[go: up one dir, main page]

NO325185B1 - Fremgangsmate ved fremstilling av citalopram - Google Patents

Fremgangsmate ved fremstilling av citalopram Download PDF

Info

Publication number
NO325185B1
NO325185B1 NO20013185A NO20013185A NO325185B1 NO 325185 B1 NO325185 B1 NO 325185B1 NO 20013185 A NO20013185 A NO 20013185A NO 20013185 A NO20013185 A NO 20013185A NO 325185 B1 NO325185 B1 NO 325185B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
reaction
mol
fluorophenyl
Prior art date
Application number
NO20013185A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20013185D0 (no
NO20013185L (no
Inventor
Hans Petersen
Michael Harold Rock
Peter Ellegaard
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of NO20013185D0 publication Critical patent/NO20013185D0/no
Publication of NO20013185L publication Critical patent/NO20013185L/no
Publication of NO325185B1 publication Critical patent/NO325185B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstillingen av det velkjente antidepressive legemiddelet citalopram, 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril.
Oppfinnelsens bakgrunn
Citalopram er et velkjent antidepressivt legemiddel som nå har vært på markedet i noen år og har den følgende struktur:
Det er en selektiv, sentralt virkende serotonin (5-hydrok-sytryptamin; 5-HT) reopptaksinhibitor, som følgelig har antidepressive aktiviteter. Forbindelsens antidepressive aktivitet har blitt rapportert i flere publikasjoner, for eksempel J. Hyttel, Prog. Neuro- Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 and A. Gravern, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Forbindelsen har videre blitt redegjort for å vise effekter i behandlingen av demens og cerebrovaskulære forstyrrelser, EP-A 474580.
Citalopram ble først brakt for dagen i DE 2,657,271, som tilsvarer US 4,136,193. Denne patentpublikasjon beskriver fremstillingen av citalopram ved en fremgangsmåte og publiserer en ytterligere fremgangsmåte som kan anvendes for å fremstille citalopram.
I henhold til den beskrevne prosess reageres det tilsvarende 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril med 3-(N,N-dimetylamino)propyl-klorid i nærvær av metylsulfinylmetid som kondensasjonsmiddel. Startmaterialet ble fremstilt fra det tilsvarende 5-bromderivat ved reaksjon med kobbercyanid.
I henhold til fremgangsmåten, som bare er skissert i generelle termer, kan citalopram erholdes ved ringlukking av forbindelsen:
i nærvær av et dehydratiseringsmiddel og deretter utveksling av 5-bromgruppen med kobbercyanid. Startmaterialet med formelen II erholdes fra 5-bromftalid ved to suksessive Grignard-reaksjoner, dvs. med henholdsvis 4-fluorfenylmagnesiumklorid og N,N-dimetylaminopropylmagnesiumklorid.
En ny og overraskende fremgangsmåte og et intermediat for fremstillingen av citalopram ble beskrevet i US patent nr.
4 650 884 i henhold til dette underkastes et intermediat med formel
en ringlukningsreaksjon ved dehydrering med sterk svovelsyre for å oppnå citalopram. Intermediatet med formel
III ble fremstilt fra 5-cyanoftalid ved to suksessive Grignard-reaksjoner, dvs. med henholdsvis 4-fluorfenylmagnesiumhalogenid og N,N-dimetylaminopropylmagnesiumhalogenid.
Ytterligere fremgangsmåter er brakt for dagen i internasjonale patentsøknader nr. WO 98019511, WO 98019512 og WO 98019513. WO 98019512 og WO 98019513 vedrører fremgangsmåter hvori et 5-amino-, 5-karboksy- eller 5-(sek. aminokarbonyl)ftalid underkastes to suksessive Grignard-reaks joner. Ringlukking og konversjon av det resulterende 1,3-dihydroisobenzofuranderivat til den tilsvarende 5-cyanoforbindelse, dvs. citalopram. Internasjonal patentsøknad nr. WO 98019511 bringer for dagen en fremgangsmåte med fremstillingen av citalopram hvori en (4-substituert-2-hydroksymetylfenyl)-(4-fluorfenyl)metanol-forbindelse underkastes ringlukning og den resulterende 5-substituerte 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran konverteres til det tilsvarende 5-cyanoderivat som alkyleres med et (3-dimetylamino)propylhalogenid for å oppnå citalopram.
Til sist er fremgangsmåte ved fremstilling av de individuelle enantiomerer av citalopram brakt for dagen i US patent nr. 4 943 590 fra hvilket det også fremkommer at ringlukningen av intermediatet med formel III kan utføres via en labil ester med en base.
Det har nå overraskende blitt funnet at citalopram kan fremstilles ved en ny fordelaktig og sikker prosedyre som anvender beleilige startmaterialer.
Oppsummering av oppfinnelsen
Følgelig vedrører den foreliggende oppfinnelse en ny fremgangsmåte ved fremstillingen av citalopram omfattende reaksjon av en forbindelse med formel IV hvori R er acyl, med 3-(N,N-dimetylamino)-propylmagnesiumhalid, fortrinnsvis 3-(N,Ndimetylamino)propylmagnesiumklorid for å gi citalopram
som isoleres som basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I et ytterligere aspekt vedrører oppfinnelsen fremgangsmåter ved fremstilling av intermediatene med formel IV.
Ved fremgangsmåten av oppfinnelsen erholdes citalopram ved en enkelt trinns Grignard-reaksjon fra forbindelsene med formel IV, hvori R er acyl
Formel IV
Overraskende ringlukkes produktet fra Grignard-reaksjonen spontant og direkte til citalopram, og følgelig fører reaksjonen av forbindelse med formel IV med Grignard-reagenset til citalopram i et trinn.
Videre, i henhold til oppfinnelsen kan forbindelsene med formel IV fremstilles ved tre forskjellige fremgangsmåter.
En av disse fremgangsmåtene inkluderer beskyttelse av hydroksymetylalkoholen av (4-cyano-2-hydroksymetylfenyl)(4-fluorfenyl)metanol med formel VI:
etterfulgt av en oksidasjon for å gi forbindelsene med formel IV, hvori R er acyl.
Oksidasjonen av forbindelsene med formel V kan utføres med ethvert passende oksidasjonsmiddel, fortrinnsvis utført med Na2W04.
Startmaterialet til forbindelsen med formel VI kan fremstilles som beskrevet i internasjonal patentsøknad nr. PCT/DK97/00511.
En annen fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsene med formel IV inkluderer reaksjonen av 5-cyanoftalid med 4-fluorfenylmagnesiumhalid, fortrinnsvis 4-fluorfenylmagnesiumbromid etterfulgt av reaksjonen med R-X, hvori R er som definert over og X er en utgående gruppe.
Reaksjonen er illustrert under:
Startmaterialet, 5-cyanoftalid, kan fremstilles som beskrevet i Tirouflet, J.; Bull.Soc.Sei. Bretagne 26, 1959, 35 .
I henhold til en tredje fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsen med formel IV, underkastes en av enantiomerene av forbindelsen med formel III, dvs. R-enantiomeren, beskyttelse og dehydratisering for å gi forbindelsen med formel VII, som oksideres for å gi ketonet med formel IV.
På denne måte kan R-enantiomeren med formel III anvendes i fremstillingen av rasemisk citalopram.
Den oksidative spalting av forbindelsen med formel VII utføres ved oksidasjon, fortrinnsvis utført med MnCj-(permanganater), eller ozon, RUCI3, OSO4.
Andre reaksjonsbetingelser, løsningsmidler, etc. for reaksjonene beskrevet over er konvensjonelle betingelser for slike reaksjoner og kan lett bestemmes en fagmann.
Gjennom hele beskrivelsen og kravene refererer begrepet Ci-6-alkyl til en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe som har fra et til seks karbonatomer inklusive, slik som metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2-dimetyl-l-etyl og 2-metyl-l-propyl.
Begrepet aryl refererer til en mono- eller bisyklisk karboysyklisk aromatisk gruppe, slik som fenyl og naftyl, spesielt fenyl eller ringsubstituerte fenyl.
Begrepet heteroaryl refererer til en mono- eller bisyklisk heterosyklisk aromatisk gruppe, slik som indolyl, tienyl, pyrimidyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, pyridyl og furanyl spesielt pyrimidyl, indolyl og tienyl.
Acyl anvendes i betydningen av Ci-6-alkyl- eller aryl- eller heteroarylkarbonyl hvori Ci-6-alkyl og aryl og heteroaryl er som definert over.
Halogen betyr klor, brom eller jod.
Fortrinnsvis betyr utgående gruppe halogenid eller sulfonat.
I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen er R acyl, fortrinnsvis pivaloyl, acetyl eller eventuelt substituert benzoyl.
Forbindelsen med generell formel I kan anvendes som den frie base eller som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. Som syreaddisjonssalter kan slike salter dannet med organiske eller uorganiske syrer anvendes. Eksempler på slike organiske salter er de malein-, fumar-, benzo-, askorbin-, suksin-, oksal-, bismetylensalisyl-, metansulon-, etandisulfon-, eddik-, propion-, tartarin-, salisyl-, sitron-, glukon-, melke-, eple-, mandel-, kanel-, citrakon-, asparagin-, stearin-, palmetin-, itakon-, glykolid-, p-aminobenzo- glutamin-, benzensulfon- og teofyllineddiksyrer, samt 8-haloteofyllin, for eksempel 8-bromteofyllin. Eksempler på slike uorganiske salter er de med saltsyre, hydrobrom-, svovel-, sulfomin-, fosfor- og salpetersyre.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene kan fremstilles ved fremgangsmåte kjent i faget. Basen reageres med enten den beregnede mengde syre i et vannblandbart løsningsmiddel, slik som aceton eller etanol, med etterfølgende isolering av saltet ved konsentrering og avkjøling, eller med et overskudd av syren i et vannublandbart løsningsmiddel, slik som etyleter, etylacetat eller diklormetan, med spontan separering av saltet.
Farmasøytiske sammensetninger av oppfinnelsen kan administreres på enhver passende måte og i enhver passende form, for eksempel oralt i form av tabletter, kapsler, pulvere eller siruper, eller parenteralt i form av vanligvis sterile løsninger for injeksjon.
De farmasøytiske formuleringer av oppfinnelsen kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter i faget. For eksempel kan tabletter fremstilles ved å blande den aktive ingrediens med ordinære hjelpestoffer og/eller fortynningsmidler og deretter presse blandingen i en konvensjonell tabletteringsmaskin. Eksempler på hjelpestoffer eller fortynningsmidler omfatter: maisstivelse, potetstivelse, talkum, magnesiumstearat, gelatin, laktose, gummier og lignende. Alle andre hjelpestoffer eller additive fargestoffer, aromaer, konserveringsmidler etc. kan anvendes forutsatt at de er kompatible med de aktive ingredienser.
Løsninger for injeksjon kan fremstilles ved å løse den aktive ingrediens og mulige additiver i en del av løsningsmiddelet for injeksjon, fortrinnsvis sterilt vann, å justere løsningen til det ønskede volum, sterilisering av løsningen og fylling i passende ampuller eller flasker. Ethvert passende additiv konvensjonelt anvendt i faget, kan tilsettes, slik som tonsitetsmidler, konserveringsmidler, antioksidanter, etc.
Eksempler
Oppfinnelsen er ytterligere illustrert ved de følgende eksempler.
Eksempel 1
2,2-dimetyl-propionsyre 5-cyano-2-[1-(4-fluorfenyl)-1-hydroksymetyl]benzylester. Til en omrørt løsning av (4-cyano-2-hydroksymetylfenyl)(4-fluorfenyl)metanol (9,2 g, 0,037 mol) og trietylamin (4,0 g, 0,04 mol) ble tilsatt pivaloylklorid (4,2 g, 0,39 mol). Etter omrøring i 60 minutter ble reaksjonsblandingen helt på is, ekstrahert med dietyleter (2 x 75 ml), tørket (MgSO,j), og konsentrert under redusert trykk for å gi en fargeløs olje (12,0 g) . Forbindelsen ble renset ved kromatografi (eluent heksan/etyacetat 1:9 for å gi tittelforbindelsen (8,2 g, 70%.
<X>H NMR (DMSO-D6) : 1, 1 (s, 9H) , 5,15 (m, 2H) , 6 (bs, 1H) , 6,25 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 3H).
Eksempel 2
2,2-dimetylpropionsyre 5-cyano-2-[1-(4-fluorfenyl)-metanol ]benzylester. Til en omrørt løsning av 2,2-dimetyl-propionsyre 5-cyano-2-[1-(4-fluorfenyl)-1-hydroksymetyl]-benzyleter (8,0 G, 0,025 mol) i etylacetat (20 ml) ved hydrogenperoksidløsning 30 vekt% (10 g, 0,079 mol),
Na2W04.2H20 (0,15 g, 0, 0005 mol) og (n-oktyl) 3NCH3. HS04 (0,23 g, 0,0005 mol). Blandingen ble deretter varmet ved refluks i 4 timer, tillatt å avkjøle i romtemperatur og helt i fortynnet HC1, ekstrahert med dietyleter (2 x 50 ml), tørket (MgSC^) og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelen ketonforbindelsen (7,8 g, 97,5%).
Eksempel 3
Eddiksyre 5-cyano-2-[4-dimetylamino-l-(4-fluorfenyl)-but-1-enyl]-benzyleter og oksalatsaltet derav.
Metode 3A. Eddikanhydrid (103 g, 1 mol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 4-[4-dimetylamino-l-(4-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-hydroksymetyl]benzonitrol (72 g, 0,21 mol) i acetnitril (438 g) ved 20°C. Med en gang tilsettingen var fullstendig ble trimetylsilylklorid
(5,5 g, 0,05 mol) tilsatt dråpevis (resulterende i en eksoterm reaksjon temperaturen steg fra 20 ti 28°C) og omrørt natten over. Konsentrert H2SO4 (14,5 g, 0,14 mol) ble deretter tilsatt i reaksjonsblandingen og reaksjonsblandingen ble deretter varmet ved 50°C i 30 minutter (HPLC indikerte fullførelse av reaksjon). Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og nøytralisert med vandig ammoniakkløsning (23%) og ekstrahert med toluen (2 ganger). Den organiske fase ble tørket (MgSO-i) og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en blek orange olje
(69,5 g, 85%).
Karakterisert som oksalatsaltet. En varm løsning av oksalsyre (1 g, 0,0177 mol) i metanol (50 ml) ble tilsatt i en omrørt løsning av tittelalkenforbindelsen (6,63 g, 0,0173 mol) i metanol (50 ml). Etter avkjøling ble krystallene isolert ved filtrering (7,4 g) og vasket med kald metanol (10 ml). S.m.p. 168°C.
<X>H NMR (DMSO-D6) : 1, 9 (s, 3H) , 2,2 (m, 2H) , 2,62 (s, 6H) , 3,1 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,35 (t, J = 7Hz, 1H), 7,1-7,25 (m, 4H), 7,41 (d, J= 7 Hz, 1H) , 7,9-8 (m, 2H) .
<13>C; NMR (DMSO-D6) : 20, 35, 24, 98, 42, 16, 55, 54, 62, 51, 111,17, 115,25, 115,59, 118,51, 124,85, 128,0, 128,18, 131,32, 132,43, 132,73, 135,65, 135,99, 138,68, 142,9, 164,72, 169,96.
Anal. kalk. for C24H25N2O6FC, 63,14; H, 5,53; N, 6,14. Funnet, C, 63,1; H, 5,58; N, 6,12.
Eddiksyre 5-cyano-2-[4-dimetylamino-l-(4-fluorfenyl)-but-1-enyl]benzyleter
Metode 3B. Eddikanhydrid (1112 g, 10,8 mol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsnign av 4-[4-dimetylamino-l-(4-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-hydroksymetylbenzonitril (1000 g, 2,9 mol) i acetnitril (1000 g) ved 20°C (resulterende i en eksoterm reaksjon temperaturen steg fra 20 til 50°C) og omrørt i 2 timer. Konsentrert H2S04 (300 g, 3 mol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og reaksjonsblandingen ble deretter varmet ved 50°C i 3 timer (HPLC indikerte fullførelse av reaksjon). Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen nøytralisert med vandig ammoniakkløsning (25%) og ekstrahert med toluen (2 ganger). Den organiske fase ble tørket (MgSC^) og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en blek orange olje (1023 g, 92%).
Eksempel 4
2,2-dimetylpropionsyre 5-cyano-2-[4-dimetylamino-l-(4-fluorfenyl)-but-l-enyl]-benzylester og oksalatsaltet derav. Metode 4A. En løsning av pivaloylklorid (26,0 g, 0,215 mol) ble tilsatt i en omrørt løsning av 4-[4-dimetylamino-l-(4-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-hydroksymetylbenzonitril
(72 g, 0,21 mol) og trietylamin (25,0 g, 0,247 mol) i acetnitril (438 g) ved 20°C. Etter 60 minutter ble konsentrert H2SO4 (40 ml) tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble varmet ved 70°C i 180 minutter. Reaksjonsblandingen ble tillatt å kjøle til romtemperatur, nøytralisert med vandig ammoniakk (25%) og ekstrahert med dietyleter. Den organiske fase ble tørket (MgSC>4) og
konsentrert under redusert trykk for å gi
tittelforbindelsen som en gul olje (82 g, 96%). Karakterisert som oksalatsaltet. (Aceton) s.m.p. 188°C.
<X>H NMR (DMSO-D6) : 1, 07 (s, 9H) , 2,2 (m, 2H) , 2,6 (s, 6H) , 3,05 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,725 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 12Hz, 1H), 6,3 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,42 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,9-8 (m, 2H).
<13>C; NMR (DMSO-D6) : 25, 1, 26, 71, 42, 3; 55, 67, 62, 55, 111,21, 115,3, 115,64, 128,17, 131,33, 132,28, 136,13, 138,58, 142,76, 164,4.
Anal. kalk. for C27H31N2O6F: C, 65, 04; H, 6,28; N, 5,62. Funnet, C, 64,86; H, 6,63; N,5,6.
2,2-dimetylpropionsyre 5-cyano-2-[4-dimetylamino-l-(4-fluorfenyl)-but-l-enyl]-benzyleter og hydrokloridsaltet. Metode 4B. En løsning av pivaloylklorid (30,1 g, 0,25 mol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 4-[4-dimetylamino-1-(4-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-hydroksymetylbenzonitril (85,5 g, 0,21 mol) i acetnitril (290 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 60 minutter før konsentrert H2SO4 (32,5 g, 0,33 mol) ble tilsatt. Med en gang tilsetting var ferdig ble reaksjonen varmet ved 70°C i 180 minutter. Reaksjonsblandingen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur, og acetnitrilen (220 ml) ble fjernet under redusert trykk før nøytralisering med vandig ammoniakk (23%) og ekstraksjon med dietyleter. Den organiske fase ble tørket (MgSC^) og konsentrert under redusert trykk for å gi en rosa olje av tittelforbindelsen (102,1 g).
En løsning av tittelalkenforbindelsen II (50,0 g, 0,11 mol) i metanol ble tilsatt til en omrørt løsning av vannfri HC1 i metanol (200 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter ble løsningsmiddelet fjernet under redusert trykk, dietyleter ble tilsatt og det resulterende hvite faste stoff ble filtrert og vasket med dietyleter for å gi HC1-saltet (48,1 g). S.m.p. = 165°C.
2,2-dimetylpropionsyre 5-cyano-2-[4-dimetylamino-l-(4-fluorfenyl)-but-l-enyl]-benzylester, hydrogensulfat. Metode 4C. En løsning av pivaloylklorid (29 g, 0,24 mol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 4-[4-dimetylamino-1-(4-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-hydroksymetylbenzonitril (85,5 g, 0,21 mol) i acetnitril (290 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 60 minutter før konsentrert H2SO4 (32,5 g, 0,33 mol) ble tilsatt. Med en gang tilsettingen var fullstendig ble reaksjonen varmet ved 70°C i 180 minutter. Reaksjonsblandingen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur, og acetnitrilen ble fjernet under redusert trykk, toluen (200 ml) ble tilsatt og fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en blek rosa olje (112,4 g).
2,2-dimetylpropionsyre 5-cyano-2-[4-dimetylamino-l-(4-fluorfenyl)-but-l-enyl]-benzylester, hydrogenklorid. Metode 4D. Pivaloylklorid (7,6 g, 0,63 mol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 4-[4-dimetylamino-l-(4-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-3-hydroksymetylbenzonitril (21,35 g, 0,052 mol) i acetnitril (21,35 g) ved romtemperatur. Med en gang tilsettingen var fullstendig ble reaksjonen en løsning av metansulfonylklorid (6,1 g,
0,053 mol) i CH2C12 (50 ml) tilsatt, etterfult av tilsettingen av trietylamin (9,6 g, 0,105 mol) . Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter, helt i vann, ekstrahert med CH2CL2, den organiske fase ble tørket (MgSCM) og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende olje ble deretter løst i vannfri etanol/HCl, konsentrert under redusert trykk og behandlet med dietyleter, filtrert for å gi alken HCl-saltet (22,6 g, 98%) .
Eksempel 5
2,2-dimetylpropionsyre 5-cyano-2-[1-(4-fluorfenyl)-metanoyl]-benzylester.
Metode 5A. Til en omrørt løsning av HCl-saltet av alkenet 2,2-dimetylpropionsyre 5-cyano-2-[4-dimetylamino-l-(4-fluorfenyl)-but-l-enyl]-benzylester (165 g, 0,337 mol) i H20 (1100 ml) ble en løsning av NaMn04 i H20 (40% v/v)
(3,7 mol) tilsatt med en slik hastighet at
reaksjonstemperaturen ble holdt mellom 45-50°C. Med en gang tilsettingen var fullstendig ble reaksjonsblandingen tillatt å avkjøle til romtemperatur og filtrert. Det faste filtrat ble vasket med kaldt vann (3 x 150 ml), og det faste residue ble omrørt i aceton (2000 ml) og filtrert, inndamping ga råketonet som ble renset ved filtrering gjennom en silikaplugg (eluent heksan: etylacetat 8:2) for å gi tittelketonet som en ren forbindelse 82 g, (75%) . S.m.p. = 81°C.
<1>H NMR (DMSO-D6) : 0, 9 (s, 9H) , 5,1 (s, 2H) , 7,35-7,5 (m,
3H), 7,65 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 8,0 (m, 1H) , 8,1 (s, 1H).
<13>C; NMR (DMSO-D6) : 26, 5, 63, 01, 113, 183, 106, 0, 116, 36, 118,01, 129,35, 132,19, 132,58, 133,03, 133,18, 133,34, 135,98, 141,7, 163,62, 167,65, 176,87, 193,94.
Anal. kalk. for C2oHi8N03F: C, 70, 79; H, 5,35; N, 4,13. Funnet, C, 70,49; H, 5,30; N, 4,07
2,2-dimetylpropionsyre 5-cyano-2-[1-(4-fluorfenyl)-metanoyl]-benzylester.
Metode 5B. Ozon i 02 ble boblet gjennom en omrørt løsning av alkenet 2,2-dimetylpropionsyre 5-cyano-2-[4-dimetylamino-1-(4-fluorfenyl)-but-l-enyl]-benzylester
(38,0 g, 0,093 mol) i H20 (1300 ml) og konsentrert HC1
(70 ml), reaksjonen ble fulgt med HPLC. Under reaksjonen ble et hvit prespitat dannet ved slutten av reaksjonen ble det hvite faste stoff filtrert, vasket med vann og tørket under redusert trykk for å gi det beskyttede tittelketon som en ren forbindelse (22,5 g, 72%) .
2,2-dimetylpropionsyre 5-cyano-2-[1-(4-fluorfenyl)-metanoyl]-benzylester.
Metode 5C. Til en suspensjon av alkenet 2,2-dimetyl-propionsyre 5-cyano-2-[4-dimetylamino-l-(4-fluorfenyl)-but-1-enyl]-benzylester, H2SO4 (11,0 g, 0,022 mol) i vann (250 ml) og etylacetat (100 ml) ble NaI04 (30 g, 0,14 mol) og R.U.CI3, hydrat (0,35 g) tilsatt. Suspensjonen ble omrørt kraftig i 16 timer ved omgivelsestemperatur. Den resulterende suspensjon ble filtrert gjennom en silikaplugg. Den organiske fase ble separert og vasket med vann (50 ml). Inndamping av løsningsmiddelet in vacuo ga tittelforbindelsen som en olje hvilken krystalliserte ved henstand. Utbytte: 7,4 g (99%).
Eksempel 6
2,2-dimetylpropionsyre 5-cyano-2-[1-(4-fluorfenyl)-metanoyl]-benzylester.
En løsning av 4-fluorfenylmagnesiumbromid, fremstilt fra 4-fluorbrombenzen (19,2 g, 0,11 mol) og magnesiumspon (3,2 g, 0,13 mol) i tørr THF (100 ml), ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 5-cyanoftalid (15,9 g, 0,1 mol) i tørr THF (150 ml) . Temperaturen ble holdt under 5°C. Etter at tilsettingen var fullstendig ble reaksjonsblandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Pivaloylklorid (13,3 g, 0,11 mol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og temperaturen ble hevet til 60°C i 2 timer. Den resulterende løsning ble tilsatt til en mettet løsning av NH4CI (100 ml, aq) og is (50 g). Dietyleter (100 ml) ble tilsatt og fasene ble separert. Den organiske fase ble vasket med 0,1 N NaOH (2 x 100 ml) og vann (100 ml) og den organiske faste ble tørket med MgSCM (20 g). Inndamping av løsningsmidlene ga en ubehandlet tittelforbindelse (29,8 g, 88%) som en olje hvilken ble ansett som tilstrekkelig ren for videre reaksj on.
En ren prøve erholdes ved krystallisasjon fra EtOAc/n-heptan (1:9). Tittelforbindelsen erholdes som offwhite krystaller.
Eksempel 7
1-(3-dimetylaminopropyl)-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-karbonitril, og dens oksalatsalt.
Til en løsning av 2,2-dimetylpropionsyre 5-cyano-2-[1-(4-fluorfenyl)-metanoyl]-ester (28,5 g, 0,084 mol) i vannfri THF (150 ml) ved 0°C ble en løsning av 3-(N,N-dimetyl-amino)propylmagnesiumklorid (2,2 ekvivalente) tilsatt og reaksjonen fulgt med HPLC. Etter 1 time ved 0°C ble mette ammoniumklorid tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat, tørket (Na2SC>4) og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en olje. (28,0 g, (renhet 87% HPLC)). Oksalatsaltet erholdes ved krystallisasjon fra aceton.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av citalopram omfattende reaksjon av en forbindelse med formel IV hvori R er acyl, med 3-(N,N-dimetylamino)-propylmagnesiumhalid, for å gi citalopram som isoleres som basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at intermediatet med formel IV fremstilles ved oksidasjon av den tilsvarende forbindelse med formel V: hvori R er som definert i krav 1.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at forbindelsen med formel V fremstilles ved beskyttelse av hydroksymetylalkohol av (4-cyano-2-hydroksymetylfenyl)(4-fluorfenyl)metanol med formel VI:
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at intermediatet med formel IV fremstilles ved oksidativ spalting av den tilsvarende forbindelse med formel VII: hvor R er som definert i krav 1.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at den oksidative spalting av forbindelsen med formel VII utføres ved oksidasjon fortrinnsvis utført med MnCV (permanganater), eller ozon, RuCk, OSO4.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvilken som helst av kravene 4-5, karakterisert ved at intermediatalkenet med formel VII fremstilles med beskyttelse og dehydrering av den tilsvarende forbindelse med formel III: hvor forbindelsen med formel HI er R-enantiomeren.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at intermediatet med formel IV fremstilles ved reaksjonen av 5-cyanoftalid med 4-fluorfenylmagnesiumhalid, etterfulgt av reaksjonen med R-X for å fremstille ketonforbindelsen med formel IV, hvor R er som definert i krav 1 og X er en utgående gruppe.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori forbindelsen med formel IV reageres med 3-(N,N-dimetylamino)-propylmagnesiumklorid.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvori forbindelsen med formel IV fremstilles ved reaksjon av 5-cyano-ftalid med 4-fluorfenylmagnesiumklorid.
10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9, hvori R er pivaloyl, acetyl eller eventuelt substituert benzoyl.
NO20013185A 1999-10-25 2001-06-25 Fremgangsmate ved fremstilling av citalopram NO325185B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200150056A ES2169709A1 (es) 1999-10-25 1999-10-25 Metodo para la preparacion de citalopram
CH01179/01A CH692421A5 (de) 1999-10-25 1999-10-25 Verfahren zur Herstellung von Citalopram.
PCT/DK1999/000581 WO2000012044A2 (en) 1999-10-25 1999-10-25 Method for the preparation of citalopram
CH02004/01A CH692298A5 (de) 1999-10-25 1999-10-25 Verfahren zur Herstellung von Zwischenstufen für die Citalopramsynthese sowie zur Herstellung von Escitalopram.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20013185D0 NO20013185D0 (no) 2001-06-25
NO20013185L NO20013185L (no) 2001-08-24
NO325185B1 true NO325185B1 (no) 2008-02-11

Family

ID=27429871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20013185A NO325185B1 (no) 1999-10-25 2001-06-25 Fremgangsmate ved fremstilling av citalopram

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6407267B1 (no)
EP (1) EP1228056B1 (no)
AU (1) AU742554B2 (no)
CH (2) CH692298A5 (no)
DK (1) DK200100959A (no)
ES (2) ES2169709A1 (no)
GB (1) GB2360281B (no)
NO (1) NO325185B1 (no)
SK (1) SK287139B6 (no)
TR (1) TR200101874T1 (no)
WO (1) WO2000012044A2 (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000023431A1 (en) 1998-10-20 2000-04-27 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
AU764161B2 (en) 1998-12-23 2003-08-14 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
HU227473B1 (en) 1999-04-14 2011-07-28 Lundbeck & Co As H Method for preparation of citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
GB2360281B (en) 1999-10-25 2002-01-16 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
CZ20022213A3 (cs) 1999-12-28 2002-09-11 H. Lundbeck A/S Způsob výroby citalopramu
KR100653141B1 (ko) 1999-12-30 2006-12-01 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 시탈로프람의 제조 방법
AU3033700A (en) 2000-01-14 2001-07-24 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
FR2805812A1 (fr) 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
BR0109176A (pt) 2000-03-13 2003-04-22 Lundbeck & Co As H Método para preparação de citalopram e composto da fórmula
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
PL357022A1 (en) * 2000-03-13 2004-07-12 H.Lundbeck A/S Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
BR0109268A (pt) 2000-03-14 2002-12-03 Lundbeck & Co As H Método de preparação de citalopram, composto e citaplopram
EA200200982A1 (ru) * 2000-03-16 2003-02-27 Х.Лундбекк А/С Способ получения 5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуранов
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
CA2354877C (en) 2000-08-18 2006-05-02 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
ES2228824T3 (es) 2000-12-22 2005-04-16 H. Lundbeck A/S Metodo de preparacion de citalopram puro.
DE60100016T2 (de) 2000-12-28 2003-04-17 H. Lundbeck A/S, Valby Verfahren zur herstellung von reinem citalopram
CA2435925A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Orion Corporation Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
FI20021421A0 (fi) * 2002-07-30 2002-07-30 Orion Corp Fermion Valmistusmenetelmä
TWI306846B (en) * 2002-08-12 2009-03-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
AU2003223105A1 (en) * 2003-03-24 2004-10-18 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate
CN100569765C (zh) 2003-12-19 2009-12-16 杭州民生药业集团有限公司 西酞普兰中间体晶体碱
TWI339651B (en) 2004-02-12 2011-04-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
GB0601286D0 (en) * 2006-01-23 2006-03-01 Sandoz Ag Asymmetric synthesis
US9339500B2 (en) * 2008-03-04 2016-05-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating vasomotor symptoms

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (no) 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5296507A (en) 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DE19626659A1 (de) 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
JP3526581B2 (ja) 1997-07-08 2004-05-17 ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ シタロプラムの製造方法
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
AU738359B2 (en) 1997-11-11 2001-09-13 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
WO2000023431A1 (en) 1998-10-20 2000-04-27 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
AU764161B2 (en) 1998-12-23 2003-08-14 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
HU227473B1 (en) 1999-04-14 2011-07-28 Lundbeck & Co As H Method for preparation of citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991581A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
GB2360281B (en) 1999-10-25 2002-01-16 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
JP4025501B2 (ja) 2000-03-03 2007-12-19 株式会社ソニー・コンピュータエンタテインメント 楽音発生装置
ES2228824T3 (es) 2000-12-22 2005-04-16 H. Lundbeck A/S Metodo de preparacion de citalopram puro.
DE60100016T2 (de) 2000-12-28 2003-04-17 H. Lundbeck A/S, Valby Verfahren zur herstellung von reinem citalopram

Also Published As

Publication number Publication date
DK200100959A (da) 2001-07-11
WO2000012044A2 (en) 2000-03-09
CH692421A5 (de) 2002-06-14
GB2360281A (en) 2001-09-19
US20020035277A1 (en) 2002-03-21
SK287139B6 (sk) 2010-01-07
GB2360281B (en) 2002-01-16
US6407267B1 (en) 2002-06-18
EP1228056B1 (en) 2004-09-22
EP1228056A2 (en) 2002-08-07
WO2000012044A3 (en) 2000-08-03
NO20013185D0 (no) 2001-06-25
SK9242001A3 (en) 2001-12-03
GB0115030D0 (en) 2001-08-08
AU6326599A (en) 2000-03-21
NO20013185L (no) 2001-08-24
ES2229774T3 (es) 2005-04-16
ES2169709A1 (es) 2002-07-01
AU742554B2 (en) 2002-01-03
CH692298A5 (de) 2002-04-30
TR200101874T1 (tr) 2002-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO325185B1 (no) Fremgangsmate ved fremstilling av citalopram
NO327719B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av citalopram, samt mellomprodukter for fremstilling av det samme
KR100411505B1 (ko) 시탈로프람의 제조방법
NO322146B1 (no) Fremgangsmate ved fremstilling av citalopram og intermediater for slik fremstilling
NO328542B1 (no) Fremgangsmate og forbindelse for fremstillingen av Citalopram
NO326570B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av Citalopram
JP4315637B2 (ja) シタロプラムの製造方法
JP2003012663A6 (ja) シタロプラムの製造方法
KR100505820B1 (ko) 시탈로프람의 제조방법
NO327963B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av Citalopram
JP3365764B2 (ja) シタロプラムの製造方法
CN1133633C (zh) 西酞普兰的制备方法
FI118765B (fi) Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
CZ20012246A3 (cs) Způsob výroby citalopramu
MXPA01006361A (en) Method for the preparation of citalopram
BG65271B1 (bg) Метод за получаване на циталопрам
BG65425B1 (bg) Метод за получаване на циталопрам

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees