HU219778B - Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok és lehetséges esetben ezek savaddíciós sóielőállítására, ahol R jelentése formilcsoport vagy 2–6 szénatomosalkanoilcsoport, amely adott esetben egy metoxi-, ciano-, karboxil-,amino-, ftálimido- vagy fenilcsoporttal vagy egy vagy többhalogénatommal helyettesítve lehet, továbbá benzoil-, ciklopropil-karbonil-, 1–5 szénatomos alkil-karbamoil- vagy fenil-karbamoil-csoport; vagy hiányzik, ha az N(3) és C(4) atomok között kettős kötéstalálható, R1 jelentése hidrogénatom; vagy hiányzik, ha az N(3) ésC(4) atomok között kettős kötés található, R2 jelentése 1–3 szénatomosalkilcsoport vagy R1 és R2 együttesen metiléncsoportot jelent, ezesetben az N(3) és C(4) atomok között nem állhat kettős kötés, R3jelentése hidrogénatom vagy 2–4 szénatomos alkanoilcsoport, R4jelentése hidrogénatom, formilcsoport vagy 2–6 szénatomosalkanoilcsoport, amely adott esetben egy metoxi-, ciano-, karboxil-,amino-, ftálimido- vagy fenilcsoporttal vagy egy vagy többhalogénatommal helyettesítve lehet, továbbá ciklopropil-karbonil-,benzoil-, palmitoil-, 1–5 szénatomos alkil-karbamoil- vagy fenil-karbamoil-csoport, a szaggatott vonalak pedig adott esetben fennállóvegyértékkötéseket jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy ha R3 és R4 egyidejűleg hidrogénatomot továbbá R2 1–3 szénatomosalkilcsoportot jelent, akkor nem áll kettős kötés az N(3) és C(4)atomok között, és R csak formil-, helyettesítetlen 2–5 szénatomosalkanoil-, 1– 4 szénatomos alkil-karbamoil- vagy benzoilcsoporttóleltérő jelentésű lehet. A találmány továbbá új eljárás azon (I)általános képletű N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok és savaddícióssóik előállítására, ahol R1, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R2jelentése 1–3 szénatomos alkilcsoport, továbbá R formil-, 2–5szénatomos alkanoil-, bezoil- vagy 1–5 szénatomos alkil-karbamoil-csoportot jelent, és az N(3) és C(4) atomok között nem találhatókettős kötés. Az eljárás lényegi eleme a megfelelő 4-nitro-fenil-származék 4-- amino-fenil-származékká történő redukciója. A találmányszerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek AMPA-receptor-gátlók és izomrelaxáló, görcsgátló és neuroprotektív hatássalrendelkeznek. A találmány oltalmi köre kiterjed az (I) általánosképletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításárais. ŕ

Description

vábbá ciklopropil-karbonil-, benzoil-, palmitoil-, 1-5 szénatomos alkil-karbamoil- vagy fenil-karbamoil-csoport, a szaggatott vonalak pedig adott esetben fennálló vegyértékkötéseket jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy ha R³ és R⁴ egyidejűleg hidrogénatomot továbbá R² 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor nem áll kettős kötés az N(3) és C(4) atomok között, és R csak formil-, helyettesítetlen 2-5 szénatomos alkanoil-, 1-4 szénatomos alkil-karbamoil- vagy benzoilcsoporttól eltérő jelentésű lehet.

A találmány továbbá új eljárás azon (I) általános képletű N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok és savaddíciós sóik előállítására, ahol R¹, R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom, R² jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, továbbá R formil-, 2-5 szénatomos alkanoil-, bezoil- vagy 1-5 szénatomos alkil-karbamoil-csoportot jelent, és az N(3) és C(4) atomok között nem található kettős kötés. Az eljárás lényegi eleme a megfelelő 4nitro-fenil-származék 4-amino-fenil-származékká történő redukciója.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek AMPA-receptor-gátlók és izomrelaxáló, görcsgátló és neuroprotektív hatással rendelkeznek.

A találmány oltalmi köre kiterjed az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.

A találmány tárgya eljárás új N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok és lehetséges esetben ezek gyógyászatilag felhasználható savaddíciós sói, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol

R jelentése formilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, amely adott esetben egy metoxi-, ciano-, karboxil-, amino-, ftálimido- vagy fenilcsoporttal vagy egy vagy több halogénatommal helyettesítve lehet, továbbá benzoil-, ciklopropil-karbonil-, 1-5 szénatomos alkil-karbamoilvagy fenil-karbamoil-csoport; vagy hiányzik, ha az N(3) és C(4) atomok között kettős kötés található,

R¹ jelentése hidrogénatom; vagy hiányzik, ha az N(3) és C(4) atomok között kettős kötés található,

R² jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy R¹ és R² együttesen metiléncsoportot jelent, ez esetben az N (3) és C(4) atomok között nem állhat kettős kötés,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, formilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, amely adott esetben egy metoxi-, ciano-, karboxil-, amino-, ftálimido- vagy fenilcsoporttal vagy egy vagy több halogénatommal helyettesítve lehet, továbbá ciklopropil-karbonil-, benzoil-, palmitoil-, 1-5 szénatomos alkil-karbamoil- vagy fenil-karbamoil-csoport, a szaggatott vonalak pedig adott esetben fennálló vegyértékkötéseket jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy ha R³ és R⁴ egyidejűleg hidrogénatomot, továbbá R² 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor nem áll kettős kötés az N(3) és C(4) atomok között, és akkor R csak formil-, helyettesítetlen 2-5 szénatomos alkanoil-, 1-4 szénatomos alkil-karbamoil- vagy benzoilcsoporttól eltérő jelentésű lehet.

A találmány szerinti (I) általános képletű N-acil2,3-benzodiazepin-származékok gátolják a serkentőaminosav-receptorok aktivációját és értékes központi idegrendszeri (CNS) hatásokkal, úgymint antikonvulzáns, izomrelaxáns és neuroprotektív hatás, rendelkeznek. Hatásukat az AMPA-receptor nem kompetitív módon történő gátlásával fejtik ki.

Ismeretes, hogy az emlősök központi idegrendszerében az L-glutaminsav a legfontosabb izgatóhatású idegi átvivőanyag, úgynevezett neurotranszmitter. Patológiás körülmények között a sejten kívüli glutaminsav-koncentráció kórosan megnő, ami a központi idegrendszer sejtjeinek akut vagy krónikus károsodását idézi elő.

Az izgatóaminosavak (mint például a glutaminsav) hatásukat az úgynevezett ionotrop (ioncsatoma), valamint a G-fehéij ékhez kötődő metabotropreceptorok aktiválásával fejtik ki. Az ionotrop glutamátreceptorok fajtáit a szelektív izgatásukra alkalmas antagonistáknak megfelelően nevezték el. Ezek szerint megkülönböztetünk NMDA-, AMPA-, és kainát- (korábban quisqualátnak nevezett) receptorokat. Bebizonyították, hogy számos, központi idegrendszert érintő akut és krónikus betegségben - mint például epilepszia, izomspaszticitással járó kórképek, különféle neurodegeneratív betegségek - az AMPA típusú glutamátreceptorok fontos szerepet játszanak, és az AMPA-receptorok gátlásával görcsgátló, izomrelaxáns és neuroprotektív hatás érhető el.

Az AMPA-receptorok aktiválásának gátlása kompetitív és nem kompetitív antagonistákkal lehetséges. Általában véve a nem kompetitív antagonisták használata előnyösebb lehet a kompetitív antagonistákkal szemben, mert nagyobb védelmet nyújtanak az izgatóaminosavak extrém magas endogén koncentrációja esetén.

Számos kompetitív AMPA-antagonista hatású vegyület mellett egyetlen nem kompetitív AMPA-antagonista hatású vegyület ismeretes az irodalomban, nevezetesen az általunk előállított l-(4-amino-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepin (GYKI 52 4666; 191 698 számú magyar, illetve 4,614,740 szá2

HU 219 778 Β mű amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). E vegyület részletes farmakológiai szűrővizsgálata során azonban kiderült, hogy a vegyület Ames-tesztben mutagén hatást mutat.

A találmány célja olyan új 2,3-benzodiazepin-származékok előállítása, amelyek az értékes izomrelaxáns, görcsgátló és neuroprotektív hatás megtartásával Ames-negatívak.

Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületek - ahol R, R¹, R², R³, R⁴ és a szaggatott vonalak jelentése a bevezetőben megadott - és lehetséges esetben ezek gyógyászatilag felhasználható savaddíciós sói ennek a kívánalomnak maradéktalanul eleget tesznek.

E kívánalomnak kiválóan eleget tesznek azon, a jelen találmány 1. igénypontjának oltalmi köréből disclaimerrel kizárt (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben R¹, R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom, R² jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport és R jelentése formilcsoport vagy helyettesítetlen 2-5 szénatomos alkanoil-, benzoil-, illetve 1-4 szénatomos alkil-karbamoil-csoport. E vegyületek azonban beleesnek a 186 760 számú magyar szabadalom oltalmi körébe. Előállításukat ugyanakkor az idézett szabadalmi leírás nem ismerteti, kémiai jellemzésükre semmiféle adat nem található a leírásban. Ezen túlmenően, a fenti szabadalom oltalmi körébe tartozó vegyületek a leírás szerint spontán motoros aktivitást csökkentő, fájdalomcsillapító és narkózispotencírozó hatással rendelkeznek, ugyanakkor vizsgálataink szerint a 186 760 számú magyar szabadalmi leírás kiviteli példáiban le nem írt (tehát elő sem állított) fenti vegyületek - mint például a jelen találmányi leírás 15., 98., 109. és 111. példája szerinti vegyületek - a leírt és megvizsgált vegyületekkel szemben értékes görcsgátló, izomrelaxáns és neuroprotektív hatással rendelkeznek, mely hatások a vegyületek jelentős nem kompetitív AMPA-receptor antagonista aktivitásából erednek.

A 186 760 számú magyar szabadalmi leírás 1. igénypontja szerint e vegyületeket egy l-(amino-fenil)4-alkil-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin-származék acilezésével lehet előállítani.

Azt találtuk, hogy e vegyületek a fentieknél előnyösebben állíthatók elő l-(4-nitro-fenil)-4-alkil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinek N-acilezése és az aromás nitrocsoport ezt követő redukciója útján. Ily módon ugyanis biztonságosan megoldható a 3as helyzetű nitrogén szelektív acilezése. Kísérleteink során megállapítottuk azt is, hogy ez az eljárás királis nitrovegyületekből kiindulva kitűnően alkalmazható a szóban forgó, (I) általános képletű vegyületek enantioszelektív szintézisére.

Ily módon a találmány tárgya továbbá új eljárás azon (I) általános képletű N-acil-2,3-benzodiazepin származékok előállítására, ahol R¹, R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom, R² jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, továbbá R formil-, 2-5 szénatomos alkanoil-, benzoil- vagy 1-5 szénatomos alkil-karbamoil-csoport és az N(3) és C(4) atomok között nem található kettős kötés.

Az új, (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R², R³ és a szaggatott vonalak jelentése a bevezetőben megadott, R⁴ jelentése formilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, amely adott esetben egy metoxi-, ciano-, karboxil- vagy fenílcsoporttal vagy egy vagy több halogénatommal helyettesítve lehet, valamint ciklopropil-karbonil-, palmitoil- vagy benzoilcsoport, továbbá az N(3) és C(4) atomok között kettős kötés található, s ezzel összefüggésben R és R¹ hiányzik, egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R² jelentése a fenti - egy, a fenti szubsztituensekkel adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkán-karbonsavval, hangyasavval, ciklopropán-karbonsavval, palmitinsawal vagy benzoesawal, vagy ezek valamely reakcióképes savszármazékával acilezünk, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹, R², R³, R⁴ és a szaggatott vonalak jelentése a bevezetőben megadott, R jelentése formilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, amely adott esetben egy metoxi-, ciano-, karboxil- vagy fenílcsoporttal vagy egy vagy több halogénatommal helyettesítve lehet, ciklopropil-karbonil- vagy benzoilcsoport, és az N(3) és C(4) atomok között nem található kettős kötés, egy (III) általános képletű vegyületet, ahol R>, R² és R⁴ jelentése a bevezetőben megadott, egy, a fenti szubsztituensekkel adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkán-karbonsavval, hangyasavval, ciklopropán-karbonsavval vagy benzoesavval vagy ezek valamely reakcióképes származékával acilezünk, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R² és a szaggatott vonalak jelentése a bevezetőben megadott, R³ jelentése hidrogénatom, R⁴ jelentése aminocsoporttal vagy ftálimidocsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, továbbá az N(3) és C(4) atomok kötött kettős kötés található, s ezzel összefüggésben R és R¹ hiányzik, egy (II) általános képletű vegyület - ahol R² jelentése a fenti - egy (VI) általános képletű

R⁵

I

N-ftaloil-aminosavval, ahol a -(CH)_n- csoport együttesen egyenes vagy elágazó 1-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, acilezünk és kívánt esetben a ftaloilcsoportot lehasítjuk, vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹, R², R⁴ és a szaggatott vonalak jelentése a bevezetőben megadott, R³ jelentése hidrogénatom, továbbá R jelentése aminocsoporttal vagy ftálimidocsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, és az N(3) és C(4) atomok között nem található kettős kötés,

HU 219 778 Β egy (III) általános képletű vegyületet - ahol R¹, R² és R⁴ jelentése a bevezetőben megadott egy (VI) általános képletű N-ftaloil-aminosavR5

I val, ahol a -(CH)_n- csoport együttesen egyenes vagy elágazó 1-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, acilezünk és kívánt esetben a ftaloilcsoportot lehasítjuk, vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R² és a szaggatott vonalak jelentése a bevezetőben megadott, R³ jelentése hidrogénatom, R⁴ jelentése 1-5 szénatomos alkil-karbamoilvagy fenil-karbamoil-csoport, továbbá az N(3) és C(4) atomok között kettős kötés található, s ezzel összefüggésben R és R¹ hiányzik, egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R² jelentése a fenti - egy 1-5 szénatomos alkil-izocianáttal vagy fenil-izocianáttal reagáltatunk, vagy

f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹, R² és a szaggatott vonalak jelentése a bevezetőben megadott, R³ jelentése hidrogénatom, R⁴ jelentése a bevezetőben megadott, továbbá R jelentése 1-5 szénatomos alkil-karbamoil- vagy fenil-karbamoil-csoport, és az N(3) és C(4) atomok között nem áll kettős kötés, egy (III) általános képletű vegyületet - ahol R¹, R² és R⁴ jelentése a bevezetőben megadott egy 1-5 szénatomos alkil-izocianáttal vagy fenil-izocianáttal reagáltatunk, vagy

g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹, R³, R⁴jelentése hidrogénatom, R², R és a szaggatott vonalak jelentése a bevezetőben megadott, továbbá az N(3) és C(4) atomok között nem található kettős kötés, egy (IV) általános képletű nitrovegyületet - ahol R² jelentése a fenti - szelektív redukcióval egy (V) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R² jelentése a fenti és R jelentése hidrogénatom, majd a vegyületet a fenti b), d) vagy f) eljárások szerint acilezzük, és a kapott új, (V) általános képletű vegyület, ahol R² és R jelentése a bevezetőben megadott, nitrocsoportját aminocsoporttá redukáljuk,

h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹, R², R³, valamint a szaggatott vonalak jelentése a bevezetőben megadott, R és R⁴ jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, amely adott esetben egy metoxi-, ciano- vagy karboxilcsoporttal vagy egy vagy több halogénatommal helyettesítve lehet, továbbá formilcsoport vagy benzoilcsoport, és az N(3) és C(4) atomok között nem található kettős kötés, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R, R¹, R² és a szaggatott vonalak jelentése a fenti, R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom és az N(3) és C(4) atomok között nem található kettős kötés, egy adott esetben metoxi-, ciano- vagy karboxilcsoporttal vagy egy vagy több halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkán-karbonsawal, hangyasavval vagy benzoesavval vagy azok valamely reakcióképes származékával acilezünk, vagy

i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹, R² és a szaggatott vonalak jelentése a bevezetőben megadott, R jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, amely adott esetben egy metoxi-, ciano- vagy karboxilcsoporttal vagy egy vagy több halogénatommal helyettesítve lehet, vagy benzoilcsoport, R³ jelentése hidrogénatom és R⁴ jelentése 1-5 szénatomos alkil-karbamoilvagy fenil-karbamoil-csoport, továbbá az N(3) és C(4) atomok között nem található kettős kötés, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R¹, R², R³ és a szaggatott vonalak jelentése a fenti, R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom és az N(3) és C(4) atomok között nem található kettős kötés, egy

1- 5 szénatomos alkil-izocianáttal vagy fenilizocianáttal reagáltatunk, vagy

j) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹, R², valamint a szaggatott vonalak jelentése a bevezetőben megadott, R jelentése

2- 6 szénatomos alkanoilcsoport, amely adott esetben egy metoxi-, ciano- vagy karboxilcsoporttal vagy egy vagy több halogénatommal helyettesítve lehet, vagy benzoilcsoport, R³ jelentése hidrogénatom és R⁴ jelentése aminocsoporttal vagy ftálimidocsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, továbbá az N(3) és C(4) atomok között nem található kettős kötés, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R, R¹, R² és a szaggatott vonalak jelentése a fenti, R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom és az N(3) és C(4) atomok között nem található kettős kötés, egy (VI) általános képletű N-ftaloil-aminosavval,

R⁵

I ahol a -(CH)_n- csoport együttesen egyenes

I vagy elágazó 1-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, acilezünk és kívánt esetben a ftaloilcsoportot lehasítjuk,

k) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R³ jelentése a bevezetőben megadott, R¹ és R² együttesen metiléncsoportot jelent, továbbá R és R⁴ jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport és az N(3) és C(4) atomok között nem található kettős kötés, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R² jelentése metilcsoport, egy 2-6 szénatomos alkánsav anhidridjével acilezünk, majd az a)-k) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt és lehetséges esetben savaddíciós sóvá alakítjuk, és/vagy az R³ jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületet R³ jelentésében 2-4 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk.

A találmány szerinti eljárásokban az (I), a (II), a (III) és (V) általános képletű vegyületek acilezését elő4

HU 219 778 Β nyösen a megfelelő karbonsavval - diciklohexil-karbodiimid jelenlétében - végezhetjük. Ez esetben az acilezést egy alkalmas szerves oldószerben, célszerűen diklór-metánban, 10 és 30 °C közötti hőmérsékleten, 1-25 óra alatt hajtjuk végre.

A találmány értelmében eljárhatunk úgy is, hogy az (I), (II), (III) és (V) általános képletű vegyületeket 0 és 150 °C között hőmérsékleten a megfelelő reakcióképes savszármazékkal, például karbonsavanhidriddel, vegyes anhidriddel vagy karbonsav-kloriddal acilezzük. Az acilezést végrehajthatjuk adott esetben oldószer nélkül vagy az ilyen típusú acilezéseknél általában használatos oldószerekben, mint például kloroformban vagy diklór-metánban, savmegkötő alkalmazása nélkül vagy savmegkötő, mint például trietil-amin jelenlétében. Amennyiben addíciós acilezést végzünk izocianátokkal, a reakciókat előnyösen dimetil-formamidban, benzolban vagy diklór-metánban hajtjuk végre 15 és 100 °C közötti hőmérsékleten. A reakciók általában 0,5 és 10 óra között játszódnak le.

A (IV) általános képletű vegyület szelektív redukciója a megfelelő, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületté szervetlen vagy szervetlen-szerves komplex fém-hidriddel, előnyösen nátrium-bór-hidriddel, olyan oldószerben vagy oldószerkeverékben végezhető, amely az alkalmazott komplex fém-hidriddel nem vagy csak nagyon lassan reagál. E reakciók során oldószerként előnyösen például piridint használhatunk. (Hasonló szelektív redukciókat ismertetnek a 186 760 és 198 494 számú magyar szabadalmi leírások.)

Az (V) általános képletű új vegyületek nitrocsoportjának redukcióját aminocsoporttá katalizátor jelenlétében hidrazinnal vagy hidrazin-hidráttal végezhetjük. Katalizátorként palládiumot, platinát vagy Raneynikkelt alkalmazunk. A redukciót egy 1-4 szénatomos alkoholban, dioxánban, tetrahidroíúránban, benzolban, dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban vagy ezek keverékében végezhetjük.

A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint a redukciót metanolban, Raney-Ni-katalizátor jelenlétében hidrazinnal vagy hidrazin-hidráttal végezzük 10 és 65 °C közötti hőmérsékleten (lásd például a 191 698 számú magyar szabadalmi leírást), de a redukció és a d) eljárásváltozatban ismertetett ftaloilvédőcsoport eltávolítása kívánt esetben összekapcsolható, „egykészülékes” eljárással is elvégezhető.

Azok a (VI) általános képletű N-ftaloil-aminosavak, amelyek királis szénatomot tartalmaznak (R⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és n=l), DL, L és/vagy D formájú α-aminosavakból készülhetnek.

Azon, találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekből, amelyek bázikus aminocsoportot tartalmaznak (R³, R⁴=H vagy R és/vagy R⁴ jelentése amino-acil-csoport) a szokásos módon savaddíciós sók is előállíthatok.

A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyület előállítását, ahol R² jelentése metilcsoport, a 191 698 számú, azon (III) általános képletű vegyület előállítását, ahol

R⁴ jelentése hidrogénatom, a 198 494 számú, azon (IV) általános képletű vegyület előállítását pedig, ahol R² jelentése metilcsoport a 191 702 számú magyar szabadalmi leírás ismerteti. Azon (III) általános képletű vegyületek, ahol R⁴ jelentése különböző acilcsoport, új vegyületek.

E vegyületek előállítását a 206 719 számú magyar szabadalmi leírás ismerteti vagy az ismertetett eljárások alapján előállíthatok. Az (V) általános képletű új kiindulási vegyületek előállítását kiviteli példákkal szemléltetjük. A (VI) általános képletű (a-e)-aminosavszármazékok előállítása az irodalomból ismert vagy azok alapján előállíthatok [például: J. Am. Chem. Soc. 35, 1133 (1913); 41, 845 (1919); Bér. Deut. Chem. Ges. 40, 498, 2649 (1907), 46, 1103, 3159 (1913), 47, 3166 (1914], de ismert módon előállíthatok ftálimidkáliumból a megfelelő halo-karbonsavakkal is.

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek értékes központi idegrendszeri (CNS) hatásokkal rendelkeznek, úgymint antikonvulzáns, izomrelaxáns és neuroprotektív hatások, mely a serkentőaminosav-receptorok aktivációjának gátlásán alapul. A fenti hatásokat farmakológiai tesztek bizonyítják.

Az (I) általános képletű vegyületek összehasonlító biológiai vizsgálatai során referensként a hasonló szerkezetű, és biológiai hatású l-(4-amino-fenil)-4-metil7,8-metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepint (191 698 számú magyar szabadalmi leírás; a továbbiakban GYKI 52 466); a kompetitív AMPA-antagonista CNQX-et (l,2,3,4-tetrahidro-7-nitro-2,3-dioxo-kinoxalin-karbonitril) és NBQX-et (l,2,3,4-tetrahidro-6-nitro-2,3dioxo-benzo(f)kinoxalin-7-szulfonamid); az antiepileptikus hatású phenytoint (5,5-difenil-2,4-imidazolidindion); a szintén antiepileptikus hatású 1,4-benzodiazepin típusú diazepámot (7-kloro-l,3-dihidro-l-metil-5fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on); a gyakran használt izomrelaxáns baclofent (P-(amino-metil)-4-kloro-fenil-propionsav); valamint a neuroprotektív hatású MK- 801 -et ((+)-10,11 -dihidro-5-metil-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5,10-imin-maleát), idebenont (2-(10hidroxi-decil)-5,6-dimetoxi-3-metil-2,5-ciklohexadién1,4-dion) és tirilazadot (21-[4-(2,6-di-l-pirrolidinil-4-pirimidinil)-l -piperazinil]-16a-metil-pregna-1,4,9( 11)trién-3,20-dion) használtuk.

Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatásait az 1-13. táblázatban mutatjuk be.

Az AMPA-receptorok gátlása

Az (I) általános képletű vegyületek AMPA-receptor aktivációt gátló hatásának demonstrálására négykísérletes modellt alkalmaztunk. Az első két modellben a vegyületek főként AMPA-receptorok mediálta szinaptikus válaszokra kifejtett hatásait vizsgáltuk. Az ezt követő modellekben glutamátagonisták neuronális depolarizációt és „spreading depression”-t előidéző hatását tanulmányoztuk.

Szinoptikus mezőpotenciálok gátlása patkány-hippokampuszszeletekben

A Schaffer-kollaterálisok ingerlésével, a hippokampusz CA1 régiójában kiváltott szinaptikus potenciálokat AMPA/kainát receptorok közvetítik. Az AMPA-an5

HU 219 778 Β tagonisták dózisfuggően gátolják ezeket a szinaptikus potenciálokat. A mezőpotenciálok (populációs spike potenciálok) gátlása AMPA-antagonista hatásra utal [Neurosci. Lett. 92, 64 (1988)].

A populációs spike-ok gátlását a CA1 régióban hippokampuszszeleteken vizsgáltuk, a vizsgált anyagok 3 perces perfúziós alkalmazását követően.

Az eredményeket az 1. táblázat mutatja.

1. táblázat

Szinaptikus mezőpotenciálok gátlása patkány-hippokampuszszeletekben

Vegyület (a példa száma)	IC50(pM)
CNQX	L4
GYKI 52 466	31,7
15.	24,8
98.	12,6
109.	7,8
111.	3,9

A legerősebb hatású vegyületek IC₅₀-értéke sokkal alacsonyabb, mint a GYKI 52 466-é, és megközelítik a kompetitív AMPA-antagonista CNQX-ét. Bár a CNQX nagyon hatékony in vitro, a terápiában nem használható, mivel in vivő hatása csak agykamrai adás mellett mutatható ki [Drugs of the Future 14, 667 (1989)].

Szinaptikus mezőpotenciálok gátlása patkány-neokortexszeletekben

A hippokampusz CAl-es régiójához hasonlóan, a neokortexben is a glutamát a fő serkentőtranszmitter, és főként AMPA-receptorok vesznek részt a fehérállomány stimulációjával kiváltott és az ingerlés helyének környezetében regisztrált szinaptikus válaszok közvetítésében [J. Neurophysiol. 64, 1282 (1990)]. Ezen szinaptikus mezőpotenciálok gátlását patkányneokortexből készített, in vitro életben tartott szeletekben tanulmányoztuk, Fletcher és munkatársai leírása alapján [Br. J. Pharmacol. 95, 585 (1988)].

Az eredményeket a 2. táblázatban foglaltuk össze.

2. táblázat

Szinaptikus mezőpotenciálok gátlása patkány-neokortexszeletekben

Vegyület (a példa száma)	Koncentráció (μΜ)	A kiváltott mezőpotenciálok gátlása a kontroll %-ában	ic50 (μΜ)
GYKI	10	22
52 466	20	39
	40	62	30,0
	80	73
15.	10	30
	20	47
	40	69	21,5
	80	82

Mind a GYKI 52 466, mind a 15. példa szerinti vegyület gátolta az AMPA-receptorok mediálta szinaptikus mezőpotenciálokat, és az utóbbi anyag hatásosabbnak bizonyult.

Az AMPA-receptorok aktiválásával kiváltott DCpotenciálok gátlása patkány-neokortexszeletekben

Patkány-neokortexszeletekben a Harrison és Simmonds [Br. J. Pharmacol. 84, 381 (1985)] által leírthoz hasonló modellben teszteltük a vegyületek AMPAantagonista hatását. Patkány-neokortexszeletben az AMPA-receptor-agonista quisqualát perfuzióval előidézett szöveti DC-potenciál-változást a GYKI 52 466 a 10-50 μΜ-os tartományban koncentrációfüggő módon gátolta. A 10 μΜ quisqualát 2 percig tartó perfuziója hatásának antagonizálása szempontjából a 15. példa szerinti vegyület kétszer aktívabbnak bizonyult e referensnél. Egyik vegyület sem gátolta viszont az NMDA kiváltotta válaszokat.

Az AMPA és kainát kiváltotta „spreading depression gátlása izolált csirke-retinapreparátumban

A kainát- és AMPA-antagonizáló hatást az in vitro retinális „spreading depression” modellben tanulmányoztuk [Brain Rés. 607, 189 (1993)]. Az AMPA/kainát antagonisták megnyújtják a kaináttal (5 μΜ), vagy AMPAval (5 μΜ) előidézett „spreading depression” kialakulásának látenciáját. Néhány esetben a 100 μΜ NMDA-val kiváltott „spreading depression”-ra kifejtett hatást is megvizsgáltuk a specificitás igazolása céljából.

A csirke-retinamodellben nyert gátlási értékeket a 3. táblázatban mutatjuk be.

3. táblázat

Az. AMPA-val és kaináttal kiváltott „spreading depression” gátlása izolált csirke-retinapreparátumban

Vegyület (a példa száma)	AMPA IC50 (μΜ)	Kainát IC50 (μΜ)
GYKI 52 466	6,3	9,5
15.	3,7	5,1
98.	1,0	1,3
109.	l,o	2,7
111.	1,7	0,5

A 98., 109. és 111. példa szerinti vegyületek többszörösen erősebben gátolták a retinális „spreading depression”-t, mint a GYKI 52 466. A GYKI 52 466, valamint az (I) általános képletű megvizsgált vegyületek NMDA-antagonista hatása körülbelül 10-szer gyengébbnek bizonyult, mint AMPA-antagonista hatásuk.

A fenti négy tesztben az AMPA-receptorok funkcionális vagy közvetlen aktivációjának következményeként kialakuló hatások antagonizmusát vizsgáltuk. A kapott eredmények arra utalnak, hogy az (I) általános képletű vegyületeknek specifikus AMPA-antagonista hatása van. In vitro receptorkötési tesztek eredményei szerint viszont az (I) általános képletű vegyületek, a GYKI 52 466-hoz hasonlóan, sem a [3H]-AMPA-t, sem a [3H]-kainátot nem szorítják le specifikus kötőhelyeikről agyi membránpreparátumokban [Neuroreport 5, 93 (1993)]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek megtartották a GYKI 52 466 nem kompetitív hatásmódját

HU 219 778 Β [Neuron 10, 51 (1993); ibid. 10, 61 (1993)], melynek közvetítésében egy, az AMPA-receptoron lévő alloszterikus modulátorhely játszik szerepet [Annu. Rep. Med. Chem. 29, 53 (1994)]. Mint azt a bevezetőben már tárgyaltuk, a nem kompetitív hatásmódú gyógyszerek előnyösebbek lehetnek, mint a kompetitív blokkolók, mivel utóbbiak gátlóhatása extrém magas agonistakoncentráció mellett nem érvényesül. Ez azt jelenti, hogy abnormálisán magas extracelluláris koncentráció esetén (ami gyakran előfordul bizonyos patológiás esetekben), a glutamát képes kifejteni konvulzív és excitotoxikus hatásait, a kompetitív AMPA-antagonista jelenlétében is. A nem kompetitív antagonisták védőhatása viszont nem függ a glutamátkoncentrációtól.

Antikonvulzáns hatás

Bár az epilepszia terápiájában számos gyógyszert alkalmaznak, ezeknek komoly mellékhatásaik vannak, továbbá léteznek a betegségnek olyan formái, melyek nem befolyásolhatók a jelenleg rendelkezésre álló gyógyszerekkel. így szükség van új antiepileptikus gyógyszerekre, melyek az eddigiektől eltérő mechanizmussal hatnak. Nagy várakozás előzi meg azoknak a szereknek a bevezetését, melyek a központi idegrendszer glutamát általi túlaktivációjának csökkentése révén hatnak [TIPS 15, 456 (1994)].

Görcsgátló hatás vizsgálata egéren

Az (I) általános képletű vegyületek görcsgátló hatását az elektrosokktesztben [J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)], továbbá különféle kémiai ágensekkel, így pentetrazollal [J. Pharmacol. Exp. Ther. 108, 168 (1953)], sztrichninnel [J. Pharmacol. Exp. Ther. 129, 75 (1960)], bemegriddel, nikotinnal és 4-aminopiridinnel kiváltott görcsökben vizsgáltuk. A vizsgálati anyagokat orálisan alkalmaztuk, három dózisban, dózisonként 10 hím CFLP-egémek.

Az eredményeket a 4. táblázat mutatja.

4. táblázat

Görcsgátló hatás vizsgálata egéren

Vegyület (a példa száma)	ED50 (mg/kg, po.)
ES	Pcntetrazol	Sztrichnin	Bemegrid	Nikotin	4-AP
diazepám	18	0,86	15	0,58	1,85	-
phenytoin	10	>400	160	>200	12	-
GYKI 52 466	38	115	87	73	70	43
15.	12	46,8	>200	16	45	9
17.	17,5	29	>100	20	16	16
38.	53	170	>200	>200	>200	29
41.	24	33	28	24	155	34
44.	27	44	>100	51	23	34
45.	20	57	>100	56	80	17
47.	10,5	30,5	>100	33	25	20
48.	25	53	>100	43	45	28
51.	17,5	36	>100	29	13,5	24
59.	24	62	-	-	-	-
61.	12,5	56	>100	36	31	29
65.	42	135	105	>100	105	84
68.	57	>100	-	-	-	-
72.	16	62	>100	49	53	28
98.	17,1	21,3	29	11	19	13,5
107.	17,1	23,9	-	-	-	-
109.	5,3	16,8	-	-	-	-
111.	8,4	13,8	-	-	-	-

Rövidítések: ES=eIektrosokk; 4-AP=4-amino-piridin

A fenti adatok azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek közül számos anyag széles spektrumú antikonvulzáns hatással rendelkezik, még a széles körben használatos phenytoinhoz viszonyítva is. Bár a diazepám mutatta a legerősebb hatást a tesztek többségében, meg kell jegyezni, hogy az elektrosokktesztben a találmány körébe tartozó anyagok közül több is meghaladta a diazepám hatékonyságát. Ismeretes továbbá, hogy az 1,4-benzodiazepin típusú antiepileptikumok használatát addiktív tulajdonságuk jelentősen korlátozza [Pharmacol. Rév. 39, 251 (1987)].

Számos vizsgált anyag, így például a 15., 41., 44., 45., 72., 98., 107., 109. és 111. példa szerinti vegyületek görcsgátló hatékonysága meghaladja a GYKI 52 466-ét.

Izomrelaxáns hatás

A centrális izomrelaxánsokat olyan klinikai kórképekben használják, amikor a vázizmok nyugalmi tónusa izomsérülésnek, a gerincvelő, illetve az agy traumájának, vagy valamilyen krónikus neurodegeneratív betegségnek a következtében megnövekszik, hiperreflexia, vagy tremor lép fel. Az izomgörcs gyakran fájdalmas és akadályozza a normális mozgást.

HU 219 778 Β

Az (I) általános képletű vegyületek izomrelaxáns aktivitását négy állatkísérletes tesztben határoztuk meg.

A Randall által leírt „inclined screen” tesztben [J. Pharmacol. Exp. Ther. 129, 163 (1960)] a vegyületeket 3 ip. dózisban adtuk, dózisonként 10 CFLP-egémek.

Az eredmények az 5. táblázatban láthatók.

5. táblázat „Inclined screen” teszt egérben

Vegyület (a példa száma)	EDjo ip. (mg/kg)
Baclofen	26
GYKI 52 466	47
15.	23,5
17.	31
41.	42
44.	35
47.	20,5
48.	36
51.	21
61.	25,5
65.	52
72.	27
98.	18
107.	16,1
109.	13,4
111.	8,8

A rotarodtesztben az izomtónust és motoros koordinációt mértük [J. Am. Pharm. Assoc. 46, 208 (1975)].

Az eredményeket a 6. táblázatban mutatjuk be.

6. táblázat Rotarodteszt egérben

Vegyület (a példa száma)	ED50 ip. (mg/kg)
Baclofen	12,5
GYKI 52 466	24
15.	3,7
17.	7,5
41.	8,1
44.	10
47.	7,2
48.	9,4
51.	4,8
61.	7,8
65.	18,5
72.	6,3
98.	8,6
107.	7,3
109.	2,3
111.	1,9

A legtöbb klinikailag hatékony izomrelaxáns gátolja a szegmentális gerincvelői reflexeket, így például a flexorreflexet [Pharm. Rés. Commun. 20, SÍ, 141 (1988)].

A gerincvelői reflexműködésre gyakorolt hatást az (I) általános képletű, leghatékonyabb vegyületek esetében, valamint két referens anyaggal vizsgáltuk meg. A 7. táblázat a poliszinaptikus flexorreflexeket gátló dózisokat tünteti fel, kloralózzal altatott macskákban [Pharm. Rés. Commun. 20, SÍ, 141 (1988)].

7. táblázat

A gerincvelői flexorreflexeket gátló hatás, macskákban

Vegyület (a példa száma)	EDJ0 (mg/kg, iv.)
NBQX	0,91
GYKI 52 466	0,90
15.	0,36
98.	0,14
109.	0,13
111.	0,05

Az 5., 6. és 7. táblázatok adatai szemléltetik, hogy az (I) általános képletű vegyületek közül több (például a 15., 17., 41., 44., 47., 48., 61., 72., 98., 107., 109. és a 111. példa szerinti vegyületek) erős izomrelaxáns hatással rendelkezik.

A 15. példa szerinti vegyület gerincvelői gyöki reflexpotenciálokra kifejtett hatását spiralizált, immobilizált macskákon teszteltük [Neuropharmacology 21, 161 (1989)].

Az eredményt a 8. táblázat mutatja.

8. táblázat

A gerincvelői gyöki reflexpotenciálokra kifejtett hatás vizsgálata macskán

Vegyület (a példa száma)	EDS0 (mg/kg, iv.)
MSR	PSR	DRR	DRP
GYKI 52 466 15.	2,2 0,69	2,3 0,77	>4* >1,6*	>4* >1,6*

Rövidítések: *=20%-nál kisebb gátlás a legnagyobb vizsgált dózisban. MSR=monoszinaptikus mellső gyöki válasz; PSR=poliszinaptikus mellső gyöki válasz; DRR=hátsó gyöki reflex; DRP=hátsó gyöki potenciál.

A másik referens vegyület, a diazepám, nem befolyásolta a monoszinaptikus reflexválaszt, részlegesen (maximum 50%) gátolta a poliszinaptikus reflexkomponenst (minimálisan hatékony dózis <0,1 mg/kg), és jelentősen potencírozta mind a hátsó gyöki potenciált, mind a hátsó gyöki reflexet (minimálisan hatékony dózis: körülbelül 0,1 mg/kg).

Ezek az adatok azt jelzik, hogy a GYKI 52 466 és a vizsgált (I) általános képletű vegyületek erősen gátolják a mellső gyöki reflexválaszokat. A 15. példa szerinti vegyület a GYKI 52 466-nál lényegesen hatásosabb.

Az (I) általános képletű vegyületek hatásossága a fenti, izomrelaxáns tesztekben arra utal, hogy terápiás értékük lehet olyan betegségek kezelésében, melyeknél a fokozott izomtónus problémát jelent.

Neuroprotektív hatás

A legkülönfélébb eredetű akut és krónikus neurodegeneratív betegségek esetében hasonlóságot találunk az idegsejtpusztuláshoz vezető folyamat mechanizmusában. Úgy tűnik, a glutamátreceptorok közvetítette excitotoxieitás és az intracelluláris kalciumkoncentráció8

HU 219 778 Β emelkedés közös jellemzője egy sor kórállapotnak, mint például a szélütés vagy stroke, agysérülések, a szívmegállást követő teljes agyi oxigénhiány, vagy a Parkinsonkór. Ez a tény annak a lehetőségét veti fel, hogy a glutamát közvetítette neurotoxicitás gátlása mindezen neuro- 5 degeneratív kórképekben használható terápiás stratégia.

Az (I) általános képletű vegyületek neuroprotektív hatását éber egereken vizsgáltuk, mindkét oldali artéria carotis átmeneti (4 perc) lekötését követően. Ez az átmeneti teljes (globális) agyi iszkémiamodell a szívmeg- 10 állással kapcsolatos klinikai problémát modellezi. A kísérletben egy passzív elkerülési szituációban a memóriaretenciót teszteltük 24 órával a reperfűziót követően [J. Pharm. Meth. 23, 311 (1990)].

Az eredményeket a 9. táblázat mutatja. 15

9. táblázat

Tranziens bilaterális carotis okklúzió memóriakárosító hatásának kivédése, éber egérben

Vegyület (a példa száma)	Szignifikáns védelmet eredményező dózisok
Tirilazad	50 mg/kg ip.
Idebenon	50 mg/kg ip.
15.	20 mg/kg po.
98.	20 mg/kg po.
111.	10 mg/kg po.

Az adatok azt mutatják, hogy a 9. táblázatban szereplő vegyületek megvédték az állatokat a tranziens glo- θθ bális iszkémia funkcionális károsodást okozó hatásától.

A kálium-cianid (10 mg/kg iv.) a kísérleti állatok pusztulását okozza, általában 22 másodpercen belül [Meth. Find. Exptl. Clin. Pharmacol. 10, 349 (1988)].

A neuroprotektív hatású anyagok meghosszabbítják a túlélési időt. Ezt a módszert használtuk az (I) általános képletű vegyületek neuroprotektív képességének demonstrálására.

Az eredményeket a 10. táblázatban tüntettük fel. 10. táblázat

KCN-toxicitás elleni védelem, egérben

Vegyület (a példa száma)	Szignifikáns védelmet eredményező dózisok
Tirilazad Idebenon GYKI 52 466	100 mg/kg ip. 100 mg/kg ip. 40 mg/kg po.

Vegyület	Szignifikáns védelmet
(a példa száma)	eredményező dózisok
15.	50 mg/kg po.
98.	10 mg/kg po.
111.	10 mg/kg po.

A 10. táblázatban feltüntetett 15., 98. és 111. példa szerinti vegyületek statisztikailag szignifikáns védőhatást fejtettek ki.

A hétnapos kispatkányok striátumába injektált AMPA (2,5 nmol, 0,25 pl volumenben) nagymértékű szövetkárosodást idéz elő [Brain Rés. 256, 165 (1990)]. Az (I) általános képletű vegyületekkel kezelt (négy alkalommal, óránként) állatokban a szövetkárosodás kisebb mértékű volt.

Az eredményeket all. táblázat mutatja.

77. táblázat

AMPA okozta striatális idegsejt-károsodás elleni védelem, fiatal patkányokban

Vegyület (példa száma)	Szignifikáns védelmet eredményező dózisok
GYKI 52 466	4x 10 mg/kg ip.
15.	4x4 mg/kg ip.
98.	4x4 mg/kg ip.
109.	4x2 mg/kg ip.
111.	4x2 mg/kg ip.

All. táblázatban feltüntetett adatok azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek között több olyan is akad, mely erősebb hatású, mint a referens GYKI52 466.

A dopaminerg rendszer kóros működésével kapcsolatos neurodegeneratív rendellenesség modellezésének egyik lehetséges útja a metamfetamin okozta neurotoxicitás vizsgálata.

A metamfetamin nagy dózisai (2x20 mg/kg ip.) a dopamin striatális szintjének csökkenését eredményezik, mely glutamátantagonistákkal, például az NMDA-antagonista MK-801, kivédhető [Science 243, 398 (1989)].

A 109. példa szerinti vegyülettel (3x5 mg/kg ip.) kísérleteket végeztünk, hogy bizonyítsuk a metamfetamin okozta striatális dopaminszint-csökkenésre, valamint a striatális dopamintumover-növekedésre kifejtett gátlóhatását.

Az eredményeket a 12. táblázatban tüntettük fel.

72. táblázat

A metamfetamin okozta dopaminerg neurotoxicitás elleni védelem, egerekben

Kezelés (a példa száma)	DA (pg/g szövet) átlag±S. E. M.	%	(DOPAC+HVA)/DA átlag±S. E. M.	%
fiz. SÓ.	15,09+0,74	100	0,25+0,04	100
METH + fiz. só.	1,58+0,25	10	0,97+0,15	388
METH+MK-801	10,01 + 1,10	66	0,33+0,06	132
METH+109.	7,17+1,89	48	0,36+0,10	144

Rövidítések: DA=dopamin; DOPAC=dihidroxi-fenil-ecetsav; HVA=homovanilinsav; METH=metamfetamin.

HU 219 778 Β

A 12. táblázatban közölt adatok azt mutatják, hogy a 109. példa szerinti vegyület védelmet biztosított a dopaminerg neurotoxicitás ellen, s hatása az NMDAantagonista MK-801 (3x2,5 mg/kg ip.) hatásával összemérhető volt. Ez az eredmény arra utal, hogy az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak lehetnek bizonyos krónikus neurodegeneratív betegségek kezelésére, mint például a Parkinson-kór.

A négy utóbbi modellben kapott pozitív eredményekből azt a következtetést vonhatjuk le, hogy az (I) általános képletű vegyületeknek potenciálisan terápiás értékük van az akut és krónikus neurodegeneratív betegségek kezelésében.

Mutagenitás

A GYKI 52 466 és az (I) általános képletű vegyületek mutagén hatását az Ames-tesztben ellenőriztük, in vitro, négy Salmonella typhimurium törzsön (TA 97/a; TA 98; TA 100 és TA 102). Az anyagok hatását mind előzetes metabolikus aktiváció (patkánymáj-mikroszómákkal való inkubáció) után, mind a nélkül megvizsgáltuk, Maron és Ames leírását követve [Mutation Rés. 113, 173 (1983)]. A vegyületeket DMSO-ban oldottuk, hatásukat számos koncentrációban, az oldékonyság határáig vizsgáltuk. Ames-pozitívnak tekintettük azokat az anyagokat, melyek legalább egy baktériumtörzsben, egynél több koncentrációban szignifikánsan növelték a spontán mutációs gyakoriságot (akár metabolikus aktiváció után, akár a nélkül). A kísérletek eredményeként a GYKI 52 466-ot Ames-pozitívnak találtuk, míg a megvizsgált (I) általános képletű vegyületeket Amesnegatívnak.

Akut toxicitás

Az akut toxicitásvizsgálatok adatait a 13. táblázatban foglaltuk össze

13. táblázat

Akut toxicitás egerekben

Vegyület (a példa száma)	LD5o (mg/kg)
po.	ip.
15.	129,5	127,2
38.	>600	271
41.	185,4	119,7
44.	206,1	98,4
45.	162	173,3
47.	149	103,2
51.	187,5	117,1
61.	159,7	136,5
65.	280,6	204,9
72.	167,7	143,1
98.	96,6	93,1
107.	200-250	90,7
109.	112	73,5
111.	83	~50

Toxikus dózisokban a vegyületek dózisfuggő izomtónus-csökkenést, ataxiát, adynámiát, és a rightingreflex kiesését okozták. A pusztulás oka légzési elégtelenség volt, mely az ip. kezelést követően 1-2 óra alatt, míg az orális kezelést követően 10-20 óra alatt fejlődött ki.

A fentiekben ismertetett farmakológiai eredmények alapján a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek jelentős serkentőaminosavantagonista-aktivitással, és ennek következtében görcsgátló, izomrelaxáns, valamint neuroprotektív hatásokkal rendelkeznek. így terápiás értékük van az epilepsziának, különféle, a vázizmok spazmusával járó betegségeknek, valamint az akut és krónikus neurodegeneratív rendellenességeknek a kezelésében, mint például az agyi iszkémia (stroke).

Terápiás alkalmazás céljára a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat célszerűen gyógyszerkészítményekké alakítjuk oly módon, hogy a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazott, ismert, nemtoxikus, szilárd vagy folyékony, enterális vagy parenterális beadást lehetővé tevő vivő-, hígító-, kötő és/vagy egyéb segédanyagokkal összedolgozzuk, és a szokásos gyógyszerformák valamelyikévé alakítjuk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek azonosítását elemanalízissel, továbbá tisztaságukat és szerkezetüket rétegkromatográfiás úton, IR-, Ή-NMR-, ¹³C-NMR- és tömegspektroszkópiával bizonyítottuk.

A találmány szerinti eljárásokat - az oltalmi kör korlátozása nélkül - az alábbi példákon szemléltetjük.

1. példa l-(4-Diacetil-amino-fenil)-3-acetil-4-metilén-7,8metilén-dioxi-4,5-dihidro-3H-2,3-benzodiazepin

2,93 g (0,01 mól) l-(4-amino-fenil)-4-metil-7,8metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepinhez 20 ml ecetsavanhidridet mérünk, és a reakcióelegyet 6 órán keresztül visszafolyató hűtés közben forraljuk. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk, a maradékról még 2x20 ml absz. etanolt ledesztillálunk, majd a kapott 4,55 g bepárlási maradékot oszlopkromatografáljuk. [Adszorbens: Kieselgel 60, eluens: etil-acetát-benzol (4:1)]. A nyersterméket 20 ml izopropanollal forrón digerálva 240-245 °C között gyengén bomló célvegyületet kapunk. Tömege: 1,44 g (34,4%).

C₂₃H_2IN₃O₅=419,445

2. példa l-(4-Formil-amino-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-5H-2,3-benzodiazepin

3,0 g (10,2 mmol) l-(4-amino-fenil)-4-metil-7,8metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepint 160 ml diklór-metánban oldunk, hozzáadunk 2,75 g (13,3 mmol) diciklohexil-karbodiimidet, majd 0,51 ml (13,3 mmol) 100%-os hangyasavat, és a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a kivált Ν,Ν’-diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szűrletet 2x30 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd 2 x 30 ml desztillált vízzel extraháljuk, végül a szerves fázist víztelenítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, tisztára szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket 20 ml 50%-os etanolból átkristályosítva 2,93 g (89,3%) célvegyületet kapunk, amely 152-154 °C-on gyengén bomlik.

C|₈H₁₅N₃O₃=321,342

HU 219 778 Β

3-7. példa

A 2. példában ismertetett eljárással állítottuk elő a 3-7. példa szerinti vegyületeket is.

3. példa l-(4-Ciano-acetil-amino-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi- 5 H-2,3 -benzodiazepin

C₂₀H₁₆N₄O₃=360,380, bomláspont: 241-243 °C.

4. példa l-(4-Metoxi-acetil-amino-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepin

C₂₀H₁₉N₃O₄=365,396. Olvadáspont: 203-205 °C.

5. példa l-(4-Valeril-amino-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-5H-2,3-benzodiazepin

C₂₂H₂₃N₃O₃=377,450, bomláspont: 217-219 °C.

6. példa

-(4-F enil-acetil-amino-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-5H-2,3-benzodiazepin

C₂₅H₂₁N₃O₃=411,467, bomláspont: 245-247 °C.

7. példa l-(4-Ciklopropil-karbonil-amino-fenil)-4-metil7,8-metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepin

C₂₁H₁₉N₃O₃=361,407, bomláspont: 260-262 °C.

8. példa l-(4-Acetil-amino-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi5H-2,3-benzodiazepin g (34 mmol) l-(4-amino-fenil)-4-metil-7,8metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepint 100 ml ecetsavanhidriddel 3 órán keresztül kevertetünk. A kivált kristályokat szűrjük, 5 χ 10 ml absz. etanollal mossuk és szárítjuk. A kapott nyerstermék tömege 9,2 g, bomláspontja 252-254 °C. E terméket 45 ml forró 99,5%-os etanollal digeráljuk, lehűlés után szüljük, 3 χ 10 ml etanollal mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 8,68 g (76,1%) címvegyületet kapunk, amelynek bomláspontja 256-258 °C.

C₁₉H₁₇N₃O₃=335,369

9. példa l-(4-Propionil-amino-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-5H-2,3-benzodiazepin

A 8. példa szerint eljárva állítottuk elő.

C₂₀H₁₉N₃O₃=349,396, bomláspont: 228-230 °C.

10. példa l-(4-Pivaloil-amino-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-5H-2,3-benzodiazepin

3,0 g (10,2 mmol) l-(4-amino-fenil)-4-metil-7,8metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepin 160 ml diklórmetános oldatához 156 ml (11,2 mmol) trietil-amint és 1,38 ml (11,2 mmol) pivaloil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet 25 °C-on 1 órán keresztül kevertetjük. A kivált csapadékot szűrve, 3x5 ml diklór-metánnal, majd 3x20 ml vízzel mosva és szárítva 1,59 g tiszta, 225-227 °C-on bomló címvegyületet kapunk.

A termék többi részét a szerves fázisból nyeljük az alábbi módon: a szűrletet 3x20 ml vízzel, ezután 3x15 ml 4%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, végül 2 χ 30 ml vízzel extraháljuk, majd a szerves fázist víztelenítjük és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot az előző 1,59 g nyerstermékkel egyesítve 20 ml forró etanolban szuszpendáljuk. Lehűtés után szűrve, 3 χ 3 ml etanollal mosva és szárítva 3,38 g (87,8%) tiszta címvegyületet kapunk, amelynek bomláspontja 225-227 °C.

C₂₂H₂₃N₃O₃=377,450

77. példa l-(4-Benzoil-amino-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-5H-2,3-benzodiazepin

4,0 g (13,6 mmol) l-(4-amino-fenil)-4-metil-7,8metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepin diklór-metános oldatához 1,0 ml (15 mmol) benzoil-kloridot és 2,1 ml (15 mmol) trietil-amint adunk, és a reakcióelegyet órán keresztül 25 °C-on kevertetjük. Ezután az oldatot 3x30 ml vízzel, 3x20 ml 4%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal, és végül 2x30 ml desztillált vízzel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, vákuumban bepároljuk, majd a kristályos maradékot 20 ml etanollal forrón digeráljuk.

A kapott nyerstermék tömege: 3,97 g, olvadáspont: 242-243 °C. Ezt a nyersterméket 20 ml forró etanollal digerálva, másnap 0-5 °C-on szűrve, 3 χ 3 ml etanollal mosva és végül 100 °C-on szárítva 3,85 g (71,3%) 246-247 °C-on bomló tiszta címvegyületet kapunk. C₂₄H₁₉N₃O₃=397,440

72. példa l-(4-Palmitoil-amino-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-5H-2,3-benzodiazepin

A 11. példa szerint eljárva, de a nyersterméket 50%-os etanolból átkristályosítva 138-140 °C-on olvadó tiszta címvegyületet kapunk. C₃₃H₄₅N₃O₃=531,747

73. példa l-(4-Fenil-karbamoil-amino-fenil)-4-metil-7,8metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepin

0,50 g (1,7 mmol) l-(4-amino-fenil)-4-metil-7,8metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepint 4 ml dimetilformamidban oldunk, hozzáadunk 0,22 ml (2,04 mmol) fenil-izocianátot, és a reakcióelegyet 1 órán keresztül °C-on kevertetjük. Ezután 20 ml dietil-éterrel meghígitjuk, 5 °C-on szűrjük, a kristályokat 2x5 ml dietiléterrel mossuk és 60-100 °C-on szárítjuk. A kapott 0,70 g tömegű 239-240 °C-on bomló (182 °C-tól zsugorodó) nyersterméket 15 ml etanolban forraljuk, lehűlés után szüljük, 3 χ 1 ml etanollal mossuk és 100 °C-on szárítjuk. Ily módon 0,55 g (78,6%) címvegyületet kapunk, amelynek bomláspontja 240-241 °C.

C₂₄H₂₀N₄O₃=412,456

14. példa l-[4-(4-Karboxi-butiril-amino)-fenil]-4-metil-7,8metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepin

0,50 g (1,7 mmol) l-(4-amino-fenil)-4-metil-7,8metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepint 30 ml vízmentes

HU 219 778 Β diklór-metánban oldunk, majd 0,18 g (1,87 mmol) glutársavanhidriddel 20-25 °C-on 6 órán keresztül kevertetjük. Másnap a kristályporkiválást 0-5 °C-on szűrve, 3 χ 2 ml diklór-metánnal mosva és 60-80 °C-on szárítva, 0,60 g (87,0%) tiszta címvegyületet kapunk. Olvadáspont: 225-227 °C.

C₂₂H₂₁N₃O₅ =407,434

75. példa l-(4-Amino-fenil)-3-acetil-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

1,91 g (5,37 mmol) l-(4-nitro-fenil)-3-acetil-4metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepint (26. példa vegyülete) 40 ml metanolban szuszpendálunk, hozzáadunk körülbelül 0,2 g Raney-Ni-katalizátort és 1,4 ml (28 mmol) 100%-os hidrazin-hidrátot, majd a reakcióelegyet 20-25 °C-on 1 órán keresztül kevertetjük: a kiindulási nitrovegyület 10-20 perc alatt oldatba megy. Szűrés után a szűrletet vákuumban bepároljuk, a fehér, kristályos maradékot 30 ml desztillált vízzel szűrőre víve, 3x10 ml desztillált vízzel mosva és 100 °C-on szárítva 1,50 g 218-220 °C-on olvadó nyersterméket kapunk, amelyet tisztítás céljából 12 ml forró izopropanolban digerálunk, 5 °C-on szűrjük, 3χ 1 ml izopropanollal mosunk és 100 °C-on szárítunk.

Tömege: 1,40 g (77,35%). Fehér kristálypor. Olvadáspont: 221-223 °C.

Izopropanolból átkristályosítva a vegyület olvadáspontja 223-225 °C-ra emelkedik.

C₁₉H₁₉N₃O₃=337,385

A hidroklorid [C_I9H₂₀N₃O₃]Cl=373,850, bomláspontja 248-252 °C.

16-24. példák

A 15. példában leírt eljárást további, (I) általános képletnek megfelelő l-(4-amino-fenil)-3-R-4-metil7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinek előállítására alkalmaztuk. Az előállított vegyületek adatait 14. táblázatban adtuk meg.

14. táblázat (I) általános képletű vegyületek, ahol R₂=CH₃ és R,=R₃=R₄=H

A példa száma	R	Olvadáspont °C
16.	trifluor-acetil	215-217
17.	propionil	211-213
18.	valeril	178-180
19.	pivaloil	233-235 b.
20.	benzoil	220-222
21.	fenil-acetil	220-221
22.	ciklopropil- karbonil	138-140
23.	ciano-acetil	123-126
24.	metoxi-acetil	125-127

A 15-24. példák vegyületeinek előállításához használt új nitrovegyületek [(V) általános képletű vegyületek, R=H és acilcsoport] a 25-35. példákban leírt módon állíthatók elő:

25. példa l-(4-Nitro-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

5,0 g (15,5 mmol) ismert l-(4-nitro-fenil)-4-metil7,8-metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepin (191 702 számú magyar szabadalmi leírás) 380 ml etanolos szuszpenziójához keverés közben 22,5 ml (0,278 mól) tömény sósavat adva néhány perc múlva oldat keletkezik, amelyhez 30 perc alatt részletekben 11,5 g (0,3 mól) nátrium-bór-hidridet adagolunk. További 15 percnyi kevertetés után a narancssárga csapadékot kiszűrjük, ezt a nyersterméket a szűrőn 4 χ 30 ml kloroformmal extrahálva (mosva), a kloroformos oldatot vákuumban bepárolva, a kristályos maradékot 200 ml desztillált vízzel szűrőre víve és 3 χ 20 ml desztillált vízzel mosva, majd 80-100 °C-on szárítva 4,90 g (97,2%) címvegyületet kapunk. Olvadáspont: 162-164 °C.

C₁₇H₁₅N₃O₄=325,331

26. példa l-(4-Nitro-fenil)-3-acetil-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

A 25. példa vegyületének 2,0 g-ját (6,15 mmol) 10 ml ecetsavanhidriddel 25 °C-on 3 órát, majd 50 ml desztillált víz hozzáadása után még 1 órát kevertetjük, a kivált sárga csapadékot szűqük, 3 χ 10 ml desztillált vízzel mossuk és 80-100 °C-on szárítjuk. A fenti módon eljárva 2,6 g 137-140 °C-on olvadó nyerstermékhez jutunk, amely 10 ml etanolból való átkristályosítás után 140-142 °C-on olvad. A termék tömege: 1,94 g (85,8%).

C₁₉H₁₇N₃O₅=367,369

27. példa l-(4-Nitro-fenil)-3-trifluor-acetil-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

A 25. példa vegyületének 1,5 g-ját (4,61 mmol) 30 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk, hozzáadunk 0,75 ml (5,3 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet és 0,75 ml (5,3 mmol) trietil-amint, majd 3 órán keresztül 25 °C-on kevertetjük a reakcióelegyet. Ezután 3 x 20 ml vízzel extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot 15 ml etanollal forrón digerálva, hűtés után szűrve, 3 χ 1 ml etanollal mosva és 80-100 °C-on szárítva 1,84 g (94,85%) citromsárga, fénylő, kristályos címvegyületet kapunk. Olvadáspont: 165-167 °C (b.), C₁₉H₁₄F₃NjO₅=421,339

28. példa l-(4-Nitro-fenil)-3-propionil-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

A 25. példa vegyületének 1,54 g-ját (4,7 mmol) 8 ml propionsavanhidriddel 25 °C-on 3 órán keresztül kevertetjük, az oldathoz ezután 30 ml dietil-étert adunk, másnapig 0-5 °C-on tartjuk, a kivált csapadékot szűrjük, 3 χ 8 ml dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. A világossárga színű termék tömege: 1,32 g (73,7%). Olvadáspont: 189-190 °C. C₂₀H₁₉N₃O₅=381,396.

HU 219 778 Β

29. példa l-(4-Nitro-fenil)-3-valeril-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

A 25. példa vegyületének 2,5 g-ját (7,68 mmol) 40 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk, az oldathoz 4,75 g (23 mmol) diciklohexil-karbodiimidet és 2,88 ml (23 mmol) n-valeriánsavat adunk és a reakcióelegyet 25 °C-on, időnként kevertetve 1 napig állni hagyjuk. Ezután a kivált N,N’-diciklohexil-karbamid mellékterméket kiszűrjük, az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 2x40 ml desztillált vízzel elkeverjük, a dekantálások után a nedves terméket 50 ml 50%os etanol alatt teljesen átkeményedni hagyjuk. Szűrés, 2 χ 10 ml 50%-os etanollal való mosás és 80 °C-on végzett szárítás után a nyersterméket 24 ml etanolból átkristályosítjuk és 100 °C-on szárítjuk. A termék citromsárga színű por, tömege: 2,20 g (70%). Olvadáspont: 145-147°C.

C₂₂H₂₃N₃O₅=409,450

30. példa l-(4-Nitro-fenil)-3-pivaloil-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

A 27. példa szerint eljárva, de az anhidrid helyett pivalinsav-kloridot alkalmazva, 1,68 g (89,4%) címvegyületet kapunk. Olvadáspont: 164—166 °C. C₂₂H₂₃N₃O₅=409,450

31. példa l-(4-Nitro-fenil)-3-benzoil-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

A 30. példa szerint eljárva, de karbonsav-kloridként benzoil-kloridot alkalmazva, 1,72 g (86,9%) okkersárga címvegyületet kapunk. Olvadáspont: 222-224 °C (b.), C₂₄H₁₉N₃O₅=429,440

32. példa l-(4-Nitro-fenil)-3-fenil-acetil-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

A 29. példa szerint eljárva, de mólban kifejezve feleannyi diciklohexil-karbodiimidet és fenil-ecetsavat használva, élénksárga címvegyülethez jutunk. C₂₅H₂₁N₃O₅=443,467.

Olvadáspont: 193-195 °C.

33-35. példa

A 32. példában ismertetett módon, a megfelelő savkomponensek felhasználásával állítottuk elő a 33-35. példák termékét.

33. példa l-(4-Nitro-fenil)-3-ciklopropil-karbonil-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

C₂₁H₁₉N₃O₅=393,407, bomláspont: 225-228 °C.

34. példa l-(4-Nitro-fenil)-3-ciano-acetil-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

C₂₀H₁₆N₄O₅=392,380, olvadáspont: 185-188 °C.

35. példa l-(4-Nitro-fenil)-3-metoxi-acetil-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

C₂₀H₎₉N₃O₆=397,396, olvadáspont: 187-189 °C.

36. példa l-(4-Nitro-fenil)-3-(4-karboxi-butiril)-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

A 25. példa vegyületéből kiindulva és az acilezést glutársavanhidriddel végezve a 14. példa szerint, majd a nyersterméket etanolból átkristályosítva 148-150 °C-on olvadó tiszta címvegyületet kapunk. C₂₂H₂₁N₃O₇=439,434

37. példa l-(4-Amino-fenil)-3-fenil-karbamoil-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

0,70 g (2,3 mmol) l-(4-amino-fenil)-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepint 10 ml vízmentes benzolban oldunk, hozzáadunk 0,24 ml (2,3 mmol) fenil-izocianátot, majd a reakcióelegyet 1 órán keresztül forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk, és a kapott amorf terméket 20 ml forró 50%-os etanollal felkeverjük. A szuszpenziót 0 °C-ra hűtve és szűrve 0,76 g 190-200 °C között olvadó nyersterméket kapunk, amelynek olvadáspontja 99,5%-os etanolból való átkristályosítással és etil-acetátos digerálással 207-209 °C-ra emelkedik. C₂₄H₂₂N₄O₃=414,472

A példa kiindulási vegyületének előállítása a 198 494 számú magyar szabadalmi leírásból ismert. E vegyület azonban igen jó hozammal (84%) előállítható új úton is, nevezetesen a 25. példa vegyületéből a 15. példa szerint eljárva. A nyersterméket 50%-os etanolból kristályosíthatjuk át.

Olvadáspont: 118-120 °C.

38. példa l-(4-Diacetil-amino-fenil)-3-acetil-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

2,0 g (6,7 mmol) l-(4-amino-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinhez 40 ml ecetsavanhidridet adunk, a reakcióelegyet 3 órán keresztül forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kristályos maradékot 25 ml vízzel szűrőre víve, 5 χ 3 ml vízzel mosva és szárítva 2,79 g nyers triacetilszármazékot kapunk. Tisztítása: 20 ml izopropanollal mossuk és 100 °C-on szárítjuk. Ily módon 2,39 g (84,6%) tiszta címvegyületet kapunk. Olvadáspont: 224-227 °C. C₂₃H₂₃N₃O₅=421,461

39. példa l-[4-(Metil-karbamoil-amino)-fenil]-3-acetil-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

0,70 g (2 mmol) 15. példa szerinti vegyületet oldunk 50 ml kalcium-hidriden szárított benzolban, adunk hozzá 0,3 ml (5 mmol) metil-izocianátot, és a reakcióelegyet 50 °C-on 4 órán keresztül kevertetjük. A kivált kristályokat lehűlés után szűrve, 3 χ 3 ml benzollal mosva, ezután 20 ml forró benzollal digerálva, majd forrón szűrve, 3 χ 3 ml benzollal mosva és szárít13

HU 219 778 Β va 0,65 g (79,6%) 168-172 °C között gyengén bomló címvegyületet kapunk. C₂₁H22N₄O4=394,439

40. példa

- [4-(F enil-karbamoil-amino)-fenil]-3 -acetil-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

A 39. példa szerint eljárva, de metil-izocianát helyett fenil-izocianátot alkalmazva, a reakcióelegyet 10 órán keresztül forralva és vákuumbepárlás után a maradékot előbb 50 ml dietil-éterben, majd 15 ml etilacetátban szuszpendálva, 0,69 g (75,7%) 184-186 °Con gyengén bomló, tiszta címvegyülethez jutunk. C₂₆H₂₄N₄O₄=456,510

41. példa l-(4-Acetil-amino-fenil]-3-acetil-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

1,30 g (4,4 mmol) l-(4-amino-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinhez 5 ml ecetsavanhidridet adunk, a reakcióelegyet 20-25 °C-on 1 órán keresztül kevertetjük, ezután a sárgás oldatot 100 g jeges vízhez csurgatjuk, és az anhidridfelesleg megbomlásáig kevergetjük. A kivált csapadékot szűrve, 3x10 ml desztillált vízzel mosva, majd szárítva 1,6 g nyersterméket kapunk. Az átkristályosítást 20 ml benzolból végezve 1,50 g (89,85%) címvegyülethez jutunk, amely 158-160 °C-on gyengén bomolva olvad.

C₂₁H₂₁N₃O₄=379,423

42. példa l-(4-Formil-amino-fenil)-3-formil-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

6,0 ml (0,104 mól) ecetsavanhidridhez 0 °C-on keverés közben 5 perc alatt 3,0 ml (0,08 mól) 100%-os hangyasavat csepegtetünk, majd ezután még 15 percen keresztül 50 °C-on kevertetjük a reakcióelegyet. A frissen előállított vegyes anhidridhez 0-5 °C-on 1,0 g (3,3 mmol) l-(4-amino-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepint adunk. A reakcióelegyet 25 °C-on 1,5 órán át kevertetve, 100 g jeges vízhez öntve, majd a kivált csapadékot szűrve, 4 χ 5 ml desztillált vízzel mosva és 80 °C-on szárítva 0,80 g nyersterméket kapunk, amit 3 ml etil-acetátból kristályosítunk át. A termék tömege: 0,65 g (56,2%). Olvadáspont: 193-195 °C. C₁₉H₁₇N₃O₄=351,369

43. példa l-(4-Trifluor-acetil-amino-fenil)-3-trifluor-acetil-4metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

1,48 g (5 mmol) l-(4-amino-fenil)-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepint 30 ml szárított kloroformban oldunk, hozzámérünk 2,1 ml (15 mmol) trietil-amint és 20-25 °C-on 2,12 ml (15 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet, majd a reakcióelegyet 2,5 órán keresztül kevertetjük. Ezután 2 x 30 ml vízzel és 20 ml 5%-os sósavval extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítva, vákuumban teljesen beszűkítve, az amorf maradékot 10 ml 70%-os etanolból átkristályosítva 1,41 g (57,9%) diacilszármazékot kapunk. Olvadáspont: 177-178 °C.

C₂₁H₁₅F₆N₃O₄=487,363

44. példa l-(4-Propionil-amino-fenil)-3-propionil-4-metil7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

A 43. példa szerint járunk el, de 11,2 mmol trietilamint és propionsavat alkalmazunk, majd a kristályos maradékot előbb 15 ml 50%-os etanolból, ezután 11,5 ml 99%-os etanolból kristályosítjuk át. A termék tömege: 2,48 g (60,9%).

Olvadáspont: 152-154 °C. C₂₃H₂₅N₃O₄=407,477

45-64. példák

Az (I) általános képletnek megfelelő további diacilszármazékokat, ahol R=acilcsoport, R'=R³=H, R²=CH3 és R⁴=acilcsoport, ahol R és R⁴ azonos vagy különböző jelentésű lehet, a 15. táblázatban ismertetjük. E vegyületeket részben ismert (III) általános képletű vegyületekből - ahol R²=CH3 és R⁴=acilcsoport részben új (I) általános képletű vegyületekből - ahol R=acilcsoport, R‘=R³=R⁴=H és R²=CH₃ - állítottuk elő az előzőekben megadott példák szerint.

75. táblázat (I) általános képletű vegyületek, ahol R¹ =R³=H, R²=CH₃, továbbá R és R⁴ acilcsoport

A példa száma	R	r4	Kiindulási vegyület példaszáma	Az eljárás példaszáma	Olvadáspont °C
45.	COCH3	CHO	15.	2., 29.	142-144
46.	COCFj	COCH3	(III), R4=COCH3	27., 43.	212-214
47.	coch3	COC2H5	15.	27., 43.	155-157
48.	coc2h5	COCH3	(III), r4=coch3	27.,43.	168 170
49.	COCH3	CO-C(CH3)3	15.	30.	201-203
50.	CO-C(CH3)3	COCH3	(III),R4=COCH3	30.	138-140
51.	coch3	CO-CH2-OCH3	15.	2.,29.	118-120
52.	CO-CH2 OCH3	coch3	(III), R4=COCH3	2., 29.	136-138 b.
53.	coch3	co ch2-cn	15.	2., 29.	149-151 b.
54.	co-ch2-cn	COCHj	(III), R4=COCH3	2.,29.	128-130 b.

HU 219 778 Β

75. táblázat (folytatás)

A példa száma	R	r4	Kiindulási vegyület példaszáma	Az eljárás példaszáma	Olvadáspont °C
55.	CO-C6H5	COCHj	(III), R4=COCHj	30.	154-156
56.	COCHj	co-c6h5	15.	30.	214-216
57.	CO-(CH2)3-COOH	COCHj	(III), R4=COCHj	14.	172-174
58.	COCHj	CO-(CH2)j-COOH	15.	14.	210-212 gy.b.
59.	CHO	coc2h5	(III), R4=COC2H5	2.	185-187
60.	CHO	CO-C(CHj)3	(III), R4=CO-C(CH3)j	2.	220-221 b.
61.	COCHj	CO-CF3	15.	27.	150-152 gy.b.
62.	CHO	CO-C6Hs	(III), R4=CO-C6Hs	2.	202-203 b.
63.	COCHj	co-ch2-c6h5	(III),R4=CO-CH2-C6H5	2.	135-137
64.	COC2H5	CHO	17.	2.	140-141 gy.b.

65. példa l-(4-Glicil-amino-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi5H-2,3-benzodiazepin

2,89 g (5,97 mmol) l-(4-ftaloil-glicil-amino-fenil)4-metil-7,8-metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepint (78. példa vegyülete) 50 ml metanolban szuszpendálunk, hozzáadunk 0,6 ml (11,9 mmol) 100%-os hidrazinhidrátot és 2 órán keresztül visszafolyató hűtés közben forraljuk. A lehűlt reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a részben kristályos maradékot 40 ml diklór-metánnal elkeverjük, szűrjük, és a mellékterméket 2x10 ml diklór-metánnal mossuk. Az oldatot ezután 3x15 ml 5%-os sósavval extraháljuk, a vizes fázist 24 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, 3x10 ml desztillált vízzel mossuk és 100 °C-on szárítjuk. Ily módon 1,67 g nyersterméket kapunk. 73 ml etanolból való átkristályosítás után a cím szerinti termék tömege: 1,50 g, (71,8%). Olvadáspont: 223-225 °C b.

C₁₉H₁₈N₄O₃=350,385

66- 77. példák

A 65. példa szerint előállított további (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R²=CH₃, R³=H, illetve néhány savaddíciós sóját a 16. táblázat szemlélteti. A sók ismert módon készültek.

16. táblázat

A példa száma	R	R1	R4	A kiindulási vegyület példaszáma	Olvadáspont °C
66.	0	0	CO-(CH2)j-NH2	79.	198-200 b.
67.	0	0	DL-CO-CH(CHj)-NH2	80.	155-157 b.
68.	(H-Fu), 0	0	DL CO-CH(CHj)-NH2	67.	217-219 b.
69.	CO-CH2-NH2	Η	H	84.	150-155
70.	(H-Fu), CO-CH2-NH2	H	H	69.	190-193 gy.b.
71.	DL-CO CH(CH3)-NH2	H	H	86.	193-195
72.	(HC1), COCHj	H	CO-CH2-NH2	87.	210-212 gy.b.
73.	co-ch2-nh2	H	COCHj	88.	210-212 gy.b.
74.	(Fu), CO-(CH2)3-NH2	H	COCHj	89.	154-156 gy.b.
75.	(H-Fu), COCHj	H	DL-CO-CH(CH3)-NH2	90.	222-223 b.
76.	DL-CO-CH(CHj)-NH2	H	COCHj	91.	218-220 gy.b.
77.	co-ch2-nh2	H	co-ch2 nh2	92.	202-202 b.

Megjegyzések

H-Fu=savanyú fumarát (H-fumarát); Fu=fumarát.

A 69. és 71. példa termékét a megadott kiindulási anyagokból 2 lépésben állítjuk elő. Az első lépést a 65. példa, a második lépést a 15. példa szerint végezzük.

78. példa l-[4-(N-Ftaloil-glicil-amino)-fenil]-4-metil-7,8metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepin

2,0 g (6,88 mmol) l-(4-amino-fenil)-4-metil-7,8metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepint diklór-metánban oldunk, hozzáadunk 1,84 g (8,94 mmol) diciklohexilkarbodiimidet és 1,84 g (8,94 mmol) porított ftálimidoecetsavat és a reakcióelegyet 8 órán keresztül 25 °C-on kevertetjük, majd másnapig 0-5 °C-on tartjuk. A kivált csapadékot szűrjük, 3x3 ml diklór-metánnal mossuk,

HU 219 778 Β majd 60-80 °C-on szárítjuk. 5 g terméket kapunk, amely a címvegyületből és N,N’-diciklohexil-karbamid melléktermékből áll. Tisztítás céljából ezt a terméket 210 ml etanollal 30 percen keresztül forraljuk, forrón szűrjük, 2 χ 10 ml forró etanollal mossuk, és 100 °C-on szárítjuk. Hozam: 2,42 g (73,3%). Olvadáspont: 266-268 °C (b.), C₂₇H₂₀N₄O₅=480,489

79. példa l-[4-(N-Ftaloil-y-amino-butiril-amino)-fenil]-4metil-7,8-metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepin

A 78. példa szerint eljárva γ-ftálimido-vajsav alkalmazásával 3,8 g keverékhez jutunk, amelyet azzal a diklór-metán anyalúggal egyesítjük, amelyet előtte 2x40 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal extraháltunk, majd vákuumbepárlás után a maradékot oszlopkromatografáljuk [adszorbens: Kieselgel 60 (0,063-2 mm), eluens: etil-acetát-metanol 4:1], Abepárlási maradékot 10 ml etanollal forrón digerálva, lehűlés után szűrve, 3 χ 1 ml etanollal mosva és szárítva 3,12 g (90%) 233-235 °C-on bomló tiszta címvegyületet kapunk.

^C29^H24N₄O₅=508,543

80. példa l-[4-(DL-N-Ftaloil-alanil-amino)-fenil]-4-metil7,8-metilén-dioxi- 5 H-2,3 -benzodiazepin

A 78. példa szerint eljárva N-ftaloil-DL-alanin (DL2-ftálimido-propionsav) alkalmazásával, a kevés kivált csapadék kiszűrése után a szűrletet bepároljuk, a maradékot 15 ml diklór-metánnal elkeverjük, majd az élesre szűrt oldatot vákuumban ismét bepároljuk. A maradék tisztítása: 60 ml etil-acetáttal megforralva már melegen kristályosodás indul meg, a kivált kristályokat 0-5 °Con szűrjük, a csaknem fehér kristályport 3 χ 3 ml etilacetáttal mossuk és 100 °C-on szárítjuk. A termék tömege: 2,75 g (80,95%). Olvadáspont: 243-245 °C b.

C₂₈H₂₂N₄O₅=494,516

81. példa l-(4-Nitro-fenil)-3-glicil-4-metil-7,8-metilén-dioxi3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

A 84. példa vegyületéből kiindulva, a 65. példában leírt eljárás szerint dolgozva, de a diklór-metános oldatot csak 3 χ 20 ml desztillált vízzel extrahálva, majd a szerves fázis vákuumbepárlása után kapott kristályos maradékot 7 ml etanolban szuszpendálással tisztítva 86,1%-os hozammal 201-203 °C-on bomló tiszta címvegyülethez jutunk. C₁₉H₁₈N₄O₅=382,385

82. példa l-(4-Nitro-fenil)-3-(y-amino-butiril)-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3 -benzodiazepin

A 85. példa vegyületéből kiindulva, s a 81. példa szerint eljárva 110-112 °C-on olvadó kristályoldószeres terméket kapunk 89,4%-os hozammal (50%-os etanolból átkristályosított). A szárított címvegyület összegképlete és molekulatömege: C₂iH₂₂N₄O₅=410,439

83. példa l-(4-Nitro-fenil)-3-(DL-alanil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

A 86. példa vegyületéből kiindulva és a 81. példa szerint eljárva 220-221 °C-on bomló vegyületet kapunk.

C₂₀H₂₀N₄O₅=396,412

84-86. példa

A 81-83. példában kiindulási vegyületül alkalmazott új intermedierek (a 84-86. példa termékei) a 25. példa vegyületéből készültek a 80. példában megadott eljárás szerint.

84. példa l-(4-Nitro-fenil)-3-(N-ftaloil-glicil)-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

Hozam: 93,3%. Olvadáspont: 173-174 °C (b). C₂₇H₂₀N₄O₇=512,489

85. példa l-(4-Nitro-fenil)-3-(N-ftaloil-y-amino-butiril)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzotriazepin

Olvadáspont: 218-220 °C, C₂₉H₂₄N₄O₇=540,543

86. példa l-(4-Nitro-fenil)-3-(N-ftaloil-DL-alanil)-4-metil7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

Olvadáspont: 210-212 °C, C₂₈H₂₂N₄O₇=526,516

87-93. példa

A 17. táblázat olyan (I) általános képletű vegyületeket ismertet, ahol R és/vagy R⁴ helyén ftálimidocsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkanoilcsoport áll. E vegyületek a 15. példa vegyületéből, vagy egy olyan (III) általános képletű vegyületből, ahol R⁴ jelentése hidrogénatom (198 494 számú magyar szabadalmi leírás) vagy a 206 719 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett l-(4-acetil-amino-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin-vegyületből készültek a 80. példában megadott eljárás szerint. (A 92. példában természetesen kétszer annyi ftaloil-glicint és diciklohexil-karbodiimidet kell alkalmazni.)

A 17. táblázat tehát olyan (I) általános képletű új vegyületeket tartalmaz, amelyekben R, R⁴ = acil, R¹, R³=H és R²=CH₃.

17. táblázat

A példa száma	R	R4	Olvadáspont °C
87.	COCHj	CO-CH2-N(CO)2C6H4	314-316Κ
88.	CO-CH2-N(CO)2C6H4	COCH3	204-206 gy.b.

HU 219 778 Β

17. táblázat (folytatás)

A példa száma	R	R4	Olvadáspont °C
89.	CO-(CH2)3-N(CO)2C6H4	COCHj	150-152
90.	coch3	DL-CO-CH(CH3)-N(CO)2C6H4	264-266 b.
91.	DL-CO-CH(CH3)-N(CO)2C6H4	coch3	245-248
92.	CO-CH2-N(CO)2C6H4	CO-CH2-N(CO)2C6H4	230-232 b.
93.	COCHj	CO-(CH2)3-N(CO)2C6H4	173-175

(CO)₂C₆H₄=flaloil, N(CO)₆C₅H₄=ftálimido.

94. példa

Gyógyszerkészítmény előállítása mg (-)-l-(4-amino-fenil)-3-acetil-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepint (109. példa vegyülete), vagy (-)-l-(4-amino-fenil)-3-metilkarbamoil-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H2,3-benzodiazepint (111. példa vegyülete), vagy 25 mg l-(4-acetil-amino-fenil)-3-acetil-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepint (41. példa vegyülete) tartalmazó tablettákat vagy osztott tablettákat

a szokásos módon készítjük.
a) 1 tabletta összetétele:
Hatóanyag	25 mg
Burgonyakeményítő	43 mg
Laktóz	160 mg
Poli(vinil-pirrolidon)	6 mg
Mg-sztearát	1 mg
Talkum	30 mg
b) Egy másik előnyös lehetőség 1 tabletta összeté-
telére:
Hatóanyag	25 mg
Laktóz	130 mg
Kukoricakeményítő	25 mg
Cellulóz (mikrokristályos)	10 mg
Zselatin	4 mg
Talkum	2 mg
Sztearin	1 mg
Mg-sztearát	1 mg

95. példa l-(4-Amino-fenil)-3-(y-amino-butiril)-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin-hidrogén-fumarát

A 82. példa termékéből kiindulva és a 15. példa szerint eljárva 150-152 °C-on bomló vegyületet kapunk.

C₂₉H₂₅N₄O₃ C₄H₃O₄=496,531

96. példa l-(4-Amino-fenil)-3-(4-karboxi-butiril)-4-metil7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinhidroklorid

A 36. példa termékéből kiindulva és a 15. példa szerint eljárva 224-226 °C-on bomló vegyületet kapunk.

[C₂₂H₂₄N₃O₅]C1=445,915

97. példa l-(4-Trifluor-acetil-amino)-fenil]-4-metil-7,8-metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepin

A 2. példa szerint eljárva állítjuk elő. Olvadáspont: 258-260 °C (b). C₁₉Hi₄F₃N₃O₃=389,339

98. példa l-(4-Amino-feniI)-3-metil-karbamoil-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin l-(4-Nitro-fenil)-3-metil-karbamoil-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinből kiindulva és a 15. példa szerint eljárva 199-201 °C-on olvadó vegyületet kapunk.

C₁₉H₂₀N₄O₃=352,401

A vegyület hidrokloridsója 219-221 °C-on bomlik.

[C₁₉H₂,N₄O₃]C1 =388,866

A kiindulási nitrovegyületet az alábbi módon állítjuk elő:

3,0 g (9,22 mmol) l-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepint (25. példa vegyülete) 60 ml diklór-metánban oldunk, hozzáadunk 1,1 ml (18,4 mmol) metil-izocianátot, és a reakcióelegyet 24 órán kevertetjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a kristályos maradékot 30 ml forró etanollal 80-100 C°-on digeráljuk. 3,35 g (95%) célvegyületet kapunk, amely 238-240 °C-on bomlik.

C_]9H₁₈N₄O₅=382,385

99. példa

-(4-Klór-acetil-amino-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-5H-2,3-benzodiazepin

A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy klór-ecetsavat használunk.

Olvadáspont: 209-214 °C (szenesedik).

C₁₉H₁₆C1N₃O₃=369,818

100. példa l-(4-Metil-karbamoil-amino-fenil)-4-metil-7,8metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepin

1,0 g (3,41 mmol) l-(4-amino-fenil)-4-metil-7,8metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepint 8 ml dimetilformamidban oldunk, hozzáadunk 0,8 ml (13,4 mmol) metil-izocianátot és a reakcióelegyet 24 órán át 25 °Con kevertetjük. Ezután 80 ml desztillált vízzel meghígítjuk, a kivált anyagot 5 °C-on szűrjük és 60-100 °C-on szárítjuk. A kapott 1,06 g tömegű 204-207 °C-on bomló (160 °C-tól zsugorodó) nyersterméket 5 ml etanolból átkristályosítva 0,85 g (71,4%) cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 223-224 °C (b).

C₁₉H₁₈N₄O₃=350,385

HU 219 778 Β

101. példa l-(4-Acetil-amino-fenil)-3-metil-karbamoil-4metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin l-(4-Amino-fenil)-3-metil-karbamoil-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinből kiindulva és a 41. példában leírt módon eljárva állítjuk elő a cím szerinti terméket, amelyet etil-acetátból kristályosítunk át. Hozam: 71,4%, olvadáspont: 150-152 °C.

C₂₁H₂₂N₄O₄=394,439

102. példa l-(4-Klór-acetil-amino-fenil)-3-acetil-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin l-(4-Amino-fenil)-3-acetil-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinből kiindulva állítjuk elő a 2. példa szerint, azzal az eltéréssel, hogy klór-ecetsavat alkalmazunk. Olvadáspont: 139-140 °C. C₂₁H₂₀ClN₃O₄=413,972

103. példa l-(4-Acetil-amino-fenil)-3-klór-acetil-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin l-(4-Acetil-amino-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinből (206 719 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás) kiindulva a 2. példa szerint állítjuk elő a cím szerinti terméket, azzal az eltéréssel, hogy hangyasav helyett klór-ecetsavat használunk. Olvadáspont: 138-140 °C.

C₂₁H₂₀ClN₃O₄=413,972

104. példa l-(4-Acetil-amino-fenil)-3-ciklopropil-karbonil-4metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

A 22. példa termékéből kiindulva és a 41. példában leírt módon eljárva állítottuk elő a cím szerinti terméket. Olvadáspont: 242-243 °C.

C₂₂H₂₃N₃O₄=405,461

105. példa l-[4-(Metil-karbamoil-amino)-fenil]-3-metilkarbamoil-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H2,3 -benzodiazepin

0,6 g (1,7 mmol) l-(4-amino-fenil)-3-metil-karbamoil-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepint 45 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, majd 0,5 ml (8,5 mmol) metil-izocianáttal 25 °C-on 6 napig kevertetjük. A kivált kristályokat szűrjük és 3 χ 2 ml diklór-metánnal mossuk és 60 °C-on szárítjuk. Ily módon 0,55 g (79,7%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 181-183 °C.

C₂₁H₂₃N₅O₄=409,455

106. példa l-(4-Amino-fenil)-3-n-butil-karbamoil-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin l-(4-Nitro-fenil)-3-n-butil-karbamoil-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinből kiindulva, és a 15. példa szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti terméket. Olvadáspont: 173-175 °C. C₂₂H₂₆N₄O₃=394,482

A kiindulási vegyületet oly módon állítjuk elő, mint a 98. példa kiindulási vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy metil-izocianát helyett n-butil-izocianátot használunk, és a reakcióelegyet 5 napon át 25 °C-on kevertetjük. Olvadáspont: 176-178°C.

C₂₂H₂₄N₄O₅=424,466

107. példa l-(4-Glicil-amino-fenil)-3-metil-karbamoil-4metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin l-[4-(N-Ftaloil-glicil-amino)-fenil]-3-metil-karbamoil-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3benzodiazepinből kiindulva és a 65. példa 81. példában módosított változata szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti terméket.

Olvadáspont: 163-165 °C.

C₂₁H₂₃N₅O₄=409,455

A kiindulási vegyületet l-(4-amino-fenil)-3-metilkarbamoil-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H2,3-benzodiazepinből állítjuk elő 78. példa szerint.

Olvadáspont: 270-271 °C (b).

C₂₉H₂₅N₅O₆=539,559

108. példa (+)-1-(4-Amino-fenil)-3-acetil-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

a) lépés (-)-l-(4-Nitro-fenil)-3-acetil-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

2,34 g (7,2 mmol) (-)-l-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepint 11,7 ml ecetsavanhidridben szuszpendálunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. Az oldatot jeges hűtés közben 60 ml vízzel elegyítjük. Az oldatot jeges hűtés közben 60 ml vízzel elegyítjük, a kivált terméket kiszűijük, majd háromszor vízzel mossuk és 80 °C-on szárítjuk. Tömege: 2,5 g (94,6%), [a]_D25=54,9° (c=l, CHC1₃), olvadáspont: 172-177 °C.

b) lépés (+ )-1-(4-Amino-fenil)-3-acetil-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

2,6 g (7,08 mmol) (-)-l-(4-nitro-fenil)-3-acetil-4metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepint 52 ml metanolban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 0,5 g nedves Raney-nikkel-katalizátort és 1,2 ml (24,8 mmol) 100%-os hidrazin-hidrátot, és a reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük. Eközben oldat keletkezik és a belső hőmérséklet 40-45 °C-ra emelkedik. A katalizátort kiszűrjük, háromszor 10 ml metanollal mossuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 50 ml vízzel eldörzsölve megszilárdítjuk. A nyersterméket szüljük, háromszor 10 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Tömege: 2,17 g (90,8%), amelyet 14 ml 50%-os vizes etanolból átkristályosítva 1,92 g (80,4%) cím szerinti terméket kapunk.

[a]_D ²⁵ = +3 44,5° (c = l, MeOH), olvadáspont: 168-170°C.

HU 219 778 Β

Enantiomerarány: a kisebbségi enantiomer mennyisége 1% alatt.

[Meghatározva >H-NMR shift-reagens módszerrel (4,8 g anyag+8,2 mg Eu(hfc)₃ shift-reagens denterokloroformban) és HPLC-módszerrel (CHIRALCEL OF, eluens: hexán-izopropanol=l:1+0,1 v/v% dietilamin)].

A példa kiindulási vegyületéül szolgáló (-)-1-(4nitro-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H2.3- benzodiazepint az alábbi módon állítjuk elő:

4,75 g (18,6 mmol) (S)-(-)-2-amino-l,l-difenil-3metil-bután-l-ol 50 ml száraz diklór-metánban készült oldatához -70 °C-on, száraz nitrogénatmoszférában, 9,5 ml (17 mmol) borán-tetrahidrofurán komplex 1,8 M tetrahidrofiirános oldatát csepegtetjük 20 perc alatt. Az oldat hőmérsékletét fokozatosan 0 °C-ig emeljük 3 óra alatt, majd 15 órán keresztül +4 °C-on tartjuk.

Ehhez az oldathoz 5,0 g (15,5 mmol) l-(4-nitrofenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-5//-2,3-benzodiazepin 100 ml száraz diklór-metánban készült oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten, 1 óra alatt, keverés közben. Az így nyert reakcióelegyet 10 napon keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk és 0,5 órán keresztül keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot 50 ml etanolban szuszpendáljuk, a narancssárga kristályokat szüljük, kétszer 5 ml etanollal mossuk és 50-60 °C-on szárítjuk. Tömege: 4,47 g (88,6%), [a]_D25=-118° (c = 1, CHC1₃).

A (-)- és (+)-enantiomer aránya: 90:10, amelyet •H-NMR-technikával Eu(hfc)₃ shift-reagens alkalmazásával (10 mg anyaghoz 5 mg shift-reagenst mérünk és e keveréket deuterokloroformban oldjuk) határozzuk meg.

A primer terméket 54 ml forró etil-acetátban feloldjuk és szobahőmérsékleten 15 órán át kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, háromszor 5 ml etil-acetáttal mossuk és 50-60 °C-on szárítjuk. Ily módon 2,87 g (56,9%) cím szerinti vegyületet kapunk. [a]_D ²⁵ = -155,6° (c = l, CHC1₃), olvadáspont: 171-172,5 °C.

Enantiomerarány: a kisebbségi enantiomer mennyisége 1% alatt van, amelyet a fenti módon 'H-NMRmódszerrel és ezzel egybevágóan HPLC-módszerrel [CHIRALCEL OJ, (Daicel Chemical Industries, LTD), eluens: hexán-izopropanol 35 :65] határozzuk meg.

109. példa (-)-1 -(4-Amino-fenil)-3 -acetil-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

a) lépés (+)-1 -(4-Nitro-fenil)-3-acetil-4-metil-7,8-metiléndioxi-5//-2,3-benzodiazepin (+)-1 -(4-Nitro-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi3.4- dihidro-5//-2,3-benzodiazepinből kiindulva, s a 108. példa a) lépésében leírt módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti terméket.

Hozam: 92,7%, [a]_D ²⁵=+49,6° (c=l, CHC1₃, olvadáspont: 173-177 °C).

b) lépés (-)-1-(4-Amino-fenil)-3-acetil-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5//-2,3-benzodiazepin (+)-1 -(4-Nitro-fenil)-3-acetil-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5//-2,3-benzodiazepinből kiindulva, s a 108. példa b) lépése szerint eljárva a kapott nyerstermék hozama: 91,3%.

A nyersterméket 50%-os vizes etanolból kristályosítjuk át. Hozam: 77,5%, [a]_D ²⁵=-325,8° (c=l, MeOH), olvadáspont: 167-170 °C.

Enantiomerarány: a kisebbségi enantiomer mennyisége 1% alatt (iH-NMR és HPLC).

A példa kiindulási vegyületéül szolgáló (+)-1-(4nitro-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H2,3-benzodiazepint az alábbi módon állíthatjuk elő: 4,75 g (18,6 mmol) (R)-(+)-2-amino-l,l-difenil-3-metil-bután-l-oldból kiindulva, s a továbbiakban a 108. példa kiindulási vegyületének előállításánál megadottak szerint eljárva a kapott primer termék tömege: 4,61 g (91,4%), [a]_D ²⁵= + 112° (c=l, CHC1₃). A (+)- és (-)enantiomer aránya: körülbelül 9:1 (HPLC-módszer).

A primer terméket a 108. példa kiindulási vegyületének előállításánál megadottak szerint átkristályosítva 3,1 g (61,3%) cím szerinti vegyületet kapunk. [α]ο²⁵ = +153,4° (c = l, CHC1₃), olvadáspont: 172-174 °C.

Enantiomerarány: a kisebbségi enantiomer mennyisége 1% alatt van ('H-NMR shift-reagens és HPLCmódszer).

110. példa (+)-1 -(4-Amino-fenil)-3-(N-metil-karbamoil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5//-2,3-benzodiazepin

a) lépés (-)-l-(4-Nitro-fenil)-3-(N-metil-karbamoil)-4-metil7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5//-2,3-benzodiazepin

4,0 g (12,3 mmol) (-)-l-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5//-2,3-benzodiazepin, 2,18 ml (37 mmol) metil-izocianát és 80 ml száraz diklór-metán elegyét szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 60 ml vízzel eldörzsölve megszilárdítjuk. A terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 4,49 g (95,5%) cím szerinti terméket kapunk. [a]_D ²⁵ = -315,3° (c=l, CHC1₃).

b) lépés (+)-1 -(4-Amino-fenil)-3 -(metil-karbamoil-4-metil7.8- metilén-dioxi-3,4-dihidro-5//-2,3-benzodiazepin (-)- 1 -(4-Nitro-fenil)-3 -(metil-karbamoil-4-metil7.8- metilén-dioxi-3,4-dihidro-5//-2,3-benzodiazepinből kiindulva, s a 108. példa b) lépésében leírt eljárást alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti terméket.

Hozam: 95,1%, [a]_D ²⁵=+363,4° (c=l, CHC1₃).

Enantiomerarány: a kisebbségi enantiomer mennyisége 1% alatt (HPLC- és *H-NMR shift-reagensmódszer).

///. példa (-)-l-(4-Amino-fenil)-3-metil-karbamoil-4-metil7.8- metilén-dioxi-3,4-dihidro-5//-2,3-benzodiazepin

HU 219 778 Β

a) lépés (+)-l-(4-Nitro-fenil)-3-(metil-karbamoil-4-metil7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5//-2,3-benzodiazepin ( + )-l-(4-Nitro-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi3,4-dihidro-5//-2,3-benzodiazepinből kiindulva, s a 110. példa a) lépésében leírt módszer szerint járva állítjuk elő a cím szerinti terméket.

Hozam: 95,0%, [a]_D ²⁵=+304,1° (c=l, CHC1₃).

b) lépés (-)-1-(4-Amino-fenil)-3-(metil-karbamoil-4-metil7.8- metilén-dioxi-3,4-dihidro-5//-2,3-benzodiazepin (+)-l-(4-Nitro-fenil)-3-(metil-karbamoil-4-metil7.8- metilén-dioxi-3,4-dihidro-5//-2,3-benzodiazepinből kiindulva, s a 108. példa b) lépésében leírt módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti terméket.

Hozam: 95,5%, [a]_D ²³=-365,9° (c=l, CHC1₃).

Enantiomerarány: a kisebbségi enantiomer mennyisége 1% alatt HPLC: CHIRALCEL OF, eluens: nhexán: izopropanol =1:1 + 0,1 v/v% dietil-amin; H-NMR: 10 mg anyag+10 vagy 20 mg Eu(hfc)₃ shift-reagens deuterokloroformban).

Claims (15)

1. Eljárás az (I) általános képletű új N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok és lehetséges esetben ezek savaddíciós sói előállítására, ahol

R jelentése formilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, amely adott esetben egy metoxi-, ciano-, karboxil-, amino-, ftálimido- vagy fenilcsoporttal vagy egy vagy több halogénatommal helyettesítve lehet, továbbá benzoil-, ciklopropil-karbonil-, 1-5 szénatomos alkil-karbamoilvagy fenil-karbamoil-csoport; vagy hiányzik, ha az N(3) és C(4) atomok között kettős kötés található,

R* jelentése hidrogénatom; vagy hiányzik, ha az N(3) és C(4) atomok között kettős kötés található,

R² jelentése 1 -3 szénatomos alkilcsoport vagy R· és R² együttesen metiléncsoportot jelent, ez esetben az N(3) és C(4) atomok között nem állhat kettős kötés,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, formilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, amely adott esetben egy metoxi-, ciano-, karboxil-, amino-, ftálimido- vagy fenilcsoporttal vagy egy vagy több halogénatommal helyettesítve lehet, továbbá ciklopropil-karbonil-, benzoil-, palmitoil-, 1-5 szénatomos alkil-karbamoil- vagy fenil-karbamoil-csoport, a szaggatott vonalak pedig adott esetben fennálló vegyértékkötéseket jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy ha R³ és R⁴ egyidejűleg hidrogénatomot, továbbá R² 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor nem áll kettős kötés az N(3) és C(4) atomok között, és R csak formil-, helyettesítetlen 2-5 szénatomos alkanoil-, 1-4 szénatomos alkil-karbamoil- vagy benzoilcsoporttól eltérő jelentésű lehet, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R², R³ és a szaggatott vonalak jelentése a tárgyi körben megadott, R⁴ jelentése formilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, amely adott esetben egy metoxi-, ciano-, karboxil- vagy fenilcsoporttal vagy egy vagy több halogénatommal helyettesítve lehet, valamint ciklopropil-karbonil-, palmitoil- vagy benzoilcsoport, továbbá az N(3) és C(4) atomok között kettős kötés található, s ezzel összefüggésben R és R· hiányzik, egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R² jelentése a fenti - egy, a fenti szubsztituensekkel adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkán-karbonsavval, hangyasavval, ciklopropán-karbonsavval, palmitinsavval vagy benzoesavval vagy ezek valamely reakcióképes savszármazékával acilezünk, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R*, R², R³, R⁴ és a szaggatott vonalak jelentése a tárgyi körben megadott, R jelentése formilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, amely adott esetben egy metoxi-, ciano-, karboxil- vagy fenilcsoporttal vagy egy vagy több halogénatommal helyettesítve lehet, ciklopropilkarbonil- vagy benzoilcsoport, és az N(3) és C(4) atomok között nem található kettős kötés, egy (III) általános képletű vegyületet - ahol, R·, R² és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott, egy, a fenti szubsztituensekkel adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkán-karbonsavval, hangyasavval, ciklopropán-karbonsavval vagy benzoesawal vagy ezek valamely reakcióképes származékával acilezünk, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R² és a szaggatott vonalak jelentése a tárgyi körben megadott, R³ jelentése hidrogénatom, R⁴ jelentése aminocsoporttal vagy ftálimidocsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, továbbá az N(3) és C(4) atomok között kettős kötés található, s ezzel összefüggésben R és R¹ hiányzik, egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R² jelentése a fenti - egy (VI) általános képletű

R⁵

I

N-ftaloil-aminosavval, ahol a -(CH)_n- csoport együttesen egyenes vagy elágazó 1-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, acilezünk és kívánt esetben a flaloilcsoportot lehasítjuk, vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹, R², R⁴ és a szaggatott vonalak jelentése a tárgyi körben megadott, R³ jelentése hidrogénatom, továbbá R jelentése aminocsoporttal

HU 219 778 Β vagy ftálimidocsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, és az N(3) és C(4) atomok között nem található kettős kötés, egy (III) általános képletű vegyületet - ahol, R¹, R² és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott egy (VI) általános képletű N-ftaloil-aminosavR5

I val, ahol a -(CH)_n- csoport együttesen egyenes vagy elágazó 1-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, acilezünk, és kívánt esetben a ftaloilcsoportot lehasítjuk, vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R² és a szaggatott vonalak jelentése a tárgyi körben megadott, R³ jelentése hidrogénatom, R⁴ jelentése 1-5 szénatomos alkilkarbamoil- vagy fenil-karbamoil-csoport, továbbá az N(3) és C(4) atomok között kettős kötés található, s ezzel összefüggésben R és R¹ hiányzik, egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R² jelentése a fenti - egy 1-5 szénatomos alkilizocianáttal vagy fenil-izocianáttal reagáltatunk, vagy

f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R>, R² és a szaggatott vonalak jelentése a tárgyi körben megadott, R³ jelentése hidrogénatom, R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott, továbbá R jelentése 1-5 szénatomos alkil-karbamoil- vagy fenil-karbamoil-csoport, és az N(3) és C(4) atomok között nem áll kettős kötés, egy (III) általános képletű vegyületet - ahol R¹, R² és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott egy 1-5 szénatomos alkil-izocianáttal vagy fenil-izocianáttal reagáltatunk, vagy

g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹, R³, R⁴ jelentése hidrogénatom, R², R és a szaggatott vonalak jelentése a tárgyi körben megadott, továbbá az N(3) és C(4) atomok között nem található kettős kötés, egy (IV) általános képletű nitrovegyületet ahol R² jelentése a fenti - szelektív redukcióval egy (V) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R² jelentése a fenti és R jelentése hidrogénatom, majd a vegyületet a fenti b), d) vagy f) eljárások szerint acilezzük, és a kapott új, (V) általános képletű vegyület, ahol R² és R jelentése a tárgyi körben megadott, nitrocsoportját aminocsoporttá redukáljuk,

h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹, R², R³, valamint a szaggatott vonalak jelentése a tárgyi körben megadott, R és R⁴ jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, amely adott esetben egy metoxi-, ciano- vagy karboxilcsoporttal vagy egy vagy több halogénatommal helyettesítve lehet, továbbá formilcsoport vagy benzoilcsoport, és az N(3) és C(4) atomok között nem található kettős kötés, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R, R¹, R² és a szaggatott vonalak jelentése a fenti, R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom és az N(3) és C(4) atomok között nem található kettős kötés, egy adott esetben metoxi-, ciano- vagy karboxilcsoporttal vagy egy vagy több halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkán-karbonsavval, hangyasavval vagy benzoesavval vagy azok valamely reakcióképes származékával acilezünk, vagy

i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí, R² és a szaggatott vonalak jelentése a tárgyi körben megadott, R jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, amely adott esetben egy metoxi-, ciano- vagy karboxilcsoporttal vagy egy vagy több halogénatommal helyettesítve lehet, vagy benzoilcsoport, R³ jelentése hidrogénatom és R⁴ jelentése 1-5 szénatomos alkilkarbamoil- vagy fenil-karbamoil-csoport, továbbá az N(3) és C(4) atomok között nem található kettős kötés, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R*, R², R és a szaggatott vonalak jelentése a fenti, R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom, és az N(3) és C(4) atomok között nem található kettős kötés, egy

1- 5 szénatomos alkil-izocianáttal vagy fenilizocianáttal reagáltatunk, vagy

j) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹, R², valamint a szaggatott vonalak jelentése a tárgyi körben megadott, R jelentése

2- 6 szénatomos alkanoilcsoport, amely adott esetben egy metoxi-, ciano- vagy karboxilcsoporttal vagy egy vagy több halogénatommal helyettesítve lehet, vagy benzoilcsoport, R³ jelentése hidrogénatom és R⁴ jelentése aminocsoporttal vagy ftálimidocsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, továbbá az N(3) és C(4) atomok között nem található kettős kötés, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R, R¹, R² és a szaggatott vonalak jelentése a fenti, R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom, és az N(3) és C(4) atomok között nem található kettős kötés, egy (VI) általános képletű N-ftaloil-aminosavval,

R5

I ahol a -(CH)_n- csoport együttesen egyenes vagy elágazó 1-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, acilezünk és kívánt esetben a ftaloilcsoportot lehasítjuk,

k) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R³ jelentése a tárgyi körben megadott, R¹ és R² együttesen metiléncsoportot jelent, továbbá R és R⁴ jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, és az N(3) és C(4) atomok között nem található kettős kötés, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R² jelentése metilcsoport, egy 2-6 szénatomos alkánsav anhidridjével acilezünk, majd az a)-k) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt és lehetséges esetben savaddíciós sóvá alakítjuk, és/vagy az R³ jelentésében hidrogénatomot tartalmazó

HU 219 778 Β vegyületet R³ jelentésében 2-4 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy az acilezést megfelelő oldószerben, előnyösen diklór-metánban a megfelelő karbonsavval

- diciklohexil-karbodiimid jelenlétében - végezzük 10 és 30 °C közötti hőmérsékleten.

3. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy k) eljárás, azzal jellemezve, hogy az acilezést 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten - oldószer jelenlétében vagy távollétében

- a megfelelő karbonsavanhidriddel, vegyes anhidriddel vagy savkloriddal végezzük, adott esetben savmegkötő szer jelenlétében.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót kloroformban vagy diklór-metánban hajtjuk végre.

5. Az 1. igénypont szerinti e) vagy f) eljárás, azzal jellemezve, hogy az addíciós acilezést a megfelelő alkil- vagy fenil-izocianáttal 15 és 100 °C közötti hőmérsékleten, dimetil-formamidban, benzolban vagy diklór-metánban végezzük.

6. Eljárás az (I) általános képletű N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok és ezek savaddíciós sói előállítására, ahol R¹, R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom, R² jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, továbbá R formil-, 2-5 szénatomos alkanoil-, benzoil- vagy 1-5 szénatomos alkil-karbamoil-csoportot jelent, és az N(3) és C(4) atomok között nem található kettős kötés, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű nitrovegyületet

- ahol R² jelentése a tárgyi körben megadott - szelektív redukcióval egy új, (V) általános képletű vegyületté ahol R jelentése hidrogénatom és R² jelentése a fenti alakítunk, majd e vegyületet egy 2-5 szénatomos alkánkarbonsawal, hangyasavval vagy benzoesavval vagy ezek valamely reakcióképes származékával, illetve egy 1-5 szénatomos alkil-izocianáttal acilezzük, és a kapott (V) általános képletű vegyület - ahol R és R² jelentése a fenti - nitrocsoportját aminocsoporttá redukáljuk, és végül a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.

7. Az 1. igénypont szerinti g) vagy a 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyületet a (IV) általános képletű nitrovegyület szelektív redukciójával piridines oldatban nátriumbór-hidriddel állítjuk elő.

8. Az 1. igénypont szerinti g) vagy a 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyület nitrocsoportjának redukcióját metanolos közegben Raney-Ni- vagy palládiumkatalizátor jelenlétében, hidrazinnal vagy hidrazin-hidráttal végezzük 10 és 65 °C közötti hőmérsékleten.

9. Eljárás izomrelaxáns, görcsgátló és neuroprotektív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol R, R¹, R², R³, R⁴ és a szaggatott vonalak jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy lehetséges esetben valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját, önmagában vagy egyéb hasonló hatású, de az (I) általános képletű vegyülettel szinergizmust nem mutató vegyülettel/vegyületekkel együtt, adott esetben töltő-, hordozó-, felületaktív, ízesítőanyagokkal kombinálva, tabletta, drazsé, kapszula, pilula, kúp, emulzió, szuszpenzió, injekciós oldat stb. alakjában ismert módon gyógyszerré alakítjuk.

10. Eljárás izomrelaxáns, görcsgátló és neuroprotektív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 6. igénypont szerinti eljárással előállított valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol R, R¹, R², R³, és R⁴ jelentése a 6. igénypontban megadott, vagy lehetséges esetben valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját, önmagában vagy egyéb hasonló hatású, de az (I) általános képletű vegyülettel szinergizmust nem mutató vegyülettel/vegyületekkel együtt, adott esetben töltő-, hordozó-, felületaktív, ízesítőanyagokkal kombinálva, tabletta, drazsé, kapszula, pilula, kúp, emulzió, szuszpenzió, injekciós oldat stb. alakjában ismert módon gyógyszerré alakítjuk.

11. (-)-l-(4-amino-fenil)-3-acetil-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

12. (-)-l-(4-amino-fenil)-3-metil-karbamoil-4metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

13. (+)-1 -(4-amino-fenil)-3-acetil-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

14. (+)-1 -(4-amino-fenil)-3-metil-karbamoil-4metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

15. Izomrelaxáns, görcsgátló és neuroprotektív hatású gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítésben szokásos vivő-, kötő-, hígítóés/vagy egyéb segédanyagokkal összedolgozva hatóanyagként (-)-l-(4-amino-fenil)-3-acetil-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepint vagy (-)-l-(4-amino-fenil)-3-metil-karbamoil-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepint tartalmaznak.