NO326772B1

NO326772B1 - Fremgangsmate for fremstilling av Citalopram

Info

Publication number: NO326772B1
Application number: NO20013942A
Authority: NO
Inventors: Hans Petersen; Haleh Ahmadian
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2000-08-18
Filing date: 2001-08-14
Publication date: 2009-02-16
Also published as: BE1013443A6; AU2001279609B2; CA2354880C; GB2365865B; ES2170735A1; ZA200106683B; DE60106932T2; EP1309582B1; BE1013444A6; NO20013943L; AU2001100278B4; US6426422B1; HRP20030065A2; IL144817A0; CL2008002673A1; US6509483B2; AU7960801A; PT1309581E; UA71676C2; AR029597A1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av det velkjente antidepressive legemidlet citalopram, 1-[3-dimetylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1, 3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril, fremgangsmåter for fremstilling av mellomprodukter anvendt i fremstillingen av citalopram og fremgangsmåter for omdannelse av nevnte mellomprodukter til citalopram.

Oppfinnelsens bakgrunn

Citalopram er et velkjent antidepressivt legemiddel som nå har vært på markedet noen år og har den følgende struktur.

Det er en selektiv, sentralvirkende serotonin (5-hydroksy-tryptamin; 5-HT) reopptaksinhibitor, som følgelig har antidepressive aktiviteter. Den antidepressive aktiviteten til forbindelsen har blitt rapportert i mange publikasjoner, f.eks. J. Hyttel Prog. Neuro- Psychopharmacol. & Biol. Psy-chiat. 1982, 6, 277-295 og A. Gravern Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Forbindelsen har videre blitt beskrevet å vise virkninger i behandlingen av demens og cere-brovaskulære forstyrrelser, EP-A 474 580.

Citalopram ble først fremlagt i DE 2.657.013, tilsvarende US 4.136.193. Denne patentpublikasjonen beskriver fremstillingen av citalopram ved en metode og skisserer en ytterligere metode som kan anvendes for å fremstille citalopram.

I henhold til den beskrevne fremgangsmåten reageres det tilsvarende 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran-karbonitril med 3-(N,N-dimetylamino)propylklorid i nærvær av metylsulfinylmetid som kondenseringsmiddel. Utgangsmaterialet ble fremstilt fra det tilsvarende 5-bromderiva-tet ved reaksjon med kobbercyanid.

I henhold til fremgangsmåten, som kun er skissert i gene-relle termer, kan citalopram oppnås ved ringlukning av forbindelsen :

i nærvær av et dehydreringsmiddel og etterfølgende utskift-ning av 5-bromgruppen med kobbercyanid. Utgangsmaterialet med formel II oppnås fra 5-bromftalid ved to suksessive Grignard-reaksjoner, dvs. henholdsvis med 4-fluorfenylmagnesiumklorid og N,N-dimetylaminopropyl-magnesiumklorid.

En ny og overraskende metode og et mellomprodukt for fremstillingen av citalopram ble beskrevet i US patent nr. 4.650.884, i henhold til dette underkastes et mellomprodukt med formel III en ringlukningsreaksjon ved dehydrering med sterk svovel-syre for å oppnå citalopram. Mellomproduktet med formel III ble fremstilt fra 5-cyanoftalid ved to suksessive Grignard-reaksjoner, dvs. med henholdsvis 4-fluorfenyl-magnesiumhalogenid og N,N-dimetylaminopropylmagnesium-halogenid.

Ytterligere prosesser er fremlagt i internasjonale patent-søknader nr. WO 98019511, WO 98019512 og WO 98019513. WO 98019512 og WO 98019513 omhandler fremgangsmåter hvori et 5-amino-, 5-alkoksykarbonyl- eller 5-(sek. aminokarbonyl) ftalid underkastes to suksessive Grignard-reaksjoner, ringlukning og omdannelse av det resulterende 1,3-dihydro-isobenzofuranderivatet til den tilsvarende 5-cyanoforbin-delsen, dvs. citalopram. Internasjonal patentsøknad nr. WO 98019511 fremlegger en prosess for fremstillingen av citalopram hvori en (4-substituert-2-hydroksymetylfenyl-(4-fluorfenyl)metanolforbindelse underkastes ringlukning og det resulterende 5-substituerte 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran omdannes til det tilsvarende 5-cyano-derivatet, som alkyleres med et (3-dimetylamino)propyl-halogenid for å oppnå citalopram.

Til slutt er fremgangsmåter for å fremstille de individu-elle enantiomerer av citalopram fremlagt i US patent nr. 4.943.590 fra hvilket det også fremkommer at ringlukningen av mellomproduktet med formel III kan utføres via en labil ester med en base.

Det har nå overraskende blitt funnet at citalopram kan fremstilles ved en ny fordelaktig og sikker prosedyre ved anvendelse av passende utgangsmaterialer.

Oppsummering av oppfinnelsen

Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse en ny fremgangsmåte for fremstillingen av citalopram med formel I

omfattende:

omdannelse av en forbindelse med formel VIII

hvori Z er halogen,

til en forbindelse med formel IV

etterfulgt av omdannelse av forbindelsen med formel IV til citalopram.

Spesielt vedrører oppfinnelsen en slik fremgangsmåte omfattende : i) reaksjon av forbindelsen med formel IV med et dehydreringsmiddel og et sulfonamid med formel H2N-SO2-R hvori R er:

a) en eventuelt substituert NH2, eller Ci_6 alkyloksy,

b) aryloksy eller heteroaryloksy eventuelt substituert med halogen, Ci-4-alkyl, cyano, hydroksy, Ci_4-alkoksy, trifluormetyl, nitro, amino, Ci-4-alkylamino eller di-Ci-4-alkylamino, eller c) aryl eller heteroaryl eventuelt substituert med halogen, Ci-4-alkyl, cyano, hydroksy, Ci-4-alkoksy, trifluormetyl, nitro, amino, Ci-4-alkylamino eller di-Ci-4-alkylamino;

eller

ii) omdannelse av forbindelsen med formel IV til det tilsvarende amid med formel V

i hvilket R<1> og R2 uavhengig er hydrogen, Ci_6 alkyl, Ci-6 alkyl substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen omfattende aryl og heteroaryl, hydroksy, Ci-6-alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, aryl-Ci-6-alkoksy, eller trisubstituert silyl hvori substituentene uavhengig er Ci_6-alkyl, aryl, heteroaryl eller aryl-Ci_6-alkyl og deretter reageres amidet med formel V med et dehydreringsmiddel og derved oppnås citalopram som basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Omdannelsen av 5-karboksyderivatet med formel IV til amidet med formel V kan utføres via et aktivert syrederivat med formel VI:

hvori R3 er halogen, Ci_6 alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, aryl-Ci-6-alkoksy, heteroaryl-Ci-6-alkoksy, alkylkarbonat, alkylkarbonat, arylkarbonat, alkylkarbamat, arylkarbamat, alkyltiokarbonat, aryltiokarbonat, alkyltiokarbamat, aryl-tiokarbamat, alkylacyloksy, arylacyloksy, substituert eller

usubstituert aryl eller substituert eller usubstituert heteroaryl.

I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen fremgangsmåter for fremstilling av mellomproduktet med formel IV omfattende å omdanne en forbindelse med formel VIII, hvori Z er halogen, til forbindelse med formel IV.

I enda et annet aspekt vedrører oppfinnelsen fremgangsmåter for fremstilling av mellomproduktet med formel VII

hvori X velges fra halid, CN, OR<5> eller SR<6> hvor R<5> og R<6 >velges uavhengig fra Ci_6 alkyl, aryl, heteroaryl eller benzyl og hver av disse Ci_6 alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgruppene er usubstituert eller substituert med halogen, Ci_4 alkyl, cyano, hydroksy, Ci_4 alkoksy, trifluormetyl, nitro, amino, Ci-4 alkylamino eller di-Ci-4 alkylamino, NR<7>R<8> hvor R<7> og R<8> velges uavhengig fra hydrogen Ci-6 alkyl, aryl, heteroaryl eller benzyl og hver av disse Ci-6 alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgruppene er usubstituert eller substituert med halogen, Ci_4 alkyl, cyano, hydroksy, Ci-4 alkoksy, trifluormetyl, nitro, amino, Ci-4 alkylamino eller di-Ci_4 alkylamino;

Y er 0, S eller NR<9> hvor R<9> velges fra hydrogen, Ci_6 alkyl, aryl, heteroaryl eller benzyl og hver av disse Ci_6 alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgruppene er usubstituert eller substituert med halogen, Ci_4 alkyl, cyano, hydroksy, Ci_4 alkoksy, trif luormetyl, nitro, amino, Ci_4 alkylamino eller di-Ci-4 alkylamino; omfattende omdannelse av en forbindelse med formel VIII

hvori Z er halogen,

til en forbindelse med formel VII.

Gjennom hele beskrivelsen og kravene refererer betegnelsen "dehydreringsmiddel" til ethvert passende dehydreringsmiddel og en fagmann kan lett bestemme det optimale midlet. Eksempler på passende dehydreringsmidler er SOCI2, POCI3, PCI5, SOBr2, POBr3, PBR5, SOI2, POI3, PI5, P4O10, oksalyl-klorid, karbonyldiimidazol og Vilsmeier-reagenser. Fortrinnsvis anvendes et klorinneholdende middel, mest foretrukket SOCI2 eller POCI3. Vilsmeier-reagenser er reagenser dannet ved blanding av N,N-dimetylformamid (DMF) og dehydreringsmidler, eksempler på dette er DMF/S0C12 og

DMF/POCI3.

Gjennom hele beskrivelsen og kravene refererer Ci-6-alkyl til en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe som har fra ett til og med seks karbonatomer, slik som metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2-dimetyl-l-etyl og 2-metyl-l-propyl. På lignende måte refererer Ci_4-alkyl til en slik gruppe som har fra ett til og med fire karbonatomer og Ci_6-alkoksy, Ci-4-alkoksy og Ci-4-alkylamin betegner slike grupper hvori alkylgruppen er som definert.

Halogen betyr fluor, klor, brom eller jod.

I fremgangsmåte i) ifølge oppfinnelsen er en mulig, men ikke-begrensende mekanisme for reaksjonen at 5-karboksyfor-bindelsen med formel IV reagerer med dehydreringsmidlet for å danne et tilsvarende aktivert derivat, som deretter reagerer med sulfonamidet, H2N-SO2-R, og derved danner citalopram. Under den sistnevnte reaksjonen kan en katalytisk mengde av en syre være nødvendig.

Sulfonamidet, H2N-SO2-R anvendt i fremgangsmåten er fortrinnsvis sulf amid, NH2-SO2-NH2.

Den eventuelt substituerte NH2 anvendt i fremgangsmåten er fortrinnsvis tert-butylamin.

Reaksjonene med dehydreringsmidler i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres bar eller i et passende løsnings-middel, slik som sulfolan eller acetonitril. Når et løsningsmiddel anvendes i dehydreringsreaksjonen ifølge ii) , kan en katalytisk mengde N,N-dimetylformamid være nødvendig.

I foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen omfatter fremgangsmåtene for fremstilling av citalopram og/eller forbindelsene med formel IV eller formel VII:

a) reaksjon av 5-haloanalogen med formel VIII

hvori Z er halogen,

med Mg eller en organolitiumforbindelse, f.eks. n-BuLi, eller med et organometallisk kompleks sammensatt av Mg og/eller Mn og/eller Li og alkyl- eller arylgrupper og deretter med CO2, CS2 eller en forbindelse med formelen IX

hvori A og X uavhengig velges fra halid, CN, OR<5>, SR<6> eller hvor R<5> og R<6> velges uavhengig fra Ci-6 alkyl, aryl, heteroaryl eller benzyl og hver av disse Ci_6 alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgruppene er usubstituert eller substituert med halogen, Ci-4 alkyl, cyano, hydroksy, Ci_4 alkoksy, trifluormetyl, nitro, amino, Ci-4 alkylamino eller di-Ci-4 alkylamino, NR<7>R<8> hvor R7 og R<8> velges uavhengig fra hydrogen, Ci-6 alkyl, aryl, heteroaryl eller benzyl og hver av disse Ci_6 alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgruppene er usubstituert eller substituert med halogen, Ci_4 alkyl, cyano, hydroksy, Ci_4 alkoksy, trif luormetyl, nitro, amino, Ci-4 alkylamino eller di-Ci-4 alkylamino; Y er 0, S eller NR<9> hvor R<9> velges fra hydrogen, Ci-6 alkyl, aryl, heteroaryl eller benzyl og hver av disse Ci_6 alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgruppene er usubstituert eller substituert med halogen, Ci-4 alkyl, cyano, hydroksy, Ci-4 alkoksy, trif luormetyl, nitro, amino, Ci_4 alkylamino eller di- Ci-4 alkylamino;

og i fremgangsmåtene for fremstilling av citalopram eller forbindelser med formel IV fulgt av reaksjon med vann, et hydroksid slik som NaOH, eller en vandig løsning av en syre;

b) kobling av en forbindelse med formel VIII

hvori Z er Br eller I med en eventuelt substituert vinyl-eller acetylenisk gruppe i nærvær av en metallkatalysator, slik som en nikkel eller palladiumbasert katalysator, fulgt av oksidasjon av vinyl- eller den acetyleniske gruppen for derved å oppnå forbindelsen med formel IV;

I fremgangsmåte a) er eksempler på organometalliske komplekser trialkylmagnesater med formel (R<4>)3MgLi, trialkylmangenater med formel (R<4>)3MnLi og blandede magnesium- og mangenatkomplekser med formel (R4) 3MnMgBr, hvori R<4> betegner Ci-6 alkyl eller arylgrupper som kan være identiske eller forskjellige. Trialkylmagnesat kan fremstilles in situ fra en Grignard-reagens R<4>MgX (X er halogen) og et organolitium, f.eks. n-butyllitium. Trialkylmangenat kan dannes in situ fra MnCl2 og et organolitium, f.eks. n-butyllitium. (R<4>)3MnMgBr kan fremstilles fra et Grignard-reagens R<4>MgX og MnCl2. Den startende 5-bromforbindelsen med formel VIII kan oppnås som beskrevet i US 4.136.193.

I fremgangsmåte a) er eksempler på utgangsmaterialer med formel IX: etylklorformat, fenylklorformat, benzylklor-format, vinylklorformat, isobutylklorformat, etylklor-tioformat, metylcyanoformat, karbonyldiimidazol og dietyl-karbonat. Utgangsmaterialene med formel IX er kommersielt tilgjengelige og kan fremstilles ved litteraturmetoder.

I fremgangsmåte b) kan den nikkelbaserte katalysatoren være ethvert passende Ni(0)- eller Ni(II)-inneholdende kompleks som virker som en katalysator, slik som Ni(PPh3)3 og (a-aryl) -Ni(PPh3) 2C1, og den palladiumbaserte katalysatoren kan være enhver passende Pd(0)- eller Pd(II)-inneholdende katalysator, slik som Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 og Pd(PPh)2Cl2. Oksidasjonsmidlet kan være ethvert passende middel, slik som et peroksid i nærvær av en ruteniumkatalysator. Ut-gangsforbindelsene hvori B er en triflatgruppe kan oppnås som beskrevet i WO 0013648. Eksempler på de vinyl- eller acetyleniske gruppene koblet med forbindelsen med formel VIII er metylakrylat, 1-brombut-l-en, propyn, trimetyl(prop-l-enyl)stannan, E-l-heksenylborsyre og prop-1-enyl-trifluormetylsulfonat.

Forbindelsen med formel I kan anvendes som den frie base eller som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. Som syreaddisjonssalter kan slike salter dannet med organiske eller uorganiske syrer anvendes. Typiske slike organiske salter er de med malein-, fumar-, benzo-, askorbin-, rav-, oksal-, bismetylensalisyl-, metansulfon-, etandisulfon-, eddik-, propion-, vin-, salisyl-, sitron-, glukon-, melke-, eple-, mandel-, kanel-, metylmalein-, as-paragin-, stearin-, palmitin-, itakon-, glykol-, p-amino-benzo-, glutamin-, benzensulfon- og teofyllineddiksyrer, samt 8-haloteofyllinene, for eksempel 8-bromteofyllin. Typiske slike uorganiske salter er de med salt-, hyd-rogenbromid-, svovel-, sulfam-, fosfor- og salpetersyrer.

Syreaddisjonssaltene av forbindelsene kan fremstilles ved fremgangsmåter kjent i faget. Basen reageres med enten den beregnede syremengden i et vannblandbart løsningsmiddel, slik som aceton eller etanol, med etterfølgende isolering av saltet ved konsentrasjon eller avkjøling, eller med et overskudd av syren i et vannublandbart løsningsmiddel, slik som dietyleter, etylacetat eller diklormetan, hvor saltet separerer spontant.

Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen inneholdt i farmasøytiske sammensetninger kan administreres på enhver passende måte og i enhver passende form, for eksempel oralt i form av tabletter, kapsler, pulvere eller siruper, eller parenteralt i form av vanlige sterile løsninger for injeksjon.

Farmasøytiske formuleringer inneholdende forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved konven-sjonelle metoder i faget. For eksempel kan tabletter fremstilles ved blanding av den aktive ingrediensen med vanlige adjuvantia og/eller fortynningsmidler og etter-følgende komprimering av blandingen i en konvensjonell tabletteringsmaskin. Eksempler på adjuvantia eller fortynningsmidler omfatter: maisstivelse, potetstivelse, talkum, magnesiumstearat, gelatin, laktose, gummier, og lignende. Ethvert annet adjuvans eller additiv, fargestof-fer, aromastoffer, konserveringsmidler, etc. kan anvendes forutsatt at de er kompatible med de aktive ingrediensene.

Injeksjonsløsninger kan fremstilles ved å løse den aktive ingrediensen og mulige additiver i en del av løsnings-midlet, fortrinnsvis sterilt vann, justere løsningen til det ønskede volum, sterilisere løsningen og fylle den i passende ampuller eller flasker. Ethvert passende additiv konvensjonelt anvendt i faget kan tilsettes, slik som tonisitetsmidler, konserveringsmidler, antioksidanter, etc.

Eksempler

Oppfinnelsen illustreres videre ved de følgende eksempler, som ikke skal betraktes som begrensende for oppfinnelsens omfang.

Eksempel 1

5-karboksy-l-(4-fluorfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran.

Fremgangsmåte a) - Mg.

En løsning av 1-(4-fluorfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl-magnesiumbromid i tørr THF (90 ml) (fremstilt ved vanlige fremgangsmåter fra 5-brom-l-(4-fluorfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran (9 g, 0,024 mol) og magnesium (0,73 g, 0,03 mol)) ble satt til tørr, fast C02 (50 g) . Etter tilsetning ble blandingen etterlatt ved romtemperatur i 16 timer.

De flyktige materialene ble fjernet in vacuo og residuet ble tatt opp i vann (100 ml). pH ble justert til 5,5 ved tilsetning av HC1 (vandig, 4 N). Den vandige fasen ble ekstrahert med toluen (100 ml).

Toluen ble fjernet in vacuo og tittelforbindelsen ble oppnådd som olje. Utbytte 6 g.

Fremgangsmåte a) -n-BuLi

Til en løsning av 5-brom-l-(4-fluorfenyl)-1-(3-dimetyl-aminopropyl) -1,3-dihydro-isobenzofuran (9 g, 0,024 mol) i tert-butylmetyleter (150 ml) ble n-BuLi (1,6 M i heksaner, 40 ml) tilsatt ved -78°C til -65°C. Løsningens temperatur ble tillatt å stige til -30°C over en periode på 2 timer. Reaksjonsblandingen ble satt til tørr, fast C02 (50 g) . Etter tilsetning ble blandingen etterlatt ved romtemperatur i 16 timer. De flyktige materialene ble fjernet in vacuo og residuet tatt opp i vann (100 ml). pH ble justert til 5,5 ved å tilsette HC1 (vandig, 4 N). Den vandige fasen ble ekstrahert med toluen (100 ml). Toluen ble fjernet in vacuo og tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje. Utbytte 7,5 g-

Fremgangsmåte a) -trialkylmagnesat

n-BuLi (20 ml, 1,6 M i heksan) ble satt til en løsning av isopropylmagnesiumklorid (8,0 ml, 2 M i dietyleter) i THF (25 ml) ved 0°C. Den resulterende blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 h, deretter kjølt til -78°C og en løsning av 5-brom-1-(4-fluorfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran (5,0 g, 13,0 mmol) i THF (25 ml) ble tilsatt. Blandingen ble tillatt å varme til -10°C i løpet av 1 h, deretter avkjølt igjen til -78°C og C02 (5,7 g, 130 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur, og deretter dampet inn. Ionebyttekromatografi av residuet (Dowex® - 50 sur form) ved å eluere med 1 M NH3 hvilket ga produktet som en tykk olje.

Eksempel 2

5-cyano-l-(4-fluorfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-1,3-di-hydro-isobenzof uran . (Citalopram, fri base)

5-karboksy-l-(4-fluorfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran (5 g, 0,015 mol) og sulfamid (1,65 g, 0,017 mol) ble løst i sulfolan (15 ml). Tionylklorid (2,25 g, 0,019 mol) ble tilsatt ved romtemperatur og reaksjons-blandingens temperatur ble hevet til 130°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt å kjøle til 75°C og vann (25 ml) ble tilsatt. Temperaturen ble holdt ved 75°C i 15 min, og deretter ble reaksjonsblandingen kjølt til romtemperatur. pH ble justert til 9 med ammoniumhydroksid og deretter ble n-heptan (75 ml) tilsatt. Temperaturen ble hevet til 70°C og det varme n-heptansjiktet ble isolert, fra hvilket tittelforbindelsen krystalliserte ved avkjøling. Utbytte 3,77 g. Renhet (HPLC toppareal)> 97%.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av citalopram karakterisert ved at den omfatter omdannelse av en forbindelse med formel VIII hvori Z er halogen, til en forbindelse med formel IV fulgt av omdannelse av forbindelsen med formel IV til citalopram.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at i) forbindelsen med formel IV reageres med et dehydreringsmiddel og et sulfonamid med formel H2N-SO2-R hvori R er: a) en eventuelt substituert NH2, eller Ci-6-alkyloksy, b) aryloksy eller heteroaryloksy eventuelt substituert med halogen, Ci-4-alkyl, cyano, hydroksy, Ci-4-alkoksy, trif luormetyl, nitro, amino, Ci_4-alkylamino eller di-Ci-4-alkylamino, eller c) aryl eller heteroaryl eventuelt substituert med halogen, Ci-4-alkyl, cyano, hydroksy, Ci-4-alkoksy, trifluormetyl, nitro, amino, Ci_4-alkylamino eller di-Ci_4-alkylamino; eller ii) forbindelsen med formel IV omdannes til det tilsvaren- de amid med formel V i hvilket R<1> og R2 uavhengig er hydrogen, Ci_6-alkyl, Ci_6-alkyl substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen omfattende aryl og heteroaryl, hydroksy, Ci-6-alkoksy, aryloksy, aryl-Ci-6-alkoksy, eller trisubstituert silyl hvori substituentene uavhengig er Ci_6-alkyl, aryl, heteroaryl eller aryl-Ci-6-alkyl og deretter reageres amidet med formel V med et dehydreringsmiddel; for derved å oppnå citalopram som basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at forbindelsen med formel IV reageres med SOCI2 og sulfamid.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at reaksjonen utføres i sulfolan.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at forbindelsen med formel IV reageres med POCI3 og tert-butylamin.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel IV oppnås ved: i) å reagere forbindelsen med formel VIII hvori Z er halogen, med Mg eller en organolitiumforbindelse, f.eks. n-BuLi, eller med et organometallisk kompleks sammensatt av Mg og/eller Mn og/eller Li og alkyl- eller arylgrupper for å oppnå et første mellomprodukt; ii) å deretter reagere nevnte første mellomprodukt med CO2, CS2 eller en forbindelse med formel IX hvori A og X velges uavhengig fra halid, CN, OR<5> eller SR<6 >hvor R<5> og R<6> velges uavhengig fra Ci-6 alkyl, aryl, heteroaryl eller benzyl og hver av disse Ci_6 alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgruppene er usubstituert eller substituert med halogen, C1-4 alkyl, cyano, hydroksy, Ci-4 alkoksy, trifluormetyl, nitro, amino, C1-4 alkylamino eller di-Ci-4 alkylamino, NR7R<8> hvor R7 og R<8> velges uavhengig fra hydrogen, Ci-6 alkyl, aryl, heteroaryl eller benzyl og hver av disse Ci_6 alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgruppene er usubstituert eller substituert med halogen, C1-4 alkyl, cyano, hydroksy, C1-4 alkoksy, trif luormetyl, nitro, amino, C1-4 alkylamino eller di-Ci-4 alkylamino; Y er 0, S eller NR<9> hvor R9 velges fra hydrogen, Ci-6 alkyl, aryl, heteroaryl eller benzyl og hver av disse Ci_6 alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgruppene er usubstituert eller substituert med halogen, C1-4 alkyl, cyano, hydroksy, C1-4 alkoksy, trifluormetyl, nitro, amino, C1-4 alkylamino eller di-Ci-4 alkylamino; for å oppnå et andre mellomprodukt; iii) og deretter reagere nevnte andre mellomprodukt med vann, et hydroksid slik som NaOH, eller en vandig løsning av en syre.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel IV oppnås ved kopling av en forbindelse med formel VIII hvori Z er Br eller I med en eventuelt substituert vinyl-eller acetylenisk gruppe i nærvær av en metallkatalysator, slik som en nikkel- eller palladiumbasert katalysator, fulgt av oksidasjon av den vinyl- eller den acetyleniske gruppen til karboksy for derved å oppnå forbindelsen med formel IV.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel IV karakterisert ved at den omfatter omdannelse av en forbindelse med formel VIII hvori Z er halogen, til en forbindelse med Formel IV.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at forbindelsen med formelen IV oppnås ved: i) å reagere forbindelsen med formel VIII hvori Z er halogen, med Mg eller en organolitiumforbindelse, f.eks. n-BuLi, eller med et organometallisk kompleks sammensatt av Mg og/ eller Mn og/eller Li og alkyl- eller arylgrupper for å oppnå et første mellomprodukt; ii) å deretter reagere nevnte første mellomprodukt med C02, CS2 eller en forbindelse med formel IX hvori A og X velges uavhengig fra halid, CN, OR<5> eller SR<6 >hvor R<5> og R6 velges uavhengig fra Ci-6 alkyl, aryl, heteroaryl eller benzyl og hver av disse Ci_6 alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgruppene er usubstituert eller substituert med halogen, C1-4 alkyl, cyano, hydroksy, C1-4 alkoksy, trif luormetyl, nitro, amino, C1-4 alkylamino eller di-Ci-4 alkylamino, NR<7>R<8> hvor R7 og R<8> velges uavhengig fra hydrogen, Ci-6 alkyl, aryl, heteroaryl eller benzyl og hver av disse Ci_6 alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgruppene er usubstituert eller substituert med halogen, Ci-4 alkyl, cyano, hydroksy, Ci-4 alkoksy, trif luormetyl, nitro, amino, Ci_4 alkylamino eller di-Ci_4 alkylamino; Y er 0, S eller NR<9> hvor R9 velges fra hydrogen, Ci-6 alkyl, aryl, heteroaryl eller benzyl og hver av disse Ci_6 alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgruppene er usubstituert eller substituert med halogen, Ci-4 alkyl, cyano, hydroksy, Ci_4 alkoksy, trifluormetyl, nitro, amino, Ci-4 alkylamino eller di-Ci-4 alkylamino; for å oppnå et andre mellomprodukt; iii) og deretter reageres nevnte andre mellomprodukt med vann, et hydroksid slik som NaOH, eller en vandig løsning av en syre.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at forbindelsen med formel IV oppnås ved kobling av en forbindelse med formel VIII hvori Z er Br eller I med en eventuelt substituert vinyl-eller acetylenisk gruppe i nærvær av en metallkatalysator, slik som en nikkel- eller palladiumbasert katalysator, fulgt av oksidasjon av den vinyl- eller den acetyleniske gruppen til karboksy for derved å oppnå forbindelsen med formel IV.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel VII hvori X velges fra halid, CN, OR<5> eller SR<6> hvor R<5> og R<6 >velges uavhengig fra Ci_6 alkyl, aryl, heteroaryl eller benzyl og hver av disse Ci-6 alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgruppene er usubstituert eller substituert med halogen, Ci-4 alkyl, cyano, hydroksy, Ci-4 alkoksy, trif luormetyl, nitro, amino, Ci-4 alkylamino eller di-Ci-4 alkylamino, NR<7>R<8> hvor R<7> og R<8>velges uavhengig fra hydrogen, Ci_6 alkyl, aryl, heteroaryl eller benzyl og hver av disse Ci-6 alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgruppene er usubstituert eller substituert med halogen, Ci_4 alkyl, cyano, hydroksy, Ci_4 alkoksy, trif luormetyl, nitro, amino, Ci_4 alkylamino eller di-Ci_4 alkylamino; Y er 0, S eller NR<9> hvor R<9> velges fra hydrogen, Ci-6 alkyl, aryl, heteroaryl eller benzyl og hver av disse Ci_6 alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgruppene er usubstituert eller substituert med halogen, Ci_4 alkyl, cyano, hydroksy, Ci-4 alkoksy, trif luormetyl, nitro, amino, Ci-4 alkylamino eller di-Ci_4-alkylamino; karakterisert ved at den omfatter omdannelse av en forbindelse med formel VIII hvori Z er halogen, til en forbindelse med formel VII.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at forbindelsen med formel VII oppnås ved: i) å reagere forbindelsen med formel VIII hvori Z er halogen, med Mg eller en organolitiumforbindelse, f.eks. n-BuLi, eller med et organometallisk kompleks sammensatt av Mg og/ eller Mn og/eller Li og alkyl- eller arylgrupper for å oppnå et første mellomprodukt; ii) å deretter reagere nevnte første mellomprodukt med C02, CS2 eller en forbindelse med formel IX hvori A og X velges uavhengig fra halid, CN, OR<5> eller SR<6 >hvor R<5> og R6 velges uavhengig fra Ci-6 alkyl, aryl, heteroaryl eller benzyl og hver av disse Ci_6 alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgruppene er usubstituert eller substituert med halogen, C1-4 alkyl, cyano, hydroksy, Ci-4 alkoksy, trifluormetyl, nitro, amino, C1-4 alkylamino eller di-Ci-4 alkylamino, NR7R<8> hvor R7 og R<8> velges uavhengig fra hydrogen, Ci-6 alkyl, aryl, heteroaryl eller benzyl og hver av disse Ci_6 alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgruppene er usubstituert eller substituert med halogen, C1-4 alkyl, cyano, hydroksy, C1-4 alkoksy, trif luormetyl, nitro, amino, C1-4 alkylamino eller di-Ci-4 alkylamino; Y er 0, S eller NR<9> hvor R<9> velges fra hydrogen, Ci-6 alkyl, aryl, heteroaryl, eller benzyl og hver av disse Ci_6 alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgruppene er usubstituert eller substituert med halogen, C1-4 alkyl, cyano, hydroksy, C1-4 alkoksy, trif luormetyl, nitro, amino, C1-4 alkylamino eller di-Ci-4 alkylamino; for å oppnå forbindelsen med formel VII.