[go: up one dir, main page]

PL174431B1 - Nowe kwasy benzenoalkanoilowe lub pochodne nowych kwasów benzenoalkanoilowych - Google Patents

Nowe kwasy benzenoalkanoilowe lub pochodne nowych kwasów benzenoalkanoilowych

Info

Publication number
PL174431B1
PL174431B1 PL93308144A PL30814493A PL174431B1 PL 174431 B1 PL174431 B1 PL 174431B1 PL 93308144 A PL93308144 A PL 93308144A PL 30814493 A PL30814493 A PL 30814493A PL 174431 B1 PL174431 B1 PL 174431B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
alkyl
ethyl
compounds
acid
Prior art date
Application number
PL93308144A
Other languages
English (en)
Other versions
PL308144A1 (en
Inventor
Roger P. Dickinson
Kevin N. Dack
John Steele
Original Assignee
Pfizer Res & Dev
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Res & Dev filed Critical Pfizer Res & Dev
Publication of PL308144A1 publication Critical patent/PL308144A1/xx
Publication of PL174431B1 publication Critical patent/PL174431B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Nowe kwasy benzenoalkanoilowe o wzorze 1, Iub pochodne nowych kwasów benzenoalkanoilowych - ich dopuszczalne farmaceutycznie sole i biolabilne estry o wzorze 2 w których to wzorach 1 i 2 kazdy R1 , R2 , R3 i R4 oznacza niezaleznie H lub C1-C4 alkil, R5 oznacza (CH2 )m NHSO2R6 lub (CH2 )m NHCOR6 , R6 oznacza C1 -C6 alkil, C 3-C 6 cykloalkil ewentualnie podstawiony arylem, aryl lub heteroaryl, w którym podstawnik heterocykliczny oznacza furyl, tienyl Iub pirydyl, przy czym kazdy z ukladów pierscienio- wych moze byc dowolnie podstawiony 1 do 3 podstawników, z których kazdy jest wybrany niezaleznie z C1-C4 alkilu, C1-C4 alkoksylu, chlorowca, CF3, OCF3 i CN, R7 oznacza od 1 do 3 podstawników, z których kazdy jest wybrany niezaleznie z H, C1-C4 alkilu, C1-C4 alkoksylu, chlorowca, CF3, OCF3, CN, CONH2 i S(O)n(C1-C4 alkil), X oznacza CH2, CHCH3, CH(OH), CH(OH)CH3, C=CH 2, CO lub O, m jest 0 lub 1, a n jest 0,1 lub 2, a R8 we wzorze 2 oznacza C1-C4 alkil. wzór 1 wzór 2 PL PL PL PL PL PL

Description

Związki zawierające asymetryczne centra mogą istnieć jako enancjomery i diastereoizomery, a wynalazek obejmuje oddzielone, pojedyncze izomery, jak również mieszaniny izomerów.
Również objęte wynalazkiem są pochodne radioaktywne związków o wzorze 1 lub 2, które są przydatne do badań biologicznych.
Określenie ester biolabilny w powyższej definicji oznacza dopuszczalną farmaceutycznie, pochodną estrową ulegającą degradacji biologicznej związku o wzorze 1, która jest prolekiem, która po podaniu zwierzęciu lub człowiekowi, ulega przekształceniu w ciele w związek o wzorze 1. W przypadku związków o wzorze 1 takie biolabilne proleki estrowe są szczególnie korzystne w dostarczaniu związków o wzorze 1, odpowiednie do podawania doustnego. Przydatność jakiejś konkretnej grupy tworzącej ester może być oceniona w konwencjonalnych badaniach in vivo na zwierzętach i hydrolizy enzymatycznej in vitro. Wskazane jest, żeby dla optymalnego efektu, ester był hydrolizowany dopiero po zakończeniu absorpcji. Zgodnie z tym, ester powinien być odporny na przedwczesną hydrolizę przez enzymy trawienne przed absorpcją, ale powinny być skutecznie hydrolizowane, na przykład przez enzymy ściany jelita, plazmy lub wątroby. W ten sposób aktywny kwas zostaje uwolniony do strumienia krwi w następstwie absorpcji doustnej proleku.
Odpowiednie biolabilne estry mogą obejmować estry alkilowe, alkanoiloksyalkilowe, cylkoalkanoiloksyalkilowe, aroiloksyalkilowe i alkoksykarbonyloksyalkilowe, wliczając ich pochodne podstawione cykloalkilem i arylem, estry arylowe i estry cykloalkilowe, w których grupy alkilowe, alkanoilowe i alkoksylowe mogą zawierać od 1 do 8 atomów węgla i mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony, grupy cykloalkilowe mogą zawierać od 3 - 7 atomów węgla, a grupy cykloalkanoilowe od 4 - 8 atomów węgla, w których obie są ewentualnie sprzężone benzo, a grupy arylowe i aroilowe obejmują podstawione układy pierścieniowe, fenyl, naftyl lub indanyl. Korzystnie, biolabilne estry według wynalazku są estrami C1-C4 alkilowymi. Bardziej korzystnie, są to estry metylowe, etylowe i t-butylowe.
Dopuszczalnymi farmaceutycznie solami związków o wzorze 1 są te, które tworzą się z zasadami dostarczającymi nietoksycznych soli. Przykład obejmują sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takie jak sole sodowe, potasowe lub wapniowe, i sole z aminami, takimi jak dietyloamina.
Korzystną grupą związków o wzorze 1 są te, w których każdy R1 r2 R3 i r4 oznacza H, R5 oznacza NHSO2R6, a X oznacza CH2, Ch(CH3), CO lub O. R6 oznacza korzystnie fenyl podstawiony chlorowcem lub CF3, najkorzystniej 4-chlorofenyl. R7 oznacza korzystnie H, F, OCH3, SO2CH3 lub CN.
Szczególnie korzystnymi związkami są:
kwas 3-{2-[((4tri2uorometyloferwlo))ulfooyloomino]eetlo}-5-5(4(4uororenelo)metylo]benzenopropanowy, kwas 3-{ 2- [(4- chlorofenylo)sulfonylo-ammo]etylo}t5-[1-(4-fluorofeoylo)etylo]benzenopropamowy,
174 431 kwas 3-{2-[(4-chlorofenylo)sulfonylo-amino]etylo}-5-[(4-fluorofenylo)metylo]benzenopropanowy, kwas 3-{2-[(4-chlorofenylo)sulfonyloamino]etylo}-5-(4-fluorofenoksy)benzenopropanowy, kwas 3-{2-[(4-<chl(^orofenyl(^o)sulf(^^;yll^ia^ii^o]<3't^lo}^-^^((^--^t^l^(^okf^y^lbe^i^nz(^oilo)benzenopropanowy i kwas 3-{2-[(4-chlorofenylo)sulfonyloamino]etylo}-5-(4-cyjanobenzoilo)benzenopropanowy.
Związki o wzorze 1 otrzymuje się przez hydrolizę ich prekursorów estrowych z
wzór 2 w którym R1, R, Ry R4 R5 R , i X mają podane wyżej znaczenie dla wzoru 1, a R oznacza C1-C4 alkil, korzystnie metyl, etyl lub t-butyl.
Reakcję można prowadzić w warunkach zasadowych łub kwaśnych, np. odpowiednio z nadmiarem wodnego roztworu alkalicznego, korzystnie roztworu wodorotlenku sodu, albo nadmiaru kwasu solnego, ewentualnie z odpowiednim współrozpuszczalnikiem, takim jak C1-C4 alkanol, korzystnie metanol, w temperaturze od około 20°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną środowiska reakcyjnego.
Niektóre związki o wzorze 1 mogą również być przekształcone w inne związki o wzorze 1 przez znane przekształcenia grup funkcyjnych. Na przykład związki o wzorze 1, w którym R7 oznacza 2-F, 2-Cl, 4-F lub 4-Cl i X oznacza CO, mogą być przekształcone w odpowiednie związki, w których R7 oznacza 2-(C1-C4) alkoksyl lub 4-(Q-C4) alkoksyl, przez traktowanie alkoholanem metalu alkalicznego w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid lub w nadmiarze (Ci-C4) alkanolu, w temperaturze aż do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Ta sama konwersja może być również prowadzona przez ogrzewanie fluoro lub chloro związków w nadmiarze C1-C4 alkanolu, w obecności zasady, takiej jak węglan sodowy lub potasowy.
Związki o wzorze 1, w którym X oznacza CO a Rr oznacza 2- lub 4-(C1-C4)alkilotio, mogą być również otrzymane z odpowiednich związków, w których R7 oznacza 2-F, 2-Cl,
4-F lub 4-Cl, przez traktowanie solą (C1-C4)alkilotiolanową metalu alkalicznego w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloforamid lub dwumetylosulfotlenek, w temperaturze 50-150°C. Podobnie, użycie (C1-C4)alkilosulfinianu metalu alkalicznego w rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid lub dwumetylosulfotlenek, w temperaturze 50-150°C, daje odpowiednich związek o wzorze 1, w którym R7 oznacza (C1-C4)alkilosulfonyl.
Związki o wzorze 1, w którym R7 oznacza SO2(C1-C4)alkil można również otrzymać przez utlenianie odpowiedniego związku, w którym R7 oznacza S(C1-C4)alkil, stosując na przykład nadtlenek wodoru w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy.
Kontrolowane utlenianie z zastosowaniem, na przykład stechiometrycznej ilości nadtlenku wodoru w kwasie octowym lub metanadjodanem sodu w wodnym metanolu, daje odpowiednie związki o wzorze 1, w którym R 7 oznacza SO(Cj-C4)alkil.
174 431
Związki o wzorze 1, w którym R7 oznacza CONH2, korzystnie otrzymuje się z odpowiednich związków, w których R7 oznacza CN, przez działanie nadtlenkiem wodoru i wodnego roztworu zasady (np.wodorotlenku sodu), zwykle w temperaturze około 50°C. Etanol można dodawać jako współrozpuszczalnik. Produkt amidowy można przekształcić w odpowiedni związek, w którym R7 oznacza NH2, stosując reakcję Hofmanna, czyli przez traktowanie podchlorynem sodu w wodnych warunkach alkalicznych. Związki aminowe są użytecznymi związkami pośrednimi do otrzymywania pewnych innych związków o wzorze 1. Na przykład dwuazowanie a następnie traktowanie chlorkiem miedziawym lub bromkiem miedziawym daje odpowiednie produkty, w których R7 oznacza odpowiednio Cl i Br. Alternatywnie, traktowanie związku dwuazoniowego solą jodową, taką jak jodek potasu, daje odpowiedni produkt o wzorze 1, w którym Rroznacza J. Jest to korzystna droga do związków o wzorze 1, w którym R7 oznacza Br lub J, ponieważ te ostatnie podstawniki będą reagowały w kilu opisanych dalej etapach pośrednich prowadzących do otrzymania innych związków o wzorze 1.
Związki o wzorze 1, w którym X oznacza CO a R7 oznacza 2-CN lub 4-CN, można otrzymać przez traktowanie odpowiednich związków, w których R7 oznacza 2-F, 2-Cl, 4-F lub 4-Cl, cyjankiem metalu alkalicznego w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid lub dwumetylosulfotlenek w temperaturze od 50-150°C.
Związki o wzorze 1, w którym X oznacza CH2 a R\ R2, r3, r4 i r7 mają wyżej podane znaczenie, można również otrzymać przez redukcję odpowiedniego związku, w którym X oznacza CO lub CH(OH), stosując trietylosilan w kwasie trifluorooctowym. W dodatku, związki o wzorze 1, w którym X oznacza CHOH, a R\ r2, r3, r4 i r7 mają wyżej podane znaczenie, można również otrzymać przez redukcję odpowiedniego związku, w którym X oznacza CO, stosując borowodorek sodu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol lub etanol.
Związki o wzorze 1, w którym X oznacza CO, można również otrzymać przez utlenianie odpowiedniego związku, w którym X oznacza CHOH. Utlenianie może być prowadzone z zastosowaniem na przykład chlorku oksalilu i dwumetylosulfotlenku w dichlorometanie (utlenianie Swerna).
W zależności od charakteru R5 i X, związki o wzorze 2, można otrzymać wieloma drogami opisanymi niżej.
Jeżeli R5 oznacza (CH2)mNHSO2R6 lub (CH2)raNHCOR6, w którym R6 i m mają wyżej podane znaczenie, określone dla wzoru 1, takie związki o wzorze 2 można otrzymać odpowiednio przez sulfonylowanie lub acylowanie aminy o wzorze 3:
2 3 4 7 8 w którym m jest 0 lub 1, aR,R,R,R,R,R iXmają wyżej podane znaczenie dla wzoru 2. Sulfonylowanie może być prowadzone przez reakcję aminy o wzorze 3 z bezwodnikiem sulfonowym o wzorze (R6SO 2)20 lub halogenkiem sulfonylu (korzystnie chlorkiem) o wzorze R6SO 2 chlorowiec, w którym chlorowiec i R 6 maja wyżej podane znaczenie. Do acylowania stosuje się albo odpowiedni bezwodnik kwasowy o wzorze (R 6CO )20 lub
174 431 halogenek acylowy (korzystnie chlorek) o wzorze R6CO chlorowiec, w którym chlorowiec i R6 mają sw^ej podane znra^5^c^i^i<e.
Reakcje te prowadzi się zwykle w obecności nadmiaru trzeciorzędowej aminy, takiej jak trietyloamina, 4-dimetyloaminopirydyna (DMAP) lub pirydyna, które działają jako wychwytywacz kwasu, ewentualnie w obecności DMAP jako katalizatora, jeżeli nie jest używany jako wychwytywacz kwasu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze od około -75 do około 40°C. Alternatywnie, pirydyna może być stosowana, działając zarówno jako wychwytywacz kwasu jak i rozpuszczalnik.
Acylowanie może być również prowadzone z zastosowaniem imidazolidu acylu w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran lub dioksan. Alternatywnie, można stosować standardową metodologię sprzęgania peptydów, przy czym w typowym postępowaniu mieszaninę aminy o wzorze 3 i kwasu karboksylowego o wzorz R6CO2H traktuje się chlorowodorkiem 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu, 1-hydroksybenzenotriazolu i zasady, takiej jak dietyloizopropyloamina, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan.
j 1 2 3 4 5 7
Związki o wzorze 2, w którym, R , R , R , R , R , R i X mają wyżej podane znaczenie, można również otrzymać przez estryfikację związku o wzorze 1, stosując alkohol o wzorze R8OH w obecności kwasowego katalizatora, takiego jak chlorowodór lub kwas siarkowy.
Związki o wzorze 2 można również otrzymać wykorzystując grupę funkcyjną reakcji interkonwersji jak opisano wyżej dla wytwarzania związków o wzorze 1. Na przykład związki, w których x oznacza CO, można redukować, otrzymując związki, w których X oznacza CHOH lub CH2, a związki, w których X oznacza CHOH, można utleniać, otrzymując związki, w których X oznacza CO. Również w przypadku, gdy X oznacza CO, można prowadzić usunięcie nukleofilowe grupy 2-F, 2-Cl, 4-F lub 4-Cl, dające na przykład odpowiedni związek, w którym R7 oznacza 2-CN lub 4-CN jak opisano wyżej.
Związki o wzorze 2, w którym X oznacza CHCH3, można otrzymać przez redukcję odpowiedniego związku o wzorze 2, w którym X oznacza C=CH2. Może to być osiągnięte przez katalityczne uwodornienie z zastosowaniem palladu na węglu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol. Związki o wzorze 2, w którym X oznacza C=CH2, można z kolei syntetyzować przez odwodnienie odpowiedniego związku o wzorze 2, w którym X oznacza C(OH)CH3, przez traktowanie tego trzeciorzędowego alkoholu kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy, w temperaturze około 50°C.
Związek o wzorze 2 może być aktywny in vivo na drodze hydrolizy za pośrednictwem esterazy, prowadzącej do uwolnienia odpowiedniego kwasu o wzorze 1.
W alternatywnym procesie związki o wzorze 1, w którym R1, R2, r3, r4, r7 i X mają wyżej podane znaczenie, a m jest 0, można otrzymać ze związków o wzorze 4 w postępowaniu jednego naczynia, w którym amid przechodzi degradację Hofmanna w obecności podchlorynu sodu i wodnego roztworu zasady (na przykład wodorotlenku sodu) w rozpuszczalniku, takim jak dioksan lub tetrahydrofuran. Otrzymaną aminę traktuje się następnie bez wyodrębniania odpowiednim związkiem sulfonylującym lub acylującym określonym wcześniej. Nadmiar zasady służy zarówno jako wychwytywacz kwasu w sulfonylowaniu lub acylowaniu, jak i powoduje in situ hydrolizę estru do odpowiedniego kwasu o wzorze 1.
R
wzór 4 co2r
174 431
Związki o wzorze 3, w którym m jest 0 a R1, R2, R3, R4 * *, R7, R8 i X mają wyżej podane znaczenie dla wzoru 3, można otrzymać z odpowiednich karbaminianów o wzorze 5
wzór 5 w którym R9 jest grupą, która może być selektywnie usunięta w obecności R8, np. benzylu lub t-butylu, m jest 0, a R\ R2, r3, r4, r7, r8 i X mają wyżej podane znaczenie dla wzoru 3. Jeżeli R9 jest benzylem, odblokowanie aminy jest korzystnie przeprowadzane przez katalityczne uwodornienie transferowe tego substratu, z użyciem mrówczanu amonu i palladu na węglu jako katalizatora, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. mieszaninie metanol-tetrahydrofuran, w temperaturze wrzenia środowiska reakcji. Alternatywnie, jeżeli R9 oznacza t-butyl, to dla osiągnięcia odblokowania, można stosować albo chlorowodór albo kwas trifluorooctowy w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dichlorometanie, w temperaturze od około 20°C do około 20°C.
Związki o wzorze 5, w którym m jest 0, a Rl r2, r3, r4, r7, r8, r9 i χ mają wyżej podane znaczenie dla wzoru 5, mogą być syntetyzowane bezpośrednio w procesie jednego naczynia, z kwasów karboksylowych o wzorze 6a:
O O yl T O w którym R , R , R , R , R , R i X mają wyżej podane znaczenie dla wzoru 5. Reakcję prowadzi się przez ogrzewanie, w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, roztworu związku o wzorze 5a, 'reagenta przeniesienia grupy azydowej, takiego jak azydek difenylofosforylu, trzeciorzędowa amina, taka jak trietyloaminą i nadmiar koniecznego alkoholu o wzorze R9OH, np. alkoholu benzylowego lub t-butanolu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak 1,4-dioksan; ewentualnie nadmiar alkoholu może byćjako taki wystarczający jako odpowiedni rozpuszczalnik. W pierwszej fazie reakcji otrzymuje się azydową pochodną acylu o wzorze 6 a, która w warunkach reakcji przechodzi przegrupowanie Curtiusa, tworząc pośredni izocyjanian. Ten ostatni związek zostaje następnie wychwycony in situ przez towarzyszący reakcji alkohol benzylowy lub t-butanol, dając odpowiednio albo karbaminian benzylu lub t-butylu o wzorze 5.
Związki o wzorze 4, w którym R , R , R , R4, Rz i R8 mają wyżej podane znaczenie dla wzoru 2, można syntetyzować z kwasów karboksylowych o wzorze 6a przez konwersję w postać aktywowaną, np. chlorek kwasowy, przez działanie na przykład chlorkiem oksalilu, chlorkiem tionylu lub pięciochlorkiem fosforu, a następnie reakcję z amoniakiem w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter etylowy lub aceton.
174 431
Alternatywnie, związki o wzorze 4 mogą być syntetyzowane przez uwodornienie związku o wzorze 7.
wzór 7
Uwodornienie jest prowadzone w obecności katalizatora, takiego jak pllad na węglu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, octan etylu lub kwas octowy, pod ciśnieniami od 0,98. do 9,8.102 kPa i w temperaturze od 20 - 100°C. Alternatywnie, może być stosowane katalityczne uwodornienie transferowe z zastosowaniem warunków opisanych dla konwersji związku o wzorze 5 w związek o wzorze 3. W odmianie tego procesu uwodornienie amidu o wzorze 7, w którym R1, R2, R3, R4, R7 i R8 mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza CH(OCOr1°), w którym R10 oznacza C1-C4 alkil lub fenyl, powoduje jednoczesną redukcję podwójnych wiązań i uwodornienie podstawnika acyloksylowego, dając odpowiedni związek o wzorze 4, w którym X oznacza CH2. Podobnie uwodornienie amidu o wzorze 7, w którym X oznacza C=CH2, daje jednoczesną redukcję wszystkich wiązań podwójnych, dając produkt o wzorze 4, w którym X oznacza CH(CH3).
W przypadkach, gdy na przykład R8 oznacza metyl lub etyl, pośrednie jedno kwasy o wzorze 6a można otrzymać z dwuestrów o wzorze 8a:
wzór 8a w którym Rn oznacza grupę, na przykład t-butylową, która może być selektywnie usunięta w obecności R8, R8 oznacza metyl lub etyl, a R\ R2, r3, r4, r7 i X mają wyżej podane znaczenie w odniesieniu do zworu 6a.
Przed tym selektywnym odblokowaniem estru, dwie grupy alkenylowe są równocześnie redukowane, korzystnie przez katalityczne uwodornienie transferowe, które może być przeprowadzone przy zastosowaniu warunków opisanych wyżej dla konwersji związku o wzorze 5 w związek o wzorze 3, gdy R9 oznacza benzyl, ale korzystnie w temperaturze około 60°C. Alternatywnie, można stosować konwencjonalne uwodornienie w odpowiednim rozpuszczalniku, np. etanolu, octanie etylu lub kwasie octowym, w obecności katalizatora, takiego jak pallad na węglu. Po tym etapie następuje usunięcie grupy t-butylowej (Rn) z zastosowaniem na przykład chlorowodoru lub kwasu trifluorooctowego w temperaturze od około 0°C do około 20°C, w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan. Oczywiście, w przypadkach gdy Rn oznacza benzyl, osiągalna jest redukcja dwóch grup
174 431 alkenąlogych i u-unięcie R11 w jednąm etapie, na prząkład w warunkach katalitycznego uwodornienia tran-Oerowego.
W prząpadkach, gdą na prząkład R8 oznacza t-buląl, związek o wzorze 6a można otrzymać ze związku o wzorze 8a po upewnieniu -ię, że Rn może bąć -elektą^ie u-unięte w obecności Rs, np. gdą Rn oznacza metąl lub etąl. Tak więc, po redukcji tąch dwóch grup al3enąlowych, przeprowadza -ię za-adową hądrolizę w łagodnąch warunkach, -to-ując na prząkład około jednego równoważnika nieogranicznej za-adą, takiej jak wodorotlenek -odu lub pota-u w wodnąm 1, U-diok-anie jako rozpuszczalniku, w temperaturze od około 20° do około 100°C.
W alternatywnąm po-tępowaniu, związki o wzorze U, w którąm R i=R4 i R 2=R3 a R7, r8 i X oraz m mają wążej podane znaczenie, mogą bąć ayntetązowane również z monokwa-ów o wzorze 6b:
wzór 6b w którąm R\ Rt, r7, R8 i X mają wążej podane znaczenie, 2nalogicznymi -po-obami do opiaanych powążej dla przek-ztałcenia związku o wzorze 6a w związki o wzorze U.
Również związki o wzorze 5, w którąm Rr=RU i Rt=R( a R8, R9, X i m mają znaczenie podane poprzednio dla wzoru 5, można -ystetązow2ć z monokwa-ów o wzorze 6b. Monokwa-ą o wzorze 6b można otrząmać w dwuetapowym po-tępowaniu z -ymetrącznąch, nien2-yconąch dwue-trów o wzorze 8b:
w którąm R1, Rt, r7, r8 i X mają wążej podane znaczenie dla wzoru 6b, przez katalityczne uwodornienie tran-Oerowe lub przez konwencjonalne uwodornienie, jak opi-ane poprzednio, otrząmując odpowiedni die-ter o wzorze 9:
wzór 9
174 431 następnie przez selektywne odblokowanie estru, korzystnie przez zasadową hydrolizę, stosując na przykład około jednego równoważnika nieorganicznej zasady, takiej jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu w roztworze wodnym wraz z odpowiednim współrozpuszczalnikiem, w temperaturze od około 20°C do temperatury wrzenia środowiska reakcji pod chłodnicą zwrotną.
Oczywiście takie altemtywne postępownie ma również zastosowanie w przypadkach gdy R1=R2=R3=R4.
W odmianie powyższego, uwodornienia dwuestru o wzorze 8b, którym R\ R2, R' i R8 mają wyżej podane znacznie, a X oznacza CH(OCORW), w którym Rr oznacza C1-C4 alkil lub fenyl, daje jednoczesną redukcję podwójnych wiązań i uwodornienie podstawnika acyloksylowego.
Związki o wzorze 3, w którym m oznacza 1 aR,R,R,R,R,R iX mają wyżej podane znaczenie dla wzorze 3, można otrzymać przez bezpośrednią redukcję związków o wzorze 8c:
wzór 8 c w którym R\ R2, r3, R4, R7, r8 i X mają wyżej podane znaczenie dla wzoru 3. Ta jednoetapowa redukcja grupy nitrylowej i obu grup alkenylowych z wzoru 8 c może być osiągnięta w procesie zachodzącym za pośrednictwem kobaltu (ll), w którym mieszaninie chlorku kobaltu (ll), borowodorku sodu i substratu o wzorze 8 c, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. etanolu, pozwala się reagować w temperaturze około 0°C.
Związki o wzorze 8 a można otrzymać przez zastosowanie różnych procedur syntezy, w zależności od charakteru X. Na przykład, jeżeli X oznacza CH2, CH(OH), C(OH)CH3, CO lub O, a R1, r2, r3, r4, r8 i Rn mają wyżej podane znaczenie dla wzoru 8a, można je otrzymać z estrów alkenowych o wzorze 10:
wzór 10 w którym X oznacza CH 2, CH(OH), C(OH)CH 3, CO lub O, a R1 r2, r7 i r8 mają wyżej podane znaczenie dla wzoru 8a, stosując standardową metodykę reakcji Hecka. Obejmuje to traktowanie związku o wzorze 10 nadmiarem estru alkenowego o wzorze 11.
174 431 r3ch
co2r wzór 11 w którym R3, r4 i Rn mają wyżej podane znaczenie dla wzoru 8a. w obecności octanu palladu (II), tri-o-tolilofosfiny i trietyloaminy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl lub dimetyloformamid, w temperaturze od około 80°C do około 160°C.
Związki o wzorze 7 można otrzymać ze związku o wzorze 10, w którym X oznacza CH2, CH(OH), C(OH)CH3, CO lub O, a R\ R2, R4 i R8 mają wyżej podane znaczenie dla wzoru 7 przez traktowanie nienasyconym amidem o wzorze 12:
R3CH =<
R
CONH, wzór 12 w którym R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, w obecności octanu palladu (II), tri-o-tolilofosfiny i trietyloaminy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl lub dimetyloformamid, w temperaturze od około 80°C do około 160°C. W warunkach przedłużonego ogrzewania (do 18 godzin), produkt o wzorze 7, w którym X oznacza C(OH)CH3, można odwodnić otrzymując odpowiedni produkt, w którym X oznacza C=CH 2.
Ester alkenowy o wzorze 10 może być syntetyzowany przez reakcję, w temperaturze od około 20°C do około 100°C, z odpowiedniego aldehydu lub ketonu o wzorze 13:
wzór 13 w którym R2 i R7 mają wyżej podane znaczenie dla wzoru 10, z fosfonianem o wzorze 14:
(R12O)2P-CH(R1)co2r8 wzór 14
174 431 w którym Ru oznacza Ci-C4 alkil, korzystnie metyl lub etyl, a R1i R8 są jak określone dla wzoru 10. Pośredni ylid fosforu wytwarza się in situ ze związku 14, stosując zasadę, taką jak wodorek sodu w odpowiednim, suchym rozpuszczalniku, np. tetrahydrofuranie, 1,2-dimetoksyetanie lub dimetyloformamidzie.
