PL148535B1 - Method of obtaining novel 1-/4-aminophenyl/-4-methyl-7,8-methylenedioxy- 3,4-dihydro-5h-2,3-benzosiazepin and its addition salt with acids - Google Patents

Description

****.: et llill Int. Cl.4 C07D 243/02 A61K 31/395 Twórcy wynalazku: JenB KBrBs^, Tibor Lang, Ferenc Andrasi, Pal Berzs,enyi, Peter Botka, Tamas, Hamori, Katalin Goldschmidt nee Horvath, József Borsy, Istvan Elekes, Zsuzsa Lang nee' Rihmer Uprawniony z patentu: Biogal Gyogyszergyar, Debreczyn /Wegry/ SPOSÓB WYTWARZANIA NOWEJ 1- /4-AMIN0FENYL0/-4-METYL0- 7,8-METYLENODI OKSY-3f4 -DIHYDR0-5H-2,3-BENZODIA ZEPINY I JEJ SOLI ADDYCYJNYCH Z KWASAMI Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej 1-/4-aminofenylo/-4-metylo- 7,8-metylenodioksy-3»4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepiny o wzorze 1, jej optycznie czynnych izomerów i soli addycyjnych z kwasami.Ten nowy zwiazek o wzorze 1 i jego sole addycyjne z kwasami wykazuje cenne wlasciwos¬ ci farmakodynamiczne i aktywnosc stymulujaca centralny uklad nerwowy.Pewne 34-dihydro-5H-2,3-benzodiazepiny, których struktury róznia sie od zwiazku o wzorze 1, a które zawieraja grupe lub grupy alkoksylowe w pozycji 7 i 8 i nie posiadaja podstawnika w pozycji 1 rdzenia benzodia zepinowego sa znane z literatury /patrz na przy¬ klad Chem. Ber. 95, 2012 /1962/; Synthesis, 1973, 159 i 1977, 1; Helv. Chim. Acta 59, 2786 /1976/ . Nie opublikowano zadnych danyoh o aktywnosci biologicznej tych substancji.Znane sa równiez z literatury inne 3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepiny z alkilem, cy- kloalkilem, fenylem lub z podstawionym fenylem w pozycji 1 i grupa lub grupami alkoksy- 1owymi w pozycji 7 18 rdzenia benzodiazepinowego* Zwiazki te obnizaja spontaniczna ak¬ tywnosc motoryczna, wzmaoniaja dzialanie narkotyczne i wykazuja lagodne dzialanie depre¬ syjne na centralny uklad nerwowy, /opublikowane zgloszenie patentowe RFN nr 3 209 100/.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze w przeciwienstwie do znanych pochodnych 3,4-dihydro- -5H-2,3-benzodiazepiny, a nawet wszystkich 5H-2,3-benzodiazepin, wytwarzany sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1 i jego addycyjne sole z kwasami wykazuja dzialanie stymulujace na centralny uklad nerwowy, wykazujace efekt, który jest calkowicie nowy wsród wlasciwosci benzodiazepin.Mówiac scislej farmakologiczny zakres efektów, jakie daje zwiazek o wzorze 1 jest po¬ dobny do agonistów dopaminy, dajac wzrost spontanicznej aktywnosci ruchowej, powodujac stereotypie i antagonizujac efekt neuroleptyczny blokowania receptorów dopaminy /chlor- promazine, haloperidol itp./, przy czym w przeciwienstwie do agonistów dopaminy /apomo- rfine, bromocriptine/ nie wywoluja one ubocznych efektów wymiotnych. Ponadto zwiazek o wzorze 1 i jego sole wykazuje silne dzialanie inhibitujace drgawki wywolane przez oxotremorine• 148 5352 148 535 Biorac pod uwage fakt, ze wplywajac na wyniki mechanisnów dopaminergicznych przez mo¬ dyfikowanie niektórych funkcji ukladu nerwowego /koordynowana kontrakcja miesni, proces uczenia sie, regulowanie cisnienia tetniczego krwi i ukladu wewnetrznego wydzielania/, zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku moze w zastosowaniu terapeutycznym okazac sie przydatny w leczeniu chorób zwiazanych z tymi funkcjami /na przyklad choroba Parkin¬ sona/.Sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1 i jego addycyjne sole z kwasami wytwarza sie poddajac redukcji 1-/4-aminofenylo/-4-metylo-7,8-metylenodioksy-5H-2,3-benzodiazepine o wzorze 2 w odpowiednim rozpuszczalniku nieorganicznym lub nieorganiczno-organicznym wo¬ dorkiem i/albo kompleksowym wodorkiem metalu i, jesli zachodzi potrzeba rozdzielajac op¬ tycznie czynne postacie tak wytworzonego zwiazku o wzorze 1 i, jesli zachodzi potrzeba przeksztalcajac zasade lub zasady w addycyjne sole z kwasami lub przeksztalcajac sól w wolna zasade* Selektywna redukcje zwiazku o wzorze 1 mozna prowadzic korzystnie stosujac nastepuja¬ ce znane wodorki i kompleksowe wodorki metali: wodorek sodu, wodorek litu, wodorek wap¬ nia, boroetan, krzemiornetan, dietylokrzemometan, glinowodorek litowy, borowodorek sodu, borowodorek potasu, borowodorek sodu-chlorek glinu, dihydro-bis-/2-metoksy-etoksy/- -glinian sodu, borowodorek cyjano-sodowy, trimetoksy-glinowodorek litu lub borowodorek sodu-fluoroboran trieetyloksoniowy.Redukcje korzystnie prowadzi sie w nastepujacych rozpuszczalnikach lub ich mieszani¬ nach: woda, etery, alkohole, aminy pierwszorzedowe, weglowodory aromatyczne, chlorowane weglowodory alifatyczne, alifatyczne kwasy karboksylowe i pirydyna, Wybór srodowiska reakcji zalezy od uzytego srodka redukcyjnego. Korzystne jest prowa¬ dzenie redukcji w mieszaninie rozpuszczalników,która nie reaguje /albo reaguje bardzo wolno/ z uzytym srodkiem redukujacym. Do prowadzenia procesu sposobem wedlug wynalazku korzystnym rozpuszczalnikiem jest pirydyna.Redukcje prowedzi sie korzystnie w przedziale temperatur 50-110°C. Doswiadczalnie stwierdzono, ze srodek redukujacy powinien byc uzyty w nadmiarze 300-500^ celem zapew¬ nienia calkowitej redukcji zwiazku o wzorze 2, poniewaz redukowany zwiazek zawiera gru¬ py aminowe, które wiaza czesc srodka redukujacego.Prowadzac proces sposobem wedlug wynalazku docelowy zwiazek uzyskuje sie w postaci wolnej zasady.Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zasady o wzorze 1 tworzy sie znanym sposobem nastepujaco: zasade rozprasza sie w wybranym rozpuszczalniku, na przy¬ klad w wodzie, metanolu, etanolu, izopropanolu lub w octanie etylu po czym dodaje sie wybrany kwas lub odpowiedni roztwór takiego kwasu. Korzystnie jest stosowac nietoksycz¬ ne kwasy nieorganiczne takie jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforo¬ wy albo nietoksyczne kwasy organiczne takie jak kwas octowy, winny, meta no-sulfonowy, maleinowy, fumarowy itp. Sole wydziela sie droga filtracji lub przez odparowanie roz¬ puszczalnika. Jesli zachodzi potrzeba tak otrzymany produkt suspenduje sie, rekrysta¬ lizuje i/albo suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Atom wegla w pozycji 4 1-/4-sminofenylo/-4-metylo-7.8-metylenodioksy-3f4-dihydro- -5H-2,3-benzodiazepiny o wzorze 1 jest asymetryczny i dlatego zwiazek ten moze byc, jesli zachodzi potrzeba w znany sposób poddany obróbce, celem rozdzielenia optycznie czynnych izomerów, na przyklad przez wytworzenie pary diastereometrycznych soli. W tym celu stosuje sie optycznie czynny kwas, na przyklad kwas D-10-kamfosulfonowy.Wytwarzanie substancji wyjsciowej /1-/4-eminofenylo/-4-nietylo-7,8-metylenodioksy- -5H-2,3-benzodiazepiny o wzorze 2/ opisano w literaturze /opublikowany opis zgloszenie patentowego RFN nr 3 527 117/.Jak wspomniano wytwarzany sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1 i jego addy¬ cyjne sole z kwasami wykazuja cenna aktywnosc stymulowania centralnego ukladu nerwowego.Efekty farmakologiczne zwiazku przykladowo przedstawiono dla 1-/4-aminofenylo/-4-nietylo- -7»8-metylenodioksy-3»4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepiny - zasady /Przyklad I/.148 535 3 Badane zwierzeta umieszczano w komorze bezposrednio po podaniu leku dootrzewnowo.Wszystkie wyniki zestawiono w tablicy 1.Tablica 1 Dawka mg/kg dootrzewnowo 3 10 30 Liczba zwierzat 27 21 18 Y/zrost ruchli¬ wosci w % 15 131 473 Badanie ruchliwosci szczurów. Samcom szczurom CFY, wazacym 120 do 140 g w grupach po trzy sztuki podano dootrzewnowo zwiazek o wzorze 1 - z przykladu I w dawkach 10, 20, 25 i 30 mg/kg po czym natychmiast umieszczono je w komorze obserwacyjnej. Doswiadczenie pro¬ wadzono w ciagu 2 godzin. Wyniki zestawiono w tablicy 2.Tablica 2 Dawka mg/kg dootrzewnowa I 1° I 20 I 25 I 30 Liczba zwierzat 18 18 18 18 Wzrost ruchli¬ wosci w % 21 | 87 106 I 462 Wyniki przedstawione w tablicach 1 i 2 wykazuja, ze zwiazek wytwarzany sposobem wed¬ lug wynalazku powoduje wzrost ruohliwosci lub spontanicznej aktywnosci ruchowej myszy i szczurów w sposób zalezny od dawki.Pomiar efektu antagonistycznego wobec haloperidolu u myszy. Samcom myszom CFLP, waza¬ cym 20-22 g podano dootrzewnowo dawke 0,5 mg/kg 4-/4-/4-chlorofenylo/-4-hydroksy-1-pipe- rydynylo/-1-/4-fluorofenylo/-butanonu-1 /haloperidol/, po czym pojemnosciowym motometrem mierzono spontaniczna aktywnosc ruchowa w porównaniu do danych uzyskanych w grupie kon¬ trolnej. Innej grupie badanych zwierzat podano tez dawke 30 mg/kg zwiazku wedlug przykla¬ du I 15 minut po podaniu haloperidolu.Wywolane haloperidolem zmniejszenie spontanicznej aktywnosci ruchowej zostalo znakomi¬ cie zantagonizowane przez zwiazek o wzorze 1, wedlug przykladu I* Wyniki zestawiono w tablicy 3.Tablica 3 Zwiazek Haloperidol Haloperidol zwiazek o wzorze 1 wedlug przykl. I Dawka mg/kg dootrzewnowo 0,5 0,5 30 Liczba zwierzat 24 24 Zmniejszenie spontanicznej aktywnosci ruchowej 62,6 17,1 Badanie stereotypii u szczurów. Do pomiaru stereotypii zastosowano metode B. Costalla i R. J. Naylor'a /Bur. J. Pharmacol. 18,95 /1972//. Wyniki przedstawiono w tablicy 4.Wartosci zadrapan w tablicy 4 stanowia srednia liczbe zadrapan w momencie odczytu.148 535 T a b 1 i o a Dawka mg/kg 1 Zwiazek o wzorze 1 I ^Przykl. 1/ 1 3.125 dootrzewnowo 6,25 12,5 25,0 50,0 I 6,25 doustnie 12,5 25,0 50,0 Bromocriptine 5 dootrzewnowo | 10 -"- I 20 -"- I Liczba zwierzat 10 10 10 20 15 10 10 10 10 | 6 | 6 6 I Czas /minuty/ 15 30 60 90 120 0,3 1,0 1.2 1,3 1,5 0,7 0,4 I 0,7 1.7 — i - i 0,3 1,3 I 1.3 1,5 2,1 0,7 0,9 i 1.1 1,9 0,2 0,5 - 0,61 0,1 0,3 1,1 1,8 2,7 0,6 1.4 I 1,5 2,3 0,6 I 1,0 1,2 0 0 0 1,6 2,4 0 0,4 0,6 2,3 , . I - - 0 0 0 1,0 ' 2,4 0 o ! 0,6 1-9 ! 0,8 1,8 _i?J 180 0 0 0 0,8 1,7 0 0 0,3 1,1 1,1 1,9 2,4 240 0 o I 0 0,4 0,6 0 0 0 0,2 0,4 1,5 | 1,8 I Podobnie jak bromocriptine, zwiazek o wzorze 1 wywoluje stereotypie. Efekt ten powsta¬ je wczesniej ale rozwija sie nieco lagodniej niz efekt wywolany przez bromocriptine.Inhibitowanie ozotremorine u myszy. Badanie prowadzono wedlug metody R. C. Rathbun'a i I. H. Slater'a /Psychopharm. 4.114 /1963//.Glodnym samcom myszom CPLP wstepnie podano doustnie dawki 6, 25, 12,5 i 25,0 mg/kg zwiazku o wzorze 1 /przyklad I/, a godzine pózniej dootrzewnowo podano im dawke 1-/4- -/1-pirolidynylo/-2-butinylo/-pirolidynonu-2 /ozotremorine/.Inhibitowanie drgawek i slinotoku wywolanych przez oxotremorine przez zwiazek o wzorze 1 mierzono w odniesieniu do grupy kontrolnej, której podano tylko oxotremorine. Intensyw¬ nosc inhibitowanie wyrazono liczba zadrapan /O, 05, 1, 2 i 3/; wyniki zestawiono w tabli¬ cy 5* Tablica 5 I Dawka mg/kg I doustnie 6,25 12,5 I 25,0 Liczba Ewlareat 15 15 15 ' Inhibitowanie w stosunku do grupy kontr. 17 50 74 r BD50 mgAg H doustnie 13,5 /9,5 - 19,1/ Zwiazek o wzorze 1 nie inhibituje slinotoku wywolanego przez oiotremorine, jednak w znacznym stopniu obniza drgawki.Badanie uzaleznienia. Badanie prowadzono przy uzyciu paszy z domieszka leku. Metoda E. Tagaskira i in. /Psychopharmacologia 57, 134-144 /1978//. Szczury samce LPY /liczba zwierzat 24/.Karmiono w ciagu 6 tygodni karma zawierajaoa 0,05£ /wag/wag/ zwiazku o wzorze 1.Srednia dzienna dawka aktywnego srodka wynosila 40 mg/kg, 5 do 10 krotnie wiecej niz wy¬ nosi dawka terapeutyczna* Badano ciezar ciala, spozycie karmy, ruchliwosc, temperature ciala i samopoczucie zwierzat. Badania te prowadzono jeszcze dwa tygodnie po odstawieniu aktywnego skladnika. Nie zaobserwowano objawów zwiazanych z odstawieniem leku ani oznak uzaleznienia w czasie badac w przeciwienstwie do psychostymulantów typu amfetaminy.Dane o toksycznosoi.Wartosci ostrej toksycznosci /LD,-q/ zwiazku o wzorze 1: - dla myszy 260 mgAg - dootrzewnowo 300 mgAg - doustnie148 535 5 - dla szczurów 250 mg/kg - dootrzewnowo 350 mgAg - doustnie Uzyskacie darie farmakologiczne wykazuja wyraznie, ze zwiazek wytwarzany wedlug wynalaz¬ ku ma wlasciwosci psychostymulanta i agoniety dopaminy w przeciwienstwie do 5H-2,3-benzo- diazepin i jej 3,4-dihydropochodnych opisanych w literaturze, poniewaz sa one przede wszy¬ stkim depresantami centralnego ukladu nerwowego. Dalsza wlasciwoscia zwiazków wytwarzanych wedlug wynalazku jest to, ze nie wywoluja one niepozadanych efektów ubocznych tak jak zna¬ ne psychostymulanty /efekt wymiotny, sklonnosc do uzaleznienia/.Wyniki badan farmakologicznych wskazuja, ze zwiazek o wzorze 1 i jego sole addycyjne £ kwasami ma znaczenie terapeutyczne w leczeniu chorób zwiazanych z niedomaganiem funkcjo¬ nalnym ukladu dopaminergicznego /na przyklad choroba Parkinsona, galaktoserioza itp./.Cenne wlasciwosci farmakologiczne w polaczeniu z niska toksycznoscia zapewnia korzystnie bezpieczenstwo terapeutyczne i dobre efekty.Do celów terapeutycznych dzienna dawka aktywnego skladnika wytwarzanego wedlug wynalaz¬ ku wynosi przewaznie 0,5 do 4,0 mg/kg wagi ciala, korzystnie 1,0 do 2,0 mg/kg wagi Biala, która podaje sie dziennie, ewentualnie podzielona na szereg dawek z uwzglednieniem warun¬ ków absorpcji* Dla celów terapeutycznych aktywny skladnik wytwarzany wedlug wynalazku przetwarza sie w kompozycje farmaceutyczne przez zmieszanie go z powszechnie stosowanymi nietoksycznymi stalymi lub cieklymi nosnikami farmaceutycznymi i/albo innymi materialami pomocniczymi po¬ trzebnymi do stosowania droga jelitowa lub pozajelitowe Jako nosniki moga byc stosowane na przyklad woda, zelatyna, laktoza, skrobia, celulcza, pektyny, stearynian magnezu, kwas stearowy, talk lub oleje roslinne.Jako materialy pomocnicze moga byc stosowane na przyklad srodki ochronne i zwilzajace, jak równiez srodki emulgujace, dyspergujace i aromatyzujace orez bufory.Przy uzyciu wyzej wymienionych nosników i materialów pomocniczych skladnik aktywny wy¬ twarzany wedlug wynalazku moze byc przeksztalcony w przydatna forme farmaceutyczna w po¬ staci stalej takiej jak tabletki, kapsulki, pigulki lub czopki, albo w postaci cieklej takiej jak wodne lub olejowe roztwory, zawiesiny, emulsje albo syropy oraz w postaci iniek- cyjnych roztworów, zawiesin i emulsji.Rdzen drazetki powleka sie znanym sposobem powloka zawierajaca cukier i talk, a w koncu poleruje sie przy uzyciu wosku pszczelego. Ciezar gotowej drazetki wynosi okolo 120 mg.Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja w szczególach ponizsze przyklady, nie ograniczajac jego Eakresu. Wytworzone zwiazki identyfikowano droga analizy elementarnej, widm w pod¬ czerwieni i H-NMR i/albo spektroskopii masowej.Przyklad I. Wytwarzanie 1-/4-aminofenylo/-4-metylo-7,8-metylenodioksy-3,4- -dihydro-5H-2,3-benzodiazepiny.Mieszanine 8,80 g /0,03 mola/ 1-/4-aminofenylo/-4-metylo-7,8-metylenodioksy-5H-2,3- -benzodiazepiny, 5,5675 g /O,15 mola/ borowodorku sodowego i 80 ml pirydyny mieszano w ciagu 5 godzin na lazni wodnej ogrzanej do wrzenia. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej dodano do niej 90 ml wody po czym, chlodzac lodem, dodano 260 ml wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, zawierajacego 110 ml stezonego kwasu chlorowodorowego, a nastepnie wkroplono do mieszaniny reakcyjnej 115 ml 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Po do¬ daniu wody wytwarzal sie wodór, a po dodaniu zasady wydzielila sie pozadana substancja w postaci oleju, zawierajacego pirydyne. Mieszanine ekstrahowano benzenem, faze benzenowa wytrzasnieto z woda, wysuszono, sklarowano weglem aktywnym i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc zadano 50 ml wody, surowy produkt odsaczono, przemyto pieciokrotnie po 10 ml wody, wysuszono w temperaturze 50-60°C, rekrystalizowano z 16 ml 50* wodnego etanolu, a na koncu usunieto wode krystalizacyjna w temperaturze 100-105°C pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Wydajnosc 6,3 g /71,1*/, temperatura topnienia 118-120°C.Analiza elementarna, dla wzoru czasteczkowego C^H^N^O^ o ciezarze czasteczkowym 295,347 Stwierdzono C-68,98; H-5,96; N-14,15* wyliczono C-69,13; H-5,80; N-14,23*6 148 535 Przyklad II. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 1-/4-aminofenylo/-4-metylo-7,8-metyle nodioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepiny 2,45 g /O,01 mola/ 1-/4-aminofenylo/-4-metylo-7,8-metylenodioksy-3,4-dihydro-5H-2,3- -benzodiazepiny rozpuszczonej w 50 ml 99,5* etanolu ogrzewano do wrzenia, po czym doda¬ no 1,77 ml /O,022 mola/ stezonego kwesu chlorowodorowego i 50 ml benzenu i z zólto zabar¬ wionej mieszaniny reakcyjnej odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem* Pozo¬ stalosc zadano 20 ml izopropanolu, odsaczono i wysuszono w temperaturze 60°-60°C« Surowy produkt /3§7 g rózkladajaoy sie i zweglajacy sie w temperaturze 223°C/ rozproszono w 30 ml izopropanolu i ogrzewano do wrzenia /czesc produktu rozpuscila sie/, a po ochlodzeniu wy¬ dzielily sie drobne krysztaly, które odsaczono, przemyto i wysuszono w temperaturze 100- -120°C Wydajnosc 3,4 g /92,3*/; substancja rozklada sie i zwegla w temperaturze powyzej 227°C.Widmo masowe: m/z = 295/M+, 100*/; 252/90/; 253/37/; 280/32;7/; 160/31/; 294/16/; 118/10,5/; Analiza elementarna dla wzoru czasteczkowego ci7Hi7^3°2 2HC1 o ciezarze czasteczkowym 368,277; Stwierdzono: C - 19,09; N - 11,33*5 Wyliczono: C - 19,26; N - 11,41*; Przyklad III. Wytwarzanie metanosulfonianu 1-/4-aminofenylo/-4-metylo-7,8-me- tylenodioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepiny.Zwiazek ten wytworzono podobnie jak w przykladzie II stosujac kwas metanosulfonowy.Temperatura topnienia 215-217°C /rozklad/.Widmo podczerwieni i NMR wykazalo, ze proton jest zwiazany do atomu azotu w pozycji 3 siedmioczlonowego pierscienia* Analiza elementarna dla wzoru czasteczkowego C^H^N-Op. CH^SO^H o ciezarze czastecz¬ kowym 392,464.Stwierdzono: C - 55,22; H - 5,64; S - 8,29*; Wyliczono: C - 55,09; H - 5,39; S - 6,17; Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 1-/4-aminofenylo/-4-metylo-7, 8-metylenodioksy-3,4-dihydro-5H- -2,3-benzodiazepiny o wzorze 1 oraz jej optycznie czynnych izomerów i soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze 1-/4-aminofenylo/-4-metylo-7,8-metylenodiokey- -5H-2,3-benzodiazepine o wzorze 2 poddaje sie redukcji w odpowiednim rozpuszczalniku nie¬ organicznym, organiczno-nieorganicznym i/albo kompleksowym wodorkiem metalu i, jesli za¬ chodzi potrzeba, rozdziela sie optycznie czynne postacie zwiazku o wzorze 1, i, jesli za¬ chodzi potrzeba, przeksztalca sie zasade lub zasady w sole addycyjne z kwasami lub prze¬ ksztalca sie sole w wolna zasade lub zasady. 2* Sposób wedlug zastrz. 1, znamie nny tym, ze jako wodorek stosuje sie wodorek sodu, wodorek litu, wodorek wapnia, boroetan, krzemometan lub dietylokrzemometan, a jako kompleksowy wodorek metalu glinowodorek litowy, borowodorek sodowy, borowodorek potasowy, borowodorek eodowy-chlorek glinu, dihydro-bis-/2-metoksy-etoksy/-glinian sodu, borowodorek cyjano-sodowy, glinowodorek trimetoksylitowy lub borowodorek sodowy-fluoro- boran trietyloksoniowy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, które nie reaguja lub reaguja bardzo wolno ze stosowanym wodorkiem, lub kompleksowym wodorkiem metalu, korzystnie w pirydynie.148 535 7 Badanie ruchliwosci myszy. Celem zbadania w jakim stopniu zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku - przyklad I powoduje wzrost ruchliwosci samców myszy prowadzono dwu¬ godzinne doswiadczenie. W celu okreslenia spontanicznej aktywnosci ruchowej, wylaczono skladnik aktywnosci wywolanej glodem /myszy nie byly glodzone/, w zwiazku z ozym zare¬ jestrowano jedynie aktywnosc poszukiwawcza. h/zór 1 H2C Hzórl PL PL PL

Claims (3)

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 1-/4-aminofenylo/-4-metylo-7, 8-metylenodioksy-3,4-dihydro-5H- -2,3-benzodiazepiny o wzorze 1 oraz jej optycznie czynnych izomerów i soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze 1-/4-aminofenylo/-4-metylo-7,8-metylenodiokey- -5H-2,3-benzodiazepine o wzorze 2 poddaje sie redukcji w odpowiednim rozpuszczalniku nie¬ organicznym, organiczno-nieorganicznym i/albo kompleksowym wodorkiem metalu i, jesli za¬ chodzi potrzeba, rozdziela sie optycznie czynne postacie zwiazku o wzorze 1, i, jesli za¬ chodzi potrzeba, przeksztalca sie zasade lub zasady w sole addycyjne z kwasami lub prze¬ ksztalca sie sole w wolna zasade lub zasady.

2. * Sposób wedlug zastrz. 1, znamie nny tym, ze jako wodorek stosuje sie wodorek sodu, wodorek litu, wodorek wapnia, boroetan, krzemometan lub dietylokrzemometan, a jako kompleksowy wodorek metalu glinowodorek litowy, borowodorek sodowy, borowodorek potasowy, borowodorek eodowy-chlorek glinu, dihydro-bis-/2-metoksy-etoksy/-glinian sodu, borowodorek cyjano-sodowy, glinowodorek trimetoksylitowy lub borowodorek sodowy-fluoro- boran trietyloksoniowy.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, które nie reaguja lub reaguja bardzo wolno ze stosowanym wodorkiem, lub kompleksowym wodorkiem metalu, korzystnie w pirydynie.148 535 7 Badanie ruchliwosci myszy. Celem zbadania w jakim stopniu zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku - przyklad I powoduje wzrost ruchliwosci samców myszy prowadzono dwu¬ godzinne doswiadczenie. W celu okreslenia spontanicznej aktywnosci ruchowej, wylaczono skladnik aktywnosci wywolanej glodem /myszy nie byly glodzone/, w zwiazku z ozym zare¬ jestrowano jedynie aktywnosc poszukiwawcza. h/zór 1 H2C Hzórl PL PL PL