NO330251B1

NO330251B1 - Farmasoytisk losning og fremgangsmater for fremstilling derav

Info

Publication number: NO330251B1
Application number: NO20012793A
Authority: NO
Inventors: Gunilla Margareta Orn; Juha Kiesvaara; Kaija Af Ursin; Jukka Salmia; Heikki Niskanen; Pirjo Kortesuo; Mikko Kananen
Original assignee: Orion Corp
Priority date: 1998-12-17
Filing date: 2001-06-06
Publication date: 2011-03-14
Also published as: AU767714B2; EP1140196A1; ATE340591T1; US20030181530A1; NO20012793L; FI982733L; US6887888B2; FI982733A0; NZ512270A; DE69933388D1; AU1985500A; EP1140196B1; US6632841B1; JP2002532437A; CA2355175C; NO20012793D0; JP4523167B2; CA2355175A1; IL143575A0; WO2000035485A1

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler vandige løsninger av ikke-steroid trifenyletylenantiøstrogener for farmasøytisk anvendelse, og fremgangsmåter for fremstillingen derav.

Toremifen, tamoksifen, 3-hydroksytamoksifen (droloksifen), 4-hydroksytamoksifen, idoksifen, raloksifen, levormeloksifen, centakroman, klomifen og deres farmasøytisk akseptable salter er eksempler på ikke-steroid trifenyletylenanti-østrogener som er nyttige i behandlingen av østrogenavhengige sykdommer, for eksempel i forhindringen eller behandlingen av østrogenreseptorpositv brystkreft. Denne klassen av forbindelser deler trifenyletylenstrukturen, og forbindelsene er generelt svært lite løselig i vann. Det er et behov for stabile vandige formuleringer av ikke-steroid trifenyletyleantiøstrogener og deres farmasøytiske akseptable salter, som vil være passende til for eksempel høykonsentrasjonparenterale-, transdermale-eller topiske formuleringer. Parenterale formuleringer av toremifen i formen av en emulsjon, liposom eller syklodekstrikompleks har blitt beskrevet i WO 93/11757. Transdermale formuleringer av toremifen i DMSO/etanol/metylcellulose /vann har blitt beskrevet i WO 93/19746. Perkutanøs hydroalkoholholdiggel av 4-hydroksytamoksifen har blitt beskrevet i US 4,919,937. Imidlertid er disse tidligere formuleringene arbeidskrevende å fremstille, er irriterende eller tilveiebringer ikke tilstrekkelig høy konsetrasjonsløsninger av ikke-steroid trifenyletylenantiøstro-gener.

Det har blitt funnet at vandige løsninger av ikke-steroid trifenyletylenantiøstrogener og deres farmasøytisk akseptable salter med høye medikamentkonsentrasjoner kan bli fremstilt ved å benytte som et oppløselighetsøkende agens en farmasøytisk akseptabel mono- eller dikarboksylsyre som har 1-5 karbon atomer, der karbonkjeden videre kan inneholde 1-4 hydroksyl, 1-3 okso eller en eller flere halogen substituenter, eller et korresponderende anion derav, eller metansulfonsyre eller dens korresponderende anion, i molart overskudd med hensyn til trifenyletylenanti-østrogenet. Videre ble det funnet at pH i slike formuleringer kan bli øket til nesten nøytral uten presipitering av trifenyletylmedikamentet dersom det oppløselighets-økende agenset blir benyttet sammen med et organisk vannblandbart koløsnings-middel, fortrinnsvinn polyetyleglykol (PEG), propylenglykol, etanol eller isopropanol eller en kombinasjon derav.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en farmasøytisk løsning bestående av et ikke-steroid trifenyletylenantiøstrogen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; et oppløselighetsøkende agens valgt fra farmasøytisk akseptable mono- eller dikarboksylsyrer som har 1-5 karbonatomer der karbonkjeden videre kan inneholde 1-4 hydroksyl, 1-3 okso eller en eller flere halogensubstituenter, eller et korresponderende anion derav, eller metansulfonsyre eller dens korresponderende anion, i molart overskudd med hensyn til trifenyletylenantiøstrogenet; vann; og eventuelt et organisk vannblandbart koløsningsmiddel, et pH-justerende middel og/eller et konserveringsmiddel; gitt at når det ikke-steroide

trifenyletylenantiøstrogenet har en 3,4-diarylkromanstruktur med formel I

hvori R er Ci-6alkyl, er det oppløselighetsøkende agens ikke eddiksyre.

I følge en utførelsesform er et organisk vannblandbart løsningsmiddel er tilstede i den farmasøytiske oppløsningen i følge oppfinnelsen.

I følge en annen utførelsesform er koløsningsmiddelet polyetylenglykol (PEG), propyleglykol, etanol eller isopropanol.

I følge enda en utførelsesform blir det oppløselighetsøkende agenset benyttet i minst omkring 1,5 ganger, fortrinnsvis minst omkring 2 ganger, molart overskudd med hensyn til ikke-steroid trifenyletylenantiøstrogenet.

I følge ytterligere en utførelsesform har den farmasøytiske oppløsningen i følge oppfinnelsen en pH verdi mellom 4 og 7.

Endelig tilveiebringes en utførelsesform av foreliggende oppfinnelse der det ikke-steroide trifenyletylenantiøstrogenet toremifen, tamoksifen, droloksifen, 4-hydroksi-tamoksifen, idoksifen, roloksifen, levormeloksifen, centkroman, klomifen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for å fremstille en farmasøytisk løsning i følge oppfinnelsen som omfatter å bringe et ikke-steroid trifenyletylenantiøstrogen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i kontakt med et vandig medium, et oppløselighetsøkende agens valgt fra gruppen som består av en farmasøytisk akseptabel mono- eller dikarboksylsyre som har 1-5 karbonatomer, der karbonkjeden videre kan inneholde 1-4 hydroksyl, 1-3 okso eller en eller flere halogensubstituenter, eller et korresponderende anion derav, eller metansulfonsyre eller den korresponderende anion, i molart overskudd med hensyn til trifenyletylenantiøstrogenet.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for å fremstille en farmasøytisk løsning i følge oppfinnelsen omfattende å bringe et ikke-steroid trifenyletylenantiøstrogen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i kontakt med vandig medium, et organisk vannblandbart koløsningsmiddel og et oppløselighetsøkende agens valgt fra gruppen bestående av farmasøytisk akseptable mono- eller dikarboksylsyrer som har 1-5 karbonatomer, der karbonkjeden videre kan inneholde 1-4 hydroksyl, 1-3 okso eller en eller flere halogensubstituenter, eller et korresponderende anion derav, eller metansulfonsyre eller dens korresponderende anion, i molart overskudd med hensyn til trifenyletylenantiøstrogenet.

Det oppløselighetsøkende agenset blir benyttet i molart overskudd med hensyn til ikke-steroid trifenyletylenantiøstrogenet. Fortrinnsvis blir det oppløselighetsøkende agenset benyttet i minst omkring 1,5 ganger, mer fortrinnsvis minst omkring 2 ganger, molart overskudd med hensyn til ikke-steroid trifenyletylenantiøstrogenet.

Karbonkjeden til det oppløselighetsøkende agenset i den foreliggende oppfinnelsen kan være rett eller forgrenet, mettet eller umettet karbonkjede.

Passende oppløselighetsøkende agens som har forgrenet karbonkjedet inkludert sitramalinsyre og isosmørsyre, og de korresponderende anionene.

Passende oppløselighetsøkende agens som har rett karbonkjede inkluderer melkesyre, eddiksyre, maursyre, metansulfonsyre, 3-hydroksysmørsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, akrylsyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, oksalsyre, malonsyre, maleinsyre, vinsyre og glutarsyre eller de korresponderende anionene (laktat, acetat, format, mesylat, 3-hydroksybutyrat, glykolat, pyrovat, akrylat, propionat, trifluoracetat, oksalat, malonat, maliat, tartrat og glutarat).

Foretrukne oppløselighetsøkende agens er mono- eller dikarboksylsyrer som har 1-4 karbonatomer og dikarboksylsyrer som har 5 karbonatomer, der karbonkjeden videre kan inneholde 1-4 hydroksyl, 1-3 okso eller en eller flere, for eksempel 1-3 halogensubstituenter og de korresponderende anionene. Foretrukket halogensubstituent er fluorin.

Mer foretrukket er mono- eller dikarboksylsyrer som har 1-3 karbonatomer og dikarboksylsyrer som har 5 karbonatomer, der karbonkjeden videre kan inneholde 1-2 hydroksyl eller 1 oksosubstituent, og de korresponderende anionene. Slike oppløselighetsøkende agens inkluderer melkesyre, eddiksyre, maursyre, glykolsyre, pyrodruesyre, akrylsyre, propyonsyre, glutarsyre, oksalsyre eller malonsyre, eller de korresponderende anionene.

Enda mer foretrukket er monokarboksylsyrer som har 1-3 karbonatomer og dikarboksyslsyrer som har 5 karbonatomer, der karbonkjeden videre kan inneholde 1-2 hydroksylsubstituenter og de korresponderende anionene. Melkesyre, eddiksyre, maursyre, glykolsyre og butarsyre og de korresponderende anionene er spesielt foretrukket. Melkesyre og det korresponderende anionet (laktat) er mest foretrukket. Fortrinnsvis er det organiske vannblandbare koløsningsmiddelet polyetylenglykol (PEG), propylenglykol, etanol eller isopropanol. Mengden av det organiske vannblandbare koløsningsmiddelet er vanligvis fra omkring 1% til omkring 75%, fortrinnsvis fra omkring 5% til omkring 50%, mer fortrinnsvis fra omkring 10% til omkring 30% regnet på vekt av formuleringen.

Formuleringene i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan bli fremstilt for eksempel ved å blande syren og/eller korresponderende salt derav, renset vann og eventuelt det organiske vannblandbare koløsningsmiddelet sammen, og deretter å tilsette trifenyletylenantiøstrogener eller salt derav, og å bevege blandingen. For eksempel kan opptil omkring 50 vekt-% løsninger av et trifenyletylenantiøstrogen eller salt derav, bli fremstilt ved å benytte denne fremgangsmåten. pH i løsningen kan bli justert med en vannløsning av det korresponderende syresaltet, eller for eksempel natriumhydroksid. Generelt, når pH blir øket, blir løseligheten av et trifenyletylenantiøstrogen redusert. Imidlertid, ved å benytte det organiske vannblandbare koløsningsmiddelet i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, kan løsninger som har en pH som kun er lett sur eller nesten nøytral bli fremstilt. Høyeste medikamentkonsentrasjoner blir oppnøyd når pH i løsningen er under 7, spesielt under pH 6. Fortrinnsvis er pH i formuleringen i den foreliggende oppfinnelsen mellom 4 og 7, mer fortrinnsvis mellom 5 og7.

Ulike additiver benyttet i faget så som konserveringsmidler, for eksempel parabener, natriumbenzoat eller benzosyre, eller ulike kombinasjoner derav, kan bli benyttet. Løsningene iden foreliggende oppfinnelsen er passende i fremstillingen av for eksempel høykonsetrasjonparenterale-, transdermale- eller topiske formuleringer.

De følgende eksperimentene viser at vannoppløseligheten av et ikke-steroid trifenyletylenantiøstrogen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan bli dramatisk forbedret ved å benytte det oppløselighetsøkende agenset i henhold til den forliggende oppfinnelsen. Eksperimentene sammenligner også effekten av oppløselighetsøkende agens i den foreliggende oppfinnelsen med andre syrer så som saltsyre, glukonsyre eller sitronsyre. Eksperimentene viser også at ved å benytte et organisk vannblandbart koløsningsmiddel i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, kan pH i løsningene bli øket uten presipiering av medikamentet, selv dersom de organiske vannblandbare koløsningsmiddelet i den foreliggende oppfinnelsen ikke alene er i stand til signifikant å løse opp medikamentet.

EKSPERIMENTER

Eks. 1 Vandig formulering av toremifen ved å benytte eddiksyre som oppløselighetsøkende agens (% er beregnet på vekt av sammensetningen)

Iseddik og renset vann blir blandet, toremifen base ble tilsatt og oppløst. pH i løsningen var omkring 4.

Eks. 2 Vandig formulering av toremifen ved å benytte melkesyre som oppløselighetsøkende agens

Melkesyre (85% vannoppløsning) og renset vann ble blandet, toremifen base ble tilsatt og oppløst.

Eks. 3 Vandig formulering av toremifen ved å benytte maursyre som oppløselighetsøkende agens.

Maursyre og renset ble blandet, toremifen base ble tilsatt; toremifen løste seg sakte opp (på 3 timer).

Eks. 4 Vandig formulering av toremifen ved å benytte metansulfonsyre som oppløselighetsøkende agens

Toremifen base ble løst i metansulfonsyre, deretter ble renset vann tilsatt. En klar løsning ble oppnådd.

Eks. 5 Vandig formulering av tamoksifen base ved å benytte eddiksyre som oppløselighetsøkende agens

Iseddik og renset vann ble blandet, tamoksifen base ble tilsatt og oppløst.

Eks. 6 Vandig formulering av tamoksifen base ved å benytte melkesyre som oppløselighetsøkende agens

Melkesyre (85% vannløsning) og renset vann ble blandet, tamoksifen base ble tilsatt og løst opp.

Eks. 7 Vandig formulering av tamoksifen base ved å benytte maursyre som oppløselighetsøkende agens

Maursyre og renset vann ble blandet, tamoksifen base ble tilsatt og løst opp.

Eks. 8 Vandig formulering av tamoksifen base ved å benytte metansulfonsyre som oppløselighetsøkende agens

Tamoksifen base og metansulfonsyre ble blandet, deretter ble renset vann tilsatt. En klar løsning ble oppnådd.

Eks. 9 Vandig formulering av toremifen ved å benytte melkesyre/laktat som oppløselighetsøkende agens, pH 5

Melkesyre og renset vann ble blandet, toremifen base ble tilsatt og oppløst. PH ble justert til omkring 5 med natriumlaktat (50% vannløsning).

Eks. 10 Vandig formulering av toremifen ved å benytte melkesyre som oppløselighetsøkende agens, pH 5

Melkesyre og renset vann ble blandet, toremifen base ble tilsatt og oppløst. PH ble juster til omkring 5 med 2M natriumhydroksid.

Eks. 11 (Referanse).

Saltsyre og renset vann ble blandet og toremifen base ble tilsatt. Toremifen ble ikke oppløst.

Eks. 12 (Referanse).

Toremifen base og 30% vannløsning av glykonsyre ble blandet sammen og etanol ble gradvis tilsatt. Toremifen ble ikke oppløst.

Eks. 13 Vandig formulering av toremifen ved å benytte melkesyre/laktat og etanol, pH omkring 6

Toremifen base ble oppløst i oppløsningen av melkesyre og renset vann. Etanol ble tilsatt og pH ble økt ved tilsetning av natriumlaktat. Formuleringen over var en klar løsning, pH omkring 6.

Eks. 14 Vandig formulering av toremifen ved å benytte melkesyre/natriumhydroksid og etanol, pH omkring 6

Toremifen base ble løst opp i løsningen av melkesyre og renset vann. Etanol ble tilsatt og pH ble økt ved å tilsette natriumhydroksid. Formuleringen over var en klar løsning, pH omkring 6.

Eks. 15 Vandig formulering av toremifen ved å benytte melkesyre/natriumhydroksid og PEG 400A

Toremifen base ble løst opp i løsningen av melkesyre og renset vann. PEG 400A ble tilsatt og pH ble økt ved tilsetning av natriumhydroksid. Formuleringen over var en klar løsning, pH omkring 6.

Eks. 16 Vandig formulering av toremifen ved å benytte melkesyer/laktat og - isopropanol

Toremifen base ble løst opp i løsningen av melkesyre og renset vann. Isopropanol ble tilsatt og pH ble økt ved tilsetning av natriumlaktat. Formuleringen over var en klar løsning, pH omkring 5.

Eks. 17 Vandig formulering av tamoksifen ved å benytte melkesyre/laktat og etanol

Tamoksifen base ble løst opp i løsningen av melkesyre og renset vann. Etanol ble tilsatt og pH ble økt ved tilsetningen av natriumlaktat. Formuleringen over var en klar løsning, pH omkring 6.

Eks. 18 Vandig formulering av tamoksifen ved å benytte

melkesyre/natriumhydroksid og etanol

Tamoksifen base ble løst opp i løsningen av melkesyre og renset vann. Etanol ble tilsatt og pH ble økt ved tilsetningen av natriumhydroksid. Formuleringen over var en klar løsning, pH omkring 6.

Eks. 19 Vandig formulering av tamoksifen ved å benytte melkesyre/laktat og PEG 400A

Tamoksifen base ble løst opp i oppløsningen av melkesyre og renset vann. PEG 400A ble tilsatt og pH ble økt ved tilsetningen av natriumlaktat. Formuleringen over var en klar løsning, pH omkring 5.

Eks. 20 Vandig formulering av tamoksifen ved å benytte melkesyre/laktat og isopropanol

Tamoksifen base ble løst opp i oppløsningen av melkesyre og renset vann. Isopropanol ble tilsatt og pH ble økt ved å tilsette natriumlaktat. Formuleringen over var en klar løsning, pH omkring 5.

Eks. 21 Vandig formulering av toremifen sitrat ved å benytte laktat, PEG 300 og etanol

Toremifen sitrat ble tilsatt til blandingnen av alle de andre komponentene. Formuleringen over var en klar løsning, pH omkring 5.

Eks. 22 Vandig formulering av toremifen ved å benytte

melkesyre/natriumhydrokdsid, PEG 300 og etanol, pH omkring 6.

Toremifen base ble løst opp i løsningen av melkesyre og renset vann. PEG 400A og etanol ble tilsatt og pH ble økt ved å tilsette natriumhydroksid. Formuleringen over var en klar løsning, pH omkring 6.

Eks. 23 Vandig formulering av toremifen ved å benytte eddiksyre og etanol

Iseddik og etanol ble blandet, toremifen base ble tilsatt og løst opp.

Eks. 24 Vandig formulering av toremifen ved å benytte

eddiksyre/natriumhydrokside og etanol

Toremifen base ble løst opp i oppløsningen av eddiksyre og renset vann. Etanol ble tilsatt og pH ble økt ved å tilsette natriumhydroksid. Formuleringen over var en klar løsning, pH omkring 6.

Claims

1. Farmasøytisk løsning karakterisert vedat den består av - et ikke-steroid trifenyletylenantiøstrogen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; - et oppløselighetsøkende agens valgt fra farmasøytisk akseptable mono- eller dikarboksylsyrer som har 1-5 karbonatomer der karbonkjeden videre kan inneholde 1-4 hydroksyl, 1-3 okso eller en eller flere halogensubstituenter, eller et korresponderende anion derav, eller metansulfonsyre eller dens korresponderende anion, i molart overskudd med hensyn til trifenyletylenantiøstrogenet; - vann; og eventuelt - et organisk vannblandbart koløsningsmiddel, et pH-justerende middel og/eller et konserveringsmiddel: gitt at når det ikke-steroide trifenyletylenantiøstrogenet har en 3,4-diarylkromanstruktur med formel I

hvori R er Ci-6alkyl, er det oppløselighetsøkende agens ikke eddiksyre.

2. Farmasøytisk oppløsning i følge krav 1, karakterisert vedat den et organisk vannblandbart løsningsmiddel er tilstede.

3. Farmasøytisk g oppløsning i følge krav 2, karakterisert vedat koløsningsmiddelet er polyetylenglykol (PEG), propyleglykol, etanol eller isopropanol.

4. Farmasøytisk oppløsning i følge hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat det oppløselighetsøkende agenset blir benyttet i minst omkring 1,5 ganger, fortrinnsvis minst omkring 2 ganger, molart overskudd med hensyn til ikke-steroid trifenyletylenantiøstrogenet.

5. Farmasøytisk oppløsning i følge hvilket som helst av kravene 1-4,karakterisert vedat den har en pH verdi mellom 4 og 7.

6. Farmasøytisk oppløsning i følge hvilket som helst av kravene 1-5,karakterisert vedat ikke-steroid trifenyletylenantiøstrogenet er toremifen, tamoksifen, droloksifen, 4-hydroksi-tamoksifen, idoksifen, roloksifen, levormeloksifen, centkroman, klomifen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

7. Fremgangsmåte for å fremstille et farmasøytisk oppløsning i følge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert vedat den omfatter å bringe et ikke-steroid trifenyletylenantiøstrogen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i kontakt med vandig medium og et oppløselighetsøkende agens valgt fra en gruppe som består av farmasøytisk akseptable mono- eller dikarboksylsyrer som har 1-5 karbonatomer, der karbonkjeden videre kan inneholde 1-4 hydroksyl, 1-3 okso, eller en eller flere halogensubstituenter eller et korresponderende anion derav, eller metansulfonsyre eller dens korresponderende anion, i molart overskudd med hensyn til tri feny 1 ety 1 enantiøstro genet.

8. Fremgangsmåte for å fremstille en farmasøytisk oppløsning i følge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert vedat den omfatter å bringe et ikke-steroid trifenyletylenantiøstrogen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i kontakt med vandig medium, et organisk vannblandbart koløsningsmiddel og et oppløselighetsøkende agens valgt fra gruppen bestående av farmasøytisk akseptable mono- eller dikarboksylsyrer som har 1-5 karbonatomer, der karbonkjeden videre kan inneholde 1-4 hydroksyl, 1-3 okso eller en eller flere halogensubstituenter, eller et korresponderende anion derav, eller metansulfonsyre eller dens korresponderende anion, i molart overskudd med hensyn til trifenyletylenantiøstrogenet.

9. Fremgangsmåte i følge krav 8, karakterisert vedat kooppløsningsmiddelet er polyetylenglykol (PEG), propylenglykol, etanol eller isopropanol.