[go: up one dir, main page]

NO304838B1 - FremgangsmÕte for fremstilling av endo-bicyklo[2,2.1]heptan-2-oler og farmas°ytisk aktive derivater derav - Google Patents

FremgangsmÕte for fremstilling av endo-bicyklo[2,2.1]heptan-2-oler og farmas°ytisk aktive derivater derav Download PDF

Info

Publication number
NO304838B1
NO304838B1 NO921876A NO921876A NO304838B1 NO 304838 B1 NO304838 B1 NO 304838B1 NO 921876 A NO921876 A NO 921876A NO 921876 A NO921876 A NO 921876A NO 304838 B1 NO304838 B1 NO 304838B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
bicyclo
exo
hept
yloxy
endo
Prior art date
Application number
NO921876A
Other languages
English (en)
Other versions
NO921876L (no
NO921876D0 (no
Inventor
Nicholas Alex Saccomano
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO921876D0 publication Critical patent/NO921876D0/no
Publication of NO921876L publication Critical patent/NO921876L/no
Publication of NO304838B1 publication Critical patent/NO304838B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av ( + ) -(2R)- endo-norborneol og (-)-(2S)-endo-norborneol med henholdsvis formlene
og deres videre omdannelse til de farmasøytiske midlene henholdsvis 5- (3- [ (2S)-ekso-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksy-fenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-on, med formel
og dens enantiomer 5-(3-[2R)- ekso-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyf enyl)-3,4 , 5, 6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-on,
med formel
Mellomprodukter med formlene (III) til (VI) nedenfor benyttes ved deres syntese.
(2R)-endo-norborneol er alternativt betegnet (2R)- endo-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol eller (IS,2R,4R)-bicyklo[2.2.1]-heptan-2-ol. Tilsvarende er det enantiomere (2S)-endo-norborneol alternativt betegnet (2S)- endo-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol eller (IR,2S,4S)-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol. Analogt, er avledede (2S)- ekso-bicyklo-[2.2.11hept-2-yl og (2R)-ekso-bicyklo [2.2.1]hept-2-yl-substituentgrupper alternativt betegnet henholdsvis (IS,2S,4R)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl og (IR,2R,4S)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl.
De aktuelle forbindelsene med formel (I) og (II) utgjør særlig verdifulle utgaver av forbindelser som har fått bred omtale av Saccomano et al., i internasjonal patentsøknadW087/06576 som har anvendelse som antidepressiva. Selv om nevnte referanse spesifikt omtaler racemisk 5-(3-[(2S)-ekso-bicyklo [2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetra-hydropyrimidin-2(1H)-on, er det ingen spesifikk angivelse av de her aktuelle optisk aktive varianter av denne, eller av noen spesifikk fremgangsmåte for deres fremstilling. Som videre beskrevet nedenfor og i internasjonal patentsøknad nr. PCT/US89/00000, er foreliggende forbindelser med formel (I) og (II) også særlig verdifulle ved behandling av astma og visse hudlidelser.
Hittil har optisk aktive (2R)- og (2S)- endo-norborneoler vært oppnådd ved spaltning av racemisk ekso-norborneol hemiftalatester med optisk aktive fenetylaminer, hydrolyse til optisk aktive ekso-norborneoler. Cr03-oksydasjon til optisk aktive norbornanoner og tilslutt Li(s-Bu)3BH-reduksjon til de ønskede endo-isomerer. Irwin et al., J. Am. Chem. Soc, v. 98, pp. 8476-8481 (1979). I henhold til samme referanse ble enantiomer-anrikning av endo-norborneoler oppnådd ved ufullstendig reduksjon, katalysert av alkoholdehydrogenase fra hestelever, av racemisk 2-norbornanon; mens ufullstendig oksydasjon av racemisk ekso-norborneol katalysert av det samme enzym, ga enantiomerisk anrikede ekso-norborneoler. (-)-ekso-norborneol er også blitt fremstillet fra norbornen ved asymmetrisk hydroborering, Brown et al., J. Org. Chem., v. 47, pp. 5065-5069 (1982) .
Hittil har visse chirale alkoholer blitt spaltet ved trans-forestring katalysert av lipase fra svinepankreas i et tilnærmet vannfritt organisk oppløsningsmiddel. Kirchner et al., J. Am. Chem. Soc. v. 107, pp. 7072-7076 (1985). For eksempel førte 47% omdannelse av racemisk 2-oktanol og 2,2,2-trikloretylbutyrat til (R)-2-oktylbutyrat i høy optisk renhet. Når denne fremgangsmåte imidlertid ble benyttet for racemisk ekso-norborneol, forble både den gjenvundne alkohol og butyratesterproduktet i det vesentlige racemisk selv om trans-forestringen avgjort var enzym-mediert (som vist ved manglende reaksjon uten nærvær av enzymet).
Ifølge oppfinnelsen fremstilles de i ingressen til krav 1 angitte forbindelser, og fremgangsmåten kjennetegnes ved de trekk som er angitt i karakteristikken.