Związki o wzorze 13, w którym X oznacza CH2, CH(OH), C(OH)CH3 lub O, otrzymuje się z odpowiednich prekursorów dibromoarenowych o wzorze 15:
wzór 15 w którym R7 ma znaczenie jak podano poprzednio dla wzoru 13, jak następuje: (i) wymiana monobromo-lit z użyciem n-butylolitu w suchym eterze-heksanie jako rozpuszczalniku w około -70°C, i (ii) reakcję otrzymanego arylolitu z odpowiednim trzeciorzędowym amidem, np. N, N-dimetyloamidem o wzorze R2CON(CH3)2, w temperaturze od około -70°C do około 0°C.
Związki o wzorze 15 mogą być otrzymane z 1, 3, 5-tribromobenzenu jedną z kilku różnych procedur. Na przykład, jeżeli X oznacza CH2 jak następuje: (i) wymiana monobromo-lit stosując n-butylolit w suchym eterze-hesanie w temperaturze około -70°C, (ii) reakcja otrzymanego 3,5-dibromofenylolitu z aromatycznym nitrylem, jak wymagany w temperaturze od około -75°C do około 0°C, i (iii) zamrożenie i hydroliza pośredniej soli litewo-imioewej kwasem chlorowodorowym w temperaturze od około 0°C do około 100°C. Te trzy etapy dają prekursory ketonu o wzorze 15, czyli związki o wzorze 15, w którym X oznacza C=0, które redukuje się w typowych warunkach Wolffa-Kiżnera (modyfikacja Huaog-Miolon), stosując wodzian hydrazyny, następnie wodorotlenek potasu we wrzącym glikolu etylenowym.
Alternaywnie, prekursorowy keton można wytwarzać przez traktowanie 3,5-dibromobenzonitrylu arylolitem w takich samych warunkach, po której następuje hydroliza litowej soli iminy.
Jeżeli X oznacza CH(OH) lub C(OH)CH 3, związki o wzorze 15 mogą być syntetyzowane przez reakcję 3,5-dibromefeoylol·itu (otrzymanego jak wskazano wyżej) z aldehydem lub ketonem, w temperaturze od około -78°C do około 0°C.
Alternatywnie, pośrednie związki o wzorze 15, w którym X oznacza CH(OH) lub C(OH)CH3, mogą być syntetyzowane przez traktowanie 3,5-dibromobenzaldehydu lub
3,5-dibromoacetofenenu arylolitem w takich samych warunkach. W miejsce arylolitu może być użyty halogenek arylomagnezowy, w który, to przypadku reakcja może być prowadzona w eterze etylowym, tetrahydrofuranie lub mieszaninie dwóch tych rozpuszczalników, w temperaturze od 25°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną.
Alternatywnie, związki o wzorze 13, w którym X oznacza CH(OH) lub CH(OH)CH3, mogą być otrzymane w postępowaniu jednego naczynia z 3,5tdibromofenylelitu (otrzymanego jak wskazano wyżej) przez reakcję albo z aldehydem albo z ketonem, w około -70°C. Po odpowiednim czasie (15 minut do 2 godzin), dodanie drugiego równoważnika n-butylolitu a następnie tyN-dimetyloamidu daje wytwarzany pośredni aldehyd lub keton, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie. W odmianie tego procesu można zmienić porządek dodawania, tak że N,N-dimetyloamid dodaje się po pierwszym etapie litowania, a aldehyd lub keton dodaje się po drugim litowaniu. Związki o wzorze 13, w którym X oznacza CO, można również otrzymać w postępowaniu ednego naczynia z 3,5-1Λ^mometylofenylolitu przez reakcję z N,N-dimetyloamidem w około -78°C do -50°C. Po odpowiednim czasie (1-4 godzin), dodanie drugiego równoważnika n-butylolitu, następnie
174 431 aromatycznego nitrylu, mieszaninie w -78°C do 0°C przez do 4 godzin, następnie zamrożenie i hydroliza pośredniego produktu daje diketon o wzorze 13, w którym X oznacza CO.
Jeżeli X oznacza O, związki o wzorze 15 można otrzymać przez reakcję 1,3,5-tribromobenzenu z anionem fenylu, otrzymanym z użyciem zasady, takiej jak wodorek sodu, w obecności tlenku miedziawego w odpowiednim rozpuszczalniku, np. kolidynie, w około 200°C. Alternatywnie związki, w których X oznacza O mogą być otrzymywane z anionu
3,5-dibromofenolu i pochodnej chlorowcobenzenu, w której chlorowiec jest korzystnie bromem.Altematywnie związki o wzorze 13 mogą być przekształcone w 8a przez poddanie ich reakcji Hecka ze związkiem 11, następnie przez reakcję Wittiga-Hornera otrzymanego acyloaryloalkenianu ze związkiem 14.
Związki o wzorze 8b można również otrzymać według różnych procedur syntezy w zależności od charakteru X. Na przykład, jeżeli X oznacza CH2, CH(OH), C(OH)CH3, CO lub O, a R1, R2 i R7mają wyżej podane znaczenie dla wzoru 8b, to mogą być one otrzymane z 15 przez podwójną reakcję Hecka, stosując potrzebny nadmiar alkenianu o wzorze 16 w poprzednio opisanych warunkach.
wzór 16
Związki o wzorze 8b, w którym R , R , R i R mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza CH(OCORn), w którym Rw oznacza Ci-C4 alkil lub fenyl, można otrzymać przez traktowanie odpowiedniego związku, w którym X oznacza CH(OH), czynnikiem acylującym, takim jak bezwodnik kwasu o wzorze (R10CO)2O lub halogenek acylu (korzystnie chlorek) o wzorze RWCO chlorowiec, w którym chlorowiec i Rw mają wyżej podane znaczenie. Reakcje te są zwykle prowadzone w obecności nadmiaru trzeciorzędowej aminy, takiej jak trietyloaminą, 4-dimetyloaminopirydyna (DMAP) lub pirydyna, działającej jako wychwytywacz kwasu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w od około -75°C do 40°C. Alternatywnie, pirydynę można stosować zarówno jako zmiatacz kwasu jak i rozpuszczalnik.
Związki o wzorze 7, w którym R , R , R , R , R i R mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza CH(OCOR'I(’), w którym RW oznacza C1-C4 alkil lub fenyl, można otrzymać przez acylowanie odpowiedniego związku, w którym X oznacza CH(OH), metodami analogicznymi do opisanych wyżej dla wytwarzania związków o wzorze 8b.
Związki o wzorze 8c można otrzymać w procedurach całkowicie analogicznych do opisanych dla wytwarzania związków 8a i 8b przez stosowanie odpowiedniego αβ-nienasyconego nitrylu do reakcji Hecka lub odpowiedniego cyjanoalkilofosfonianu do reakcji Wittiga-Hornera. Procedury te są podobnie użyteczne do wytwarzania związków o wzorze 8c, w którym R1=R4 a R2=R.
Kilka możliwych transformacji grupy funkcyjnej obejmującej podstawnik R7 i grupę łączącą X opisanych wyżej dla związków o wzorze 1 można również prowadzić w etapach pośrednich, poddanych podobnym warunkom reakcji z innymi grupami funkcyjnymi, obecnymi w związku pośrednim. Na przykład utlenianie związku o wzorze 9, w którym X oznacza CH(OH) a w którym R\ r2, r7 i R8 mają wyżej podane znaczenie, w warunkach Swerna daje odpowiedni związek, w którym X oznacza CO.
Estry alkenowe o wzorach 11 i 16, fosfonian o wzorze 14, α,β-nienasycone nitryle lub cyjanoalkilofosoniany potrzebne do wytwarzania związków o wzorze 13 i halogenki sulfonylu, halogenki acylu i bezwodniki kwasu potrzebne w poprzednio opisanych procesach, o ile ani nie są dostępne w handlu ani nie opisano ich w dalszym ciągu, mogą być otrzymane konwencjonalnymi sposobami syntezy według precedensów literaturowych z łatwo dostępnych materiałów wyjściowych z użyciem odpowiednich reagentów i warunków reakcji.
174 431
Fachowcy z tej dziedziny zauważą, że powyżej narysowane alkeny można otrzymać w alterantywnych geometrycznych postaciach izomerycznych, albo jako mieszaniny izomerów geometrycznych, i są reprezentowane tylko w jednej takiej formie ze względu na jasność i wygodę.
Alternatywne biolabilne estry do tych określonych poprzednio wzorem 2 można otrzymać z kwasów o wzorze 1 w standardowych reakcjach. Na przykład estry arylowe i alkilowe mogą być syntetyzowane przez aktywowanie grupy kwasu karboksylowego o wzorze 1 wieloma sposobami, takimi jak przez wytwarzanie chlorku acylu, następnie przez reakcję z odpowiednim fenolem lub alkoholem. Alternatywnie, estry alkilowe można otrzymać przez alkilowanie odpowiedniej soli z metalem alkalicznym lub metalem ziem alkalicznych karboksylanu związku o wzorze 1.
Dopuszczalne farmaceutycznie sole związków o wzorze 1 mogą być również otrzymane w konwencjonalnym sposób. Na przykład roztwór wolnego kwasu traktuje się odpowiednią zasadą, albo czystą albo w odpowiednim rozpuszczalniku i otrzymaną sól wyodrębnia się albo przez odsączenie albo przez odparowanie rozpuszczalnika reakcji pod obniżonym ciśnieniem.
Wszystkie powyższe reakcje są całkowicie znane a potrzebne reagenty i warunki do ich prowadzenia mogą być łatwo ustalone przez odniesienie do standardowych podręczników i podanych dalej przykładów. Alternatywy i odmiany będą również oczywiste dla fachowców, umożliwiając otrzymanie wszystkich związków określonych wzorem 1.
Jak wspomniano poprzednio, związki według wynalazku mają zdolność antagonizowania działania tromboksanu A2 i prostaglandyny H2 na receptor tromboksanu A2.
Tromboksan A2 (TXA2) jest występującym w przyrodzie prostanoidem, znanym jako silny środek zwężający naczynia i zlepiający płytki krwi. TXA2 jest uważany za powiązany z wieloma stanami chorobowymi, wliczając miażdżycę, niedokrwienną chorobę serca, chorobę naczyń obwodowych i załamanie sercowe. TXA2 działa na receptory tromboksanu A2, na którym to miejscu inne prostanoidy, szczególnie prostaglandyny H2, mogą być również agonistami.
lnhibitory syntetazy TXH2 zapobiegają tworzeniu się TXA2 z prekursora PGH2, który może być oderwany, powodując tworzenie więcej rozszerzającego i przeciwdziałającego zlepianiu PGl2. Jednak możliwą wadą środka tego typu jest to, że nagromadzone podłoże PGH2 może aktywować receptor TXA2, w ten sposób eliminując lub anulując korzyść tłumienia tworzenia TXA2. Ponadto, jeżeli inhibitowanie syntetazy TXA2 jest niekompletne, może być dość TXA2 do wywiania pewnego aktywowania zlepiania. Obie te wady mogą być usunięte, gdy obecny jest antagonista receptora TXA2, blokując działanie jakiegoś TXA2 lub nagromadzonego podłoża PGH2. Zostało wykazane, że kombinacja antagonisty TXA2 i inhibitora syntetazy TXA2 powoduje efekt synergistyczny na zlepianie płytek in vitro (Watts i in., Brit. J. Pharmacol., 102, 497, 1991). W dodatku podawanie antagonistycznego TXA2 sulotrobanu i inhibitora syntetazy TXA2 dazoxibenu ochotnikom wywołało silniejsze inhibitowanie agregowania niż którykolwiek z nich sam (Gresele i in.,
J. Clin. lnvest., 80,1435,1987).
Tak więc związki według wynalazku są szczególnie cenne, jeżeli są używane w połączeniu z selektywnym inhibitorem enzymu syntetazy tromboksanu i otrzymane kombinacje będą znajdowały zastosowanie w leczeniu już wymienionych stanów chorobowych, jak również tych, w których PGD2 i PGF20 mogą być wyłączone jako mediatory, takich jak cukrzyce, astma oskrzelowa i inne stany zapalne.
Aktywność biologiczną związków według wynalazku można wykazać stosując następujące procedury in vitro i in vivo.
1. Antagonizm receptora tromboksanu A2
Spiralnie pocięte paski aorty szczura, osadzono dla rejestracji napięcia izometrycznego w 20 ml łaźniach organicznych, są zanurzone roztworze wodorowęglanu Krebsa, w temparaturze 37°C. W następstwie okresu inkubacji trwającej 2 godziny pod napięciem spoczynkowym tkanki są traktowane wstępnie U-46619 (agonista receptora tromboksanu A2)
174 431 przez 10 minut, następnie przemyto i pozwolono na wyrównanie przez dalszą 1 godzinę. Skumulowane dawki U-46619 w zakresie 1nM -100 nM kolejno włączano do płynu kąpieli i zapisywano wzrosty napięcia tkanki.
Badane związki inkubowano z tkanką przez 15 minut przed powtarzaniem kumulatywnego dawkowania U-46619 i oznaczono z krzywych reakcji na dawkę U-46619, w obecności różnych stężeń badanego związku, zdolność związku do antagonizowania receptora tromboksanu A2.
2. Uśpione króliki
Antagonizm receptora tromboksanu A2 wyrażano następująco ex vivo na uśpionych królikach:
Królik (2-2,5 kg) rasy New Zeland White uśpiono cytrynianem fentanylu (0,189 mg) i fluanizonem (6 mg) domięśniowo i midazolamem (3 mg) dożylnie i utrzymywano infuzję cytrynianu fentanylu (0,315 mg), fluanizonu (1 mg) i midazolamu (1 mg) na godzinę. Po kaniulowaniu tchawicy, wprowadzono kaniulę do tętnicy szyjnej w celu zbierania próbek krwi. Kateter miał drożne zamknięcie, którym była obencość w nim solanki zawierającej heparynę (50 mikrolitrów/ml). Próbki kontrolne krwi arteryjnej z tętnicy szyjnej pobierano 25 i 5 minut przed podaniem badanego związku przez marginalną żyłę uszną. Stosowano dwie grupy królików. Pierwsza grupa otrzymała 0,01 mg/kg badanego związku, a następnie w odstępach 10 minut dawki po 0,03, 0,1, 0,3, 1,0, 3,0, i 10 mg/kg. Druga grupa była kontrolną. Próbki arteryjnej krwi pobierano 5 minut po każdej dawce. W każdym momencie pobrania 900 μΐ próbkę krwi mieszano natychmiast ze 100 μ l cytrynianiu trójsodowego (3,15%). Po 90 minutach inkubowania w temperaturze pokojowej, próbkę mieszano w równych proporcjach z buforem agregometrycznym (J. Pharmacol. Methods, 1981,6,315) i doprowadzono do 37°C. Elektrody do pomiaru oporności elektrycznej umieszczono we krwi i do krwi dodano U-46619 (końcowe stężenie 3 μΜ). Antagonizowanie skupieniowych receptorów tromboksanu A2 przez związek oceniano przez porównanie zmiany w oporności elektrycznej powodowanej przez U-46619 u traktowanych związkiem królików z nietraktowanymi zwierzętami kontrolnymi.
3. Uśpione psy
Antagonizm receptora tromboksanu A2 można również wyrazić ex vivo u unieruchomionych pętlą, uśpionych psów po doustnym (p.o.) lub dożylnym (i.v.) podaniu związku według wynalazku. Postępowanie przy pobieraniu prób i oznaczaniu jest podobne do stosowanego w eksperymentach ex vivo opisanych dla uśpionych królików.
Do podawania ludziom w terapii lub profilaktyce chorób lub niepomyślnych medycznie stanach, w których TXA2 uczestniczy jako czynnik sprawczy, oczekuje się, że dawkowanie doustne będzie w zakresie od 2-200 mg dziennie dla przeciętnego, dorosłego pacjenta (70 kg). Tak więc dla typowego, dorosłego pacjenta pojedyncze tabletki lub kapsułki zawierają od 1 do 200 mg związku czynnego, w odpowiednim, dopuszczalnym farmaceutycznie vehikulum lub nośniku, do podawania jako dawka pojedyncza lub wielokrotna, do podawania raz lub kilka razy w ciągu dnia. Dawki do podawania dożylnego będą zwykle w zakresie od 1 do 200 mg na jedną dawkę. W praktyce, lekarz będzie określał rzeczywistą dawkę, która będzie najbardziej odpowiednia dla pojedynczego pacjenta, a będzie ona zmieniać się z wiekiem, ciężarem ciała i reakcją konkretnego pacjenta i stanem chorobowym, który ma być leczony. Podane wyżej dawki są przykładowe dla przeciętnego przypadku, ale oczywiście będą pojedyncze okoliczności, w których wybiera się dawki wyższe lub niższe.
Podawane ludziom związki o wzorze 1 mogą być stosowane same, ale na ogół będą używane z domieszką nośnika farmaceutycznego wybiranego zależnie od zamierzonej drogi podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej.
Synteza związków według wynalazku i związków pośrednich do stosowania przy ich wytwarzaniu są zilustrowane w następujących przykładach, przy czym przykłady l - XlX dotyczą wytwarzania związków wyjściowych, a przykład XX - XLlll dotyczą wytwarzania związków według wynalazku. Czystość związków oceniano rutynowo przez chromatografię
174 431 cienkowarstwową (TLC), stosując płytki z żelem krzemionkowym firmy Merck 60 F254 i następujące układy rozpuszczalnikowe (SS):
551. Dichlorometan/heksan (1:1)
552. Heksan
553. Dichlorometan
554. Dichlorometan/metanol (9S:S)
555. Dichlorometan/metanol/0,880 amoniak (90:10:1)
556. Octan etylu,hieksan (1:5)
557. Octan etylu/heksan (1:1)
558. Dichlorometan/metanol (9:1)
559. Dichlorometan/metanol/kwas octowy (100:5:0,5)
5510. Octan etylu/heksan/kwas octowy (10:10:1)
5511. Dichlorometan/metanol/kwas octowy (90:10:1)
5512. Ortan etylu/heksan (5H)
5513. Dichlorometan/etanol (20:1)
5514. Ortan eyduhieksankwyas octowy (50:50:1)
SSK. Ortan etylu/hektan/kwas octowy (70:30:1)
Widma magnetycznego rezonansu jądrowego ’H (NMR) rejestrowano stosując spektrometr Nicolet QE-300 albo Bruker AC-300 i we wszystkich przypadkach były zgodne z proponowaną budową. Chemiczne przesunięcia podano w częściach na milion w dół od tetrametylosilanu, stosując konwencjonalne skróty dla oznaczenia głównych pików: s - singlet, d - dublet, t - triplet, m - multiplet i br - szeroki.
Przykład 13,5-Dibromo-a-(4-fluorofenylo)benzenometanol
Podczas mieszania zawiesiny 1,3,5-tribromobenzenu (31,S g) w suchym eterze (1000 ml), w -78°C dodano kroplami w atmosferze suchego azotu 2,S M roztwór n-butylolitu w heksanie (44,0 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 30 minut i dodano kroplami 4-fluorobenzaldehyd (13,6S g). Mieszanie w -78°C kontynuowano przez dalsze 30 minut a następnie reakcję zamrożono przez dodanie wody. Temperaturze pozwolono osiągnąć temperaturę pokojową i warstwę organiczną oddzielono i osuszono (MgSO4). Odparowanie rozpuszczalnika dało olej, który chromatografowano na żelu krzemionkowym. Kolumnę eluowano dichlorometanem/heksanem (1:S), zwiększając stopniowo stosunek rozpuszczalników do 2:3. Połączono frakcje produktu, odparowano a pozostałość roztarto z heksanem, otrzymując tytułowy związek (31,42 g), temperatura topnienia (t.t.) 92-93°C.
Znaleziono: C 43,75, H 2,43.
Wymagane dla CuHjdBraFO: C 43,37, H 2,5S%.
Z odpowiedniego aldehydu lub ketonu otrzymano podobnie następujące związki:
3,5-Dibromo-αt(2-tfuorofenylo)benzenometanol (otrzymany jako olej), Rf 0,2 (SS 1), δ (CDCh): 2,40(1^^), 6,08(1H,s), 7,03-7,09(1H,m), 7,16-7.22(1H,m). 7,27-7,33(^^), 7,427,48(1H,m), ^^d), ^(^d).
.S-Dibromotα-(4-fluorofenylo)-α -metylobenzenometanol, t.t.72-73°C.
Znaleziono: C 44,95, H 2,92,
Wymagane dla C14HnBr2FO: C H 2,S^ć^^.
Przykład II. 3,5-Dibromo-a-(2-metoksyfenylo)benzenometanol
1-Bromo-2-metoksybenzen (7,48 g) rozpuszczono w suchym eterze etylowym (S0 ml) i pobrano S ml porcję tego roztworu i dodano ją do mieszaniny opiłków magnezowych (1,0 g) i kryształu jodu. Mieszaninę tę ogrzewano do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwotną w celu zapoczątkowania reakcji i usunięto źródło ogrzewania. Pozostały roztwór bromometoksybenzenu dodawano następnie z odpowiednią szybkością aby utrzymać wrzenie i mieszaninę ogrzewano 1 godzinę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie łagodnie ochłodzono i dodano kroplami roztwór 3,S-(^:^i^:^<^^obenzaldehydu
174 431 (10,0 g) w suchym tetrahydrofurame (40 ml). Mieszaninę ogrzewano 30 minut w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano z szybkim mieszaniem roztwór chlorku amonu (8,0 g) w wodzie (40 ml). Mieszaninę rozcieńczono eterem i oddzielono fazę organiczną, przemyto ją wodą i osuszono (MgSO 4). Odparowano rozpuszczalnik a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym. Eluowanie rozpoczęto heksanem/dicłhorometanem (5:1) i stopniowo podwyższano udział dichlorometanu do otrzymania stosunku 1:4. Końcowe frakcje zawierające produkt połączono i odparowano, otrzymując tytułowy związek (11,85 g), t.t. 112-116°C (z cykloheksanu).
Znaleziono: C 45,52, H 3,09,
Wymagane dla C14H12Br2O2- C 45,19, H 3,25%.
Przykład lll. 1,3-Dibrotno-5-(4-fluon^0'^,^oksy)benzen
Zawiesinę wodorku sodu (3,24 g 60% zawiesiny w oleju mineralnym) dodano porcjami do mieszanej mieszaniny '1,3,5-tribromobenzenu (76,4 g), 4-fluorofenolu (18,16 g) i tlenku miedziawego (11,6 g) w kolidynie (400 ml) w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu wydzielania wodoru, mieszaninę ogrzewano 8 godzin, podczas mieszania, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, następnie ochłodzono i przesączono. Pozostałość przemyto octanem etylu, następnie stężonym wodnym roztworem amoniaku i połączone przesącze i popłuczki podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto dwukrotnie solanką i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, roztwór przesączono, przemyto kilkakrotnie roztworem kwasu cytrynowego i osuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość rozpuszczono w gorącym heksanie. Roztwór przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując heksan jako eluent i tytułowy związek otrzymano jako olej (18,21 g), Rf 0,31 (SS 2).
Znaleziono: C 41,71, H 1,97,
Wymagane dla CuHBj^O: C 41,66, H 2,04%.
Przykład lV. 3-Brono-5-[(4-fluorofenylo)hydroksynetylo]benzaldehyd
Do mieszanej zawiesiny 1,3,5--ribromobenzenu (15,74 g) w suchym eterze etylowym (500 ml) w -78°C, w atmosferze suchego azotu, dodano kroplami 2,5 M roztwór n-butylolitu w heksanie (22,0 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano 30 minut w tej temperaturze a następnie dodano kroplami 4-fluorobenzaldehyd (6,83 g). Mieszanie w temperaturze -78°C kontynuowano przez dalsze 30 minut a następnie dodano kroplami następny równoważnik n-butylolitu (22,0 ml 2,5 M roztworu w heksanie). Całość mieszano w -78°C przez dalsze 15 minut a następnie dodano N,N-dim etylo formamid (15,45 g). Mieszanie kontynuowano 1 godzinę a następnie dodano wodę (200 ml). Mieszaninie pozwolono osiągnąć temperaturę pokojową i oddzielono i osuszono (MgSO4) warstwę organiczną. Odparowanie rozpuszczalnika dało olej, który chromatografowano na żelu krzemionkowym. Eluowanie dichlorometanem dało zanieczyszczenia, a dalsze eluowanie dichlorometanem/metanolem (99:1) dało tytułowy związek jako żel (10,94 g), Rf 0,2 (SS 3).
Znaleziono: C C3,93, H H43,
Wymagane dla C14Hn)BrFO2: C 54,39, H 3,26%.
Z odpowiedniego aldehydu otrzymano podobnie następujące związki:
3-Bromo-5-[hydroksy(fenylo)metylo]benzaldehyd, Rf 0,2 (Ss 3), δ (CDCI3): 2,43(1H,s), 5,89(1H,s), 7,32-7,38(5H,m), 7,38(2H,m), 7,90(1H,m), 9,91(1H,s).
3-Bromo-5-[(3-fluorofenylo)hydroksymetylo]benzaldehyd, Rf 0,15 (SS 3), δ (CDCI3): 2,62(1H,br,s), 5,86(1H,s), 6,98-7,15(3H,m), 7,31-7,38(1H,m), 7,80(2H,m), 7,91(1H,m), 9,91(1H,s).
174 431
Prząkład V. 3-Bromo-5-[1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksyetylo]benzaldehyd
Do mie-zanej zawie-iną (,5-dibroIOO-o-(4-Ouoroϋenylllf-o-metylobenzenometanolu (5,90 g) w eterze etąlow^ (160 ml), w -78°C, w atmo-Oerze -uchego azotu, dodano kroplami 2,5 M roztworu n-butąlolitu w hek-anie (10,7 ml). Otrzymaną mie-zaninę mie-zano (0 minut w tej temperaturze a na-tępnie dodano kroplami N,N4limetylofoπmlmid (2,9( g). Mie-zanie w -78°C kontąnuowano 1 godzinę a na-tępnie reakcję zamrożono przez dodanie wodą. Temperaturze pozwolono osiągnąć temperaturę pokojową i war-twę organiczną oddzielono, przemąto wodą i o-u-zono (MgSOU). Odparowanie rozpu-zczalnika dało olej, którą chrom2togr2Oow2no na żelu 3rzemion3owym. Eluowanie rozpoczęto hek-anem/dicHorometanem (1:1), a -to-unek -topniowo zmieniono do hek-an/dichlorometan (1:5). Końcowe frakcje produktu połączono i odparowano, otrzymując tytułową związek jako olej (2,10 g), RO 0,15 (SS 1).
Znaleziono: C 55,(9, H (,78,
Wąmagane dla ^Η^ιΟΡ: C 55,75, H (,7U%.
Prząkład VI. 3- {3-Bromo-5-[(4-fluorofenylo)hydroksymetylo]fenylo}2-propenian etylu
Do mie-zanej, lodowato zimnej zawie-iną wodorku -odu (1,U8 g 60% z2wie-iny w oleju mineralnąm) w tetrahądroOur2nie (50 ml) dodano kroplami Oo-Om^ctm trietąlu (8,(0 g) i mie-zaninę mie-zano (0 minut, otrząmując przezroczą-tą roztwór. Dodano kroplami roztwór (-bromo-5if(U-ίOuoroOenylo)hydrokaymetylolbenzaldehydu (10,(8 g) w -ι^Ιι™ tetrahądroOuranie (50 ml). Roztwór mie-zano 1 godzinę w 0°C a na-tępnie wylano do mie-zaniną eteru i wodą. War-twę wodną oddzielono, ek-traŁowano eterem i war-twą organiczne połączono, przemąto wodą i o-u-zono (MgSO4). Rozpu-zczalnik odparowano a pozo-tałość chrom2togkaOow2no na żelu krzemionkowym, -to-ując dichlorometan jako eluent. Frakcje produktu połączono i odparowano, a pozo-tałość kry-t2lizowano z eteru/hek-anu, otrzymując tątułowy związek (10,22 g), t.t. 82-8U°C.
Znaleziono: C 57,(5, H U,0U,
Wymagane dla Ci8H16BrFO( : C 57,01, H U,25%.
Z odpowiedniego aldehydu otrząsano podobnie na-tępujące związki: (--(-Bromo-5-[hydro3sy(Oenylofmetylo]Oenylo}-2-propenian etylu, t.t. 10Ui105°C.
Znaleziono: C 60,0U, H U,62,
Wym2gane dla C18H17BrFO(: C 59,85, H U,7U%. (i-(-Bromo-5-f((iO1uor(fOenąlo)hydro3symetylo]Oenylo}-2-propenian etylu, t.t. 86-87°C.
Znaleziono: C 57,0U, H U,26,
Wą^^gane dla C1&H16BrFO(: C57,01, H U,25%. (i{(-Bromo-5-fr-(Ui(fluoroOenylo)-rihądrokayloetąlo]Oenylo}-2-propenian etylu. t.t.97-98°C.
Znaleziono: C 57,58, H U,56,
Wymagane dla C19Hi8BrFO3: C 58,0(, H U,61%.
Prząkład VII. 3-[3-(2-Karbamoiłoetenyl())]-5-[(4-fluorofenylo)hydroksymetylo]fenylo}-2-propenian etylu
Mie-zaninę (--(-bromo-5-f(UiO1uoroOenąlo)lydro3-ymetykOfenylof-4-4ropenianu etąlu (9,50 g), akrąloamidu (2,67 g), octanu palladu (II) (0,(06 g), tri-o-toliloOo-Oną (0,76( g) i trietąloaminą ((,80 g) w acetonitrąlu (10 ml) ogrzewano przez U godziną do 100°C w atmo-Oerze azotu a na-tępnie ochłodzono. Dodano wodę (150 ml) i dichlorometan (150 ml) i mie-zaninę ogrzewano podcza- mie-zania w celu zdąspergowania -tałej pozo-tałości. Mie-zaninę ochłodzono i prze-ączono, a ciało -tałe rozpu-zczono w gorącąm izopropanolu (500 ml). Roztwór prze-ączono na gorąco -to-ując pomoc Oiltracyjną i prze-ącz odparowąwano do momentu rozpoczęcia krą-talizacji. Dodano równą objętość eteru i mie-zaninie pozwolono wą-tygnąć. Ciało -tałe prze-ączono i o-u-zono, otrzymując tytułową związek (5,50 g), t.t. 197-199°C.
174 431
Znaleziono: C 68,55, H 5,17, N 4,01,
Wymagane dla C21H20FNO4: C H 5,46, N
Osuszenie (MgSO 4) i odparowanie roztworu w dichlorometanie, następnie krystalizacja pozostałości z izopropanolu/eteru dało dodatkowe 2,21 g produktu, t.t. 196-198°C.
Podobnie otrzymano następujące związki:
3-{[3-(2-]fcirbamoiloetenyk))]-5-[hydroksy(fenylo)metylo]fenylo}-2-proop;nian etylu, t.t. 179-180°C.
Znaleziono: C 71,26, H 6,36, N 3,92,
Wymagane dla C21H22NO4: C71,57, H 6,29, N 3,97%
[3-(2-Karbćlmωiloetenylo)']-5-[(3-fluorofenylo)hy jiroksymetylo]fenylo^-2-propenian etylu, t.t. 166-168°C.
Znaleziono: C 67,49, H 5,43 , N 3,77,
Wymagane dla C21H21FNO4: C 68,10, H 5J1 , N 3,78*9.
3-{[^^(:^-^-K^irbamoiloete^^ylo)]-5-[1-(4^^l^(^i^(^l^^^^:i^)^^enyl^]^^:^^lo}^^-^-^i^^]^(snian etylu otrzymano stosując 3-{3-bromo-5-[l-(4-Ouorofenylo)hydroksyetylo]fonylo}-2-propenian etylu jako materiał wyjściowy, czas reakcji 18 godzin, żywica, Rf 0,3 (SS 4), ó (CDCI3): 1,35(3H,t), 4,27(2H,q), 5,47(1H,s), 5,52(1H,s), 5,63(2H,br), 6,43(1H,d), 6,50(1H,d), 7,02-7,08(2H,m), 7,27-7,33(2H,m), 7,46(2H,s), 7,61-7,65(3H,m), 7,69(1H,d).
Przykład VIII. 3,y-[5-(4-Fluorofenylo)hydroktyinetylo-1,3-fenyłeno]bis2-propenian dietylu
Mieszaninę 3,5-dibromo-a-(4-fluorofenylo)-benzenometanolu (13,8 g), akrylanu etylu (11,5 g), octanu plladu (II) (469 mg), tri-o-tolllofosfiny (1,17 g), trietyloaminy (16 ml) i acetonitrylu (25 ml) ogrzewano 4 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze suchego azotu. Mieszaninę ochłodzono i podzielono pomiędzy eter i wodę. Warstwę wodną ekstrahowano kilka razy eterem, a połączone warstwy organiczne przemyto wodą i osuszono (MgSO 4). Odparowanie rozpuszczalnika dało olej, który chromatografowano na żelu krzemionkowym. Eluowanie dichlorometanem najpierw dało zanieczyszczenia a następnie czysty produkt. Frakcje produktu połączono i odparowano, otrzymując tytułowy związek (9,32 g), t.t. 98-100°C.
Znaleziono: C 69,40, H 5,85,
Wymagane dla C23H23FO5: C 69,33, H 5,82%.
Podobnie otrzymano następujące związki:
1,3'-[5-(2-]Fuorofenylo)hydroksymetylo-1,3-fenylenϋ]bis-2-propenlan dietylu, t.t. 102-103°C.
Znaleziono: C 69,45, H 5,8^^,
Wymagane dla C23H23FO5: C 6S9,3^3^, H 5,82%.
3,3'-[5-2-Metoksy;rnlo)h)yL·Όksymetylo-1,3-Senyleno]bis-2-propenian dietylu, t.t. 104-107°C.
Znaleziono: C 70,,^(6, H 6,4-6,
Wymagane dla C24H26O6: C 7(),i^-?, H 6,39%.
3,3'-[5-(4-Fluorofenoksy)-l,3-fenyleno]bis-2-propenian dietylu, olej Rf 0,25 (SS 3).
Znaleziono: 40 68,47, H 5,40,
Wymagane dla C22H21FO! C 668,7^^4, H 5,06%.
Przykład IX. 3,3'-{5-[α -Acetoksy-(4-fluorofenylo)netyło]-1,3-fenyleno}bis2-propenian dietylu
Roztwór 3,3'-[5-(1-Sluorofenylo)hydroksymetylo-1,3-fenyleno]bis-2-propenlanu dietylu (9,30 g), bezwodnika octowego (4,40 ml), pirydyny (50 ml) i 1-dimetyloaminopirydyny (50 mg) w dichlorometanie (50 ml) mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór przemywano następnie kolejno wodą, 1 N kwasem solnym i roztworem wodorowęglanu sodu a następnie osuszono (MgSO4). Odparowanie rozpuszczalnika dało olej, który roztarto z eterem w celu wywołania krystalizacji. Mieszaninę rozcieńczono heksanem i przesączono, otrzymując tytułowy związek (9,50 g) t.t. 123-125°C.
Znaleziono: C 68,47, H 5,79,
Wymagane dla C25H25FO6: C 68,17, H 5,72%.
174 431
Podobnie otrzymano następujące związki:
3,3'-{5-[a-Acetoksy-(2-fluorofenylo)metylo]-1,3-fenyleno}bis-2-propenian dietylu, t.t. 83-85°C.
Znaleziono: C 68,15, H 5,42,
Wymagane dla C25H25FO6: C 68,17, H 5,72%.
3,3 '-{5-[a-Acetoksy-(2-metoksyfenylo)metylo]-1,3-fenyleno}bis-2-ppopenian dietylu, t.t. 128-132°C.
Znaleziono: C 6/9,:^:2, H 6,36,
Wymagane dla C26H28O7: C 6S9,(0L, H 6,24%.
Przykład X. 3-{3-[a-Acetoksy-(fenylometylo)]-5-[(2-karbamoilo)etenylo] fenylo}-2-propenian etylu
Mieszaninę 3-{3-(2-karbamoilo)etenylo-5-[hydroiky(fennlo)-mejylo]fenylo}-2-propenianu etylu (4,46 g), bezwodnika octowego (3,12 g), 4-dimetyloamino-pirydyny (30 mg) i pirydyny mieszano 18 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymany roztwór rozcieńczono octanem etylu i przemyto dwukrotnie wodą, dwukrotnie 1N kwasem solnym i dwukrotnie roztworem wodorowęglanu sodu. Osuszono go (MgSOzt) i odparowano, a żywicową pozostałość rozpuszczono w małej objętości eteru. Dodano równą objętość heksanu i mieszaninę utrzymywano 18 godzin w temperaturze 0°C. Ciało stałe odsączono i osuszono, otrzymując tytułowy związek (3,98 g), t.t. 101-102oC.
Znaleziono: C 70,29, H 6,00, N 3,48,
Wymagane dla C23H23NO5F: C H 5,^^, N 3,56%.
Podobnie otrzymano następujące związki:
3-{3-[α-Acetok-y-(4-fluorofenylo)metylo]-5-[[2-kajbamoiio)etenylo]fenylo}-2-propenian etylu, t.t. 89-91°C.
Znaleziono: C <^^,,0*^, H 5,21, N 3(15(
Wymagane dla C23H22FNO5: C 67,14, H 5,39, N 3,41%.
3-{3-[a-Acetoksy-(3-flliorofenylo)metylo]-5-[(2-karbamoiio)etenylo]fenyło}-2-propenian etylu, t.t. 161-162°C.
Znaleziono: C H 5,45, N 3,18,
Wymagane dla C23H22FNO5: C 67,14, H 5,39, N 3,41%.
Przykład Xl. 5-[(4-Fluorofenylo)metylo']-1,3-benzenodipropaman dietylu
Mieszaninę 3[{3'-[α-acetoksy-[4-fluorofenylo)metylo][1,3-fenyleno}bis-2-propenianu dietylu (9,20 g) i 10% pallad/węglu (1,0 g) w octanie etylu (100 ml) uwodorniano pod ciśnieniem 34, kPa 6 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono i przesącz przemyto roztworem wodorowęglanu sodu i osuszono (MgSO4). Odparowanie rozpuszczalnika dało tytułowy związek jako żywicę (8,07 g), Rf 0,, (SS 3).
Znaleziono: C 72(44( H 6,95,
Wymagane dla C23H27FO4: C 71,48, H 7,04%.
Podobnie otrzymano następujące związki:
5-[(2-Fluorofennloimejyloi-k,3-benzenodipropanirn dietylu, olej, Rf 0,8 (SS ,), δ (CDCl3): l^^Hl), 4,57(4H,t), 4(89(4H,t), 3,93(2H,s), 4,11(4H,q), 6,89(3H,s), 4,01-4,20(4^1^.
5-[(2-Mejoksyfennlc>imejyloi-k,3-benzenodipropanirń dietylu, olej, Rf 0,3 (SS 6),
Znaleziono: C 74,15, H 7,67,
Wymagane dla C24H30O5: C 72,33, H 7,59%.
Przykład Xll. 5-[(4-Fluorofenylo)hydroksymetylo]-1,3-benzenodipropanian dietylu
Mieszaninę 3,3' - [ ,- (4- f luorofenylo)hydroksym etylo-1,3-fenyleno]bis-2[propenianu dietylu (30,6 g), mrówczanu amonu (48,0 g) i 10% palladu na węglu (3,0 g) w etanolu (2,0 ml) i tetrahydrofuranu (—θ ml) ogrzewano godziny w temperaturze 60°C, a następnie ochłodzono. Mieszaninę przesączono a pozostałość przemyto etanolem. Połączone przesącz i popłuczki podzielono pomiędzy eter etylowy i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując tytułowy związek jako olej (30,9 g).
174 431
Znaleziono: C 68,60, H 6,89,
Wymagane dla C23H27FO5: C 68,94, H 6,'^7^^.
Przykład Xlll. 5-(4-Fluorofenoksy)-1,3-benzenodipropanian dietylu Traktowanie 3,3'-[5-(4-fluerofeooksy)-1,3-fenyleno]bis-2-propeniaou dietylu (17,0 g) mrówczanem amonu (27,85 g) i 10% palladu na węglu (1,70 g) według metody z przykładu Xll dało tytułowy związek jako olej (12,12 g), Rf 0,30 (Ss 1).
Znaleziono: C 98,01, H 6,49,
Wymagane dla C22H25FO5: C 98,03, H 6,49%.
Przykład XlV. 5-(4-Fluorobenzoilo)-1,3-benzenodipropanian dietylu Do mieszanego roztworu chlorku oksalilu (11.55 g) w suchym dichlorometanie (500 ml), w temperaturze -78°C, w atmosferze suchego azotu, dodano kroplami dwumetylosulfotlenek (19,2 ml). Mieszaninę mieszano 10 minut a następnie dodano kroplami roztwór 5t[(4tfluorofenylo)hydroksymetylo]t1,3-beyzenedipropaniaou dietylu (30,95 g) w suchym dichlorometanie (150 ml). Mieszaninę mieszano 30 minut w temperaturze -78°C, dodano trietyloaminę (23,03 g) i mieszanie kontynuowano przez dalsze 10 minut. Pozwolono na wzrost temperatury do temperatury pokojowej i mieszaninę przemyto wodą. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4) i odparowano, Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym. Eluowanie dichlorometanem następnie dichlorometaoem/metay(et lem (50:1) dało tytułowy związek jako olej (28,92 g), Rf 0,75 (SS 4).
Znaleziono: C 69,99, H 6,49,
Wymagane dla C23H25FO5: C 68,98, H 6,29%.
Przykład XV. 5-[(4-Fluorofenylo)metylo]-l,3-benzenodipropanian monoetylu Roztwór 2 N wodorotlenku sodu (10 ml) dodano do mieszanego roztworu 5-[(4tfluot rofeoylo)metylo]-1,3-benzenodipropaoianu dietylu (7,70 g) w etanolu (50 ml) i mieszaninę pozostawiono na 2 godziny a następnie odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy eter i wodę. Warstwę eterową oddzielono, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując materiał wyjściowy (3,35 g). Warstwę wodną zakwaszono 2 N kwasem solnym i mieszaninę ekstrahowano kilka razy octanem etylu. Połączone wyciągi osuszono (MgSO4) i odparowano, a pozostałość chromatografewaoe na żelu krzemionkowym. Kolumnę eluowano octanem etylu/heksanem (1:1), stopniowo podwyższając pelaroeść eluenta do czystego octanu etylu. Frakcje produktu połączono i odparowano, otrzymując tytułowy związek jako żel (3,12 g), Rf 0,5 (SS 7).
Znaleziono: C 70,17, H 6,69,
Wymagane dla C21H23FO4: C 70,37, H 6,47%.
Podobnie otrzymano następujące związki:
5t[(2-Fluorofenyle)metyle]-1,3-benzeoodipropanian m^oety^, olej, Rf 0,95 (SS 8), ó (CDCI3): 1,22(3H,t), 2,90(2H,t), 2,98(2H,t), 2,90(4H,m), 3,95(2H,s), 4,14(2H,q), 9,30(3H,brs), 7,0-7,25(4H,m), 11,0(1H,br,s).
5t[(2-Metoksyί'eoylo)metyle]t1,3-beyzeyodiprepayian m^oety^, olej, Rf 0,30 (SS 9). Znaleziono: C 70,84, H 9,85,
Wymagane dla C22H26O5: C 71,33, H 7,00%.
5t(4-Fluorobeozeilo)-1,3tdipropanian monoetylu, olej Rf 0,25 (SS 8).
Znaleziono: C 97,47, H 5,76,
Wymagane dla C21H21FO5: C 97,73, H 5,^^^.
5-(4-Fluorofeneksy)-1,3-dipropamao monoetylu, olej Rf 0,4 (SS 10).
Znaleziono: C 99,99, H 6,29,
Wymagane: C 99,99, H 5,87%.
174 431
Przykład XVl. 3-(2-Karbamoiloetylo)-5-[(4-fluorofenylo)metylo]-benzenopropanian etylu.
Do mieszanego roztworu 5-[(4-fluorofenylo)metylo]-1,3-benzenodipropanianu monoetylu (45,8 g) w suchym dichlorometanie (200 ml) w temperaturze pokojowej dodano chlorek oksalilu (17,8 g) a następnie N,N-dimetyloformamid (5 kropli). Roztwór mieszano 3 godziny w temperaturze pokojowej a następnie odparowano. Pozostałość rozpuszczono w eterze etylowym (150 ml) i roztwór dodano powoli do energicznie mieszanej mieszaniny stężonego wodnego amoniaku (500 ml) i eteru etylu (200 ml). Mieszaninę mieszano 3 godziny i warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano dwukrotnie eterem etylowym (300 ml) i raz octanem etylu (200 ml). Warstwy organiczne połączono, osuszono (MgSO4), odparowano a pozostałość krystalizowano z eteru/heksanu, otrzymując tytułowy związek (42,5 g), t.t. 69-70°C.
Znaleziono: C 70,05, H 7,13, N 4,02,
Wymagane dla C21H24FNO3: C 70,57, H 6,77, N 3,033^d.
Podobnie otrzymano następujące związki z odpowiednich kwasów: 3-(2-Karbamoiloetylo)-5-[(2-fluorofenylo)metylo]-benzenopropanian etylu, olej Rf 0,55 (SS 11), δ (CDCl3): 1,11(3H,t), 2,48(2H,t), 2,57(2H,t), 2,85-2,93(4H,m), 3,95(2H,s), 4,11 (2H,q), 5,40(2H,br,d), 6,91(3H,s), 7,00-7,25(4H,m).
3-(2-Karbamoiloetylo)-5-[(2-fluorofenylo)metylo]-benzenopropanian etylu, t.t. 70-75°C.
Znaleziono: C 71,23, H 7,40, N 3,63,
Wymagane dla C22H27NO4: C 71,52, H 7,37, N 3,79%.
3-(2-Karbamoiloetylo)-5-(4-fluorobernzoiio)benzenopropanian etylu, t.t. 96-98°C.
Znaleziono: C 68,06, H 5,89, N 3,68,
Wymagane dla C21H22FNO4: C 67,91, H 5,97, N 3,77%.
3f(2-Karbamoilnetylo)-5-(4-fluorofenoksylbenzen(rpr(rpanian etylu, t.t. 74-75°C.
Znaleziono: C 67,06, H 6,,).2, N 3,,9.5,
Wymagane dla C20H22FNO4: C 66,84, H 6,17, N 3,90%.
Przykład XVII. 3-(2-KaTbanioilo>etylo)-5-[(4-fluorofenylo)metylo]benzenopropanian etylu
Roztwór 3-{3-[α-acetrksy-(4-fluorofeny]o)mely]of-5-[22-karbamoilo)etenylo-fef nylo}-2-propenianu etylu (7,50 g) w octanie etylu (75 ml) uwodorniano 8 godzin w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem 343 kPa w obecności 10% palladu na węglu (0,70 g). Mieszaninę przesączono stosując pomoc filtracyjną a pozostałość przemyto octanem etylu. Przesącz i popłuczki połączono, przemyto roztworem wodorowęglanu sodu i osuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość roztarto z heksanem, otrzymując tytułowy związek (6,05 g), t.t. 68-70°C, identyczny z produktem z przykładu XVl.
Podobnie otrzymano następujące związki:
3-(2-Karbamrilretylo)-5-(fenylometylorbenzenoprrpanian etylu, olej Rf 0,35 (SS 12), δ (CDCl3): lJ1(3H,t), 2,48(2H,t), 2,57(2H,t), 2,87-2,93(4H,m), 3,92(2H,s), 4,09(2H,q), 5,35(2H,br,s), 6,89(3H,s), 7,15-7,30(5H,m).
8-(2-Karbamril(retylo)-5-(3-fluorofenylometylorbenzenopropanian etylu, t.t. 66-67°C.
Znaleziono: C 70,84, H 6,97, N 3,62,
Wymagane dla C2iH24FNO3: C 70,57, Η 6,T7, N 3,99%. 8f(2-Karbamoilretylr)f5f[1-(4ffluorofenylo)etylo]belnίenopropanian etylu (stosując jako materiał wyjściowy 3-{3-[(2-karbamoilo)etenylr--5-[1-(4ffluorofenylr)etenylo-fenylr}2-^ropanian etylu), olej, δ (CDCfe): 1,11(3H,t), l,59(3H,d), 2,48(2H,t), 2,57(2H,t),
4,08(2H,q), około 4,05(1H,q), 5,46(1H,br,s), 6,70(1H,br,s), 6,90-7,0(5H,m), 7,12-7,17(2H,m).
Przykład XVlll. 3-[2-(t-Butoksykarbonyloamino)etylo]-5-[(4-fluorofenylo)metylo]benzenopropanian etylu
Roztwór 5-[(4-fluorrfenylo)metylo--1,3-benzenodipropanianu monoetylu (3,0 g), azydku difenylofosforylu (2,51 g) i trietyloaminy (1,3 ml) w suchym t-butanolu (25 ml)
174 431 mieszano K minut w temperaturze pokojowej a następnie ogrzewano 20 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Roztwór odparowano a pozostałość podzielono pomiędzy eter i wodę. Warstwę eterową oddzielono, osuszono (MgSO4) i osuszono, otrzymując olej, który chromatografowano na żelu krzemionkowym. Eluowanie dichlorometanem dało tytułowy związek jako żywicę (2,41 g), Rf 0,2 (SS 3). NMR δ (CDCL3): 1,23^H,t), 1,44(9H,s), 2,58(2H,t), 2.72(3H,t). 2,88(2H,t), 3,32(2H,m), 3,89(2H,s), 4,10(2^9), 4,50(1H,br). 6,82-6,90(3H), 6,94-7,0(2H,m), 7,09-7,15(2H,m).
Przykład XIX. 3-(2-Aminoetylo)-5-[(4furofenyometylo]benxenopropanian etylu
Roztwór 3-[2-(t-butoksykarbonyloammo)etylo]t5-[(4-fluorofenylo)metylo]benzenopropanianu etylu (2,36 g) i kwasu trifluorooctowego (S ml) w dichlorometanie (2S ml) pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej a następnie odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy eter i rozcieńczony roztwór wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i osuszono (MgSO4). Odparowano rozpuszczalnik a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym eluując go mieszaninami dichlorometanu, metanolu i stężonego wodorotlenku amonu. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując tytułowy związek jako żywicę (1,13 g), Rf 0,1 (SS 4). NMR δ (CDCI3): 1,24(3H,t), 1,48(2H,s), 2,61(2H,t). 2,73(2H,t), 2,90-2,98(4H,m), 3,93(2H,s), 4,14(2^), 6,88(2H,s), 6,91(1H,s), 6,96-7,03(2H,m), 7,12-7,18(2H,m).
Przykład XX. 3-{2-[(4-Chlorofenylo)sulfonyloamino]etylo}-5-(4-fluorofenylometylo)benzenopropanian, etylu
Do mieszanego roztworu 3-(2-amiiκoitylot-5-(t4-f],uorofenylylmetylo]0enzenopropanianu etylu (S00 mg) i trietyloaminy ml) w suchym dichlorometanie (S ml) w temperaturze pokojowej dodano porcjami chlorek 4-c]hl(^^^obenzenosulfonylu (3S2 mg). Roztwór mieszano S godzin w temperaturze pokojowej a następnie przemyto wodą i osuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym. Eluowanie dichlorometanem najpierw dało zanieczyszczenia, a następnie czysty produkt. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano, otrzymując tytułowy związek jako olej (S60 mg), Rf 0,2 (SS 3).
Znaleziono: C 62,28, H 5,47, N 2,73,
Wymagane dla C26H27CIFNO4S: C 61,96, H 5,40, N 2,78%.
Przykład XXI. Kwas 3-{2-[(4<hlorofmylo)Hatfonyloamino]etylo}-5-[(4-fluorofenylo)metylo]benzenopropanowy
Mieszaninę 3-{2-[(4-chlorofenylo)sulfonyloamino]etylo}-5-[(4-tluorofenylotmetyll0benzenopropanianu etylu (S00 mg), 2 N roztworu wodorotlenku sodu (1,S ml) i metanolu (S ml) ogrzewano 1 godzinę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną a następnie odparowano. Pozostałość rozpuszczono w małej objętości wody, a roztwór zakwaszono 2 N kwasem solnym. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano kilka razy eterem i połączone wyciągi osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując tytułowy związek (390 mg), t.t. 85t89°C.
Znaleziono: C 60,78, ,1 5,06, N 2,87,
Wymagane dla C24H33CIFNO4S: C 60,06, ,1 4,87, N 2,94%.
Przykład XXII. Kwas 3-{2-[(4-chlorofenylo)sulfonyloamino]etylo}-5-[(4-fluorofenylo)metylo]benzenopropanowy
Do mieszanego roztworu 3-'(2-karbamoiioetylot-5-t(4-ftuototenylo)metylo]benzenopropanianu etylu g) w dioksanie (100 ml) dodano 2 N roztwór wodorotlenku sodu (60 ml) i mieszanie kontynuowano 30 minut w temperaturze pokojowej. Roztwór ochłodzono do 0°C i dodano roztwór podchlorynu sodu (K^ ml 14% roztworu). Roztwór mieszano 1 godzinę w temperaturze (0’C, następne 3 godziny w temperaturze pokojowej a po tym 30 minut w temperaturze 1(0/6. Ochłodzono go następnie do 0°C i dodano chlorek 4-chlorobenzenosulfonylu g).
174 431
Mieszaninę mieszano 2 godziny, stopniowo pozwalając temperaturze osiągnąć temperaturę pokojową. Dodano dalszą ilość chlorku 4-chlorobenenosulfonylu (5,0 g) i mieszaninę mieszano przez dalsze 30 minut a następnie zakwaszono stężonym kwasem solnym. Mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano kilka eterem etylowym. Połączone wyciągi eterowe przemyto wodą, osuszono (MgSO4) i odparowano, a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym. Eluowanie rozpoczęto dichlorometanem/metanolem (99:1), stopniowo doprowadzając stosunek do 95:5. Frakcje produktu połączono i odparowano, a pozostałość krystalizowano z eteru/heksanu, otrzymując tytułowy związek (6,24 g) jako polimorf t.t. 107-110°C.
Znaleziono: C 60,60, 41 H05, N 2,92,
Wymagane dla C2jH23ClFNO4S: C 60,56, H 4,87, N 2,94%.
Podobnie otrzymano następujące związki z odpowiednich karbonamidów.
Numer przykładu Budowa T.t. °C Dane analityczne Z=znaleziono W=wymagane
•xxin °2 I co2h 73- Z : C 65,26, H 5,50, N 3,33. Wii^H-^FNC^S: C 65,29, H 5,48, N 3,17%.
xxiv L ‘1 Μ 1 u2 Γ CO2H 101- 105 Z:C 55,46, H 4,08, N 2,46, W:C24H23BrFNO4S: C 55,39, H 4,45, N 2,69%.
XXV CF C02H 135- 138 Z:C 59,28, H 4,54, N 2,75, C 58,93, H 4,55, N 2,75%.
XXVI COns h ' °2 C02H 115- 119 Z:C 68,61, H 5,36, N 2,73, W^eHngFNC^S: C 68,41, H 5,33, N 2,85%.
XXVII H 2 s co2h 80- 81 Z:C 63,07, H 5,21, N 2,71, W:C24H24C12O7S: C 63,94, H 5,28, N 3,06%.
174 431
Numer przykładu Budowa T.t. °C Dane analityczne Z=znaleziono W=wymagane
xxviii CKGSA F 102- J Z:C 90,29, H 5,24,
103 N 2,70,
°2 W^^sClF^S: C 90,66, H 4,87,
co2h N 2,94%.
xxix F 128- 129 Z:C:60,89 , H 4,98, N 2,95,
°? J W:C?4H23CIFNO4S:
z CO2H C 60,56, H 4,87, N 2,94%.
XXX OMe 98- 102 Z:C 91,73, 6 5,31, N 2,79,
°2 W: C-j^HTgClNOjS C 91,53, H 5,37,
co2h N 2,87%.
XXXI Cl w π jL- _ ίΗ3_ * ży- Z: C 91,05, H 5,49,
TC T h Ί wica N 2,97,
°2 1 F W:C25H25CIFNO4S:
s co2h C 91,28, H 5,14, N 2,89%.
XXXII 0 ΧΓ u. 127- 129 Z:C 59,11, H 4,23, N 2,74,
°2 F W : CtmHtiCI FNO4S : C 58,83, H 4,32,
CO2H N 2,89%.
XXXIII H 107 Z:C 57,45, 6 4,34,
N 2,99,
°2 TT k \ F W623H216lFNO6S : C 57,80, H 4,43,
i N 2,93%.
!______ CO2H u__________________
Analiza widmowa żywicy z przykładu XXXl.
1h NMR (300MHz, CDCl3): <5=1,57 (d, 3H, 8Hz), 2,Ć0 (t, 2H, 7Hz), 2,73 (t, 2H, 7Hz), 2,90 (t, 2H, 7Hz), 3,17 (m, 2H), 4,05 (q, 1H, 8Hz), 4,70 (t, 1H, 7Hz), ó,75 (s, 1H), ó,85 (s, 1H), 9,90-7,05 (m, 3H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,45 (d, 2H, 8,7Hz), 7,73 (d, 2H, 8,7Hz).
174 431
Przykład XXXIV. Kwas 3-{2-[(4-chlorofenylo)sulfonyloanino]etylo}-5(4-netoksybenzoilo)benzenopropanowy
Mieszaninę kwasu 3-{2-[(4cWorofonylo))tUonyloaπmo]etylo}-5-(4-41uorobenzoΠo)benzenopropanowy (0,25 g) i węglanu potasu (0,212 g) w beewoonym metanolu (5,0 ml) ogrzewano 18 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodano dodatkowy węglan potasu (0,212 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez dalsze 20 godzin a następnie ochłodzono. Dodano wodę (15 ml) i roztwór odparowano do około 10 ml a następnie zakwaszono 2 N kwasem solnym. Mieszaninę ekstrahowano kilka razy octanem etylu i połączone wyciągi przemyto wodą i osuszono (MgSO) . Odparowanie rozpuszczalnika dało tytułowy związek jako szkło (0,22 g).
Ή NMR (300MHz, CDCh): <5=2,66 (t, 2H, 7Hz), 2,81 (t, 2H, 7Hz), 2,97 (t, 2H, 7Hz), 3,21 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,99 (t, 1H, 7Hz), 6,95 (d, 2H, 8, 7Hz), 7,21 (s, 1H), 7,31(s, 1H), 7,42 (d, 2H, 8, 7Hz), 7,44 (s, 1H), 7,72 (d, 2H, 8, 7Hz), 7,77 (d, 2H, 8, 7Hz).
Znaleziono: C 60,25, H 4,92, N 2,51,
Wymagane dla C25H24CINO6S: C 59,81, H 4,^^, N 2^9%.
Przykład XXXV. Kwas 3-{2-[(4-chlorofenylo)sulfonyloanino]etylo}-5(4-netylosułfonylobenzoilo)benzenopropanowy
Roztwór kwasu 1-{2-[(4cWurofoeylolsuUooyίyoώioletylo}-5-(4-fluorobenzoi)o)benzenopropanowego (0,25 g) i metanosulfinianu sodu (0,61 g) w dwumetylosulfotlenku (1,0 ml) ogrzewano 30 godzin w temperaturze 130°C w atmosferze suchego azotu. Dodano dodatkowy metanosulfinian sodu (1,2 g) i ogrzewanie kontynuowano przez dalsze 20 godzin. Roztwór rozcieńczono wodą, zakwaszono 2 N kwasem solnym i ekstrahowano kilkakrotnie octanem etylu. Połączone wyciągi przemyto wodą, osuszono (MgSO44 i odparowano. Pozostałość chramatografowano na żelu krzemionkowym stosując dichloromtan/metanol (97:3) jako eluent. Połączono i odparowano frakcje produktu, otrzymując tytułowy związek jako pianę (0,115 g), Rf 0,25 (SS 8).
Znaleziono: C 54,96, H 4,53, N 2,18,
Wymagane dla C25H24CINO7S2: C 54,59, H 4,40, N 2,55%.
Przykład XXXVI. 3-{2-[(4-C1hlor(Jfeιn^lo)!sUf(on^kxunno]e:ty'lo}-5-(4-fhuorobenzoiLo) benzenopropanian etylu
Mieszaninę kwasu 3-{2-[(4-chlorofenylo)suOnyloaIemoletylo}-5-(40uorotκtnzoiio)benzenopropanowego (1,0 g), etanolu (25 ml) i stężonego kwasu siarkowego (5 kropli) mieszano 72 godziny w temperaturze pokojowej. Otrzymany roztwór odparowano do około 1/3 objętości i podzielono pomiędzy octanem etylu (100 ml) i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml). Warstwę wodną oddzielono, ekstrahowano octanem etylu i warstwy organiczne połączono, przemyto wodą i osuszono (MgSO4). Odparowanie rozpuszczalnika dało olej, który chromatografowano na żelu krzemionkowym. Eluowanie dichlorometanem a następnie dichlorometanem/metanolum (50:1) dało tytułowy związek jako olej (0,83 g), Rf 0,6 (SS 13), ó (CDC13): 1,13(3H,a), 2,63(2H,t), 2,82(2H,t), 2,98(2H,t), 3,26(2H,m), ^H^H^), 4,67(1H,t), 7,17-7,22(3H,m,), 7,33(1H,s), 7,43-7,18(3H,m), 7,72-7,83(4H,m).
Przykład XXXVII. 3-[2-(4-Chlorofenyk))sUfonyloanino]etylo-5-(4-cyianobenzoiło)benzenopropanian etylu
Roztwór 3-{2-[(4^^]hlorofenylo)sulfonyloamino]ei^ylo}-5-(4-fl^<^^obenzoilo)benzenopropanianu etylu (0,78 g) i cyanku potasu (0,39 g) w suchym dwumetylosul^^co^l^nku (5 ml) ogrzewano 17 godzin w temperaturze 150°C. Roztwór podzielono pomiędzy octan etylu (100 ml) i wodę (100 ml) i dodano odpowiednią ilość stałego chlorku sodu aby uzyskać rozdzielenie faz. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i osuszono (MgSO4). Odparowano rozpuszczalnik a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, Eluowanie heksanem/octanem etylu (10:1) stopniowo doprowadzanym do stosunku 2:1 dało tytułowy związek jako żywicę (0,09 g), Rf 0,40 (SS 7).
174 431
Znaleziono: C 66,99, H 4,771 N 5,00
Wąmagane dla C27H25CIN2O5S: C 61,77, H U,80, N 5,(6%.
Prząkład XXXVIII. Kwas 3-{2-[(4-chłorofenylo)sułfonyłoamino]etylo}-5( 4-cyjanobenzoilo )benzenopropanowy
Do roztworu (--2-[(4-chloroOenąlo)-ulOonyloamino]etylo}-5-(4-icąjmobeIszoiiα)benzenopropanianu etąlu (0,15 g) w etanolu (5 nil) dodano 1N roztwór wodorotlenku -odu (0,6 ml) i roztwór mie-zano U godziną w temperaturze pokojowej. Dodano dal-zą 1N roztwór wodorotlenku -odu (0,U ml) i mie-zanie kontąnuowano przez dal-ze 17 godzin. Roztwór rozcieńczono wodą ((5 ml), zakwa-zono 2N kwa-em aolnym i ek-trahowano trzą razą dichlorometanem. Połączone wąciągi o-u-zono, a pozo-tałość chromatograOowano na żelu krzemionkowąm. Kolumnę eluowano dichlorometanem/metanolem/kwa-em octowąm (99:1:0,1), co dało żel, którą kechkomatogk2Oowano na żelu krzemionkowąm, -to-ując hek-an/octan etylu/kwa- octową (100:50:2), otrząmując tytułową związek jako żel (0,055 g), RO 0,20 (SS 1U).
Znaleziono: C 60,55, H 4,2^ N 5,007
Wąmagane dla C25H21CIN2O5S: C 60,U2, H U,26, N 5,6U%.
Prząkład XXXIX. Kwas 3-{2-[(4-chłorofenylo)sułfonyloamino]etylo}-5[ (4-metoksyfenylo)metylo]benzenopropanowy
Roztwór kwa-u (i-2-flU-clloroOenylo)aulOonylo2mino]etąlo}i5-(Uimetoksąi benzoilo)benzenopropanowego (0,95 g) i trietąlo-ilanu (1,20 ml) w kwa-ie trOluorooctuwąm (20 ml) mie-zano 18 godzin w temperaturze pokojowej a na-tępnie odparowano. Pozo-tałość roztarto z eterem etąlowąm i mie-zaninę prze-ączono, otrząmując tytułową związek (0,81 g), t.t. 106-108°C.
Znaleziono: C 61,68, H 5,02, N 2,91,
Wąmagane dla C25H26CINO5S: C 61,53, H 5,(7, N 2,87%.
Prząkład XL. Kwas 3-{2-[(4-chlorofenylo)sulfonyloamino]etylo}-5[(4-metyłosulfonylofenyło)m,etylo]benzenopropanowy
Traktowanie kwa-u (i{2-f(U-clloroOenąlo)-ulOonąlo2mino]etąlo}-5-(U-:metylo-ulOonylolblrcollcObeenznnpropanowego (0,825 g) triety^-nanem (,96 ml) w kwa-ie trifluorooctowym (15 ml) według metodą z prząkładu XXXIX dało tytułową związek (0,51 g), t.t. 105-107^.
Znaleziono: C 55,84, H U,87, N 2,45,
Wym2g2ne dla C25H26CINO6S2: C 56,01, H U,89, N 2,61%.
Prząkład XLI. Kwas 3-{2-[(4-chłorofenylo)sulfonyloamino]etylo}-5[(4-fluorofenylo)hydroksymetylo]benzenopropanowy
Do z2wie-iny kwa-u (-{2-f(U-chloroOenylo)aulOonąloamino]etylo}-5-(U-Oluorobenzoilojbenzenopropanowego (0,50 g) w etanolu (12 ml) dodano porcjami borowodorek -odu (0,077 g) i otrzym2ną roztwór mie-zano 18 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano kroplami 2N kwa- -olną (5 ml) a na-tępnie octan etąlu (50 ml) i całość mie-zano 1 godzinę. War-twę organiczną oddzielono, przemąto wodą i o-u-zono (MgSOU). Rozpu-zczalnik odparowano a pozo-tałość chromatograOowano na żelu krzemionkowąm. Kolumnę eluowano hek-anem/octanem etylu/kwa-em octowąm (50:50:1), na-tępnie hek-anem /octanem etylu/kwa-em octowym (50:50:1), -topniowo podwąż-zając polarność do uzą-kania -to-unku 10:90:1. Frakcje produktu połączono i odparowano, otrząmując tytułową związek jako żel (0,(6 g), RO 0,U5 (SS 15).
Znaleziono: C 58,58, H U,71, N 2,65,
Wymagane dla C24H23CIFNO5S: C 58,59, H U,71, N 2,85%.
174 431
Przykład XLll. 3-{2-[Z-2-(4-Chlorofenylo)cyldopropylo-1-karboncamido]etylo}-5[(4-fluorofenylo)metylo]benzenopropanian etylu
Do roztworu 3-(2-aminoetylo)-5-[(4-fluorofenyloimetyloibennenopropanianu etylu (0,50 g), kwasu Z-2-(4-chlorofenylo)(yldoppopanO[5-karboksylowego (EP 487,09,) (0,295 g), wodzianu '1-hydroksybenzotriazolu (0,203 g) i tyN-diizopropyloetyloaminy (0,194 g) w suchym dichlorometanie (, ml) dodano chlorowodorek 5-(3-dimetyloaminopropylo)[3etylokarbodiimidu (0,575 g) i roztwór ten pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Roztwór przemyto wodą, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując dichlorometan jako eluent, stopniowo podwyższając polarność do chlorometanu/metanolu (99:1). Frakcje produktu połączono i odparowano, otrzymując tytułowy związek jako żel (0,69 g), Rf 0,1, (SS 2).
Znaleziono: C 701,85, H 6,08, N 2,72,
Wymagane dla C30H31CIFNO3: C 70,82, H 6,15, N Ι,^ο.
Przykład XLlll. Kwas 3-{2-[Z-2-(4-chlorofenylo)cyklopropylo-1-karbonamido]etylo}-5-[(4-fluorofenylo)metylo]benzenopropanowy
Hydroliza 3[{4-[Z-2-(4-chlorofenylo)cyIdopropylo-5[karbonamido]etylo}[5[[(4-fluorofenylo)metylo]be:mzenopropanianu etylu (0,60 g) według metody z przykładu XXl dała tytułowy związek jako żel (0(507 g), Rf 0,7 (SS 5,.
Znaleziono: C 69,99, H 5,,^^8, N 2,82-8
Wymagane dla C28H27CIFNO3: C 70,07, Η 5,6Ί, N 2,92%.
174 431
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. N(^ow^ kwasy benzenoalkanoilowe o wzorze 1, wzór 1 lub pochodne nowych kwasów benzenoalkanoilowych - ich dopuszczalne farmaceutycznie sole i biolabilne estry o wzorze 2 wzór 2 w których to wzorach 1 i 2 każdy R1, R2, R3 i R4 oznacza niezależnie H lub Ci-C4 alkil, R5 oznacza (CH2)mNHSO2R6 lub (CHzjmNHCOR6, R6 oznacza C1-C6 alkil, C3-C6 cykloalkil ewentualnie podstawiony arylem, aryl lub heteroaryl, w którym podstawnik heterocykliczny oznacza furyl, tienyl lub pirydyl, przy czym każdy z układów pierścieniowych może być dowolnie podstawiony 1 do 3 podstawników, z których każdy jest wybrany niezależnie z C;-C4 alkilu, C1-C4 alkoksylu, chlorowca, CF3, OCF3 i CN, R'oznacza od 1 do 3 podstawników, z których każdy jest wybrany niezależnie z H, C1-C4 alkilu, C1-C4 alkoksylu, chlorowca, CF3, OCF3, CN, CONH2 i S(O)n(Ci-C4 alkil), X oznacza CH2, CHCH3, CH(OH), CH(OH)CH3, C=CH2, CO lub O, m jest 0 lub 1, a n jest 0,1 lub 2, a R^we wzorze 2 oznacza
    C1-C4 alkil.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, w których każdy R\ R2, r3 i r4 oznacza H, R5 oznacza NHSO2R6 a X oznacza CH2, CH(CH3), CO lub O.
  3. 3. Związki według zastrz. 2, w których R5 oznacza NHSO2R6 a R6 oznacza fenyl podstawiony chlorowcem lub CF3.
  4. 4. Związki według zastrz. 3, w których R6 oznacza 4-chlorofenyl.
  5. 5. Związki według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, w których R' oznacza H, F, OCH3, SO2CH3 lub CN.
  6. 6. Związki według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, których biolabilnym estrem jest ester metylowy, etylowy lub t-butylowy.
    174 431
  7. 7. Związki według zastrz. 1, którymi są kwas 3-{2-[(4-trifluorometylofenylo) sulfonyloamino] etulo}-5-[(4-Oiioroió)nylo)mi)tyl<f]benzenfipkop2niwu, 3wia (i-2-ifiUcłiloroOenulo) -ulOfnąloiminf] etylo}i5ifli(UifluorO0enulo)-etylo] benzenopropanową, 3waa (i-2iflUi cllokoOenąlo) -ulOonąloamino] etulo}i5iflUi0luokoOenulo) metąlo] benzenopropanową, kwa- (i-2-[(4-chloro0enulo) -ulOonąloamino] etąlo}i5ilU-lOl^t^omOeno3-u) benzenopropanową', kwa- (i-2-[(4-chloroOenąlo) -ulOonąloamino] etąlo}i5-(4-meto3-ąbenzoilo) benzenopropanową lub kwa- (i-2-f(U-chlokoOenąlo) -ulOonąloamino] etylo^ilUiCąjanobenzoilo) benzenopropanową.
    Przedmiotem wąnalazku -s nowe związki, 3wa-ą benzenoalkanoilowe lub pochodne kwa-ów benzenoalkanoilowąch. Związki te mają zdolność do -elektąwnero antagonizowania działania trombok-anu A2 ΙΤΧΑ2) i jego prekur-ora, pro-tarlandąną H 2 (PGH 2) na receptor trombok-anu. Dzięki temu związkowi te -ą użyteczne jako -kładnik cząnną środków Oarmaceutycznąch, które mogą bąć użąwane albo -ame, albo korzą-tnie w połączenu z inhibitorem -ąntetazą trombok-anowej, na prząkład w leczeniu miażdżącą i chwiejnej duaznicy bole-nej i do proOilaktąki reokluzji, zarówno o-trej jak i przewlekłej, po przez-kórnej wieńcowej i udowej, udrożnieniowej pla-tące nacząnia. Połączenie to może również znaleźć za-to-owanie kliniczne w dal-ząch -tanach chorobowąch, w którąch uczeatniczy trombok-an A2, takich jak leczenie zawału mięśnia -ercowego, udaru, niemiarowości -erca, przejściowego ataku niedokrwienia, przerzutu nowotworu, obwodowej chorobą naczyniowej, dąchawicy o-krzelowej, chorobą nerek, neOkoto3^syczności wąwołanej cąklo-porąną, odrzucenia aloprze-zczepu nerkowego, uraz, przedrzucawka i chirurgiczną, omijającą przeptyw wieńcową i hemodializa.
    EPiA-00(r95U ujawnia pewne -ulOonamidOipodatawione kwa-ą benzenoalkanoilowe jako inhibitory zlepiania trumbocątów.
    Przedmiotem wąnalazku je-t kwa- benzenoalkanoilową o wzorze 1 co2h wzór 1 i ich dopu-zczalne Oarmaceulącznie -ole i biolabilne e-trą o wzorze 2 co2r wzór 2
    174 431 w których to wzorach 1 i 2 każdy R1, R2, R3 i R4 oznacza niezależnie H lub C1-C4 alkil, R5 oznacza (CH2)mNHSO2R6 Iub (CH2)mNHCOR6, R6 oznacza C1-C6 alkil, C3-C6 cykloalkil ewentualnie podstawiony arylem, aryl Iub heteroaryl, w którym podstawnik heterocykliczny oznacza furyl, tienyl Iub pirydyl, przy czym każdy z układów pierścieniowych może być dowolnie podstawiony 1 do 3 podstawników, z których każdy jest wybrany niezależnie z C1-C4 alkilu, C1-C4 alkoksylu, chlorowca, CF3, OCF3 i CN, Roznacza od 1 do 3 podstawników, z których każdy jest wybrany niezależnie z H, C1-C4 alkilu, C1-C4 alkoksylu, chlorowca, CF3, OCF3, CN, CONH2 i S (O)n(Ci-C4 alkil), X oznacza CH22 CHCH3, CH(OH), CH(OH)CH3, C=CH2, CO Iub O, m jest 0 Iub 1, a n jest 0,1 Iub 2, a R3 we wzorze 2 oznacza C1-C4 alkil.
    O ile nie wskazano inaczej, grupy alkilowe i alkoksylowe mające 3 lub więcej atomów węgla mogą być o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym. Chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod.
PL93308144A 1992-09-23 1993-09-14 Nowe kwasy benzenoalkanoilowe lub pochodne nowych kwasów benzenoalkanoilowych PL174431B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929220137A GB9220137D0 (en) 1992-09-23 1992-09-23 Therapeutic agents
PCT/EP1993/002488 WO1994006761A1 (en) 1992-09-23 1993-09-14 Benzenealkanoic acids for cardiovascular diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL308144A1 PL308144A1 (en) 1995-07-24
PL174431B1 true PL174431B1 (pl) 1998-07-31

Family

ID=10722399

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93308144A PL174431B1 (pl) 1992-09-23 1993-09-14 Nowe kwasy benzenoalkanoilowe lub pochodne nowych kwasów benzenoalkanoilowych

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5618941A (pl)
EP (1) EP0662950B1 (pl)
JP (1) JP2625262B2 (pl)
KR (1) KR0169182B1 (pl)
CN (1) CN1037176C (pl)
AT (1) ATE162184T1 (pl)
AU (1) AU666976B2 (pl)
BR (1) BR9307091A (pl)
CA (1) CA2145296C (pl)
CZ (1) CZ72095A3 (pl)
DE (1) DE69316380T2 (pl)
DK (1) DK0662950T3 (pl)
EG (1) EG20285A (pl)
ES (1) ES2111176T3 (pl)
FI (1) FI114862B (pl)
GB (1) GB9220137D0 (pl)
GR (1) GR3025909T3 (pl)
HU (1) HUT70512A (pl)
IL (1) IL106993A (pl)
MX (1) MX9305843A (pl)
MY (1) MY109576A (pl)
NO (1) NO302698B1 (pl)
NZ (1) NZ255412A (pl)
PL (1) PL174431B1 (pl)
RU (1) RU2110512C1 (pl)
TW (1) TW283704B (pl)
WO (1) WO1994006761A1 (pl)
YU (1) YU60993A (pl)
ZA (1) ZA936961B (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0942903A1 (en) 1996-09-26 1999-09-22 Novartis AG Aryl-substituted acrylamides with leukotriene b4 (ltb-4) receptor antagonist activity
US5986136A (en) * 1997-04-15 1999-11-16 President And Fellows Of Harvard College Photolabeling reagent
DE10059418A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
FR2827280B1 (fr) * 2001-07-13 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives de benzene sulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2005533830A (ja) * 2002-07-09 2005-11-10 ビー．エム．アール．エイ． コーポレイション ベスローテン フェンノートシャップ トロンボキサンａ２受容体アンタゴニストおよびｃｏｘ−２阻害剤の薬剤の組み合わせ
CN1318507C (zh) * 2003-03-04 2007-05-30 陈少岳 一种水晶树脂及其生产方法
CA2534316A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-24 B.M.R.A. Corporation B.V. Compositions and methods involving the combination of a thromboxane a2 receptor antagonist and an inhibitor of cyclooxygenase-1
DE102004007358B4 (de) * 2004-02-16 2017-10-12 Chiron As Kongenere, chlorierte, bromierte und/oder iodierte, fluorierte aromatische Verbindungen mit zwei Benzolringen in ihrer Grundstruktur, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EA200701745A1 (ru) * 2005-03-17 2008-06-30 Пфайзер, Инк. Циклопропанкарбоксамидные производные
GB0606201D0 (en) * 2006-03-28 2006-05-10 Karobio Ab Improved crytalline material
US8551489B2 (en) 2008-01-03 2013-10-08 Musc Foundation For Research Development Methods for the treatment of cancers

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2809377A1 (de) * 1978-03-04 1979-09-13 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3000377A1 (de) * 1980-01-07 1981-07-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL83230A (en) * 1986-08-06 1992-06-21 Tanabe Seiyaku Co Phenoxyacetic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE68909958D1 (de) * 1988-01-19 1993-11-25 Tanabe Seiyaku Co Phenoxyessigsäure-Derivate, ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und deren Verwendung.
DE3819052A1 (de) * 1988-06-04 1989-12-07 Basf Ag Neue sulfonamid-derivate, ihre herstellung und verwendung
GB9107043D0 (en) * 1991-04-04 1991-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
TW219358B (pl) * 1991-12-20 1994-01-21 Hokuriku Pharmaceutical

Also Published As

Publication number Publication date
RU95108547A (ru) 1997-02-10
MX9305843A (es) 1995-01-31
NO951080L (no) 1995-03-21
RU2110512C1 (ru) 1998-05-10
IL106993A (en) 1997-06-10
AU666976B2 (en) 1996-02-29
EP0662950A1 (en) 1995-07-19
GB9220137D0 (en) 1992-11-04
ATE162184T1 (de) 1998-01-15
MY109576A (en) 1997-02-28
CN1037176C (zh) 1998-01-28
FI114862B (fi) 2005-01-14
WO1994006761A1 (en) 1994-03-31
DE69316380T2 (de) 1998-04-30
DK0662950T3 (da) 1998-02-09
FI951341A0 (fi) 1995-03-22
BR9307091A (pt) 1999-03-30
GR3025909T3 (en) 1998-04-30
EP0662950B1 (en) 1998-01-14
IL106993A0 (en) 1993-12-28
YU60993A (sh) 1997-07-31
PL308144A1 (en) 1995-07-24
US5618941A (en) 1997-04-08
JP2625262B2 (ja) 1997-07-02
CA2145296A1 (en) 1994-03-31
AU4960093A (en) 1994-04-12
DE69316380D1 (de) 1998-02-19
CN1087080A (zh) 1994-05-25
CA2145296C (en) 2002-01-29
KR0169182B1 (ko) 1999-03-20
ES2111176T3 (es) 1998-03-01
HUT70512A (en) 1995-10-30
JPH08502046A (ja) 1996-03-05
NZ255412A (en) 1996-09-25
CZ72095A3 (en) 1995-07-12
NO951080D0 (no) 1995-03-21
KR950704242A (ko) 1995-11-17
ZA936961B (en) 1995-03-22
FI951341L (fi) 1995-03-22
EG20285A (en) 1998-07-30
TW283704B (pl) 1996-08-21
HU9500838D0 (en) 1995-05-29
NO302698B1 (no) 1998-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5744488A (en) Indole derivatives thromboxane A2 antagonists
FR2621585A1 (fr) Derives de 4h-benzopyranne-1 one-4 et leurs sels, leurs procedes de fabrication et compositions pharmaceutiques les comprenant en tant qu&#39;ingredients actifs
JPH09511529A (ja) 芳香族化合物
JPH0660144B2 (ja) シクロアルキル置換されたグルタルアミド抗高血圧剤
HUT65489A (en) Process for producing of indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
PL174431B1 (pl) Nowe kwasy benzenoalkanoilowe lub pochodne nowych kwasów benzenoalkanoilowych
CA2602566A1 (en) Substituted aryloxoethyl cyclopropanecarboxamide compounds as vr1 receptor antagonists
JP5014342B2 (ja) ４−クロメノニル−１，４−ジヒドロピリジン類およびそれらの使用
US5705523A (en) Pyridine- and imidazole-derived agents for cardiovascular diseases
US6080876A (en) Process for making phenyl heterocycles useful as COX-2 inhibitors
JP5207972B2 (ja) カルボン酸誘導体
FR2620700A1 (fr) Procede de synthese d&#39;alpha amino acides n alkyles et leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides
HU218494B (hu) Eljárás tiszta enantiomer cikloalkano-indol-,-azacikloalkano-indol- és pirimido[1,2-a]indol-karbonsavak és aktivált származékaik előállítására, valamint intermedierjeik
CN101506158A (zh) 新6-5系二环式杂环衍生物及其医药用途
JP2003529580A (ja) アリール及びヘテロアリールスルホネート類
CA2403732A1 (en) Novel imidazole derivatives with anti-inflammatory activity
JP4886948B2 (ja) ビフェニルエチルアミン誘導体およびその製造方法
JPH09188637A (ja) ３−ブロモ−２−（置換フェニル）−１−プロペン類の製造法
CA2484585A1 (en) A process for the preparation of benazepril hydrochloride
WO1999036408A1 (en) Novel pyrimidine derivatives
JP2002275138A (ja) ２−アミノインダン誘導体の製造方法およびその中間体
HU219351B (en) Process for producing n-sulfonilamino phenyl ketone derivatives
JPH0244465B2 (pl)
JPS5811437B2 (ja) １−スルフイニル−１−チオ−２−（３−クロロ−４−アリルオキシフエニル）エチレン
JPH0892244A (ja) ４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ヘキサヒドロ−１−メチル−１ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２ｈ）−フタラジノン及びその酸付加塩の製造方法