BG107583A

BG107583A - Метод за получаване на циталопрам

Info

Publication number: BG107583A
Application number: BG107583A
Authority: BG
Inventors: Hans Petersen; Haleh Ahmadian
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2000-08-18
Filing date: 2003-02-24
Publication date: 2004-01-30
Also published as: BE1013443A6; AU2001279609B2; CA2354880C; GB2365865B; ES2170735A1; ZA200106683B; DE60106932T2; EP1309582B1; BE1013444A6; NO20013943L; AU2001100278B4; US6426422B1; HRP20030065A2; IL144817A0; CL2008002673A1; US6509483B2; AU7960801A; PT1309581E; UA71676C2; AR029597A1

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до метод за получаване на добреизвестното антидепресивно лекарство циталопрам, 1-[3(диметиламино)пропил]-1 -(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5изобензофуранкарбонитрил, методи за получаване на междинните съединения използвани при получаването на циталопрам и методи за превръщане на тези междинни съединения в циталопрам.

Предшестващо състояние на техниката

Циталопрамът е добреизвестно антидепресивно лекарство, което понастоящем е от няколко години на пазаря и има следната структура:

чч формула I

Той е селективен, централнодействащ серотонинов (5хидрокситриптамин; 5-НТ), инхибитор на поемането, притежаващ антидепресивна активност. Антидепресивната активност на съединението е докладвана в няколко публикации, например J. Hyttel Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277 - 295 и A.Gravem Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478 - 486. Освен това съединението е описано като показващо ефекти при лечението на деменция и мозъчносъдови разстройства, ЕР-А-474580.

Циталопрам е първо описан в DE 2 6657 013. Тази патентна публикация описва получаването на циталопрам по един метод и загатва в общи черти за още един метод, който може да се използва за синтезирането на циталопрам.

Съгласно описания метод, съответният 1-(4-флуорофенил)-1,3*** дихидро-5-изобензофуранкарбонитрил взаимодейства с 3-(N,Nдиметиламино)пропил - хлорид в присъствието на метилсулфинилметин като кондензиращо средство. Изходното вещество се получава от съответното 5-бромо производно чрез взаимодействие с меден цианид.

Съгласно метода, които е само в общи линии загатнат, циталопрам може да се получи чрез пръстенно затваряне на съединение:

F ‘ формула II в присъствието на дехидратиращо средство и след това обмяна на

5-бромо групата с меден цианид. Изходното вещество с формула II се получава от 5-бромофталид чрез две последователни Гринярдови реакции, т.е. с 4-флуорофенил магнезиев хлорид и със съответно Ν,Νдиметиламинопропил магнезиев хлорид.

., : .····· •·3· ·

Нов и изненадващ метод и междинно съединение за получаването на циталопрам е описан в U.S.патент 4 650 884, съгласно който междинно съединение с формула III

F формула III се подлага на пръстенно затваряне чрез дехидратиране със силна сярна киселина с оглед да се получи циталопрам. Междинното съединение с формула III се получава от 5-цианофталид чрез две последователни Гринярдови реакции, т.е. с 4-флуорофенил магнезиев халогенид и съответно с Ν,Ν-диметиламинопропил магнезиев халогенид.

Други методи са описани в Международни патенти с номера WO 98019511, WO 98019512 и WO 98019513, които се отнасят до 5-амино-, 5алкоксикарбонил- или 5-(втор. аминокарбонил)фталид, който се подлага на две последователни Гринярдови реакции, затваряне на пръстен и превръщане на полученото 1,3-дихидроизобензофураново производно в съответното 5-цианосъединение, т.е. циталопрам. Международна патентна заявка No WO 98019511 описва метод за получаване на циталопрам, при който (4-заместен-2-хидроксиметилфенил-4-(4флуорофенил)метанолово съединение се подлага на затваряне на пръстен и полученият 5-заместен 1-(4-флуорофенил)-1,3дихидроидобензофуран се превръща в съответното цианово производно, което се алкилира с (З-диметиламино)пропилхалогенид с оглед да се получи циталопрам.

Накрая, методи за получаване на отделните енантиомери на циталопрам са описани в U.S.патент No 4 943 590, от къдено изглежда, че пърстенното затваряне на междинното съединение с формула III може да се проведе чрез лабилен естер с база.

Сега изненадващо бе намерено, че циталопрам може да се произвежда по нов, изгоден и безопасен метод като се използват обичайни изходни вещества.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до нов метод за получаване на циталопрам с формула I

формула I включващ превръщане на съединение с формула VIII

формула VIII в която Z означава халоген, в съединение с формула IV

формула IV последвано от превръщане на съединение с формула IV в циталопрам.

По-специално изобретението се отнася до такъв метод който включва:

I) взаимодействие на съединение с формула IV с дехидратиращо средство и сулфонамид с формула H₂N-SO₂-R в която R означава:

a) евентуално заместен NH₂ или С^алкилокси група,

b) арилокси или хетероарилокси, евентуално заместен с халоген, Суалкил, циано, хидрокси, Суалкокси, трифлуорометил, нитро, амино, Суалкиламино или ди- Суалкиламино или

c) арил или хетероарил, евентуално заместен с халоген, Суалкил, циано, хидрокси, Суапкокси, трифлуорометил, нитро, амино, С_Ь4алкиламино или ди-С_1чалкиламино;

или

II) превръщане на съединение с формула IV в съответния амид с формула V

• · • · · · • · • · • · · ·· ·· ft

Ύ

F формула V в която R¹ и R² са независимо водород, С^алкил, С^алкил заместен с един или повече заместители подбрани от група състояща се от арил и хетероарил, хидрокси, С^алкокси, арилокси, хетероарилокси, арил-С^алкокси или тризаместен сили, в който заместителите са независимо С^алкил, арил, хетероарил или арил-С^алкил и след това амидът с формула V взаимодейства с дехидратиращо средство при което се получава ципалопрам като база или като фармацевтична приемлива негова сол.

Превръщането на 5-карбокси производното с формула IV в амид с формула V може да се проведе чрез активирано киселинно производно на съединението с формула VI:

формула VI • · · ·

	·’·· . : : ·’ ·*ζ· · : :	‘ ·=· :··: * · · · · • · · · · ·
в която	R³ означава халоген,	С^алкокси, арилокси
хетероарил окси,	арил-С^алкокси,	хете роа р ил - С₁ _₆ал ко кс и

алкилкарбонат, арилкарбонат, алкилкарбамат, арилкарбамат, алкилтиокарбонат, арилтиокарбонат, алкилтиокарбамат, арилтиокарбамат, алкилацилокси, арилацилокси, заместен или незаместен арил или заместен или незаместен хетероарил.

В друг аспект изобретението се отнася до методи за получаване на междинно съединение с формула IV, включващ превръщане на съединение с формула VIII, в която Z означава халоген в съединение с формула IV.

Съгласно още един различен аспект, изобретението се отнася до методи за получаването на междинно съединение с формула VII

формула VII в която X е подбран между халогенид, CN, OR⁵ или SR⁶ в които R⁵ и R⁶ са независимо подбрани между С^алкил, арил, хетероарил или бензил и всеки от тези С^алкил, арил, хетероарил или бензинови групи са незаместени или заместени с халоген, С^алкил, циано, хидрокси, См алкокси, трифлуорометил, нитро, амино, С^алкиламино или ди-С^ алкиламино, NR⁷R⁸ където R⁷ и R⁸ са независимо подбрани между водород, С^алкил, арил, хетероарил или бензил и всяка от тези С^б алкил, арил, хетероарил или бензинови групи са незаместени или заместени с халоген, С^алкил, циано, хидрокси, С^алкокси, трифлуорометил, нитро, амино, См алкиламино или ди-С^алкиламино;

♦ ·

Y означава Ο, S или NR⁹, където R⁹ е подбран между водород, C_V6алкил, арил, хетероарил или бензил и всяка от тези С^алкил, арил, хетероарил или бензилови групи са незаместени или заместени с халоген, С^алкил, циано, хидрокси, С_малкокси, трифлуорометил, нитро, амино, C_V4 алкиламино или ди-С^^лкиламино;

включващи превръщане на съединение с формула VIII

формула VIII в която Z означава халоген, в съединение с формула VII.

Съгласно още един аспект, изобретението се отнася до антидепресивен фармацевтичен състав включващ циталопрам като база или всяка негова подходяща сол, произведени съгласно метода от изобретението.

В описанието и претенциите терминът „дехидратиращо средство“ се отнася до всяко подходящо дехидратиращо средство и специалист от областта лесно би могъл да определи оптималното·средство. Примери на подходящи дехидратиращи средства са SOCI₂, POCI₃, SOBr₂, РОВг₃, РВг₃, SOI₂, РО1₃, Р1₅, Р₄О₁₀, оксалилхлорид, карбонилдиимидазол и реактивите на Vilsmeier. С предпочитание се използват хлоросъдържащи реактиви, най-вече SOCI₂ или РОС1₃. Реактивите на Vilsmeier се получават чрез смесване на Ν,Ν-диметилформамид (DMF) и дехидратиращи средства, примери за които са DMF/SOCI₂ и DMF/POCI₃.

·^: :····· =. .- - -..--..= • : ........

*^>· ·

В описанието и претенциите С_ь6алкил се отнася до разклонена или неразклонена алкилова група, притежаваща от един до включително шест въглеродни атоми като метил, етил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2бутил, 2-метил-2-пропил, 2,2-диметил-1-етил и 2-метил-1 -пропил. Аналогично С^алкил се отнася до разклонена или неразклонена алкилова група, притежаваща от един до четири въглеродни атоми включително и С^алкокси, С^алкокси и С^алкиламин означават такива групи, в които алкиловата част има определените значения.

Халоген означава флуор, хлор, бром или йод.

Съгласно метод I) от изобретението, един възможен, но неограничаващ механизъм на реакцията е, че 5-карбокси съединението с формула IV взаимодейства с дехидратиращо средство с оглед да се образува съответното активирано производно, което след това взаимодейства със сулфонамида, H₂N-SO₂-R, при което се образува циталопрам. При последната реакция може да е необходимо каталитично количество от киселина.

Използваният в метода сулфонамид, H₂N-SO₂-R, е с предпочитание сулфамид, H₂N-SO₂-NH₂.

Евентуално заместеният NH₂, използван при метода, е с предпочитание трет.-бутиламин.

Реакциите с дехидратиращи средства в метода от изобретението се провеждат без или в присъствието на подходящ разтворител като сулфолан или ацетонитрил. Когато се използва разтворител при дехидратиращата реакция на II), може да е необходимо каталитично количество Ν,Ν-диметилформамид.

Съгласно предпочитано изпълнение на изобретението, методите за получаване на циталопрам и/или съединенията с формула IV или формула VII включват:

а) взаимодействие на 5-халогенов аналог на формула VIII • · • · ♦

NMe₂ формула VIII в която Z означава халоген, с Mg или органолитиево съединение, например н-BuLi или с w органометален комплекс съставен от Mg и/или Мп и/или Li и алкилова или арилова групи и последващо взаимодействие с СО₂, CS₂ или съединение с формула IX формула IX в която А и X са независимо подбрани от халогенид, CN, OR⁵ или OR⁶ където R⁵ и R⁶ са независимо подбрани между С^алкил, арил, хетероарил или бензил и всека от тези С^алкил, арил, хетероарил или бензилови групи са незаместени или заместени с халоген, С^алкил, циано, хидрокси, Си алкокси, трифлуорометил, нитро, амино, С1Ч алкиламино или ди-См алкиламино, NR⁷R⁸ където R⁷ и R⁸ са независимо подбрани между водород, С^алкил, арил, хетероарил или бензил и всяка от тези С^алкил, арил, хетероарил илй бензилови групи са незаместени или заместени с халоген, С^алкил, циано, хидрокси, С^д алкокси, трифлуорометил, нитро, амино, СЬ4 алкиламино или ди-С^д алкиламино;

Y означава 0, S или NR⁹, където R⁹ е подбран между водород, C_V6алкил, арил, хетероарил или бензил и всяка от тези С^алкил, арил, хетероарил или бензилови групи са незаместени или заместени с • · · ·

халоген, С^алкил, циано, хидрокси, С^алкокси, трифлуорометил, нитро, амино, С_м алкиламино или ди-С^алкиламино;

и при методите за производство на циталопрам или съединения с формула IV последвано от взаимодействие с вода, хидроксид като NaOH или воден разтвор на киселина;

Ь) свързване на съединение с формула VIII

чч

Чч F формула VIII в която Z означава бром или йод, с евентуално заместена винилова или ацетиленова група в присъствието на метален катализатор, като катализатор на базата на никел или паладий, последвано от оксидиране на виниловата или ацетиленовата група до карбокси при което се получава съединение с формула IV;

При метода а), примери на органометални комплекси са триалкилмагнезати с формула (R⁴)3Mgl_i, триалкилманганати с формула (R⁴)3MnLi и смесени магнезиеви и манганови комплекси с формула (R⁴)3MnMgBr, в която R⁴ означава С^алкилова или арилова групи, които могат да са еднакви или различни. Триалкилмагнезатите могат да се получат in situ от Гринярдов реактив R⁴MgX (X означава халоген) и органолитий, например н-бугиллитий. Триалкилманганатите могат да се добият in situ от МпС12 и органолитий, например н-бутилитий. (R⁴)3MnMgBr може да се получи от Гринярдов реактив R⁴MgX и МпС12. Изходното 5бромо съединение с формула VIII може да се получи както е описано в U. S. патент No 4 136 193.

er ···· ·♦ ♦· е · · ··* ···· i · ·

·.··:.···· : .- :..-..⁵ • · .. ···· ·* •17’

При метод а), примери на изходни вещества с формула IX са етил хлороформиат, фенил хлороформиат, бензил хлороформиат, винил хлороформиат, изобутил хлороформиат, етил хлоротиолформиат, метил цианоформиат, карбонилдиимидазол и диетилкарбонат. Изходните съединения с формула IX са търговски достъпни или могат да се получат по литературни методи.

При метод Ь), катализаторът на база никел е подходящо да е Ni(0) или Ni(ll) съдържащ комплекс, който действа като катализатор, като Ni(PPh₃)₃ и (a-apnn)-Ni(PPh₃)₂CI и катализаторът на база паладий може да е всеки подходящ Pd(0) или Pd(ll) съдържащ катализатор, като Pd(PPh₃)₄, Pd₂(dba)₃ и Pd(PPh)₂CI₂. Подходящо оксидиращо средство може да бъде всяко, като пероксид в присъствието на ругениев катализатор. Изходните съединения в които В е трифлатна група могат да се получат както е описано в WO 0013648. Примери на винилова или ацетилова групи свързани със съединение с формула VIII са метилакрилат, 1-бромобуг-1ен, пропин, триметил(проп-1-енил)калай, Е-1-хексенилборна киселина и проп-1 -енил трифлуорометилсулфонат.

Съединенията с формула I могат да се използват като свободна база или като фармацевтично приемлива присъединителна с киселина тяхна сол. Като присъединителни с киселина соли, могат да се използват соли образувани с органични или неорганични киселини. Примери на такива органични соли са тези с малеинова, фумарова, бензоена, аскорбинова, янтарна, оксалова, бисметиленсалицилова, метансулфонова, етандисулфонова, оцетна, пропионова, винена, салицилова, лимонена, глюконова, млечна, ябълчена, бадемена, канелена, цитраконова, аспарагинова, стеаринова, палмитинова, итаконова, гликолова, р-аминобензоена, глутаминова, бензенсулфонова и теофилин оцетна киселини, както и 8-халогентеофилини, например 8бромотеофилин. Примери на такива неорганични соли са тези с ·· ·♦·· • · ·

хлороводородна, бромоводородна, сярна, сулфаминова, фосфорна и азотна киселини.

Присъединителните с киселина соли на съединенията от изобретението могат да се получат по известни в областта методи. Базата взаимодейства или с изчислено количество от киселината в смесваем с вода разтворител като ацетон или етанол, с последващо изолиране на солта чрез концентриране и охлаждане, или с излишък на киселина във несмесваем с вода разтворител като диетилов етер, етилацетат или дихлорометан, при което солта се отделя спонтанно.

фармацевтичните състави от изобретението могат да се прилагат по всеки подходящ начин и във всяка подходяща форма, например орално под формата на таблетки, капсули, прахове или сиропи, или парентерално под формата на обичайни стерилни разтвори за инжектиране.

фармацевтичните формулировки от изобретението могат да се получат по обичайни методи в областта. Например, таблетки могат да се получат чрез смесване на активната съставка с обичайни добавки и/или разредители и последващо компримиране на сместа в обичайна таблетираща машина. Примери на добавки или разредители включват: царевично нишесте, картофено нишесте, талк, магнезиев стеарат, желатин, лактоза, смоли и подобни. Могат да се ползват всякакви други добавки или оцветяващи, ароматизиращи, кансервиращи и т.н. средства, при условие, че те са съвместими с активните съставки.

Разтвори за инжектиране могат да се получат чрез разтваряне на активната съставка и възможните добавки в част от разтворителя за инжектиране, с предпочитание стерилна вода, нагласяване на разтвора до желания обем, стерилизиране на разтвора и пълненето му в подходящи ампули или флакони. Могат да се прибавят всекакви подходящи добавки, обичайно използвани в областта, като средства за нагласяване на изотоничността, консерванти, антиоксиданти и т.н.

Примери за изпълнение на изобретението

Изобретението се илюстрира по-нататък със следващите примери, който не трябва да се смятат за ограничаващи обхвата му.

Пример 1

5-карбокси-1 -(4-флуорофенил)-1 -(3-диметиламинопропил)-1,3дихидро-изобензофуран

Метод a) -Mg

Разтвор на 1-(4-флуорофенил)-1-(3-диметиламинопропил)-1,3дихидро-изобензофуран-5-ил магнезиев бромид в сух тетрахидрофуран (90 мл) (приготвен по обичайни методи от 5-бромо-1-(4-флуорофенил)-1(3-диметиламинопропил)-1,3-дихидро-изобензофуран (9 г, 0.024 мола) и магнезий (0.73 г, 0.03 мола)) се прибавя към сух твърд СО₂ (50 г). След прибавяне, сместа се оставя при стайна температура 16 часа.

Летливите съставки се отстраняват под вакуум и остатъкът се поема във вода (100 мл). pH се нагласява на 5.5 чрез прибавяне на HCI (воден, 4N). Водната фаза се екстрахира с толуен (100 мл).

Толуенът се отстранява под вакуум и съединението от заглавието се получава като масло. Добив 6 грама.

Метод a) -n-BuLi

Към разтвор на 5-бромо-1-(4-флуорофенил)-1-(3диметиламинопропил)-1,3-дихидро-изобензофуран (9 г, 0.024 мола) в трет.-бутил метил етер (150 мл) се прибавя н- BuLi (1.6 М в хексани, 40 мл) при -78° С до -65° С. Температурата на разтвора се оставя да се покачи до -30° С в продължение на период от 2 часа. Реакционната смес се прибавя към сух твърд СО₂ (50 г). След прибавяне, сместа се оставя при стайна температура 16 часа. Летливите съставки се отстраняват под вакуум и остатъкът се поема във вода (100 мл). pH се нагласява на 5.5 чрез прибавяне на HCI (воден, 4N). Водната фаза се екстрахира с толуен • « · « · · ··· · · · · · · ······· · · · · · * •1 s · ··· · · · · ₍aV· · ······ ·· ·· (100 мл). Толуенът се отстранява под вакуум и съединението от заглавието се получава като масло. Добив 7.5 грама.

Метод а) -триалкилмагнезат

H-BuLi (20 мл, 1.6 М в хексан) се прибавя към разтвор на изопропилмагнезиев хлорид (8.0 мл, 2 М в диетилов етер) в тетрахидрофуран (25 мл) при 0° С. Получената смес се бърка при 0° С 1 час, след това се охлажда до -78° С и се прибавя разтвор на 5-бромо-1(4-флуорофенил)-1-(3-диметиламинопропил)-1,3-дихидро-изобензофуран (5.0 г, 13.0 ммола) в тетрахидрофуран (25 мл). Сместа се оставя да се затопли до -10° С в продължение на 1 час, след това се охлажда отново до -78° С и се прибавя СО₂ (5.7 г, 130 ммола). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и след това се изпарява. Йонообменна хроматография на остатъка (Dowex® - 50 - киселинна форма) като се елуира с 1 Μ NH₃ дава продукта като гъсто масло.

Пример 2

5-циано-1 -(4-флуорофенил)-1 -(3-диметиламинопропил)-1,3дихидро-изобензофуран (Циталопрам, свободна база)

5-карбокси-1 -(4-флуорофенил)-1 -(3-диметиламинопропил)-1,3дихидро-изобензофуран (5 г, 0.015 мола) и сулфамид (1.65 г, 0.017 мола) се разтварят в сулфолан (15 мл). При стайна температура се прибавя тионилхлорид (2.25 г, 0.019 мола) и температурата на реакционната смес се повишава до 130° С за 2 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до 75° С и се прибавя вода (25 мл). Температурата се поддържа при 75° С 15 минути и след това реакционната смес се охлажда до стайна температура, pH се нагласява на 9 с амониев хидроксид и се прибавя н-хептан (75 мл). Тампературата се повишава до 70° С и горещият н-хептанов слой се изолира от който при охлаждане изкристализира съединението от заглавието. Добив 3.77 г, Чистота (ВЕТХ пикова площ) > 97%.

• ·

Utt

Claims

Патентни претенции

1. Метод за получаване на циталопрам формула I характеризиращ се с това, че включва превръщане на съединение с формула VIII формула VIII в която Z означава халоген, в съединение с формула IV формула IV • · • « • « · ♦ « · ··· · · · · · · · ··· ·· · ··· ······· · · ·· · * • 1*7 · ··· ···· • •kb · ·· ···· ·· ·· последвано от превръщане на съединение с формула IV в циталопрам.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че

I) съединение с формула IV взаимодейства с дехидратиращо средство и сулфонамид с формула H₂N-SO₂-R в която R означава:

a) евентуално заместен NH₂ или С^алкилокси група,

b) арилокси или хетероарилокси, евентуално заместен с халоген,

С^алкил, циано, хидрокси, С₁.₄алкокси, трифлуорометил, нитро, амино,

Суалкиламино или ди- Суалкиламино или

c) арил или хетероарил, евентуално заместен с халоген, Суалкил, циано, хидрокси, С_малкокси, трифлуорометил, нитро, амино, С_малкиламино или ди-Суалкиламино;

или

II) превръщане на съединение с формула IV в съответния амид с формула V формула V в която R¹ и R² са независимо водород, С^алкил, С^алкил заместен с един или повече заместители подбрани от група състояща се от арил и хетероарил, хидрокси, С^алкокси, арилокси, арил-С^алкокси или тризаместен силил, в който заместителите са независимо С_Ь6алкил, арил, хетероарил или арил-С_Ь6алкил и след това амидът с формула V взаимодейства с дехидратиращо средство при което се получава ципалопрам като база или като фармацевтична приемлива негова сол.
3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че съединението с формула IV взаимодейства с SOCI₂ и сулфамид.
4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че реакцията се провежда в сулфолан.
5. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че съединението с формула IV взаимодейства с РОС1₃ и трет.-бутиламин.
6. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението с формула IV се получава чрез

I) взаимодействие на съединение с формула VIII в която Z означава халоген, с Mg или органолитиево съединение, например н-BuLi или с органометален комплекс съставен от Mg и/или Мп и/или Li и алкилова или арилова групи за да се постигне първото междинно съединение;

II) последващо взаимодействие на това първо междинно съединние с СО₂, CS₂ или съединение с формула IX формула IX в която А и X са независимо подбрани от халогенид, CN, OR⁵ или β R А

OR където R и R са независимо подбрани между С^алкил, арил, хетероарил или бензил и всяка от тези С4₆алкил, арил, хетероарил или бензилови групи са незаместени или заместени с халоген, С^алкил, циано, хидрокси, C_V4 алкокси, трифлуорометил, нитро, амино, С_малкиламино или ди-С_м алкиламино, NR⁷R⁸ където R⁷ и R⁸ са независимо подбрани между водород, С_Ь6алкил, арил, хетероарил или бензил и всяка от тези С^алкил, арил, хетероарил или бензилови групи са незаместени или заместени с халоген, С^алкил, циано, хидрокси, 0_μ4алкокси, трифлуорометил, нитро, амино, С_м алкиламино или ди-С^ алкиламино;

Υ означава 0, S или NR⁹, където R⁹ е подбран между водород, C_V6алкил, арил, хетероарил или бензил и всяка от тези С^еалкил, арил, хетероарил или бензилови групи са незаместени или заместени с халоген, С_малкил, циано, хидрокси, С_малкокси, трифлуорометил, нитро, амино, алкиламино или ди-С_малкиламино;

за да се постигне второто междинно съединение;

III) и последващо взаимодействие на второто междинно съединение с вода, с хидроксид като NaOH или воден разтвор на киселина.
7. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението с формула IV се получава чрез свързване на съединение с формула VIII формула VIII в която Z означава бром или йод, с евентуално заместена винилова или ацетиленова група в присъствието на метален катализатор, като катализатор на базата на никел или паладий, последвано от оксидиране на виниловата или ацетиленовата група до карбокси при което се получава съединение с формула IV.
8. Метод за получаване на съединение с формула IV, формула IV характеризиращ се с това, че включва превръщане на съединение с формула VIII формула VIII в която Z означава халоген, в съединение с формула IV.
9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че съединение с формула IV се получава чрез

а) взаимодействие на съединение с формула VIII формула VIII в която Z означава халоген, с Mg или органолитиево съединение, например н-BuLi или с . органометален комплекс съставен от Mg и/или Мп и/или Li и алкилова или арилова групи за да се постигне първото междинно съединение;

II) последващо взаимодействие на това първо междинно съединние с СО₂, CS₂ или съединение с формула IX формула IX в която А и X са независимо подбрани от халогенид, CN, OR⁵ или OR⁶ където R⁵ и R⁶ са независимо подбрани между С^алкил, арил, хетероарил или бензил и всяка от тези С^алкил, арил, хетероарил или бензилови групи са незаместени или заместени с халоген, С^алкил, циано, хидрокси, С^д алкокси, трифлуорометил, нитро, амино, С_1Чалкиламино или ди-Сщ алкиламино, NR⁷R⁸ където R⁷ и R⁸ са независимо подбрани между водород, С^алкил, арил, хетероарил или бензил и всяка от тези С^алкил, арил, хетероарил или бензилови групи са незаместени или заместени с халоген, С_1чалкил, циано, хидрокси, C_V4 алкокси, трифлуорометил, нитро, амино, C_V4 алкиламино или ди-С_м алкиламино;

Y означава 0, S или NR⁹, където R⁹ е подбран между водород, алкил, арил, хетероарил или бензил и всяка от тези С^алкил, арил, хетероарил или бензинови групи са незаместени или заместени с халоген, С^алкил, циано, хидрокси, С^алкокси, трифлуорометил, нитро, амино, С_м алкиламино или ди-С_малкиламино;

за да се постигне второто междинно съединение;

III) и последващо взаимодействие на второто междинно съединение с вода, с хидроксид като NaOH или воден разтвор на киселина.
10. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че съединение с формула IV се получава при свързване на съединение с формула VIII

Wks?

формула VIII в която Z означава бром или йод, с евентуално заместена винилова или ацетиленова група в присъствието на метален катализатор, като катализатор на базата на никел или паладий, последвано от оксидиране на виниловата или ацетиленовата група до карбокси при което се получава съединение с формула IV.
11. Метод за получаване на съединение с формула VII формула VII в която X е подбран между халогенид, CN, OR⁵ или SR⁶ в които R⁵ и А w _ш R са независимо подбрани между С^алкил, арил, хетероарил или бензил и всяка от тези С_Ь6алкил, арил, хетероарил или бензилови групи са незаместени или заместени с халоген, С^алкил, циано, хидрокси, С_малкокси, трифлуорометил, нитро, амино, С_Г4 алкиламино или ди-С_Г4алкиламино, NR⁷R⁸ където R⁷ и R⁸ са независимо подбрани между водород, С^алкил, арил, хетероарил или бензил и всяка от тези С_Ь6алкил, арил, хетероарил или бензилови групи са незаместени или заместени с халоген, С^алкил, циано, хидрокси, С₁.₄алкокси, трифлуорометил, нитро, амино, C_V4алкиламино или ди-С^алкиламино;

У означава 0, S или NR⁹, където R⁹ е подбран между водород, С_Ь6алкил, арил, хетероарил или бензил и всяка от тези С^алкил, арил, хетероарил или бензилови групи са незаместени или заместени с халоген, С_малкил, циано, хидрокси, С^алкокси, трифлуорометил, нитро, амино, С_м алкиламино или ди-С_малкиламино;

характеризиращ се с това, че съединение с формула VIII • · • · формула VIII в която Z означава халоген, се превръща в съединение с формула VII.
12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че съединението с формула VII се получава чрез:

I) взаимодействие на съединение с формула VIII

F формула VIII в която Z означава халоген, с Mg или органолитиево съединение, например н-BuLi или с органометален комплекс съставен от Mg и/или Мп и/или Li и алкилова или арилова групи за да се постигне първото междинно съединение;

II) последващо взаимодействие на това първо междинно съединние с СО₂, CS₂ или съединение с формула IX формула IX • · • · · · ······· · · ·· · · лс · ··· ···· ·+*>· 9 ·· ♦ ··♦ ·· ·· в която А и X са независимо подбрани от халогенид, CN, OR⁵ или OR⁶ където R⁵ и R⁶ са независимо подбрани между С^алкил, арил, хетероарил или бензил и всяка от тези С^алкил, арил, хетероарил или бензилови групи са незаместени или заместени с халоген, Смалкил, циано, хидрокси, СЬ4 алкокси, трифлуорометил, нитро, амино, СЬ4 алкиламино или ди-С^ алкиламино, NR⁷R⁸ където R⁷ и R⁸ са независимо подбрани между водород, Смалкил, арил, хетероарил или бензил и всяка от тези Смалкил, арил, хетероарил или бензилови групи са незаместени или заместени с халоген, Смалкил, циано, хидрокси, См алкокси, трифлуорометил, нитро, амино, С_м алкиламино или ди-С_м~ алкиламино;

Y означава О, S или NR⁹, където R⁹ е подбран между водород, алкил, арил, хетероарил или бензил и всяка от тези С^алкил, арил, хетероарил или бензилови групи са незаместени или заместени с халоген, Смалкил, циано, хидрокси, С^алкокси, трифлуорометил, нитро, амино, C_V4 алкиламино или ди-С^алкиламино;

за да се получи съединението с формула VII.
13. Циталопрам като база или всяка негова приемлива сол, произведен по методите съгласно всяка от претенциите 1 - 7.
14. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва циталопрам като база или всяка негова приемлива сол съгласно претенция 10.