Sammenfatnin<g>av oppfinnelsen
På tross av at lipasekatalysert transforestring av ekso-norborneol ikke fører til av brukbar metode for optisk spaltning av ekso-isomeren. fortsatte vi undersøkelsene og fant ut at denne fremgangsmåte utgjorde en enkel og effektiv metode for optisk spaltning av endo-norborneol. I henhold til ett aspekt, nemlig trinn A i krav 1, er foreliggende oppfinnelse således rettet mot en fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive endo-bicyklo[2.2.1]heptan-2-oler ( endo-
norborneoler) som omfatter følgende trinn:
(a) partiell transforestring mellom racemisk endo-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol og 2,2, 2-trikloretylbutyrat i et tilnærmet vannfritt, reaksjons-inert organisk oppløsnings-middel i nærvær av en mammal pankreaslipase; (b) separasjon, fra den resulterende blanding, av uomsatt (-)-(2S)- endo-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol((2S)- endo-norborneol) med formel
og av (2R)- endo-bicyklo[2.2.11 hept-2-yl-butyrat. en ester som hydrolyseres til enantiomer ( + ) -(2R)- endo-bicyklo [2.2.1]-heptan-2-ol((2R)- endo-norborneol) med formel
Ovenfor, og forøvrig i denne sammenheng, refererer ut-trykket "reaksjons-inert oppløsningsmiddel" seg til et opp-løsningsmiddel som ikke reagerer med utgangsmaterialer, reagenser, mellomprodukter eller produkter på en måte som ugunstig påvirker utbyttet av de ønskede produkter.
I foretrukne utførelsesformer av foreliggende fremgangsmåte skriver enzymet seg fra svin, oppløsningsmidlet er eter og de resulterende optisk aktive (2R)- og (2S)- endo-bicyklo-[2.2.1]heptan-2-oler omsettes videre ifølge trinn B i krav 1 med 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd i nærvær av trifenylfosfin og dietylazadikarboksylat for henholdsvis å danne de optisk aktive aldehydene 3- ( (2S)- ekso-bicyklo-[2.2.1]hept-2-yloksy)-4-metoksybenzaldehyd, med formel og 3-((2R)- ekso-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy)-4-metoksy-benzaldehyd, med formel
Disse omdannes på sin side videre til forbindelsene (I) og (II) via følgende trinn og mellomprodukter: (a) omsetning av det optisk aktive 3-( ekso-bicyklo-[2.2.1]hept-2-yloksy)-4-metoksybenzaldehyd (III) eller (IV) med minst 2 molare ekvivalenter 2-cyano-eddiksyre i pyridin, i nærvær av en katalytisk mengde piperidin, ved en temperatur i området ca. 25-100°C for å danne et optisk aktivt 3-(3-ekso-bicyklo [2 . 2 .1] hept-2-yloksy) -4-metoksyfenyl)-pentandinitril med formel (V) eller (VI) nedenfor, hvor Y er CN; (b) konvensjonell hydrering av nevnte pentandinitril for å danne et optisk aktivt 3- (3- ekso-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy)-4-metoksyfenyl]-glutaramid med formel (V) eller (VI) nedenfor, hvori Y er CONH2; og (c) cyklisering av nevnte glutaramid ved hjelp av et
molart overskudd av bly-tetraacetat i pyridin for å danne et optisk aktivt 5-(3-ekso-bicyklo [2.2.1]hept-2-yloksy)-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-on med formel (I) eller (II) ovenfor.
Under fremstillingen av forbindelsene med formel (I) og (II) opptrer de optisk aktive mellomprodukter med formel
hvori Y er -CN eller -CONH2.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
De ulike aspekter ved foreliggende oppfinnelse lar seg lett realisere. Racemisk endo-norborneol og 2,2,2-trikloretyl-butyratester, i tilnærmet molare ekvivalenter, oppløses i et reaksjons-inert organisk oppløsningsmiddel. De foretrukne opp-løsningsmidler er i dette tilfelle etere, så som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, som er tilnærmet vannfrie og samtidig lett oppløser de angitte reaktanter. Mammal pankreaslipase (fortrinnsvis pankreaslipase fra svin, som er lett tilgjengelig fra kommersielle kilder) tilsettes porsjonsvis som et tørt pulver i nødvendige mengder for å opprettholde en rimelig transforestrings-hastighet. Temperaturen som er ganske viktig, vil i alminnelighet ligge i området ca. 15-4 0°C. Dersom temperaturen er for lav, vil hastigheten bli for lav, mens for høye temperaturer hurtig vil inaktivere enzymet. Reaksjonen følges analytisk (hensiktsmessig ved ''"H NMR som lett skjelner mellom utgangsmaterialene og esterproduktet) og avbrytes når reaksjonen er ca. 40-50% fullstendig slik at det oppnås maksimal optisk renhet av gjenvunnet (2S)- endo-norborneol og (2R)- endo-norbornylbutyrat. Disse produktene separeres etter konvensjonelle metoder, hensiktsmessig ved kromatografiske metoder, og esteren hydrolyseres etter konvensjonelle metoder som er velkjent innen området, for å gi (2R)- endo-norborneol.
Ved fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse omdannes"de resulterende optisk aktive (2R) - og (2S) - endo-norborneoler til aldehydene med henholdsvis formel (III) og (IV) etter fremgangsmåten beskrevet i W087/06576 sitert og omtalt ovenfor.
I henhold til foreliggende oppfinnelse kondenseres aldehydene med formel (III) eller (IV) med minst to molare ekvivalenter cyaneddiksyre for å gi et dinitril med formel (V) eller (VI), hvor Y er CN. Denne kondensasjonen foretas hensiktsmessig i pyridin som også delvis tjener som basis-katalysator, i nærvær av et sekundært amin, fortrinnsvis uhindret, så som piperidin eller pyrrolidin, i en mengde som i alminnelighet utgjør et molart overskudd. Selv om de første reaksjonstrinn kan utføres ved romtemperatur, fullføres reaksjonen (innbefattet dekarboksyleringen) best ved oppvarming til en temperatur i området ca. 80-110°C.
Dinitrilene med formel (V) eller (VI) hydreres deretter til bis-amidene med formel (V) eller (VI), hvori Y er CONH2, etter konvensjonelle metoder. Dette oppnås lett ved å omsette dinitrilet i et reaksjons-inert vandig organisk oppløsnings-middel (f.eks. 2:1 aceton:H20) med en halvmolar mengde H202i nærvær av et overskudd av Na2C03 ved en temperatur i området ca. 0-30°C.
Tilslutt cykliseres bis-amidene med formel (VI) for å danne et optisk aktivt 5-(3-(ekso-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-oksy)-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-on med formel (I) eller (II). Dette oppnås best ved hjelp av et molart overskudd av blytetraacetat i et overskudd av pyridin som oppløsningsmiddel. Temperaturen er ikke av avgjørende betydning, og temperaturer i området 0-60°C har i alminnelighet vist seg tilfredsstillende. Hensiktsmessig benyttes romtemperatur, hvorved omkostningene ved oppvarming eller av-kjøling unngås.
Som angitt på side 25 i den ovenfor siterte patentsøknad WO87/06576 har 5-(3-(ekso-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy) -4-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-on in vitro-aktivitet som hemmer av fosfodiesteraser fremstillet fra cerebral cortex fra rotter. Mer relevant ved dets anvendelse ved behandling av astma, er dets aktivitet som hemmer av fosfodiesteraser fra marsvinlunger, som mer utførlig er omtalt i Eksempel 1 nedenfor, hvor foreliggende optisk aktive forbindelser med formel (I) og (II) oppviser lik aktivitet. Anvendelighet ved behandling av astma fremgår dessuten av de foreliggende forbindelsers evne til in vivo å hemme eosinofil migrering inn i sensibilisert lungevev i antigen-behandlede marsvin, som omtalt i Eksempel 2. Anvendeligheten av foreliggende forbindelse ved psoriasis og dermatitt som følge av kontakthypersensitivitet reflekteres av foreliggende forbindelsers evne til in vivo å hemme hudødem i marsvin som er gjort følsomme overfor ovalbumin, som omtalt i Eksempel 3.
Ved den systemiske behandling av astma eller inflammatoriske hydsykdommer med en forbindelse med formel (I) eller (II), eller med den tilsvarende racemiske forbindelse, utgjør doseringen i alminnelighet fra ca. 0,01 til 2 mg/kg/dag (0,5-100 mg/dag for en person med en vekt på 50 kg) som enkeltdose eller som avdelte doser, uavhengig av administrasjonsmåten. Avhengig av den aktuelle forbindelse og av den aktuelle sykdom, vil behandlende lege selvsagt kunne foreskrive doser utenfor dette området. Ved behandling av astma foretrekkes i alminnelighet intranasal (dråper eller spray) inhalering av et aerosol gjennom munnen og konvensjonell peroral administrasjon. Dersom pasienten imidlertid er ute av stand til å svelge eller peroral absorpsjon er vanskelig på andre måter, vil den foretrukne systemiske administrasjonsmåte være parenteral (i.m., i.v.). Ved behandlingen av inflammatoriske hudsykdommer er den foretrukne administrasjonsmåte peroral eller lokal. Ved behandling av inflammatoriske luftveissykdommer, er den foretrukne administrasjonsmåte intranasal eller peroral.
Forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse administreres i alminnelighet i form av farmasøytiske preparater som omfatter én av nevnte forbindelser sammen med et farmasøytisk akseptabelt bære- eller fortynningsmiddel. Slike preparater formuleres i alminnelighet på konvensjonell måte under bruk av faste eller flytende bære- eller for-tynningsmidler tilpasset den ønskede administrasjonsmåte. Det vil for peroral administrasjon si i form av tabletter, hårde eller myke gelatinkapsler, suspensjoner, granuler, pulvere og lignende; for parenteral administrasjon i form av injiserbare oppløsninger eller suspensjoner og lignende; for lokal administrasjon i form av oppløsninger, lotions, salver og lignende, som i alminnelighet inneholder fra ca. 0,1 til 1%
(vekt/volum) av virkestoffet; og for intranasal eller inhalasjonsadministrasjon, i alminnelighet som en 0,1 til 1%
(vekt/volum) oppløsning.
Foreliggende oppfinnelse er ytterligere illustrert gjennom de følgende forsøk og eksempler.
Forsøk 1
Hemming av pulmonær fosfodiesterase ( PDEIV) Lungevev fra marsvin ble anbragt i en homogeniseringsbuffer (20mM Bistris, 5mM 2-merkaptoetanol, 2mM benzamidin, 2mM EDTA, 50mM natriumacetat, pH 6,5) i en konsentrasjon på 10 ml/g vev. Vevet ble homogenisert ved bruk av en Tekmar Tissumizer ved full hastighet i 10 sekunder. Fenylmetyl-sulfonylfluorid (PMSF, 50 mM i 2-propanol) ble tilsatt til bufferen umiddelbart før homogeniseringen for å gi en endelig PMSF-konsentrasjon på 50/xM. Homogenatet ble sentrifugert ved 12.000 x g i 10 minutter ved 4°C. Supernatanten ble filtrert gjennom trådnett og glassull og deretter anbragt på en 17 x 1,5 cm kolonne med DEAE-Sepharose CL-6B, likevektsinnstillet med homogeniseringsbuffer ved 4°C. En strømnings-hastighet på 1 ml/min. ble benyttet. Etter at supernatanten var sendt gjennom kolonnen, ble kolonnen vasket med et volum homogeniseringsbuffer som var minst to ganger supernatantens. PDE ble eluert ved hjelp av en lineær gradient av 0,05-0,IM natriumacetat. Hundre 5 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjonene ble uttatt på basis av spesifikk PDEIV-aktivitet, bestemt ved [3H]cAMP-hydrolyse og denne evne hos en kjent
PDEIV.
Fremstilling av testforbindelser - Forbindelsene ble oppløst i DMSO i en konsentrasjon på 10 _ oM, deretter fortynnet
-4
1:25 i vann (4 x 10 M forbindelse, 4% DMSO). Ytterligere seriefortynninger ble laget i 4% DMSO for å oppnå ønskede konsentrasjoner. Den endelige DMSO-konsentrasjon i forsøks-rørene var 1%.
Forsøket ble utført i tre paralleller, hvorunder følgende ble tilsatt til et 12 x 75 ml glassrør i den angitte rekke-følge, ved 0°C: (samtlige konsentrasjoner angitt som slutt-konsentrasjoner i reagensrøret) 25 /xl testforbindelse eller DMSO (1%, for kontroll og blank)
25 ul forsøksbuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, pH 7,5)
25 fil [3H] -cAMP (1/iM)
25/il PDEIV-enzym (for blank, inkuberes enzymet først i
kokende vann i 10 minutter).
Reagensrørene ristes og anbringes i et vannbad (37°C) i 10 minutter og på dette tidspunkt avbrytes reaksjonen ved å anbringe rørene i et kokende vannbad i 2 minutter. Vaskebuffer (0,5 ml, 0,1M HEPES/0,1M NaCl, pH 8,5) ble tilsatt til hvert rør i et isbad. Innholdet i hvert rør ble anbragt på enAffi-Gel 601 kolonne (boronate affinity gel, 1,2 ml skikt-volum) som på forhånd var likevektsinnstillet med vaskebuffer.
[3H]cAMP ble vasket med 2 x 6 ml vaskebuffer, hvoretter [3H]5'AMP ble eluert med 6 ml 0,25M eddiksyre. Etter om-
virvling, ble 1 ml av eluatet tilsatt til 3 ml scintillasjons-væske (Atomlight) i et passende glass, omvirvlet og [3H] tellet.
Prosent hemming beregnes etter formelen:
IC50 er definert som den konsentrasjon av forbindelsen som hemmer 50% av den spesifikke hydrolyse av [3H]cAMP til [3H]5'AMP.
Ved denne undersøkelse oppviste racemisk 5-(3-(ekso-bicyklo [2.2.1]hept-2-yloksy)-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetra-hydropyrimidin-2 (1H)-on en IC,-0 på 0,5 fiM. I denne test ble omtrent samme aktivitetsgrad registrert med hver av de to tilsvarende optisk aktive enantiomere forbindelsene.
Forsøk 2
Hemming av eosinofil migrering inn i sensibilisert lungevev fra marsvin
utsatt for antigen-irritament
Normale Hartley-marsvin (3 00-350 g) levert av Charles River Laboratories ble holdt i bur 5-7 dager før sensi-biliseringen. Marsvinene ble deretter sensibilisert med 0,5 mg/kg anti-OA IgGl eller med saltvann som kontroll. Etter 48-72 timer ble grupper av 6 marsvin gitt testforbindelsen i doser opp til 32 mg/kg ved bruk av 2% Tween 80 som bæremiddel. Etter 1-1,5 timer ble dyrene injisert i.p. med 5 mg/kg mepyramin (Pyrilamine). 3 0 minutter etter mepyramin-administrasjonen ble dyrene eksponert i 10 minutter for en 0,1% ovalbumin (OA) aerosol etterfulgt av en 15 minutters "cloud decay" periode i et Tri-R Airborne Infection Apparatus (trykkluft-strøm = 20 L/min., hovedluftstrøm = 8,4 L/min.). Marsvinene ble tatt ut fra apparatet og holdt i bur i 18 timer før avlivning og den påfølgende lunge-vaskeprosess.
Marsvinene ble avlivet med 3 ml uretan (0,5 g/ml) og trakea skilt fra det omgivende vev. Kirurgisk tråd ble bundet løst rundt trakea og et snitt gjort i trakea ca. 1-2 cm fra brisselen. En butt 15G, 1 cm foringskanyle (feeding needle) ble ført inn i trakea og tråden strammet for å holde kanylen på plass. 3 x 10 ml saltvann ble spylt inn i lungene fem ganger. Ca. 20-25 ml ble gjenvunnet og anbragt på is i et 50ml konisk rør. Spylevæsken ble oppdelt i alikvoter (0,475 ml) i polystyrenrør inneholdende 0,025 ml 2% Triton X-100 detergent (dobbelt sett).
Prøvealikvotene med Triton ble fortynnet med 1 ml PBS/0,1% Triton buffer (pH 7,0). Den fortynnede prøve
(0,025 ml) ble delt og ytterligere 0,125 ml PBS/0,1% Triton-buffer tilsatt. En kolorimetrisk reaksjon ble innledet ved å tilsette 0,300 ml 0,9 mg/ml o-fenylendiamindihydroklorid (OPD) i 50 mmol Tris-buffer/0,1% Triton (pH 8,0) pluss 1 fil/ ml hydrogenperoksyd. Etter inkubering i 5 minutter, ble 0,250 ml 4M svovelsyre tilsatt for å stanse reaksjonen. Den optiske tetthet (OD) av blandingen ble målt ved 490 nm under subtraksjon av bakgrunns-O.D. (blank).
