[go: up one dir, main page]

NO341281B1 - Inhibitorer av interaksjonen mellom MDM2 og P53 - Google Patents

Inhibitorer av interaksjonen mellom MDM2 og P53 Download PDF

Info

Publication number
NO341281B1
NO341281B1 NO20072058A NO20072058A NO341281B1 NO 341281 B1 NO341281 B1 NO 341281B1 NO 20072058 A NO20072058 A NO 20072058A NO 20072058 A NO20072058 A NO 20072058A NO 341281 B1 NO341281 B1 NO 341281B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
6alkyl
hydrogen
alkyl
hydroxy
substituted
Prior art date
Application number
NO20072058A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20072058L (no
Inventor
Janine Arts
Jean Fernand Armand Lacrampe
Christophe Meyer
Yannick Aimé Eddy Ligny
Imre Christian Francis Csoka
Hijfte Luc Van
Bruno Schoentjes
Camille Georges Wermuth
Bruno Giethlen
Jean-Marie Contreras
Muriel Joubert
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34928531&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO341281(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20072058L publication Critical patent/NO20072058L/no
Publication of NO341281B1 publication Critical patent/NO341281B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som angitt i krav 1 og sammensetninger inneholdende nevnte forbindelser som virker som inhibitorer av interaksjonen mellom MDM2 og p53. Dessuten tilveiebringer foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstillingen av de beskrevne inhibitorer, sammensetninger omfattende dem og fremgangsmåter for å anvende dem, ved fremstilling av medi-kamenter til behandling av kreft.
p53 er et tumorundertrykkende protein som spiller en vesentlig rolle i reguleringen av balansen mellom celleproliferasjon og cellevekststans/apoptose. Under normale betingelser er halveringstiden til p53 svært kort og følgelig er nivået av p53 i celler lavt. Som svar på cellulær DNA-skade eller cellulært stress (f.eks. onkogen aktive-ring, telomernedbryting, hypoksi) øker imidlertid nivåer av p53. Denne økning i p53-nivåer fører til aktiveringen av transkripsjonen av flere gener som driver cellen til enten vekststans eller til prosessene med apoptose. Således er en viktig funksjon for p53 å forebygge den ukontrollerte proliferasjon av skadede celler og således beskytte organismen fra utviklingen av kreft.
MDM2 er en negativ nøkkel regulator av p53-funksjon. Den danner en negativ auto-regulatorisk løkke ved å binde til det aminoterminale transaktiveringsdomenet i p53 og hemmer således både MDM2 p53s evne til å aktivere transkripsjon og bruker p53 som mål for proteolytisk degradering. Under normale betingelser er denne re-gulatoriske løkke ansvarlig for å opprettholde de lave nivåer av p53. I tumorer med villtype p53 kan imidlertid likevekstkonsentrasjonen av aktiv p53 økes ved å anta-gonisere interaksjonen mellom MDM2 og p53. Dette vil resultere i gjenopprettelse av de p53-medierte pro-apoptotiske og antiproliferative effekter i slike tumorceller.
MDM2 er et cellulært proto-onkogen. Overekspresjon av MDM2 har blitt observert i
en rekke krefttyper. MDM2 overuttrykkes i mange forskjellige tumorer på grunn av genamplifikasjon eller økt transkripsjon eller translasjon. Mekanismen ved hvilken MDM2-amplifikasjon fremmer tumorigenese er i det minste delvis relatert til dens interaksjon med p53. I celler som overuttrykker MDM2 er p53s beskyttende funksjon blokkert og således er celler ute av stand til å reagere på DNA-skade eller cellulært stress ved å øke p53-nivåer, som fører til cellevekststans og/eller apoptose. Således er etter DNA-skade og/eller cellulært stress celler som overuttrykker MDM2 frie til å fortsette å proliferere og antar en tumorigen fenotype. Under disse beting-
eiser ville forstyrrelse av interaksjonen av p53 og MDM2 frigi p53 og således tillate normale signaler for vekststans og/eller apoptose å fungere.
MDM2 kan også ha separate funksjoner i tillegg til hemming av p53. For eksempel har det blitt vist at MDM2 interagerer direkte med den pRb-regulerte transkrip-sjonsfaktor E2F1/DP1. Denne interaksjon kunne være avgjørende for de p53-uavhengige onkogene aktiviteter til MDM2. Et domene i E2F1 viser slående likhet med det MDM2-bindende domene i p53. Siden interaksjoner av MDM2 med både p53 og E2F1 søker til det samme bindingssete på MDM2, kan det forventes at MDM2/p53-antagonister ikke bare vil aktivere cellulær p53, men også modulere E2Fl-aktiviteter, som i alminnelighet er deregulert i tumorceller.
Også den terapeutiske virksomhetsgraden til DNA-skadende midler for tiden anvendt (kjemoterapi og radioterapi), kan begrenses gjennom den negative regulering av p53 med MDM2. Hvis MDM2-feedbackhemmingen av p53 avbrytes, vil en økning i funksjonelle p53-nivåer således øke den terapeutiske virksomhetsgrad av slike midler ved å gjenopprette villtype p53-funksjonen som fører til apoptose og/eller reversering av p53-assosiert legemiddelresistens. Det ble demonstrert at å kombinere MDM2-hemming og DNA-skadende behandlinger in vivo førte til syner-gistiske antitumoreffekter (Vousden K.H., Cell, vol. 103, 691-694, 2000).
Således gir forstyrrelse av interaksjonen på MDM2 og p53 en tilnærming for terapeutisk intervensjon i tumorer med villtype p53, kan til og med forevise antiproliferative effekter i tumorceller som er blottet for funksjonell p53 og kan videre sensi-bilisere tumorigene celler for kjemoterapi og radioterapi.
Oppfinnelsens bakgrunn
JP 11130750, publisert på 18. mai 1999, beskriver blant annet, substituerte fenyl-aminokarbonylindolylderivater som 5-HT-reseptorantagonister.
EP1129074, publisert på 18. mai 2000, beskriver antranilinsyreamider som inhibitorer av vaskulære endotelvekstfaktorreseptorer (VEGFR) og nyttige i behandlingen av angiogene lidelser.
EP1317443, publisert på 21. mars 2002, bringer for dagen tricykliske tert-aminderivater, nyttige som kemokinreseptor CXCR4- eller CCR5-modulatorer for behandling av humant immunsviktvirus og kattedyr immunsviktvirus.
EP1379239, publisert på 10. oktober 2002, beskriver N-(2-aryletyl)benzylaminer som antagonister av 5-HT6-reseptoren. Mer spesielt beskrives 6-klor-/V-[[3-(4-pyridinylamino)fenyl] metyl]-lA<y->indol-3-etanamin,
/v-[[3-(4-pyridinylamino)fenyl]metyl]-lA<y->indol-3-etanamin, og 5-metoksy-/v-[[3-(4-pyridinylamino)fenyl] metyl]-lAHndol-3-etanamin,
WO00/15357, publisert på 23. mars 2000, tilveiebringer piperazin-4-fenylderivater som inhibitorer av interaksjonen mellom MDM2 og p53. EP1137418, publisert på 8. juni 2000, tilveiebringer tricykliske forbindelser for å gjenopprette konformasjonell stabilitet av et protein i p53-familien.
WO03/041715, publisert på 22. mai 2003, beskriver substituerte 1, 4-benzodiazepiner og anvendelsen derav som inhibitorer av MDM2-p53-interaksjonene.
WO03/51359, publisert på 26. juni 2003, tilveiebringer cis-2,4,5-trifenyl-imidazoloner som hemmer interaksjonen av MDM2-protein med p53-lignende peptider og har antiproliferativ aktivitet.
WO04/05278, publisert på 15. januar 2004, beskriver bisarylsulfonamidforbindelser som binder til MDM2 og kan anvendes i kreftterapi.
Det fortsetter å være et behov for effektive og potente små molekyler som hemmer interaksjonene mellom MDM2 og p53.
Forbindelsene av foreliggende oppfinnelse skiller seg fra den tidligere teknikk i struktur, i sin farmakologisk aktivitet og/eller i farmakologisk potens.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser, sammensetninger for, og fremgangsmåter for, å hemme interaksjonene mellom MDM2 og p53 for behandling av kreft. Videre er forbindelsene og sammensetningene av foreliggende oppfinnelse nyttige i økningen av virksomhetsgraden ved kjemoterapi og radioterapi.
Denne oppfinnelse vedrører forbindelser med formel (I)
En forbindelse med formel (I),
en /v-oksidform, et addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvori m er 0, 1 eller 2 og når m er 0 så er en direktebinding tilsiktet;
n er 0, 1, 2 eller 3 og når n er 0 så er en direktebinding tilsiktet;
p er 0 eller 1 og når p er 0 så er en direktebinding tilsiktet;
s er 0 eller 1 og når s er 0 så er en direktebinding tilsiktet;
t er 0 eller 1 og når t er 0 så er en direktebinding tilsiktet;
X er C(=0) eller CHR<8>; hvori
R<8>er hydrogen, d.6alkyl, C3-7cykloalkyl, -C(=0)-NR17R<18>, hydroksykarbonyl, arylCi.6alkyloksykarbonyl, heteroaryl, heteroarylkarbonyl, heteroarylCi-salkyloksykarbonyl, piperazinylkarbonyl, pyrrolidinyl, piperidinylkarbonyl, C^alkyloksykarbonyl, Ci^alkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, aryl og heteroaryl; C3.7cykloalkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, aryl og heteroaryl; piperazinylkarbonyl substituert med hydroksy, hydroksyC!.6alkyl, hydroksyCi-ealkyloksyCi-ealkyl; pyrrolidinyl substituert med hydroksyCi_6alkyl; eller piperidinylkarbonyl substituert med én eller to substituenter valgt fra hydroksy, Ci^alkyl, hydroksyC!.6alkyl,6alkyloksyCi.6alkyl, Ci.6alkyl(dihydroksy)Ci.6alkyl eller Ci_6alkyloksy(hydroksy)Ci.6alkyl;
R<17>og R<18>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci^alkyl, di(Ci_6alkyl)aminoCi-6alkyl, arylCi.6alkyl, Ci.6alkyloksyCi.6alkyl, hydroksyCi.6alkyl, hydroksyCi_6alkyl(Ci-6alkyl) eller hydroksyCi.6alkyl(arylCi.6alkyl);
Q—<T->— er -cr<9>=C< og da er den stiplede linje en binding, -CHR<9->CH< eller
-CHR<9->N<; hvori
hver R<9>er uavhengig hydrogen eller Ci_6alkyl;
R<1>er hydrogen, aryl, heteroaryl, C!.6alkyloksykarbonyl, C1.12alkyl, eller C1.12alkyl substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra hydroksy, aryl, heteroaryl, amino, Ci_6alkyloksy, mono- eller di(Ci_6alkyl)amino, morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, Ci.6alkylpiperazinyl, arylCi.6alkylpiperazinyl, heteroarylCi-salkylpiperazinyl, C3.7cykloalkylpiperazinyl og Ca^cykloalkylCi-ealkylpiperazinyl;
R<2>er hydrogen, halo, Ci_6alkyl, Ci_6alkyloksy, arylCi_6alkyloksy,
heteroarylCi.6alkyloksy, fenyltio, hyd roksyCi_6a I kyl karbonyl, Ci_6alkyl substituert med en substituent valgt fra amino, aryl og heteroaryl; eller C3.7cykloalkyl substituert med en substituent valgt fra amino, aryl og heteroaryl;
R<3>er hydrogen, Ci_6alkyl, heteroaryl, C3-7cykloalkyl, Ci_6alkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, aryl og heteroaryl; eller C3.7cykloalkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, aryl og heteroaryl;
R<4>og R<5>er hver uavhengig hydrogen, halo, Ci_6alkyl, polyhaloCi_6alkyl, cyano, cya-noC!.6alkyl, hydroksy, amino eller C!.6alkyloksy; eller
R<4>og R<5>kan sammen eventuelt danne et bivalent radikal valgt fra metylendioksy
eller etylendioksy;
R<6>er hydrogen, Ci_6aIkyloksykarbonyl eller Ci_6alkyl;
når p er 1 så er R<7>hydrogen, arylC^ealkyl, hydroksy eller heteroarylCi-ealkyl;
Z er et radikal valgt fra
hvori
hver R<10>eller R<11>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, halo, hydroksy, amino, Ci_6alkyl, nitro, polyhaloCi_6alkyl, cyano, cyanoCi_6alkyl, tetrazoloCi_6alkyl, aryl, heteroaryl, arylC^ealkyl, heteroarylCi-ealkyl, arylfhydroksyJCi-ealkyl, hete-roaryKhydroksyJCi-ealkyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, C!.6alkylkarbonyl, a rylCi.6a I kyl karbonyl, heteroarylCi.6alkylkarbonyl, Ci_6alkyloksy, C3.7cykloalkylkarbonyl, C3.7cykloalkyl(hydroksy)Ci.6alkyl, arylCi-6alkyloksyCi.6alkyl, Ci.6alkyloksyCi-6alkyloksyCi.6alkyl, Ci-salkylkarbonyloksyCi-ealkyl, Ci-ealkyloksykarbonylCi-salkyloksyCi-ealkyl, hy-droksyCi-ealkyloksyCi.ealkyl, C1.6alkyloksykarbonylC2-6alkenyl Ci.6alkyloksyCi.6alkyl, Ci_6alkyloksykarbonyl, Ci_6alkylkarbonyloksy, aminokarbonyl, hydroksyCi_6alkyl, aminoCi_6alkyl, hydroksykarbonyl, hydroksykarbo-nylCi^alkyl og -(CH2)v-(C(=0)r)-(CHR<19>)u-NR<13>R<14>; hvori
v er 0, 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 og når v er 0 så er en direktebinding tilsiktet;
r er 0 eller 1 og når r er 0 så er en direktebinding tilsiktet;
u er 0, 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 og når u er 0 så er en direktebinding tilsiktet;
R<19>er hydrogen eller Ci_6alkyl;
R<12>er hydrogen, Ci_6alkyl, C3.7cykloalkyl, Ci_6alkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, Ci_6alkyloksy og aryl; eller C3-7cykloalkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, aryl og Ci_6alkyloksy;
R<13>og R<14>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci_i2alkyl,
Ci_6a I kyl karbonyl, Ci-6alkylsulfonyl, arylCi.6alkylkarbonyl, C3.7cykloalkyl, C3.7cykloalkylkarbonyl, -(CH2)k-NR15R<16>, Ci_i2alkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, hydroksykarbonyl, cyano, Ci.6alkyloksykarbonyl, Ci_6alkyloksy, aryl eller heteroaryl; eller C3.7cykloalkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, Ci_6alkyloksy, aryl, amino, arylCi.6alkyl, heteroaryl eller heteroarylCi.
6alkyl; eller
R13 ogR<14>kan sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet eventuelt danne en morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, eller piperazinyl substituert med en substituent valgt fra Ci.6alkyl, arylCi.6alkyl, arylCi_6alkyloksykarbonyl, heteroarylCi_6alkyl, C3.7cykloalkyl og C3_7cykloalkylCi_6alkyl; hvori
k er 0, 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 og når k er 0 så er en direktebinding tilsiktet;
R<15>og R<16>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci_6alkyl, arylCi.
6alkyloksykarbonyl, C3.7cykloalkyl, C^alkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, Ci-6alkyloksy, aryl og heteroaryl; og C3.7cykloalkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, Ci.6alkyloksy, aryl, arylCi_6alkyl, heteroaryl og heteroarylCi_6alkyl; eller
R15 og R<16>kan sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet eventuelt danne en morfolinyl, en piperazinyl eller en piperazinyl substituert med Ci_6alkyloksykarbonyl;
aryl er fenyl eller naftalenyl;
hver fenyl eller naftalenyl kan eventuelt være substituert med én, to eller tre substituenter hver uavhengig valgt fra halo, hydroksy, Ci_6alkyl, amino, polyha-loCi_6alkyl og Ci_6alkyloksy; og
hver fenyl eller naftalenyl kan eventuelt være substituert med et bivalent radikal valgt fra metylendioksy og etylendioksy;
heteroaryl er pyridinyl, indolyl, kinolinyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksadiazolyl,
tetrazolyl, benzofuranyl eller tetrahydrofuranyl;
hver pyridinyl, indolyl, kinolinyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksadiazolyl, tetrazolyl,
benzofuranyl, eller tetrahydrofuranyl kan eventuelt være substituert med én, to eller tre substituenter hver uavhengig valgt fra halo, hydroksy, Ci_6alkyl, amino,
polyhaloC!.6alkyl, aryl, arylCi-ijalkyl eller Ci^alkyloksy; og
hver pyridinyl, indolyl, kinolinyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, benzofuranyl eller tetrahydrofuranyl kan eventuelt være substituert med et bivalent radikal valgt fra metylendioksy eller etylendioksy;
med det forbehold at
når m er 1; substituentene på fenylringen andre enn R<2>er i meta-stillingen;
s er 0; og t er 0; så er
Z et radikal valgt fra (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) eller (a-9).
Forbindelsene med formel (I) kan også eksistere i sine tautomere former. Slike former, selv om ikke eksplisitt indikert i formelen over, er tilsiktet å være inkludert innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Flere begreper anvendt i de foregående definisjoner og heretter er forklart under. Disse begreper anvendes noen ganger som sådan eller i sammensatte begreper.
Som anvendt i de foregående definisjoner og heretter, er halo generisk for fluor,
klor, brom og jod; C^alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer slik som, f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl, 2-metyl-butyl, 2-metylpentyl og lignende; C1.6alkandiyl definerer bivalente rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer slik som, f.eks., metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl og de forgrenede isomerer derav slik som, 2-metylpentandiyl, 3-metylpentandiyl, 2,2-dimetylbutandiyl, 2,3-dimetylbutandiyl og lignende;
Ci-i2alkyl inkluderer C^alkyl og de høyere homologer derav som har 7 til 12 karbonatomer slik som, f.eks. heptyl, oktyl, nonyl, dekyl, undekyl og dodekyl; hydrok-syC16alkyl definerer en hydroksysubstituent på rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbon rad i ka ler som har fra 1 til 6 karbonatomer; trihalometyl definerer me-
tyl inneholdende tre identiske eller forskjellige halosubstituenter f.eks. trifluorme-
tyl; C2.6alkenyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende én dobbeltbinding og som har fra 2 til 6 karbonatomer slik som, f.eks., ete-
nyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, og lignende; C3.7alkynyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende én trippelbinding og som har fra 3 til 6 karbonatomer, slik som, f.eks., 2-propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 3-heksynyl, og lignende; C3.7cykloalkyl inkluderer cykliske hydrokarbongrupper som har fra 3 til 10 karbo-ner, slik som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cykloheksyl, cyk-loheksenyl, cykloheptyl, og lignende.
Begrepet "addisjonssalt" omfatter saltene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne med organiske eller uorganiske baser slik som aminer, alkalime-tallbaser og jordalkalimetallbaser, eller kvaternære ammoniumbaser, eller med organiske eller uorganiske syrer, slik som mineralsyrer, sulfonsyrer, karboksylsyrer eller fosforinneholdende syrer.
Begrepet "addisjonssalt" omfatter ytterligere farmasøytisk akseptable salter, metallkomplekser og solvater og saltene derav, som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne.
Begrepet "farmasøytisk akseptable salter" betyr farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter. De farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter som nevnt over er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syre- og ik-ke-toksiske baseaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Forbindelsene med formel (I) som har basiske egenskaper kan omdannes i sine farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved behandling av baseformen med en passende syre. Passende syrer omfatter, f.eks., uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre; svovelsyre; salpetersyre; fos-forsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som, f.eks., eddiksyre, propan-syre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre
( dvs. butandisyre), maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansul-fonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklamsyre, salisyl-syre, p-aminosalisylsyre, pamoinsyre og lignende syrer.
Forbindelsene med formel (I) som har sure egenskaper kan omdannes til sine far-masøytisk akseptable baseaddisjonssalter ved behandling av syreformen med en passende organisk eller uorganisk base. Passende basesaltformer omfatter, f.eks., ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, f.eks. litium-, natrium-, ka-lium-, magnesium-, kalsiumsaltene og lignende, salter med organiske baser, f.eks. benzatin-, /V-metyl-D-glukamin-, hydrabaminsaltene, og salter med aminosyrer slik som, f.eks., arginin, lysin og lignende.
Begrepene syre- eller baseaddisjonssalt omfatter også hydratene og løsnings- middeladdisjonsformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
Begrepet "metallkomplekser" betyr et kompleks dannet mellom en forbindelse med formel (I) og ett eller flere organiske eller uorganiske metallsalt eller salter. Eksempler på nevnte organiske eller uorganiske salter omfatter halogenidene, nitra-tene, sulfatene, fosfatene, acetatene, trifluoracetatene, trikloracetatene, propiona-tene, tartratene, sulfonatene, f.eks. metylsulfonater, 4-metylfenylsulfonater, salisy-later, benzoater og lignende av metallene i den andre hovedgruppe i det periodiske system, f.eks. magnesium- eller kalsiumsaltene, av den tredje eller fjerde hovedgruppe, f.eks. aluminium, tinn, bly samt den første til den åttende overgangsgrup-pe i det periodiske system slik som, f.eks., krom, mangan, jern, kobolt, nikkel, kobber, sink og lignende.
Begrepet "stereokjemisk isomere former av forbindelser med formel (I)", som anvendt i det foregående, definerer alle mulige forbindelser laget av de samme ato-mer bundet ved den samme sekvens av bindinger, men som har forskjellige tredi-mensjonale strukturer som ikke er ombyttbare, som forbindelsene med formel (I) kan inneha. Med mindre annet er nevnt eller indikert omfatter den kjemiske angi-velse av en forbindelse blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former som forbindelsen kan inneha. Nevnte blanding kan inneholde alle diastereomerer og/eller enantiomerer med forbindelsens grunnleggende molekylstruktur. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) både i ren form eller i tilsetning med hverandre er tilsiktet å være omfattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
/v-oksidformene av forbindelsene med formel (I) er ment å omfatte de forbindelser med formel (I) hvori ett eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte N-oksid, spesielt de /v-oksider hvori ett eller flere av piperidin-, piperazin- eller pyri-dazinyl-nitrogenene er /v-oksidert.
Når anvendt heretter, er begrepet "forbindelser med formel (I)" ment å inkludere også N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter og alle stereoisomere former.
En første gruppe interessante forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder:
a) X er C(=0) eller CHR<8>; hvori
R<8>er hydrogen, Ci_6alkyl, C3.7cykloalkyl, aminokarbonyl,
mono- eller di(Ci.6alkyl)aminokarbonyl, hydroksykarbonyl, arylCi.6alkyloksykarbonyl, heteroarylCi.6aIkyloksykarbonyl, Ci_6alkyloksykarbonyl, Ci.6alkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, aryl, og heteroaryl eller C3.7cykloalkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, aryl og heteroaryl;
b) R<1>er hydrogen, aryl, heteroaryl, Ci_i2alkyl, eller Ci_i2alkyl substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra hydroksy, aryl, heteroaryl, amino, Ci_6a I kyloksy, mono- eller di(Ci_6alkyl)amino, morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, Ci_6alkylpiperazinyl, arylCi_6alkylpiperazinyl, heteroarylCi-6alkylpiperazinyl, C3.7cykloalkylpiperazinyl og C3.7cykloalkylCi-6alkylpiperazinyl; c) R3 er hydrogen, Ci_6alkyl, C3.7cykloalkyl, Ci_6alkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, aryl, og heteroaryl; eller C3.7cykloalkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, aryl og heteroaryl; d) R<4>og R<5>er hver uavhengig hydrogen, halo, Ci_6alkyl, polyhaloCi_6alkyl, hydroksy, amino eller Ci.6a I kyloksy; e) R4 og R<5>kan sammen eventuelt danne et bivalent radikal valgt fra metylendioksy eller etylendioksy; f) R6 er hydrogen eller Ci_6alkyl; g) når p er 1 så er R7 hydrogen, arylCi_6alkyl eller heteroarylCi_6alkyl; h) Z er et radikal valgt fra (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) og (a-6);
i) hver R<10>eller R<11>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, amino,
Ci.6alkyl, nitro, polyhaloCi.6alkyl, cyano, cyanoCi.6alkyl, tetrazoloCi.6alkyl, aryl, heteroaryl, arylCi_6alkyl, heteroarylCi_6alkyl, aryl(hydroksy)Ci_6alkyl, heteroaryl(hydroksy)Ci_6alkyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, arylCi.6alkylkarbonyl, heteroarylCi.6alkylkarbonyl, Ci.6alkyloksy, Ci.6alkyloksyCi.6alkyl, Ci.6alkyloksykarbonyl, Ci.6alkylkarbonyloksy, aminokarbonyl, hydroksyCi_6alkyl, aminoCi_6alkyl, hydroksykarbonyl, hydroksy ka rbonylCi.
6alkyl og -(CH2)v-(C(=0)r)-(CH2)u-NR<13>R14;
j) R<13>og R<14>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci.i2alkyl,
C3.7cykloalkyl, -(CH2)k-NR15R<16>, Ci.i2alkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, Ci_6alkyloksy, aryl og heteroaryl; eller C3.7cykloalkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, Ci_6alkyloksy, aryl, arylCi.6alkyl, heteroaryl og
heteroarylCi-6alkyl;
k) R13 ogR<14>kan sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet eventuelt danne en morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, eller piperazinyl substituert
med en substituent valgt fra Ci_6alkyl, arylCi_6alkyl,
heteroarylCi-salkyl, C3.7cykloalkyl og C3_7cykloalkylC1_6alkyl;
I) R<15>og R<16>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci_6alkyl,
C3.7cykloalkyl, Ci_i2alkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, Ci_6a I kyloksy, aryl og heteroaryl; og C3.7cykloalkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, C^aI kyloksy, aryl, arylCi-ijalkyl, heteroaryl og
heteroarylCi-6alkyl;
m) heteroaryl er pyridinyl, indolyl, kinolinyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, benzofuranyl, eller tetrahydrofuranyl; og hver pyridinyl, indolyl, kinolinyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, benzofuranyl, eller tetrahydrofuranyl kan eventuelt være substituert med én, to eller tre substituenter hver uavhengig valgt fra halo, hydroksy,
Ci_6alkyl, amino, polyhaloCi_6alkyl og Ci_6alkyloksy; og
n) hver pyridinyl, indolyl, kinolinyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, benzofuranyl eller tetrahydrofuranyl kan eventuelt være substituert med et bivalent radikal valgt
fra metylendioksy eller etylendioksy;
samt farmasøytisk akseptable salter derav.
En andre gruppe interessante forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder: a) n er 0, 1 eller 2; b) p er 0; c) R<8>er hydrogen, aminokarbonyl, arylCi_6alkyloksykarbonyl eller Ci_6alkyl substituert med hydroksy;d) —Q—"<Y>< er-CR<9>=C< eller-CHR<9->CH<; e) R<1>er hydrogen, C1_i2alkyl, eller Ci_i2alkyl substituert med heteroaryl; f) R2 er hydrogen, halo, Ci_6alkyl, Ci_6alkyloksy, arylCi-6alkyloksy eller fenyltio; g)R<3>er hydrogen eller Ci^alkyl; h) R<4>og R<5>er hver uavhengig hydrogen, halo eller Q^aI kyloksy;
i) Z er et radikal valgt fra (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) eller (a-6);
j) hver R<10>eller R<11>er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, amino,
Ci^alkyl, nitro, polyhaloC!.6alkyl, cyano, aryl, arylCi-ealkyl, aryKhydroksyJCi.6alkyl, arylkarbonyl, Q.salkyloksy, Q.ealkyloksyCi.ealkyl, Ci-ealkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, hydroksyCi_6alkyl, aminoCi_6alkyl, hydroksykarbonyl og -(CH2)v-(C(=0)r)-(CH2)u-NR<13>R<14>;
k) v er 0, eller 1;
I) r er o eller 1;
m) u er 0;
n) R<13>og R<14>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci-6alkyl,
-(CH2)k-NR15R<16>og Ci_i2alkyl substituert med hydroksy;
0) R13 og R<14>kan sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet danne en pyrrolidinyl;
p) k er 2;
q) R<1>5ogR1<6>er hver uavhengig Ci_6alkyl;
r) aryl er fenyl eller fenyl substituert med halo; og
s) heteroaryl er pyridinyl eller indolyl.
En tredje gruppe interessante forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder: a) m er 0 eller 2; b) n er 0, 2 eller 3; c) p er 1; d) s er 1; e) t er 1; f) XerC(=0); g) — Q—Y< er-C(=0)-CH<,-C(=0)-N<,-CHR<9->CH<, eller-CHR<9->N<; h) R<1>er aryl, heteroaryl, C!.6alkyloksykarbonyl, Q^alkyl, eller Ci.12alkyl substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra hydroksy, aryl, heteroaryl,
amino, Ci_6alkyloksy, mono- eller di(Ci_6alkyl)amino, morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, Ci_6alkylpiperazinyl, arylCi-6alkylpiperazinyl, heteroarylCi-6alkylpiperazinyl, C3.7cykloalkylpiperazinyl og
C3_7cykloalkylC1_6alkylpiperazinyl;
1) R2 er halo, Ci.ealkyl, C^alkyloksy, arylCi-ealkyloksy,
heteroarylCi_6a I kyloksy, fenyltio, hyd roksyCi_6a I kyl karbonyl, Ci_6alkyl substituert med en substituent valgt fra amino, aryl og heteroaryl; eller
C3.7cykloalkyl substituert med en substituent valgt fra amino, aryl og heteroaryl; j) R3 er Ci-salkyl, C3.7cykloalkyl, Ci.salkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, aryl og heteroaryl; eller C3.7cykloalkyl substituert med en
substituent valgt fra hydroksy, amino, aryl og heteroaryl;
k) R4 og R<5>er hver uavhengig Ci^alkyl, polyhaloC!.6alkyl, cyano,
cyanoCi-ealkyl, hydroksy eller amino;
I) R4 og R<5>kan sammen eventuelt danne et bivalent radikal valgt fra metylendioksy
eller etylendioksy;
m) R6 er Ci_6alkyloksykarbonyl eller Ci_6alkyl;
n) R7 er hydrogen, arylCi-ealkyl, hydroksy eller heteroarylC^alkyl; og o) Z er et radikal valgt fra (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) eller (a-9).
En fjerde gruppe interessante forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder:a) R<8>er hydrogen, -C(=0)-NR17R<18>, arylCi.6alkyloksykarbonyl, Ci_6alkyl substituert med hydroksy, piperazinylkarbonyl substituert med hydroksy, hydroksyCi_6alkyl, hydroksyCi_6alkyloksyCi_6alkyl, pyrrolidinyl substituert med hydroksyCi_6alkyl eller piperidinylkarbonyl substituert med én eller to substituenter valgt fra hydroksy, Ci_6alkyl, hydroksyCi_6alkyl, Ci_6alkyloksyCi-6alkyl, Ci_6alkyl(dihydroksy)Ci.6alkyl eller Ci_6alkyloksy(hydroksy)Ci-6alkyl; b)R17ogR1<8>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci-6alkyl, difCi-ealkyOaminoCi-ealkyl, arylCi-ealkyl, Ci-ealkyloksyCi-ealkyl eller hydroksyCi_6alkyl; c) Q — er -CR<9>=C< og da er den stiplede linje en binding, -CHR<9->CH< eller -CHR<9->N<; d) R<1>er hydrogen, heteroaryl, C!.6alkyloksykarbonyl, C1.12alkyl eller C1.12alkyl substituert med heteroaryl; e) R2 er hydrogen, halo, Ci_6alkyl, Ci_6alkyloksy, arylCi_6alkyloksy eller fenyltio; f) R3 er hydrogen, Ci.6alkyl eller heteroaryl; g) R4 og R<5>er hver uavhengig hydrogen, halo, Ci^alkyl, cyano, cyanoC!.6alkyl, hydroksy eller Ci^alkyloksy; h) når p er 1 så er R<7>arylCi.6alkyl eller hydroksy; i) Z er et radikal valgt fra (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-8), (a-9), (a-10) og (a-11); j) hver R<10>eller R<11>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, halo, hydroksy, amino, Ci-ealkyl, nitro, polyhaloCi-ealkyl, cyano, cyanoCi-ealkyl, tetrazoloC^alkyl, aryl, heteroaryl, heteroarylCi_6alkyl, aryKhydroksyJC^ealkyl, arylkarbonyl, Ci_6alkylkarbonyl, C3.7cykloalkylkarbonyl, C3.7cykloalkyl(hydroksy)Ci.6alkyl, arylCi-ealkyloksyCi-ealkyl, Ci-ealkyloksyCi-ealkyloksyCi-ealkyl, Ci.ealkylkarbonyloksyCi.ealkyl, Q.ealkyloksykarbonylCi.ealkyloksyCt.ealkyl, hy-droksyCi-6alkyloksyCi_6alkyl, Ci.6alkyloksykarbonylC2.6alkenyl, Ci-6alkyloksyCi.6alkyl, Ci_6alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, hydroksyCi_6alkyl, aminoC!.6alkyl, hydroksykarbonyl, hydroksykarbonylC!.6alkyl og -(CH2)v-(C(=0)r)-(CHR<1>9)u-NR13R14;
k) v er 0 eller 1;
I) u er 0 eller 1;
m) R<12>er hydrogen eller Ci_6alkyl;
n) R<13>og R<14>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci.12alkyl,
C!.6alkylkarbonyl, C!.6alkylsulfonyl, arylCi-ealkylkarbonyl,
C3-7cykloalkylkarbonyl, -(CH2)k_NR<15>R<16>, Ci_i2alkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, hydroksykarbonyl, cyano, C^alkyloksykarbonyl eller aryl;
0) R13 og R<14>kan sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet eventuelt danne en morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, eller piperazinyl substituert med en substituent valgt fra Ci_6alkyl eller arylCi_6alkyloksykarbonyl;
p) k er 2;
q) R<15>og R<16>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci-6alkyl eller
arylCi_6alkyloksykarbonyl;
r) R15 ogR<16>kan sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet eventuelt danne en morfolinyl, en piperazinyl eller en piperazinyl substituert med Ci_6a I kyloksyka rbonyl;
s) aryl er fenyl eller fenyl substituert med halo;
t) heteroaryl er pyridinyl, indolyl, oksadiazolyl eller tetrazolyl; og u) hver pyridinyl, indolyl, oksadiazolyl eller tetrazolyl kan eventuelt være substituert med én substituent valgt fra Ci^alkyl, aryl eller arylCi-ealkyl.
En femte gruppe interessante forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder: a) m er 0; b) n er 1; c) p er 0; d) s er 0; e) t er 0; f) X er CHR<8>; g)R<8>er hydrogen; h) — Q—"Y-< er-CR<9>=C<; 1) hver R<9>er hydrogen;
j) R<1>er hydrogen;
k) R<2>er hydrogen eller Ci-6alkyloksy;
I) R3 er hydrogen;
m) R4 og R<5>er hver uavhengig hydrogen, Ci.6alkyl eller Ci^alkyloksy;
n) R<6>er hydrogen;
o) Z er et radikal valgt fra (a-1), (a-2), (a-3) eller (a-4);
p) R<10>eller R<11>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy eller
hydroksyCi_6alkyl.
En gruppe foretrukne forbindelser består av de forbindelser med formel (I) eller enhver undergruppe derav, hvori
R<8>er hydrogen, -C(=0)-NR17R<18>, arylCi_6alkyloksykarbonyl, Ci.6alkyl substituert med hydroksy, piperazinylkarbonyl substituert med hydroksy, hydroksyC^alkyl, hydroksyCi-6alkyloksyCi_6alkyl, pyrrolidinyl substituert med hydroksyCi_6alkyl eller piperidinylkarbonyl substituert med én eller to substituenter valgt fra hydroksy, Ci_6alkyl, hydroksyCi_6alkyl, Ci.6alkyloksyCi.6alkyl, Ci.6alkyl(dihydroksy)Ci.6alkyl eller
Ci_6alkyloksy(hydroksy)Ci-6alkyl; R<17>og R<18>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci_6alkyl, di(Ci-6alkyl)aminoCi-6alkyl, arylCi_6alkyl, Ci_6alkyloksyCi-6alkyl eller hydroksyCi-6alkyl; Q ^— er -CR<9>=C< og da er den stiplede linje en binding, -CHR<9->CH< eller -CHR<9->N<; R<1>er hydrogen, heteroaryl, C^alkyloksykarbonyl, Ci_i2alkyl eller Ci_i2alkyl substituert med heteroaryl; R2 er hydrogen, halo, Ci_6alkyl, Ci_6alkyloksy, arylCi.6alkyloksy eller fenyltio; R3 er hydrogen, Ci_6alkyl eller heteroaryl;
R4 og R<5>er hver uavhengig hydrogen, halo, Ci^alkyl, cyano, cyanoC!.6alkyl, hydroksy eller C!.6alkyloksy; når p er 1 så er R7 arylCi-ealkyl eller hydroksy; Z er et radikal valgt fra (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-8), (a-9), (a-10) og (a-11); hver R<10>eller R<11>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, halo, hydroksy, amino, C^alkyl, nitro, polyhaloC^alkyl, cyano, cyanoC!.6alkyl, tetrazoloC!.6alkyl, aryl, heteroaryl, heteroarylC^ealkyl, arylfhydroksyJCi-ealkyl, arylkarbonyl, Cj_.6alkylkarbonyl, C3.7cykloalkylkarbonyl, C3.7cykloalkyl(hydroksy)Ci.6alkyl, arylCi-6alkyloksyCi.6alkyl, Ci.6alkyloksyCi.6alkyloksyCi.6alkyl, Ci-6alkylkarbonyloksyCi.6alkyl,
C^ealkyloksykarbonylCi-ealkyloksyCi-ealkyl, hydroksyC^ealkyloksyCi-salkyl, C!.6alkyloksykarbonylC2.6alkenyl, C^alkyloksyCi-salkyl, C!.6alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, hydroksyCi_6alkyl, aminoCi_6alkyl, hydroksykarbonyl, hydroksykar-bonyld-6alkyl og -(CH2)v-(C(=0)r)-(CHR<19>)u-NR13R<14>;v er 0 eller 1; u er 0 eller 1; R<12>er hydrogen eller Ci^alkyl; R<13>og R<14>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci.12alkyl, Q.ealkylkarbonyl, Ci-ealkylsulfonyl, arylCi-ealkylkarbonyl, C3.7cykloalkylkarbonyl, -(CH2)k-NR15R<16>, Ci_i2alkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, hydroksykarbonyl, cyano, Ci_6alkyloksykarbonyl eller aryl; R<13>og R<14>kan sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet eventuelt danne en morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperazinyl substituert med en substituent valgt fra Ci_6alkyl eller arylCi.6alkyloksykarbonyl; k er 2; R<15>og R16 er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci_6alkyl eller arylCi-6alkyloksykarbonyl; k er 2; R<15>og R<16>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci_6alkyl eller
arylCi-ealkyloksykarbonyl; R15 ogR1<6>kan sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet eventuelt danne en morfolinyl eller piperazinyl, eller piperazinyl substituert med Ci_6alkyloksykarbonyl; aryl er fenyl eller fenyl substituert med halo; heteroaryl
er pyridinyl, indolyl, oksadiazolyl eller tetrazolyl; og hver pyridinyl, indolyl, oksadiazolyl eller tetrazolyl kan eventuelt være substituert med én substituent valgt fra Ci_6alkyl, aryl eller arylCi.6alkyl.
En gruppe mer foretrukne forbindelser består av de forbindelser med formel (I) som angitt i krav 1 hvori m er 0; n er 1; p er 0; s er 0; t er 0; X er CHR<8>; R<8>er hydrogen; Q — er -CR<9>=C<;hverR<9>er hydrogen; R<1>er hydrogen; R2 er hydrogen eller Ci_6alkyloksy; R<2>er hydrogen eller Ci_6alkyloksy; R<3>er hydrogen; R4 og R<5>er hver uavhengig hydrogen, Ci_6alkyl eller Ci_6a I kyloksy; R<6>er hydrogen; Z er et radikal valgt fra (a-1), (a-2), (a-3) eller (a-4); og R<10>eller R<11>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy eller hydroksyCi_6alkyl.
De mest foretrukne forbindelser er forbindelse nr. 1, forbindelse nr. 21, forbindelse nr. 4, forbindelse nr. 5, forbindelse nr. 36, forbindelse nr. 69, forbindelse nr. 110, forbindelse nr. 111, forbindelse nr. 112, forbindelse nr. 229 og forbindelse nr. 37. Forbindelsene med formel (I), deres farmasøytisk akseptable salter og N-oksider og stereokjemisk isomere former derav kan fremstilles på konvensjonell måte. Ut-gangsmaterialene og noen av intermediatene er kjente forbindelser og er kommer-sielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til konvensjonelle reaksjonsprose-dyrer som generelt kjent i faget.
Flere slike fremstillingsmetoder vil bli beskrevet heretter i mer detalj. Andre metoder for å oppnå sluttforbindelser med formel (I) er beskrevet i eksemplene.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles som angitt i krav 27, ved å reagere et intermediat med formel (II) med et intermediat med formel (III) hvori W er en passende utgående gruppe slik som, f.eks., halo, f.eks. fluor, klor, brom eller jod, eller et sulfonyloksyradikal slik som metylsulfonyloksy, 4-metylfenylsulfonyloksy og lignende. Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som, f.eks., en alkohol, f.eks. metanol, etanol, 2-metoksy-etanol, propanol, butanol og lignende; en eter, f.eks. 4, 4-dioksan, l,l'-oksybispropan og lignende; et keton, f.eks. 4-metyl-2-pentanon; eller
N,N-dimetylformamid, nitrobenzen, acetonitril, eddiksyre og lignende. Tilsetningen av en passende base slik som, f.eks., et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat eller hydrogenkarbonat, f.eks. trietylamin eller natriumkarbonat, kan anvendes for å plukke opp syren som frigjøres under reaksjonsforløpet. En liten mengde av et passende metalljodid, f.eks., natrium- eller kaliumjodid kan tilsettes for å fremme reaksjonen. Omrøring kan bedre reaksjonshastigheten. Reaksjonen kan beleilig utføres ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reaksjonsblan-dingens reflukstemperatur og, hvis ønsket, kan reaksjonen utføres ved et økt trykk.
Forbindelsene med formel (I), hvori X er CH2, heri referert til som forbindelser med formel (I-a), kan fremstilles ved å omdanne forbindelser med formel (I) hvori X er C(=0), heri referert til som forbindelser med formel (I-b), ved å reagere forbindelsen med formel (I-b) med litiumaluminiumhydrid i et passende løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran.
Forbindelsene med formel (I-a) kan også fremstilles ved å reagere et passende karboksaldehyd med formel (IV), med et intermediat med formel (V), i nærvær av et passende reagens, slik som et natriumborhydrid f.eks. natriumtetrahydroborat eller polymerbåret cyanotrihydroborat, i et passende løsningsmiddel, slik som en alkohol f.eks. metanol.
På en identisk måte kan forbindelsene med formel (I), hvori t er 1, heri referert til som forbindelser med formel (I-c), fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (II) med et passende karboksaldehyd med formel (VI).
Forbindelsene med formel (I), hvori s er 1, heri referert til som forbindelser med formel (I-d), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (VII) med litiumaluminiumhydrid i et passende løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran.
I de ovennevnte formler er substituentene som forklart tidligere.
Forbindelsene med formel (I) og intermediatene med formel (III) kan også omdannes til hverandre via kjente reaksjoner i faget eller funksjonelle gruppetransforma-sjoner. Flere slike transformasjoner er allerede beskrevet over. Andre eksempler er hydrolyse av karboksylestere til den tilsvarende karboksylsyre eller alkohol; hydrolyse av amider til de tilsvarende karboksylsyrer eller aminer; hydrolyse av nitriler til de tilsvarende amider; aminogrupper på imidazol eller fenyl kan erstattes av et hydrogen ved kjente diazoteringsreaksjoner i faget og etterfølgende erstatning av diazogruppen med hydrogen; alkoholer kan omdannes til estere og etere; primære aminer kan omdannes til sekundære eller tertiære aminer; dobbeltbindinger kan hydrogeneres til den tilsvarende enkeltbinding; et jodradikal på en fenylgruppe kan omdannes til en estergruppe ved karbonmonoksid innsetting i nærvær av en passende palladiumkatalysator.
Intermediater med formel (II), hvori X er CH2, m er 0, s er 0 og R3 er hydrogen, heri referert til som intermediater med formel (II-a), kan fremstilles ved en nitro til amin reduksjonsreaksjon startende med et intermediat med formel (VIII), i nærvær av en metall katalysator slik som Raney-nikkel og en passende reduktant slik som hydrogen, i et passende løsningsmiddel slik som metanol eller etanol. Intermediater med formel (II), hvori X er C(=0), s er 0 og R<3>er hydrogen, heri referert til som intermediater med formel (II-b), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (IX) med et intermediat med formel (X) i nærvær av passende reagenser slik som /V'-(etylkarbonimidoyl)-/V,/V-dimetyl-l,3-propandiamin, monohydroklorid (EDC) og 1-hydroksy-lA<y->benzotriazol (HOBT). Reaksjonen kan utfø-res i nærvær av en base slik som trietylamin, i et passende løsningsmiddel, slik som, en blanding av diklormetan og tetrahydrofuran.
Intermediatene med formel (IV) kan fremstilles ved å reagere intermediater med formel (XI) med litiumaluminiumhydrid i et passende løsningsmiddel slik som tetra-hyd rof uran.
Intermediatene med formel (VII) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XII) med et intermediat med formel (XIII) i nærvær av 2-klor-l-metylpyridiniumjodid og trietylamin i et passende løsningsmiddel slik som acetonitril.
Intermediatene med formel (VIII) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XIV) med et intermediat med formel (XV), hvori A er en passende utgående gruppe slik som, f.eks., halo, f.eks. fluor, klor, brom eller jod, eller C^alkyloksy, f.eks. metyloksy, i diisopropyletylamin.
Intermediater med formel (XII) kan fremstilles ved å omdanne et intermediat med formel (XVI) i nærvær av natriumhydroksid og vann, i et passende løsningsmiddel, slik som etanol.
Intermediatene med formel (XVI) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XVIII), hvori A er som definert over, med et intermediat med formel (XIV), i et passende løsningsmiddel slik som diisopropyletylamin.
Forbindelsene med formel (I) og noen av intermediatene kan ha minst ett stereogent senter i sin struktur. Slikt stereogent senter kan være tilstede i en R- eller en S-konfigurasjon.
Forbindelsene med formel (I) som fremstilt i de over beskrevne fremgangsmåter er generelt racemiske blandinger av enantiomerer, som kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsprosedyrer i faget. De racemiske forbindelser med formel (I) kan omdannes til de tilsvarende diastereomere saltformer ved reaksjon med en passende kiral syre. De diastereomere saltformer separeres deretter, f.eks., ved selektiv eller fraksjonell krystallisasjon og enantiomerene frigjøres derfra med alkali. En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) involverer væskekromatografi ved å anvende en kiral stasjo-nær fase. Nevnte rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de passende utgangsmaterialer, forutsatt at reaksjonen skjer stereospesifikt. Fortrinnsvis hvis en spesifikk stereo-isomer er ønsket, vil forbindelsen bli syntetisert ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metoder vil fordelaktig benytte enantiomere rene utgangsmaterialer.
Forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereoisomere former derav har verdifulle farmakologiske egenskaper ved at de hemmer interaksjonen mellom p53 og MDM2.
Begrepet "MDM2" anvendes heri for å bety et protein oppnådd som et resultat av ekspresjon av mdm2-genet. Innenfor betydningen av dette begrep omfatter MDM2 alle proteiner kodet av mdm2, mutanter derav, alternative spleiseproteiner derav, og fosforylerte proteiner derav. I tillegg, som anvendt heri, inkluderer begrepet "MDM2" MDM2-analoger, f.eks. MDMX, også kjent som MDM4, og MDM2-homologer og analogerfra andre dyr, f.eks. den human homologe HDM2 eller den human ana-log HDMX.
Begrepet "som hemmer interaksjonen" eller "inhibitor av interaksjonen" anvendes heri for å bety forebygging eller reduksjon av den direkte eller indirekte assosiasjon av ett eller flere molekyler, peptider, proteiner, enzymer eller reseptorer; eller forebygging eller reduksjon av den normale aktivitet av ett eller flere molekyler, peptider, proteiner, enzymer eller reseptorer.
Begrepet "inhibitor av interaksjonen av p53 med MDM2" eller "p53-MDM2-inhibitor" anvendes heri for å beskrive et middel som øker ekspresjonen av p53 i assayet beskrevet i Cl. Denne økning kan forårsakes av, men er ikke begrenset til, én eller flere av de følgende virkningsmekanismer:
- hemming av interaksjonen mellom p53 og MDM2,
- direkte assosiasjon med enten MDM2 eller p53-proteinet,
- interaksjoner med oppstrøms eller nedstrøms mål, f.eks. kinaser, eller enzymakti-viteter involvert i "ubiquitination" eller SUMO-modifikasjon, - chelatdannelse eller transport av MDM2 og p53 inn i forskjellige cellulære seksjo-ner, - modulering av proteiner som assosierer med MDM2, f.eks. (men ikke begrenset til), p73, E2F-1, Rb, p21wafl eller cipl, - nedregulering eller interferens med MDM2-ekspresjon og/eller MDM2-aktivitet, f.eks. ved (men ikke begrenset til), å virke på dens cellulære lokalisering, post-translasjonelle modifikasjon, nukleære utførsel eller ubiquitin-ligaseaktivitet - direkte eller indirekte stabilisering av p53-proteinet, f.eks. ved å holde det i dets funksjonelle strukturelle form, eller ved å forhindre misfolding, - økning av p53-ekspresjon eller ekspresjon av p53-familiemedlemmer, f.eks. p63 og p73. - økning av p53-aktivitet, f.eks. ved (men ikke begrenset til), å øke dets transkrip-sjonene aktivitet og/eller - økning av ekspresjon av gener og proteiner i p53-signalbanen, f.eks. (men ikke begrenset til) p21wafl, cipl, MIC-1 (GDF-15), PIG-3 og ATF-3.
Således bringer foreliggende oppfinnelse for dagen forbindelsene med formel (I) for anvendelse som en anti-kreftmedisin.
Videre vedrører oppfinnelsen også anvendelsen av en forbindelse for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en lidelse mediert gjennom en p53-MDM2-interaksjon, hvori forbindelsen er en forbindelse med formel (I)
Begrepet "å behandle" eller "behandling" som anvendt heri dekker enhver behandling av en sykdom og/eller tilstand i et dyr, spesielt et menneske, og inkluderer: (i) forebygging av en sykdom og/eller tilstand fra å forekomme i et individ som kan være predisponert for sykdommen og/eller tilstanden, men som enda ikke har blitt diagnostisert til å ha den; (ii) hemming av sykdommen og/eller tilstanden, dvs. å stanse dens utvikling; (iii) lindring av sykdommen og/eller tilstanden, dvs., å forår-sake regresjon av sykdommen og/eller tilstanden.
Med begrepet "en lidelse mediert gjennom en p53-MDM2-interaksjon" menes enhver uønsket eller ugunstig tilstand som resulterer i eller fra hemmingen av interaksjonen mellom MDM2-proteinet og p53 eller andre cellulære proteiner som induserer apoptose, induserer cellulær død, eller regulerer cellesyklusen.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan ha antiproliferative effekter i tumorceller, selv om slike celler er blottet for funksjonell p53. Mer spesielt kan forbindelsene av oppfinnelsen ha antiproliferative effekter i tumorer med villtype p53 og/eller i tumorer som overuttrykker MDM2.
Eksempler på tumorer som kan hemmes er, men er ikke begrenset til, lunge-
kreft (f.eks. adenokarsinom og inklusive ikke-småcellet lungekreft), pankreatis-
ke krefttyper (f.eks. pankreatisk karsinom slik som, f.eks. eksokrint pankreatisk karsinom), tarmkreft (f.eks. kolorektale karsinomer, slik som, f.eks., kolon-
adenokarsinom og kolonadenom), spiserørs kreft, oralt skvamøst karsinom, tungekarsinom, gastrisk karsinom, nasofaryngealkreft, hematopoetiske tumorer av lymfoid herkomst (f.eks. akutt lymfocyttisk levkemi, B-cellelymfom, Burkitts lymfom), myeloide levkemier (f.eks., akutt myeloisk levkemi (AML)), tyroid fol-likulærkreft, myelodysplastisk syndrom (MDS), tumorer av mesenkymal opprinnelse (f.eks. fibrosarkomer og rabdomyosarkomer), melanomer, teratokarsino-rner, nevroblastomer, hjernetumorer, gliomer, godartet tumor i huden (f.eks. keratoa kantorne r), brystkarsinom (f.eks. fremskredet brystkreft), nyrekarsinom, ovariekarsinom, livmorhalskarsinom, endometrialt karsinom, blærekarsinom, prostatakreft inklusive den fremskredne sykdom, testikulære krefttyper, osteosarkom, hode- og nakkekreft og epidermalt karsinom.
Forbindelsene av foreliggende oppfinnelse kan også anvendes for behandlingen og forebyggingen av inflammatoriske tilstander.
Forbindelsene av foreliggende oppfinnelse kan også anvendes for behandlingen av autoimmune sykdommer og tilstander. Med begrepet "autoimmune sykdommer" menes enhver sykdom hvor et dyrs immunsystem reagerer negativt på et selv-antigen. Med begrepet "selv-antigen" menes ethvert antigen som normalt finnes i dyrets kropp. Representative autoimmune sykdommer inkluderer, men er ikke begrenset til: Hashimotos tyreoiditt, Graves sykdom, multippel sklerose, pernisiøs anemi, Addisons sykdom, insulinavhengig diabetes mellitus, revmatoid artritt, sys-temisk lupus erythematosus (SLE eller lupus), dermatomyositt, Crohns sykdom, Wegeners granulomatose, antiglomerulær basalmembransykdom, antifosfolipidsyn-drom, 25 dermatitis herpetiformis, allergisk encefalomyelitt, glomerulonefritt, membranøs glomerulonefritt, Goodpastures syndrom, Lambert-Eaton, Myastenisk syndrom, Myasthenia Gravis, bulløs pemfigoid, polyendokrinopatier, Reiters sykdom og stiff man syndrom.
Således tilveiebringer denne oppfinnelse også en fremgangsmåte for behandlingen av autoimmune sykdommer og tilstander og behandlingen av sykdommer assosiert med konformasjonelt ustabile eller misfoldede proteiner ved å administrere en effektiv mengde av en forbindelse av foreliggende oppfinnelse, til et individ, f.eks. et pattedyr (og mer spesielt et menneske) som trenger slik behandling.
Forbindelsene av foreliggende oppfinnelse kan også være nyttige for behandlingen av sykdommer assosiert med konformasjonelt ustabile eller misfoldede proteiner. Eksempler på sykdommer assosiert med konformasjonelt ustabile eller misfoldede proteiner inkluderer, men er ikke begrenset til: cystisk fibrose (CFTR), Marfan syndrom (fibrillin), amyotrofisk lateralsklerose (superoksiddismutase), skjørbuk (kolla-gen), lønnesirupurinsykdom (alfa-ketosyre dehydrogenasekompleks), osteogenesis imperfecta (typel prokollagen pro-alfa), Creutzfeldt-Jakobs sykdom (prion), Alzhei-mers sykdom (beta-amyloid), familiær amyloidose (lysozym), grå stær (crystal-lins), familiær hyperkolesterolemi (LDL-reseptor), DI- antitrypsinmangel, Tay-Sachs sykdom (beta-heksosaminidase), retinitis pigmentosa (rhodopsin), og le-prechaunisme (insulinreseptor).
I betraktning av deres nyttige farmakologiske egenskaper kan de foreliggende forbindelser formuleres i forskjellige farmasøytiske former for administrasjonsformål.
For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kombine-res en effektiv mengde av en spesiell forbindelse, i base- eller syreaddisjonssalt-form, som den aktive ingrediens i tett tilsetning med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparatfor-men ønsket for administrasjon. Disse farmasøytisk sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform passende, fortrinnsvis, for administrasjon oralt, rektalt, perkutant, eller ved parenteral injeksjon. For eksempel, i fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform, kan ethvert av de vanlige farmasøytiske medier anvendes, slik som, f.eks., vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfelle av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desin-tegrerende midler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter.
På grunn av deres enkelhet i administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for å hjelpe på f.eks. løselighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger, f.eks., kan fremstilles hvor bæreren omfatter salineløsning, glukoseløsning eller en blanding av saline- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. I sammensetningene passende for perkutan administrasjon omfatter bæreren eventuelt et penetrasjonsforbedrende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med passende additiver av enhver natur i mindre proporsjoner, hvilke additiver ikke forårsaker en signifikant skadelig effekt på huden. Additivene kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være nyttig for å fremstille de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige må-ter, f.eks., som et transdermalt plaster, som en "spot-on", som en salve. Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnt farmasøytiske sammensetninger i doseringsenhetsform for å lette administrasjon og doseringsuniformitet. Doseringsenhetsform som anvendt i beskrivelsen og kravene heri refererer til fysisk diskrete enheter passende som enhetsdoseringer, hver enhet inneholdende en forutbestemt kvantitet av aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekt i assosiasjon med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (inklusive skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjefuller, spiseskjefuller og lignende, og segregerte multipler derav.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger i doseringsenhetsform for letthet ved administrasjon og doseringsuniformitet. Doseringsenhetsform som anvendt i beskrivelsen og kravene heri refererer til fysisk diskrete enheter passende som enhetsdoseringer, hver enhet inneholdende en forutbestemt kvantitet med aktiv ingrediens, beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekt, i assosiasjon med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (inklusive skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjefuller, spiseskjefuller og lignende, og segregerte multipler derav.
Forbindelsen av oppfinnelsen administreres i en mengde tilstrekkelig til å hemme interaksjonen mellom MDM2 og p53 som induserer apoptose, induserer cellulær død, eller regulerer cellesyklusen.
Det onkogene potensial til MDM2 bestemmes ikke bare av dens evne til å under-trykke p53, men også av dens evne til å regulere andre tumorundertrykkerprotei-ner, f.eks. retinoblastomproteinet pRb og den nært assosiert E2Fl-transkripsjons-faktor.
Således administreres forbindelsen av oppfinnelsen i en mengde tilstrekkelig til å modulere interaksjonen mellom MDM2 og E2F-transkripsjonsfaktorene.
Fagmannen kunne lettere bestemme den effektive mengde fra testresultatene pre-sentert heretter. Generelt er det påtenkt at en terapeutisk effektiv mengde ville være fra 0,005 mg/kg til 100 mg/kg koppsvekt, og spesielt fra 0,005 mg/kg til 10 mg/kg koppsvekt. Det kan være passende å administrere den nødvendige dose som en, to, tre, fire eller flere underdoser ved passende intervaller gjennom hele dagen. Underdosene kan formuleres som enhetsdoseringsformer, f.eks., inneholdende 0,5 til 500 mg, og spesielt 10 mg til 500 mg aktiv ingrediens per enhetsdoseringsform.
Som et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse er en kombinasjon av en p53-MDM2-inhibitor med et annet antikreftmiddel, spesielt for bruk som en medisin, mer spesielt i behandlingen av kreft eller beslektede sykdommer.
For behandlingen av tilstandene over kan forbindelsene av oppfinnelsen fordelaktig anvendes i kombinasjon med ett eller flere andre medisinske midler, mer spesielt, med andre antikreftmidler. Eksempler på antikreftmidler er: platinakoordinasjonsforbindelser f.eks. cisplatin, karboplatin eller oksalypla- tin;
taxanforbindelser f.eks. paklitaxel eller docetaxel;
topoisomerase I-inhibitorer slik som camptothecinforbindelser f.eks. irinotecan eller topotecan;
topoisomerase II-inhibitorer slik som antitumor-podofyllotoksinderivater
f.eks. etoposid eller teniposid;
antitumor-vincaalkaloider f.eks. vinblastin, vinkristin eller vinorelbin;
antitumor-nukleosidderivater f.eks. 5-fluoruracil, gemcitabin eller kapecitabin;
alkyleringsmidler slik som nitrogensennep eller nitrosourea f.eks. cyklofosfamid, klorambucil, carmustin eller lomustin;
antitumor-antracyklinderivater f.eks. daunorubicin, doksorubicin, idarubicin
eller mitoksantron;
HER2-antistoffer f.eks. trastuzumab;
østrogenreseptorantagonister eller selektive østrogenreseptormodulatorer
f.eks. tamoksifen, toremifen, droloxifen, faslodex eller raloxifen;
aromataseinhibitorer slik som eksemestan, anastrozol, letrazol og vorozol;
differensieringsmidler slik som retinoider, vitamin D og retinsyremetabolismeblokkerende midler (RAMBA) f.eks. accutan;
DNA-metyltransferaseinhibitorer f.eks. azacytidin;
kinaseinhibitorer f.eks. flavoperidol, imatinib-mesylat eller gefitinib;
farnesyltransferaseinhibitorer;
HDAC-inhibitorer;
andre inhibitorer av ubiquitin-proteasombanen f.eks. Velcade; eller
- Yondelis.
Begrepet "platinakoordinasjonsforbindelse" anvendes heri for å angi enhver tumor-celleveksthemmende platinakoordinasjonsforbindelse som tilveiebringer platina i form av et ion.
Begrepet "taxanforbindelser" indikerer en klasse med forbindelser som har taxan-ringsystemet og beslektet med eller avledet fra ekstrakter av visse arter av barlind-trær (Taxus).
Begrepet "topisomeraseinhibitorer" anvendes for å indikere enzymer som er i stand til å endre DNA-topologi i eukaryotceller. De er kritiske for viktige cellulære funksjoner og celleproliferasjon. Det er to klasser med topoisomeraser i eukaryotceller, nemlig type I og type II. Topoisomerase I er et monomert enzym med tilnærmet 100.000 i molekylvekt. Enzymet binder til DNA og introduserer et transient enkelt-kjedebrudd, vikler opp dobbeltspiralen (eller tillater den å vikle opp) og lukker deretter igjen bruddet før det dissosierer fra DNA-kjeden. Topisomerase II har en lignende virkningsmekanisme som involverer induksjonen av DNA-kjedebrudd eller dannelsen av frie radikaler.
Begrepet "camptothecinforbindelser" anvendes for å indikere forbindelser som er beslektet med eller avledet fra stamcamptothecinforbindelsen som er et vannuløse-lig alkaloid avledet fra det kinesiske tre Camptothecin acuminata og det indiske tre Nothapodytes foetida.
Begrepet "podofyllotoksinforbindelser" anvendes for å indikere forbindelser som er beslektet med eller avledet fra stampodofyllotoksinet, som ekstraheres fra alrune-planten.
Begrepet "antitumor-vincaalkaloider" anvendes for å indikere forbindelser som er beslektet med eller avledet fra ekstrakter av gravmyrtplanten (Vinca rosea).
Begrepet "alkyleringsmidler" omfatter en variert gruppe kjemikalier som har det felles trekk at de har evnen til å skyte inn, under fysiologiske betingelser, alkyl-grupper i biologisk livsviktige makromolekyler slik som DNA. Med de fleste av de viktigste midler slik som nitrogensennepene og nitrosoureaene, genereres de aktive alkylerende enheter in vivo etter komplekse degraderende reaksjoner, hvorav noen er enzymatiske. De viktigste farmakologiske virkninger av alkyleringsmidlene er de som forstyrrer de fundamentale mekanismer som vedrører celleproliferasjon spesielt DNA-syntese og celledeling. Alkyleringsmidlers kapasitet til å interferere med DNA-funksjon og integritet i hurtig prolifererende vev gir grunnlaget for deres terapeutiske anvendelser og for mange av deres toksiske egenskaper.
Begrepet "antitumor-antracyklidinderivater" omfatter antibiotika oppnådd fra sop-pen Strep. peuticus var. caesius og deres derivater,karakterisert vedå ha en tetracyklinringstruktur med et uvanlig sukker, daunosamin, bundet av en glykosi-disk binding.
Amplifikasjon av den humane epidermale vekstfaktorreseptor 2-protein (HER 2) i primære brystkarsinorner har blitt vist å korrelere med en dårlig klinisk prognose for visse pasienter. Trastuzumab er et ytterst renset rekombinant DNA-avledet hu-manisert monoklonalt IgGl kappa-antistoff som binder med høy affinitet og spesifi-sitet til det ekstracellulære domene på HER2-reseptoren.
Mange brystkrefttyper har østrogen reseptorer og vekst av disse tumorer kan stimu-leres av østrogen. Begrepene "østrogenreseptorantagonister" og "selektive østrogenreseptormodulatorer" anvendes for å indikere konkurrerende inhibitorer med østradiolbinding til østrogenreseptoren (ER). Selektive østrogenreseptormodulatorer, når bundet til ER, induserer en endring i reseptorens tredimensjonal fasong, som modulerer dens binding til det østrogensvarende element (ERE) på DNA.
Hos postmenopausale kvinner er den prinsipielle kilde til sirkulerende østrogen fra omdannelse av adrenal- og eggstokksandrogener (androstenedion og testosteron) til østrogener (østron og østradiol) av aromataseenzymet i perifere vev. Østrogen-berøvelse gjennom aromatasehemming eller inaktivering er en effektiv og selektiv behandling for noen postmenopausale pasienter med hormonavhengig brystkreft.
Begrepet "antiøstrogenmiddel" anvendes heri for å inkludere ikke bare østrogenreseptorantagonister og selektive østrogenreseptormodulatorer, men også aromataseinhibitorer som diskutert over.
Begrepet "differensieringsmidler" omfatter forbindelser som kan, på forskjellige må-ter, hemme celleproliferasjon og inkluderer differensiering. Vitamin D og retinoider er kjent for å spille en viktig rolle i regulering av vekst og differensiering av en vid variasjon av normale og maligne celletyper. Retinsyremetabolismeblokkerende mid ler (RAMBAer) øker nivåene av endogene retinsyrer ved å hemme cytokrom P450-mediert katabolisme av retinsyrer.
DNA-metyleringsendringer er blant de mest vanlige abnormaliteter i human neopla-si. Hypermetylering innenfor promotorene til valgte gener er vanligvis assosiert med inaktivering av de involverte gener. Begrepet "DNA-metyltransferase-inhibitorer" anvendes for å indikere forbindelser som virker gjennom farmakologisk hemming av DNA-metyltransferase og reaktivering av tumorundertrykkergeneks-presjon.
Begrepet "kinaseinhibitorer" omfatter potente inhibitorer av kinaser som er involvert i cellesyklusprogresjon og programmert celledød (apoptose).
Begrepet "farnesyltransferaseinhibitorer" anvendes for å indikere forbindelser som ble utviklet for å forhindre farnesylering av Ras og andre intracellulære proteiner. De har blitt vist å ha effekt på malign celleproliferasjon og -overlevelse.
Begrepet "histondeacetylaseinhibitor" eller "inhibitor av histondeacetylase" anvendes for å identifisere en forbindelse, som er i stand til å interagere med en histondeacetylase og hemme dens aktivitet, mer spesielt dens enzymatiske aktivitet. Hemming av histondeacetylase-enzymatisk aktivitet betyr å redusere en histonde-acetylases evne til å fjerne en acetylgruppe fra et histon.
Begrepet "andre inhibitorer av ubiquitin-proteasombanen" anvendes for å identifisere forbindelser som hemmer den målrettede ødeleggelse av cellulære proteiner i proteasomet, inklusive cellesyklusregulerende proteiner.
Som fastlagt over, har forbindelsene av foreliggende oppfinnelse også terapeutiske anvendelser i sensibilisering av tumorceller for kjemoterapi og radioterapi.
Således kan forbindelsene av foreliggende oppfinnelse anvendes som "radiosensibilisator" og/eller "kjemosensibilisator" eller kan gis i kombinasjon med en annen "radiosensibilisator" og/eller "kjemosensibilisator".
Begrepet "radiosensibilisator", som anvendt heri, er definert som et molekyl, fortrinnsvis et lavmolekylært molekyl, administrert til dyr i terapeutisk effektive mengder for å øke cellenes sensibilitet for ioniserende stråling og/eller for å fremme behandlingen av sykdommer som kan behandles med ioniserende stråling. Begrepet "kjemosensibilisator", som anvendt heri, er definert som et molekyl, fortrinnsvis et lavmolekylært molekyl, administrert til dyr i terapeutisk effektive mengder for å øke cellenes sensibilitet for kjemoterapi og/eller fremme behandlingen av sykdommer som kan behandles med kjemoterapeutika.
Flere mekanismer for radiosensibilisatorers virkningsmåte har blitt foreslått i littera-turen inklusive: hypoksiske celleradiosensibilisatorer (f.eks. 2-nitroimidazol-forbindelser og benzotriazindioksidforbindelser) som mimikerer oksygen eller alter-nativt oppfører seg som bioreduktive midler under hypoksi; ikke-hypoksiske celleradiosensibilisatorer (f.eks. halogenerte pyrimidiner) kan være analoger av DNA-baser og inkorporerer fortrinnsvis i kreftcellers DNA og fremmer derved den strå-lingsinduserte brytning av DNA-molekyler og/eller forhindrer de normale DNA-reparasjonsmekanismer; og forskjellige andre potensielle virkningsmekanismer har blitt antatt for radiosensibilisatorer i behandlingen av sykdom.
Mange kreftbehandlingsprotokoller anvender for tiden radiosensibilisatorer sammen med røntgenstråling. Eksempler på røntgenaktiverte radiosensibilisatorer inkluderer, men er ikke begrenset til, de følgende: metronidazol, misonidazol, desmetyl-misonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomycin C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nikotinamid, 5-bromdeoksyuridin (BUdR), 5-joddeoksyuridin (IUdR), bromdeoksycytidin, fluordeoksyuridin (FudR), hydroksyurea, cisplatin, og terapeutisk effektive analoger og derivater av de samme.
Fotodynamisk terapi (PDT) av kreft benytter synlig lys som strålingsaktivatoren til sensibiliseringsmidlet. Eksempler på fotodynamiske radiosensibilisatorer inkluderer de følgende, men er ikke begrenset til: hematoporfyrinderivater, Photofrin, benzo-porfyrinderivater, tinnetioporfyrin, pheoborbide-a, bacterioklorfyll-a, naftalocyani-ner, ftalocyaniner, sinkftalocyanin, og terapeutisk effektive analoger og derivater av de samme.
Radiosensibilisatorer kan administreres sammen med en terapeutisk effektiv mengde av én eller flere andre forbindelser, inklusive men ikke begrenset til: forbindelser som fremmer inkorporeringen av radiosensibilisatorer i målcellene; forbindelser som kontrollerer strømmen av terapeutika, næringsstoffer og/eller oksygen til målcellene; kjemoterapeutiske midler som virker på tumoren med eller uten ytterligere stråling; eller andre terapeutisk effektive forbindelser for å behandle kreft eller annen sykdom.
Kjemosensibilisatorer kan administreres sammen med en terapeutisk effektiv mengde av én eller flere andre forbindelser, inklusive men ikke begrenset til: forbindelser som fremmer inkorporeringen av kjemosensibilisatorer til målcellene; for bindelser som kontrollerer strømmen av terapeutika, næringsstoffer og/eller oksygen til målcellene; kjemoterapeutiske midler som virker på tumoren eller andre terapeutisk effektive forbindelser for behandling av kreft eller annen sykdom.
I betraktning av deres nyttige farmakologiske egenskaper kan komponentene i kombinasjonene i henhold til oppfinnelsen, dvs. det andre medisinske middel og p53-MDM-inhibitoren formuleres i forskjellige farmasøytiske former for administrasjonsformål. Komponentene kan formuleres separat i individuelle farmasøytiske sammensetninger eller i en enhetsfarmasøytisk sammensetning inneholdende begge komponenter.
Foreliggende oppfinnelse vedrører derfor også en farmasøytisk sammensetning omfattende det andre medisinske middel og p53-MDM-inhibitoren sammen med én eller flere farmasøytiske bærere.
Foreliggende oppfinnelse vedrører ytterligere anvendelsen av en kombinasjon i henhold til oppfinnelsen i fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for å hemme veksten av tumorceller.
Foreliggende oppfinnelse vedrører ytterligere et produkt inneholdende som første aktive ingrediens en p53-MDM2-inhibitor i henhold til oppfinnelsen og som andre aktive ingrediens et antikreftmiddel, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i behandlingen av pasienter som lider av kreft.
Det andre medisinske middel og p53-MDM2-inhibitor kan administreres samtidig (f.eks. i separate eller enhetssammensetninger) eller sekvensielt i enhver rekkeføl-ge. I det sistnevnte tilfelle vil de to forbindelser administreres innenfor en periode og i en mengde og måte som er tilstrekkelig til å sikre at en fordelaktig eller syner-gistisk effekt oppnås. Det vil bli forstått at den foretrukne fremgangsmåte og admi-nistrasjonsrekkefølge og de respektive doseringsmengder og regimer for hver kom-ponent i kombinasjonen vil avhenge av det spesielle andre medisinske middel og p53-MDM2-inhibitoren som administreres, deres administrasjonsrute, den spesielle tumor som behandles og den spesielle vert som behandles. Den optimale fremgangsmåte og administrasjonsrekkefølge og doseringsmengdene og regimet kan lett bestemmes av fagmannen ved å anvende konvensjonelle fremgangsmåter og i betraktning av informasjonen fremsatt heri.
Platinakoordinasjonsforbindelsen administreres fordelaktig i en dosering på 1 til 500 mg per kvadratmeter (mg/m<2>) kroppsoverflateareale, f.eks. 50 til 400 mg/m<2>, spesielt for cisplatin i en dosering på ca 75 mg/m<2>og for karboplatin i ca 300 mg/m<2>per gang med behandling.
Taxanforbindelsen administreres fordelaktig i en dosering på 50 til 400 mg per kvadratmeter (mg/m<2>) kroppsoverflateareale, f.eks. 75 til 250 mg/m<2>, spesielt for paklitaxel i en dosering på ca 175 til 250 mg/m<2>og for docetaxel i ca 75 til 150 mg/m<2>per gang med behandling.
Camptothecinforbindelsen administreres fordelaktig i en dosering på 0,1 til 400 mg per kvadratmeter (mg/m<2>) kroppsoverflateareale, f.eks. 1 til 300 mg/m<2>, spesielt for irinotecan i en dosering på ca 100 til 350 mg/m<2>og for topotecan i ca 1 til 2 mg/m<2>per gang med behandling.
Antitumor-podofyllotoksinderivatet administreres fordelaktig i en dosering på 30 til 300 mg per kvadratmeter (mg/m<2>) kroppsoverflateareale, f.eks. 50 til 250 mg/m<2>, spesielt for etoposid i en dosering på ca 35 til 100 mg/m<2>og for teniposid i ca 50 til 250 mg/m<2>per gang med behandling.
Antitumor-vincaalkaloidet administreres fordelaktig i en dosering på 2 til 30 mg per kvadratmeter (mg/m<2>) kroppsoverflateareale, spesielt for vinblastin i en dosering på ca 3 til 12 mg/m<2>, for vinkristin i en dosering på ca 1 til 2 mg/m<2>, og for vinorelbin i dosering på ca 10 til 30 mg/m<2>per gang med behandling.
Antitumornukleosidderivatet administreres fordelaktig i en dosering på 200 til 2500 mg per kvadratmeter (mg/m<2>) kroppsoverflateareale, f.eks. 700 till500 mg/m<2>, spesielt for 5-FU i en dosering på 200 til 500mg/m<2>, for gemcitabin i en dosering på ca 800 til 1200 mg/m<2>og for kapecitabin i ca 1000 til 2500 mg/m<2>per gang med behandling.
Alkyleringsmidlene slik som nitrogensennep eller nitrosourea administreres fordelaktig i en dosering på 100 til 500 mg per kvadratmeter (mg/m<2>) kroppsoverflateareale, for eksempel 120 til 200 mg/m<2>, spesielt for cyklofosfamid i en dosering på ca 100 til 500 mg/m<2>, for klorambucil i en dosering på ca 0,1 til 0,2 mg/kg, for carmustin i en dosering på ca 150 til 200 mg/m<2>, og for lomustin i en dosering på ca 100 til 150 mg/m<2>per gang med behandling.
Antitumor-antracyklinderivatet administreres fordelaktig i en dosering på 10 til 75 mg per kvadratmeter (mg/m<2>) kroppsoverflateareale, for eksempel 15 til 60 mg/m<2>, spesielt for doksorubicin i en dosering på ca 40 til 75 mg/m<2>, for daunorubicin i en dosering på ca 25 til 45mg/m<2>, og for idarubicin i en dosering på ca 10 til15 mg/m<2>per gang med behandling.
Trastuzumab administreres fordelaktig i en dosering på 1 til 5 mg per kvadratmeter (mg/m<2>) kroppsoverflateareale, spesielt 2 til 4 mg/m<2>per gang med behandling.
Antiøstrogenmidlet administreres fordelaktig i en dosering på ca 1 til 100 mg daglig avhengig av det spesielle middel og tilstanden som behandles. Tamoksifen administreres fordelaktig oralt i en dosering på 5 til 50 mg, fortrinnsvis 10 til 20 mg to ganger om dagen, terapien fortsetter i tilstrekkelig tid til å oppnå og opprettholde en terapeutisk effekt. Toremifen administreres fordelaktig oralt i en dosering på ca 60 mg en gang om dagen, terapien fortsetter i tilstrekkelig til å oppnå og opprettholde en terapeutisk effekt. Anastrozol administreres fordelaktig oralt i en dosering på ca 1 mg en gang om dagen. Droloxifen administreres fordelaktig oralt i en dosering på ca 20-100 mg en gang om dagen. Raloxifen administreres fordelaktig oralt i en dosering på ca 60 mg en gang om dagen. Eksemestan administreres fordelaktig oralt i en dosering på ca 25 mg en gang om dagen.
Disse doseringer kan administreres f.eks. en gang, to ganger eller flere per gang med behandling, som kan gjentas f.eks. hver 7, 14, 21 eller 28 dag.
Forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og de stereoisomere former derav kan ha verdifulle diagnostiske egenskaper ved at de kan anvendes for å detektere eller identifisere en p53-MDM2-interaksjon i en biologisk prøve omfattende å detektere eller måle dannelsen av et kompleks mellom en merket forbindelse og/eller p53 og/eller MDM2 og eller andre molekyler, peptider, proteiner, enzymer eller reseptorer.
Detekterings- eller identifiseringsfremgangsmåtene kan anvende forbindelser som er merket med merkingsmidler slik som radioisotoper, enzymer, fluorescerende substanser, lysende substanser, etc. Eksempler på radioisotopene inkluderer125I,<131>1,<3>H og<14>C. Enzymer lages vanligvis detekterbare ved konjugasjon av et passende substrat som, i sin tur katalyserer en detekterbar reaksjon. Eksempler derav inkluderer, f.eks., beta-galaktosidase, beta-glukosidase, alkalifosfatase, perok-sidase og malatdehydrogenase, fortrinnsvis pepperrotperoksidase. De lysende sub stanser inkluderer, f.eks., luminol, luminolderivater, luciferin, aequorin og luci-ferase.
Biologiske prøver kan defineres som kroppsvev eller kroppsvæsker. Eksempler på kroppsvæsker er cerebrospinalfluid, blod, plasma, serum, urin, slim, saliva og lignende.
De følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.
Eksperimentell del
Heretter er "DMF" definert som /V,/V-dimetylformamid, "DCM" er definert som diklormetan, "DIPE" er definert som diisopropyleter, "EtOAc" er definert som etyl-acetat, "EtOH" er definert som etanol, "EDC" er definert som N'-(etyl karbon - imidoyl)-/v,/V-dimetyl-l,3-propandiamin, monohydroklorid, "MeOH" er definert som metanol, "THF" er definert som tetra hyd rof uran., "HOBT" er definert som 1-hydroksybenzotriazol.
A. Fremstilling av intermediatforbindelsene
Eksempel Al
aJ.FremstMJjnja.ay„
En blanding av l-fluor-4-nitro-benzen (0,0142 mol), lAHndol-3-etanamin (0,0129 mol) og /v-etyl-/V-(l-metyletyl)-2-propanamin (0,032 mol) ble omrørt ved 210 °C i 18 timer, deretter brakt til romtemperatur og dekantert. Residuet ble tatt opp i acetonitril/vann. Presipitatet ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket, hvilket ga 2,3 g (64 %) av intermediat 1.
b).£remstMM.ng.av mtermedjat .2
En blanding av intermediat 1 (0,0078 mol) og Raney-nikkel (2,2 g) i EtOH (50 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i 3 timer under et trykk på 3 bar, deretter filtrert over celite. Celite ble vasket med DCM/MeOH. Filtratet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i DCM, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 1,88 g (95 %) av intermediat 2. Eksempel A2 aJ.FremstMJjnja.ay„
En blanding av 2-etoksy-l-metoksy-4-nitro-benzen (0,009 mol), lW-indol-3-etanamin (0,009 mol) og /v-etyl-/v-(l-metyletyl)-2-propanamin (0,0228 mol) ble omrørt ved 210 °C i 24 timer, deretter brakt til romtemperatur, tatt opp i DCM/MeOH og tørket. Residuet ble tatt opp i DCM (lite) og renset ved kolonnekromatografi over silikagel (35-70 pm) (eluent: cykloheksan/DCM 30/70). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,6 g (20 %) av intermediat 3.
bJ.FremstM^
En blanding av intermediat 3 (0,002 mol) og Hz/Raney-nikkel (0,6 g) i MeOH (100 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i 1 time og 30 minutter under et trykk på 3 bar, deretter filtrert over celite. Celite ble vasket med DCM/MeOH. Filtratet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i DCM/MeOH (lite), tørket (MgS04), filtrert og løs-ningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,45 g (83 %) av intermediat 4.
Eksempel A3
aJ.FremstjJJjn^
En blanding av /V-3-pyridinyl-acetamid (0,038 mol), l-fluor-4-nitro-benzen (0,05 mol), kobber(I)klorid (0,0038 mol) og kaliumkarbonat (0,076 mol) i xylen (60 ml) ble omrørt og refluksert i 18 timer, deretter brakt til romtemperatur. Vann ble tilsatt. Blandingen ble filtrert over celite. Celite ble vasket med DCM. Filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (35-70 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). De rene fraksjoner ble samlet og løsnings-midlet ble inndampet, hvilket ga 6,4 g (65 %) av intermediat 5. bJ.FremstMJjn^.ay.jnte
Natriumhydroksid (konsentrert) (10 ml) ble satt til en blanding av intermediat 5 (0,025 mol) i EtOH (80 ml). Blandingen ble omrørt og refluksert i 2 timer, deretter brakt til romtemperatur. Vann ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 15 minutter deretter filtrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (70- 200um) (eluent: DCM/MeOH 100/0 til 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løs-ningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 1,5 g (28 %) av intermediat 6.
cl_Frem_stj]]jng_ay_inte^
En blanding av intermediat 6 (0,007 mol) og Raney-nikkel (1,5 g) i MeOH (30 ml) og THF (10 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i 1 time under et trykk på 3 bar, deretter filtrert over celite. Celite ble vasket med DCM/MeOH. Filtratet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 1,2 g (92 %) av intermediat 7.
Eksempel A4
FremstjJJj.ng.ay.jnterme
lAHndol-3-propansyre (0,0264 mol) deretter 1-hydroksybenzotriazol (0,0344 mol) deretter /V'-(etylkarbonimidoyl)-/V,/V-dimetyl-l,3-propandiamin, monohydroklorid (=EDCI) (0,0344 mol) ble satt til en blanding av 1,4-benzendiamin (0,137 mol) i THF (200 ml) og DCM (200 ml) under N2-strøm. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer, helt ut i vann og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (20-45 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 1,75 g (24 %) av intermediat 8. Eksempel A5 aJ.FremstjJJjnfl^ En blanding av l-fluor-4-nitro-benzen (0,0025 mol), l-metyl-lW-indol-3-etanamin (0,0023 mol) og /V-etyl-/v-(l-metyletyl)-2-propanamin (0,0057 mol) ble omrørt ved 200 °C i 2 timer, deretter brakt til romtemperatur. Vann og DCM ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,8 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (35-70 pm) (eluent: DCM 100). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,45 g) ble tatt opp i DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,33 g (66 %) av intermediat 9. bJ.FremstMJjn^
En blanding av intermediat 9 (0,0011 mol) og Raney-nikkel (0,4 g) i MeOH (20 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i 1 time under et trykk på 3 bar, deretter filtrert over celite. Celite ble vasket med DCM/MeOH. Filtratet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,305 g (97 %) av intermediat 10.
Eksempel A6
aJ.FremstiJJjn^
En blanding av 4-fluor-benzonitril (0,071 mol), lW-indol-3-etanamin (0,071 mol) og /v-etyl-/v-(l-metyletyl)-2-propanamin (0,1775 mol) ble omrørt ved 210 °C i 16 timer, deretter brakt til romtemperatur og tatt opp i DCM/MeOH. Det organiske sjikt ble vasket med HCI 3 N, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i dietyleter/acetonitril. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 8,07 g (43 %) av intermediat 11, smeltepunkt 144 °C.
bJ_FremstMJjn£^
.12
En blanding av intermediat 11 (0,0115 mol) og natriumhydroksid (0,17 mol) i EtOH (50 ml) og vann (50 ml) ble omrørt og refluksert i 18 timer, deretter brakt til romtemperatur. Løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i natriumhydroksid 3 N. Det vandige sjikt ble vasket med DCM og surgjort til pH 5 ble oppnådd. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,06 g (35 %) av intermediat 12, smeltepunkt 225 °C.
c}.Frem_sti]]jng_ayJnte^
En blanding av intermediat 12 (0,0037 mol), 4-pyridinamin (0,0037 mol), 2-klor-l-metyl-pyridinium, jodid (0,0113 mol) og trietylamin (0,015 mol) i acetonitril (100 ml) ble omrørt og refluksert i 90 minutter, deretter brakt til romtemperatur. Løs-ningsmidlet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i DCM/MeOH. Det organiske sjikt ble vasket med kaliumkarbonat 10 %, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi over sili kagel (35-70 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1). To fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,06 g Fl og 0,08 g F2. Fl ble krystallisert fra dietyleter/acetonitril. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga en første batch på 0,032 g (2,4 %) av intermediat 13. F2 og moderluten ble kombinert og krystallisert fra dietyleter/acetonitril. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga en andre batch på 0,105 g (10 %) av intermediat 13, smeltepunkt 200 °C.
Eksempel A7
FremstjJJj.ng.av jnterme.djat.14
Lignende prosedyre som i metode 6 (se eksempel A13) ble fulgt, startende fra 1-(4-klor-2-pyridinyl)-etanon (227 mg, 0,0015 mol) og med tilsetning av trietylamin (0,22 ml). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: EtOAc). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 256 mg (52 %) av intermediat 14 som en blek gul olje.
Eksempel A8
FremstjJJjn.g.ayJnt
Lignende prosedyre som metode 4 (se eksempel A22/22) ble fulgt, startende fra benzyl 1-piperazinkarboksylat (1,3 ml, 0,0069 mol) og 4-klor-2-pyridinmetanol (500 mg, 0,0034 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 840 mg (70 %) av intermediat 15 som en orange olje.
Eksempel A9
FremstjJJj.ng.av jnterme.djat.16
Lignende prosedyre som metode 4 (se eksempel A22/22) ble fulgt, startende fra 4-amino-butan-l-ol (310 mg, 0,0021 mol) og 4-klor-2-pyridinmetanol (300 mg, 0,0021 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH 85/15). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 55 mg (17 %) av intermediat 16 som en gul olje. Eksempel A10 FremstjJN.ng.av jnterme_djat_17
Lignende prosedyre som metode 5 (se eksempel A22/34) ble fulgt, startende fra 4-(2-amino-etyl)-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester (579 mg, 0,0025 mol) og 4-klor- 2-pyridinkarboksaldehyd (325 mg, 0,0023 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH 90/10). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 425 mg (53 %) av intermediat 17 som en gul olje.
Eksempel All
Frem.s.tiJJ.in.g.ay.jnterm^
Lignende prosedyre som metode 5 (se eksempel A22/34) ble fulgt, startende fra 3-amino-propionsyre-metylester-hydroklorid (351 mg, 0,0025 mol) og 4-klor- 2-pyridinkarboksaldehyd (325 mg, 0,0023 mol) og med tilsetning av trietylamin (0,35 ml, 0,0025 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 160 mg (30 %) av intermediat 18 som en gul olje.
Eksempel A12
FrernstiJJ.i.ng.ay. jnterme_djat_19
Lignende prosedyre som metode 3 (se eksempel A22/ 20) ble fulgt, startende fra brom-eddiksyre-metylester (0,26 ml, 0,0021 mol) og 4-klor-2-pyridinmetanol (300 mg, 0,0021 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: AcOEt/cykloheksan 60/40). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 170 mg (38 %) av intermediat 19 som en gul olje.
Eksempel A13
FremstjJN.ng.av jnterjriedjat.20
Metode 6
4-amino-l-butanol (0,13 ml, 0,0014 mol) ble tilsatt ved romtemperatur til en blanding av l-(4-klor-2-pyridinyl)-etanon (200 mg, 0,0013 mol), para-toluensulfonsyre (123 mg, 0,00065 mol) og 3Å molekylarsiler i MeOH (4 ml). Blandingen ble omrørt 6 timer ved romtemperatur, kjølt ned til 0 °C, og natriumborhydrid (98 mg, 0,0026 mol) ble langsomt tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Molekylarsiler ble filtrert fra, og blandingen ble helt ut i vann og løsningsmidlet ble inndampet. Det vandige sjikt ble gjort basisk med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, og ekstrahert 3 ganer med DCM. Det organiske sjikt ble separert, vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 269 mg (91 %) av intermediat 20 som en gul olje.
Eksempel A14
FremstjJJjnjg.ay.jnte
En blanding av a-(fenylmetyl)-lA<y->indol-3-eddiksyre (94 mg, 0,00035 mol) og 1,1 karbonyldiimidazol (59 mg, 0,00036 mol, tilsatt porsjonsvis) i DCM (1 ml) ble om-rørt 3 timer ved romtemperatur under argon. /v,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (36 mg, 0,00037 mol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt 3 timer til ved romtemperatur, kjølt ned til 0 °C, deretter helt ut i vann. pH ble justert til 10 med en 4 N løsning av natriumhydroksid, og vandig sjikt ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, vasket med en 3 N løsning av saltsyre, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: EtOAc/cykloheksan 50/50). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 52 mg (47 %) av intermediat 21.
Eksempel A15
aJ.FremstjJJjnja.ay^
Til en løsning av intermediat 1 (3,0 g, 0,011 mol) i DCM (130 ml) ble 4-dimetylaminopyridin (261 mg, 0,0021 mol) og di-tert-butyldikarbonat (14,0 g, 0,064 mol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av vann og ekstrahert to ganger med DCM. Det organiske sjikt ble vasket suksessivt med en mettet løsning av natriumbikarbonat og med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: EtOAc/cykloheksan 10/90 til 20/80). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmid-let ble inndampet, hvilket ga 4,65 g (90 %) av intermediat 22 som et gult fast stoff.
.bJ.FremstjJJjn^
Raney-nikkel (3 g) ble satt til en løsning av intermediat 22 (4,7 g, 0,0097 mol) i etanol (15 ml) og THF (15 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt under 1 atmosfære hydrogen i 16 timer. For å fullføre reaksjonen ble Raney-nikkel (1 g) tilsatt og blandingen ble omrørt under 1 atmosfære hydrogen i 4 timer til. Blandingen ble filtrert gjennom en celite-pute og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: EtOAc/cykloheksan 10/90 til 20/80). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 4,0 g (92 %) av intermediat 23 som et gult skum.
Eksempel A16
aJ.FremstjJJjn^
Brom (0,0104 mol) deretter en løsning av natriumnitritt (0,0362 mol) i vann (3 ml) ble tilsatt dråpevis ved -10 °C til en blanding av 6,7-dihydro-5W-l-pyridin-4-amin (0,0112 mol) i vandig hydrogenbromid (48 %) (5 ml). Blandingen ble brakt tilbake til 20 °C. Is ble tilsatt. Blandingen ble gjort basisk med konsentrert natriumhydroksid og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga: 2 g (90 %) av intermediat 24.
bJ.FremstjJJjn^
Meta-klorperbenzosyre (0,012 mol) ble satt til en blanding av intermediat 24 (0,01 mol) i DCM (15ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Natriumhydroksid 3 N og vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med DCM. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 1,85 g (86 %) av intermediat 25.
c}.Fremsti]]jng.ay^^
En blanding av intermediat 25 (0,0086 mol) i eddikanhydrid (18 ml) ble omrørt ved 100 °C i 30 minutter, deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet. Residuet ble tatt opp i NaHC03og EtOAc og filtrert over celite. Celite ble vasket med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 1,63 g (73 %) av intermediat 26.
d.).£remstjjjjn.g.ay.jnterme
En blanding av intermediat 26 (0,0074 mol) i MeOH (10 ml) og natriumhydroksid 3 N (80 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, deretter omrørt ved 80 °C i 10 minutter deretter brakt tilbake til romtemperatur. MeOH ble inndampet. Blandingen ble ekstrahert to ganger med DCM deretter vasket med mettet NaCI. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 1,02 g (64 %) av intermediat 27.
Eksempel A17
aJ.FremstjJJjn^
Brom (1,3 ml) deretter en løsning av natriumnitritt (3,3 g) i vann (4 ml) ble tilsatt dråpevis ved -10 °C til en løsning av 5,6,7,8-tetrahydro-4-kinolinamin (0,0135 mol) i vandig hydrogen brom id (48 %) (6,7 ml). Blandingen ble brakt tilbake til 20 °C, helt ut på is, gjort basisk med konsentrert natriumhydroksid og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 2,2 g (77 %) av intermediat 28.
.bJ.FremstjJJj.ng.ay
Meta-klorperbenzosyre (0,0125 mol) ble satt til en blanding av intermediat 28 (0,0104 mol) i DCM (20 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Natriumhydroksid 3 N og is ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert to ganger med DCM. Det organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 3 g (100 %) av intermediat 29.
c}.Fremsti]]jng.^
En blanding av intermediat 29 (0,0086 mol) i eddikanhydrid (22 ml) ble omrørt ved 100 °C i 30 minutter, deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet. Residuet ble tatt opp i mettet NaHC03og EtOAc. Blandingen ble omrørt i 30 minutter. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 3,4 g (100 %) av intermediat 30.
dJ.FremstjJJjnjg.av
En blanding av intermediat 30 (0,0104 mol) i MeOH (18 ml) og natriumhydroksid 3 N (150 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, deretter omrørt ved 80 °C i 10 minutter. MeOH ble inndampet. Blandingen ble ekstrahert to ganger med DCM. Det organiske sjikt ble vasket med mettet NaCI, tørket (MgS04), filtrert og løs-ningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 1,84 g (77 %) av intermediat 31.
Eksempel A18
aJ.FremstjJJjnfl^
En blanding av 2-etoksy-4-nitroanisol (0,0107 mol), 6-metoksytryptamin (0,0107 mol) og diisopropyletylamin (0,0268 mol) ble omrørt ved 210 °C i 5 timer deretter helt ut på is og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-40pm) (eluent: DCM 100 %). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,85 g (22 %) av intermediat 32.
.bJ.FremstjJJj.ng.ay
En blanding av intermediat 32 (0,0023 mol) og Raney-nikkel (0,85 g) i MeOH (42 ml) og THF (42 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i 2 timer under et trykk på 3 bar, deretter filtrert over celite. Filtratet ble inndampet, hvilket ga 0,74 g (95 %) av intermediat 33.
Eksempel A19
aJ.FremstjJJjncj.ayJnte^
Oksalylklorid (0,012 mol) ble tilsatt dråpevis ved 0 °C til en løsning av 5-cyanoindol (0,007 mol) i dietyleter (21 ml). Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 5 timer, deretter omrørt ved romtemperatur natten over. Presipitatet ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket, hvilket ga 1,454 g (73 %) av intermediat 34.
b).£remstMM.ng.ay.jnt
En løsning av intermediat 34 (0,0027 mol) i DCM(12 ml) ble tilsatt dråpevis ved 5
°C til en løsning av /V-pyridin-4-yl-benzen-l,4-diamin (0,022 mol) og N, N-diisopropyletylamin (0,0034 mol) i DCM (4 ml). Blandingen ble omrørt og refluksert i en helg, deretter avkjølt til romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Residuet ble krystallisert fra iPrOH. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,756 g råprodukt. Denne fraksjon ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (5 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,3 til 87/13/1,3). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-40 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 til 87/13/0,1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,098 g (20 %) av intermediat 35, smeltepunkt > 264 °C.
Eksempel A20
aJ.FremstjJJjn^
En blanding av lW-benzimidazol-l-etanamin (0,011 mol), l-fluor-4-nitrobenzen (0,011 mol) og diisopropyletylamin (0,034 mol) ble omrørt ved 210 °C i 30 minutter. Diisopropyletylamin ble inndampet. Presipitatet ble løst i DCM/MeOH. Det organiske sjikt ble vasket med kaliumkarbonat 10 %, tørket (MgS04), filtrert og løs- ningsmidlet ble inndampet. Residuet (3,2 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-40 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (2,1 g, 77 %) ble krystallisert fra acetonitril. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,3 g (47 %) av
intermediat 36, smeltepunkt 144 °C.
b).£rernstjjjj.ng.av jnterme_djat .37
En blanding av intermediat 36 (0,006 mol) og Raney-nikkel (2 g) i MeOH (20 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur under et trykk på 3 bar, deretter filtrert over celite. Celite ble vasket med DCM/MeOH. Filtratet ble inndampet, hvilket ga 1,7 g (100 %) av intermediat 37. Eksempel A21 aJ.FremstjJJjn^.ay.jnt^
En blanding av DL-tryptofan, metylester (0,0078 mol), l-fluor-4-nitrobenzen (0,0078 mol) og diisopropyletylamin (0,0353 mol) ble omrørt ved 210 °C i 4 timer, og deretter tatt opp i DCM/MeOH. HCI 3 N ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 15 minutter. Det organiske sjikt ble vasket med mettet NaHC03, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (35-70 pm) (eluent: DCM 100 % deretter DCM/MeOH 99/1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,75 g (28 %) av intermediat 38.
.bJ.FremstjJJjn^
En blanding av intermediat 38 (0,0022 mol) og Raney-nikkel (0,75 g) i MeOH (100 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i 1 time under et trykk på 3 bar, deretter filtrert over celite. Filtratet ble inndampet, hvilket ga 0,65 g (96 %) av intermediat 39.
c}.Fremsti]]jng.ay^
En blanding av intermediat 39 (0,139 mol) og 4-brompyridinhydroklorid (0,139 mol) i eddiksyre (450 ml) ble omrørt ved 120 °C i 3 timer, helt ut på is, gjort basisk med konsentrert natriumhydroksid og ekstrahert med DCM/MeOH (lite). Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (62,7 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (20-45pm)
(eluent: DCM/MeOH/NH4OH 93/7/0,5). De rene fraksjoner ble samlet og løsnings-midlet ble inndampet, hvilket ga 22 g (41 %) av intermediat 40.
d.).£remstjjjjn.g.ay.jnterme
Litiumhydroksid, monohydrat (0,112 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 0 °C til en løs-ning av intermediat 40 (0,056 mol) i MeOH (86 ml) og vann (34,4 ml) under N2-strøm. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, deretter inndampet til tørrhet, hvilket ga: 22 g (kvantitivt utbytte) av intermediat 41.
Eksempel A22
i).£remstijjjn.g.av jntermedjat 42
En 2,5 N løsning av butyllitium i heksan (3,4 ml, 0,0081 mol) ble satt til en løsning av diisopropylamin (0,85 ml, 0,0088 mol) i THF (6 ml) ved -78 °C under argon. Blandingen ble omrørt 30 minutter ved -78 °C. 4-klor-3-metylpyridinhydroklorid (630 mg, 0,0038 mol) ble tilsatt porsjonsvis og blandingen ble omrørt 1 time ved - 78 °C. Dietylkarbonat (1,0 ml, 0,0096 mol) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt 1 time til ved -78 °C, deretter varmet opp til romtemperatur og latt omrørt i 2,5 timer. Reaksjonen ble stanset ved langsom tilsetning av vann, og ekstrahert to ganger med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: EtOAc/MeOH 100/0 så 90/10). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 74 mg (9 %) av intermediat 42. .?J.£ce.!T)sMU.Q.g.av jnterme_djat 43
Trietylfosfonoacetat (0,075 ml, 0,00038 mol) ble satt dråpevis til en blanding av natriumhydrid (10,6 mg, 0,00044 mol) i THF (5 ml) ved romtemperatur under argon. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter, deretter ble en løs-ning av 4-klor-3-pyridinkarboksaldehyd (50 mg, 0,00035 mol) i THF (3 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, deretter helt ut i vann og ekstrahert to ganger med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 77 mg (88 %) av intermediat 43.
3J.FremstjJM^
En 2,5 N løsning av butyllitium i heksan (0,80 ml, 0,0020 mol) ble satt til en løs-ning av diisopropylamin (0,28 ml, 0,0020 mol) i THF (2 ml) ved -78 °C under argon. Blandingen ble omrørt 10 minutter ved -78 °C, deretter ble en løsning av 4-klorpyridin (219 mg, 0,0019 mol) i THF (1 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble om-rørt 1,25 time ved -78 °C, deretter ble propionaldehyd (0,14 ml, 0,0019 mol) tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt 30 minutter ved -78 °C, og til sist 4 timer ved romtemperatur, helt ut i vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: EtOAc/cykloheksan 90/10). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmid-let ble inndampet, hvilket ga 147 mg (44 %) av intermediat 44. 4J.FremstjJJj.ng.ayjnt
netoae z
En 3 M etylmagnesiumbromidløsning i dietyleter (1,1 ml, 0,0032 mol) ble satt til en 4-klor-2-pyridinkarboksylsyre, metylesterløsning (200 mg, 0,0012 mol) i THF (4 ml) ved -30 °C under argon. Blandingen ble varmet ved 75 °C i 2h30, kjølt ned til 0 °C og stanset med vann. Den resulterende blanding ble gjort alkalisk med en mettet løsning av natrium hydrogen karbonat og ekstrahert to ganger med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmid-let ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: EtOAc/cykloheksan 10/90). De rene fraksjoner ble samlet og løs-ningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 54 mg (23 %) av intermediat 45 som en brun olje.
5J_FremstjJJjn_g^
Metansulfonylklorid (98 pl, 0,0013 mol) ble satt dråpevis til en løsning av 4-klor-2-pyridinmetanamin (150 mg, 0,0011 mol) og trietylamin (177 pl, 0,0013 mol) i DCM (4 ml) ved 0 °C under argon. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonen ble stanset med en mettet løsning av natriumbikarbonat og ekstrahert to ganger med DCM. Den organiske fase ble tørket (MgS04), filtrert og løs-ningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: EtOAc). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 82 mg (35 %) av intermediat 46 som en orange olje.
.6J.FremstjJJj.ng.ay
Metode 7
Cyklopropan karbonyl klorid (115 pl, 0,0013 mol) ble satt dråpevis til en løsning av 4-klor-2-pyridinmetanamin (150 mg, 0,0011 mol) og trietylamin (177 pl, 0,0013 mol) i DCM (4 ml) ved 0 °C under argon. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Reaksjonen ble stanset med en mettet løsning av natriumbikarbonat og ekstrahert to ganger med DCM. Den organiske fase ble tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: EtOAc). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmid-let ble inndampet, hvilket ga 85 mg (38 %) av intermediat 47 som et hvitt fast stoff.
7J.FremstiJJjng.ay
Lignende prosedyre som metode 7 (se eksempel A22/6) ble fulgt, startende fra 4-klor-2-pyridinmetanamin (150 mg, 0,0011 mol) og hydrocinnamoylklorid (187 pl, 0,0013 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: EtOAc). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmid-let ble inndampet, hvilket ga 191 mg (66 %) av intermediat 48 som et gult fast stoff.
8J..F_remstjJJ_Lng_ayj
Lignende prosedyre som metode 7 (se eksempel A22/6) ble fulgt, startende fra 4-klor-2-pyridinmetanamin (200 mg, 0,0014 mol) og propionylklorid (146 pl, 0,0017 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: EtOAc). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 126 mg (45 %) av intermediat 49 som en fargeløs olje.
.9J.£re.mst.iJJj.ng.ayjnt
Lignende prosedyre som metode 7 (se eksempel A22/6) ble fulgt, startende fra 4-klor- 2-pyridinmetanamin (150 mg, 0,0011 mol) og fenylacetylklorid (168 pl, 0,0013 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: EtOAc). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmid-let ble inndampet, hvilket ga 124 mg (45 %) av intermediat 50 som et hvitt fast stoff.
IQ). F.remstJJJj.ng.av.jnterm
og.52
Metode 1
Til en løsning av 4-klor-2-pyridinkarboksaldehyd (377 mg, 0,0027 mol) i THF (4 ml) ved 0 °C under argon ble dråpevis en 1,4 M cyklopropylmagnesiumbromidløsning i toluen/THF (75/25) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time, tørr-isbadet ble fjernet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble stanset ved tilsetning av vann og ekstrahert to ganger med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: cykloheksan/EtOAc 80/20). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 193 mg (39 %) av intermediat 51og 29 mg av intermediat 52.
l.lJ..F.remstJJJj.ng.ay^
Lignende prosedyre som metode 1 (se eksempel A22/10) ble fulgt, startende fra 4-klor-2-pyridinkarboksaldehyd (300 mg, 0,0021 mol) og en 2,0 M isopropylmagne-siumkloridløsning i THF (2,12 ml, 0,0042 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: cykloheksan/EtOAc 80/20). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 165 mg (42 %) av intermediat 53 som en brun olje.
12J..F.remstJJJj.ng.ayj^
Lignende prosedyre som metode 6 (se eksempel A13) ble fulgt, startende fra l-(4-klor-2-pyridinyl)-etanon (298 mg, 0,0019 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: cyklohek-san/EtOAc 90/10). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 293 mg (62 %) av intermediat 54 som en gul olje.
1.3J..F.remstJJJj.ng.ayj^
Lignende prosedyre som metode 6 (se eksempel A13) ble fulgt, startende fra l-(4-klor-2-pyridinyl)-etanon (100 mg, 0,00064 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH 85/15). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 50 mg (45 %) av intermediat 55 som en gul olje.
14).£remstJJJj_ng_ayj^
Lignende prosedyre som metode 6 (se eksempel A13) ble fulgt, startende fra l-(4-klor-2-pyridinyl)-etanon (100 mg, 0,00064 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH 90/10). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 30 mg (25 %) av intermediat 56 som en gul olje.
.15J..Fremstil^
Lignende prosedyre som metode 6 (se eksempel A13) ble fulgt, startende fra l-(4-klor-2-pyridinyl)-etanon (157 mg, 0,0010 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 134 mg (49 %) av intermediat 57 som en gul olje.
1.6J..Fremstillm^
Lignende prosedyre som metode 6 (se eksempel A13) ble fulgt, startende fra l-(4-klor-2-pyridinyl)-etanon (200 mg, 0,0013 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 281 mg (66 %) av intermediat 58 som en gul olje.
iZX.FrejTisM
Lignende prosedyre som metode 6 (se eksempel A13) ble fulgt, startende fra l-(4-klor-2-pyridinyl)-etanon (200 mg, 0,0013 mol) og med tilsetning av trietylamin (0,2 ml). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: EtOAc). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 80 mg (25 %) av intermediat 59 som en gul olje. 18). FremstJJJjng.ayJntem
Lignende prosedyre som metode 6 (se eksempel A13) ble fulgt, startende fra l-(4-klor-2-pyridinyl)-etanon (200 mg, 0,0013 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 176 mg (68 %) av intermediat 60 som en blek gul olje.
19J..FremstJJJj.ng.ayj.nte^
Lignende prosedyre som metode 6 (se eksempel A13) ble fulgt, startende fra l-(4-klor-2-pyridinyl)-etanon (200 mg, 0,0013 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: EtOAc). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 274 mg (77 %) av intermediat 61 som en gul olje. 2PJ_£remstJJJj_ng_ayj^
Metode 3
En løsning av 4-klor-a-metyl-2-pyridinmetanol (200 mg, 0,0013 mol) i THF (3 ml) ble satt dråpevis til en blanding av natriumhydrid (60 vekt% i mineralolje) (56 mg, 0,0014 mol) i THF (1 ml) ved 0 °C under argon. Blandingen ble varmet opp til 70 °C og omrørt 3 timer, deretter kjølt ned til 0 °C, og jodetan (0,102 ml, 0,0013 mol) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble varmet opp til 70 °C i 2 timer, kjølt ned til 0 °C, helt ut i iset vann, og ekstrahert to ganger med DCM og en gang med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: cykloheksan/EtOAc 90/10). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 106 mg (45 %) av intermediat 62 som en brun olje.
.21). Fremstilling
Lignende prosedyre som metode 3 (se eksempel A22/ 20) ble fulgt, startende fra 4-klor-a-metyl-2-pyridinmetanol (200 mg, 0,0013 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: cyklohek-san/EtOAc 90/10). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 85 mg (39 %) av intermediat 63 som en blek gul olje.
.22). £renoLStJJJJng.ayjnterm
Metode 4
4-klor-2-pyridinmetanol (400 mg, 0,0028 mol) ble løst i kloroform (24 ml). Tionyl-klorid (0,40 ml, 0,0056 mol) og DMF (2 dråper) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt 4 timer ved 80 °C. Løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble tatt tilbake i MeOH (18 ml) og etanolamin (1,38 ml, 0,014 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt 4 timer ved 80 °C. Løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble helt ut i vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, vasket med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63pm)
(eluent: DCM/MeOH 85/15). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 310 mg (60 %) av intermediat 64 som en orange olje.
.23). Fremstilling.^
Lignende prosedyre som metode 4 (se eksempel A22/22) ble fulgt, startende fra 2-morfolin-4-yl-etylamin (0,45 ml, 0,0034 mol) og 4-klor-2-pyridinmetanol (200 mg, 0,0014 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 39 mg (23 %) av intermediat 65 som en gul olje.
24_)__Frem_st_W
Lignende prosedyre som metode 4 (se eksempel A22/22) ble fulgt, startende fra en 33 % metylaminløsning i EtOH (10 ml) og 4-klor-2-pyridinmetanol (300 mg, 0,0021 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 85/15/1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 130 mg (40 %) av intermediat 66 som en orange olje. 25XFren[istjJJj.Q^
Lignende prosedyre som metode 4 (se eksempel A22/22) ble fulgt, startende fra en 2,0 M etylaminløsning i THF (3,5 ml, 0,0069 mol) og 4-klor-2-pyridinmetanol (200 mg, 0,0014 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH 85/15). De rene fraksjoner ble sam let og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 45 mg (19 %) av intermediat 67 som en orange olje.
26J.Jf.rejTisM
Lignende prosedyre som metode 4 (se eksempel A22/22) ble fulgt, startende fra 3-amino-propionsyre-etylester (2,45 g, 0,020 mol) og 4-klor-2-pyridinmetanol (600 mg, 0,0042 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH 85/15). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 730 mg (71 %) av intermediat 68 som en orange væske. 27J.j;xemstJJJjng.ayjnterme
Intermediat 68 (350 mg, 0,0015 mol) ble løst i MeOH (5 ml) og kjølt ned ved 0 °C. Natriumborhydrid (300 mg, 0,0078 mol) ble langsomt tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 80 °C i 9 timer. Reaksjonen ble stanset med vann og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, vasket med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH 85/15). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 70 mg (23 %) av intermediat 69 som en fargeløs olje.
28J.j;.remstJJJjng.ayjnterme
Lignende prosedyre som metode 4 (se eksempel A22/22) ble fulgt, startende fra amino-acetonitril (1,2 g, 0,013 mol) og 4-klor-2-pyridinmetanol (500 mg, 0,0034 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsnings-midlet ble inndampet, hvilket ga 160 mg (25 %) av intermediat 70 som en orange væske. 29J.j;xemstJJJjng.ayjnterm
Lignende prosedyre som metode 4 (se eksempel A22/22) ble fulgt, startende fra N-metylpiperazin (1,16 ml, 0,010 mol) og 4-klor- 2-pyridinmetanol (300 mg, 0,0021 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsnings-midlet ble inndampet, hvilket ga 325 mg (69 %) av intermediat 71 som en gul olje.
.30).F.remstJJJjng.av.jnterm
Lignende prosedyre som metode 4 (se eksempel A22/22) ble fulgt, startende fra dietylamin (1,45 ml, 0,014 mol) og 4-klor-2-pyridinmetanol (300 mg, 0,0021 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 300 mg (43 %) av intermediat 72 som en gul væske.
.3.D..Fre.mstillm^
Lignende prosedyre som metode 4 (se eksempel A22/22) ble fulgt, startende fra 3-aminopropionitril (1,02 ml, 0,014 mol) og 4-klor-2-pyridinmetanol (500 mg, 0,0034 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsnings-midlet ble inndampet, hvilket ga 180 mg (27 %) av intermediat 73 som en gul olje.
32_)__Fre_mstil^
Lignende prosedyre som metode 4 (se eksempel A22/22) ble fulgt, startende fra fenetylamin (0,52 ml, 0,0042 mol) og 4-klor-2-pyridinmetanol (300 mg, 0,0021 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: EtOAc). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 110 mg (22 %) av intermediat 74 som en fargeløs olje.
.33). Fremstilling
Lignende prosedyre som metode 4 (se eksempel A22/22) ble fulgt, startende fra 3-fenyl-propylamin (470 mg, 0,0035 mol) og 4-klor-2-pyridinmetanol (300 mg,
0,0021 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH 85/15). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 90 mg (17 %) av intermediat 75 som en orange olje.
.34). Fremstill
Motnrlo ^
En blanding av 4-klor-2-pyridinkarboksaldehyd (200 mg, 0,0014 mol), /v-(3-aminopropyl)morfolin (224 mg, 0,0015 mol), para-toluensulfonsyre (134 mg, 0,00070 mol) og 3Å molekylarsiler ble omrørt ved romtemperatur under argon i 7 timer. Molekylarsiler ble filtrert fra, reaksjonsblandingen ble kjølt ned til 0 °C, og natriumborhydrid (107 mg, 0,0028 mol) ble langsomt tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer, helt ut i vann og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, vasket med en mettet løsning av hydrogenkarbonat, tørket
(MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH385/15/3). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 230 mg (60 %) av intermediat 76 som en gul olje.
3.5J.£remstJJJj.ng.ayjnte
Lignende prosedyre som metode 4 (se eksempel A22/22) ble fulgt, startende fra benzylamin (0,46 ml, 0,0042 mol) og 4-klor-2-pyridinmetanol (300 mg, 0,0021 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: EtOAc/cykloheksan 50/50). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 240 mg (50 %) av intermediat 77 som en fargeløs olje.
36)_£remstJJJj_ng_ayjnte
Lignende prosedyre som metode 3 (se eksempel A22/ 20) ble fulgt, startende fra brometylmetyleter (0,13 ml, 0,0014 mol) og 4-klor-2-pyridinmetanol (200 mg, 0,0014 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: AcOEt/cykloheksen 30/70). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 67 mg (24 %) av intermediat 78 som en gul olje. 37.)..Fren[istjJJj.ng.ayjnte^
Lignende prosedyre som metode 4 (se eksempel A22/22) ble fulgt, startende fra 4-fenyl-butylamin (0,55 ml, 0,0035 mol) og 4-klor-2-pyridinmetanol (250 mg, 0,0017 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsnings-midlet ble inndampet, hvilket ga 260 mg (55 %) av intermediat 79 som en gul olje.
38J..Fren[istJJJj.ng.ayjnte^
Lignende prosedyre som metode 3 (se eksempel A22/20) ble fulgt, startende fra (3-brom-propyl)-benzen (0,27 ml, 0,0018 mol) og 4-klor-2-pyridinmetanol (200
mg, 0,0014 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: AcOEt/cykloheksan 10/90). De rene fraksjoner
ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 57 mg (16 %) av intermediat 80 som fargeløs olje.
39J..Fren[istJJJj.ng.ayjnte^
Lignende prosedyre som metode 3 (cA22/ 20) ble fulgt, startende fra l-brom-2-etoksy-etan (589 mg, 0,0052 mol) og 4-klor-2-pyridinmetanol (500 mg, 0,0034 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: EtOAc/cykloheksan 10/90). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 270 mg (36 %) av intermediat 81 som en fargeløs olje.
40J__Fren[istjJJjn^
Lignende prosedyre som for metode 1 (se eksempel A22/10) ble fulgt, startende fra 4-klor-2-pyridinkarboksaldehyd (500 mg, 0,0035 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: EtOAc/cykloheksan 50/50). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 136 mg (22 %) av intermediat 82 som en gul olje.
Eksempel A23
aJ.FremstjJJjnfl^
37 % saltsyreløsning (14,3 ml) ble satt til en løsning av 2-etoksy-4-nitro-benzenamin (10,5 g, 0,0577 mol) i eddiksyre (210 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble en løsning av natriumnitritt (4,4 g, 0,0635 mol) i vann (15 ml) tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter. En avkjølt løsning av kaliumjodid (19,2 g, 0,1157 mol) og jod (7,3 g, 0,0288 mol) i vann (70 ml) ble tilsatt dråpevis ved 0 °C. Blandingen ble omrørt 30 minutter ved 0 °C og 16 timer ved romtemperatur. Det resulterende presipitat ble filtrert fra, vasket med vann og deretter løst i DCM. Den organiske løsning ble vasket med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 13,7 g (81 %) av intermediat 83 som et gult fast stoff. .bJ.FremstjJJj.ng.a
En blanding av intermediat 83 (700 mg, 0,0024 mol), 6-metoksytryptamin (505 mg, 0,0026 mol), diklor[l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium(II)diklormetanaddukt (78 mg, 0,00011 mol), l,l'bis(difenylfosfino)ferrocen (177 mg, 0,00032 mol) og natrium-tert-butoksid (255 mg, 0,0026 mol) i THF (95 ml) ble varmet ved 100 °C i 3 timer og ved 120 °C i 1,5 time. Etter filtrering gjennom en celite-pute ble løsningsmidlet inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 464 mg (55 %) av intermediat 84 som et gult fast stoff.
c FremstjJJj.ng.ayJ^
En blanding av intermediat 84 (se eksempel A23/b) (773 mg, 0,0022 mol) og Raney-nikkel (50 % slurry i vann) i etanol (8,5 ml) og THF (6,8 ml) ble omrørt ved romtemperatur under 1 atmosfære av hydrogen i 24 timer. Etter filtrering gjennom celite ble løsningsmidlet inndampet, hvilket ga 697 mg (98 %) av intermediat 85 som et fiolett skum.
Eksempel A24
FremstjJJj.ng.ay.jnterm^^
En blanding av 3,4,5-triklor-pyridazin (200 mg, 0,0011 mol), intermediat 2 (se eksempel Al/b) (273 mg, 0,0011 mol) og diisopropylamin (0,38 ml, 0,0011 mol) ble omrørt i 2-propanol (4,0 ml) ved 80 °C i 1 time. Løsningsmidlet ble inndampet, og råblandingen ble tatt tilbake i EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet løsning av natriumbikarbonat og med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og løs-ningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 Dm) (eluent: EtOAc/cykloheksan 50/50). De rene fraksjoner ble sam let og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 179 mg (41%) av intermediat 86 og intermediat 87 som en 1/1-blanding av to pyridazinforbindelser.
Eksempel A25
aJ.FremstjJJjncj.ayJnte^
En blanding av 4-oksiranyl-l-(fenylmetyl)-piperidin (0,069 mol) i MeOH (300 ml) og NaOCH3(0,069 mol) ble omrørt og refluksert i 6 timer. Løsningsmidlet ble inndampet, deretter ble residuet tatt opp i vann og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH 98/2, 90/10, 85/15). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 5,0 g (29 %) av intermediat 88.
bJ.FremstjJJj.ng.ayjnt
En blanding av intermediat 88 (se eksempel A25/a) (0,02 mol) i MeOH (100 ml) ble hydrogenert med Pd/C 10 % (1 g) som en katalysator. Etter opptak av H2(1 ekv) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet, utbytte 3,18 g (100 %) av intermediat 89.
Eksempel A26
aJ.FremstjJJjnfl^
Lignende prosedyre som for metode 5 (se eksempel A22/34) ble fulgt, startende fra benzyl N-(2-aminoetyl)karbamat-hydroklorid (475 ml, 0,0020 mol) og 4-klor-2-pyridinkarboksaldehyd (265 mg, 0,0019 mol) og med tilsetning av trietylamin (0,29 ml, 0,0021 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 150 mg (25 %) av intermediat 90 som en fargeløs olje.
B. Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel Bl
FremstMJjnja.ay.fpr
En blanding av 4-klor-kinolin (0,0009 mol) og intermediat 2 (0,001 mol) i 2-propanol (5 ml) ble omrørt og refluksert i 6 timer, deretter brakt til romtemperatur. Løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble gjort basisk med kaliumkarbonat 10 % og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,38 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (10 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. 2-propanol og HCI/2-propanol ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, deretter brakt til romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra og tørket med dietyleter, hvilket ga 0,09 g (23 %) av forbindelse 1, smeltepunkt 170 °C.
Eksempel B2
FremstjJJjng._ay.fpr
En blanding av 4-brom-pyridin, hydroklorid (0,0044 mol) og intermediat 4 (0,0044 mol) i eddiksyre (lml) ble omrørt ved 110 °C i 45 minutter, deretter avkjølt til romtemperatur, helt ut i isvann, gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (1,4 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-40 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 93/7/0,5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,38 g) ble løst i 2-propanol/dietyleter og omdannet til saltsyresaltet. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,385 g (20 %) av forbindelse 2, smeltepunkt 150 °C. Eksempel B3 FremstMJjn^
En blanding av 4-klor- 2(lW)-kinolinon (0,0011 mol) og intermediat 2 (0,0016 mol) ble omrørt ved 130 °C i 5 timer, deretter omrørt ved 160 °C natten over og brakt til romtemperatur. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (35-70 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,12 g) ble tatt opp i acetonitril. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,045 g (10 %) av forbindelse 3, smeltepunkt 238 °C.
Eksempel B4
.FremstjNjnjg..^
En blanding av 4-klor-6,7-dihydro-5W-cyklopenta[b]pyridin (0,0006 mol) og intermediat 2 (0,0006 mol) i eddiksyre (2 ml) ble omrørt ved 100 °C i 30 minutter og brakt til romtemperatur. Vann og deretter natriumhydroksid (3 N) ble tilsatt og den resulterende blanding ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Det oppnådde residu (0,233 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (10 pm)
(DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,3). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,025g (11 %) av forbindelse 4.
Eksempel B5
FremstjJJjn_g_ay_fpr^^
En blanding av 4-klor-5,6,7,8-tetrahydro-kinolin (0,0009 mol) og intermediat 2 (0,0009 mol) i DMF (ml) ble omrørt ved 100 °C i 3 timer og deretter brakt til romtemperatur. Blandingen ble helt ut i isvann og natriumhydroksid (3 N) og ble deretter ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Det oppnådd residu (0,49 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (5 pm) (DCM/MeOH/NH40H 99/1/0,05 til 80/20/0,5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,054 g (16 %) av forbindelse 5.
Eksempel B6
FremstMJjnlf.ay.fprW
Litiumaluminiumhydrid (0,0032 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 0 °C til en blanding av /v-metoksy-/v-metyl-lA<y->indol-3-acetamid (0,0032 mol) i THF (5 ml) under N2-strøm. Blandingen ble omrørt i 1 time. Kaliumhydrogensulfat (5 %) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Denne blanding må anvendes øyeblikkelig. Intermediat 7 (0,0016 mol), cyanoborhydrid (0,0022 mol) på polymerbærer (Amberlite IRA-300 BH3CN form- kapasitet BH3CN-= 2,5/4,5 mmol/g resin) og eddiksyre (få dråper) i MeOH (5 ml) ble satt til den oppnådde blanding. Blandingen ble omrørt i 12 timer. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-40pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,3). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,14 g) ble tatt opp i HCI/2-propanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,125 g (29 %) av forbindelse 6, smeltepunkt 160 °C.
Eksempel B7
FremstjJJjnjg.ay^
En blanding av /V-4-pyridinyl-l,4-benzendiamin (0,0016 mol) og 6-metoksy-lW-indol-3-karboksaldehyd (0,0016 mol) i MeOH (20 ml) ble omrørt og refluksert natten over. Natriumtetrahydroborat (0,0016 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, helt ut på is og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset to ganger ved kolonnekromatografi over kromasil (10 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 92/8/0,5 deretter toluen/2-propanol/NH4OH 85/15/1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra acetonitril. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,131 g (23 %) av forbindelse 7, smeltepunkt 145 °C.
Eksempel B8
FremstMJjn^
En blanding av 4-brom-pyridin, hydroklorid (0,0069 mol) og intermediat 8 (0,008 mol) i eddiksyre (7 ml) ble omrørt ved 120 °C i 1 time, deretter brakt til romtemperatur. Vann ble tilsatt. Blandingen ble gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert to ganger med DCM/MeOH (95/5). Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi over silikagel (35-70 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 92/8/0,5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 1,6 g (65 %) av forbindelse 8, smeltepunkt 208 °C.
Eksempel B9
FremstjJJjnjg.ay.fprbjM
4-pyridinkarboksaldehyd (0,0005 mol) deretter cyanoborhydrid (0,0004 mol) på polymerbærer (Amberlite IRA-300 BH3CN form- kapasitet BH3CN-= 2,5/4,5 mmol/g resin deretter eddiksyre (3 dråper) ble satt til en blanding av intermediat 2 (0,0004 mol) i MeOH (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Presipitatet ble filtrert fra og vasket med MeOH. Filtratet ble inndampet. Residuet (0,17g), som er en blanding av målforbindelsen 9 og det tilsvarende ikke-reduserte inter-mediatimin, ble løst i MeOH (20 ml). Natriumtetrahydroborat (0,02 g) ble tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble omrørt i 30 minutter. Vann ble tilsatt. MeOH ble delvis inndampet. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,05 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (10 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,4). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,034 g) ble løst i 2-propanon og omdannet til etandisyresal-tet. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,036 g (16 %) av forbindelse 9, smeltepunkt 132 °C. Eksempel B10 FremstMJjn^
En blanding av 4-brom-pyridin, hydroklorid (0,001 mol) og intermediat 10 (0,0005 mol) i eddiksyre (2 ml) ble omrørt ved 120 °C i 1 time, deretter brakt til romtemperatur. Is deretter natriumhydroksid 3 N ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert to ganger med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løs-ningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (10 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0,5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,064 g, 29 %) ble løst i 2-propanol/dietyleter og omdannet til saltsyresaltet. Presipitatet ble filtrert fra og tør-ket, hvilket ga 0,082 g (29 %) av forbindelse 10, smeltepunkt > 250 °C.
Eksempel Bil
.FremstjNjnjg..^
Litiumaluminiumhydrid (0,0145 mol) ble satt til en blanding av intermediat 13 (0,0036 mol) i THF (100 ml). Blandingen ble omrørt og refluksert i 3 timer, deretter brakt til romtemperatur. EtOAc ble tilsatt. Et minimum av vann ble tilsatt. Blandingen ble filtrert over celite. Celite ble vasket med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (1,1 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-40 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 93/7/0,5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,25 g) ble krystallisert fra acetonitril/dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,11 g (12 %) av forbindelse 11, smeltepunkt 122 °C.
Eksempel B12
FremstjNjn£.^
En blanding av 4-klor-2-pyridinkarbonitril (154 mg, 0,0011 mol), intermediat 2 ((280 mg, 0,0011 mol) og en 5 N hydrokloridløsning i 2-propanol (0,19 ml, 0,0011 mol) i DMF (2 ml) ble omrørt under argon ved 100 °C i 24 timer, deretter kjølt ned til romtemperatur og helt ut i vann. Den resulterende blanding ble gjort alkalisk med en mettet natriumbikarbonatløsning og ekstrahert to ganger med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket suksessivt med en mettet løsning av natriumbikarbonat og med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: EtOAc/cykloheksan 50/50). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 130 mg (33 %) av forbindelse 86 som et beige skum.
Eksempel B13
.FremstjNjn£.^
En blanding av forbindelse 86 (110 mg, 0,00031 mol), natriumazid (22 mg, 0,00034 mol) og sinkbromid (70 mg, 0,00031 mol) i vann (1 ml) og 2-propanol (0,25 ml) ble omrørt ved 105 °C i 22 timer og ble deretter kjølt ned til romtemperatur. En 0,25 N løsning av natriumhydroksid (3 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med MeOH, THF og 1-butanol. Det organiske sjikt ble inndampet og det resulterende faste stoff ble vasket med MeOH og tørket, hvilket ga 26 mg (21%) av forbindelse 87 som et beige fast stoff, smeltepunkt 210 °C.
Eksempel B14
FremstjJJjn^
Lignende prosedyre som for forbindelse 86 (metode B12) ble fulgt, startende fra intermediat 14 (254 mg, 0,00076 mol) og intermediat 2 (191 mg, 0,00076 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH40H 95/5/0,2). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 139 mg (30 %) av forbindelse 88 som et grått skum.
Eksempel B15
FremstMJjn^
En blanding av forbindelse 88 (112 mg, 0,00020 mol) og palladium på karbon (10 vekt%) (43 mg, 0,000040 mol) i MeOH (1 ml) og EtOH (4 ml) ble omrørt ved romtemperatur under 1 atmosfære hydrogen i 26 timer. Etter filtrering gjennom celite ble løsningsmidlet inndampet og residuet ble renset ved SCX-kolonnekromatografi. De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 27 mg (33 %) av forbindelse 89 som et grått skum.
Eksempel B16
.FremstjNjn£.^
Lignende prosedyre som for forbindelse 86 (metode B12) ble fulgt, startende fra intermediat 15 (850 mg, 0,0024 mol) og intermediat 2 (561 mg, 0,0022 mol), varming av blandingen ved 120 °C i 2 timer i et Biotage Initiator mikrobølgeappa-rat. Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsnings-midlet ble inndampet, hvilket ga 680 mg (56 %) av forbindelse 90 som et brunt skum. Eksempel B17 FremstMJjnlf.ay.fprW
Forbindelse 90 (200 mg, 0,00036 mol) ble løst i EtOH (10 ml) og MeOH (10 ml). Palladium på karbon (10 vekt%) (100 mg) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under hydrogen i 24 timer. Blandingen ble filtrert på celite og vas ket med MeOH. Løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 140 mg (92 %) av forbindelse 91 som en grønn olje.
Eksempel B18
FremstMJjnlf.ay.fprW
Lignende prosedyre som for forbindelse 86 ble fulgt, startende fra intermediat 90 (150 mg, 0,00047 mol) og intermediat 2 (107 mg, 0,00042 mol), oppvarming av blandingen ved 120 °C i 80 minutter i et Biotage Initiator mikrobølgeapparat. Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 30 mg (14 %) av intermediat 90 som en grønn olje. Eksempel B19 FremstjJJjn^
Forbindelse 92 (23 mg, 0,000043 mol) ble løst i EtOH (1 ml) og MeOH (1 ml). Palladium på karbon (10 vekt%) (10 mg) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under hydrogen i 20 timer. Blandingen ble filtrert på celite og vasket med MeOH. Løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved SCX-kolonnekromatografi, hvilket ga 18 mg (100 %) av forbindelse 93 som en grønn olje.
Eksempel B20
FremstjNjn£.^
Lignende prosedyre som for forbindelse 86 ble fulgt, startende fra intermediat 17 (200 mg, 0,00056 mol) og intermediat 2 (142 mg, 0,00056 mol), oppvarming av blandingen ved 120 °C i 50 minutter i et Biotage Initiator mikrobølgeapparat. Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm)
(eluent: DCM/MeOH/NH40H 85/15/1). De rene fraksjoner ble samlet og løsnings-midlet ble inndampet, hvilket ga 35 mg (11 %) av forbindelse 94 som en rød olje.
Eksempel B21
.FremstjNjn£.^
Forbindelse 94 (50 mg, 0,000088 mol) ble løst i MeOH (3 ml). En 5 N hydroklorid-løsning i 2-propanol (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble helt ut i vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, vasket med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 15 mg (36 %) av forbindelse 95 som en gul olje.
Eksempel B22
FremstjJJjn^
Lignende prosedyre som for forbindelse 86 ble fulgt, startende fra intermediat 18 (160 mg, 0,00070 mol) og intermediat 2 (160 mg, 0,00064 mol), oppvarming av blandingen ved 120 °C i 1 time i et Biotage Initiator mikrobølgeapparat. Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH40H 85/15/1). De rene fraksjoner ble samlet og løsnings-midlet ble inndampet, hvilket ga 100 mg (35 %) av forbindelse 96 som en grønn olje. Eksempel B23 FremstMJjn^
Forbindelse 96 (50 mg, 0,00011 mol) ble løst i THF (3 ml). Litiumhydroksid (33 mg, 0,00079 mol) og vann (1 dråpe) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Residuet ble helt ut i vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, vasket med en 4 N natriumhydroksidløsning. Det organiske sjikt ble separert, vasket med en 3 N hydrokloridløsning, tørket (MgS04), filtrert og løs-ningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved SCX-kolonnekromatografi, hvilket ga 20 mg (41 %) av forbindelse 97 som en grønn olje.
Eksempel B24
Frem^stjJJjjr^
Lignende prosedyre som for forbindelse 86 ble fulgt, startende fra intermediat 19 (170 mg, 0,00079 mol) og intermediat 2 (180 mg, 0,00071 mol), oppvarming av blandingen ved 120 °C i 80 minutter i et Biotage Initiator mikrobølgeapparat. Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH 85/15). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 224 mg (73 %) av forbindelse 98 som en brun olje. Eksempel B25 FremstMJjnlf.ay.fprW
Forbindelse 98 (100 mg, 0,00023 mol) ble løst i MeOH (5 ml) og avkjølt ved 0 °C. Natriumborhydrid (27 mg, 0,00069 mol) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt ved 80 °C i 4 timer. Reaksjonen ble stanset med vann og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, vasket med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH 85/15). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 40 mg (43 %) av forbindelse 99 som en fargeløs olje.
Eksempel B26
FremstMJjnlf.ay.fprW
En blanding av intermediat 20 (107 mg, 0,00047 mol), intermediat 2 (118 mg, 0,00047 mol) og en 5 N hydrokloridløsning i 2-propanol (0,12 ml, 0,00072 mol) i 1-metyl-2-pyrrolidinon (2,3 ml) ble omrørt under argon ved 120 °C i 2 timer, deretter kjølt ned til romtemperatur og helt ut i vann. Den resulterende blanding ble gjort basisk med en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert 3 ganer med EtOAc. Det organiske sjikt ble isolert, vasket med vann og saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH40H 90/10/0,5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 61 mg (26 %) av forbindelse 100 som et beige skum.
Eksempel B27
FremstjJJjnfl.^
Litiumaluminiumhydrid (6,5 mg, 0,00017 mol) ble satt til en blanding av intermediat 21 (53 mg, 0,00017 mol) i THF (1 ml) ved 0 °C under argon. Blandingen ble omrørt 1 time ved 0 °C, stanset med en 5 % løsning av kaliumhydrogensulfat, og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble oppløst i MeOH (1 ml) og satt dråpevis til en blanding av /v-4-pyridinyl-l,4-benzendiamin (32 mg, 0,00017 mol), natrium-cyanoborhydrid (16 mg, 0,0025 mol) og eddiksyre (1 dråpe) i MeOH (0,5 ml). Blandingen ble omrørt 20 timer ved romtemperatur, helt ut i vann og ekstrahert to ganger med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, vasket med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat og med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og løs-ningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over sili kagel (40-63 pm) (eluent: EtOAc/MeOH/NH4OH 90/10/0,3). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 25 mg (34 %) av forbindelse 101 som et beige skum.
Eksempel B28
FremstjJJjn^
En blanding av intermediat 23 (500 mg, 0,0011 mol), 2-klor-4-brompyridin (213 mg, 0,0011 mol), 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten (83 mg, 0,00014 mol), natrium-tert-butoksid (264 mg, 0,0028 mol) i toluen (7,5 ml) ble avgasset under argon i 15 minutter. Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)klorformaddukt (46 mg, 0,000044 mol) ble tilsatt. Blandingen ble varmet ved 100 °C i 90 sekunder i et Biotage Initiator mikrobølgeapparat. Blandingen ble kjølt ned til romtemperatur deretter helt ut i vann og ekstrahert to ganger med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket to ganger med vann, en gang med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og løsnings-midlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: EtOAc/cykloheksan 30/70). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 254 mg (41%) av forbindelse 102 som et beige skum. Eksempel B29 FremstjJJjnjg.ay^
Forbindelse 102 (70 mg, 0,00012 mol) ble løst i en 5 N hydrokloridløsning i 2-propanol (1,5 ml). Vann (2 dråper) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonen ble stanset og gjort basisk med en mettet natriumbikarbonatløsning og ekstrahert 3 ganger med EtOAc. Det organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 Dm) (eluent: EtOAc/cykloheksan 50/50). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 33 mg (76 %) av forbindelse 103 som et hvitt skum.
Eksempel B30
FremstMJjn^
En blanding av 4-klor-a-metyl-2-pyridinmetanol (170 mg, 0,0011 mol) og intermediat 2 (271 mg, 0,0011 mol) i eddiksyre (2 ml) ble omrørt under argon ved 120 °C i 1 time, deretter kjølt ned til romtemperatur og helt ut i vann. Den resulterende blanding ble gjort basisk med en 4 N natriumhydroksidløsning og ekstrahert to ganger med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket suksessivt med en mettet løsning av natriumbikarbonat og med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: EtOAc/MeOH 80/20). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 190 mg (47 %) av forbindelse 104 som et beige skum.
Eksempel B31
FremstjJJjng..ay.fo^
En blanding av forbindelse 104 (106 mg, 0,00029 mol) og aktivert manganoksid (148 mg, 0,0017 mol) i kloroform (4 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Etter filtrering gjennom en celite-pute ble løsningsmidlet inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: EtOAc). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 4 mg (3 %) av forbindelse 105 som et orange fast stoff.
Eksempel B32
Frem^stjJJjj^
Acetamidoksim (11 mg, 0,00016 mol) ble tilsatt ved romtemperatur under argon til en blanding av aktivert 4Å molekylarsiler og natriumhydrid (3,72 mg, 0,00016 mol) i THF (0,6 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70 °C i 1,5 time deretter kjølt ned til romtemperatur. En løsning av forbindelse 200 (50 mg, 0,00013 mol) i THF (0,6 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70 °C i 1 time. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av vann og ekstrahert to ganger med EtOAc. Det organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: EtOAc/cykloheksan 70/30). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 16 mg (30 %) av forbindelse 106 som en gul olje.
Eksempel B33
FremstjJJjn^
Lignende prosedyre som for forbindelse 106 ble fulgt, startende fra benzamidokdim (38 mg, 0,00028 mol) og forbindelse 200 (90 mg, 0,00023 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/EtOAc 90/10). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 13 mg (12 %) av forbindelse 107 som et gult fast stoff, smeltepunkt 170 °C-174 °C.
Eksempel B34
FremstjJJjn^
Lignende prosedyre som for forbindelse 106 ble fulgt, startende fra N'-hydroksy-2-fenyletanimidamid (42 mg, 0,00028 mol) og forbindelse 200 (90 mg, 0,00023 mol). Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: EtOAc/cykloheksan 50/50). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 50 mg (45 %) av forbindelse 108 som et gult fast stoff, smeltepunkt 159 °C-161 °C.
Eksempel B35
FremstMJjn^
Lignende prosedyre som for forbindelse 86 ble fulgt, startende fra 4-klor-2,6-pyridindikarboksylsyre, dimetylester (228 mg, 0,00099 mol) og intermediat 2 (250 mg, 0,00099 mol), oppvarming av blandingen ved 120 °C i 2 timer i et Biotage Initiator mikrobølgeapparat. Etter opparbeiding ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: aceton/cykloheksan 30/70 til 60/40). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 30 mg (7 %) av forbindelse 109 som et gult skum.
Eksempel B36
FremstjJJjng..ay.fo^
En blanding av intermediat 27 (0,0016 mol) og intermediat 2 (0,0018 mol) i eddiksyre (35 ml) ble omrørt ved 120 °C i en CEM Discover mikrobølgeovn (P = 300W) i 5 minutter, deretter brakt tilbake til romtemperatur. Is og natriumhydroksid ble tilsatt. Blandingen ble filtrert over celite. Celite ble vasket med DCM/MeOH (95/5). Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (1 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (15-40pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,3 g) ble krystallisert fra CH3CN/MeOH. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,182 g (29 %) av forbindelse 110, smeltepunkt 136 °C.
Eksempel B37
.FremstjJJjn^
En blanding av intermediat 31 (0,0016 mol) og intermediat 2 (0,0018 mol) i eddiksyre (3,5ml) ble omrørt i en CEM Discover mikrobølgeovn (P = 300 W) ved 120 °C i
5 minutter, deretter kjølt tilbake til romtemperatur. Is og konsentrert NaOH ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert to ganger med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,9 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (10 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 93/7/0,5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,2 g) ble krystallisert fraCH3CN/MeOH/aceton. Presipitatet ble filtrert fra og tør-ket, hvilket ga 0,137 g (21 %) av forbindelse 111, smeltepunkt 104 °C. Eksempel B38 FremstjJJjn^
En blanding av intermediat 33 (0,0025 mol) og intermediat 27 (0,0025 mol) i eddiksyre (2,7 ml) ble omrørt i en CEM Discover mikrobølgeovn (P = 300 W) ved 118 °C i 10 minutter, deretter brakt til romtemperatur. Vann og 3 N natriumhydroksid ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (1,42 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (10 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,56 g) ble tatt opp i 2-propanon/CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,506 g (35 %) av forbindelse 112, smeltepunkt 194 °C.
Eksempel B39
fremstjjjjn^
Litiumborhydrid (0,0026 mol) deretter MeOH (1 ml) ble tilsatt porsjonsvis ved 0 °C til en løsning av intermediat 35 (0,0002 mol) i THF (15 ml) under N2-strøm. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 4 timer. Liti umborhyd rid (15 ekv) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Liti umborhyd rid (10 ekv) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og 30 minutter. Litiumborhydrid (15 ekv) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og helt ut i vann. MeOH og THF ble inndampet. DCM ble tilsatt. Blandingen ble fil trert, hvilket ga 0,01 g av en første batch med råprodukt. Filtratet ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmid-let ble inndampet, hvilket ga 0,035 g av en andre batch med råprodukt. Begge fraksjoner ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (5 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH40H 95/5/0,5 til 85/15/1,5). De rene fraksjoner ble samlet og løs-ningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,056 g (28 %) av forbindelse 113, smeltepunkt 154 °C.
Eksempel B41
FremstjJJjn^
En blanding av 4-brom-pyridin, hydroklorid (0,034 mol) og intermediat 2 (0,0374 mol) i eddiksyre (13 ml) ble omrørt ved 110 °C i 40 minutter, deretter avkjølt til romtemperatur, helt ut i isvann og gjort basisk med kaliumkarbonat. DCM ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, deretter filtrert over celite. Filtratet ble dekantert. Celite ble tatt opp i DCM/MeOH (95/5). Blandingen ble omrørt i 30 minutter, deretter filtrert. Begge filtrater ble kombinert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (16,8 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (20-45 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 92/8/0,5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (4,2 g) ble tatt opp i 2-propanon. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 3,6 g (32 %) av forbindelse 36, smeltepunkt 236 °C.
Eksempel B42
FremstjJJjn^
/v-(2-hydroksyetyl)piperazin (0,0019 mol), EDC (0,0019 mol), HOBT (0,0019 mol) og trietylamin (0,0019 mol) ble satt til en løsning av intermediat 41 (0,0013 mol) i DCM/DMF 75/25 (20 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over.
Kaliumkarbonat 10 % ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,32 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (10 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,027 g (4 %) av forbindelse 115.
Eksempel B43
FremstMJjn^
l-[2-(2-hydroksyetoksy)etyl]piperazin (0,0019 mol), EDCI (0,0019 mol), HOBT (0,0019 mol) og trietylamin (0,0019 mol) ble satt til en løsning av intermediat 41 (0,0013 mol) i DCM/DMF 75/25 (20 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Kaliumkarbonat 10 % ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,38 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (10 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1). De rene fraksjoner ble samlet og løs-ningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,108 g (16 %) av forbindelse 116. Eksempel B44 FremstjJJjng..ay.fo^
En blanding av intermediat 2 (0,002 mol) og 4-klor-lW-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (0,002 mol) i eddiksyre (5 ml) ble omrørt i en CEM Discover mikrobølgeovn ved 140 °C i 15 minutter. Eddiksyre ble inndampet. Råproduktet ble løst i DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (1 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-40pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 93/7/0,5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,27 g) ble krystallisert fra acetonitril. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,233 g (31 %) av forbindelse 117, smeltepunkt 211
°C.
Eksempel B45
FremstjJJjnfl.^
5-amino-l-pentanol (0,0019 mol), EDC (0,0019 mol), HOBT (0,0019 mol) og trietylamin (0,0019 mol) ble satt til en løsning av intermediat 41 (0,0013 mol) i DCM/DMF 75/25 (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. kaliumkarbonat 10 % ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,38 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (10 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 til 80/20/2). De rene fraksjoner ble samlet og løsnings-midlet ble inndampet, hvilket ga 0,128 g av forbindelse 118. Eksempel B46 FremstjJJjng..ay.fo^ En blanding av intermediat 86 og 87 (179 mg, 0,00045 mol) og 10 % palladium over karbon (20 mg) i EtOH ble omrørt ved romtemperatur under 1 atmosfære hydrogen i 16 timer. Etter filtrering gjennom en celite-pute ble løsningsmidlet inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (40-63 pm) (eluent: DCM/MeOH 9/1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 70 mg (47 %) av forbindelse 119 som et gult skum. Eksempel B47 FremstjJJjn^ En blanding av intermediat 2 (0,050 mg, 0,000199 mol), 4-kinolinkarboksaldehyd (31 mg, 0,000199 mol) i MeOH ble omrørt og refluksert natten over, deretter av-kjølt til romtemperatur. Natriumborhydrid ble tilsatt porsjonsvis og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, hydrolysert med vann, ekstrahert med DCM, tørket over MgS04og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (10 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 til 80/20/2). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,045 g (45 %) av forbindelse 120. Eksempel B48 FremstMJjn^
En blanding av 3-pyridinkarboksaldehyd (0,0028 mol) og intermediat 2 (0,0028 mol) i MeOH (20 ml) ble omrørt og refluksert natten over, deretter brakt til romtemperatur. Natriumtetrahydroborat (0,0028 mol) ble tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Is og vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-40 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,2). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,4 g) ble tatt opp i HCI/isopropanol/dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Is og vann ble tilsatt. Blandingen ble gjort basisk med natriumhydroksid 3 N. Blandingen ble ekstrahert med DCM. Residuet (0,3 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-40 pm) (eluent: toluen/isopropanol/NH4OH 90/10/0,5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,24 g) ble tatt opp i isopropa-nol/HCI/isopropanol/dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,23 g (20 %) av forbindelse 121, isolert som et saltsyresalt, smeltepunkt 130 °C.
Tabell F-l lister forbindelsene som ble fremstilt i henhold til ett av eksemplene over. De følgende forkortelser ble brukt i tabellene: .C2HF3O2står for trifluora-cetatsaltet, int. står for intermediat, for. står for forbindelse, .HCI står for saltsyresalt, smp. står for smeltepunkt, ms. står for massespektrum.
C. Farmakologisk eksempel:
U87MG-celler er humane glioblastomceller med villtype p53. I denne cellelinje kontrollerer MDM2 tett p53-ekspresejon.
Forbindelsenes kapasitet til å bevare p53 i U87MG-celler ble målt med det p53-enzymbundne immunsorbentassay. p53-assayet er et "sandwich"-enzymimmunoassay som anvender to polyklonale antistoffer. Et polyklonalt antistoff, spesifikt for p53-proteinet, har blitt immobilisert på overflaten av plastikk-brønnene. Ethvert p53 til stede i prøven som skal analyseres vil binde til det oppfangende antistoff. Det biotinylerte detektorpolyklonale antistoff gjenkjenner også p53-protein, og vil binde til ethvert p53, som har blitt holdt tilbake av det oppfangende antistoff. Detektorantistoffet, på sin side, er bundet av pepperrotperoksidase-konjugert streptavidin. Pepperrotperoksidasen katalyserer omdannelsen av det kromogene substrat o-fenylendiamin, hvis intensitet er proporsjonal med mengden av p53-protein bundet til platen. Farge reaksjon sp rod uktet kvantifiseres ved å anvende et spektrofotometer. Kvantifiseringen oppnås ved konstruksjonen av en standardkurve ved å anvende kjente konsentrasjoner av renset rekombinant HIS-merket p53-protein (se eksempel Cl.).
Cellulær aktivitet av forbindelsene med formel (I) ble bestemt på U87MG-tumorceller ved å anvende et kolorimetrisk assay for celletoksisitet eller overlevelse (se eksempel C.2).
C:.1,.r53 ELISA
U87MG-celler (ATCC) ble dyrket i Dulbeccos minimal essential medium (DMEM) supplert med 10 % føtalt kalveserum (FCS), 2 mM L-glutamin, 1 mM natriumpyruvat, 1,5 g/l natriumbikarbonat og gentamycin ved 37 °C i en fuktet inkubator med 5 % C02.
U87MG-celler ble sådd ved 30.000 celler per brønn i en 96-brønns plate, dyrket i 24 timer og behandlet med forbindelse i 16 timer ved 37 °C i en fuktet inkubator. Etter inkubasjon ble cellene vasket en gang med fosfatbufferet saline og 30 pl, per brønn, lavsalt RIPAbuffer (20 mM tris, pH7,0, 0,5 mM EDTA, 1 % Nonidet P40, 0,5 % DOC, 0,05 % SDS, 1 mM PMSF, 1 pg/ml aprotinin og 0,5 p/ml leupeptin) ble tilsatt. Plater ble plassert på is i 30 minutter for å fullføre lysen. p53-protein ble de-tektert i de lysatene ved å anvende sandwich ELISA, beskrevet under. Høybindende polystyren EIA/RIA 96-brønns plater (Costar 9018) ble belagt med det oppfangende antistoff pAbl22 (Roche 1413147) ved en konsentrasjon på 2 pg/ml i beleggingsbuffer (0,1 M NaHC03pH 8,2), 50 pl per brønn. Antistoffet ble tillatt å adhere natten over ved 4 °C. Belagte plater ble vasket en gang med fosfatbufferet saline (PBS)/0,05 % Tween 20 og 300 pl blokkeringsbuffer (PBS, 1 % bovint se-rumalbumin (BSA)) ble tilsatt, for en inkubasjonsperiode på 2 timer ved romtemperatur. Fortynninger av renset rekombinant HIS-merket p53-protein, som strekker seg fra 3-200 ng/ml, ble laget i blokkeringsbuffer og anvendt som standarder. Plater ble vasket to ganger med PBS/0,05 %Tween 20 og blokkeringsbuffer eller standarder ble tilsatt ved 80 pl/brønn. Til standardene ble 20 pl lysebuffer tilsatt. Prøvene ble satt til de andre brønner ved 20 pl lysat/brønn. Etter en inkubasjon natten over ved 4 °C ble plater vasket to ganger med PBS/0,05 %Tween 20. Alikvoter på 100 pl sekundært polyklonalt antistoff p53(FL-393) (Tebubio, sc-6243) ved en konsentrasjon på 1 pg/ml i blokkeringsbuffer ble satt til hver brønn og tillatt å adhere i 2 timer ved romtemperatur. Plater ble vasket tre ganger med PBS/0,05 % Tween 20. Deteksjon antistoff anti-rabbit HRP (sc-2004, Tebubio) ved 0,04 pg/ml i PBS/1% BSA ble tilsatt og inkubert i 1 time ved romtemperatur. Plater ble vasket tre ganger med PBS/0,05 % Tween 20 og 100 pl substratbuffer ble tilsatt (substratbuffer ble fremstilt kort før bruk ved å tilsette 1 tablett med 10 mg o-fenylendiamin (OPD) fra Sigma og 125 pl 3 % H202til 25 ml OPD-buffer: 35 mM sitronsyre, 132 mM Na2HP04, pH 5,6). Etter 5 til 10 minutter ble fargereaksjon stoppet ved å tilsette 50 pl stoppbuffer (1 M H2S04) per brønn. Absorbanse ved dobbelte bølgelengder på 450/655 nm ble målt ved å anvende en Biorad mikroplateleser og resultatene ble deretter analysert.
For hvert eksperiment ble kontroller (ikke inneholdende legemiddel) og en blind-prøveinkubasjon (ikke inneholdende celler eller legemiddel) kjørt i parallell. Blind-prøveverdien ble subtrahert fra alle kontroll- og prøveverdier. For hver prøve ble verdien av p53 (i absorbanseenheter) uttrykket som prosenten av verdien for p53 til stede i kontrollen. Prosent bevaring høyere enn 130 % ble definert som signifikant. Heri uttrykkes effektene av testforbindelser som den laveste dose som gir minst 130 % av verdien for p53 til stede i kontrollen (LAD) (se tabell F-2).
Alle testede forbindelser ble løst i DMSO og ytterligere fortynninger ble gjort i næ-ringsmedium. Endelige DMSO-konsentrasjoner overskred aldri 0,1 % (vol/vol) i cel-leproliferasjonsassayer. Kontroller inneholdt U87MG-celler og DMSO uten forbindelse og blindprøver inneholdt DMSO, men ingen celler.
U87MG-celler ble sådd i 96-brønns cellekulturplater ved 3000 celler/brønn/100 pl.
24 timer senere ble medium byttet og forbindelse og/eller løsningsmiddel ble satt til et sluttvolum på 200 pl. Etter 4 dager med inkubasjon ble medium erstattet med
200 ul ferskt medium og cellevekst ble vurdert ved å anvende et MTT-basert assay. Derfor ble 25 ul av MTT-løsningen (0,5 % MTT forskningskvalitet fra Serva i fosfatbufferet saline) satt til hver brønn og cellene ble ytterligere inkubert i 2 timer ved 37 °C. Mediet ble deretter forsiktig aspirert og det blå MTT-formazanprodukt ble løst ved å tilsette til hver brønn 25 pl 0,1 M glysin og 100 pl DMSO. Platene ble ristet i ytterligere 10 min på en mikroplaterister før avlesning av absorbans ved 540 nm med en Biorad mikroplateleser. Innenfor et eksperiment er resultatene for hver eksperimentelle betingelse gjen-nomsnittet av 3 replikabrønner. For innledende screeningformål ble forbindelser testet ved en enkelt fast konsentrasjon på IO"<5>M. For aktive forbindelser ble ekspe-rimentene gjentatt for å etablere fulle konsentrasjonsresponskurver. For hvert eksperiment ble kontroller (ikke inneholdende legemiddel) og en blindprøveinkubasjon (ikke inneholdende celler eller legemidler) kjørt i parallell. Blindprøveverdien ble subtrahert fra alle kontroll- og prøveverdier. For hver prøve ble gjennomsnittsver-dien for cellevekst (i absorbanseenheter) uttrykket som en prosent av gjennom-snittsverdien for cellevekst av kontrollen. Når passende, ble IC50-verdier (konsentrasjon av legemidlet, nødvendig for å redusere cellevekst til 50 % av kontrollen) beregnet ved å anvende probit-analyse for sorterte data (Finney, D.J., Probit Analy-ses, 2. utg. kp. 10, Graded Responses, Cambridge University Press, Cambridge 1962). Heri uttrykkes effektene av testforbindelser som pIC50(den negative log-verdi av IC50-verdien) (se tabell F-2).
D. Sammensetningseksempel: Filmbelagte tabletter
FremstjJJj.ng.av. tabjettkjerne
En blanding av 100 g av en forbindelse med formel (I), 570 g laktose og 200 g sti-velse blandes godt og fuktes deretter med en løsning av 5 g natriumdodekylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon i ca 200 ml vann. Den fuktige pulverblanding siktes, tørkes og siktes igjen. Deretter tilsettes det 100 g mikrokrystallinsk cellulose og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje. Det hele blandes godt og sammentrykkes til tabletter, som gir 10.000 tabletter, hver omfattende 10 mg av en forbindelse med formel
(D-
Be|eggj.ng
Til en løsning av 10 g metylcellulose i 75 ml denaturert etanol tilsettes det en løs-ning av 5 g etylcellulose i 150 ml diklormetan. Deretter tilsettes det 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol 10 g polyetylenglykol smeltes og løses i 75 ml diklormetan. Den sistnevnte løsning settes til den tidligere og deretter tilsettes det 2,5 g magnesiumoktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert farge-suspensjon og det hele homogeniseres. Tablettkjernene belegges med den således oppnådde blanding i et beleggingsapparat.

Claims (27)

1. Forbindelse med formel (I),
en /v-oksidform, et addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvori m er 0, 1 eller 2 og når m er 0 så er en direktebinding tilsiktet; n er 0, 1, 2 eller 3 og når n er 0 så er en direktebinding tilsiktet; p er 0 eller 1 og når p er 0 så er en direktebinding tilsiktet; s er 0 eller 1 og når s er 0 så er en direktebinding tilsiktet; t er 0 eller 1 og når t er 0 så er en direktebinding tilsiktet; X er C(=0) eller CHR<8>; hvori R<8>er hydrogen, Ci_6alkyl, C3-7cykloalkyl, -C(=0)-NR17R<18>, hydroksykarbonyl, arylCi_6alkyloksykarbonyl, heteroaryl, heteroarylkarbonyl, heteroarylCi-salkyloksykarbonyl, piperazinylkarbonyl, pyrrolidinyl, piperidinylkarbonyl, C^alkyloksykarbonyl, Ci^alkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, aryl og heteroaryl; C3.7cykloalkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, aryl og heteroaryl; piperazinylkarbonyl substituert med hydroksy, hydroksyC!.6alkyl, hydroksyCi.ealkyloksyCi.ealkyl; pyrrolidinyl substituert med hydroksyC^alkyl; eller piperidinylkarbonyl substituert med én eller to substituenter valgt fra hydroksy, Ci_6alkyl, hydroksyCi_6alkyl, Ci_6alkyloksyCi-6alkyl, Ci-6alkyl(dihydroksy)Ci_6alkyl eller Ci_6alkyloksy(hydroksy)Ci-6alkyl; R<17>og R<18>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci-ealkyl, di(Ci_6alkyl)aminoCi_6alkyl, arylCi_6alkyl, Ci.6alkyloksyCi.6alkyl, hydroksyCi.6alkyl, hydroksyCi-6alkyl(Ci-6alkyl) eller hydroksyCi.6alkyl(arylCi.6alkyl); Q ~ Y— er -CR<9>=C< og da er den stiplede linje en binding, -CHR<9->CH< eller - CHR<9->N<; hvori hver R<9>er uavhengig hydrogen eller Ci_6alkyl; R<1>er hydrogen, aryl, heteroaryl, C!.6alkyloksykarbonyl, C1.12alkyl, eller C1.12alkyl substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra hydroksy, aryl, heteroaryl, amino, Ci_6alkyloksy, mono- eller di(Ci_6alkyl)amino, morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, Ci_6alkylpiperazinyl, arylCi.6alkylpiperazinyl, heteroarylCi-salkylpiperazinyl, C3.7cykloalkylpiperazinyl og Ca^cykloalkylCi-ealkylpiperazinyl; R<2>er hydrogen, halo, Ci.6alkyl, Ci.6alkyloksy, arylCi.6alkyloksy, heteroarylC!.6a I kyloksy, fenyltio, hydroksyC!.6alkylkarbonyl, Ci^alkyl substituert med en substituent valgt fra amino, aryl og heteroaryl; eller C3.7cykloalkyl substituert med en substituent valgt fra amino, aryl og heteroaryl; R<3>er hydrogen, Ci_6alkyl, heteroaryl, C3-7cykloalkyl, Ci_6alkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, aryl og heteroaryl; eller C3.7cykloalkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, aryl og heteroaryl; R<4>og R<5>er hver uavhengig hydrogen, halo, Ci_6alkyl, polyhaloCi_6alkyl, cyano, cya- noC!.6alkyl, hydroksy, amino eller C!.6alkyloksy; eller R<4>og R<5>kan sammen eventuelt danne et bivalent radikal valgt fra metylendioksy eller etylendioksy; R<6>er hydrogen, C!.6alkyloksykarbonyl eller Ci^alkyl; når p er 1 så er R<7>hydrogen, arylCi_6alkyl, hydroksy eller heteroarylCi.6alkyl; Z er et radikal valgt fra
hvori hver R<10>eller R<11>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, halo, hydroksy, amino, Ci^alkyl, nitro, polyhaloC!.6alkyl, cyano, cyanoC!.6alkyl, tetrazoloC!.6alkyl, aryl, heteroaryl, arylCi.6alkyl, heteroarylCi.6alkyl, aryl(hydroksy)Ci_6alkyl, heteroaryl(hydroksy)Ci-6alkyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, Ci_6alkylkarbonyl, arylCi_6alkylkarbonyl, heteroarylCi_6alkylkarbonyl, Ci_6a I kyloksy, C3.7cykloalkylkarbonyl, C3_7cykloalkyl(hydroksy)C1_6alkyl, arylCi-6alkyloksyCi-6alkyl, Ci-6alkyloksyCi-6alkyloksyCi.6alkyl, Ci-6alkylkarbonyloksyCi.6alkyl, Ci.6alkyloksykarbonylCi.6alkyloksyCi.6alkyl, hy-d roksyCi_6a I ky loksyCi_6a I kyl, Ci-6a I kyloksy ka rbony IC2-6a I kenyl Ci.salkyloksyCi.ealkyl, C!.6alkyloksykarbonyl, C!.6alkylkarbonyloksy, aminokarbonyl, hydroksyCi-ealkyl, aminoC!.6alkyl, hydroksykarbonyl, hydroksykarbo-nyld-ealkyl og -(CH2)v-(C(=0)r)-(CHR<19>)u-NR<13>R<14>; hvori v er 0, 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 og når v er 0 så er en direktebinding tilsiktet; r er 0 eller 1 og når r er 0 så er en direktebinding tilsiktet; u er 0, 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 og når u er 0 så er en direktebinding tilsiktet; R<19>er hydrogen eller Ci^alkyl; R<12>er hydrogen, Ci_6alkyl, C3.7cykloalkyl, Ci_6alkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, Ci_6alkyloksy og aryl; eller C3.7cykloalkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, aryl og Ci_6alkyloksy; R<1>3ogR1<4>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Q.^alkyl, Ci_6alkylkarbonyl, Ci_6alkylsulfonyl, arylCi_6alkylkarbonyl, C3.7cykloalkyl, C3.7cykloalkylkarbonyl, -(CH2)k-NR15R<16>, Ci_i2alkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, hydroksykarbonyl, cyano, Ci.6alkyloksykarbonyl, Ci_6a I kyloksy, aryl eller heteroaryl; eller C3.7cykloalkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, Ci_6a I kyloksy, aryl, amino, arylCi_6alkyl, heteroaryl eller heteroarylCi.6alkyl; eller R13 og R<14>sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet kan eventuelt danne en morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, eller piperazinyl substituert med en substituent valgt fra Ci.6alkyl, arylCi.6alkyl, arylCi-6alkyloksykarbonyl, heteroarylCi.6alkyl, C3.7cykloalkyl og C3.7cykloalkylCi-6alkyl; hvori k er 0, 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 og når k er 0 så er en direktebinding tilsiktet; R<15>og R<16>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci_6alkyl, arylCi- 6alkyloksykarbonyl, C3.7cykloalkyl, Ci_i2alkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, Ci.6a I kyloksy, aryl og heteroaryl; og C3.7cykloalkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, Ci.6alkyloksy, aryl, arylCi_6alkyl, heteroaryl og heteroarylCi_6alkyl; eller R15 og R<16>sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet kan eventu elt danne en morfolinyl, en piperazinyl eller en piperazinyl substituert med Ci_6alkyloksykarbonyl; aryl er fenyl eller naftalenyl; hver fenyl eller naftalenyl kan eventuelt være substituert med én, to eller tre substituenter hver uavhengig valgt fra halo, hydroksy, Ci_6alkyl, amino, polyha-loCi_6alkyl og Ci_6alkyloksy; og hver fenyl eller naftalenyl kan eventuelt være substituert med et bivalent radikal valgt fra metylendioksy og etylendioksy; heteroaryl er pyridinyl, indolyl, kinolinyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksadiazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl eller tetrahydrofuranyl; hver pyridinyl, indolyl, kinolinyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksadiazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl eller tetrahydrofuranyl kan eventuelt være substituert med én, to eller tre substituenter hver uavhengig valgt fra halo, hydroksy, Ci_6alkyl, amino, polyhaloC!.6alkyl, aryl, arylCi-ealkyl eller Ci^alkyloksy; og hver pyridinyl, indolyl, kinolinyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, benzofuranyl, eller tetrahydrofuranyl kan eventuelt være substituert med et bivalent radikal valgt fra metylendioksy eller etylendioksy; med det forbehold at når m er 1; substituentene på fenylringen andre enn R<2>er i meta-stillingen; s er 0; og t er 0; så er Z et radikal valgt fra (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) eller (a-9).
2. Forbindelse ifølge krav 1 hvori; X er C(=0) eller CHR<8>hvor R<8>er hydrogen, Ci-6alkyl, C3.7cykloalkyl, aminokarbonyl, mono- eller di(C!.6alkyl)aminokarbonyl, hydroksykarbonyl, arylCi.6alkyloksykarbonyl, heteroarylCi-ealkyloksykarbonyl, C!.6alkyloksykarbonyl, Ci^alkyl substituert5 med en substituent valgt fra hydroksy, amino, aryl og heteroaryl eller C3.7cykloalkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, aryl og heteroaryl; R<1>er hydrogen, aryl, heteroaryl, Ci_i2alkyl, eller Ci_i2alkyl substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra hydroksy, aryl, heteroaryl, amino, C^alkyloksy, mono- eller di(C!.6alkyl)amino, morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, Ci_6alkylpiperazinyl, arylCi_6alkylpiperazinyl, heteroarylC!.6alkylpiperazinyl, C3.7cykloalkylpiperazinyl og C3.7cykloalkylCi_6alkylpiperazinyl; R<3>er hydrogen, Ci.6alkyl, C3.7cykloalkyl, Ci.6alkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, aryl og heteroaryl; eller C3.7cykloalkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, amino, aryl og heteroaryl; R<4>og R<5>er hver uavhengig hydrogen, halo, Ci_6alkyl, polyhaloCi_6alkyl, hydroksy, amino eller Ci^alkyloksy; R<4>og R<5>kan eventuelt sammen danne et bivalent radikal valgt fra metylendioksy eller etylendioksy; R<6>er hydrogen eller Ci.ealkyl; når p er 1, så er R<7>hydrogen, arylCi.6alkyl eller heteroarylCi.6alkyl; Z er et radikal valgt fra (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) og (a-6); hver R<10>eller R<11>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, amino, Ci_6alkyl, nitro, polyhaloC^alkyl, cyano, cyanoC!.6alkyl, tetrazoloCi-ealkyl, aryl, heteroaryl, arylCi-iialkyl, heteroarylCi-ealkyl, aryKhydroksyJC^ealkyl, heteroaryl(hydroksy)C!.6alkyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, arylCi_6alkylkarbonyl, heteroarylCi_6alkylkarbonyl, Ci.6a I kyloksy, Ci.6alkyloksyCi.6alkyl, C!.6alkyloksykarbonyl, C!.6alkylkarbonyloksy, aminokarbonyl, hydroksyCi.6alkyl, aminoCi-6alkyl, hydroksykarbonyl, hydroksykarbonylCi_6alkyl og -(CH2)V-(C(=0)r)-(CH2)u-NR<1>3R14; R<1>3ogR1<4>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci_i2alkyl, C3.7cykloalkyl, -(CH2)k-NR15R1<6>, Ci.12alkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, C^aI kyloksy, aryl og heteroaryl; eller C3.7cykloalkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, Ci_6a I kyloksy, aryl, arylCi.6alkyl, heteroaryl og heteroarylCi_6alkyl; R<13>and R<14>kan eventuelt sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet danne en morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperazinyl substituert med en substituent valgt fra Ci_6alkyl, arylCi_6alkyl, heteroarylCi.6alkyl, C3.7cykloalkyl og C3.7cykloalkylCi_6alkyl; R<1>5ogR1<6>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci_6alkyl, C3.7cykloalkyl, Ci_i2alkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, Ci^alkyloksy, aryl og heteroaryl; og C3.7cykloalkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, C^aI kyloksy, aryl, arylCi-6alkyl, heteroaryl og heteroarylCi.6alkyl; heteroaryl er pyridinyl, indolyl, quinolinyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, benzofuranyl eller tetrahydrofuranyl; og hver pyridinyl, indolyl, quinolinyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, benzofuranyl eller tetrahydrofuranyl kan eventuelt være substituert med en, to eller tre substituenter valgt fra halo, hydroksy, Ci_6alkyl, amino, polyhaloCi_6alkyl og Ci_6alkyloksy, eller hver pyridinyl, indolyl, quinolinyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, benzofuranyl eller tetrahydrofuranyl kan eventuelt være substituert med et bivalent radikal valgt fra metylendioksy eller etylendioxy.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor: R<8>er hydrogen, -C(=0)-NR<17>R<18>, arylCi.6alkyloksykarbonyl, Ci_6alkyl substituert med hydroksy, piperazinylkarbonyl substituert med hydroksy, hydroksyC!.6alkyl, hydroksyCi-ealkyloksyCi-ealkyl, pyrrolidinyl substituert med hydroksyCi-ealkyl eller piperidinylkarbonyl substituert med en eller to substituenter valgt fra hydroksy, Ci^alkyl, hydroksyCi-ijalkyl, Ci-salkyloksyCi-ealkyl, Ci-ealkyKdihydroksyJCi-salkyl eller Ci-ealkyloksyfhydroksyJCi-salkyl; R<17>og R<18>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci_6alkyl, di(Ci_6alkyl)aminoCi-6alkyl, arylCi_6alkyl, Ci_6alkyloksyCi-6alkyl eller hydroksyCi_6alkyl; Q ~ Y— er -CR<9>=C< og da er den stiplede linjen en binding, -CHR<9->CH< eller -CHR<9->N<; R<1>er hydrogen, heteroaryl, C!.6alkyloksykarbonyl, Ci_i2alkyl eller Ci-i2alkyl substituert med heteroaryl; R<2>er hydrogen, halo, Ci_6alkyl, Ci_6alkyloksy, arylCi_6alkyloksy eller fenyltio; R<3>er hydrogen, Ci_6alkyl eller heteroaryl; R4 og R<5>er hver uavhengig hydrogen, halo, Ci_6alkyl, cyano, cyanoCi_6alkyl, hydroksy eller Ci_6alkyloksy; når p er 1„ da er R<7>arylCi.6alkyl eller hydroksy; Z er et radikal valgt fra (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-8), (a-9), (a-10) og (a-11); hver R<10>eller R<11>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, halo, hydroksy, amino, Ci_6alkyl, nitro, polyhaloCi_6alkyl, cyano, cyanoCi_6alkyl, tetrazoloCi_6alkyl, aryl, heteroaryl, heteroarylCi.6alkyl, aryl(hydroksy)Ci.6alkyl, arylkarbonyl, Ci.6alkylkarbonyl, C3.7cykloalkylkarbonyl, C3-7cykloalkyl(hydroksy)Ci.6alkyl, arylCi.6alkyloksyCi_6alkyl, Ci.6alkyloksyCi.6alkyloksyCi.6alkyl, Ci.6alkylkarbonyloksyCi.6alkyl, Ci.6alkyloksykarbonylCi.6alkyloksyCi.6alkyl, hydroksyCi_6alkyloksyCi_6alkyl, Ci.6alkyloksykarbonylC2.6alkenyl, Ci_6alkyloksyCi-6alkyl, Ci-6alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, hydroksyCi.6alkyl, aminoCi.6alkyl, hydroksykarbonyl, hydroksykarbonylCi_6alkyl og -(CH2)v-(C(=0)r)-(CHR19)u-NR13R14;*v er 0 eller 1; u er 0 eller 1; R<12>er hydrogen eller Ci_6alkyl; R<13>og R<14>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci_i2alkyl, Ci_6alkylkarbonyl, Ci_6alkylsulfonyl, arylCi_6alkylkarbonyl, C3.7cykloalkylkarbonyl, -(CH2)k-NR15R16, Ci-i2alkyl substituert med en substituent valgt fra hydroksy, hydroksykarbonyl, cyano, Ci_6alkyloksykarbonyl eller aryl; R13 og R<14>kan sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet, eventuelt danne en morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperazinyl substituert med en substituent valgt fra Ci_6alkyl eller a rylCi_6a I kyloksy karbonyl; k er 2; R<15>og R<16>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci_6alkyl eller arylCi.6alkyloksykarbonyl; k er 2; R<15>og R<16>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci_6alkyl eller arylCi.6alkyloksykarbonyl; R15 og R<16>kan eventuelt sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet danne en morfolinyl eller piperazinyl, eller en piperazinyl substituert med Ci_6alkyloksykarbonyl; aryl er fenyl eller fenyl substituert med halo; heteroaryl er pyridinyl, indolyl, oxadiazolyl eller tetrazolyl; og hver pyridinyl, indolyl, oksadiazolyl eller tetrazolyl kan eventuelt være substituert med en substituent valgt fra Ci_6alkyl, aryl eller arylCi_6alkyl.
4. Forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav, hvor m er 0; n er 1; p er 0; s er 0; t er 0.
5. Forbindelse ifølge ethverrt av de foregående krav, hvor X er CHR<8>hvori R<8>er hydrogen.
6. Forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav, hvor Q — er -CR<9>=C< hvori R<9>er hydrogen.
7. Forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav, hvor R<1>er hydrogen; R<3>er hydrogen; R<6>er hydrogen.
8. Forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav, hvor R4 og R<5>hver uavhengig er hydrogen, Ci_6alkyl eller Ci_6alkyloksy.
9. Forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav, hvor Z er et radikal valgt fra (a-1), (a-2), (a-3) eller (a-4).
10. Forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav, hvor R<10>eller R<11>hver uavhengig er valgt fra hydrogen, hydroksy eller hydroksyCi_6alkyl.
11. Forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav, hvor R2 er hydrogen eller C^6alkyloksy.
12. Forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav, hvor m er 0; n er 1; p er 0; s er 0; t er 0; X er CHR<8>; R<8>er hydrogen; -Q=--Y< er-CR<9>=C<; hver R<9>er hydrogen; R<1>er hydrogen; R2 er hydrogen eller Ci_6alkyloksy; R3 er hydrogen; R4 og R<5>er hver uavhengig hydrogen, Ci^alkyl eller C!.6alkyloksy; R6 er hydrogen; Z er et radikal valgt fra (a-1), (a-2), (a-3) eller (a-4); og R10 eller R<11>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy eller hydroksyCi_6alkyl.
13. Forbindelse ifølge krav 1, 2 eller 3, hvor forbindelsen er valgt fra Co. No. 1, Co. No. 21, Co. No. 4, Co. No. 5, Co. No. 36, No. 69, Co. No. 110, Co. No. 111, Co. No. 112, Co. No. 229 og Co. No. 37
en /v-oksideform, er addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
14. Forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav, hvor forbindelsen er
en /v-oksidform eller et addisjonssalt derav.
15. Forbindelse ifølge krav 14, hvor forbindelsen er
eller et farmasøytisk akseptablet salt derav.
16. Forbindelse ifølge krav 15, hvor forbindelsen er
17. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 16 for anvendelse som en medisin.
18. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 16 til behandling av kreft.
19. Farmasøytisk sammensetning omfattende farmasøytisk akseptable bærematerialer og som en aktiv bestanddel en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 til 16.
20. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 19, hvor de farmasøytisk akseptable bærematerialer og en forbindelse ifølge krav 1 til 16 blandes grundig.
21. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 16 til fremstilling av et medikament til behandling av kreft.
22. Anvendelse ifølge krav 21, hvor kreften er valgt fra lungekreft (f.eks. adenokarsinom, og innbefattende ikke-småcellet lungekreft), pankreatisk kreft (f.eks. pankreatisk karsinom så som f.eks. eksokrint pankreatisk karsinom), tarmkreft (f.eks. kolorektalt karsinom så som f.eks. tarm-adenokarsinom og tarm-adenom), kreft i spiserøret, oralt skvamøst karsinom, tunge-karsinom, gastrisk karsinom, naso-faryngeal kreft, hematopoie-tiske svulster av lymfoid type (f.eks. akutt lymfocytisk leukemi, B-celle lymfom, Burkitts lymfom), myeloide leukemityper (f.eks. akutt myelogen leukemi (AML)), tyroid folikulær kreft, myelodysplastisk syndrom (MDS), tumorer av mesenchymal opprinnelse (f.eks. fibrosarkomer og rhab-domyosarkomer), melanomer, teratokarsinomer, nevroblastomer, hjernes-vulster, gliomer, godartede svulster i huden (f.eks. keratokarsinomer), brystkarsinom (f.eks. langt fremskreden brystkreft), nyrekarsinom, blærekarsinom, prostatakreft innbefattende den langt fremskredne sykdom, te-stikkelkreft, osteosarkom, hode- og halskreft og epidermalt karsinom.
23. Anvendelse ifølge krav 22, hvor krefttypen er valgt fra ikke-småcellet lungekreft, brystkarsinom, tarmkreft, f.eks. kolorektale karsinomer, akutt myelogen leukemi, ovariekarsinorner, blærekarsionomer, prostatakreft, gliomer.
24. Kombinasjon av et anti-kreft-middel og en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 16.
25. Kombinasjon ifølge krav 24, hvor anti-kreft-middelet er valgt fra platina koor-dinasjonsforbindelser f.eks. cisplatin, carboplatin eller oxalyplatin; taxan- forbindeler f.eks. paclitaxel eller docetaxel; topoisomerase I-inhibitorer så som camptothecin-forbindelser f.eks. irinotecan eller topotecan; topoisomerase II-inhibitorer så som anti-tumor podophyllotoxin-derivater f.eks. etoposide eller teniposide; anti-tumor vinca-alkaloider f.eks. vinblastine, vincristine eller vino-relbine; anti-tumor nukleosid- derivater for eksempeø 5-fluorouracil, gemcita-bine eller capecitabine; alkyleringsmidler så som f.eks. alkyleringsmidler så som nitrogen-senepp eller nitrosurea f.eks. cyklofosphamid, klorambucil, carmustin eller lomustine; anti-tumor antracyklin-derivater f.eks. daunorubicin, doxorubicin, idarubicin eller mitoxantrone; HER2-antistoff f.eks. trastuzumab; østrogen-reseptor antagnoister eller selektive østrogen-reseptor-modulatorer f.eks. tamoxifen, toremifene, droloxifene, faslodex eller raloxifene; aromataseinhibitorer så som exemestane, anastrozole, letrazole og vorozole; differensieringsmidler så som retinoider, vitamin D og retinsyre, metabolisme-blokkerende midler (RAMBA) f.eks. accutane; DNA metyltransferase-inhibitorer f.eks. azacytidine; kinase-inhibitorer f.eks. flavoperidol, imatinib mesylat eller gefitinib; farnesyltransferase-inhibitorer; HDAC-inhibitorer eller inhibitorer av ubiquitin-proteasom reaksjonsveien.
26. Produkt inneholdende som første aktive bestanddel en p53-MDM2-inhibitor iføl-ge ethvert av kravene 1 til 16 som andre aktiv bestanddel et antikreft-middel som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse ved behandling av pasienter som lider av kreft.
27. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1,karakterisert veda) å omsette et intermediat av formel (II) med et intermediat av formel (III) hvor W er en passende utgående gruppe så som f.eks., halogen,
hvor variablene er som definer i krav 1; b) omdanne en forbindelse av formel (I) hvor X er C(=0), heri referert til som forbindelser av formel (I-b), til forbindelser av formel (I), hvor X er CH2, heri referert til som forbindelser av formel (I-a), ved nærvær av litium aluminium hydrid i et passende oppløsningsmiddel,
hvor variablene er som definer i krav 1; c) omsette et passende karboksaldehyd av formel (IV) med et intermediat av formel (V) ved nærvær av en passende reagens I et passende oppløsningsmid-del,
hvor variablene er som definert i krav; d) omsette et intermediat av formel (II) med et passende karboksaldehyd av formel (VI) med dannelse av en forbindelse av formel (I), hvor t er 1, heri referert til som forbindelser av formel (I-c),
hvor variablene er som definer i krav 1; e) omsette et intermediat av formel (VII) med litium aluminium hydrid i et passende oppløsningsmiddel, med dannelse av en forbindelse av formel (I), hvor s er 1, heri referert til som forbindelser av formel (I-d).
hvor variablene er som definer i krav 1.
NO20072058A 2004-09-22 2007-04-23 Inhibitorer av interaksjonen mellom MDM2 og P53 NO341281B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04077630 2004-09-22
US61390204P 2004-09-28 2004-09-28
PCT/EP2005/054604 WO2006032631A1 (en) 2004-09-22 2005-09-16 Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20072058L NO20072058L (no) 2007-04-23
NO341281B1 true NO341281B1 (no) 2017-10-02

Family

ID=34928531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20072058A NO341281B1 (no) 2004-09-22 2007-04-23 Inhibitorer av interaksjonen mellom MDM2 og P53

Country Status (30)

Country Link
US (2) US7834016B2 (no)
EP (1) EP1809622B1 (no)
JP (1) JP5156378B2 (no)
KR (1) KR101331786B1 (no)
CN (1) CN101023074B (no)
AP (1) AP2446A (no)
AR (1) AR053412A1 (no)
AT (1) ATE474833T1 (no)
AU (1) AU2005286525B2 (no)
BR (1) BRPI0515594B8 (no)
CA (1) CA2579915C (no)
CR (1) CR9081A (no)
DE (1) DE602005022472D1 (no)
DK (1) DK1809622T3 (no)
EA (1) EA012452B1 (no)
EC (1) ECSP077335A (no)
ES (1) ES2349358T3 (no)
HK (1) HK1107651A1 (no)
HR (1) HRP20100561T1 (no)
IL (1) IL182009A (no)
MX (1) MX2007003375A (no)
MY (1) MY136800A (no)
NO (1) NO341281B1 (no)
NZ (1) NZ553646A (no)
SG (1) SG155941A1 (no)
SI (1) SI1809622T1 (no)
TW (1) TWI372758B (no)
UA (1) UA91027C2 (no)
WO (1) WO2006032631A1 (no)
ZA (1) ZA200702341B (no)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1928454T3 (pl) 2005-05-10 2015-03-31 Intermune Inc Pochodne pirydonu do modulowania układu kinazy białkowej aktywowanego stresem
CA2609126A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
WO2007107545A1 (en) * 2006-03-22 2007-09-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclic-alkylaminederivatives as inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
CA2644643C (en) * 2006-03-22 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
CA2648569C (en) * 2006-04-12 2012-02-07 Merck & Co., Inc. Pyridyl amide t-type calcium channel antagonists
US8138205B2 (en) 2006-07-07 2012-03-20 Kalypsys, Inc. Heteroarylalkoxy-substituted quinolone inhibitors of PDE4
CN104606194A (zh) 2006-07-07 2015-05-13 S·P·戈瓦克 Pde4的双环杂芳基抑制剂
US7622495B2 (en) * 2006-10-03 2009-11-24 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Substituted aryl-indole compounds and their kynurenine/kynuramine-like metabolites as therapeutic agents
WO2008121442A2 (en) * 2007-02-09 2008-10-09 The Uab Research Foundation Pa28-gamma regulation in cells
US20100129933A1 (en) * 2007-04-26 2010-05-27 Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh Method for detecting the binding between mdm2 and the proteasome
TW200922557A (en) * 2007-08-06 2009-06-01 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted phenylenediamines as inhibitors of the interaction between MDM2 and p53
ATE547415T1 (de) 2007-09-21 2012-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitoren der wechselwirkung zwischen mdm2 und p53
JO2704B1 (en) * 2007-09-21 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Interference inhibition factors between MD2 and B53
JP5524071B2 (ja) * 2007-10-24 2014-06-18 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 複素環フェニルアミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト
WO2009073713A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl macrocyclic derivatives
US8193346B2 (en) * 2007-12-06 2012-06-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for making macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
CN102099036B (zh) 2008-06-03 2015-05-27 英特芒尼公司 用于治疗炎性疾患和纤维化疾患的化合物和方法
TWI476189B (zh) * 2009-02-04 2015-03-11 Janssen Pharmaceutica Nv 用作抗癌劑之吲哚衍生物
WO2010107485A1 (en) * 2009-03-17 2010-09-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York E3 ligase inhibitors
EP2311823A1 (en) 2009-10-15 2011-04-20 AC Immune S.A. 2,6-Diaminopyridine compounds for treating diseases associated with amyloid proteins or for treating ocular diseases
RU2553269C2 (ru) 2009-11-12 2015-06-10 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган Спирооксиндольные антагонисты mdm2
PH12012501337A1 (en) 2009-12-30 2012-12-17 Arqule Inc Substituted pyrrolo-aminopyrimidine compounds
BR112012033490A2 (pt) * 2010-07-02 2015-09-15 Syngenta Participations Ag derivados de éter dioxima microbicida
FR2967072B1 (fr) 2010-11-05 2013-03-29 Univ Dundee Procede pour ameliorer la production de virus et semences vaccinales influenza
KR101929188B1 (ko) 2010-11-12 2018-12-17 사노피 스피로­옥신돌 ｍｄｍ２ 길항제
ES2624808T3 (es) 2011-05-11 2017-07-17 The Regents Of The University Of Michigan Antagonistas de MDM2 espirooxindólicos
US8815926B2 (en) * 2012-01-26 2014-08-26 Novartis Ag Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
RU2509808C1 (ru) * 2012-10-30 2014-03-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ КЛЕТОК НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКИХ К ДЕЙСТВИЮ ПРЕПАРАТОВ, РЕАКТИВИРУЮЩИХ БЕЛОК р53
KR20140059002A (ko) * 2012-11-07 2014-05-15 한국과학기술원 다제내성 종양 치료를 위한 항암제 및 치료방법
JP6387013B2 (ja) 2012-12-20 2018-09-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｈｄｍ２阻害薬としての置換されたイミダゾピリジン類
SG11201606080SA (en) 2014-02-03 2016-08-30 Vitae Pharmaceuticals Inc Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
MX2016012808A (es) 2014-04-02 2017-01-05 Intermune Inc Piridinonas anti-fibroticas.
CN107074852B (zh) 2014-10-14 2019-08-16 生命医药有限责任公司 ROR-γ的二氢吡咯并吡啶抑制剂
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
TW201702218A (zh) 2014-12-12 2017-01-16 美國杰克森實驗室 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法
KR102595395B1 (ko) 2015-02-20 2023-10-27 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 암의 병용 치료법
UA124228C2 (uk) * 2015-05-11 2021-08-11 Басф Се Спосіб одержання 4-амінопіридазинів
KR102585412B1 (ko) * 2015-05-11 2023-10-05 바스프 에스이 4-아미노-피리다진의 제조 방법
ES2856931T3 (es) 2015-08-05 2021-09-28 Vitae Pharmaceuticals Llc Moduladores de ROR-gamma
JP2018523665A (ja) 2015-08-06 2018-08-23 キメリックス インコーポレイテッド 抗ウイルス剤として有用なピロロピリミジンヌクレオシドおよびその類縁体
MX2018006223A (es) 2015-11-20 2018-12-19 Vitae Pharmaceuticals Inc Moduladores de ror-gamma.
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
TWI757266B (zh) 2016-01-29 2022-03-11 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
EP3440082A1 (en) 2016-04-06 2019-02-13 The Regents of The University of Michigan Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
RU2021102253A (ru) 2016-04-06 2021-03-03 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган Деструкторы белка mdm2
CN109152843A (zh) 2016-05-20 2019-01-04 豪夫迈·罗氏有限公司 Protac抗体缀合物及其使用方法
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
WO2018039310A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 Arqule, Inc. Amino-pyrrolopyrimidinone compounds and methods of use thereof
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
MA49685A (fr) 2017-07-24 2021-04-14 Vitae Pharmaceuticals Llc INHIBITEURS DE ROR gamma
EP3684771B1 (en) 2017-09-21 2024-11-27 Chimerix, Inc. Morphic forms of 4-amino-7-(3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-2-methyl-7h-pyrrolo(2,3-d)pyrimidine-5-carboxamide and uses thereof
CN108409839B (zh) * 2018-02-13 2020-08-11 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种MDM2与p53相互作用的多肽抑制剂及其应用
CA3091792A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of use for trisubstituted benzotriazole derivatives
BR112022015379A2 (pt) 2020-02-04 2022-09-27 Mindset Pharma Inc Derivados de 3-pirrolidino-indol como agentes psicodélicos serotonérgicos para o tratamento de distúrbios do snc
TR202002325A2 (tr) * 2020-02-17 2021-08-23 Bahcesehir Ueniversitesi Yeni̇ mouse double minute 2 (mdm2) i̇nhi̇bi̇törü olarak kullanmak i̇çi̇n drg-mdm2-4
CN113293046B (zh) * 2021-05-26 2021-11-30 安徽博洋润滑科技有限公司 一种低发尘润滑脂及其制备方法
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
WO2024240858A1 (en) 2023-05-23 2024-11-28 Valerio Therapeutics Protac molecules directed against dna damage repair system and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001042224A1 (en) * 1999-12-09 2001-06-14 Mitsubishi Pharma Corporation Carboxyamido derivatives
WO2002078693A2 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Eli Lilly And Company N-(2-arylethyl)benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor
WO2003040402A2 (en) * 2001-11-09 2003-05-15 The Regents Of The University Of California Alpha-helix mimicry by a class of organic molecules

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9201755D0 (en) 1992-01-28 1992-03-11 British Bio Technology Compounds
AUPO863197A0 (en) 1997-08-18 1997-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel derivatives
US6861448B2 (en) * 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
US6309492B1 (en) 1998-09-16 2001-10-30 Marc A. Seidner Polymer fill coating for laminate or composite wood products and method of making same
GB9824579D0 (en) * 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71587C2 (uk) * 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
DE60028354T2 (de) * 1999-03-24 2007-02-08 Anormed Inc., Langley Chemokine rezeptor bindende heterozyklische verbindungen
KR20030029997A (ko) 2000-09-15 2003-04-16 아노르메드 인코포레이티드 케모킨 수용체 결합 헤테로사이클릭 화합물
ATE398453T1 (de) 2001-11-13 2008-07-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituierte 1,4-benzodiazepine und ihre anwendung in der krebsbehandlung
BR0215157A (pt) 2001-12-18 2004-10-19 Hoffmann La Roche Cis-2,4,5-trifenil-imidazolinas e seu uso no tratamento de tumores
GB0215650D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Cyclacel Ltd Bisarylsufonamide compounds
GB0428187D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Univ Liverpool Cancer treatment
EP1844048B1 (en) * 2005-01-14 2010-05-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrazolopyrimidines as cell cycle kinase inhibitors
WO2007115289A2 (en) 2006-04-05 2007-10-11 Novartis Ag Combinations comprising bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk inhibitors for treating cancer

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001042224A1 (en) * 1999-12-09 2001-06-14 Mitsubishi Pharma Corporation Carboxyamido derivatives
WO2002078693A2 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Eli Lilly And Company N-(2-arylethyl)benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor
WO2003040402A2 (en) * 2001-11-09 2003-05-15 The Regents Of The University Of California Alpha-helix mimicry by a class of organic molecules

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0515594A (pt) 2008-07-29
JP5156378B2 (ja) 2013-03-06
ES2349358T3 (es) 2010-12-30
NZ553646A (en) 2010-07-30
WO2006032631A1 (en) 2006-03-30
BRPI0515594B1 (pt) 2020-09-24
DE602005022472D1 (de) 2010-09-02
KR101331786B1 (ko) 2013-11-21
CN101023074B (zh) 2012-10-10
IL182009A (en) 2012-06-28
AU2005286525B2 (en) 2011-06-16
BRPI0515594B8 (pt) 2021-05-25
MX2007003375A (es) 2007-05-07
CA2579915A1 (en) 2006-03-30
ECSP077335A (es) 2007-04-26
US7834016B2 (en) 2010-11-16
UA91027C2 (ru) 2010-06-25
TWI372758B (en) 2012-09-21
AR053412A1 (es) 2007-05-09
AU2005286525A1 (en) 2006-03-30
SG155941A1 (en) 2009-10-29
ZA200702341B (en) 2010-09-29
TW200626579A (en) 2006-08-01
EA200700699A1 (ru) 2007-08-31
AP2007003947A0 (en) 2007-04-30
US20080039472A1 (en) 2008-02-14
US20110053937A1 (en) 2011-03-03
CR9081A (es) 2008-11-24
EP1809622A1 (en) 2007-07-25
ATE474833T1 (de) 2010-08-15
JP2008513532A (ja) 2008-05-01
EA012452B1 (ru) 2009-10-30
DK1809622T3 (da) 2010-11-08
US8404683B2 (en) 2013-03-26
IL182009A0 (en) 2007-07-24
SI1809622T1 (sl) 2010-11-30
CN101023074A (zh) 2007-08-22
CA2579915C (en) 2010-06-22
HK1107651A1 (en) 2008-04-11
HRP20100561T1 (hr) 2010-11-30
EP1809622B1 (en) 2010-07-21
AP2446A (en) 2012-08-31
KR20070058622A (ko) 2007-06-08
NO20072058L (no) 2007-04-23
MY136800A (en) 2008-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO341281B1 (no) Inhibitorer av interaksjonen mellom MDM2 og P53
JP4183193B2 (ja) 含窒素芳香環誘導体
DK2805940T3 (en) PYRAZINE CARBOXAMIDE COMPOUND
US9757364B2 (en) Naphthyridine derivative compounds
US9856236B2 (en) Substituted quinoxalines as FGFR kinase inhibitors
US10039759B2 (en) Quinolines as FGFR kinase modulators
US9493426B2 (en) Quinazolinone derivatives useful as FGFR kinase modulators
EP1999126B1 (en) Cyclic-alkylaminederivatives as inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
US9303029B2 (en) Substituted quinoxalines as FGFR kinase inhibitors
CN106946796B (zh) 用作激酶活性调节剂的氨基嘧啶衍生物
KR101218926B1 (ko) 키나제 억제제로서의 5-(4-(할로알콕시)페닐)피리미딘-2-아민 화합물 및 조성물
AU2020255100A1 (en) N-heteroaromatic amide derivatives for treatment of cancer

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees