NO325059B1 - Fremgangsmate ved fremstilling av 4-(des-dimetylamino)-tetracykliner - Google Patents
Fremgangsmate ved fremstilling av 4-(des-dimetylamino)-tetracykliner Download PDFInfo
- Publication number
- NO325059B1 NO325059B1 NO19992072A NO992072A NO325059B1 NO 325059 B1 NO325059 B1 NO 325059B1 NO 19992072 A NO19992072 A NO 19992072A NO 992072 A NO992072 A NO 992072A NO 325059 B1 NO325059 B1 NO 325059B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tetracyclines
- des
- dimethylamino
- tetracycline
- reduction
- Prior art date
Links
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims abstract description 32
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 17
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 6
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical group [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 abstract description 2
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 12
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940075397 calomel Drugs 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L dimercury dichloride Chemical compound Cl[Hg][Hg]Cl ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- -1 isopropyl ether Chemical compound 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZXFCRFYULUUSDW-UHFFFAOYSA-N C1C2CC3=CC=CC(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1CC(O)=C(C(=O)N)C2=O Chemical compound C1C2CC3=CC=CC(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1CC(O)=C(C(=O)N)C2=O ZXFCRFYULUUSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004035 construction material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/24—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Electrolytic Production Of Non-Metals, Compounds, Apparatuses Therefor (AREA)
Description
Fremgangsmåte ved fremstilling av 4-(des-dimetylamino)-tetracykliner
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte ved fremstilling av 4-(des-dimetylamino)tetracykliner ved å bruke reagenser hvilke er mer miljøvennlige og således gir mindre spillproblemer, og som derfor gir en enklere rens-ing. Disse forbindelser har en bred terapeutisk anvendelse.
4-(des-dimetylamino)tetracykliner representerer ikke den antibakteriologiske aktivitet hvilken er typisk for tetracykliner, men har en bemerkelsesverdig terapeutisk aktivitet som beskrevet i de følgende patentsøknader: behandling av diabetes og andre dysfunksjoner (US 5,532,227, EP 599,397); behandling av inflammatoriske sykdommer (US 5,523,297, WO 9,808,480); behandling av artritt, ulcerus og muskulære sykdommer (EP 435,362, 586,020); profylaktisk behandling for tann- og gomsykdommer (AU 9,338,201, WO 9,213,515). Disse forbindelser kan administreres alene eller sammen med andre legemidler.
Fremgangsmåter ved fremstillingen av 4-(des-dimetylamino) tetracykliner beskrevet i litteraturen anvender en blanding av sink og eddiksyre. Et overskudd av reduksjonsmidlet, dvs. sink, anvendes for å oppnå eliminasjonen av C-4-amino-gruppen, startende fra trialkylammoniumsalter av tetracyklinet som skal reduseres (J. Amer. Chem. Soc, 80, 1654
(1958)). Syreaddisjonssaltene kan også reduseres med sink og eddiksyre, og gir 4-(des-dimetylamino)tetracyklinene, men i dette spesielle tilfellet vil det være en tendens til at produktets 6-hydroksygruppe også reduseres (J. Amer. Chem. Soc, 76, 3568 (1954)).
Denne metode er problematisk med hensyn på nivået av spill-avløp, som er potensielt forurensende, og spill produsert under den industrielle fremstilling av 4-(des-dimetyl-amino) tetracykliner resulterende fra nærværet av ubrukt me-tallisk sink og eliminasjon av sinksalter. Nærværet av sink kan også være problematisk med hensyn på rensingen av produktet fremstilt ved denne fremgangsmåte pga. tetracyklin-derivaters høye kapasitet til å danne stabile chelater med metaller. I den kjente teknikk kan således betydelige meng-der sink forbli i det endelige 4-(des-dimetylamino)tetracyklin. Det bør bemerkes at en av de mest signifikante in-dikasjoner for anvendelse av 4-(des-dimetylamino)tetracykliner er som metalloprotease(MP)-inhibitorer (EP 435,362A). Virkningsmåten til disse forbindelser omfatter å komplek-sere med sink i enzymet slik at nærvær av sink i 4-(des-dimetylamino) tetracyklinene kan ha en skadelig effekt på aktivitet.
Målet for den foreliggende oppfinnelse er å finne en ren fremgangsmåte som tillater eliminasjon av C-4-substituent-en, uten å bruke sink, å således overkomme både de miljø-messige og rensemessige problemer.
I de tidligere kjente fremgangsmåter relatert til syntesen av 4-(des-dimetylamino)tetracykliner metyleres tetracyklinet som skal reduseres i et første trinn med metyljodid og i et andre trinn reduseres trimetylammoniumsaltet med en blanding inneholdende sink og eddiksyre.
Fremgangsmåten for syntesen av 4-(des-dimetylamino)tetracykliner beskrevet i den foreliggende oppfinnelse tillater eliminasjonen av C-4-dimetylaminogruppen, dens fordel, over tidligere kjent teknikk, er at den ikke anvender sink. Reduksjonen av trimetylammoniumsaltene av tetracyklin, ved å bruke denne fremgangsmåte, utføres elektrokjemisk i en vandig løsning. På denne måte elimineres problemene forbundet med anvendelsen av sink og eddiksyre. De endelige produk-ter, som ikke har amfotære egenskaper som de kjente tetracykliner, kan således isoleres ved ekstraksjon med organiske løsemidler, som gir forbindelser i godt utbytte og med en renhet høyere enn 97%.
Den foreliggende oppfinnelse refererer til en fremgangsmåte ved fremstillingen av 4-(des-dimetylamino)tetracykliner. Tetracyklinet som skal reduseres behandles med et alkyle-ringsmiddel, fortrinnsvis metyljodid, i et organisk løse-middel, fortrinnsvis aceton, det resulterende trialkylammo-niumsalt reduseres elektrolyttisk i en vandig sur pH-løs-ning. Løsningens pH holdes mellom 0,5 og 5,0, fortrinnsvis mellom 1,0 og 3,0. Det således oppnådde C-4-reduserte tetracyklin har en typisk renhet høyere enn 97% med høy-yteevne væskekromatografi (HPLC).
I et første trinn, og i henhold til fremgangsmåtene beskrevet heretter, suspenderes tetracyklinet som skal reduseres i et organisk løsemiddel, fortrinnsvis aceton, og suspen-sjonen holdes mellom 25 og 40°C, fortrinnsvis mellom 30 og 33°C, selv om andre temperaturer utenfor dette området kan anvendes. Alkyleringsmidlet, fortrinnsvis metyljodid, tilsettes deretter. Reaksjonsblandingen omrøres i temperatur-områdene over den nødvendige tidsperiode for å oppnå alky-lering av nitrogenatomet i C-4. Reaksjonen er typisk fullstendig etter mellom 48 og 72 timer ved 30-33°C. Reaksjons-forløpet kan kontrolleres med HPLC, eller med enhver annen egnet metode. Overskuddet av metyleringsmidlet fjernes ved destillasjon under atmosfærisk trykk. Løsemidlet reduseres til halvparten av volumet, eller mindre, ved destillasjon. Jodidsaltet av tetracyklinet alkylert i C-4 isoleres ved direkte presipitasjon av løsningen i en eter, slik som isopropyleter, eller alternativt ved å løse residuet i en alkohol med lavere molekylvekt, etterfulgt av tilsettingen av et ikke-løsemiddel, slik som for eksempel etyl- eller isopropyleter.
Trimetylammoniumsaltet av tetracyklinet løses i vann og en syre tilsettes for å holde løsningen ved en sur pH. Syren anvendt til den effekt er fortrinnsvis eddiksyre med en konsentrasjon på 30 til 70%, fortrinnsvis fra 50 til 60%. Løsningen renses deretter med en inert gass, slik som nitrogen eller argon, og holdes i en elektrokjemisk celle under en inert atmosfære, til hvilken en elektrolytt tilsettes for å tillate passasjen av den elektriske strøm. Den omtalte elektrolytt kan være et natrium- eller et kalium-salt, slik som klorid, bromid, jodid eller acetat, fortrinnsvis kaliumklorid i en konsentrasjon mellom 0,01 og 1 mol, det foretrukne område er fra 0,1 til 0,5 mol. Elektrodenes konstruksjonsmateriale, anvendt i den elektrokjemiske celle for applikasjon av den elektriske strøm til løsningen kan velges fra platina, kvikksølv, rustfritt stål eller karbon, foretrukne elektroder er platina og kvikksølv.
Etter plassering av løsningen med tetracyklinsaltet i et temperaturområde mellom 10 og 40°C, fortrinnsvis mellom 20 og 25°C, appliseres en direktestrøm mellom 0,5 og 1,5 volt mellom cellens to elektroder, fortrinnsvis mellom 1 og 1,15 volt. Spenningen opprettholdes i en tilstrekkelig tidsperiode til å tillate reduksjon av trimetylammoniumsaltet av tetracyklinet. Reaksjonsforløpet kan kontrolleres med HPLC. Reaksjonens sluttpunkt nåes beleilig etter 2 til 6 timer, selv om raskere eller langsommere reaksjonstider kan være mulig ved henholdsvis høyere og lavere temperaturer.
Etter at reaksjonen er fullstendig tilsettes en vandig løs-ning inneholdende saltsyre (0,5 til 2N) samt et organisk løsemiddel hvor 4-(des-dimetylamino)tetracyklinene er løse-lige, slik som, blant annet kloroform, diklormetan eller etylacetat, fortrinnsvis diklormetan, for å tillate ekstraksjon av det reduserte tetracyklin fra den vandige fase. Den organiske fase vaskes med fortynnet saltsyre og deretter med vann.
Etter at løsningen er tørket og konsentrert under redusert trykk kan resten av eddiksyren destilleres azeotropisk med for eksempel cykloheksan. 4-(des-dimetylamino)tetracyklinet erholdes, etter tørking av blandingen ved 25-40°C, som et gult, fast stoff med en renhet som typisk er høyere enn 97% med HPLC. 4-(des-dimetylamino)tetracyklinet kan også isoleres ved krystallisering med aceton etter fjerning av eddiksyren.
De følgende eksempler tjener bare til å illustrere de ulike aspekter av oppfinnelsen og er ikke på noen måte ment som en begrensing av beskrivelsen og kravene derav.
Eksempel 1
Fremstilling av 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,-12a-tetrahydroksy-1,11-dioksonaftacen-2-karboksamid
10 g 4-dimetylamino-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,-12,12a-tetrahydroksy-l,11-dioksonaftacen-2-karboksamid ble suspendert i 100 ml aceton. Reaksjonsblandingen ble varmet til 30-33°C, etterfulgt av tilsettingen av 13,7 ml metyljodid. Etter omrøring i 72 timer ved romtemperatur, løste produktet seg fullstendig og reaksjonen var fullstendig etter ytterligere 24 timer. Løsemidlet ble destillert under atmosfærisk trykk og residuet ble deretter løst i 110 ml aceton. Løsningen ble dampet inn til halvt volum og deretter tilsatt, i løpet av 1 time, til 700 ml etyleter, etter hvilket den presipiterte. Jodidsaltet av tetracyklinet, trimetylert på 4-nitrogenet, ble deretter tørket ved 35-40°C og ga den ønskede forbindelse med en renhet på ca. 97% med HPLC. 10 mg 4-trimetylammonium-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,11-dioksonaftacen-2-karboksamid-jodid og 38 mg kaliumklorid ble løst i 5 ml av en vandig eddiksyreløsning (50%) . Denne løsning ble plassert i rommet i en elektrokjemisk celle, utstyrt med en dryppende kvikksølvelektrode og en sekundær, platinabelagt elektrode. En referanseelektrode (calomel), nedsenket i en løsning inneholdende 0,1 mol kaliumklorid i 50% vandig eddiksyre, ble plassert i det andre rommet i den omtalte celle. De to rom-mene i cellen ble separert med en porøs glassmembran. Løs-ningene ble renset med nitrogen i ca. 20 minutter. En kon-tinuerlig strøm på -0,85 volt i forhold til calomel-elekt-roden ble deretter applisert i ca. 2 timer ved romtemperatur. Løsningen ble deretter surgjort med 0,5 ml 2N saltsyre og ekstrahert tre ganger med 5 ml diklormetan. De kombi-nerte organiske faser ble deretter ekstrahert med 0,5N saltsyre og tørket med vannfri natriumsulfat. Tittelforbindelsen ble isolert etter destillasjon av løsemidlet under redusert trykk og tørket ved 35-40°C i form av et gult, fast stoff med en renhet større enn 97% med HPLC.
Eksempel 2
Alternativ fremgangsmåte ved fremstillingen av 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-dioksonaftacen-2-karboksamid
500 mg 4-trimetylamino-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,11-dioksonaftacen-2-karboksamid ble løst i en blanding inneholdende vann/eddiksyre (120 ml: 180 ml), til hvilken 7,5 g kaliumklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avluftet og holdt under nitrogen-atmosfære under reaksjonsforløpet. Etter 30 minutter ble en spenningsforskjell på 1,15 volt applisert mellom to rustfrie stålelektroder og spenningen ble holdt konstant i ca.
6 timer. Etter at reaksjonen var fullstendig ble 5 ml IN saltsyre og 100 ml diklormetan tilsatt. Fasene ble separert og den vandige fase ble ekstrahert to ganger med 50 ml diklormetan. De organiske faser ble kombinert og ekstrahert tre ganger med 20 ml vandig 0,5N saltsyre. Den organiske fase ble tørket med vannfri natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk. Resten av eddiksyren ble fjernet ved kodestillasjon med cykloheksan. Det gule faste stoff således erholdt ble tørket under vakuum mellom 30 og 35°C og ga tittelforbindelsen med en renhet høyere enn 97% med
HPLC.
Eksempel 3
Fremstilling av 1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3, 5,10,12, - 12a-pentahydroksy-6a-metyl-l,11-dioksonaftacen-2-karboksamid 10 g doksycyklin ble dispergert i 100 ml aceton. Reaksjonsblandingen ble plassert i et termostatert bad ved 30-33°C og 13 ml metyljodid ble tilsatt. Ingen endring i suspensjo-nens farge eller temperatur ble observert. Etter omrøring i 48 timer ved romtemperatur ble fullstendig oppløsning observert og reaksjonen var fullstendig etter ytterligere 24 timer (konversjon >96% med HPLC). Løsemidlet ble destillert under atmosfærisk trykk og residuet ble løst i metanol (35 ml) og presipitert med etyleter (700 ml). Det gule faste stoff ble filtrert, vasket med etyleter og tørket ved 35-40°C og ga trimetylammoniumsaltet med en renhet større enn 96% med HPLC.
200 mg 4-trimetylammonium-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,5,10,12,12a-pentahydroksy-6a-metyl-l,11-dioksonaftacen-2-karboksamid-jodid ble løst i en blanding av vann/eddiksyre (48 ml: 72 ml), til hvilken 3 g kaliumklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avluftet og holdt under nit-rogenatmosfære under reaksjonsforløpet. Etter 30 minutter ble en spenningsforskjell på 1,15 volt applisert mellom de to rustfrie stålelektroder og spenningen ble holdt konstant i ca. 6 timer. Etter at reaksjonen var fullstendig ble 5 ml IN saltsyre og 60 ml diklormetan tilsatt. Fasene ble separert og den vandige fase ble ekstrahert to ganger med 60 ml diklormetan. De organiske faser ble kombinert og ekstrahert tre ganger med fortynnet vandig saltsyre. Den organiske fase ble tørket med vannfritt natriumsulfat og dampet inn under redusert trykk. Rest av eddiksyren ble fjernet med cykloheksan. Det gule faste stoff således erholdt ble tør-ket ved romtemperatur under vakuum og ga tittelforbindelsen med en renhet høyere enn 98% med HPLC.
Claims (9)
1. Fremgangsmåte ved fremstillingen av 4-(des-dimetyl-amino) tetracykliner ved reduksjon av et ammoniumsalt av et tetracyklin,
karakterisert ved at reduksjonen utføres elektrokj emisk.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at reduksjonen utføres på et tilsvarende trimetylammoniumsalt.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 2, karakterisert ved at saltet er i vandig sur løsning.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 3, karakterisert ved at den sure vandige løsning inneholder eddiksyre.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, 2, 3 eller 4, karakterisert ved at løsningen også inneholder en annen elektrolytt.
6. Fremgangsmåte i henhold til krav 5, karakterisert ved at elektrolytten er natriumacetat, kaliumklorid, kaliumjodid, kaliumbromid, natriumklorid, natriumjodid, natriumbromid eller enhver blanding av to eller flere derav, i en konsentrasjon på 0,01 til 1 molar.
7. Fremgangsmåte i henhold til ethvert av krav 1 til 6, karakterisert ved at reduksjonen utføres ved å bruke en direktestrøm med vesentlig konstant spenning .
8. Fremgangsmåte i henhold til krav 7,
karakterisert ved at spenningen er fra 0,5 til 1,5 volt.
9. Fremgangsmåte i henhold til ethvert av krav 1 til 8, karakterisert ved at det anvendes minst en elektrode av platina, kvikksølv, rustfritt stål eller karbon.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT102160A PT102160B (pt) | 1998-05-26 | 1998-05-26 | Processo para a preparacao de 4-(des-dimetilamino)-tetraciclinas |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO992072D0 NO992072D0 (no) | 1999-04-29 |
| NO992072L NO992072L (no) | 1999-11-29 |
| NO325059B1 true NO325059B1 (no) | 2008-01-21 |
Family
ID=20085765
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19992072A NO325059B1 (no) | 1998-05-26 | 1999-04-29 | Fremgangsmate ved fremstilling av 4-(des-dimetylamino)-tetracykliner |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6143161A (no) |
| EP (1) | EP0962552B1 (no) |
| JP (1) | JP2000034264A (no) |
| KR (1) | KR19990087905A (no) |
| CN (1) | CN1192016C (no) |
| AT (1) | ATE213788T1 (no) |
| AU (1) | AU746608B2 (no) |
| CA (1) | CA2272598C (no) |
| DE (1) | DE69900927T2 (no) |
| ES (1) | ES2173706T3 (no) |
| HU (1) | HUP9900761A3 (no) |
| IL (1) | IL129244A (no) |
| IN (1) | IN192877B (no) |
| NO (1) | NO325059B1 (no) |
| NZ (1) | NZ334940A (no) |
| PT (1) | PT102160B (no) |
| ZA (1) | ZA992484B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LT1753713T (lt) * | 2004-05-21 | 2016-11-25 | President And Fellows Of Harvard College | Tetraciklinų ir jų analogų sintezė |
| US8486921B2 (en) * | 2006-04-07 | 2013-07-16 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of tetracyclines and analogues thereof |
| EP2487160B1 (en) | 2006-10-11 | 2016-02-03 | President and Fellows of Harvard College | Synthesis of Enone Intermediate |
| US9073829B2 (en) | 2009-04-30 | 2015-07-07 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto |
| PT108978B (pt) | 2015-11-24 | 2020-03-09 | Hovione Farm S A | Sais de tetraciclinas |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1349043A (en) * | 1971-04-05 | 1974-03-27 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for the preparation of 6-demethyl-6-deoxy-6-methylene tetracyclines |
| JP3016587B2 (ja) * | 1989-12-04 | 2000-03-06 | ザ・リサーチ・ファンデーション・オブ・ステート・ユニバーシティ・オブ・ニューヨーク | 非ステロイド抗炎症剤及びテトラサイクリンの配合 |
| US5308839A (en) * | 1989-12-04 | 1994-05-03 | The Research Foundation Of State University Of New York | Composition comprising non-steroidal anti-inflammatory agent tenidap and effectively non-antibacterial tetracycline |
| US5223248A (en) * | 1991-02-11 | 1993-06-29 | The Research Foundation Of State University Of New York | Non-antibacterial tetracycline compositions possessing antiplaque properties |
| CA2094874C (en) * | 1992-04-27 | 2003-02-11 | Thomas F. Mcnamara | Non-antibacterial tetracycline compositons possessing antiplaque properties |
| JPH069523A (ja) * | 1992-06-18 | 1994-01-18 | Kuraray Co Ltd | ４−デジメチルアミノテトラサイクリンの精製法 |
| CA2103189C (en) * | 1992-11-17 | 2005-05-03 | Lorne M. Golub | Tetracyclines including non-antimicrobial chemically-modified tetracyclines inhibit excessive collagen crosslinking during diabetes |
| US5552297A (en) * | 1993-12-21 | 1996-09-03 | Abbott Laboratories | Lead detection method and reggents utilizing aminolevulinic acid dehydratase and tertiary phosphines |
| US5789395A (en) * | 1996-08-30 | 1998-08-04 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method of using tetracycline compounds for inhibition of endogenous nitric oxide production |
-
1998
- 1998-05-26 PT PT102160A patent/PT102160B/pt not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-25 HU HU9900761A patent/HUP9900761A3/hu unknown
- 1999-03-26 AU AU22444/99A patent/AU746608B2/en not_active Ceased
- 1999-03-30 IL IL12924499A patent/IL129244A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-30 NZ NZ334940A patent/NZ334940A/xx unknown
- 1999-03-31 ZA ZA9902484A patent/ZA992484B/xx unknown
- 1999-04-01 ES ES99302600T patent/ES2173706T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 AT AT99302600T patent/ATE213788T1/de active
- 1999-04-01 DE DE69900927T patent/DE69900927T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-01 EP EP99302600A patent/EP0962552B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-09 KR KR1019990012481A patent/KR19990087905A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-04-09 IN IN555DE1999 patent/IN192877B/en unknown
- 1999-04-13 JP JP11105105A patent/JP2000034264A/ja active Pending
- 1999-04-21 CN CNB991051548A patent/CN1192016C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-29 NO NO19992072A patent/NO325059B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-05-21 CA CA002272598A patent/CA2272598C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 US US09/317,396 patent/US6143161A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL129244A0 (en) | 2000-02-17 |
| EP0962552A1 (en) | 1999-12-08 |
| HUP9900761A2 (hu) | 1999-12-28 |
| NO992072D0 (no) | 1999-04-29 |
| ATE213788T1 (de) | 2002-03-15 |
| JP2000034264A (ja) | 2000-02-02 |
| US6143161A (en) | 2000-11-07 |
| AU746608B2 (en) | 2002-05-02 |
| NO992072L (no) | 1999-11-29 |
| PT102160B (pt) | 2001-04-30 |
| DE69900927T2 (de) | 2002-08-29 |
| CA2272598A1 (en) | 1999-11-26 |
| ZA992484B (en) | 1999-10-05 |
| HUP9900761A3 (en) | 2000-06-28 |
| EP0962552B1 (en) | 2002-02-27 |
| DE69900927D1 (de) | 2002-04-04 |
| ES2173706T3 (es) | 2002-10-16 |
| CA2272598C (en) | 2008-01-22 |
| CN1236775A (zh) | 1999-12-01 |
| AU2244499A (en) | 1999-12-02 |
| IN192877B (no) | 2004-05-29 |
| CN1192016C (zh) | 2005-03-09 |
| KR19990087905A (ko) | 1999-12-27 |
| IL129244A (en) | 2003-01-12 |
| NZ334940A (en) | 2000-05-26 |
| PT102160A (pt) | 1999-11-30 |
| HU9900761D0 (en) | 1999-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO325059B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av 4-(des-dimetylamino)-tetracykliner | |
| JPS6249358B2 (no) | ||
| US4670112A (en) | Process for preparing p-amino phenols by electrolysis | |
| MXPA99003858A (es) | Un proceso para la preparacion de 4-(des-dimetilamino)-tetraciclinas | |
| Wheeler et al. | Ultraviolet Spectra and Polarographic Reduction Potentials of Some Cinnamic Acids1 | |
| Mengoli et al. | Anodic ethylation of lead by cathodically produced diethylcadmium | |
| Sato et al. | Electron-organic Chemistry. IV. Structure—Anodic Potential Relationship and Electron-transfer-induced Reactions of [2.2] Para-and-Metaparacyclophanes | |
| FR2664894A1 (fr) | Nouveaux derives de streptogramines et leur preparation. | |
| SU1456427A1 (ru) | Способ получени 3-морфолинпропиламина | |
| JP2622115B2 (ja) | ベンジルアルコール類の製造方法 | |
| IE61279B1 (en) | Process for the production of salts of aminomalonodinitrile | |
| Ameri et al. | A Facile and Efficient One‐Pot Electrochemical Synthesis of Thiazole Derivatives in Aqueous Solution | |
| JPH0230397B2 (no) | ||
| FI61474C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av syraadditionssalter av 3,4-diacyloxi-alfa-((metylamino)-metyl)-bensylalkohol | |
| FI74949B (fi) | Framstaellningsfoerfarande foer 6-klor- -metyl-karbazol-2-aettiksyra. lisaeys patenttiin 71130 - tillaegg till patent 71130 | |
| Cristea et al. | Electroreduction of (1 S, 2S)-2-amino-1-(4-nitrophenyl)-propane-1, 3-diol derivatives. Behaviour of electrogenerated species and applications to organic synthesis | |
| CN101139726A (zh) | 一种四环素的制作方法 | |
| JPS6018755B2 (ja) | ベンジル酸誘導体の製造方法 | |
| JPS63171889A (ja) | ｍ−置換ベンジルアルコ−ルの製造法 | |
| Iversen et al. | ORGANIC ELECTROSYNTHESES VII. CONVENIENT PREPARATION OF p-AMINOBENZYLCYANIDE BY CATHODIC REDUCTION OF p-NITROBENZYLCYANIDE | |
| JPS63206488A (ja) | ｍ−ヒドロキシベンジルアルコ−ルの電解製造法 | |
| JPH03271384A (ja) | アミド化合物の電気化学的製造法 | |
| JPS6035435B2 (ja) | Ｎ−置換フエニルグリシンの製造方法 | |
| JPS63206489A (ja) | ｍ−ヒドロキシベンジルアルコ−ルの電解による製造法 | |
| JPS5952234B2 (ja) | メルカプトプロピオニルグリシンおよびその誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |