CS264150B2

CS264150B2 - Process for preparing new 1-/4-aminophenyl/-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine

Info

Publication number: CS264150B2
Application number: CS876007A
Authority: CS
Inventors: Jeno Dr Korosi; Tibor Dr Lang; Ferenc Dr Andrasi; Pal Dr Berzsenyi; Peter Botka; Tamas Hamori; Katalin Dr Goldschmidt; Jozsef Dr Borsy; Istvan Dr Elekes; Zsusza Dr Lang
Original assignee: Biogal Gyogyszergyar
Priority date: 1986-08-15
Filing date: 1987-08-14
Publication date: 1989-06-13
Also published as: NO164656B; FI873525A0; GB2194236A; FI873525A; AU7688087A; GB8719265D0; DK424887D0; BE1002415A4; FR2602773A1; US4835152A; ES2004985A6; DK164555B; YU46223B; RU1779251C; NL8701909A; PL148535B1; SE8703169D0; IT8721667A0; DK424887A; DK164555C

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nového l-(4-aminofenyl)-4-aiethyl-7,8-(nethylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu vzorce I

(I) jeho opticky aktivních isomerů a edičních solí této sloučeniny s kyselinami, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako léčiva.

Sloučenina vzorce X a její adiční soli s kyselinami ae vyznačují cenným farmakodynamickým účinkem, zejména stimulačním účinkem na centrální nervový systém (CNS).

Některé 3,4-’dihydro-5H-2,3-benzodiazepiny, jejichž struktura se liší od struktury sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu a které obsahují alkoxyskupinu či alkoxyskupiny v polohách 7 a 8, a žádný substituent v poloze i benzodiazepinového jádra, jsou známé z literatury /srov. například Chem. Ber. 95, 2012 (1962); Synthesis 1973« 159 a 1977. 1; Helv. Chim. Acta 59, 2786 (1976)/. Nebyla však zveřejněna žádná data o biologické účinnosti těchto látek. Z literatury jsou známé také další 3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepiny s alkylovou skupinou„ cykloalkylovou skupinou, Fenylovou skupinou nebo substituovanou fenylovou skupinou v poloze las alkoxyskupinou či s alkoxyskupinami v polohách 7 a 8 benzodiazepinového jádra. Tyto sloučeniny snižují spontánní motorickou aktivitu, potencují narkózu a mají mírný depresivní účinek na centrální nervový systém (srov. DE-OS č. 3 209 100).

Předložený vynález je založen na neočekávaném zjištění, že na rozdíl od známých derivátů 3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu a dokonce všéch 5H-2,3-benzodiazepinů, má sloučenina vzorce I vyráběná postupem podle vynálezu a její adiční soli s kyselinami stimulační účinek na centrální nervový systém, který je u benzodiazepinů zcela nový.

V témže rozsahu je spektrum farmakologických účinků této sloučeniny podobné jako u agonistů dopaminu, tzn. že zvyšuje spontánní motorickou aktivitu, způsobuje stereotypii a antagonizuje účinek neuroleptik, které blokují receptor dopaminu (tj. chlorpromazinu, haloperidolu atd.)· Avšak na rozdíl od známých agonistů dopaminu (tj. apomorfinu, bromkriptinu) nemají emetický vedlejší účinek. Kromě toho mají tyto sloučeniny silný inhibiční účinek na třes vyvolaný oxotremorinem.

Když se uváží skutečnost, že účinek dopaminergních mechanismů má za následek modifikaci některých funkcí nervového systému (koordinovaný svalový stah, schopnost učit se, řízení krevního tlaku a endokrinního systému) bude léčba některých onemocnění ve vztahu к těmto funkcím (například Parkinsonova nemoc).

Podle předloženého vynálezu se sloučenina vzorce I a její adiční soli в kyselinami , připravují redukcí l-(4-aminofenyl)-4-methy1-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepinu vzorce IX

(II) ve vhodném rozpouštědle pomocí anorganického nebo anorganicko-organického hydridu nebo/a komplexního hydridu kovu, načež se popřípadě oddělí opticky aktivní formy takto získané sloučeniny vzorce I, a popřípadě se báze přemění na adiční soli s kyselinami nebo se sůl přemění na volnou bázi.

Selektivní redukce sloučeniny vzorce II se může výhodně provádět pomocí následujících známých hydridů a komplexních hydridů kovů: hydridu sodného, hydridu lithného, hydridu vápenatého, diboranu, silanu, diethylsilanu, lithiumaluminiumhydridu, natriumborhydridu, kaliumborhydridu, pomocí směsi natriumborhydridu a chloridu hlinitého, pomocí natrium-dihydro-bis-(2-methoxyethoxy)aluminátu, natriumkyanborhydridu, lithiumtrimethoxyaluminiumhydridu a směsi natriumborhydridu a triethyloxoniumfluoroborátu.

Redukce se výhodně provádí v následujících rozpouštědlech nebo ve směsích rozpouštědel: voda, ethery, alkoholy, primární aminy, aromatické uhlovodíky, chlorované alifatické uhlovodíky, alifatické karboxylové kyseliny a pyridin.

Právě používané reakční prostředí závisí na použitém redukčním činidle. Výhodně ee redukce provádí ve směsi rozpouštědel, které nereaguje s použitým redukčním činidlem (nebo s tímto redukčním činidlem reaguje jen velmi, pomalu)· Výhodným rozpouštědlem pro postup podle vynálezu je pyridin.;

Redukce se výhodně provádí při teplotě mezi 50 °C a 110 °C·

Jak pokusy ukázaly, je nutno к dosažení úplné redukce sloučeniny vzorce II používat redukční činidlo v nadbytku 300 až 500 %, poněvadž redukovaná sloučenina rovněž obsahuje aminoskupinu, která váže část redukčního činidla.

Při provádění postupu podle vynálezu se žádaná sloučenina získá ve formě volné báze. Farmaceuticky použitelné adiční soli báze vzorce I s kyselinami se tvoří známým způsobem: báze se rozpustí nebo suspenduje ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě,, methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu nebo ethylacetátu a potom se přidá vhodná kyselina nebo vhodný roztok kyseliny. Je výhodné používat netoxické, anorganické kyseliny, jako ·chlorovodíkové kyseliny, bromovodíkové kyseliny, sírové kyseliny, fosforečné kyseliny nebo netoxické organické kyseliny, jako octové kyseliny, vinné kyseliny, methansulfonové kyseliny, maleinové kyseliny, fumarové kyseliny atd. Soli se izolují buú filtrací nebo odpařením rozpouštědle. Pokud je to žádoucí, pak ее získaný produkt suspenduje, překrystaluje sé nebo/a se suší za sníženého tlaku.

Atom uhlíku v poloze 4 l-(4-aminofenyl)-4-methy1-7»8-methylenů!oxy-3,4-ůihyůro-5H-2,3-benzodiazepinu vzoroe I je asymetrický. Získanou sloučeninu lze popřípadě rozdělit na jednotlivé isomery běžnými metodami, například tvorbou diastereomerního páru solí. Pro tento účel se používá opticky aktivní kyseliny, jako například D-10-kafrusulfonové kyseliny;'

Výroba výchozí látky pro postup podle vynálezu, tj. l-(4-aminofenyl)-4-methy1-7,8methylendioxy-5H-2,3-benzodiazspinu vzorce II, je pppsána v literatuře (srov. DE-OS 3 527 117). ’

Jak již bylo shora uvedeno, má sloučenina vzorce I a její adiční soli s kyselinami, cenný stimulační účinek na centrální nervový -systém. Farmakologické účinky sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu jsou demonstrovány na příkladu l-(4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-ůihydro-5H-2,3-benzodiazepinu ve formě volné báze (sloučenina z příkladu 1).

l.a. Studia motility na myších

Ke zjištění, jak sloučenina připravená postupem podle příkladu 1 zvyšuje motilitu samčích exemplářů myší, se provádějí dvouhodinové pokusy. Za účelem stanovení spontánní motorické aktivity se vyloučí složka aktivity podmíněná hlademCmyši nehladovějí), takže se zaznamenává jen zkoumaná účinnost. Testovaná zvířata se umístí do pozorovací klece bezprostředně po intraperitoneálním ošetření. Získaná data jsou uvedena v tabulce

1.

Tabulkal

dávka mg/kg i.p.	počet zvířat	zvýSení motility v %
3	27	15
10	21	131
30	18	473

l.b. Studia motility na krysách

Samci krys o hmotnosti 120 až 140 g se ošetří intraperitoneální injekcí ve skupinách po třech dávkami 10, 20, 25 nebo 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 1 a bezprostředně potom se umístí do pozorovací klece. Pokus se provádí po dobu 2 hodin. Získané výsledky

jsou uvedeny v tabulce 2. dávka mg/kg i.p.	Tabulka 2
počet zvířat	zvýšení motility v %
10	18	21
20	18	87
25	18	106
30	18	462

Hodnoty uvedené v tabulkách 1 a 2 prokazují, že sloučenina vyráběná postupem podle vynálezu zvyšuje motilitu nebo spontánní motorickou aktivitu myší a krys v závislosti na aplikované dávce.

CS 264153 В 2

2. Měření antagonizujícího účinku na účinek haloperidolu na myších .

Samci myší (CFLP) o hmotnosti 20 až 22 g se intraperitoneálně ošetří dávkou

0,5 mg/kg 4-/4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy-l-piperidiny1/-1-(4-fluorfenyl)-1-butanonu (haloperidol) a měří se spontánní motorická aktivita (SMA) pomocí kapacitě citlivého přístroje na měření motility a to ve srovnání s daty získanými u kontrolní skupiny. Další skupina testovaných zvířat se ošetří také dávkou 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 1 a to 15 minut po podání haloperidolu. Snížení spontánní motorické aktivity vyvolané haloperidolem je podstatně antagonizováno sloučeninou z příkladu 1. Výsledky testu jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3

sloučenina	dávka mg/kg i.p.	počet zvířat	snížení v %
haloperidol	0,5	24	62,6
haloperidol	0,5
+ sloučenina
z příkladu 1	30	24	17,1

3. Zkoušení stereotypie na krysách

К měření stereotypie bylo použito metody, kterou popsali B· Costall a R.I. Noylor /Eur. J. Pharmacoli 18, 95 (1972)/. Hodnoty uvedené v tabulce 4 jsou průměrem hodnot získaných v době odčítání. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4 dávka počet doba (min)

mg/kg	zvířat	15	30	60	90	120	180	240 .
sloučenina	z příkladu 1
3,125	i.p.	10	0,3	0,3	0,1	0	0	0	0
6,25	i.p	10	1,0	1,3	0,3	0	0	0	0
12,5	i.p.	10	1,2	1,3	1,1	1,0	0	0	0
25,0	i.p.	20	1,3	1,5	1,8	1,6	1,0	0,8	0,4
50,0	i.p.	15	1,5	2,1	2,7	2,4	2,4	1,7	0,6
6,25	p.o.	10	0,7	0,7	0,6	0	0	0	0
12,5	p.o.	10	0,4	0,9	1,4	0,4	Ó	0	0
25^0	p.o.	10	0,7	1,1	1,5	0,6	0,6	0,3	0
50,0	p.o.	10	1,7	1,9	2,3	2,3	1,9	1,1	0,2

bromkriptin

5	i.p.	6	0,2	0,6	0,8	1,1	0,4
10	i.p.	6	0,5	1,0	1,8	1,9	1,5
20	i.p.	6	0,6	1,2	2,2	2,4	1,8

Podobně jako bromkriptin způsobuje sloučenina z příkladu 1 stereotypii. Tento účinek se vyvíjí dříve, ale je poněkud slabší než účinek bromkriptinu.

4· Inhibice oxotremorinu na myších '

Zkoušení se provádí podle metody, kteróu popsali R. C. Rathbun а I. H, Slater /Psychopharm· £, 114 (1963)/. 1 hodinu poté, co se vyhladovělým samcům myší (CFLP) orálně předběžně podá dávka 6,25, 12,5 nebo 25,0 mg/kg sloučeniny z příkladu 1, ošetří se intrapeřitoneálně dávkou 1 mg/kg 1-/4-(l-pyrrolidinyl)-2-butinyl/-2-pyrrolidinonu (oxotremorin) ·

Inhibice oxotremorinem vyvolaného třesu a slinění způsobená sloučeninou z příkladu se měří ve vztahu ke kontrolní skupině zvířat, která byla ošetřena pouze oxotremorinem. Intenzita inhibičního účinku se vyjadřuje hodnotami od 0 do 3 s rozdělením 0, 0,5, 1, 2 nebo 3· Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5·

dávka mg/kg p.o.	počet zvířat	Tabulka 5
inhibice ve srovnání 8 kontrolní skupinou (%)	ED₅₀ mg/kg p.o.
6,25	15	17
12,5	15	50	13,5
25,0	15	74	/9,5-19,1)

Sloučenina z příkladu 1 neinhibuje slinění vyvolané Oxotremorinem, avšak významně snižuje třes.

5. Studia na závislost

Zkoumání se provádí za použití metody, kterou popsali E. Tagashira a další, Psychopharmacologia 57> 137 až 144 (1978). Samci krys (kmen CFX)( počet zvířat 24) se krmí po dobu 6 týdnů běžným krmivém, které obsahuje 0,05 % (hmotnost/hmotnost) sloučeniny z příkladu 1. Průměrná denní dávka účinné látky činí 40 mg/kg, což představuje 5- až 10-násobek terapeutické dávky. Přitom se sleduje tělesná hmotnost, spotřeba potravy, motilita, tělesná teplota a chování zvířat. V těchto pokusech se pokračuje po dobu dalších 2 týdnů po vynechání účinné látky. Během těchto pokusů nebyly pozorovány žádné příznaky nebo projevy závislosti na rozdíl od psychostimulačních prostředků amfetaminového typu.

6. Hodnoty toxicity ,

Hodnota akutní toxicity (LD^_Q) sloučeniny z příkladu 1:

na myších 260 mg/kg i.p. .

300 mg/kg p.p. na krysách 250 mg/kg i.p.

350 mg/kg p.p.

Zjištěná farmakologieká data jasně ukazují, že sloučenina vyráběná podle vynálezu má charakter psychostimulačního prostředku a agonisty dopaminu na rozdíl od 5H-2_f3-benzodiazepinů a jejich 3,4-dihydroderivátů popsaných v literatuře, které působí hlavně jako depresiva na centrální nervový systém. Jako další vlastnost nutno uvést, že sloučenina vyráběná podle vynálezu nemá nepříznivé vedlejší účinky známých psychostimulačních prostředků (emetický účinek, sklony к závislosti).

Na základě výsledků farmakologických studií je sloučenina vzorce I vyráběná postupem podle tohoto vynálezu, jakož i její adiční soli s kyselinami terapeuticky významná při léčení chorob souvisejících s funkčními poruchami dopaminergních systémů (například

Parkinsonovy nemoci, galaktorrhoei atd.)· Cenné farmakologické vlastnosti spolu s nízkou toxicitou skýtají výhodnou terapeutickou bezpečnost při aplikaci a široké spektrum účinků.

Pro terapeutické účely činí,denní dávka účinných látek vyráběných podle vynálezu od 0,5 do 4,0 mg na 1 kg tělesné hmotnosti, výhodně od 1,0 do 2,0 mg na 1 kg tělesné hmotnosti, která se podává denně> popřípadě rozdělena do několika dílčích dávek s přihlédnutím к podmínkám absorpce.

Pro terapeutické použití se účinné látky vyráběné postupem podle vynálezu převádějí na farmaceutické přípravky vhodného složení smísením účinné látky s obvykle používanými, netoxickýoii, inertními, pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosnými látkami nebo/a pomocnými látkami použitelnými pro enterální nebo parenterální aplikaci. Jako nosné látky lze používat například vodu, želatinu, mléčný cukr, škrob, celulosu, pektin, hořečnatou sůl kyseliny stearové, stearovou kyselinu, mastek nebo rostlinné oleje. Jako pomocné látky je možno používat například konzervačních prostředků a povrchově aktivních prostředků, jakož i emulgátorů, dispergátorů a aromatizujících látek a pufrů. Za použití shora uvedených nosných látek a pomocných látek se mohou účinné látky vyráběné podle vynálezu převádět na vhodné farmaceutické prostředky, například na pevné prostředky (jako jsou tablety, kapsle, pilulky nebo čípky) nebo kapalné prostředky (jako jsou vodné nebo olejové roztoky, suspenze, emulze nebo sirupy), jakož i na injekčně aplikovatelné roztoky, suspenze nebo emulze.

Postup podle vynálezu blíže ilustrují následující příklady, které však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují. Připravené sloučeniny byly indentifikovány pomocí IČ spektra, ^H-NMR spektra nebo/a pomocí hmotové spektroskopie.

Příklad 1

Příprava l-(4-aminofenyl)-4-methy 1-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu

Směs 8,80 g (0,03 mol) l-(4-aminofenyl)-4-methy1-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepinu, 5,675 g (0,15 mol) natriumborhydridu a 80 ml pyridinu se míchá na vodní lázni zahřívané к varu po dobu 5 hodin. Po ochlazení reakční směsi se к ní přidá 90 ml vody a pak za chlazení ledem se přidá 260 ml roztoku vodné chlorovodíkové kyseliny, který obsahuje 110 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny, a poté se к reakční směsi přikape 115 ml 40 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Přidáním vody dojde к vývinu vodíku, přidáním báze se žádaná sloučenina oddělí ve formě oleje, který obsahuje pyridin. Směs se potom extrahuje benzenem, benzenová fáze se protřepává s vodou, vysuší se, vyčeří se pomocí aktivního uhlí a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 50 ml vody a surový produkt se odfiltruje, promyje se pětkrát 10 ml vody, vysuší se při teplotě 50 až 60 °C, překrystaluje se z 16 ml 50 % vodného ethanolu a konečně se krystalická voda odstraní sušením při teplotě 100 až 105 °C za sníženého tlaku.

Výtěžek: 6,3 G (71,1 % teorie). Teplota tání 118 až 120 °C.

Elementární analýza: pro c₁₇h₁₇n₃°₂molekulové hmotnost: 295,347 vypočteno 69,13 % C, 5,80 % H, 14,23 % N; nalezeno 68,98 % C, 5,96 % H, 14,15 % N.

Příklad 2

Příprava dihydrochloridu 1-(4-aminofenyl)-4-methyl-7 ,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu

2,95 g (0,01 mol) l-(4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-raethylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu ее rozpustí v 50 ml 99 >5 % ethanolu zahřátého к varu, potom se přidá 1,77 ml (0,022‘ΊβιοΙ) koncentrované chlorovodíkové kyseliny a 50 ml benzenu. Rozpouštědlo ze žluté reakční směsi se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 20 ml isopropylalkoholu, směs se zfiltruje a produkt se vysuší při teplotě 60 až 80 °C. Surový produkt (3,7 g| rozklad a zčernání produktu při teplotě nad 223 °C) se suspenduje ve 30 ml vroucího ieopropylalkoholu (část produktu se rozpustí), a po ochlazení se odfiltrují jemné krystaly, promyjí se a vysuší se při teplotě 100 až 120 °C.

Výtěžek: 3,4 g (92,3 % teorie).

Teplota tání: rozklad a zčernání při teplotě nad 227 °C.

Hmotové spektrum: m/z = 295 (M⁺, 100 %), 252 (90), 253 (37), 280 (32,7), 160 (31),

294 (16), 118 (10,5)·

Elementární analýza: pro CjjH^yN^Og.2HC1 molekulová hmotnost: 368,277 vypočteno 19,26 % C, 11,41 % N.| nalezeno 19,09 % C, 11,33 % N.

Příklad 3

Příprava methansulfonátu l-(4-aminofenyl)-4-methy1-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu

Tato sloučenina se připravuje podle metody popsané v příkladu 2 za použití methaneulfonová kyseliny.

Teplota téní: 215 až 217 °C (rozklad).

Podle ifi a NMR spektra je proton vázán na atom dusíku v poloze 3 sedmičlenného kruhu. Elementární analýza: pro C^H^Ný^.CH3SO3H molekulová hmotnost: 392,464 vypočteno 55,09 % C, 5,39 % H, 8,17 % S; nalezeno 55,22 % C, 5,64 % H, 8,29 % S.

Příklad 4

Příprava farmaceutických přípravků

A. Tablety obsahující 25 mg l-(4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-methylendloxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu z příkladu 1 se připraví o sobě známým způsobem. Směs pro jednu tabletu má následující složení:

účinná složka	25,0 mg
hořečnatá sůl kyseliny etearové	0,5 mg
stearin	0,5 mg
mastek	1,0 mg
želatina	1,7 mg

Б, Dražé obsahující 25 mg l-(4-a<ninofenyl)-4~methy 1-7,8-methylenclioxy-3,4-dihydro-5II-2,3-benzodiazepinu z příkladu 1 ее připraví o sobě známým způsobem. Směs pro jádra dražé má následující složení:

celulosa (mikrokrystalická) 5,0 mg kukuřičný škrob 10,3 mg laktosa 46,0 mg ' 90,0 mg

účinná složka	25,0 mg
hořečnatá sůl kyseliny	stoarové .1,0 mg
pólyvinylpyrrolidon	5,0 mg
kukuřičný škrob	16,0 mg
laktosa	38,0 mg

85,0 mg

Jádra dražé se potahují obvyklým způsobem vrstvou, která obsahuje cukr a mastek a konečně se opatřují politurou za použití včelího vosku. Hmotnost konečného dražé činí asi 120 mg.

Claims

PÍ E DM É T VYNÁLEZU

1. Způsob výroby nového l-(4-aminofenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu vzorce I (I) jakož i jeho opticky aktivních isomerů a jeho adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se redukuje l-(4-aminofenyl)-4-methy1-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin vzorce II (II) ve vhodném rozpouštědle působením anorganického nebo organicko-anorganického nebo/a komplexního hydridu kovu, načež se popřípadě oddělí opticky aktivní formy takto získané sloučeniny vzorce I a získaná sloučenina ve formě báze se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou bázi.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako hydridu používá hydridu sodného, hydridu lithného, hydridu vápenatého, diboranu, eilanu nebo diethylsilanu a jako komplexního hydridu kovu se používá lithiumaluminiumhydridu, natriuoiborhydridu, kaliumborhydridu, směsi natriumborhydridu a chloridu hlinitého, natrium-dihydro-bis- ~(2-methoxyethoxy)aluminátu, natriumkyanborhydridu, lithiumtrimethoxyaluminiumhydridu nebo směsi natrium-borhydridu a triethyloxoniumfluoroborátu.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se redukce provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, které resp. která nereaguje nebo reaguje jen velmi pozvolna s používaným hydridem nebo s komplexním hydridem kovu, výhodně v pyridinu.