis 90 (insbesondere 0,5 bis 85) Teile eines wasserlöslichen Celluloseethers (insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose);

Eine andere Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung enthält:

(a) 60 bis 99 (insbesondere 70 bis 85) Teile an Mittel;
(b) 0 bis 10 (insbesondere 0,05 bis 5) Teile eines Netzmittels (insbesondere eines anionischen Tensids (beispielsweise ausgewählt aus Alkali-(8-20C)-alkylsulfat, insbesondere Natriumdodecylsulfat) oder eines kationischen Tensids (beispielsweise einer quaternären Ammoniumverbindung, wie z.B. eines (8-18C)-Alkylbenzyldimethylammonium halogenids, beispielsweise Benzalkoniumchlorids)); und
(c) 0,1 bis 40 (insbesondere 0,5 bis 30) Teile eines wasserlöslichen Celluloseethers ausgewählt aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose (insbesondere ausgewählt aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose und vor allem einer wasserlöslichen Hydroxypropylcellulose);

Die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorhandenen wasserlöslichen Celluloseether und/oder Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers können beispielsweise als Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel oder Filmüberzüge eingesetzt werden, beispielsweise wie im folgenden beschrieben.
Gegebenfalls können zusätzliche Hilfsstoffe in die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung aufgenommen werden. Als zusätzliche Hilfsstoffe können beispielsweise ein oder mehrere Füllstoffe (Verdünnungsmittel), Bindemittel, Sprengmittel oder Schmiermittel vorhanden sein.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die das Mittel, einen wasserlöslichen Celluloseether und/oder Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers, ein Netzmittel und ein oder mehrere Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel oder Schmiermittel enthält.
Noch eine weitere Ausführungsform der Erfindung stellt eine feste pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung bereit, die das Mittel, einen wasserlöslichen Celluloseether und/oder Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers, ein Netzmittel, ein oder mehrere Füllstoffe, ein oder mehrere Bindemittel, ein oder mehrere Sprengmittel und ein oder mehrere Schmiermittel enthält.
Geeignete Füllstoffe schließen beispielsweise Lactose (die in wasserfreier oder hydratisierter Form, beispielsweise als Lactose-monohydrat, vorliegen kann), Zucker, Stärken (beispielsweise Kornstärke, Weizenstärke, Maisstärke, Kartoffelstärke), modifizierte Stärken (beispielsweise als Stärkehydrolysate oder vorgelatinisierte Stärke, die thermisch, mechanisch oder chemisch modifiziert sein kann), mikrokristalline Stärke, Mannit, Sorbit, Trehalose, Maltose, anorganische Salze (zum Beispiel Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, zweibasisches Calciumphosphat (wasserfrei/Dihydrat), dreibasisches Calciumphosphat), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel mikrokristalline Cellulose), Calciumsulfat, Xylit und Lactit ein.
Geeignete Bindemittel schließen beispielsweise Polyvinylpyrrolidon (beispielsweise Povidon K25-32, insbesondere K29-32, wobei der "K-Wert" das durchschnittliche Molekulargewicht, erhalten nach der im Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. Auflage 2000, American Pharmaceutical Association, S. 433 beschriebenen Fikentscher-Gleichung, angibt), Lactose (die in wasserfreier oder hydratisierter Form, beispielsweise als Lactosemonohydrat, vorliegen kann), Stärke, modifizierte Stärke, Zucker, Gummi arabicum, Tragant, Guar Gum, Pectin, Wachs-Bindemittel, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose und Salze davon (beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose), Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxy propylcellulose, Copolyvidon, Gelatine und Alginate (beispielsweise Natriumalginat) ein.
Geeignete Sprengmittel schließen beispielsweise Croscarmellosenatrium, Crospovidon, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglykolat, Stärke, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose und Salze davon (beispielsweise Natrium- oder Calciumcarboxymethylcellulose), Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (insbesondere Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad, d.h. Hydroxypropylcellulose, die etwa 5 bis 16 Gew.-% Hydroxypropoxygruppen enthält) oder Algensäure ein.
Geeignete Schmiermittel schließen beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure, Palmitinsäure, Calciumstearat, Talkum, Carnaubawachs, hydrierte Pflanzenöle, Mineralöl, Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat und Natriumstearylfumarat ein.
Als weitere zusätzliche Hilfsstoffe können beispielsweise Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Antioxidationsmittel, Kieselgelfließmittel, Antihaftmittel oder Gleitmittel zugesetzt werden.
Andere geeignete Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel, Schmiermittel und zusätzliche Hilfsstoffe, die Anwendung finden können, sind im Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. Auflage (2000), American Pharmaceutical Association; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. Auflage, Lachman et al. 1986; Pharmaceutical Dosage Forms; Tablets Band 1, 2. Auflage, Lieberman, Hebert A., et al., 1989; Modern Pharmaceutics, Banker, Gilbert and Rhodes, Christopher T., 3. Auflage, 1995; und Remington's Pharmaceutical Sciences, 20. Auflage, 2000, beschrieben.
Geeigneterweise liegen ein oder mehrere Füllstoffe in einer Menge von 10 bis 90 Gew.-%, beispielsweise 30 bis 50 Gew.-%, vor.
Geeigneterweise liegen ein oder mehrere Bindemittel in einer Menge von 0,5 bis 50 Gew.-%, beispielsweise 0,5 bis 10 Gew.-%, vor.
Geeigneterweise liegen ein oder mehrere Sprengmittel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew.-%, beispielsweise 1 bis 10 Gew.-%, vor.
Geeigneterweise liegen ein oder mehrere Schmiermittel in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.-%, beispielsweise 0,5 bis 3 Gew.-%, vor.
Es versteht sich, daß ein bestimmter Hilfsstoff sowohl als Bindemittel als auch als Füllstoff oder als Bindemittel, Füllstoff und Sprengmittel fungieren kann. Typischerweise beträgt die Gesamtmenge an Bindemittel, Füllstoff und Sprengmittel beispielsweise 40 bis 80 Gew.-% der Zusammensetzung.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform enthält die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung:

(a) 10 bis 80 Teile an Mittel;
(b) 0,05 bis 5 Teile an Netzmittel ausgewählt aus anionischen Tensiden (insbesondere Natriumdodecylsulfat);
(c) 10 bis 60 Teile eines oder mehrerer Füllstoffe ausgewählt aus Lactose (insbesondere Lactose-monohydrat), Mannit und mikrokristalliner Cellulose;
(d) 1 bis 10 Teile eines oder mehrerer Sprengmittel ausgewählt aus Carboxymethylcellulose-Natrium, Carboxymethylcellulose-Calcium, Croscarmellose-Natrium, Crospovidon und Natrium-Stärkeglykolat;
(e) 1 bis 20 Teile eines Bindemittels ausgewählt aus Polyvinylpyrrolidon (insbesondere Povidon (ganz insbesondere K29-32) und Hydroxypropylmethylcellulose (insbesondere den Sorten 1828, 2208, 2906 und ganz insbesondere 2910 mit einer dynamischen Viskosität von 2 bis 18 cP wie oben beschrieben); und
(f) 0 bis 3 Teile eines Schmiermittels (wie Magnesiumstearat);

Bei dieser Ausführungsform enthält die Komponente (e) der Zusammensetzung vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wird geeigneterweise als eine das Mittel und einen wasserlöslichen Celluloseether oder einen Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers enthaltende physikalische Mischung zubereitet. Alternativ dazu können das Mittel und der wasserlösliche Celluloseether oder der Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers einem Patienten auch getrennt oder gleichzeitig verabreicht werden. Werden das Mittel und der wasserlösliche Celluloseether oder der Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers getrennt verabreicht, so können die Komponenten der Zusammensetzung in einer beliebigen Reihenfolge verabreicht werden, beispielsweise das Mittel gefolgt von der Cellulose oder umgekehrt. Bei einer getrennten Verabreichung sollte die Zeitspanne zwischen der Verabreichung der einzelnen beiden Komponenten der Zusammensetzung dermaßen bemessen sein, daß die inhibierende Wirkung auf die Ausfällung des Mittels nicht verlorengeht. Typischerweise sollte eine Verabreichung innerhalb von weniger als 20 Minuten, beispielsweise weniger als 10 Minuten, ausreichend sein. Im allgemeinen werden die Komponenten der vorliegeden Erfindung jedoch im wesenlichen gleichzeitig verabreicht, zweckmäßigerweise als eine alle Komponenten der Zusammensetzung enthaltende Einzelformulierung wie z.B. eine Tabletten- oder Kapselformulierung.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung als orale Dosierungsform formuliert, beispielsweise als eine Pulvermischung oder eine flüssige Formulierung wie z.B. eine Lösung oder Suspension in einem geeigneten flüssigen Medium. Im allgemeinen wird die pharmazeutische Zusammensetzung jedoch als eine für die orale Verabreichung geeignete feste Dosierungsform, insbesondere eine für die tägliche orale Verabreichung geeignete feste Einheitsdosierungsform, zubereitet. Beispiele geeigneter fester Dosierungsformen schließen Tabletten-, Pellet-, Granulat- oder Kapselformulierungen ein.
Handelt es sich bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung um eine feste Dosierungsform wie z.B. eine Tablette, ein Pellet oder ein Granulat, dann umfaßt die feste Zusammensetzung gegebenenfalls weiterhin eine geeignete Beschichtung, beispielsweise einen Filmüberzug. Eine Beschichtung kann Schutz beispielsweise gegen das Eindringen von Feuchtigkeit oder gegen eine Zersetzung durch Licht bieten, die Formulierung färben oder die Freisetzung des Mittels aus der Formulierung modifizieren oder steuern.
Geeignete Beschichtungen, wie Filmüberzüge, die auf die erfindungsgemäße Zusammensetzung aufgebracht werden können, enthalten ein filmbildendes Mittel, beispielsweise einen Zucker oder ganz insbesondere ein filmbildendes Polymer. Geeignete Zuckerbeschichtungen sind allgemein bekannt und umfassen beispielsweise Saccha rose oder Lactose. Geeignete filmbildende Mittel umfassen beispielsweise filmbildende Polymere wie Celluloseether, Ester und gemischte Ether und Ester, einschließlich Ester wasserlöslicher Celluloseether, beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat; filmbildende Acrylpolymere, beispielsweise Methacrylat-Methylmethacrylat-Copolymere; und filmbildende Vinylpolymere, beispielsweise Polyvinylalkohole oder Polyvinylacetatphthalat. Das filmbildende Polymer ist geeigneterweise ein in Wasser lösliches filmbildendes Polymer, insbesondere ein wasserlöslicher Celluloseether, beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose (insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose mit einer dynamischen Viskosität von 2 bis 18 cP (gemessen in einer 2%igen (w/v) Lösung bei 20°C) und ausgewählt beispielsweise aus den wie oben definierten Sorten 1828, 2208, 2906 und insbesondere 2910). Die Menge an verwendetem filmbildenden Mittel hängt von den gewünschten Eigenschaften des Filmüberzugs ab. Im allgemeinen liegt das filmbildende Mittel in einer Menge von 40 bis 90 Gew.-% des Filmüberzugs, beispielsweise 50 bis 80% des Filmüberzugs, vor. Das filmbildende Mittel liegt typischerweise in einer Menge von 0,5 bis 5 Gew.-%, geeigneterweise 1 bis 3 Gew.-%, der erfindungsgemäßen Formulierung vor.
Der Filmüberzug enthält gegebenenfalls zusätzliche Bestandteile wie Weichmacher, Farbstoffe, Dispergiermittel und Trübungsmittel. Weichmacher können zur Verbesserung der Flexibilität und Haltbarkeit des Films und der Hafteigenschaften des Filmüberzugs eingesetzt werden. Geeignete Weichmacher sind beispielsweise Glycerin, acetylierte Monoglyceride, Citratester (beispielsweise Triethylcitrat), Propylenglykole, Polyethylenglykole (beispielsweise Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht von 200 bis 500, insbesondere 300), Triacetin (Glycerintriacetat), Triglyceride (beispielsweise Rhicinusöl) oder Phthalatester (beispielsweise Phthalsäurediethylester). Im allgemeinen ist der Weichmacher, wenn verwendet, in einer Menge von 1 bis 20 Gew.-%, beispielsweise 5 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Filmüberzugs, vorhanden.
Geeignete Trübungsmittel und Farbstoffe sind allgemein bekannt und schließen beispielsweise Titandioxid und eisenhaltige Oxide (beispielsweise Eisenoxid) ein.
Geeignete Dispergiermittel umfassen beispielsweise Talkum.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung enthält der Filmüberzug

(i) 50 bis 100 (geeigneterweise 50 bis 80) Teile eines wasserlöslichen Celluloseethers (geeigneterweise Hydroxypropylmethylcellulose, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose mit einer dynamischen Viskosität von 2 bis 18 cP (gemessen in einer 2%igen (w/v) Lösung bei 20°C), beispielsweise wie oben definierte Sorten 2910, 1828, 2208 oder 2906 mit einer dynamischen Viskosität von 5 bis 7 cP);
(ii) 0 bis 25 (insbesondere 5 bis 20) Teile Weichmacher (geeigneterweise Polyethylenglykol, insbesondere Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 200 bis 500); und
(iii) 0 bis 50 (insbesondere 0 bis 30) Teile insgesamt an Trübungsmitteln (geeigneterweise Titandioxid), Farbstoffen (geeigneterweise ein Eisenoxid) und Dispergiermitteln;

Die Beschichtung kann beispielsweise 0,5 bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung, insbesondere 1 bis 6 Gew.-% und vorzugsweise 2 bis 3 Gew.-% ausmachen. Geeignete Filmüberzüge sind im Handel erhältlich als Konzentrate, die vor dem Aufbringen auf die Zusammensetzung mit Wasser und gegebenenfalls einem Celluloseether wie HPMC und einem Weichmacher wie Polyethylenglykol verdünnt werden können. Zu diesen Konzentraten zählen Opaspray^TM-Beschichtungen von Colorcon, beispielsweise Opaspray^TM Brown M-1-25092 und Opaspray Yellow M-1-22842.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform der Erfindung umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung eine feste pharmazeutische Zusammensetzung (wie eine Tabletten-, Pellet- oder Granulatformulierung), die folgendes enthält.

(i) einen das Mittel enthaltenden Kern; und
(ii) eine Beschichtung, die einen Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers oder (vorzugsweise) einen wasserlöslichen Celluloseether enthält.

Bei dieser Ausführungsform sind geeignete wasserlösliche Celluloseether wie oben beschrieben, vor allem Hydroxypropylmethylcellulose (insbesondere die Sorten 1828, 2208, 2906 und vor allem 2910 mit einer dynamischen Viskosität von 2 bis 18 cP). Geeignete Ester wasserlöslicher Ether zur Verwendung gemäß dieser Ausführungsform sind wie oben in bezug auf den ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung definiert. Die Beschichtung wird geeigneterweise wie hier beschrieben als ein Filmüberzug aufgebracht. Der das Mittel enthaltende Kern kann eine beliebige der oben beschriebenen Zusammensetzungen umfassen, die einen wasserlöslichen Celluloseether oder Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers (und gegebenenfalls andere zusätzliche wie oben beschriebene Hilfsstoffe) enthält. Alternativ dazu kann der das Mittel enthaltende Kern einen wasserlöslichen Celluloseether oder Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers umfassen. Dementsprechend kann gemäß dieser Ausführungsform der wasserlösliche Celluloseether oder der Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers vollständig in der Beschichtung vorhanden sein. Alternativ dazu kann der eine oder die mehreren wasserlöslichen Celluloseether oder Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers sowohl im Kern als auch in der Beschichtung vorhanden sein.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine feste pharmazeutische Zusammensetzung (wie eine Tabletten-, Pellet- oder Granulatformulierung) bereitgestellt, die (i) einen das Mittel enthaltenden Kern; und (ii) eine Beschichtung (insbesondere einen Filmüberzug) enthält, wobei ein wasserlöslicher Celluloseether und/oder ein Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers wenigstens im Kern oder in der Beschichtung vorhanden ist. Bei dieser Ausführungsform kann der wasserlösliche Celluloseether oder Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers vollständig in der Beschichtung, vollständig im Kern oder sowohl im Kern als auch in der Beschichtung vorhanden sein.
Gemäß einer anderen besonderen Ausführungsform handelt es sich bei der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung um eine für die orale Verabreichung ausgelegte Tablette, ein für die orale Verabreichung ausgelegtes Pellet oder ein für die orale Verabreichung ausgelegtes Granulat, enthaltend einen mit einem Filmüberzug beschichteten Kern, wobei der Kern:
45 bis 55% an Mittel (insbesondere in Form einer freien Base);
25 bis 40% Lactose (insbesondere Lactose-monohydrat);
5 bis 15% mikrokristalline Cellulose;
2 bis 6% Sprengmittel (insbesondere Croscarmellose-Natrium);
1 bis 5% Povidon (insbesondere K29-32);
0,05 bis 1% (insbesondere 0,1 bis 0,5%) Natriumdodecylsulfat; und
0,1 bis 4% Schmiermittel (insbesondere Magnesiumstearat) enthält;
und wobei der Filmüberzug:
0,5 bis 3% an wasserlöslichem Celluloseether (insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose, ganz insbesondere Sorte 2910, mit einer dynamischen Viskosität von 5 bis 7 cP);
0 bis 0,5% (insbesondere 0,05 bis 0,5%) Weichmacher (insbesondere Polyethylenglykol, ganz insbesondere Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 200 bis 500, vor allem 300);
0 bis 0,5% (insbesondere 0,1 bis 0,4%) Dispergiermittel (geeigneterweise Talkum);
0 bis 0,5% (insbesondere 0,1 bis 0,4%) Trübungsmittel (geeigneterweise Titandioxid); und
0 bis 0,5% (insbesondere 0,001 bis 0,4%) Farbstoff (insbesondere Eisenoxid) enthält;
wobei alle Gew.-% auf der Basis des Gesamtgewichts der Zusammensetzung sind.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann unter Anwendung von Standardverfahren und im Stand der Technik allgemein bekannten Herstellungsverfahren zubereitet werden, beispielsweise durch trockenes Mischen der Komponenten oder insbesondere durch Naßgranulationsverfahren und anschließendes Komprimieren unter Bildung einer Tablette oder Abfüllen in geeignete Kapseln. Bei einem geeigneten Naßgranulationsverfahren mischt man beispielsweise das Mittel, einen oder mehrere Füllstoffe, alles oder einen Teil eines Sprengmittels und gegebenenfalls den wasserlöslichen Celluloseether und/oder Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers, das Netzmittel und/oder ein oder mehrere Bindemittel sowie gewünschtenfalls andere zusätzliche Hilfsstoffe, beispielsweise unter Verwendung eines Granulators. Die auf diese Weise erhaltene Pulvermischung wird dann mit einem kleinen Volumen an gereinigtem Wasser, das gegebenenfalls ein Netzmittel und/oder ein oder mehrere Bindemittel (bei dem es sich um einen wasserlöslichen Celluloseether handeln kann) enthält, granuliert. Das Granulat wird zum Aufbrechen großer Aggregate durch ein Sieb gegeben, getrocknet und durch eine Mühle gegeben. Dem gemahlenen Granulat werden dann das restliche Sprengmittel und ein Schmiermittel zugesetzt, und nach dem Mischen wird die auf diese Weise erhaltene homogene Mischung zu Tabletten verpreßt. Alternativ dazu wird das gemahlene Granulat in eine geeignete Kapsel gefüllt, wodurch man eine Kapselformulierung erhält.
Bei einem geeigneten Trockenmischverfahren mischt man beispielsweise das Mittel, den wasserlöslichen Celluloseether und/oder den Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers und gegebenenfalls Netzmittel, einen oder mehrere Füllstoffe, ein oder mehrere Bindemittel und ein oder mehrere Sprengmittel, sowie gewünschtenfalls andere zusätzliche Hilfsstoffe. Die Komponenten der Mischung vor dem Mischen, oder die Mischung selbst, können/kann durch ein Mesh-Sieb gegeben werden, zum Beispiel ein Mesh-Sieb mit einer Maschenweite von 400-700 μm. Dann setzt man der Mischung ein Schmiermittel, das ebenfalls gesiebt sein kann, zu und mischt weiter, bis die Mischung homogen ist. Die Mischung wird dann zu Tabletten verpreßt. Alternativ dazu kann man die Mischung in geeignete Kapseln abfüllen, wodurch man eine Kapselformulierung erhält.
Es versteht sich, daß man, vor dem Verpressen zu Tabletten, gemäß im Stand der Technik gut bekannten Prinzipien Modifikationen der Trockenmisch- und Naßgranulationsverfahren einschließlich der Reihenfolge der Zugabe der Komponenten und ihrem Sieben und Mischen vornehmen kann.
Wird die Zusammensetzung beschichtet, beispielsweise mit einem Filmüberzug, so kann anschließend die Beschichtung unter Anwendung herkömmlicher Verfahren, zum Beispiel durch Beschichten mit einer Filmüberzugsformulierung, insbesondere einer Filmüberzugsformulierung auf Wasserbasis, aufgetragen werden. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Filmüberzugsformulierung beispielsweise durch Sprühbeschichten oder durch Beschichten in einer Wirbelschicht auf die Zusammensetzung aufgebracht werden. Mit der Bereitstellung eines Filmüberzugs, der einen wasserlöslichen Celluloseether und/oder einen Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers enthält, läßt sich zweckmäßig der in der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung vorhandene wasserlösliche Celluloseether bzw. der Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers bereitstellen.
Wird die Zusammensetzung als eine Kapselformulierung bereitgestellt, so bereitet man die Zusammensetzung zunächst als ein Pulver oder Granulat, das dann zur Bereitstellung einer Kapselformulierung in eine Kapsel gefüllt wird, wobei geeignete Kapseln im Stand der Technik allgemein bekannt sind. Zum Beispiel Hartgelatinekapseln, Kapseln aus wasserlöslichem Celluloseether (beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose) und Stärkekapseln. Enthält die Kapsel einen wasserlöslichen Celluloseether, so kann man mit der Kapsel den in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorhandenen wasserlöslichen Celluloseether bereitstellen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird somit ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt, bei dem man das Mittel mit einem wasserlöslichen Celluloseether und/oder einem Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers und gegebenenfalls anderen Hilfsstoffen mischt, wobei das Mittel, der wasserlösliche Celluloseether, der Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers und gegebenenfalls vorhandene Hilfsstoffe wie oben in bezug auf den ersten Aspekt der Erfindung beschrieben sind. Geeignete Verfahren zum Mischen der Komponenten der Zusammensetzung sind wie oben beschrieben.
Das Mittel weist eine antiproliferative Wirkung auf, und die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung eignen sich daher für die Behandlung von Leiden wie den in der internationalen Patentanmeldung WO 96/33980 beschriebenen. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung eignet sich für die Behandlung vieler häufig vorkommender Krebsarten wie Lungenkrebs (einschließlich kleinzelligem Lungenkrebs und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs), Brustkrebs, Prostatakrebs, Eierstockkrebs, Kolorektalkarzinom, Magenkrebs, Hirnkrebs (einschließlich Gliomen und Hypophysenadenomen), Kopf- und Halskrebs, Blasenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Speiseröhrenkrebs, Magenkrebs, Nierenkrebs, Hautkrebs, gynäkologischen Krebsarten (einschließlich Gebärmutterhalskrebs, Endometriumkrebs, Vaginakrebs, Vulvakrebs und Uteruskrebs) und Schilddrüsenkrebs und bei der Behandlung einer Reihe von Leukämien, lymphoiden Malignitäten und festen Tumoren wie Karzinomen und Sarkomen. Es steht weiterhin zu erwarten, daß sich die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die Behandlung anderer Krankheiten einschließlich exzessiver Zellproliferation wie gutartiger Hauthyperplasie, beispielsweise Schuppenflechte, und benigner Prostatahypertrophie (BPH) eignen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine wie oben definierte erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung als Arzneimittel bereitgestellt.
Das in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorhandene Mittel weist antiproliferative Eigenschaften wie Antikrebseigenschaft auf, von denen man annimmt, daß sie auf seine die erbB1-Rezeptortyrosinkinase hemmende Wirkung zurückzuführen sind. Dementsprechend nimmt man an, daß sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung für die Behandlung von Krankheiten bzw. medizinischen Leiden eignet, die ganz oder teilweise durch erbB1-Rezeptortyrosinkinasen vermittelt werden, d.h. die erfindungsgemäße Zusammensetzung läßt sich anwenden, um in einem einer solchen Behandlung bedürftigen Warm blüter eine die erbB1-Rezeptortyrosinkinase hemmende Wirkung hervorzurufen. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung stellt somit ein Verfahren zur Behandlung der Proliferation von malignen Zellen bereit, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man erbB1-Rezeptortyrosinkinasen hemmt, d.h. die erfindungsgemäße Zusammensetzung läßt sich dazu verwenden, eine antiproliferative Wirkung hervorzurufen, die allein oder teilweise durch die Hemmung von erbB1-Rezeptortyrosinkinase vermittelt wird. Dementsprechend steht zu erwarten, daß sich der erfindungsgemäße Wirkstoff für die Behandlung von Schuppenflechte und/oder Krebs durch Bereitstellung einer antiproliferativen Wirkung eignet, insbesondere bei der Behandlung von erbB1-Rezeptortyrosinkinaseempfindlichem Krebs, wie den oben beschriebenen Krebsarten.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird eine wie oben definierte erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung beim Hervorrufen einer antiproliferativen Wirkung in einem Warmblüter (vorzugsweise einem Menschen) bereitgestellt. Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird eine wie oben definierte erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs bereitgestellt. Gemäß noch einer Ausführungsform der Erfindung wird eine wie oben definierte erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von Tumoren, die gegenüber der Inhibierung von erbB1-Rezeptortyrosinkinase empfindlich sind, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer wie oben definierten erfindungsgemäßen Zusammensetzung bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Hervorrufen einer antiproliferativen Wirkung in einem Warmblüter (vorzugsweise einem Menschen) bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer wie oben definierten erfindungsgemäßen Zusammensetzung bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs bereitgestellt.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann in einem Verfahren zum Inhibieren der Ausfällungsgeschwindigkeit des Mittels aus der Lösung im Magen-Darm-Trakt eines des Mittels bedürftigen Patienten eingesetzt werden, wobei man dem Patienten eine wie oben definierte Zusammensetzung gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung oral verabreicht.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer wie oben definierten Zusammensetzung gemäß des ersten Aspekts der Erfindung bei der Herstellung eines Medikaments zum Inhibieren der Ausfällungsgeschwindigkeit des Mittels aus der Lösung im Magen-Darm-Trakt eines Warmblüters (vorzugsweise eines Menschen) bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines wasserlöslichen Celluloseethers oder eines Esters eines wasserlöslichen Celluloseethers bei der Herstellung eines das Mittel enthaltenden Medikaments zum Inhibieren der Ausfällungsgeschwindigkeit des Mittels aus der Lösung im Magen-Darm-Trakt eines Warmblüters (vorzugsweise eines Menschen) bereitgestellt.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung läßt sich bei einem Verfahren zur Verminderung von Schwankungen zwischen Patienten bei der biologischen Verfügbarkeit und/oder den Plasmakonzentrationen des Mittels in einem des Mittels bedürftigen Patienten einsetzen, wobei man dem Patienten eine wie oben definierte pharmazeutische Zusammensetzung gemäß des ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung oral verabreicht.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer wie oben definierten pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß des ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Verminderung von Schwankungen zwischen Patienten bei der biologischen Verfügbarkeit und/oder den Plasmakonzentrationen des Mittels bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines wasserlöslichen Celluloseethers oder eines Esters eines wasserlöslichen Celluloseethers bei der Herstellung eines das Mittel enthaltenden Medikaments zur Verminderung von Schwankungen zwischen Patienten bei der biologischen Verfügbarkeit und/oder den Plasmakonzentrationen des Mittels bereitgestellt.
In den obigen Aspekten der Erfindung kann das Mittel zusammen mit dem wasserlöslichen Celluloseether oder dem Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers verabreicht werden, wobei alternativ dazu das Mittel und der Celluloseether bzw. der Ester davon als individuelle, das Mittel bzw. die Cellulose enthaltende Dosierungsformen verabreicht werden können. Im allgemeinen jedoch werden das Mittel und der wasserlösliche Celluloseether bzw. der Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers zusammen verabreicht, beispielsweise als eine physikalische Mischung in einer geeigneten oralen Dosierungsform, wie z.B. einer Tabletten-, Granulat- oder Kapselformulierung.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Kit bereitgestellt, das eine das Mittel enthaltende Einheitsdosisform und eine einen wasserlöslichen Celluloseether oder einen Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers enthaltende Einheitsdosisform enthält, gegebenenfalls mit Anweisungen zur Verwendung des Kits. Die Einheitsdosisformen im Kit können einem Patienten wie oben beschrieben gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines wasserlöslichen Celluloseethers oder eines Esters eines wasserlöslichen Celluloseethers zum Inhibieren der Ausfällung des Mittels aus einer wäßrigen Lösung bereitgestellt. Ganz insbesondere wird durch die Verwendung gemäß dieses Aspekts der vorliegenden Erfindung die Geschwindigkeit der durch eine Veränderung des pH-Wertes der Lösung, insbesondere eine Zunahme des pH-Wertes, induzierte Ausfällung des Mittels aus einer wäßrigen Lösung, im Vergleich zu der Geschwindigkeit der Ausfällung des Mittels aus der gleichen wäßrigen Lösung in Abwesenheit eines wasserlöslichen Celluloseethers oder eines Esters eines wasserlöslichen Celluloseethers reduziert. Noch mehr insbesondere wird durch die Verwendung gemäß dieses Aspekts der vorliegenden Erfindung die Ausfällung des Mittels aus einer wäßrigen Lösung in vivo beim Übertritt des Mittels aus dem Magen eines Patienten in Regionen des Magen-Darm-Trakts mit einem höheren pH-Wert, aus denen das Mittel resorbiert wird (wobei man annimmt, daß es sich bei dem Oberdarm um die primäre Stelle handelt), inhibiert. Wie hier erwähnt mischt man zur Bereitstellung einer wie hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung den wasserlöslichen Celluloseether bzw. einen Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers geeigneterweise mit dem Mittel. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung eines wasserlöslichen Celluloseethers oder eines Esters eines wasserlöslichen Celluloseethers in einer auf die orale Verabreichung ausgelegten pharmazeutischen Zusammen setzung (geeigneterweise einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung wie einer Tablette oder Kapsel) bereitgestellt, um nach der Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten die Ausfällung des Mittel aus einer wäßrigen Lösung in vivo zu inhibieren.
Die für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung einer bestimmten proliferativen Krankheit erforderliche Dosis der erfindungsgemäßen Zusammensetzung hängt natürlich beispielsweise vom behandelten Wirt und dem Schweregrad der behandelten Krankheit ab. Vorzugsweise liegt die Tagesdosis des Mittels im Bereich von beispielsweise 0,5 bis 15 mg pro kg Körpergewicht. Besonders bevorzugt liegt die Tagesdosis des Mittels im Bereich von beispielsweise 1 bis 10 mg pro kg Körpergewicht. In Betracht gezogen wird eine Einheitsdosis der Zusammensetzung, die das Mittel im Bereich von beispielsweise 1 bis 1000 mg, zweckmäßigerweise 100 bis 750 mg, besonders zweckmäßigerweise 200 bis 600 mg, vorzugsweise etwa 250 mg, enthält. Geeignete Verhältnise von Mittel zu wasserlöslichem Celluloseether oder Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers in solchen Einheitsdosisformen sind wie oben definiert.
Die Erfindung ist unten durch die folgenden nichteinschränkenden Beispiele erläutert, wobei es sich bei dem Mittel um die freie Basenform der Formel I handelt.
In den Beispielen wurden die folgenden Abkürzungen verwendet:

HPLC:: Hochleistungsflüssigchromatographie
ACN:: Acetonitril
HPMC:: Hydroxypropylmethylcellulose.

Kurze Beschreibung der Figuren
1 zeigt die Geschwindigkeit der Ausfällung des Mittels nach Auflösen von das Mittel enthaltenden filmbeschichteten Tablettenformulierungen in einem sauren Medium und anschließender Verschiebung des pH-Wertes. auf 6,5. Die quadratischen Datenpunkte beziehen sich auf die in Beispiel 1 beschriebene Tablettenformulierung, die dreieckigen Datenpunkte beziehen sich auf die in Beispiel 2 beschriebene Tablettenformulierung und die rautenförmigen Datenpunkte zeigen die Ausfällung des Mittels alleine.
2 zeigt die Geschwindigkeit der Ausfällung des Mittels aus Lösung nach Auflösen und einer Verschiebung des pH-Wertes für (i) eine eine Mischung aus dem Mittel und Methylcellulose enthaltende Zusammensetzung (Beispiel 3 – rautenförmige Datenpunkte) und (ii) eine eine Mischung aus dem Mittel und Hydroxypropylcellulose enthaltende Zusammensetzung (Beispiel 5 – quadratische Datenpunkte), verglichen mit der Ausfällung des Mittels alleine.
3 zeigt den Effekt, den eine Erhöhung der Menge an HPMC relativ zum Mittel in einer Zusammensetzung auf die Geschwindigkeit der Ausfällung des Mittels nach dem Auflösen und einer Verschiebung auf einen pH-Wert von 6,5 hat. Die rautenförmigen Datenpunkte zeigen die Zusammensetzung von Beispiel 9 (75 mg HPMC), die quadratischen Datenpunkte zeigen die Zusammensetzung von Beispiel 7 (8,16 mg HPMC) und die dreieckigen Datenpunkte zeigen die Kontrolle, d.h. das Mittel alleine. In 3 wurden jeweils 250 mg an Mittel eingesetzt.

4 zeigt die zusätzliche Wirkung eines Netzmittels zusammen mit einem wasserlöslichen Cellu loseether auf die Geschwindigkeit der Ausfällung des Mittels nach einer Verschiebung auf einen pH-Wert von 6,5. Die dreieckigen Datenpunkte zeigen die % an Mittel in Lösung nach der Verschiebung des pH-Wertes einer das Mittel und HPMC (8,16 mg) enthaltenden Zusammensetzung. Die rautenförmigen Datenpunkte zeigen den Effekt einer das Mittel, HPMC (8,16 mg) und Benzalkoniumchlorid (1,5 mg) enthaltenden Zusammensetzung auf die Geschwindigkeit der Ausfällung des Mittels nach einer Verschiebung des pH-Wertes. Die quadratischen Datenpunkte zeigen die Kontrolle, die nur das Mittel enthält. In 4 enthielten die Zusammensetzungen jeweils 250 mg an Mittel. Beispiel 1: Beschichtete Tablettenformulierung Tablettenkern

Mittel	250,0 mg
Lactose-monohydrat²	163,5 mg
Mikrokristalline Cellulose⁴	50,0 mg
Croscarmellose-Natrium⁵	20,0 mg
Povidon³	10,0 mg
Natriumlaurylsulfat⁶	1,5 mg
Magnesiumstearat⁷	5,0 mg

Tablettenüberzug

Hydroxypropylmethylcellulose¹	8,16 mg
Polyethylenglykol 300⁸	1,60 mg
Talkum⁹	1,18 mg
Titandioxid⁹	1,18 mg
Gelbes Eisenoxid⁹	0,04 mg

Die Beispielformulierung wurde durch herkömmliche Naßgranulations-, Kompressions- und Filmüberzugsverfahren hergestellt. Das Mittel, Lactose-monohydrat, mikrokristalline Cellulose und Croscamellose-Natrium wurden in einem Granulator mit hohen Scherkräften zusammen gemischt, wodurch man eine homogene Mischung erhielt.
Die Pulver wurden dann mit einer wäßrigen Lösung des Povidons und Natriumlaurylsulfat versetzt, wobei solange gemischt wurde, bis man ein geeignetes feuchtes Material erhielt. Das nasse Granulat wurde dann zum Entfernen größerer Partikel durch ein geeignetes Sieb gegeben und anschließend getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde dann durch ein weiteres Sieb gegeben und mit vorgemahlenem Magnesiumstearat gemischt. Das auf diese Weise erhaltene Granulat wurde zu Tablettenkernen verpreßt, die dann in einem herkömmlichen Beschichtungskessel überzogen wurden. Der Filmüberzug wurde durch Aufsprühen einer wäßrigen Suspension aus Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol 300, Talkum, Titandioxid und gelbem Eisenoxid auf die Tablettenkerne aufgebracht.

Die Tabletten wurden nach dem unten ausführlich beschriebenen Verfahren zur Ausfällung durch pH-Wert-Verschiebung getestet. Beispiel 2: Beschichtete Tablettenformulierung Tablettenkern

Tablettenüberzug

Hydroxypropylmethylcellulose¹	7,65 mg
Polyethylenglykol 300⁸	1,5 mg
Titandioxid¹⁰	0,50 mg
Gelbes Eisenoxid¹⁰	0,90 mg
Rotes Eisenoxid¹⁰	0,90 mg

Fußnoten: In den Beispielen 1 und 2 wurden die folgenden Hilfsstoffe verwendet:
[1] HPMC 606 Sorte 2910, dynamische Viskosität 6 cP (gemessen mit einer 2%igen (w/v) Lösung in Wasser bei 20°C) von Shin Etsu).
[2] Lactose-monohydrat – Pharmatose (von DMV International, Veghel, Niederlande),
[3] Plasdone^® Povidon K29-K32 (International Speciality Products, Wayne, New Jersey, USA).
[4] Avicel^® mikrokristalline Cellulose (von FMC International, Philadelphia, Pennsylvania, USA).
[5] Ac-Di.Sol^® (FMC International, Philadelphia, Pennsylvania, USA).
[6] Natriumlaurylsulfat, Albright and Wilson, Oldbury, UK.
[7] Magnesiumstearat von Mallinckrodt, St. Louis, Missouri, USA.
[8] Polyethylenglykol 300, Reagent Chemical Services Ltd (Runcorn UK).
[9] Gelbes Eisenoxid, Titandioxid, Talkum und ein Teil des HPMC606 wurden in Opaspray Yellow M-1-22842, von Colorcon Ltd, Dartford, Kent, UK, bereitgestellt.
[10] Rotes und gelbes Eisenoxid, Titandioxid und ein Teil des HPMC606 wurden in Opaspray Brown M-1-25092, Colorcon Ltd, Dartford, Kent, UK bereitgestellt.

Die oben beschriebene Formulierung wurde nach einem Naßgranulations-, Kompressions- und Filmüberzugsverfahren analog dem in Beispiel 1 beschriebenen zubereitet. Der Filmüberzug wurde unter Anwendung eines das rote Eisenoxid, das gelbe Eisenoxid und Titandioxid enthaltenden Konzentrats (Opaspray^TM Brown M-1-25092, von Colorcon) aufgebracht. Das Konzentrat wurde mit einer Wasser, Polyethylenglykol 300 und HMPC enthaltenden Basis zum Filmüberzug verdünnt, der dann in einem Beschichtungskessel auf die Tablettenkerne aufgetragen wurde.
Die Tabletten wurden nach dem unten ausführlich beschriebenen Verfahren zur Ausfällung durch pH-Wert-Verschiebung getestet.
Verfahren zur Auflösung durch pH-Wert-Verschiebung
Die in den Beispielen oben beschriebenen Formulierungen wurden bei 37°C im Verlauf von einer Stunde (Rührergeschwindigkeit 100 U/min) in einem 500 ml 0,07 N HCl (pH etwa 1,5) und Natriumchlorid (0,2% w/v) enthaltenden Medium gelöst. Nach 60 Minuten wurde eine 5-ml-Probe entnommen, und das Medium wurde ersetzt. Eine HPLC-Analyse (unten beschrieben) dieser Probe bestätigte, daß sich 100% des Mittel in Lösung befanden.

Zum Verschieben des pH-Wertes auf 6,5 wurde dann mit 10 ml einer 2,5 M KH₂PO₄/16,72% (w/v) NaOH-Lösung versetzt. 2, 5, 15, 30, 45 und 60 Minuten nach der Einstellung des pH-Wertes wurden dann mit einer Kunststoffspritze 5-ml-Proben entnommen, und nach jeder Probenentnahme wurde das Medium ersetzt. Die Proben wurden jeweils für 15 Minuten bei Umgebungstemperatur zentrifugiert (14000 U/min) und anschließend durch HPLC unter Anwendung der folgenden Bedingungen analysiert:

Laufmittel:	38% ACN/62% Wasser/0,6% Ammoniumacetat
Säule:	10 cm × 3 mm (Innendurchmesser) INERTSIL ODS-3¹¹ (mit Schutz)
Nachweiswellenlänge:	247 nm
Fließgeschwindigkeit	0,9 ml/min
Injektionsvolumen:	20 μl
Retentionszeit:	etwa 6 Minuten

Fußnote [11]: Säule von Hichrom mit 3-μm-Perlen

Vergleichsbeispiel 1
Das oben beschriebene Verfahren zur Ausfällung durch pH-Wert-Verschiebung wurde wiederholt, wobei allerdings 250 mg des Mittels alleine verwendet wurden.
Ergebnisse
1 zeigt die pH-Wert-Verschiebungs-Ausfällungs-Profile für die in den Beispielen 1 und 2 und im Vergleichsbeispiel 1 beschriebenen Formulierungen. Die Ergebnisse zeigen, daß die Geschwindigkeit der Ausfällung des Mittels nach der Verschiebung des pH-Wertes auf 6,5 bei den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung (Beispiele 1 und 2) langsamer ist als bei dem Mittel allein, was darauf hindeutet, daß die Übersättigung länger aufrecht erhalten wird, wenn sich das Mittel in einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung befindet.
Mit dem pH-Wert-Verschiebungs-Ausfällungstest wird die Wirkung der Veränderung von einem niedrigen pH-Wert zu einem hohen pH-Wert beim Übertritt des Mittels von der sauren Umgebung des Magens in die alkalische Umgebung des Oberdarms, von dem angenommen wird, daß es sich hierbei um die Stelle mit der höchsten intrinsischen Resorption des Mittels handelt, simuliert. 1 zeigt deutlich, daß die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung die Geschwindigkeit der Ausfällung des Mittels aus der Lösung nach dem Verschieben des pH-Wertes auf 6,5 signifikant vermindern. Es steht zu erwarten, daß dies zu verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften führt, beispielsweise einer erhöhten Resorption und/oder einer erhöhten biologischen Verfügbarkeit, und die Schwankungen bei der biologischen Verfügbarkeit und/oder der Plasmakonzentration des Mittels zwischen verschiedenen Patienten reduziert.
Beispiele 3 bis 13
Die unten beschriebenen Zusammensetzungen wurden durch Auswiegen der erforderlichen Mengen an Mittel und Hilfsstoff(en) in einen Mörser zubereitet. Die Komponenten wurden dann mit dem Pistill gemischt, bis die Mischung homogen war.
Beispiel 3

Mittel 250 mg
Methylcellulose 8,16 mg

Beispiel 4

Mittel 250 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 8,16 mg

Beispiel 5

Mittel 250 mg
Hydroxypropylcellulose 8,16 mg

Beispiel 6

Mittel 250 mg
Hydroxyethylcellulose 8,16 mg

Beispiel 7

Mittel 250 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 8,16 mg

Beispiel 8

Mittel 250 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 100 mg

Beispiel 9

Mittel 250 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 75 mg

Beispiel 10

Mittel 250 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 25 mg

Beispiel 11

Mittel 250 mg
Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat 8,16 mg

Beispiel 12

Mittel 250 mg
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 8,16 mg

Beispiel 13

Mittel 250 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 8,16 mg
Natriumlaurylsulfat 1,5 mg

Beispiel 14
Eine Zusammensetzung enthaltend:

Mittel 250 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 8,16 mg; und
Benzalkoniumchlorid 1,5 mg

Vergleichsbeispiele 2 bis 4
Die folgenden das Mittel enthaltenden Vergleichszusammensetzungen wurden unter Anwendung des gleichen wie oben für die Beispiele 3 bis 13 beschriebenen Verfahren zubereitet.
Vergleichsbeispiel 2

Mittel 250 mg
Celluloseacetatphthalat 8,16 mg

Vergleichsbeispiel 3

Mittel 250 mg
Ethylcellulose 8,16 mg

Vergleichsbeispiel 4

Mittel 250 mg
Celluloseacetat 8,16 mg

Kontrolle
Eine aus 250 mg Mittel alleine bestehende Kontrolle wurde zum Vergleich mit den Zusammensetzungen von Beispielen 3 bis 13 oben zubereitet.
Die in den Beispielen 3 bis 14 und den Vergleichsbeispielen 2 bis 4 verwendeten Hilfsstoffe sind alle im Handel erhältlich und hatten die folgenden Charakteristika:
Die Hydroxypropylmethylcellulose war Pharmacoat 606 von Shin-Etsu, Viskosität 6 cP (2%ige (w/v) wäßrige Lösung bei 20°C, gemessen nach dem USP-Verfahren USP 24, NF 19, 2000, S. 843-844 und USP 24, NF 19, 2000, S. 2002-2003).
Das Benzalkoniumchlorid war von Fluka.
Die Methylcellulose war Methocel MC, Viskosität 10-25 cP (2%ige (w/v) Lösung in Wasser bei 20°C) von Fluka.
Die Hydroxypropylcellulose war von Aldrich, durchschnittliches MG 370.000. Viskosität 150-400 cP (Brookfield-Spindel #2, 60 U/min, 2%ige (w/v) Lösung in Wasser, 25°C).
Die Natriumcarboxymethylcellulose war Luxara 1316PA (von Arthur Branwell & Co Ltd). Substitutionsgrad 0,8-0,95. Viskosität 900-1500 cP (1%ige (w/v) Lösung).
Das Celluloseacetatphthalat war von Aldrich, Viskositätspezifikation 45-90 cP bei 25°C, eigentliche Probenviskosität 66,20 cP bei 25°C. Die Ethylcellulose war von Fischer.
Das Celluloseacetat war von Fischer, Viskosität 75-100 cP (6%ige (w/v) Lösung in 95% Aceton/Wasser bei 25°C).
Das HPMC-Acetatsuccinat war Agoat AS-LG von Shin-Etsu. Kinematische Viskosität 2,4-3,6 mm²/s (gemessen nach dem in Japanese Pharmaceutical Excipients 1993 beschriebenen Verfahren).
Das HPMC-Phthalat war HP55 von Shin-Etsu. Viskosität 4 × 10^-5 m²s^-1 (10 Gew.-% in einer Mischung von gleichen Gewichtsteilen an Methanol und Methylenchlorid, gemessen nach dem in USP 24, NF 19, 2000, S. 2002-2003 beschriebenen USP/NF-Verfahren).
Die Hydroxyethylcellulose war von Aldrich. Viskosität spez. 80-125 cP (2%ige (w/v) Lösung in Wasser bei 25°C). Eigentliche Viskosität 107 cP. MG etwa 250.000.
Die Zusammensetzungen der Beispiele 3 bis 14 und der Vergleichsbeispiele 2 bis 4 wurden nach einem pH-Wert-Verschiebungs-Auflösungstest analog dem in den Beispielen 1 und 2 beschrieben getestet, wobei allerdings:

(i) die Zusammensetzung jeweils in ein Vial ausgewogen und zu 450 ml des sauren Auflösungsmediums gegeben wurden. Das Vial wurde dann mit weiteren 50 ml frischem sauren Medium gespült, und die Waschlösungen wurden zum Hauptauflösungsmedium gegeben, um sicherzustellen, daß die gesamte Zusammensetzung transferiert wurde (Gesamtvolumen an saurem Medium = 500 ml)
(ii) in den Beispielen 7 und 13 die Beispielzusammensetzung in 50 ml saurem Medium in einem Meßkolben gelöst und die auf diese Weise erhaltene Lösung in das Auflösungsgefäß mit 400 ml Auf lösungsmedium transferiert wurde. Der Kolben wurde mit weiteren 50 ml saurem Medium gespült, um sicherzustellen, daß die gesamte Zusammensetzung in das Auflösungsgefäß transferiert wurde. Dieses Verfahren wurde auch zur Messung des pH-Wert-Verschiebungs-Auflösungsprofils der Kontrolle mit 250 mg Mittel alleine verwendet.
(iii) in Beispiel 14 das Benzalkoniumchlorid aus Zweckmäßigkeitsgründen in das das Mittel und HPMC im sauren Auflösungsmittel enthaltende Auflösungsgefäß gegeben wurde (siehe Beschreibung von Beispiel 14).
(iv) bei den Beispielen 3, 5, 9 und 14 und der Kontrolle (Mittel allein) Proben des Auflösungsmediums nach 60 Minuten entnommen wurden (saures Medium mit einem pH-Wert von etwa 1,5 zur Bestimmung der Menge an Mittel in Lösung vor der pH-Wert-Verschiebung). Weitere Proben wurden dann bis zu 60 Minuten nach der Einstellung des pH-Wertes entnommen, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben. Bei den restlichen Beispielen und Vergleichsbeispielen wurde die Probenentnahme 5 Minuten nach dem Einstellen des pH-Wertes von 1,5 auf 6,5 gestoppt.

Ergebnisse
Effekt von wasserlöslichen Celluloseethern

Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse des pH-Wert-Verschiebungs-Auflösungstests für die oben beschriebenen Beispiele, die das Mittel (250 mg) und 8,16 mg eines wasserlöslichen Celluloseethers oder eines Esters eines wasserlöslichen Celluloseethers enthielten. Ebenfalls in Tabelle 1 finden sich die Ergebnisse einer Kontrolle des Mittels allein und Daten der Vergleichsbeispiele 2 bis 4. In Tabelle 1 ist in der dritten Spalte der prozentuale Anteil des nach 60 Minuten in dem sauren Auflösungsmedium gelösten Mittels aufgeführt (die Fälle mit einem Ergebnis von > 100% sind auf den mit der HPLC-Analyse zusammenhängenden experimentellen Fehler zurückzuführen). In den Spalten 4 und 5 ist der prozentuale Anteil des 2 und 5 Minuten nach der Verschiebung des pH-wertes auf 6,5 gelösten Mittels gezeigt. Tabelle 1

Beispiel	Zusammensetzung	% Mittel in Lösung nach 60 min in saurem Medium (~pH 1,5)	% Mittel in Lösung 2 min nach Einstellen eines pH von 6,5	% Mittel in Lösung 5 min nach Einstellen eines pH von 6,5
3	Mittel, Methylcellulose	102,7	82,6	71,3
4	Mittel, Natriumcarboxymethylcellulose	101,0	42,9	48,3
5	Mittel, Hydroxypropylcellulose	103,7	78,5	30,7
6	Mittel, Hydroxyethylcellulose	102,2	41,1	19,0
7	Mittel, Hydroxypropylmethylcellulose	99,5	24,6	18,3
Vergleich 2	Mittel, Celluloseacetatphthalat	104,4	16,8	8,0
Vergleich 3	Mittel, Ethylcellulose	101,4	15,3	7,0
Vergleich 4	Mittel, Celluloseacetat	103,4	11,1	6,5
Kontrolle	Mittel allein	102,6	6,5	6,9

Tabelle 1 zeigt deutlich, daß die Beispiele 3 bis 7 gemäß der vorliegenden Erfindung verglichen mit der nur das Mittel enthaltenden Kontrolle die Ausfällung des Mittels aus der Lösung bei einer Verschiebung des pH-Wertes auf 6,5 inhibieren. Bei Beispiel 3 (Methylcellulose + Mittel) befanden sich 5 Minuten nach der Verschiebung des pH-Wertes. auf 6,5 noch 71,3% des Mittels in Lösung, verglichen mit lediglich 6,9% bei der Kontrolle. Tabelle 1 zeigt außerdem, daß die Zusammensetzungen von Vergleichsbeispielen 2 bis 4, die wasserunlösliche Cellulosederivate enthalten, verglichen mit der Kontrolle von nur Mittel keine signifikante Wirkung auf die Inhibierung der Ausfällung des Mittels haben.
2 illustriert die ausgeprägte Wirkung auf die Reduktion der Ausfällung des Mittels bei den Beispielen 3 und 5 im Vergleich mit der Kontrolle von Mittel allein. 2 zeigt, daß die Ausfällung des Mittels selbst 60 Minuten nach der Verschiebung des pH-Wertes auf 6,5 bei Verwendung einer relativ kleinen Menge an wasserlöslichem Celluloseether verglichen mit dem Mittel allein signifikant reduziert ist. 60 Minuten nach der Verschiebung des pH-Wertes auf 6,5 sind bei den Beispielen 3 und 5 (die Zusammensetzungen, die das Mittel und Methylcellulose oder Hydroxypropylcellulose enthalten) noch etwa 15% des Mittels in Lösung, während sich bei der Kontrolle mit Mittel allein weniger als 5% des Mittels in Lösung befanden.

Tabelle 2 zeigt die Wirkung der Erhöhung der Menge des wasserlöslichen Celluloseethers, HPMC, in das Mittel enthaltenden Zusammensetzungen auf die Geschwindigkeit der Ausfällung des Mittels aus der Lösung nach Verschieben des pH-Wertes auf 6,5. Tabelle 2

Beispiel	Zusammensetzung	% Mittel in Lösung nach 60 min in saurem Medium (~pH 1,5)	% Mittel in Lösung 2 min nach Einstellen eines pH von 6,5	% Mittel in Lösung 5 min nach Einstellen eines pH von 6,5
8	Mittel (250 mg), Hydroxypropylmethylcellulose (100 mg)	96,9	69,7	56,3
9	Mittel (250 mg), Hydroxypropylmethylcellulose (75 mg)	90,0	85,6	79,5
10	Mittel (250 mg), Hydroxypropylmethylcellulose (25 mg)	98,8	67,5	55,0
7	Mittel (250 mg), Hydroxypropylmethylcellulose (8,16 mg)	99,5	24,6	18,3
Kontrolle	Mittel allein (250 mg)	102,6	6,5	6,9

Tabelle 2 zeigt eine deutliche Abnahme bei der Geschwindigkeit der Ausfällung des Mittels mit zunehmenden Konzentrationen an HPMC in der Zusammensetzung.
Eine besonders signifikante Abnahme bei der Ausfällung des Mittels wurde bei der Zusammensetzung von Beispiel 9 (Gewichtsverhältnis von Mittel zu HPMC etwa 3,3:1) beobachtet.
In 3 werden die pH-Wert-Verschiebungs-Auflösungsprofile der Beispiele 7 und 9 mit der nur das Mittel enthaltenden Kontrolle verglichen. 3 zeigt klar, daß durch ein Erhöhen der HPMC-Konzentrationen die Ausfällung des Mittels verglichen mit der nur das Mittel enthaltenden Kontrolle signifikant inhibiert wird.
Effekt von Estern wasserlöslicher Celluloseether
In Tabelle 3 werden die pH-Wert-Verschiebungs-Auflösungsdaten von Mittel allein (Kontrolle) mit denen der das Mittel und einen Ester von wasserlöslichen Celluloseethern von Beispielen 11 und 12 magensaftresistenten Polymer enthaltenden Zusammensetzungen verglichen.

Tabelle 3 zeigt weiterhin die aus den Vergleichsbeispielen 2 und 4, die wasserlösliche Celluloseester enthalten, erhaltenen Daten. In Tabelle 3 ist der Gehalt an Mittel in den Zusammensetzungen jeweils 250 mg und der Gehalt an Hilfsstoff jeweils 8,16 mg. Tabelle 3

Beispiel	Zusammensetzung	% Mittel in Lösung nach 60 min in saurem Medium (~pH 1,5)	% Mittel in Lösung 2 min nach Einstellen eines pH von 6,5	% Mittel in Lösung 5 min nach Einstellen eines pH von 6,5
11	Mittel, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat	103,9	39,2	22,8
12	Mittel, Hydroxypropylmethyl cellulosephthalat	104,1	26,4	11,9
Vergleich 2	Mittel, Celluloseacetatphthalat	104,4	16,8	8,0
Vergleich 3	Mittel, Celluloseacetat	103,4	11,1	6,5
Kontrolle	Mittel	102,6	6,5	6,9

Tabelle 3 zeigt deutlich, daß die einen Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers enthaltenden erfindungsgemäßen Zusammensetzungen die Geschwindigkeit der Ausfällung des Mittels verglichen mit dem Mittel allein oder den Zusammensetzungen der Vergleichsbeispiele signifikant reduzieren.
Effekt von Netzmitteln

In Tabelle 4 werden die pH-Wert-Verschiebungs-Auflösungsdaten der ein Netzmittel und einen wasserlöslichen Celluloseether enthaltenden Zusammensetzungen von Beispielen 13 und 14 mit der gleichen Zusammensetzung ohne Netzmittel (Beispiel 7) verglichen. Tabelle 4 enthält außerdem die Daten für die Kontrolle nur mit dem Mittel. In Tabelle 3 ist der Gehalt an Mittel in den Zusammensetzungen jeweils 250 mg und der Gehalt an Hydroxypropylmethylcellulose 8,16 mg, und in den Beispielen 13 und 14 ist der Gehalt an Netzmittel 1,5 mg. Tabelle 4

Beispiel	Zusammensetzung	% Mittel in Lösung nach 60 min in saurem Medium (~pH 1,5)	% Mittel in Lösung 2 min nach Einstellen eines pH von 6,5	% Mittel in Lösung 5 min nach Einstellen eines pH von 6,5
14	Mittel, Hydroxypropylmethylcellulose, Benzalkoniumchlorid	102,9	68,2	44,2
13	Mittel, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumlaurylsulfat	101,4	41,6	21,9
7	Mittel, Hydroxypropylmethyl cellulose	99,5	24,6	18,3
Kontrolle	Mittel	102,6	6,5	6,9

Tabelle 4 zeigt, daß die Aufnahme eines Netzmittels in die Zusammensetzung zusammen mit einem wasserlöslichen Celluloseether einen ausgeprägten Effekt auf die Verminderung der Geschwindigkeit der Ausfällung des Mittels nach der Verschiebung des pH-Wertes auf 6,5 hat. Insbesondere die Aufnahme eines kationischen Tensids wie Benzalkoniumchlorid in die Zusammensetzung führt zu einer überraschenden Abnahme bei der Geschwindigkeit der Ausfällung des Mittels.
4 illustriert weiterhin den Effekt der Aufnahme eines Netzmittels in die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung. 4 zeigt die ausgeprägte Reduktion bei der Ausfällung des Mittels bei Verwendung der Zusammensetzung von Beispiel 14, die HPMC und das kationische Tensid Benzalkoniumchlorid enthielt, im Vergleich zu der Verwendung von HPMC allein oder der nur das Mittel enthaltenden Kontrolle.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (das "Mittel") und einen wasserlöslichen Celluloseether oder einen Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, enthaltend das Mittel und einen wasserlöslichen Celluloseether, wobei der wasserlösliche Celluloseether ausgewählt ist aus Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und einem wasserlöslichen Salz von Carboxymethylcellulose.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, enthaltend das Mittel und einen Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers, wobei es sich bei dem Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers um einen Ester von Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose handelt, der eine oder mehrere Estergruppen ausgewählt aus Acetat, Succinat, Phthalat, Isophthalat, Terephthalat und Trimellitat trägt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der wasserlösliche Celluloseether oder der Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers ausgewählt ist aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und Hydroxypropylcelluloseacetatsuccinat.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, enthaltend das Mittel und Hydroxypropylmethylcellulose.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei es sich bei dem wasserlöslichen Celluloseether nicht um Hydroxypropylmethylcellulose handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Gewichtsverhältnis des Mittels zum wasserlöslichen Celluloseether und Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers 40:1 bis 2,5:1 beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, weiterhin enthaltend ein Netzmittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das Netzmittel ausgewählt ist aus einem pharmazeutisch annehmbaren kationischen oder anionischen Tensid.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei es sich bei dem Netzmittel um ein Alkali-(8-20C)-alkylsulfat handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, enthaltend das Mittel, einen wasserlöslichen Celluloseether und/oder Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers, ein Näßmittel und ein oder mehrere Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel oder Schmiermittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend: (a) 10 bis 80 Teile an 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon (das Mittel); (b) 0,05 bis 5 Teile eines Netzmittels ausgewählt aus einem anionischen Tensid; (c) 10 bis 60 Teile eines oder mehrerer Füllstoffe ausgewählt aus Lactose, Manit und mikrokristalliner Cellulose; (d) 1 bis 10 Teile eines oder mehrerer Sprengmittel ausgewählt aus Carboxymethylcellulose Natrium, Carboxymethylcellulose-Calcium, Croscarmellose-Natrium, Crospovidon und Natrium-Stärkeglykolat; (e) 1 bis 20 Teile eines Bindemittels ausgewählt aus einem Polyvinylpyrrolidon und Hydroxypropylmethylcellulose; und (f) 0 bis 3 Teile eines Schmiermittels; wobei alle Teile jeweils Gewichtsteile sind und die Summe der Teile (a) + (b) + (c) + (d) + (e) + (f) = 100, und wobei wenigstens eine der Komponenten ausgewählt aus (d) oder (e) einen wasserlöslichen Celluloseether ausgewählt aus Hydroxypropylmethylcellulose und Carboxymethylcellulose-Natrium enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der es sich um eine für die orale Verabreichung ausgelegte feste pharmazeutische Zusammensetzung handelt.
Feste pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend: (i) einen Kern enthaltend 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (das Mittel); und (ii) einen Überzug enthaltend einen Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers oder einen wasserlöslichen Celluloseether.
Feste pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, bei der es sich um eine für die orale Verabreichung ausgelegte Tablette, ein für die orale Verabreichung ausgelegtes Pellet oder ein. für die orale Verabreichung ausgelegtes Granulat handelt, enthaltend einen mit einem Filmüberzug beschichteten Kern, wobei: der Kern: 45 bis 55% an Mittel; 25 bis 40% Lactose; 5 bis 15% mikrokristalline Cellulose; 2 bis 6% Sprengmittel; 1 bis 5% Povidon; 0,05 bis 1% Natriumdodecylsulfat; und 0,1 bis 4% Schmiermittel enthält; und wobei der Filmüberzug: 0,5 bis 3% an wasserlöslichem Celluloseether; 0 bis 0,5% Weichmacher; 0 bis 0,5% Dispergiermittel; 0 bis 0,5% Trübungsmittel; und 0 bis 0,5% Farbstoff enthält; wobei alle Gew.-% auf der Basis des Gesamtgewichts der Zusammensetzung sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei dem Mittel um 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin handelt.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit einem wasserlöslichen Celluloseether und/oder einem Ester eines wasserlöslichen Celluloseethers mischt.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 bei der Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Ausfällungsgeschwindigkeit von 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)- 7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon aus einer Lösung im Magen-Darm-Trakt eines Warmblüters.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Variabilität der biologischen Verfügbarkeit und/oder der Plasmakonzentrationen von 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zwischen Patienten.
Verwendung eines wasserlöslichen Celluloseethers oder eines Esters eines wasserlöslichen Celluloseethers zur Inhibierung der Ausfällung des Mittels aus einer wäßrigen Lösung, wobei das Mittel wie in Anspruch 1 definiert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs.