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TW201601717A - 含有經安定化之２－胺基－３－（４－溴苯甲醯基）苯基醋酸之水性組成物 - Google Patents

含有經安定化之２－胺基－３－（４－溴苯甲醯基）苯基醋酸之水性組成物 Download PDF

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TW201601717A
TW201601717A TW103133139A TW103133139A TW201601717A TW 201601717 A TW201601717 A TW 201601717A TW 103133139 A TW103133139 A TW 103133139A TW 103133139 A TW103133139 A TW 103133139A TW 201601717 A TW201601717 A TW 201601717A
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aqueous composition
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sorbitan fatty
fatty acid
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TW103133139A
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岡本智之
山口真生
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參天製藥股份有限公司
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Abstract

一種含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽、溴化烷基二甲基苄基銨及聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯的水性組成物，其係藉由將溴化烷基二甲基苄基銨及聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯之含量限制於一定範圍內，而使水性組成物中之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸之安定性提升。

Description

含有經安定化之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸之水性組成物
本發明係關於含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽之水性組成物及其製造方法。
2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸係下述式(1)所示之化合物：
2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸之一般名稱為溴芬酸(bromfenac)，已知為非類固醇性抗炎劑，於眼科領域作為點眼液而被使用於外眼部及前眼部之發炎治療。
已知2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸於水溶液中欠缺安定性，保存中會產生紅色不溶性異物。因此，專利文獻1中，藉由於含2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸的點眼劑中，摻合水溶性高分子(聚乙烯基吡咯啶酮等)及亞硫酸鹽(亞硫酸鈉等)，而圖謀2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸之安定化。
專利文獻2中報告於酸性藥劑之眼科用組成物，將抗菌性高分子4級銨化合物及硼酸組合而使用 時，提供儲存安定的組成物，且列舉溴芬酸作為酸性藥劑之例。
專利文獻3已報告藉由在含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸之水性液劑中，添加烷基芳基聚醚醇型聚合物或聚乙二醇脂肪酸酯，而圖謀2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸之安定化。
專利文獻4已揭示含有低濃度的氯化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium chloride)之具保存效力且安定的溴芬酸水性液劑組成物。
然而，專利文獻4不過是由所謂保存效力，即，抑制混入水性液劑組成物的細菌之增殖的效力的觀點呈現有用性。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 美國專利第4910225號說明書
專利文獻2 國際公開WO96/14829號小冊
專利文獻3 美國專利申請公開第2005/0239895號說明書
專利文獻4 國際公開WO2012/99142號小冊
[發明概要]
如上述，藉由於習知含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸的水性組成物中，添加溴化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium bromide)及聚氧乙烯山梨醇酐脂肪 酸酯(polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester)，並將此等之含量限制於一定範圍，使2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸之水溶液中的保存安定性提升，迄今尚未有任何人獲得。
本發明之課題係提供一種藉由使水性組成物中之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸之安定性提升，而即使於長期間保存亦充分安定的含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸之水性組成物。
本發明者等為了改善含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽的水性組成物中的2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽之安定性而深入進行研究的結果發現，相對於2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸100質量份，溴化烷基二甲基苄基銨之含量A(質量份)與聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯之含量B(質量份)為下列範圍內的情形，0<A<2.4時，0<B≦100
2.4≦A<5時，5<B≦100
2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽之安定性會改善，即使長期保存下亦維持高殘留率，此外，紅色之不溶性異物不會發生，遂而完成本發明。
本發明之水性組成物係維持長時間、澄清、黃色、不含有沉澱的狀態，且防腐效力亦優異。
即，本發明係關於以下各者。
(1)一種水性組成物，其係含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽、溴化烷基二甲基苄基銨及聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯的水性組成物，其中相對於2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸100質量份，溴化烷基二甲基苄基銨之含量A(質量份)與聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯之含量B(質量份)係於下列之範圍內：0<A<2.4時，0<B≦100
2.4≦A<5時，5<B≦100。
(2)如上述(1)記載之水性組成物，其中溴化烷基二甲基苄基銨之含量A與聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯之含量B係於下列之範圍內：0<A<2.4時，0<B≦50
2.4≦A<5時，5<B≦50。
(3)如上述(1)記載之水性組成物，其中溴化烷基二甲基苄基銨之含量A與聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯之含量B係於下列之範圍內：0.5≦A<2.4時，5≦B≦30
2.4≦A≦3時，5<B≦30。
(4)如上述(1)記載之水性組成物，其中溴化烷基二甲基苄基銨之含量A與聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯之含量B係於下列之範圍內：0.8≦A≦2、及5≦B≦20。
(5)一種水性組成物，其係含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽、溴化烷基二甲基苄基銨及聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯的水性組成物，其中溴化烷基二甲 基苄基銨之濃度X(w/v%)與聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯之濃度Y(w/v%)係於下列之範圍內：0<X<0.0024時，0<Y≦0.1
0.0024≦X<0.005時，0.005<Y≦0.1。
(6)如上述(5)記載之水性組成物，其中溴化烷基二甲基苄基銨之濃度X與聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯之濃度Y係於下列之範圍內：0<X<0.0024時，0<Y≦0.05
0.0024≦X<0.005時，0.005<Y≦0.05。
(7)如上述(5)記載之水性組成物，其中溴化烷基二甲基苄基銨之濃度X與聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯之濃度Y係於下列之範圍內：0.0005≦X<0.0024時，0.005≦Y≦0.03
0.0024≦X≦0.003時，0.005<Y≦0.03。
(8)如上述(5)記載之水性組成物，其中溴化烷基二甲基苄基銨之濃度X與聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯之濃度Y係於下列之範圍內：0.0008≦X≦0.002、及0.005≦Y≦0.02。
(9)如上述(1)~(8)中任一項記載之水性組成物，其中聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯係聚山梨醇酯80。
(10)如上述(1)~(9)中任一項記載之水性組成物，其中水性組成物中之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸之濃度係0.01~1.0%(w/v)。
(11)如上述(1)~(10)中任一項記載之水性組成物，其含有1.0%(w/v)之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸鈉‧3/2水合物。
(12)如上述(1)~(11)中任一項記載之水性組成物，其進一步含有0.5~5%(w/v)之硼酸及/或硼砂。
(13)如上述(1)~(12)中任一項記載之水性組成物，其進一步含有0.005~0.2%(w/v)之乙二胺四乙酸鈉水合物。
(14)如上述(1)~(13)中任一項記載之水性組成物，其進一步含有0.01~3.0%(w/v)之氯化鈉。
(15)如上述(1)~(14)中任一項記載之水性組成物，其中水性組成物之pH係大於7.0且9.5以下。
(16)如上述(1)~(15)中任一項記載之水性組成物，其中水性組成物係注射劑、輸液、點鼻劑、點耳劑或點眼劑。
(17)如上述(16)記載之水性組成物，其中水性組成物係眼科用注射劑。
(18)如上述(16)記載之水性組成物，其中水性組成物係點眼劑。
(19)一種製造方法，其係如上述(1)~(18)中任一項記載之水性組成物之製造方法，其特徵為使2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽或彼等之水合物、以及溴化烷基二甲基苄基銨及聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯溶解於水性溶劑。
本發明亦進一步關於以下各者。
亦有關於(20)一種方法，其係安定化水性組成物中的2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽之方法，其中，於前述水性組成物中，相對於2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸100質量份，摻合0~5質量份之溴化烷基二 甲基苄基銨(含量A(質量份))、及以下範圍內之含量B(質量份)所示之聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯。
0<A<2.4時，0<B≦100
2.4≦A<5時，5<B≦100
又，前述(1)至(20)之各構成係可任意選擇2個以上而加以組合。
依據本發明，由於水性組成物中之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽可長期安定化，而可提供例如，於室溫可安定地保存2年以上之含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽的水性組成物。
[用以實施發明之形態]
以下，詳細說明本發明。
於本說明書，「水性溶劑」係意指水或含有水的溶劑(例如，醇等水溶性溶劑與水之混合物等)。水性溶劑只要為水或含有水的溶劑，則未特別限制，但較佳為純水。
於較佳實施形態，本發明之水性組成物係含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽的水性組成物，其中相對於2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸100質量份，含有大於0質量份且小於5質量份之溴化烷基二甲基苄基銨(含量A(質量份))、及以下範圍內之含量B(質量份)所示之聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯。
0<A<2.4時，0<B≦100
2.4≦A<5時，5<B≦100
而且，於本水性組成物，2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽係以均一地溶解於水性溶劑的形態下存在。
於本發明之水性組成物，2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸係呈非解離之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸本身、2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸之鹽、兩性離子體(羧基形成羧酸根離子，而胺基形成銨離子)、陽性離子體(僅胺基形成銨離子)、陰性離子體(僅羧基形成羧酸根離子)，可以溶解的形態存在。
於本發明之水性組成物，2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸之鹽只要為醫藥可容許的鹽，則未特別限制，作為鹽，可列舉與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、四級銨鹽、與鹵素離子之鹽、與鹼金屬之鹽、與鹼土類金屬之鹽、金屬鹽、與有機胺之鹽等。就與無機酸之鹽而言，可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽。就與有機酸之鹽而言，可列舉與醋酸、草酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡萄庚酸、葡糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、丙胺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥乙磺酸、乳糖醛酸、油酸、没食子酸、撲酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯(laurylsulfuric acid)、硫酸甲酯(methylsulfuric acid)、萘磺酸、磺柳酸等之鹽。 就四級銨鹽而言，可列舉與溴甲烷、碘甲烷等之鹽。就與鹵素離子之鹽而言，可列舉與氯化物離子、溴化物離子、碘化物離子等之鹽，就與鹼金屬之鹽而言，可列舉與鋰、鈉、鉀等之鹽，就與鹼土類金屬之鹽而言，可列舉與鈣、鎂等之鹽，就金屬鹽而言，可列舉與鐵、鋅等之鹽。就與有機胺之鹽而言，可列舉與三伸乙基二胺、2-胺基乙醇、2,2-亞胺雙(乙醇)、1-去氧-1-(甲基胺基)-2-D-山梨醇、2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇、普羅卡因、N,N-雙(苯基甲基)-1,2-乙烷二胺等之鹽。於本發明之水性組成物，2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸的較佳鹽為鈉鹽。
於本發明之水性組成物，2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸之濃度，只要是發揮所欲藥效的充分量，則未特別限制，但0.01~1.0%(w/v)為較佳，0.03~0.5%(w/v)為更佳，0.05~0.2%(w/v)為又更佳，0.08~0.1%(w/v)為最佳。又，此等之濃度於使用2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸之鹽或彼等之水合物的情形，使用換算為2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸的質量來計算。
於本發明之水性組成物，溴化烷基二甲基苄基銨(以下，亦稱為BABr)係具有〔C6H5CH2N(CH3)2R〕Br所表示的化學構造，且其R為C8H17~C18H37者或彼等之混合物。較佳可列舉R為C12H25之N-苯甲基-N,N-二甲基月桂基銨溴化物(以下，亦稱為BABr C12)、R為C14H29之N-苯甲基-N,N-二甲基十四基銨溴化物(以下， 亦稱為BABr C14)或者R為C16H33之N-苯甲基-N-十六基二甲基銨溴化物(以下，亦稱為BABr C16)或此等之混合物。於本發明，較佳的溴化烷基二甲基苄基銨係BABr C12。
於本發明之水性組成物，聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯並未特別限制，就聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯而言，可列舉聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸酯等，聚山梨醇酯80為較佳。
於本發明之水性組成物，溴化烷基二甲基苄基銨及聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯之含量，相對於2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸100質量份，溴化烷基二甲基苄基銨之含量A(質量份)與聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯之含量B(質量份)係0<A<2.4時，0<B≦100
2.4≦A<5時，5<B≦100
之範圍內，0<A<2.4時，0<B≦50
2.4≦A<5時，5<B≦50
之範圍內的情形為較佳，0.5≦A<2.4時，5≦B≦30
2.4≦A≦3時，5<B≦30
之範圍內的情形為更佳，0.8≦A≦2、及5≦B≦20
之範圍內的情形為最佳。
本發明之水性組成物中的溴化烷基二甲基苄基銨的含量的上限，係相對於2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸100質量份而言，低於5質量份為較佳，4質量份為更佳，3質量份為又更佳，2.5質量份為特佳，2質量份為最佳。另一方面，含量的下限係大於0質量份為較佳，0.2質量份為更佳，0.5質量份為又更佳，0.8質量份為最佳。就溴化烷基二甲基苄基銨之含量範圍而言，大於0質量份且小於5質量份為較佳，0.2質量份以上且小於5質量份為更佳，0.2質量份以上且小於4質量份為再更佳，0.5質量份以上且3質量份以下為又更佳，0.8質量份以上且2.5質量份以下為特佳，0.8質量份且2質量份以下為最佳。
本發明之水性組成物中的聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯的含量的上限，係相對於2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸100質量份而言，100質量份為較佳，50質量份為更佳，40質量份為又更佳，30質量份為再更佳，25質量份為特佳，20為最佳。另一方面，含量的下限係大於0質量份為較佳，2質量份為更佳，3質量份為又更佳，5質量份為最佳。就聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯之含量範圍而言，大於0質量份且100質量份以下為較佳，大於0質量份且50質量份以下為更佳，2質量份以上40質量份以下為又更佳，5質量份以上30質量份以下為再更佳，5質量份以上25質量份以下為特佳，9以上20質量份以下為最佳。
本發明之水性組成物中的溴化烷基二甲基苄基銨及聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯之濃度，係溴化烷基二甲基苄基銨之濃度X(w/v%)及聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯之濃度Y(w/v%)為0<X<0.0024時，0<Y≦0.1
0.0024≦X<0.005時，0.005<Y≦0.1
之範圍內的情形為較佳，0<X<0.0024時，0<Y≦0.05
0.0024≦X<0.005時，0.005<Y≦0.05
之範圍內的情形為更佳，0.0005≦X<0.0024時，0.005≦Y≦0.03
0.0024≦X≦0.003時，0.005<Y≦0.03
之範圍內的情形為又更佳，0.0008≦X≦0.002、及0.005≦Y≦0.02
之範圍內的情形為最佳。
本發明之水性組成物中的溴化烷基二甲基苄基銨之濃度之上限係小於0.005%(w/v)為較佳，0.004%(w/v)為更佳，0.003%(w/v)為又更佳，0.025%(w/v)為特佳，0.002%(w/v)為最佳。另一方面，濃度之下限係大於0%(w/v)為較佳，0.0002%(w/v)為更佳，0.0005%(w/v)為又更佳，0.0008%(w/v)為最佳。就濃度之範圍而言，大於0%(w/v)且小於0.005%(w/v)為較佳，0.0002%(w/v)以上且小於0.005%(w/v)為更佳，0.0002%(w/v)以上且小於0.004%(w/v)為再更佳，0.0005%(w/v)以上0.003%(w/v)以下為又更佳，0.0008%(w/v)以上0.0025%(w/v)以下為特佳，0.0008%(w/v)以上0.002%(w/v)以下為最佳。
本發明之水性組成物中的聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯之濃度之上限係0.1%(w/v)為較佳，0.05%(w/v)為更佳，0.04%(w/v)為又更佳，0.03%(w/v)為再更佳，0.025%(w/v)為特佳，0.02%(w/v)為最佳。另一方面，濃度之下限係大於0%(w/v)為較佳，0.002%(w/v)為更佳，0.003%(w/v)為特佳，0.005%(w/v)為最佳。就濃度之範圍而言，大於0%(w/v)且0.1%(w/v)以下為較佳，0%(w/v)以上0.05%(w/v)以下為更佳，0.002%(w/v)以上0.04%(w/v)以下為又更佳，0.005%(w/v)以上0.03%(w/v)以下為更較佳，0.005%(w/v)以上0.025%(w/v)以下為特佳，0.009%(w/v)以上0.02%(w/v)以下為最佳。
屬於含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽之水性組成物，且不含溴化烷基二甲基苄基銨及聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯任一者之水性組成物亦包含於本發明之範圍。
本發明之水性組成物，除此之外還可因應必要添加緩衝劑、等張化劑、pH調整劑、安定化劑、防腐劑、可溶化劑、增黏劑等之添加劑。
於本發明之水性組成物中可摻合可作為醫藥品之添加物來使用的緩衝劑。就緩衝劑之例而言，可列舉磷酸或其鹽、硼酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、醋酸或其鹽、碳酸或其鹽、酒石酸或其鹽、ε-胺基己酸、三羥甲基胺基甲烷(trometamol)等。就磷酸鹽而言，可列舉磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等，就硼酸鹽而鹽，可列舉硼砂、硼酸鈉、 硼酸鉀等，就檸檬酸鹽而言，可列舉檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉等，就醋酸鹽而言，可列舉醋酸鈉、醋酸鉀等，就碳酸鹽而言，可列舉碳酸鈉、碳酸氫鈉等，就酒石酸鹽而言，可列舉酒石酸鈉、酒石酸鉀等。於本發明，較佳的緩衝劑係硼酸或其鹽，例如，硼酸、硼砂。
本發明之水性組成物中的緩衝劑的濃度係可考慮對藥物、其他添加物及/或滲透壓比的影響而加以適宜調整，但就其總量而言，0.01~15%(w/v)為較佳，0.05~10%(w/v)為更佳，0.1~6%(w/v)為又更佳，0.5~5%(w/v)為特佳，2~4%(w/v)為最佳。更具體而言，摻合硼酸0.85%(w/v)及硼砂1%(w/v)的情形為較佳。
於本發明之水性組成物可適宜摻合可作為醫藥品之添加物來使用的等張化劑。就等張化劑之例而言，可列舉離子性等張化劑或非離子性等張化劑等。就離子性等張化劑而言，可列舉氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等，就非離子性等張化劑而言，可列舉甘油、丙二醇、山梨醇、甘露糖醇等。較佳的等張化劑係氯化鈉，可獲得保持2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽之安定性，且無外觀變化的組成物。
本發明之水性組成物中的等張化劑之濃度係可考慮對藥物、其他添加物及/或滲透壓比的影響而加以適宜調整，但就其總量而言，0.01~3%(w/v)為較佳，0.02~2.5%(w/v)為更佳，0.03~2%(w/v)為又更佳，0.05~1%(w/v)為特佳，0.1~0.5%(w/v)為最佳。更具體而言，摻合氯化鈉0.23%(w/v)的情形為較佳。
於本發明之水性組成物中可適量摻合可作為醫藥品之添加物來使用的pH調整劑。就pH調整劑之例而言，可列舉鹽酸、磷酸、檸檬酸、醋酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。於本發明，較佳pH調整劑係鹽酸、氫氧化鈉。
本發明之水性組成物之pH係7.0~9.5為較佳，7.5~9.0為更佳，8.0~8.6為又更佳，8.2~8.4為最佳。
於本發明之水性組成物中可適宜摻合可作為醫藥品之添加物來使用的安定化劑。就安定化劑之例而言，可列舉乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸鈉水合物、檸檬酸鈉、亞硫酸鹽、水溶性高分子等。就亞硫酸鹽而言，可列舉亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、亞硫酸鎂、亞硫酸鈣等。就水溶性高分子而言，可列舉聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、羧基丙基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、聚丙烯酸鈉等。
本發明之水性組成物中之安定化劑的濃度係可考慮對藥物、其他添加物及/或滲透壓比的影響而加以適宜調整，但就其總量而言，0.001~5%(w/v)為較佳，0.002~1%(w/v)為更佳，0.003~0.5%(w/v)為又更佳，0.005~0.2%(w/v)為特佳，0.01~0.1%(w/v)為最佳。更具體而言，摻合乙二胺四乙酸鈉水合物0.02%(w/v)的情形為較佳。
本發明之水性組成物中的總安定化劑的濃度係可考慮對藥物、其他添加物及/或滲透壓比的影響而適宜調整。
於本發明之水性組成物中可適宜摻合可作為醫藥品之添加物來使用的防腐劑。就防腐劑之例而言，可列舉氯化烷基二甲基苄基銨、氯化本索寧(benzethonium chloride)、山梨酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇等。
本發明之水性組成物中的防腐劑之濃度係可考慮對藥物、其他添加物及/或滲透壓比的影響而加以適宜調整，但就其總量而言，係0.00005~0.01%(w/v)為較佳，0.0001~0.005%(w/v)為更佳，0.0002~0.004%(w/v)為又更佳，0.0005~0.003%(w/v)為特佳，0.001~0.002%(w/v)為最佳。
本發明之水性組成物之劑形只要是可作為醫藥品使用者，則未特別限制。就劑形而言，例如，可列舉注射劑、輸液、點鼻劑、點耳劑、點眼劑等。較佳可列舉眼科用注射劑、點眼劑，特佳可列舉點眼劑。
本發明之水性組成物係可藉由使2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽或彼等之水合物及溴化烷基二甲基苄基銨及聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯溶解於水性溶劑而加以製造。
於本發明之水性組成物的調製之際，除2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽之外，可使用彼等之水合物。作為該水合物，具體而言可列舉2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸鈉‧1/2水合物、2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸鈉‧1水合物、2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸鈉‧3/2水合物等，較佳可列舉2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸鈉‧3/2水合物。
就水性溶劑而言，可使用先前記載的溶劑。
據此，本發明亦關於一種製造方法，其係含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽、溴化烷基二甲基苄基銨及聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯的水性組成物，即，相對於2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸100質量份，溴化烷基二甲基苄基銨之含量A(質量份)及聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯之含量B(質量份)為下列範圍內的水性組成物之製造方法，0<A<2.4時，0<B≦100
2.4≦A<5時，5<B≦100
其特徵為使2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽或彼等之水合物以及溴化烷基二甲基苄基銨及聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯溶解於水性溶劑。
又本發明進一步又關於一種方法，其係將水性組成物中之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽安定化的方法，其中在含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽的水性組成物中，相對於2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸100質量份，於前述水性組成物中摻合大於0質量份且小於5質量份之溴化烷基二甲基苄基銨(含量A(質量份))、及以下範圍內之含量B(質量份)所示之聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯。
0<A<2.4時，0<B≦100
2.4≦A<5時，5<B≦100
以下呈示試驗結果及製劑例，但此等係用於進一步理解本發明，並非限定本發明之範圍。
1.安定性評價試驗
探討本發明之水性組成物之安定性。
1-1.被驗製劑之調製 實施例1
於純水90mL中添加0.1g之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸鈉‧3/2水合物(以下，亦稱為本化合物)、0.85g硼酸、1.0g硼砂、0.02g乙二胺四乙酸鈉水合物、0.005g聚山梨醇酯80、0.0012g溴化烷基二甲基苄基銨、及0.23g氯化鈉，並充分攪拌。添加1N氫氧化鈉水溶液及稀鹽酸(10%)，將pH作成8.3附近後，添加適量純水，並將總量作為100mL。
以與實施例1之調製方法相同之方法，調製表1及表2所示製劑。
1-2.試驗方法
將被驗製劑於60℃保存1週或1個月時，使用高效液相層析(HPLC)將2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸之含量加以定量，並算出其殘留率(%)。又，以目視觀察外觀之變化，若仍澄清、黃色、不含有沉澱則判定為-，若觀察到變化為此等則判定為+。
1-3.試驗結果及考察
試驗結果示於表1及表2。
如由表1及表2可見，實施例1~20之製劑於60℃ 1週或1個月維持高的殘留率，依然澄明、黃色、不含有沉澱。由以上可確認，本發明之水性組成物的實施例1~20之製劑具有優異的安定性。
2.製劑例
以下呈示使用本化合物的代表性的製劑例。又，於下述製劑例，各成分之摻合量係100mL中之含量。
製劑例1
製劑例2
製劑例3
又，前述製劑例1~3中的各成分，即，本化合物、聚山梨醇酯80、溴化烷基二甲基苄基銨及其他添加物之摻合量或摻合比可適宜調整。

Claims (20)

  1. 一種水性組成物，其係含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽、溴化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium bromide)及聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester)的水性組成物，其中相對於2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸100質量份，溴化烷基二甲基苄基銨之含量A(質量份)與聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯之含量B(質量份)係於下列範圍內：0<A<2.4時，0<B≦100 2.4≦A<5時，5<B≦100。
  2. 如請求項1之水性組成物，其中溴化烷基二甲基苄基銨之含量A與聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯之含量B係於下列範圍內：0<A<2.4時，0<B≦50 2.4≦A<5時，5<B≦50。
  3. 如請求項1之水性組成物，其中溴化烷基二甲基苄基銨之含量A與聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯之含量B係於下列範圍內：0.5≦A<2.4時，5≦B≦30 2.4≦A≦3時，5<B≦30。
  4. 如請求項1之水性組成物，其中溴化烷基二甲基苄基銨之含量A與聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯之含量B係於下列範圍內：0.8≦A≦2、及5≦B≦20。
  5. 一種水性組成物，其係含有2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽、溴化烷基二甲基苄基銨及聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯的水性組成物，其中溴化烷基二甲基苄基銨之濃度X(w/v%)與聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯之濃度Y(w/v%)係於下列範圍內：0<X<0.0024時，0<Y≦0.1 0.0024≦X<0.005時，0.005<Y≦0.1。
  6. 如請求項5之水性組成物，其中溴化烷基二甲基苄基銨之濃度X與聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯之濃度Y係於下列範圍內：0<X<0.0024時，0<Y≦0.05 0.0024≦X<0.005時，0.005<Y≦0.05。
  7. 如請求項5之水性組成物，其中溴化烷基二甲基苄基銨之濃度X與聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯之濃度Y係於下列範圍內：0.0005≦X<0.0024時，0.005≦Y≦0.03 0.0024≦X≦0.003時，0.005<Y≦0.03。
  8. 如請求項5之水性組成物，其中溴化烷基二甲基苄基銨之濃度X與聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯之濃度Y係於下列範圍內：0.0008≦X≦0.002、及0.005≦Y≦0.02。
  9. 如請求項1至8中任一項之水性組成物，其中聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯係聚山梨醇酯80。
  10. 如請求項1至9中任一項之水性組成物，其中水性組成物中之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸之濃度係0.01~1.0%(w/v)。
  11. 如請求項1至10中任一項之水性組成物，其含有1.0%(w/v)之2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸鈉‧3/2水合物。
  12. 如請求項1至11中任一項之水性組成物，其進一步含有0.5~5%(w/v)之硼酸及/或硼砂。
  13. 如請求項1至12中任一項之水性組成物，其進一步含有0.005~0.2%(w/v)之乙二胺四乙酸鈉水合物。
  14. 如請求項1至13中任一項之水性組成物，其進一步含有0.01~3.0%(w/v)之氯化鈉。
  15. 如請求項1至14中任一項之水性組成物，其中水性組成物之pH係大於7.0且9.5以下。
  16. 如請求項1至15中任一項之水性組成物，其中水性組成物係注射劑、輸液、點鼻劑、點耳劑或點眼劑。
  17. 如請求項16之水性組成物，其中水性組成物係眼科用注射劑。
  18. 如請求項16之水性組成物，其中水性組成物係點眼劑。
  19. 一種製造方法，其係如請求項1至18中任一項之水性組成物之製造方法，其特徵為使2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽或彼等之水合物、以及溴化烷基二甲基苄基銨及聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯溶解於水性溶劑。
  20. 一種方法，其係將水性組成物中的2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基醋酸或其鹽安定化之方法，其中於前述水性組成物中，相對於2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基)苯基 醋酸100質量份，摻合0~5質量份之溴化烷基二甲基苄基銨(含量A(質量份))、及以下之範圍內的含量B(質量份)所示之聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，0<A<2.4時，0<B≦100 2.4≦A<5時，5<B≦100。
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