JP2012224629A - ペミロラストを含有する安定な水性組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】ペミロラスト及び／又はその塩と非イオン界面活性剤とを水性組成物中で共存させていながら、ペミロラスト及び／又はその塩の熱に対する安定性の低下が改善され、製剤的に優れた水性組成物を提供すること。
【解決手段】（Ａ）ペミロラスト及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ）非イオン界面活性剤と、（Ｃ）ベルベリン、アズレンスルホン酸、ブロムフェナク、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、クエン酸、ポリヘキサメチレンビグアニド及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種と、を含有する、水性組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、水性組成物に関する。

ペミロラスト及び／又はその塩は、アレルギー反応の引き金となる肥満細胞膜のイノシトールリン脂質代謝を阻害することにより、ケミカルメディエーターの遊離を抑制することができ、高い活性と安全性を備えた抗アレルギー剤として広く一般に知られている。そして、ペミロラスト及び／又はその塩は、気管支喘息やアレルギー性鼻炎の治療剤として、或いはアレルギー性結膜炎や春季カタルの治療剤として、錠剤やドライシロップ、点眼剤等の製剤形態で市販されている。

ペミロラストやその塩を含む組成物に関し、特許文献１には、ペミロラストを含有する安定化された組成物が開示されている。また、特許文献２には、ペミロラストカリウムを主成分とする眼科用剤において、緩衝剤として有機アミンを用いる抗アレルギー眼科用剤が開示されている。

特開２００３−５５２２４号公報 特開２００３−１４６８８１号公報

本発明者等は、ペミロラスト及び／又はその塩を含有する水性組成物について種々検討を行ったところ、全く予想していなかったことに、難溶性薬物の溶解等を目的として汎用されている非イオン界面活性剤を、ペミロラスト及び／又はその塩を含有する水性組成物に配合すると、ペミロラスト及び／又はその塩の熱に対する安定性が著しく低下してしまうという全く新しい知見を得た。

そこで、本発明は、ペミロラスト及び／又はその塩と非イオン界面活性剤とを水性組成物中で共存させた場合であっても、ペミロラスト及び／又はその塩の熱に対する安定性の低下が改善され、製剤的に優れた水性組成物を提供することを目的とする。

本発明は、（Ａ）ペミロラスト及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ）非イオン界面活性剤と、（Ｃ）ベルベリン、アズレンスルホン酸、ブロムフェナク、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、クエン酸、ポリヘキサメチレンビグアニド及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種と、を含有する、水性組成物を提供する。

本発明の水性組成物は、上記（Ａ）成分及び（Ｂ）成分が共存している組成物でありながら、上記（Ｃ）成分の存在により、ペミロラスト及び／又はその塩の熱に対する安定性の低下が顕著に改善される（以下、この効果を「熱安定性改善効果」ともいう。）。また、本発明の水性組成物は、このように熱に対する安定性を有しているため製剤的に優れている。

本発明の水性組成物は、更に（Ｄ）クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有することが好ましい。クロルフェニラミン及び／又はその塩を併用することで、より一層高い熱安定性改善効果が得られる。

本発明の水性組成物は、更に（Ｅ）ホウ酸又はその塩を含有することが好ましい。

本発明者らは、上記知見に加え、ペミロラスト及び／又はその塩と、非イオン界面活性剤とを含有する水性組成物に（Ｅ）ホウ酸又はその塩を含有させた場合には、熱に晒されたときに結晶が析出してしまうほどの著しい不安定化が生じるとの新規知見を得た。しかしながら、本発明の水性組成物は、（Ｅ）ホウ酸又はその塩を含有させた場合でも、結晶が析出することなく、熱に対する安定性の著しい低下を顕著に改善することができる。ホウ酸及びその塩は防腐作用や緩衝作用を有する成分であるため、本発明の水性組成物はこの点においても有利である。

本発明の水性組成物は、（Ｃ）成分としてブロムフェナク又はその塩を含有することが好ましい。本発明者らは、上記知見に加え、非イオン界面活性剤を、ペミロラスト及び／又はその塩を含有する水性組成物に配合すると、光に対する安定性も低下してしまうという新規知見を得た。水性組成物にブロムフェナク又はその塩を含有させることにより、熱に対する安定性に加えて、光に対する安定性も大きく改善される。

本発明の水性組成物は、眼科用に用いることができ、点眼剤として適用するのが好適である。

眼科用の水性組成物は、配合成分の濃度が非常に低いことが多く、僅かの含有量低下であっても大きな問題となりかねない。とりわけ点眼剤は、１回の使用量が極微量であるため含有量低下の影響は大きい。本発明の水性組成物は、熱安定性改善効果を奏するため、熱による含有量低下を防ぐことができ、眼科用、特に点眼剤の用途に好適に用いることができる。

非イオン界面活性剤は、難溶性薬物等を水性組成物中に溶解する際の溶解補助剤等として汎用されている成分である。また、非イオン界面活性剤は水性組成物に配合する成分を安定にするための安定化剤として用いられることも多い。しかしこれまで、ペミロラスト及び／又はその塩と非イオン界面活性剤とを水性組成物中で共存させた場合に、熱に対する安定性に如何なる影響が及ぼされるか否かについては全く報告されていない。ましてや、ペミロラスト及び／又はその塩と非イオン界面活性剤との組み合わせに、更に他の特定成分を組み合わせて水性組成物を調製した場合に、熱に対する安定性に如何なる影響が及ぼされるかについては、皆目見当がつかなかった。

本発明により、ペミロラスト及び／又はその塩と非イオン界面活性剤とを共存させた水性組成物でありながら、熱に対する安定性が高度に改善され、製剤的に非常に優れた水性組成物が提供される。

試験例１において、各試験液におけるペミロラストカリウムの熱安定性を評価した結果を示す図である。 試験例２において、各試験液におけるペミロラストカリウムの熱安定性を評価した結果を示す図である。 試験例３において、各試験液におけるペミロラストカリウムの熱安定性を評価した結果を示す図である。 試験例４において、各試験液におけるペミロラストカリウムの熱安定性を評価した結果を示す図である。 試験例５において、各試験液におけるペミロラストカリウムの光安定性を評価した結果を示す図である。

本発明の水性組成物は、ペミロラスト及び／又はその塩（「（Ａ）成分」ともいう。）を含有する。

ペミロラストは、９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンとも称される公知化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。

本発明で使用される（Ａ）成分の内、ペミロラストの塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等）］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩］等の各種の塩が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは有機塩基との塩及び／又は無機塩基との塩、より好ましくは無機塩基との塩、更に好ましくはアルカリ金属塩、更により好ましくはカリウム塩及び／又はナトリウム塩、特に好ましくはカリウム塩が挙げられる。これらのペミロラストの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

本発明の水性組成物には、（Ａ）成分として、ペミロラスト及びその塩の中から、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。より高い熱安定性改善効果が得られるという観点から、好ましくは、ペミロラスト及び／又はその無機塩基との塩、より好ましくは、ペミロラスト及び／又はそのアルカリ金属塩、更に好ましくは、ペミロラスト、そのカリウム塩及び／又はナトリウム塩、更により好ましくはペミロラスト及び／又はそのカリウム塩が挙げられる。

本発明の水性組成物において、（Ａ）成分の配合割合は、（Ａ）成分の種類、他の配合成分の種類等に応じて適宜設定されるが、例えば、水性組成物の総量に対して、（Ａ）成分が総量で０．０００１〜１ｗ／ｖ％、好ましくは０．００１〜０．５ｗ／ｖ％、更に好ましくは０．００５〜０．２ｗ／ｖ％が例示される。

本発明の水性組成物は、（Ｂ）非イオン界面活性剤（「（Ｂ）成分」ともいう。）を含有する。

本発明の水性組成物に配合可能な（Ｂ）非イオン界面活性剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、モノラウリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類；ポロクサマー４０７、ポロクサマー２３５、ポロクサマー１８８、ポロクサマー４０３、ポロクサマー２３７、ポロクサマー１２４等のＰＯＥ・ＰＯＰブロックコポリマー類；ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）等のＰＯＥ硬化ヒマシ油類；ＰＯＥヒマシ油類；ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル類；ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル等のＰＯＥ−ＰＯＰアルキルエーテル類；ＰＯＥ（１０）ノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類等が挙げられる。なお、上記で例示する化合物において、ＰＯＥはポリオキシエチレン、ＰＯＰはポリオキシプロピレン、及び括弧内の数字は付加モル数を示す。本発明の水性組成物において、これらの（Ｂ）非イオン界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の水性組成物には、（Ｂ）成分として、好ましくは、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥ硬化ヒマシ油類、ＰＯＥヒマシ油類及び／又はＰＯＥ・ＰＯＰブロックコポリマー類、より好ましくは、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥ硬化ヒマシ油類、及び／又はＰＯＥ・ＰＯＰブロックコポリマー類、更に好ましくは、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、及び／又はポロクサマー４０７、特に好ましくは、ポリソルベート８０及び／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が用いられる。

本発明者等は、水性組成物中における非イオン界面活性剤の配合割合が特定量以上になると、ペミロラスト及び／又はその塩の熱安定性が低下する傾向が顕著になることを確認している。然るに、本発明の水性組成物によれば、このように熱安定性の低下を引き起こし易い高濃度で（Ｂ）成分を配合しても、水性組成物中におけるペミロラスト及び／又はその塩の熱安定性を高度に改善できる。本発明の水性組成物において、（Ｂ）成分の配合割合は、（Ｂ）成分の種類、他の配合成分の種類等に応じて適宜設定されるが、かかる観点に鑑みると、（Ｂ）成分の配合割合として、例えば、水性組成物の総量に対して、（Ｂ）成分が総量で０．００５ｗ／ｖ％以上、好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上、より好ましくは０．０５ｗ／ｖ％以上、更に好ましくは０．１ｗ／ｖ％以上となる割合が例示される。（Ｂ）成分の配合割合の上限値としては、特に限定されるものではないが、例えば、水性組成物の総量に対して、（Ｂ）成分が総量で８ｗ／ｖ％以下、好ましくは５ｗ／ｖ％以下、更に好ましくは２ｗ／ｖ％以下とすればよい。

また、本発明の水性組成物において、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の比率としては、特に制限されるものではないが、一例として、（Ａ）成分の総量１００質量部あたり、（Ｂ）成分の総量が０．２〜１６０００質量部、好ましくは２〜１００００質量部、更に好ましくは１０〜４０００質量部となる範囲が例示される。

更に、本発明の水性組成物は、（Ｃ）ベルベリン、アズレンスルホン酸、ブロムフェナク、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、クエン酸、ポリヘキサメチレンビグアニド、及び／又はこれらの塩（「（Ｃ）成分」ともいう。）を含有する。

（Ｃ）成分の内、ベルベリンは、９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノ［３，２−ａ］イソキノリン−７−イウムとも称される公知化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。

ベルベリンの塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、（Ａ）成分がとり得る塩と同形態のものが例示される。これらの塩の中でも、好ましくは無機酸塩及び／又は有機酸塩、より好ましくは塩酸塩、硫酸塩、及び／又はタンニン酸塩、更に好ましくは塩酸塩及び／又は硫酸塩が挙げられる。これらのベルベリンの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

また、ベルベリン及びその塩は、溶媒和物（例えば、水和物）の形態であってもよい。

ベルベリン及びその塩の中でも、より高い熱安定性改善効果が得られるという観点から、好ましくは、ベルベリン、その有機酸塩及び／又は無機酸塩、より好ましくはベルベリン及び／又はその無機酸塩、更に好ましくはベルベリン、ベルベリンの塩酸塩（塩化ベルベリン）、及び／又はベルベリンの硫酸塩（硫酸ベルベリン）が挙げられる。

（Ｃ）成分の内、アズレンスルホン酸は、１，４−ジメチル−７−イソプロピルアズレン−３−スルホン酸とも称される公知化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。

アズレンスルホン酸の塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、（Ａ）成分がとり得る塩と同形態のものが例示される。これらの塩の中でも、好ましくは有機塩基との塩及び／又は無機塩基との塩、より好ましくは無機塩基との塩、更に好ましくはアルカリ金属塩、特に好ましくはナトリウム塩が挙げられる。これらのアズレンスルホン酸の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

アズレンスルホン酸及びその塩の中でも、より高い熱安定性改善効果が得られるという観点から、好ましくは、アズレンスルホン酸及び／又はその無機塩基との塩、より好ましくはアズレンスルホン酸及び／又はそのアルカリ金属塩、特に好ましくはアズレンスルホン酸及び／又はそのナトリウム塩（アズレンスルホン酸ナトリウム）が挙げられる。
また、アズレンスルホン酸及びその塩は、溶媒和物（例えば、水和物）の形態であってもよい。

（Ｃ）成分の内、ブロムフェナクは、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸とも称される公知の化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。

ブロムフェナクの塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、（Ａ）成分がとり得る塩と同形態のものが例示される。これらの塩の中でも、好ましくは有機塩基との塩及び／又は無機塩基との塩、より好ましくは無機塩基との塩、更に好ましくはアルカリ金属塩及び／又はアルカリ土類金属塩、更により好ましくはアルカリ金属塩、特に好ましくはナトリウム塩が挙げられる。これらのブロムフェナクの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

また、ブロムフェナク及び／又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物）の形態であってもよい。溶媒和物の形態としては、例えば、１／２水和物、１水和物、３／２水和物等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、３／２水和物である。

ブロムフェナク及びその塩の中でも、より高い熱安定性改善効果が得られるという観点から、好ましくは、ブロムフェナク、その無機塩基との塩、及び／又はこれらの溶媒和物、より好ましくはブロムフェナク、そのアルカリ金属塩、そのアルカリ土類金属塩、及び／又はこれらの溶媒和物、更に好ましくはブロムフェナク、そのアルカリ金属塩、及び／又はこれらの溶媒和物、更により好ましくはブロムフェナク、そのナトリウム塩、及び／又はこれらの水和物、特に好ましくはブロムフェナクナトリウム・３／２水和物が挙げられる。

（Ｃ）成分の内、パラオキシ安息香酸アルキルエステルは、パラベンとも称される公知の化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。アルキル基の炭素数は、特に制限されるものではないが、一例として１〜６、好ましくは１〜４のものが挙げられる。具体的には、パラオキシ安息香酸アルキルエステルとして、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル等を例示することができる。

パラオキシ安息香酸アルキルエステルの塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、（Ａ）成分がとり得る塩と同形態のものが例示される。これらの塩の中でも、好ましくは有機塩基との塩及び／又は無機塩基との塩、より好ましくは無機塩基との塩、更に好ましくはアルカリ金属塩、特に好ましくはナトリウム塩が挙げられる。これらのパラオキシ安息香酸アルキルエステルの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

パラオキシ安息香酸アルキルエステル及びその塩の中でも、より高い熱安定性改善効果が得られるという観点から、好ましくは、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、より好ましくは、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、及び／又はパラオキシ安息香酸ブチル、更に好ましくはパラオキシ安息香酸メチル及び／又はパラオキシ安息香酸プロピルが挙げられる。

（Ｃ）成分の内、クエン酸は、２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸とも称される公知化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。

クエン酸の塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、（Ａ）成分がとり得る塩と同形態のものが例示される。これらの塩の中でも、好ましくは有機塩基との塩及び／又は無機塩基との塩、より好ましくは無機塩基との塩、更に好ましくはアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、更により好ましくはカリウム塩、ナトリウム塩又はカルシウム塩、特に好ましくはナトリウム塩が挙げられる。クエン酸の塩の具体例としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられる。これらのクエン酸の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

クエン酸及びその塩の中でも、より高い熱安定性改善効果が得られるという観点から、好ましくは、クエン酸及び／又はその無機塩基との塩、より好ましくはクエン酸及び／又はそのアルカリ金属塩、特に好ましくはクエン酸及び／又はそのナトリウム塩（クエン酸ナトリウム）が挙げられる。

（Ｃ）成分の内、ポリヘキサメチレンビグアニドは、ヘキサメチレンビグアニドのポリマーとして公知の化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。ポリマーの平均重合度は、特に制限されるものではないが、一例として２〜５０、好ましくは５〜２０のものが例示される。また、ポリマーの末端基も特に制限されるものではないが、一例として、式：−ＮＨ_２で表される基、式：−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ_２で表される基、式：−（ＣＨ_２）_６−ＮＨ_２で表される基、式：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣＮで表される基、式：−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣＮで表される基、式：−（ＣＨ_２）_６−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣＮで表される基、式：−ＮＨ−ＣＲ（＝Ｏ）で表される基、式：−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ−ＣＲ（＝Ｏ）で表される基、及び式：−（ＣＨ_２）_６−ＮＨ−ＣＲ（＝Ｏ）で表される基等が例示される。なお、上記式中、Ｒは直鎖若しくは分岐アルキル基、又はポリエチレンオキシド基を示す。また、Ｒとしてのアルキル基の炭素数は、特に制限されるものではないが、一例として１〜１００、好ましくは１〜５０が挙げられる。また、Ｒとしてのポリエチレンオキシド基の分子量は、特に制限されるものではないが、一例として５０〜１００００、好ましくは１００〜２０００が挙げられる。

ポリヘキサメチレンビグアニドの塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、（Ａ）成分がとり得る塩と同形態のものが例示される。これらの塩の中でも、好ましくは無機酸塩及び／又は有機酸塩、より好ましくは無機酸塩、更に好ましくは塩酸塩が挙げられる。これらのポリヘキサメチレンビグアニドの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

ポリヘキサメチレンビグアニド及びその塩の中でも、より高い熱安定性改善効果が得られるという観点から、好ましくは、ポリヘキサメチレンビグアニド及び／又はその無機酸塩、より好ましくはポリヘキサメチレンビグアニド及び／又はその塩酸塩（塩酸ポリヘキサメチレンビグアニド）が挙げられる。

本発明の水性組成物において、（Ｃ）成分は、ベルベリン、アズレンスルホン酸、ブロムフェナク、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、クエン酸、ポリヘキサメチレンビグアニド、及び／又はこれらの塩の中から１種のものを単独で使用してもよく、また２種以上のものを任意に組み合わせて使用してもよい。本発明で使用される（Ｃ）成分の好適な一例としては、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、ブロムフェナクナトリウム・３／２水和物、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、塩酸ポリヘキサメチレンビグアニド、及び／又はクエン酸ナトリウムを挙げることができる。

本発明の水性組成物における（Ｃ）成分の配合割合については、（Ｃ）成分の種類、併用する他の成分の種類等に応じて適宜設定されるが、一例として、水性組成物の総量に対して、（Ｃ）成分が総量で０．００００００５〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０００００１〜５ｗ／ｖ％が例示される。より具体的には、本発明の水性組成物の総量に対する各（Ｃ）成分の配合割合として、以下の範囲が例示される。
（Ｃ）成分がベルベリン及び／又はその塩の場合：これらが総量で、通常０．０００１〜０．５ｗ／ｖ％、好ましくは０．０００５〜０．１ｗ／ｖ％、更に好ましくは０．００１〜０．０５ｗ／ｖ％；
（Ｃ）成分がアズレンスルホン酸及び／又はその塩の場合：これらが総量で、通常０．０００１〜０．５ｗ／ｖ％、好ましくは０．００１〜０．１ｗ／ｖ％、更に好ましくは０．００２〜０．０５ｗ／ｖ％；
（Ｃ）成分がブロムフェナク及び／又はその塩の場合：これらが総量で、通常０．０００１〜１ｗ／ｖ％、好ましくは０．００１〜０．５ｗ／ｖ％、更に好ましくは０．００５〜０．２ｗ／ｖ％；
（Ｃ）成分がパラオキシ安息香酸アルキルエステル及び／又はその塩の場合：これらが総量で、通常０．０００１〜２ｗ／ｖ％、好ましくは０．０００５〜１ｗ／ｖ％、更に好ましくは０．００１〜０．５ｗ／ｖ％；
（Ｃ）成分がクエン酸及び／又はその塩の場合：これらが総量で、通常０．０１〜５ｗ／ｖ％、好ましくは０．０５〜３ｗ／ｖ％、更に好ましくは０．１〜２ｗ／ｖ％；
（Ｃ）成分がポリヘキサメチレンビグアニド及び／又はその塩の場合：これらが総量で、通常０．０００００１〜０．００５ｗ／ｖ％、好ましくは０．００００１〜０．００２ｗ／ｖ％、更に好ましくは０．００００５〜０．０００３ｗ／ｖ％。
なお、（Ｃ）成分として２種以上のものを組み合わせて使用する場合、上述の水性組成物総量に対する（Ｃ）成分の総量（ｗ／ｖ％）の範囲内となるように、各（Ｃ）成分それぞれの配合割合を調整することが好ましい。

また、本発明の水性組成物における（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の比率については、特に制限されるものではないが、（Ｂ）成分の共存により不安定化される（Ａ）成分の熱安定性をより一層効果的に改善するという観点から、（Ａ）成分の総量１００質量部当たり、（Ｃ）成分の総量が０．００１〜２００００質量部、好ましくは０．００２〜１００００質量部となる範囲が例示される。より具体的には、（Ａ）成分の総量１００質量部当たりの各（Ｃ）成分の比率として、以下の範囲が例示される：
（Ｃ）成分がベルベリン及び／又はその塩の場合：これらが総量で、通常０．２〜１０００質量部、好ましくは１〜５００質量部、更に好ましくは２〜３００質量部；
（Ｃ）成分がアズレンスルホン酸及び／又はその塩の場合：これらが総量で、通常０．２〜１０００質量部、好ましくは１〜５００質量部、更に好ましくは４〜２００質量部；
（Ｃ）成分がブロムフェナク及び／又はその塩の場合：これらが総量で、通常０．２〜２０００質量部、好ましくは２〜１０００質量部、更に好ましくは２０〜５００質量部；
（Ｃ）成分がパラオキシ安息香酸アルキルエステル及び／又はその塩の場合：これらが総量で、通常０．１〜４０００質量部、好ましくは１〜２０００質量部、更に好ましくは２〜１０００質量部；
（Ｃ）成分がクエン酸及び／又はその塩の場合：これらが総量で、通常２０〜１００００質量部、好ましくは１００〜１００００質量部、更に好ましくは２００〜１００００質量部；
（Ｃ）成分がポリヘキサメチレンビグアニド及び／又はその塩の場合：これらが総量で、通常０．００２〜５質量部、好ましくは０．００５〜２質量部、更に好ましくは０．１〜１質量部。
なお、（Ｃ）成分として２種以上のものを組み合わせて使用する場合、上述の（Ａ）成分１００質量部に対する（Ｃ）成分の総量（質量部）の範囲内となるように、各（Ｃ）成分それぞれの配合割合を調整することが好ましい。

本発明に係る（Ｃ）成分は、（Ｂ）成分の共存により不安定化される（Ａ）成分の熱安定性を効果的に改善することができる。したがって、本発明に係る（Ｃ）成分は、ペミロラスト及び／又はその塩と、非イオン界面活性剤とを含有する水性組成物における、ペミロラスト及び／又はその塩の熱安定性を改善するために使用することができる。この場合において、（Ｃ）成分は１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。本発明の水性組成物は、（Ｃ）成分としてブロムフェナク及び／又はその塩を含有することが好ましい。これにより、水性組成物の光に対する安定性も改善される。（Ｃ）成分として、ブロムフェナク及び／又はその塩を単独で使用してもよく、また上述した他の（Ｃ）成分とブロムフェナク及び／又はその塩とを組み合わせて使用してもよい。

また、各（Ｃ）成分は、ペミロラスト及び／又はその塩と、非イオン界面活性剤とを含有する水性組成物における、ペミロラスト及び／又はその塩の熱安定性改善剤として用いることもできる。

本発明の水性組成物は、上述した（Ａ）〜（Ｃ）成分を少なくとも含有する。本発明の水性組成物において、（Ａ）〜（Ｃ）成分の具体例として説明した各化合物は任意に組み合わせて用いることができる。中でも以下に示す組み合わせが特に好ましい。

本発明の水性組成物は、更に、クロルフェニラミン及び／又はその塩（「（Ｄ）成分」ともいう。）を含んでも良い。このように（Ｄ）成分を含むことによって、より一層高い熱安定性改善効果を奏させることが可能となる。

クロルフェニラミンは、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピリジン−２−イル−プロピルアミンとも称される公知の化合物である。

クロルフェニラミンの塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、（Ａ）成分がとり得る塩と同形態のものが例示される。これらの塩の中でも、好ましくは有機酸塩及び／又は無機酸塩、より好ましくは有機酸塩、更に好ましくは多価カルボン酸塩、更により好ましくはマレイン酸塩及び／又はフマル酸塩、特に好ましくはマレイン酸塩が挙げられる。これらのクロルフェニラミンの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

また、クロルフェニラミン及びその塩は、溶媒和物（例えば、水和物）の形態であってもよく、更にｄ体、ｌ体、ｄｌ体のいずれであってもよい。

クロルフェニラミン及びその塩の中でも、より高い熱安定性改善効果が得られるという観点から、好ましくは、クロルフェニラミン及び／又はその有機酸塩、より好ましくはクロルフェニラミン及び／又はその多価カルボン酸塩、更に好ましくはクロルフェニラミン、そのマレイン酸塩及び／又はそのフマル酸塩、特に好ましくはクロルフェニラミンのマレイン酸塩（マレイン酸クロルフェニラミン）が挙げられる。

本発明の水性組成物に（Ｄ）成分を配合する場合、（Ｄ）成分の配合割合については、（Ｄ）成分の種類、併用する他の成分の種類等に応じて適宜設定されるが、一例として、水性組成物の総量に対して、（Ｄ）成分が総量で０．０００１〜０．１ｗ／ｖ％、好ましくは０．００１〜０．０５ｗ／ｖ％が例示される。

また、本発明の水性組成物に（Ｄ）成分を配合する場合、（Ａ）成分に対する（Ｄ）成分の比率については、特に制限されるものではないが、（Ｂ）成分の共存により不安定化される（Ａ）成分の熱安定性を、より一層効果的に改善するという観点から、（Ａ）成分の総量１００質量部当たり、（Ｄ）成分の総量が１〜２００質量部、好ましくは２〜１００質量部となる範囲が例示される。

本発明の水性組成物は、更に緩衝剤（「（Ｅ）」成分ともいう。）を含有してもよい。本発明の水性組成物に配合できる緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。かかる緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、トリス緩衝剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩等が挙げられる。これらの緩衝剤は組み合わせて使用しても良い。

ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸、又はホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等のホウ酸塩が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸、又はリン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等のリン酸塩が挙げられる。炭酸緩衝剤としては、炭酸、又は炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等の炭酸塩が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸又はその塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等）；リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩（リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等）；炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）；酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等）；トリス緩衝剤として、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はその塩（塩酸塩、酢酸塩、スルホン酸塩等）が例示できる。これらの緩衝剤は１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

本発明者等は、ホウ酸若しくはその塩、又はリン酸若しくはその塩を用いた場合に、水性組成物中で非イオン界面活性剤を共存させた場合のペミロラスト及び／又はその塩の熱に対する安定性が低下する傾向が強くなり、中でもホウ酸又はその塩を用いた場合には、熱に晒されたときに結晶析出を生じるほどの著しい熱不安定化を生じることを明らかにした。然るに、本発明の水性組成物によれば、そのように著しい熱不安定化をも高度に改善でき、製剤的な安定性に優れたペミロラスト及び／又はその塩を含有する水性組成物を提供することができる。かかる観点に鑑みれば、本発明で用いられる緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤及び／又はリン酸緩衝剤が好ましく、ホウ酸緩衝剤がより好ましく、ホウ酸とホウ酸のアルカリ金属塩との組み合わせが更に好ましく、ホウ酸とホウ砂との組み合わせが特に好ましい例として挙げることができる。

本発明の水性組成物に緩衝剤を配合する場合、緩衝剤の配合割合については、使用する緩衝剤の種類、他の配合成分の種類や量、水性組成物の用途等に応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば、水性組成物の総量に対して、緩衝剤が総量で０．０１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０５〜５ｗ／ｖ％、更に好ましくは０．１〜２ｗ／ｖ％となる割合が例示される。

本発明の水性組成物のｐＨについては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではないが、好適なｐＨの一例として、ｐＨが５．０以上、好ましくは５．０〜９．０、より好ましくは６．０〜９．０、更に好ましくは６．５〜９．０、特に好ましくは７．０〜９．０となる範囲が挙げられる。

また、本発明の水性組成物の浸透圧については、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されない。本発明の水性組成物の浸透圧比の一例として、好ましくは０．５〜５．０、更に好ましくは０．６〜３．０、特に好ましくは０．７〜２．０となる範囲が挙げられる。浸透圧の調整は無機塩、多価アルコール、糖アルコール、糖類等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十五改正日本薬局方に基づき２８６ｍＯｓｍ（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）の浸透圧に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）に従って測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００〜６５０℃で４０〜５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）を用いる。

本発明の水性組成物は、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分や生理活性成分を組み合わせて適当量含有してもよい。このような薬理活性成分や生理活性成分としては、例えば、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、殺菌剤、ビタミン類、アミノ酸類、消炎剤、収斂剤、充血除去剤等が挙げられるが、これらに限定されない。

抗ヒスタミン剤又は抗アレルギー剤としては、トラニラスト、塩酸ジフェンヒドラミン、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム等が挙げられる。殺菌剤としては、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム等が挙げられる。ビタミン類としては、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リン酸ピリドキサール、シアノコバラミン、パンテノール、パントテン酸ナトリウム、酢酸トコフェロール等が挙げられる。アミノ酸類としては、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、グルタミン酸、アスパラギン酸カリウム、グルタミン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等が挙げられる。消炎剤又は収斂剤としては、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、イプシロン−アミノカプロン酸、プラノプロフェン、グリチルリチン酸二カリウム等が挙げられる。充血除去剤としては、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン等が挙げられる。その他にも、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ブドウ糖等が挙げられる。
これらの薬理活性成分及び生理活性成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

また本発明の水性組成物には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、常法に従い、薬学的に許容される担体や添加物を含有させてもよい。このような担体や添加物としては、例えば、等張化剤、増粘剤、糖類、糖アルコール類、防腐剤、殺菌剤、抗菌剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、キレート剤、香料又は清涼化剤等が挙げられるが、これらに限定されない。

担体としては、水、含水エタノール等の水性担体等が挙げられる。等張化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレングリコール等が挙げられる。増粘剤としては、コンドロイチン硫酸ナトリウム等が挙げられる。糖類としては、グルコース、シクロデキストリン等が挙げられる。糖アルコール類としては、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられ、これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤としては、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、グローキル（ローディア社製 商品名）等が挙げられる。ｐＨ調節剤としては、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、硫酸、ポリリン酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム等が挙げられる。安定化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。キレート剤としては、アスコルビン酸、エデト酸四ナトリウム、エデト酸ナトリウム等が挙げられる。香料又は清涼化剤としては、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、ボルネオール、リモネン、リュウノウ等が挙げられ、これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよく、また精油（ハッカ油、クールミント油、スペアミント油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油等）として配合してもよい。
これらの担体及び添加物は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

本発明の水性組成物は、所望量の（Ａ）〜（Ｃ）成分、必要に応じて他の配合成分を所望の濃度となるように添加することにより調製される。

本発明の水性組成物は、目的に応じて種々の製剤形態をとることができる。例えば、本発明の水性組成物の形態として、液状、半固形状（軟膏等）等を挙げることができる。ここで水性組成物とは、水を含有する組成物を意味し、通常は、組成物中に水を１質量％以上、好ましくは５質量％以上、より好ましくは２０質量％以上、更に好ましくは５０質量％以上、特に好ましくは９０質量％以上含有するものを意味する。水性組成物に含有される水は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであればよい。例えば、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水を使用できる。これらの定義は第十五改正日本薬局方に基づく。

また、本発明の水性組成物は、医薬品や医薬部外品等の製剤として使用でき、例えば、眼科用組成物、鼻腔用組成物、経口用組成物、点耳用組成物、皮下投与用組成物、皮膚外用組成物等の様々な用途で使用することができる。

ここで、眼科用組成物には、点眼剤、人工涙液、洗眼剤、眼軟膏、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用剤（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤等が含まれる）等が含まれる。

また、鼻腔用組成物には、点鼻剤、鼻洗浄液等が含まれる。経口用組成物には、内服薬（例えば、液剤、シロップ剤、エキス剤）、口腔咽頭薬、含嗽薬等が含まれる。点耳用組成物には、点耳薬が含まれる。皮下投与用組成物としては、注射剤等が含まれる。

上記用途の中でも、眼科用組成物は、経口用組成物等の他の用途の組成物に比べて、配合成分の濃度（含有割合）が非常に低いことが多く、僅かの含有量低下であっても大きな問題となりかねない。とりわけ眼科用組成物の中でも点眼剤は、１回の使用量が極微量であるため含有量低下の影響は大きい。また、洗眼剤やコンタクトレンズケア用剤等は洗面台などの室温下で保管されることが多いのに対し、点眼剤は、持ち歩かれることが多いことから、日中に車のダッシュボードの上に置かれたり、鞄に収納されて屋外で持ち歩かれたりするなどして高温下におかれる場合もあるため、非常に寒暖の差の影響を受け易い。更に、点眼剤は、一般に少量で個別包装されているという点からも、外部からの温度変化の影響を受け易い製剤形態であるといえる。本発明の水性組成物によれば、このように温度変化の影響を受け易い眼科用組成物（特に、点眼剤）についても、熱安定性改善効果を有効に奏することができる。かかる本発明の効果に鑑みれば、本発明の水性組成物の好適な一例として、眼科用組成物が挙げられ、特に好適な例として点眼剤が挙げられる。

本発明の水性組成物は、任意の容器に収容して提供される。本発明の水性組成物を収容する容器については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。プラスチックとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンナフタレート、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイミド及びこれらを構成するモノマーの共重合体、並びにこれら２種以上を混合したものが挙げられる。また、本発明の水性組成物を収容する容器は、容器内部を視認できる透明容器であってもよく、容器内部の視認が困難な不透明容器であってもよい。ここで、「透明容器」とは、無色透明容器及び有色透明容器の双方が含まれる。

本発明の水性組成物は、（Ａ）成分に基づいて抗アレルギー作用を発揮できるので、アレルギー性疾患の治療乃至予防に有用であり、例えば、花粉やハウスダスト（室内塵）等による目のアレルギー症状（例えば、目の充血、目のかゆみ、目のかすみ（目やにの多いとき等）、なみだ目、異物感（コロコロする感じ））の緩和剤として用いることができる。

以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。

〔試験例１：熱安定性試験（１）〕
下記表２及び３の処方に従って試験液を調製し、ペミロラスト及び／又はその塩の熱に対する安定性について評価を行った。具体的な実験手法及び結果を以下に示す。

まず、表２及び３に示す処方に従って各試験液を調製した。次いで、各試験液を表２及び３に示す各種バイアルに５ｍｌずつ充填して密封し、７０℃の恒温機内で遮光下において保存した。保存開始から７日後に各試験液を取り出し、常法に従ってＨＰＬＣ法によりペミロラストカリウムの含有量を測定した。次いで、下記式Ｉに従い、対応する参考比較例におけるペミロラストカリウムの残存量（含有量）を１００％とした場合の、各試験液（比較例及び実施例）におけるペミロラストカリウムの残存量の比を用いて、ペミロラスト分解率（％）を算出した。
式Ｉ：ペミロラスト分解率（％）＝（１−各試験液のペミロラストカリウム残存量／対応する参考比較例のペミロラストカリウム残存量）×１００
なお、「対応する参考比較例」とは、実施例１〜５及び比較例１〜３の場合は参考比較例１を、実施例６及び比較例４の場合は参考比較例２を意味する。

この結果を、図１に示す。図１より明らかなように、全く予想していなかったことに、ペミロラストカリウムと非イオン界面活性剤とを共存させた水性組成物を高温に晒した場合には、ペミロラストカリウムの残存量が大きく低下し、安定性が著しく損なわれることが認められた（比較例１〜４）。一方、ペミロラストカリウム及び非イオン界面活性剤と共に、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、ブロムフェナクナトリウム・３／２水和物、パラオキシ安息香酸メチル及びパラオキシ安息香酸プロピル、クエン酸ナトリウム、又は塩酸ポリヘキサメチレンビグアニドを組み合わせた場合には、上記のような高温処理によるペミロラストカリウムの残存量低下が大きく改善され、実用上十分な熱安定性が獲得でき、製剤的な安定性に優れた水性組成物にすることができることが認められた（実施例１〜６）。

〔試験例２：熱安定性試験（２）〕
下記表４及び５の処方に従って試験液を調製し、７０℃での処理を７日間から１４日間に変更した以外は、上記試験例１と同様にして、ペミロラスト及び／又はその塩の熱に対する安定性について評価を行った。なお、式Ｉにおける「対応する参考比較例」とは、実施例７〜１４及び比較例５の場合は参考比較例３を、実施例１５〜１６及び比較例６の場合は参考比較例４を意味する。なお、７０℃１４日間は、室温における約３年間に相当する。

この結果を、図２に示す。図２に示されるように、上記試験例１と同様に、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、ブロムフェナクナトリウム・３／２水和物、パラオキシ安息香酸メチル及びパラオキシ安息香酸プロピル、クエン酸ナトリウム、又は塩酸ポリヘキサメチレンビグアニドを組み合わせることによって、非イオン界面活性剤の共存により低下するペミロラストカリウムの熱安定性を改善できることが認められた（実施例７〜１１、１５）。また、このペミロラストカリウムの熱安定性改善効果は、マレイン酸クロルフェニラミンを更に組み合わせることでより一層高められることも確認された（実施例１２〜１４、１６）。

〔試験例３：熱安定性試験（３）〕
下記表６の処方に従って試験液を調製し、上記試験例２と同様にして、ペミロラスト及び／又はその塩の熱に対する安定性について評価を行った。なお、試験例３の式Ｉにおける「対応する参考比較例」とは、参考比較例５を意味する。

この結果を、図３に示す。図３に示されるように、これまでの実施例と同様、硫酸ベルベリン、又はアズレンスルホン酸ナトリウムを併用することにより、非イオン界面活性剤の併用により悪化するペミロラストカリウムの熱安定性を改善できることが明らかとなった（実施例１７〜１８）。また、硫酸ベルベリン又はアズレンスルホン酸ナトリウムの場合でも、更にマレイン酸クロルフェニラミンを併用することによって、より一層高度にペミロラストカリウムの熱安定性を高められることが認められた（実施例１９〜２０）。

〔試験例４：熱安定性試験（４）〕
下記表７及び８の処方に従って試験液を調製し、上記試験例２と同様にして、ペミロラスト及び／又はその塩の熱に対する安定性について評価を行った。次いで、下式ＩＩに従い、各試験液について調製直後のペミロラスト含有量に対する、７０℃１４日間処理後のペミロラスト含有量の比を算出して、ペミロラストカリウム残存率（％）を求めた。
式ＩＩ：ペミロラスト残存率（％）＝（７０℃１４日間処理後のペミロラストカリウムの含有量／調製直後のペミロラストカリウムの含有量）×１００

この結果を、図４に示す。図４に示されるように、これまでの実施例と同様、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、ブロムフェナクナトリウム・３／２水和物、又はクエン酸ナトリウムを併用することにより、非イオン界面活性剤の併用により悪化するペミロラストカリウムの熱安定性を改善できることが明らかとなった（実施例２１−１〜２４−１及び２１−２〜２４−２）。また、リン酸又はその塩に代えてホウ酸又はその塩を用いた場合には、ペミロラストカリウムと非イオン界面活性剤の共存により結晶が析出してしまうほどの著しい不安定化が生じるという全く予想外の課題が認められたが（比較例８−１及び８−２）、このようなホウ酸又はその塩を用いたときの著しい不安定化も、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、ブロムフェナクナトリウム・３／２水和物、又はクエン酸ナトリウムの併用により高度に改善されることが認められた。

〔点眼剤の処方例〕
下記表９及び１０に記載の処方で、点眼剤（処方例１〜１６）が調製される。

〔試験例５：光安定性試験（１）〕
下記表１１の処方に従って試験液を調製し、ペミロラスト及び／又はその塩の光に対する安定性について評価を行った。具体的な実験手法及び結果を以下に示す。

まず、表１１に示す処方に従って各試験液を調製した。次いで、各試験液を表１１に示す各種バイアルに５ｍｌずつ充填して密封した。これらの試験液サンプルに対して、光安定性試験装置（「Ｌｉｇｈｔ−Ｔｒｏｎ ＬＴ−１２０ Ｄ３ＣＪ型」、ナガノ科学株式会社製）を用いて、Ｄ６５ランプを光源として、２５℃の下、０．５万ｌｘの光を５日間連続照射し、試験液を積算照射量６０万ｌｘ・ｈｒの光に露光した。

光照射処理後に、各試験液を取り出し、常法に従ってＨＰＬＣ法によりペミロラストカリウムの含有量を測定した。次いで、下記式ＩＩＩに従い、調製直後及び光照射処理後の各試験液（参考比較例、比較例及び実施例）におけるペミロラストカリウム含有量からペミロラスト消失率（％）を算出した。
式ＩＩＩ：ペミロラスト消失率（％）＝（１−光照射処理後の各試験液のペミロラストカリウム含有量／調製直後の各試験液のペミロラストカリウム含有量）×１００

この結果を、図５に示す。図５より明らかなように、全く予想していなかったことに、ペミロラストカリウムと非イオン界面活性剤とを共存させた場合、光照射処理によりペミロラストカリウムの含有量が低下し、光安定性が損なわれることが認められた（比較例９及び１０）。一方、ペミロラストカリウム及び非イオン界面活性剤と共に、ブロムフェナクナトリウム・３／２水和物を組み合わせた場合には、上記のような光照射処理によるペミロラストカリウムの含有量低下が大きく改善されることが認められた（実施例２５及び２６）。

Claims (6)

1. （Ａ）ペミロラスト及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、
   （Ｂ）非イオン界面活性剤と、
   （Ｃ）ベルベリン、アズレンスルホン酸、ブロムフェナク、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、クエン酸、ポリヘキサメチレンビグアニド及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種と、
   を含有する、水性組成物。
2. （Ｄ）クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、請求項１に記載の水性組成物。
3. （Ｅ）ホウ酸又はその塩を含有する、請求項１又は２に記載の水性組成物。
4. （Ｃ）ブロムフェナク又はその塩を含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の水性組成物。
5. 眼科用である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の水性組成物。
6. 点眼剤である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の水性組成物。

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