JP5108517B2 - 治療活性剤、クエン酸または共役塩基、および二酸化塩素を含む安定化された組成物 - Google Patents

Description

本発明は医薬組成物に関する。具体的には、本発明は、活性薬物を含有する眼科用組成物、およびこれらの組成物における保存剤としての安定化二酸化塩素の使用に関する。

複数回使用する眼科用製剤には、開封後に起こる組成物の微生物汚染を防ぐために、保存剤が使用される。例えば塩化ベンザルコニウムなどの4級アンモニウム塩；酢酸フェニル水銀およびチメロサールなどの水銀化合物；クロロブタノールおよびベンジルアルコールなどのアルコールなど、いくつかの保存剤が使用されてきた。最近になって、安定化二酸化塩素も、眼科用組成物中の保存剤として有用であることが開示されている。例えば米国特許第5,736,165号、米国特許第5,424,078号、およびWO 9602264A2を参照されたい。これらの特許文献はすべて、特に、参照により本明細書に組み入れられる。

本願の譲受人であるAllergan, Inc.が販売する少なくとも1つの市販眼科用製品Alphagan P（登録商標）は、保存剤として安定化二酸化塩素を使用している。Alphagan P（登録商標）の活性剤はアルファ2-アドレノセプターアゴニストの1つであるブリモニジンであり、この製品は緑内障の処置および眼内圧の上昇を伴う他の症状の処置に使用される。

ある実施形態は、有効量の治療活性剤、安定化二酸化塩素、ならびにクエン酸および／またはその共役塩基を含む眼科用組成物を含む。

本明細書には、組成物の不適合構成要素を安定化する方法であって、有効量のクエン酸および／またはその共役塩基を添加することを含み、前記不適合構成要素が安定化二酸化塩素および第2の構成要素を含む方法も開示する。

別の実施形態は、眼科用組成物を保存処理する方法であって、前記組成物に有効量のクエン酸および／またはその共役塩基ならびに安定化二酸化塩素を加えることを含む方法を含む。

本発明者らは、多くの眼科用組成物の多くの治療活性剤および他の一部の構成要素が、眼科用組成物にとって有用な保存剤である安定化二酸化塩素とは適合しないことを見いだした。具体的には、安定化二酸化塩素と、眼科用製剤の治療活性剤または他の構成要素とは、互いの存在下で不安定である。言い換えると、安定化二酸化塩素が一定の治療活性剤と共に組成物中に存在すると、安定化二酸化塩素もしくは治療活性剤またはその両方が不安定になる。同様に、安定化二酸化塩素が一定の他の賦形剤と共に組成物中に存在すると、安定化二酸化塩素もしくは当該他の賦形剤またはその両方が不安定になる。驚いたことに、クエン酸および／またはその共役塩基はこれらの組み合わせの安定性を改善することが見いだされた。

本明細書で使用される「治療活性剤」という用語は、当技術分野で一般に受け入れられている最も広い意味で、動物を冒す何らかの疾患または望ましくない症状を処置または予防するために使用される化合物または化合物群であると解釈される。

「安定化二酸化塩素」という用語は当業界および当業者には周知である。本明細書で使用される「安定化二酸化塩素」という用語は、例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第4,696,811号および第4,689,215号に開示されている1つまたは複数の二酸化塩素含有錯体を意味する。亜塩素酸塩には、金属亜塩素酸塩、特にアルカリ金属亜塩素酸塩が含まれる。二酸化塩素前駆体として有用な亜塩素酸塩の具体例は亜塩素酸ナトリウムである。好ましい安定化二酸化塩素錯体には、カーボネート錯体およびバイカーボネート錯体がある。これらの安定化二酸化塩素前駆体の多くは、その正確な化学組成が完全にはわかっていない。一定の二酸化塩素前駆体の製造または生成が、McNicholasの米国特許第3,278,447号に記述されており、この特許文献は、参照によりその全文が本明細書に組み入れられる。本明細書に開示する組成物中に利用することができる市販の安定化二酸化塩素の1つは、Purite（登録商標）という商標で販売されているBioCide International, Inc.（オクラホマ州ノーマン）の専売安定化二酸化塩素である。他の好適な安定化二酸化塩素製品には、Rio Linda Chemical Company, Inc.がDura Klor（登録商標）という商標で販売しているもの、およびInternational Dioxide, Inc.がAntheium Dioxide（登録商標）という商標で販売しているものがある。安定化二酸化塩素の使用量は、治療活性剤、他の賦形剤、および調製工程の他の側面に依存する。そのような決定は、過重な実験を行なわなくても、当業者であれば容易に下すことができる。安定化二酸化塩素の量は広範囲にわたってさまざまでありうるが、30ppm〜500ppmの濃度が多くの組成物で有用である。他の組成物では50ppm〜150ppmの安定化二酸化塩素が使用される。

「クエン酸および／またはその共役塩基」という用語は、クエン酸ならびにその一価（-1）塩、二価（-2）塩および三価（-3）塩の任意の組み合わせを指す。したがって、これらの化学種の任意の1つおよびその任意の組み合わせが「クエン酸および／またはその共役塩基」という表現の意味に含まれるとみなされる。本明細書に開示する組成物中のクエン酸の濃度はさまざまであることができる。一部の組成物では、クエン酸および／またはその共役塩基の濃度が0.001％〜0.10％である。別の組成物では、クエン酸および／またはその共役塩基の濃度が約0.02％である。具体的形態の具体的量が示される場合を除き、クエン酸および／またはその共役塩基の濃度は、全てのクエン酸およびクエン酸塩種がクエン酸であるものとみなして決定される。

米国特許第5,246,662号は、遷移金属が、安定化二酸化塩素の活性型への変換を触媒する能力を持つことを教示している。したがって、本発明の範囲に関して決して理論に限定または束縛されるつもりはないが、微量の遷移金属は、活性二酸化塩素の形成を加速するのを助け、その活性二酸化塩素が治療活性剤または賦形剤を酸化すると考えられる。したがって、クエン酸はキレート剤として作用することにより、これらの微量金属を拘束し、互いの存在下では不適合である構成要素を安定化すると考えられる。微量金属は故意に添加されるわけではないが、一般的な眼科用賦形剤には、二酸化塩素を遊離させるのに十分な量で、これらの金属が存在すると考えられる。さらにまた、決して理論に束縛されるつもりはないが、金属の結合は汚染微生物から栄養を奪うことで、それらの成長を阻害し、そして／またはそのような病原体の殺滅を助けることになるので、クエン酸は保存効果を増強すると考えられる。

決して理論に束縛されるつもりはないが、カルボキシメチルセルロース（CMC）などのポリアニオンは、これらの化合物のキレート特性を克服するのに十分な量の遷移金属不純物を持つため、それらは不適合構成要素を安定化することがなく、むしろ実際にはそれらを不安定化しうると考えられる。これは、ポリマー材料が一般に混合物を構成していて、純粋な単一の化合物ではないという事実により、ポリマー材料の精製が小分子の精製よりもはるかに困難だからであると考えられる。カルボキシメチルセルロースがある種の不適合構成要素を不安定化することが観察された理由は、ここにあると考えられる。これに対し、クエン酸は、ここで想定される不適合構成要素を安定化するのに十分な純度を持つと考えられる。

決して理論に束縛されるつもりはないが、多くのキレート剤は酸化されやすい基を持ち、そのせいで、それらは二酸化塩素を安定化するのには不適切なものになっているとも考えられる。例えば、EDTAおよびエチレンジアミンなどのアミン官能基を持つアミンは、安定化二酸化塩素によって酸化されるので、本明細書に開示する目的にとっては、好適なキレート剤ではない。

決して理論に束縛されるつもりはないが、ラクテート、ピルベートおよびオキサレートなどといった他の潜在的キレート剤は、金属キレート剤としては弱すぎて有効でないか、酸化を受けやすいか、またはその両方であり、したがって組成物の不適合構成要素を安定化するとは思われない。

ある実施形態では、本明細書に開示する組成物の治療活性剤が、プロスタミド化合物の1つ、ビマトプロストである。決して理論に束縛されるつもりはないが、酸化反応は概して非選択的な反応であると当技術分野では一般に考えられているので、安定化二酸化塩素がビマトプロストを不安定化するという事実は、広範囲にわたるさまざまな化合物が二酸化塩素によって酸化されるであろうことを示唆している。さらにまた、二酸化塩素は強力な酸化剤であるので（これは我々が「安定化」二酸化塩素を使用しているという事実が証明している）、「通常の」酸化剤よりもさらに選択性が低いだろう。比較のために述べると、二酸化塩素のClO₂ ^-への標準還元電位は1.07Vであるのに対して、過マンガン酸塩から二酸化マンガンへの標準還元電位は0.6Vである［Schriver，Atkins，Langford，Inorganic Chemistry，New York：W.H.Freeman and Company，1990，649頁および654頁］。過マンガン酸塩は、有機化学において、例えばアルケンのケトンまたはカルボン酸への酸化的開裂、ケトンのカルボン酸への酸化的開裂、アルコールまたはアルデヒドのカルボン酸への酸化、ならびにアミンおよび硫黄含有官能基のさまざまな酸化を含む、多くの酸化反応に、試薬として使用されている。したがって、決して理論に束縛されるつもりはないが、過マンガン酸塩より強力な酸化剤である二酸化塩素は、多くの官能基を酸化すると予想される。

ある実施形態では、治療活性剤がカルボン酸、カルボン酸エステル、またはカルボン酸アミドを含む。別の実施形態では、治療活性剤が、カルボン酸、エステルまたはアミド基を持つプロスタグランジンまたはプロスタミド、例えばビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、イソプロピルウノプロストンなどである。別の実施形態では、治療活性剤が硫黄原子を含む。安定化二酸化塩素の影響を受けやすいであろう他の官能基は、アミン、フェノール、アルコール、芳香族アミノ酸、非共役二重結合、およびそれに類する基である。限定するつもりはなく、理論に束縛されるつもりもないが、上述の官能基の1つ以上を含む非活性賦形剤はクエン酸によって安定化されるはずなので、それらを安定化二酸化塩素と共に使用することができる。

当技術分野では知られているとおり、pHを眼科使用にとって望ましい範囲に調節するために、緩衝剤がよく使用される。一般的には、およそ6〜8のpHが望ましいが、これは、治療活性剤または他の賦形剤の安定性または溶解度などといった事項を考慮する必要があるため、調節を必要とする場合がある。無機酸の塩（例えばリン酸塩、ホウ酸塩、および硫酸塩）を含む多くの緩衝剤が知られている。本明細書に開示する組成物にはどの緩衝剤を使用してもよいが、一定の状況では、本明細書に開示する組成物にホウ酸塩／ホウ酸緩衝剤を使用することが、特に有用である。「ホウ酸塩／ホウ酸緩衝剤」という用語は、pHが所望の範囲に調節されるような、ホウ酸とその共役塩基の1つ以上との任意の組み合わせを指す。決して本発明の範囲を限定するつもりはなく、決して理論に束縛されるつもりもないが、ホウ酸塩／ホウ酸緩衝剤は安定化二酸化塩素の抗微生物特性を強化しうると考えられる。

別の実施形態では、治療活性剤がプロスタグランジンまたはプロスタミドである。別の実施形態では、治療活性剤がビマトプロストである。ある組成物は0.01％〜0.10％のビマトプロストを含む。別の実施形態では、ビマトプロストの濃度が約0.03％である。

眼科用組成物によく使用される別の賦形剤は、粘度増加剤または増粘剤である。増粘剤は、投与しやすいように製剤の形状を改善することから、生物学的利用能を改善するために眼との接触性を改善することまで、さまざまな理由で用いられる。粘度増加剤は、単糖類、多糖類、エチレンオキシド基、ヒドロキシル基、カルボン酸または他の荷電官能基などといった親水性基を含有するポリマーを含みうる。本発明の範囲を限定するつもりはないが、有用な粘度増加剤の例として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコール、およびポリエチレングリコールなどが挙げられる。.

別の組成物は、0.03％のビマトプロスト、0.39％の塩化ナトリウム、0.6％のホウ酸、0.045％のホウ酸ナトリウム十水和物、0.014％のクエン酸一水和物、0.5％のカルボキシメチルセルロース、および0.005％のPurite（登録商標）（安定化二酸化塩素）を含み、塩酸（HCl）または水酸化ナトリウム（NaOH）の添加によってpHが7.3に調節される。

眼科用液剤では、製剤の組成を望ましい等張範囲に調節するために、等張化剤がしばしば用いられる。等張化剤は当技術分野では周知であり、その例として、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、および他の電解質が挙げられる。

本発明を行い使用する最良の形態を以下の実施例で説明する。これらの実施例は、本発明を行い使用する方法について指示および指針を与えるために記載されるに過ぎず、決して本発明の範囲を限定しようとするものではない。

以下の例は、安定化二酸化塩素の存在下における、さまざまな一般的眼科用賦形剤の不安定性をよく表している。治療活性剤としてブリモニジンを含む専売組成物に、各賦形剤を記載の量で加えた。表1に記載する結果は、どの賦形剤も二酸化塩素を安定化しないようであることを示している。特に、公知のキレート剤であるEDTAおよびエチレンジアミンは、二酸化塩素を安定化しない。また、キレート剤であるとみなしうる他の化合物の一部、例えばシュウ酸塩またはピルビン酸塩が、同様に無効であることも、注目に値する。

表2に従って組成物A、B、およびCを調製した。全ての組成物を同様の方法で調製した。組成物は、IおよびIIと称する2つの主要構成部分から、周囲温度において、体積ベースで製造する。各中間構成部分を個別に調製した後、それらを混合する。その結果得られたバルク組成物をpH調節した後、最終混合物の体積にする。

構成部分Iは主バッチ槽で調製する。主混合槽に最終バッチ体積の50％に相当する水を投入する。強い渦が生じるように中心を外して設置したRotosolver混合機を使って、指定の速度で混合を開始し、その渦にCMCを直接加える。その溶液を、完全な溶解が達成されるまで、指定した時間、混合する。

構成部分IIは、トップエンタリング可変速混合機および適当な大きさの回転羽根を装備した別の混合槽で調製する。バッチ体積の35％に相当する水をそのタンクに投入し、指定の速度で混合を開始する。構成部分IIの諸成分を以下の順序で加える：ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ビマトプロスト、およびPurite（登録商標）。各成分を完全に溶解させてから、次の成分を加える。

主バッチ槽で撹拌を続けながら、構成部分IIを定量的に構成部分I中に移す。合わせた構成部分を、均一性が確保されるように、指定した時間、混合する。pHを測定し、NaOHおよび／またはHClを使ってpH7.3に調節する。最終体積まで水を加え、そのバルク溶液を均一になるまで混合する。最終溶液のオスモル濃度は約290mOsm/kgである。

サンプルを13週間にわたって50℃に保ち、ビマトプロストの濃度を高速液体クロマトグラフィーによって測定した。Purite（登録商標）の濃度は滴定によって決定した。これを、潜在的二酸化塩素（CDO）濃度として、ppmの単位で報告する。Purite（登録商標）分析法は、酸性媒質におけるヨウ化物による亜塩素酸イオンの還元に基づく。次に、遊離したヨウ素をチオ硫酸ナトリウムで逆滴定することにより、亜塩素酸ナトリウムの量を計算する。結果を、亜塩素酸ナトリウム（またはPurite（登録商標））としてではなく、潜在的二酸化塩素として報告する。なぜならCDOはこの保存剤の活性型だからである。

決して本発明の範囲を限定するつもりはないが、表3に記載する結果は、低粘度カルボキシメチルセルロースポリマー（CMC）を、NaClと共に、またはNaClを伴わずに、添加すると、ビマトプロストとPurite（登録商標）はどちらも不安定化される傾向があることを証明している。

組成物DおよびEを、表4に従って、実施例2に記載した手順と同様の手順で調製した。塩化ナトリウムの溶解後にクエン酸を加え、pHを測定し、NaOHおよび／またはHClでpH7.3に調節した後、ビマトプロストおよびPurite（登録商標）を加えた。サンプルを50℃で保存し、3週間、6週間および10週間時点で、ビマトプロストの濃度（図1）およびPurite（登録商標）の濃度（図2）を測定した。決して本発明の範囲を限定するつもりはないが、図1および図2は、シトレートが組成物中のビマトプロストおよびPurite（登録商標）をどちらも安定化することを証明している。

表5に従って調製する組成物を、もっぱら単一のバッチ槽で製造し、以下のように調製した。諸成分を攪拌しながら精製水に以下の順序で加える：リン酸水素ナトリウム七水和物、クエン酸一水和物、塩化ナトリウム、ビマトプロスト、およびPurite（登録商標）。各成分を完全に溶解させてから、次の成分を加えた。次にpHを測定し、7.3に調節し、精製水を加えて組成物を最終体積にした。40℃で6ヶ月の貯蔵後に、初期ビマトプロストの99.7％および初期Purite（登録商標）の99.6％が、生成物中に残存していた。決して本発明の範囲を限定するつもりはないが、これらのデータは、シトレートがビマトプロストおよびPurite（登録商標）に優れた貯蔵安定性を与えることを証明している。

緑内障を患っている患者の眼に、実施例4の組成物を、1日1回、局所投与する。患者の眼内圧の低下は投与後すぐに観察され、この組成物が投与される限り、継続する。

50℃における表4の組成物中のビマトプロストの安定性に対するシトレートの作用を表す図である。 50℃における表4の組成物中のPurite（登録商標）の安定性に対するシトレートの作用を表す図である。

Claims (17)

1. 有効量のプロスタグランジンおよびプロスタミドからなる群から選択される治療活性剤、安定化二酸化塩素、ならびにクエン酸および／またはその共役塩基を含む眼科用組成物。
2. 治療活性剤が硫黄原子を含む、請求項１の組成物。
3. 治療活性剤がカルボン酸、カルボン酸エステル、またはカルボン酸アミドを含む、請求項１の組成物。
4. ビマトプロストを含む、請求項１の組成物。
5. ホウ酸塩／ホウ酸緩衝剤を含む、請求項１の組成物。
6. ０.０１％〜０.１０％のビマトプロストを含む、請求項１の組成物。
7. ０.００１％〜０.１０％のクエン酸および／またはその共役塩基を含む、請求項１の組成物。
8. ０.０２％のクエン酸および／またはその共役塩基を含む、請求項６の組成物。
9. ０.０３％のビマトプロスト、０.３９％の塩化ナトリウム、０.６％のホウ酸、０.０４５％のホウ酸ナトリウム十水和物、０.０１４％のクエン酸一水和物、０.５％のカルボキシメチルセルロース、および０.００５％の安定化二酸化塩素を含み、塩酸または水酸化ナトリウムの添加によってpHが７.３に調節される、請求項７の組成物。
10. 組成物の不適合構成要素を安定化する方法であって、有効量のクエン酸および／またはその共役塩基を前記組成物に添加することを含み、前記不適合構成要素が、安定化二酸化塩素ならびにプロスタグランジンおよびプロスタミドからなる群から選択される治療活性剤を含む方法。
11. 治療活性剤がビマトプロストである、請求項１０の方法。
12. ビマトプロストが０.０３％の濃度を持つ、請求項１１の方法。
13. プロスタグランジンおよびプロスタミドからなる群から選択される治療活性剤を含む眼科用組成物を保存処理する方法であって、有効量のクエン酸および／またはその共役塩基ならびに安定化二酸化塩素を前記組成物に加えることを含む方法。
14. ０.０３％のビマトプロスト、０.２７％のリン酸水素ナトリウム七水和物、０.０１４％のクエン酸一水和物、０.８３％の塩化ナトリウム、および０.０１％の安定化二酸化塩素を含み、塩酸および／または水酸化ナトリウムの添加によってpHが７.３に調節される、請求項７の組成物。
15. ０.０３％のビマトプロスト、０.２７％のリン酸水素ナトリウム七水和物、
    ０.０１４％のクエン酸一水和物、０.８３％の塩化ナトリウム、および０.０１％の安定化二酸化塩素、水、ならびにpHを７.３に調節するのに十分な量の塩酸および／または水酸化ナトリウムからなる、請求項７の組成物。
16. ０.０３％のビマトプロスト、０.２７％のリン酸水素ナトリウム七水和物、０.０１４％のクエン酸一水和物、０.８３％の塩化ナトリウム、および０.０１％の安定化二酸化塩素、水、ならびにpHを７.３に調節するのに十分な量の塩酸および／または水酸化ナトリウムからなる、請求項７の組成物。
17. ３０ppm〜５００ppmの安定化二酸化塩素を含む、請求項７の組成物。

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