Gjennomsnittet av de dobbelte 0.D.-avlesningene ble benyttet for å oppnå en enkelt verdi for hvert dyr. Gjennom-snittlig O.D. +/- standardfeil beregnes ved å benytte de seks oppnådde verdier innen hver dyregruppe. Spesifikk EPO-respons som følge av antigen-påvirkning beregnes etter: 1000 x [gj.sn. O.D. (sens., påvirket) - gj.sn. O.D.
(ikke-sens., påvirket)]
Prosentuell hemming av spesifikk EPO-respons som følge av forutgående medikamentbehandling beregnes etter:
I denne test oppviste det racemiske 5-(3-(ekso-bicyklo-[2.2.1] hept-2-yloksy)-4-metoksy-3,4,5, 6-tetrahydropyrimidin-2(lH)-on en ED50 på 10 mg/kg.
Forsøk 3
Hemming av hudødem hos marsvin sensibilisert
for ovalbumin
Fire marsvin (Hartley, hanner, 350-400 g) ble sensibilisert med anti-ovalbumin IgGl antistoff. To marsvin ble dosert peroralt med 32 mg/kg av testforbindelsen og to andre marsvin ble gitt bæremidlet (2% Tween-80). En time etter doseringen ble hvert marsvin intravenøst injisert 1 ml Evans Blue (7 mg/ml), hvoretter huden ble intradermalt irritert med 0,1 ml ovalbumin (0,1%) eller med PBS. Tyve minutter etter irritamentet ble huden fjernet og ødematøse hudområder (sirkulære blå flekker på irritasjonsstedene) undersøkt visuelt.
Ovalbumin-irritamentet resulterte i ødematøse dannelser på hudområder som hadde fått ovalbuminirritament, mens PBS-irritament oppviste lite hudødem. Både intensitet og areal av blå flekker på antigen-irriterte områder var markert redusert i to marsvin som var gitt racemisk 5-(3- ekso-bicyklo[2.2.1]-hept-2-yloksy)-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-on sammenlignet med ødemet hos bæremiddelbehandlede dyr.
Resultatet viser at denne forbindelse er effektiv overfor antigenindusert hudødem hos marsvin.
EKSEMPEL 1
( + )-(2R)- og (-)-(2S)- endo-norborneol
[(2R)- og (2S)-endo-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol]
dl-endonorborneol (5,0 g, 44,6 mmol) og trikloretyl-butyrat (5,1 g, 23,2 mmol) ble oppløst i 40 ml dietyleter. 4Å molekylsikt (4 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur. Svine-pankreaslipase (Sigma, type II, rå) ble tilsatt porsjonsvis i mengder på 0,5 g, 1,0 g, 1,0 g, 1,0 g og 0,5 g etter henholdsvis 0, 20, 43, 50 og 67 timer. Reaksjonen ble fulgt via<1>H NMR og ved ca. 50% fullført omsetning (92 timer) filtrert gjennom kiselgur og inndampet i vakuum uten oppvarming. (Alkoholen sublimerer lett). Det rå residuet ble hurtigkromatografert (flash chromatography) på silika med et gradient elueringssystem bestående av 2-25% eter/heksan for å gi 2,9 g (15,9 mmol) (2R)-endonorbornylbutyrat som en klar olje og 1,8 g (16,0 mmol) (2S)-endonorborneol som et hvitt faststoff; [alfa]D=-2,03°; e.e. 87,2% (ifølge "<*>"HNMR av avledet (S)-alfa-metoksy-alfa-(trifluormetyl)fenyleddiksyre (MTPA)-ester. Siden den spesifikke dreiningen er så liten, er de e.e.-verdier som er bestemt ved NMR et langt mer pålitelig mål for optisk renhet.
Det isolerte endonorbornylbutyrat (2,3 g, 12,6 mmol), K2C03(2,5 g, 18,0 mmol) og metanol (65 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 64 timer før fordeling mellom dietyleter og vann. Den organiske del ble vasket med vann og saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum for å gi 1,3 g (11,6 mmol, 91,9% utbytte) av (2R)-endonorborneol; [alfa]D=+2,7° e.e. 87,6% (basert på<X>H NMR av MTPA-ester).
Dette prosesstrinn ble gjentatt med ester-utskiftning fremført kun til 44% av fullstendig omsetning, for å gi (2S)-endonorborneol med lavere optisk renhet i større enn 90% utbytte; [alfa]D=-0,88; e.e. 71,4 (basert på<1>H NMR, som ovenfor) ; og (2R)-endonorborneol av høyere optisk renhet i 56,4% utbytte; e.e. større enn 95% (basert på<1>H NMR som ovenfor).
EKSEMPEL 2
3- [ (2S)-ekso-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksybenzaldehyd
Dietylazodikarboksylat (28,5 g, 27,7 ml, 0,141 mol) og trifenylfosfin (36,9 g, 0,141 mol) ble oppløst i 200 ml tetrahydrofuran. Denne oppløsningen ble tilsatt (+)-(2R)-endo-norborneol (7,9 g, 0,0705 mol) i 100 ml tetrahydrofuran, etterfulgt av 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd (isovanillin; 21,4 g, 0,141 mol) i 100 ml tetrahydrofuran. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling i to dager, deretter avkjølt, fortynnet med 1,5 liter eter, vasket suksessivt med halve volumer vann (2 x), 0,5N NaOH (2x), vann og saltvann; tørket (Na2S04) og inndampet, hvoretter residuet ble kromatografert på silikagel under gradienteluering med 0-10% etylacetat for å gi 8,5 g av foreliggende tittelprodukt, 8,5 g (49%), [alfa]D= +24,5° (deuterokloroform).
Etter samme fremgangsmåte ble (-)-(2S)-endo-norborneol omdannet til 3-[(2R)-ekso-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksybenzaldehyd, identisk med hensyn til fysikalske egenskaper, bortsett fra dreiningsretningen.
EKSEMPEL 3
3-(3- [ (2S)- ekso-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-metoksyfenyl)pentandinitril
Tittelproduktet fra det foregående eksempel (8,5 g, 0,0346 mol) ble oppløst i 250 ml pyridin. Cyaneddiksyre (14,6 g, 0,171 mol) og piperidin (5 ml) ble tilsatt, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, deretter ved 60°C i 2 timer og tilslutt ved 100°C i 24 timer. Opp-løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning i vakuum og residuet tatt opp i 250 ml etylacetat, vasket med mettet NaHC03og deretter med vann, inndampet på nytt og krystallisert fra isopropylalkohol/isopropyleter for å gi 5,84 g (54%) av foreliggende tittelprodukt; smp. 121-123°C; [alfa]D= +17,8° (deuterokloroform).
Etter samme fremgangsmåte ble det enantiomere produkt fra det foregående eksempel omdannet til 3-(3-[ (2R)-ekso-bicyklo-[2. 2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-pentandinitril som hadde identiske fysikalske egenskaper bortsett fra dreiningsretningen.
EKSEMPEL 4
3-(3-[(2S)-ekso-bicyklo[2.2.l]hept-2-yloksy] -
4-metoksyfenyl)glutaramid
Til tittelproduktet fra foregående eksempel (5,82 g, 0,0188 mol) i 150 ml aceton:H20 (2:1) volumdeler, ble det tilsatt 5 ml 10% Na2C03, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 30% H202 (8 ml, 0,094 mol) hvorunder temperaturen ble holdt ved 0-5°C. Etter omrøring i 16 timer ved romtemperatur, ble blandingen helt over i vann (300 ml) og etylacetat (500 ml) og blandingen omrørt i 1 time for å oppløse alt faststoff. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med H20 og saltvann, tørket og inndampet til et krystallinsk residuum som ble hurtigkromatografert på silikagel ved bruk av 15:1 CH2Cl2:CH3OH som eluent for å gi 3,7 g av foreliggende tittelprodukt,
smp. 198,5-199,5°C; IR (KBr) cm<-1>3335, 3177, 2952, 1674, 1631, 1516, 1406, 1256, 1142, 1003, 809, 685, 641 cm"<1>.
Etter samme fremgangsmåte ble det enantiomere produktet fra foregående eksempel omdannet til 3-(3-[ (2R)-ekso-bicyklo-[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-glutaramid, som hadde de samme fysikalske egenskaper bortsett fra dreiningsretningen.
EKSEMPEL 5
5-(3- [ (2S)- ekso-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H) -on
Til tittelproduktet fra foregående eksempel (3,7 g,0,0107 mol) oppløst i 250 ml pyridin, ble det tilsatt bly-tetraacetat (10,92 g, 0,0246 mol) i 250 ml pyridin. Etter omrøring i 3 0 timer, ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum og det oljeaktige residuet tatt opp i 100 ml CH2Cl2, vasket med H20 og deretter med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet, hvoretter det resulterende faststoff ble utgnidd med eter for å gi foreliggende tittelprodukt som et hvitt faststoff, 1,21 g; smp. 202-203°C; [alfa] =+14,45° (deuterokloroform).
Etter samme fremgangsmåte ble det enantiomere produkt fra det forgående eksempel omdannet til 5-(3-(2R)- ekso-bicvklo-[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4,5, 6-tetrahydro-pyrimidin-2(1H)-on som hadde de samme fysikalske egenskaper bortsett fra dreiningsretningen.

Claims (3)

1.Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel
hvor A) i formel I' og II': X er OH, eller
karakterisert vedA. for fremstilling av optisk aktiv (2S)-endo-bicyklo-[2.2.1]heptan-2-ol eller (2R)-endo-bicyklo[2.2.1]-heptan-2-ol, med henholdsvis formel II ' og I ' -. (a) partiell transforestring mellom racemisk endo-bicyklo [2 . 2 . 1] heptan-2-ol og 2,2,2-trikloretyl-butyrat i et reaksjons-inert, tilnærmet vannfritt, organisk oppløsnings-middel, i nærvær av en katalytisk mengde mammal pankreaslipase, for å danne en blanding omfattende nevnte (2S)-endo-bicyklo [2 . 2 . 1] heptan-2-ol og smørsyre-ester av (2R) -endo-bicyklo [2.2.1]heptan-2-ol; og (b) separasjon av nevnte (2S)-endo-bicyklo [2. 2.1]heptan-2-ol fra nevnte blanding; eller separasjon av nevnte smørsyre-ester av (2R)-endo-bicyklo [2 . 2 . 1] -heptan-2 -ol fra nevnte blanding og konvensjonell hydrolyse av denne for å danne (2R) -endo-bicyklo [2.2.1]heptan-2-ol; og eventuelt B. omdannelse av nevnte (2S)-endo-bicyklo [2 . 2.1]heptan-2-ol eller (2R)-endo-bicyklo[2.2.1] heptan-2-ol, til henholdsvis 5-(3-[(2R)-ekso-bicyklo[2.2.1] hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-on (formel II) eller 5-(3-[(2S)-ekso-bicyklo[2.2.1] hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4 , 5 , 6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-on (formel I), via følgende trinn: (c) omsetning av nevnte (2S)-endo-bicyklo[2.2.1] heptan-2-ol eller (2R)-endo-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol med minst én molar ekvivalent 3-hydroksy-4-metoksy-benzaldehyd i nærvær av tilnærmet én molar ekvivalent hver av trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel ved en temperatur i området 50-100°C, for å danne 3-[(2R)-ekso-bicyklo [2.2.1]hept-2-yloksy] -4-metoksybenzaldehyd eller 3-[(2S)-ekso-bicyklo[2.2.1] hept-2-yloksy]-4-metoksybenzaldehyd; (d) omsetning av nevnte 3-[(2R)-ekso-bicyklo[2.2.1] hept- .2-yloksy]-4-metoksybenzaldehyd eller 3- [ (2S)-ekso-bicyklo-[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksybenzaldehyd med minst to molare ekvivalenter 2-cyaneddiksyre i pyridin i nærvær av en katalytisk mengde piperidin ved en temperatur i området 25-100°C, for å danne 3-(3-[(2R)-ekso-bicyklo [2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)pentandinitril eller 3- (3- [ (2S)-ekso- bicyklo [2.2.1] hept-2-yloksy] -4-metoksyfenyl)pentandinitril; (e) konvensjonell hydrering av nevnte 3-(3-[ (2R)-ekso-bicyklo [2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-pentandinitril eller 3-(3-[(2S)-ekso-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksy- . fenyl)-pentandinitril, for å danne 3-(3-[(2R)-ekso-bicyklo-[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)glutaramid eller 3-(3-[(2S)-ekso-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl) - glutaramid; og (f) cyklisering av nevnte 3-(3-[ (2R)-ekso-bicyklo-[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)glutaramid eller 3-(3-[ (2S)-ekso-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy] -4-metoksyfenyl)glutaramid i nærvær av et molart overskudd av bly-tetraacetat i pyridin for å danne nevnte 5-(3-[ (2R)-ekso-bicyklo [2 . 2 .1] hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H) -on eller 5-(3-[(2S)-ekso-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksy-fenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H) -on.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 A,karakterisert vedat lipasen skriver seg fra svin.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 A eller 2,karakterisert vedat det reaksjons-inerte oppløsningsmiddel er eter.
NO921876A 1989-11-13 1992-05-12 FremgangsmÕte for fremstilling av endo-bicyklo[2,2.1]heptan-2-oler og farmas°ytisk aktive derivater derav NO304838B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1989/005228 WO1991007501A1 (en) 1989-11-13 1989-11-13 Enzymatic resolution of endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO921876D0 NO921876D0 (no) 1992-05-12
NO921876L NO921876L (no) 1992-07-10
NO304838B1 true NO304838B1 (no) 1999-02-22

Family

ID=22215375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO921876A NO304838B1 (no) 1989-11-13 1992-05-12 FremgangsmÕte for fremstilling av endo-bicyklo[2,2.1]heptan-2-oler og farmas°ytisk aktive derivater derav

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0801135A1 (no)
JP (1) JPH06104661B2 (no)
KR (1) KR930004654B1 (no)
CN (1) CN1040423C (no)
AT (1) ATE158577T1 (no)
AU (3) AU633157B2 (no)
CA (1) CA2029705C (no)
CZ (2) CZ280006B6 (no)
DE (1) DE69031487T2 (no)
DK (1) DK0428302T3 (no)
EG (1) EG19860A (no)
ES (1) ES2107420T3 (no)
FI (1) FI105106B (no)
GR (1) GR3025196T3 (no)
HU (2) HU215441B (no)
IE (2) IE904059A1 (no)
IL (5) IL110568A (no)
MY (1) MY104517A (no)
NO (1) NO304838B1 (no)
NZ (1) NZ236037A (no)
PH (1) PH30255A (no)
PL (4) PL165132B1 (no)
PT (1) PT95855B (no)
RU (1) RU2104306C1 (no)
WO (1) WO1991007501A1 (no)
YU (1) YU48413B (no)
ZA (1) ZA909044B (no)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU215441B (hu) * 1989-11-13 1999-04-28 Pfizer Inc. Eljárás az endo-biciklo [2.2.1]-heptan-2-ol előállítására és az ebből kapott hatóanyagok enzimatikus úton történő elválasztására
US5124455A (en) * 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
WO1993011256A1 (fr) * 1991-12-06 1993-06-10 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Procede de production d'un norborneol presentant une activite optique
PL309257A1 (en) * 1992-12-02 1995-10-02 Pfizer Pirocatechin doethers as selective inhibitors of ped iv
US5814651A (en) * 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
JP3431204B2 (ja) * 1993-04-22 2003-07-28 塩野義製薬株式会社 ノルボルナン型エステル・ヒドロラーゼ
CN1041436C (zh) * 1993-05-07 1998-12-30 佛山市制药一厂 一种稳定冯了性风湿跌打药酒的方法
US5482944A (en) * 1993-07-13 1996-01-09 Pfizer Inc. Pyrimidones and imidazolinones for treatment of shock
JPH1142095A (ja) * 1997-07-25 1999-02-16 Chisso Corp 新規なオキソジシクロペンタジエンの製造方法
KR100479019B1 (ko) * 1998-05-22 2005-08-29 씨제이 주식회사 캐테콜히드라존유도체,이의제조방법및그를함유한약제학적조성물
HU229439B1 (hu) 1999-08-21 2013-12-30 Takeda Gmbh Roflumilast és salmeterol szinergetikus kombinációja
EP1405844A4 (en) 2001-06-29 2006-09-20 Nikken Chemicals Co Ltd CYCLOALKENONDERIVAT
ES2194588B1 (es) * 2001-07-13 2004-10-16 Astur Pharma S.A. Precursores opticamente puros de paroxetina.
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2004226353A1 (en) 2003-04-01 2004-10-14 Laboratoires Serono Sa Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
MX357121B (es) 2011-03-01 2018-06-27 Synergy Pharmaceuticals Inc Star Proceso de preparacion de agonistas c de guanilato ciclasa.
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4261995A (en) * 1979-08-31 1981-04-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-Phenyl-and 5-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives
US4732853A (en) * 1984-11-21 1988-03-22 President And Fellows Of Harvard College Method of making chiral epoxy alcohols
WO1987006576A1 (en) * 1986-04-29 1987-11-05 Pfizer Inc. Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant
HU215441B (hu) * 1989-11-13 1999-04-28 Pfizer Inc. Eljárás az endo-biciklo [2.2.1]-heptan-2-ol előállítására és az ebből kapott hatóanyagok enzimatikus úton történő elválasztására

Also Published As

Publication number Publication date
CA2029705C (en) 1998-11-24
FI922142A (fi) 1992-05-12
HU9802988D0 (en) 1999-11-29
HU215441B (hu) 1999-04-28
WO1991007501A1 (en) 1991-05-30
AU633157B2 (en) 1993-01-21
YU48413B (sh) 1998-07-10
IL110564A0 (en) 1994-11-11
KR910009622A (ko) 1991-06-28
ATE158577T1 (de) 1997-10-15
PT95855B (pt) 1998-01-30
CZ124092A3 (en) 1995-04-12
EG19860A (en) 1996-03-31
PL165132B1 (pl) 1994-11-30
EP0428302B1 (en) 1997-09-24
IL110568A0 (en) 1994-11-11
EP0801135A1 (en) 1997-10-15
PL164202B1 (pl) 1994-06-30
AU6653590A (en) 1991-05-16
NO921876L (no) 1992-07-10
RU2104306C1 (ru) 1998-02-10
PL164176B1 (pl) 1994-06-30
CN1040423C (zh) 1998-10-28
YU214290A (sh) 1992-12-21
ZA909044B (en) 1992-06-24
DE69031487T2 (de) 1998-02-05
CZ560990A3 (en) 1995-04-12
FI922142A0 (fi) 1992-05-12
AU645449B2 (en) 1994-01-13
PT95855A (pt) 1991-09-13
IE904059A1 (en) 1991-05-22
IE980174A1 (en) 2000-02-23
JPH06104661B2 (ja) 1994-12-21
CA2029705A1 (en) 1991-05-14
MY104517A (en) 1994-04-30
GR3025196T3 (en) 1998-02-27
IL110568A (en) 1995-10-31
HUT64604A (en) 1994-01-28
CZ280011B6 (cs) 1995-09-13
NO921876D0 (no) 1992-05-12
KR930004654B1 (ko) 1993-06-02
AU3197993A (en) 1993-04-22
AU3292093A (en) 1993-04-22
PL292069A1 (en) 1992-04-21
IL96261A (en) 1996-12-05
HU220962B1 (hu) 2002-07-29
IL110564A (en) 1998-03-10
PL287727A1 (en) 1992-02-24
PL164457B1 (pl) 1994-07-29
EP0428302A2 (en) 1991-05-22
PH30255A (en) 1997-02-05
JPH03173871A (ja) 1991-07-29
DK0428302T3 (da) 1997-10-13
IL96261A0 (en) 1991-08-16
CN1051905A (zh) 1991-06-05
NZ236037A (en) 1992-08-26
FI105106B (fi) 2000-06-15
ES2107420T3 (es) 1997-12-01
DE69031487D1 (de) 1997-10-30
EP0428302A3 (en) 1992-05-13
PL292070A1 (en) 1992-04-21
CZ280006B6 (cs) 1995-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO304838B1 (no) FremgangsmÕte for fremstilling av endo-bicyklo[2,2.1]heptan-2-oler og farmas°ytisk aktive derivater derav
US9845326B2 (en) Substituted 3,4-dihydropyrrolo[1,2-A]pyrazines as beta-secretase (BACE) inhibitors
TWI251590B (en) New spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors
Groutas et al. Inhibition of human leukocyte elastase by derivatives of N-hydroxysuccinimide. a structure-activity-relationship study
US5270206A (en) Enzymatic resolution of endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents
US7745480B2 (en) Deuterium-enriched atorvastatin
EP0428313B1 (en) Pyrimidone derivatives and analogs in the treatment of asthma or certain skin disorders
US5395935A (en) Endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents
US8507559B2 (en) Cyclohexenyl modulators of chemokine receptor activity
JPWO2019151241A1 (ja) Ａｌｄｈ２活性化剤
EP0666260B1 (fr) Dérivés de 3-(2-aminoéthyl)-4-(3-(trifluorométhyl)benzoyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique
MX2008013801A (es) Proceso para la sintesis de (+) y (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabi ciclo[3.1.0] hexano.
FR2792635A1 (fr) Derives de cyclobutene-3,4-dione leur preparation et leur application en therapeutique
US4381304A (en) 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-1H-cyclohepta[b]pyridine derivatives