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DE60121857T2 - Arzneimittelzusammensetzung mit verzögerter Wirkstoffabgabe - Google Patents

Arzneimittelzusammensetzung mit verzögerter Wirkstoffabgabe Download PDF

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DE60121857T2
DE60121857T2 DE60121857T DE60121857T DE60121857T2 DE 60121857 T2 DE60121857 T2 DE 60121857T2 DE 60121857 T DE60121857 T DE 60121857T DE 60121857 T DE60121857 T DE 60121857T DE 60121857 T2 DE60121857 T2 DE 60121857T2
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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Der Nahrungsmitteleffekt ist ein wohlbekanntes Phänomen, das die Pharmakokinetik der Medikamentenverteilung im Körper nachteilig beeinflussen kann. Als Folge müssen viele Medikamente entweder im nüchternen oder im nicht nüchternen Zustand genommen werden, um die optimale Wirkung zu erzielen. Wohlbekannte Beispiele umfassen Carbamazepin-Tabletten (die mit Mahlzeiten einzunehmen sind), Captopril-Tabletten (die 1 h vor Mahlzeiten einzunehmen sind) oder Azithromycin-Tabletten (die 2 h nach Mahlzeiten einzunehmen sind), während einige andere Medikamente wie beispielsweise Amoxicillin von Nahrungsmitteln unbeeinflusst bleiben.
  • Aus diesem Grund empfiehlt die FDA, in Abhängigkeit vom Medikament die Bioäquivalenz von Medikamenten entweder im nüchternen oder im nicht nüchternen Zustand zu testen. Darüber hinaus ist die Mahlzeit selbst im letzteren Fall standardisiert.
  • Bisher sind wenige Formulierungsarbeiten zur Überwindung dieses Nachteils des Nahrungsmitteleffekts durchgeführt worden.
  • Das U.S.-Patent 5529791 beschreibt eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung von Diltiazem-Pellets, die entweder mit Cellulose- oder synthetischen Polymeren beschichtet sind, und es wird das Fehlen eines Nahrungsmitteleffekts berichtet. Es wird aber keine Verbindung zwischen der Zusammensetzung des Produkts und dem Fehlen des Nahrungsmitteleffekts erläutert.
  • Benziger et al., J. Pharm. Sci., 85, 4, S. 407–410 (1996), verglichen die Bioverfügbarkeit von Oxycodon, das als wässrige Lösung mit sofortiger Freisetzung oder als Tabletten mit verlängerter Freisetzung formuliert ist, im nüchternen und im nicht nüchternen Zustand und fanden einen signifikanten Unterschied bei der Verfügbarkeit der Lösung, während bei den Tabletten mit verlängerter Freisetzung kein Unterschied beobachtet werden konnte. Diese Autoren bezogen das Fehlen eines Nahrungsmitteleffekts auf die Verwendung von Tabletten mit verlängerter Freisetzung statt auf einen speziellen Formulierungsparameter.
  • Beim U.S.-Patent 5879714 werden ein Medikament und ein wasserunlösliches Polymer in einem geschmolzenen, vorzugsweise wasserlöslichen Träger vermischt. Das einzige in diesem Patent aufgeführte Beispiel besteht im Schmelzen von PEG 8000 bei 120 °C und dem Dispergieren von Nifedipin, Stearinsäure und Eudragit RSPO darin. Nach dem Abkühlen wird die verfestigte Mischung zu Körnern gemahlen. Die Wärmeempfindlichkeit vieler Medikamente scheint ein Hauptproblem zu sein, wenn die Anwendung des Verfahrens darauf in Betracht gezogen wird. Ein Fehlen eines Nahrungsmitteleffekts wird nicht offenbart, es wird aber darauf hingedeutet, dass hydrophile Matrixsysteme einen Nahrungsmitteleffekt wahrscheinlicher als die offenbarte Formulierung induzieren.
  • Das U.S.-Patent 5580578 macht eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung mit einer Beschichtung verfügbar, die im Wesentlichen aus Methacryl-Copolymeren besteht, wobei die Beschichtung im Ofen gehärtet worden ist. Beispiele offenbaren Zusammensetzungen, die einen Kern, der den Wirkstoff (z.B. Hydromorphonhydrochlorid) umfasst, eine Zwischenschicht, die Hydroxypropylmethylcellulose umfasst, und die gehärtete Überzugsschicht auf der Grundlage von Eudragit umfassen. Nach einem Härten im Ofen wurde gefunden, dass klinisch getestete Arzneimittel Produkte ergeben, die frei vom Nahrungsmitteleffekt sind (dies wurde jedoch nicht durch Formulierungsparameter begründet). Die Beschichtung besteht aus Acryl-Copolymeren zur verzögerten Freisetzung des Typs Eudragit RS (und umfasst gegebenenfalls Eudragit RL).
  • EP 0 192 321-A offenbart eine pharmazeutische enterische, beschichtete Allergen-Zusammensetzung. Beispiel 2 davon offenbart in B2 eine Beschichtung mit Kulturroggen.
  • Keines der obigen Dokumente lehrt die vorliegende Erfindung oder lässt diese vermuten.
  • KURZBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung gemäß der Angaben in den anliegenden Patentansprüchen.
  • Die vorliegende Erfindung macht auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Angaben in den anliegenden Patentansprüchen verfügbar. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung einer funktionellen Beschichtung gemäß der Angaben in den Patentansprüchen.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann die Form einer beschichteten Tablette einnehmen.
  • Der Kern der Tablette umfasst eine oder mehrere pharmakologische Wirkstoffe, die aus Carbamazepin, Verapamil, Nifedipin, Felodipin, Amlodipin, Diltiazem, Oxibutynin, Doxazocin, Venlafaxin, Captopril, Enalapril und Fenofibrat ausgewählt sind. Es ist bekannt, dass die Absorption dieser Wirkstoffe von der Nahrungsmittelaufnahme beeinflusst wird.
  • Der Kern umfasst gewöhnlich von 20 bis 80 % Wirkstoff. Er umfasst gewöhnlich auch 10 bis 80 Gew.-% eines Geliermittels, das aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Xanthangummi, Carbomer, Carragheen, Polyethylenglycol und Polyethylenoxid ausgewählt ist. Der Kern kann zusätzlich klassische Arzneimittelhilfsstoffe wie (mikrokristalline) Cellulose, Gleitmittel, Siliciumdioxid, zerfallsfördernde Mittel etc. umfassen.
  • Der Kern kann erhalten werden, indem eine Mischung der Ausgangsverbindungen hergestellt wird und diese einer direkten Komprimierung unterzogen wird. Alternativ werden das Geliermittel und der Wirkstoff miteinander granuliert, und die resultierenden Körner werden gegebenenfalls mit anderen Arzneimittelhilfsstoffen zu einer Tablette komprimiert.
  • Überraschend ist gefunden worden, dass die Beschichtung der Erfindung das einzigartige Merkmal aufweist, dass die Beeinflussung der gesamten Dosierungsform durch eine Nahrungsmittelaufnahme verhindert wird.
  • Diese Beschichtung umfasst eine funktionelle Beschichtung, die, bezogen auf das Gewicht der Beschichtung, von 30 bis 80 % eines gastroresistenten Polymers und von 10 bis 40 % eines hydrophilen Siliciumdioxids umfasst.
  • Das gastroresistente Polymer widersteht dem sauren Medium des Magens und des Duodenums, löst sich aber im Darm, sobald der pH-Wert eine vorbestimmte Höhe (z.B. oberhalb von 5,5 oder oberhalb von 7) erreicht. Dieses gastroresistente Polymer kann aus der aus (ungehärteter) Poly(meth)acrylsäure, Cellulose und Alkylcellulosephthalaten bestehenden Gruppe ausgewählt sein. Wie vom Fachmann anerkannt wird, kann die Molmasse innerhalb weiter Grenzen variieren. Der Begriff "ungehärtet" wird zur Differenzierung gegenüber dem U.S.-Patent 5580578 verwendet.
  • Vorzugsweise ist es vom Eudragit-L30D55-Typ. Ein bevorzugtes Polymer ist ein anionisches Copolymer auf der Grundlage von Methacrylsäure und Acrylsäureethylester. Die Formel ist wie folgt:
    Figure 00050001
  • Das Verhältnis der freien Carboxylgruppe zur Estergruppe beträgt vorzugsweise etwa 1:1. Die mittlere Molmasse beträgt beispielsweise etwa 250 000.
  • Ein solches Polymer löst sich leicht bei pH-Werten oberhalb von 5,5 unter Bildung von Salzen.
  • Hydrophiles Siliciumdioxid ist ein wohlbekanntes hydrophiles klebfreimachendes Mittel, dessen Definition dem Fachmann bekannt ist und das in der Literatur gefunden werden kann.
  • Die funktionelle Beschichtung kann weiterhin Polyethylenglycol umfassen, das in einer Menge von 5 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der funktionellen Beschichtung, vorhanden ist. Stearinsäure, Dibutylsebacat, Propylenglycol und/oder Triethylcitrat können statt Polyethylenglycol oder zusätzlich dazu verwendet werden.
  • Die funktionelle Beschichtung stellt gewöhnlich von 0,5 bis 6 Gew.-% des Kerngewichts dar.
  • Die Zusammensetzung kann weiterhin eine Zwischenbeschichtung umfassen.
  • Diese Beschichtung, die als Schutzschicht dient, umfasst klassische Arzneimittelhilfsstoffe wie die oben im Zusammenhang mit dem Kern aufgeführten. Zum Beispiel kann diese Zwischenbeschichtung Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenglycol umfassen. Diese Zwischenbeschichtung stellt gewöhnlich von 0,1 bis 3 Gew.-% des Kerngewichts dar. Im Fall einer aus HPMC und PEG bestehenden Schicht beträgt das Gewichtsverhältnis HPMC: PEG z.B. von 2 bis 10.
  • Die Zusammensetzung der Erfindung weist eine verzögerte Freisetzung auf; vorzugsweise ergibt sie eine effektive Freisetzung des Wirkstoffs für einen Zeitraum von wenigstens 8 h, vorzugsweise wenigstens 12 h.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend den Schritt des Beschichtens eines einen Wirkstoff umfassenden Kerns mit der funktionellen Beschichtung, wobei der Kern und die Beschichtung oben definiert sind.
  • Dank der Erfindung ist es jetzt möglich, den Nahrungsmitteleffekt für die erwähnten Wirkstoffe zu vermeiden. Das Verfahren der Erfindung umfasst im Gegensatz zum Stand der Technik keine Heizschritte.
  • Die Vorstufe der funktionellen Beschichtung kann eine wässrige Dispersion (Suspension) eines gastroresistenten Polymers und eines hydrophilen Siliciumdioxids sein, das gemäß einem Gewichtsverhältnis gastroresistentes Polymer:hydrophiles Siliciumdioxid zwischen 0,75:1 und 8:1 vorhanden ist.
  • Die Dispersion (Suspension) hat normalerweise einen Feststoffgehalt von 3 bis 50 Gew.-%, z.B. etwa 10 Gew.-%.
  • Die Suspension kann weiterhin Polyethylenglycol umfassen, das in einer Menge von bis zu 15 Gew.-% darin gelöst ist.
  • BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Eine bevorzugte Ausführungsform ist eine Tablette, die Folgendes umfasst:
    • (a) einen Carbamazepin umfassenden Kern,
    • (b) eine erste, HPMC und Polyethylenglycol umfassende Schicht und
    • (c) eine zweite, ein Methacrylpolymer, hydrophiles Siliciumdioxid und Polyethylenglycol umfassende Schicht.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie einzuschränken.
  • Beispiel 1. Carbamazepin.
  • Die folgende Kernformulierung wurde hergestellt.
  • Figure 00070001
  • Carbamazepin und Methocel® werden dem Avicel zugemischt, und 50 % der Menge an Aerosil 200® wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,5 mm gesiebt. Plasdone® wird in Ethanol gelöst. Die Pulvermischung wird in einen Mischer gegeben und mit der Lösung benetzt. Die resultierenden Agglomerate werden durch ein 0,062-inch-Sieb (Co Mill®) gesiebt. Die Körner werden in einem Ofen bei 45 °C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet (Verlust beim Trocknen mit Infrarot: Rest = 1,5 %). Die trockenen Körner werden mit Natriumstearylfumarat und Aerosil 200® in einem Trommelmischer (Turbula® T2C) vermischt. Die resultierende Mischung wird zu Tabletten von 657 mg und einer Härte von etwa 150 N gepresst, wobei eine Betapress®-Tablettiermaschine von Manesty verwendet wird, die mit Stempeln mit einem Durchmesser von 12 mm ausgerüstet ist.
  • Diese Tablettenkerne wurden dann mit einer Zwischenbeschichtung der folgenden Zusammensetzung beschichtet:
    Figure 00080001
  • Pharmacoat 603® ist ein von Shin-Etsu Chemicals erhältliches HPMC. Pharmacoat 603 und PEG 1450 werden in Wasser gelöst, und die Lösung wird in einem Vector-Dragierkessel auf die Tablettenkerne gesprüht, wobei die folgenden Sprühparameter eingesetzt werden:
    Einlasslufttemperatur 55–60 °C
    Auslasslufttemperatur 40–45 °C
    Sprühgeschwindigkeit 5–8 g/min
    Sprühdruck 30 psi
    Kesseldrehzahl 16 U./min
  • Diese überzogenen Tabletten wurden dann ein zweites Mal mit einer funktionellen Beschichtung der folgenden Zusammensetzung beschichtet:
    Figure 00090001
  • Eudragit® L30D55 ist ein von Rohm erhältliches Methacryl-Copolymer.
  • * Der Wert 13,3 bezieht sich auf das Gewicht des Feststoffs (statt auf das Gewicht der Dispersion).
  • Syloid® 244FP ist von Grace Chemicals erhältliches hydrophiles Siliciumdioxid. PEG 8000 wird in 45 % der Menge des gereinigten Wassers gelöst. Diese Lösung wird zur Eudragit-Suspension gegeben und mit einem Flügelrührer 45 min lang gerührt. Syloid® 244FP wird im verbliebenen Teil des Wassers suspendiert, und die Suspension wird mit dem Hochgeschwindigkeits-Homogenisator Ultra Turrax® T25 homogenisiert. Die beiden Suspensionen werden vermischt, und die Mischung wird in einem Vector-Dragierkessel auf die Tabletten gesprüht, wobei die folgenden Sprühparameter eingesetzt werden:
    Einlasslufttemperatur 55–60 °C
    Auslasslufttemperatur 40–45 °C
    Sprühgeschwindigkeit 5–8 g/min
    Sprühdruck 30 psi
    Kesseldrehzahl 16 U./min
  • Diese Beschichtung ist ungehärtet, weil kein Ofen eingesetzt wird, sobald die Beschichtung aufgetragen worden ist.
  • Diese Tabletten werden in einer Standardvorrichtung Typ 1 der United States Pharmacopoeia auf Auflösung getestet. Eine 2 %ige Lösung von Natriumlaurylsulfat in 0,01 M eines Kaliumdihydrogenphosphat-Puffers mit einem pH-Wert von 6,8 wird als Auflösungsmedium verwendet. Die Menge des aufgelösten Carbamazepins wird als Funktion der Zeit aufgezeichnet, wobei ein Spektrophotometer HP8452A von Hewlett Packard verwendet wird. Es ist zu sehen, dass die Zusammensetzung in etwa 12 h eine wirksame Freisetzung von Carbamazepin ergibt.
  • Für die klinischen Versuche wurde die Formulierung gegen dasselbe Tegretol® XR, ein Bezugsprodukt von Novartis®, in einer Doppelkreuzstudie, die mit 6 gesunden Freiwilligen durchgeführt wurde, getestet. Um eine Auswertung der Effizienz der Beschichtung zu erhalten, wurden Tabletten mit der obigen Formulierung auch gegen Tabletten derselben Zusammensetzung, außer, dass die funktionelle Beschichtung durch eine klassische (kosmetische) Beschichtung der folgenden Zusammensetzung ersetzt wurde, getestet:
    Figure 00100001
  • Opadry® umfasst HPMC, HPC, Titandioxid und PEG und ist von Coloron erhältlich.
  • Die klassischen pharmakokinetischen Parameter Cmax und AUC wurden aufgezeichnet, wobei:
    • • Cmax die maximale Plasmakonzentration, die während der Untersuchung erreicht wird, ist und
    • • AUC die Fläche unter der Plasmakonzentration als Funktion der Zeitkurve ist.
  • In der Tabelle aufgeführte Ergebnisse sind Verhältnisse von Parametern zwischen Test- und Bezugsprodukten. Das Bezugsprodukt ist Tegretol®. In Tabelle 1 sind die Ergebnisse für die klassische Tablette aufgeführt, während in Tabelle 2 die Ergebnisse für die Tablette der Erfindung aufgeführt sind. Tabelle 1
    Figure 00110001
    Tabelle 2
    Figure 00110002
  • Aus den obigen Tabellen ist klar, dass die klassische Tablette einen deutlichen Nahrungsmitteleffekt aufweist, während die Tablette der Erfindung frei von einem Nahrungsmitteleffekt ist.
  • Beispiel 2. Verapamil.
  • Auf eine Weise, die der obigen ähnlich war, wurde die folgende Formulierung hergestellt. Kern:
    Figure 00120001
  • HPMC ist Hydroxypropylmethylcellulose. Beschichtung:
    Figure 00120002
  • Beispiel 3. Oxibutynin.
  • Auf eine Weise, die der obigen ähnlich war, wurde die folgende Formulierung hergestellt. Kern:
    Figure 00130001
    Beschichtung:
    Figure 00130002
  • Quarzstaub ist von Grace Chemicals erhältliches hydrophiles Siliciumdioxid.
  • Triethylcitrat ist ein Weichmacher.
  • Das Auflösungsprofil ist bestimmt worden (beim Medium handelt es sich um 750 ml Phosphatpuffer, pH = 6,8, Korb 100 U./min). Die Ergebnisse sind wie folgt:
    Figure 00140001

Claims (23)

  1. Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, umfassend: (a) einen Kern, der einen Wirkstoff umfasst, der aus der aus Carbamazepin, Verapamil, Nifedipin, Felodipin, Amlodipin, Diltiazem, Oxibutynin, Doxazocin, Venlafaxin, Captopril, Enalapril und Fenofibrat bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und (b) eine funktionelle Beschichtung, die, bezogen auf das Gewicht der Beschichtung, von 30 bis 80 % eines gastroresistenten Polymers und von 10 bis 40 % eines hydrophilen Siliciumdioxids umfasst.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das gastroresistente Polymer aus der aus ungehärteten Poly(meth)acrylsäuren, Cellulose- und Alkylcellulosephthalaten bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die funktionelle Beschichtung weiterhin Polyethylenglycol umfasst, das in einer Menge von 5 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der funktionellen Beschichtung, vorhanden ist.
  4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die funktionelle Beschichtung 0,5 bis 6 Gew.-% des Kerngewichts darstellt.
  5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Kern von 20 bis 80 % Wirkstoffe umfasst.
  6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Kern aus zusammengepressten Körnern besteht.
  7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die weiterhin eine Zwischenbeschichtung umfasst.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die Zwischenbeschichtung Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenglycol umfasst.
  9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, die eine wirksame Freisetzung des Wirkstoffs für einen Zeitraum von wenigstens 8 h ergibt.
  10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend den Schritt der Beschichtung eines Kerns, der einen Wirkstoff umfasst, der aus der aus Carbamazepin, Verapamil, Nifedipin, Felodipin, Amlodipin, Diltiazem, Oxibutynin, Doxazocin, Venlafaxin, Captopril, Enalapril und Fenofibrat bestehenden Gruppe ausgewählt ist, mit einer funktionellen Beschichtung, die, bezogen auf das Gewicht der Beschichtung, von 30 bis 80 % eines gastroresistenten Polymers und von 10 bis 40 % eines hydrophilen Siliciumdioxids umfasst.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Zusammensetzung in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert ist.
  12. Verwendung einer funktionellen Beschichtung zur Herstellung einer Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, wobei die funktionelle Beschichtung, bezogen auf das Gewicht der Beschichtung, von 30 bis 80 % eines gastroresistenten Polymers und von 10 bis 40 % eines hydrophilen Siliciumdioxids umfasst, zur Beschichtung eines Kerns, der einen Wirkstoff umfasst, der aus der aus Carbamazepin, Verapamil, Nifedipin, Felodipin, Amlodipin, Diltiazem, Oxibutynin, Doxazocin, Venla faxin, Captopril, Enalapril und Fenofibrat bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei das gastroresistente Polymer aus der aus ungehärteten Poly(meth)acrylsäuren, Cellulose- und Alkylcellulosephthalaten bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 12 oder 13, wobei die funktionelle Beschichtung weiterhin Polyethylenglycol umfasst, das in einer Menge von 5 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der funktionellen Beschichtung, vorhanden ist.
  15. Verwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, wobei die funktionelle Beschichtung 0,5 bis 6 Gew.-% des Kerngewichts darstellt.
  16. Verwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 15, wobei der Kern von 20 bis 80 % Wirkstoffe umfasst.
  17. Verwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 16, wobei der Kern aus zusammengepressten Körnern besteht.
  18. Verwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 17, wobei die Zusammensetzung weiterhin eine Zwischenbeschichtung umfasst.
  19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Zwischenbeschichtung Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenglycol umfasst.
  20. Verwendung einer funktionellen Beschichtung zur Herstellung einer Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, wobei die funktionelle Beschichtung, bezogen auf das Gewicht der Beschichtung, von 30 bis 80 % eines gastroresistenten, aus ungehärteten Poly(meth)acrylsäuren bestehenden Polymers und von 10 bis 40 % eines hydrophilen Siliciumdioxids umfasst, zur Beschichtung eines Kerns, der einen Wirkstoff umfasst, der aus der aus Carbamazepin, Verapamil, Nifedipin, Felodipin, Amlodipin, Diltiazem, Oxibutynin, Doxazocin, Venlafaxin, Captopril, Enalapril und Fenofibrat bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei die funktionelle Beschichtung weiterhin Polyethylenglycol umfasst, das in einer Menge von 5 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der funktionellen Beschichtung, vorhanden ist.
  22. Verwendung einer funktionellen Beschichtung zur Herstellung einer Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, wobei die funktionelle Beschichtung, bezogen auf das Gewicht der Beschichtung, von 30 bis 80 % eines gastroresistenten, aus ungehärteten Poly(meth)acrylsäuren bestehenden Polymers, von 10 bis 40 % eines hydrophilen Siliciumdioxids und von 5 bis 30 Gew.-% Polyethylenglycol umfasst, zur Beschichtung eines Oxibutynin umfassenden Kerns.
  23. Verwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 22, wobei die Zusammensetzung eine wirksame Freisetzung des Wirkstoffs für einen Zeitraum von wenigstens 8 h ergibt.
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