[go: up one dir, main page]

HU220962B1 - Optikailag aktív 5-[3-(exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2(1H)-on, enantiomere, valamint intermedierjeik - Google Patents

Optikailag aktív 5-[3-(exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2(1H)-on, enantiomere, valamint intermedierjeik Download PDF

Info

Publication number
HU220962B1
HU220962B1 HU9802988A HU9802988A HU220962B1 HU 220962 B1 HU220962 B1 HU 220962B1 HU 9802988 A HU9802988 A HU 9802988A HU 9802988 A HU9802988 A HU 9802988A HU 220962 B1 HU220962 B1 HU 220962B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hept
bicyclo
exo
optically active
yloxy
Prior art date
Application number
HU9802988A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9802988D0 (en
Inventor
Nicholas A. Saccomano
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of HU9802988D0 publication Critical patent/HU9802988D0/hu
Publication of HU220962B1 publication Critical patent/HU220962B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

A találmány tárgya optikailag aktív, (I) képletű 5-(3[(2S)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-fenil)3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-(lH)-on és (II) képletű enantiomere, az 5-(3-[(2R)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-iloxi]-4-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2(lH)-on, továbbá a szintézisük során használt (III) és (IV) képletű, valamint az (V) és (VI) általános képletű köztitermékek.
Az (I) és (II) képletű vegyületek különösen értékes változatai a WO 87/06576 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett, depresszióellenes szerként használható számos vegyületnek. Bár a fenti közrebocsátási irat ismerteti a racém 5-(3-[(2S,2R)-exobiciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-fenil)-3,4,5,6tetrahidro-pirimidin-2-(lH)-ont, és utal optikailag aktív változataira, érdemben azonban nem tárgyalja az enantiomereket vagy azok előállítási eljárását. A leírás további részében tárgyaltak értelmében a találmány szerinti, (I) és (II) képletű vegyületek különösen hasznosak asztma és bizonyos bőrbetegségek kezelése szempontjából is.
Optikailag aktív (2R)- és (2S)-endo-noibomeolokat eddig racém exo-norbomeol-hemiftalát-észter optikailag aktív fenetil-aminokkal végzett rezolválása, optikailag aktív exo-norbomeolokká történő hidrolízise, króm(VI)oxiddal optikailag aktív norbománokká történő oxidálása, és végül Li(szek-Bu)3BH alkalmazásával a kívánt endo-izomerekké történő redukálása útján állítottak elő [Irwin és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 98, pp. 8476-8481 (1979)]. A fenti irodalmi forrásnak megfelelően az endo-norbomeolok enantiomerdúsítását a racém
2-norbománon lómájból kivont alkohol-dehidrogenáz által katalizált, nem teljesen végigvitt redukciója útján érték el; míg a racém exo-norbomeol ugyanezen enzim által katalizált, nem teljesen végigvitt oxidációja az enantiomerek szempontjából dúsított exo-norbomeolokat eredményezett. Aszimmetrikus hidrobórozás útján is előállítottak (-)-exo-norbomeolt [Brown és munkatársai: J. Org. Chem., 47, pp. 5065-5069 (1982)].
A (2R)-endo-norbomeol név használatos még a (2R)endo-biciklo[2.2.1]heptan-2-ol vagy (1S,2R,4R)biciklo[2.2.1]heptan-2-ol megjelölésére is. Hasonlóképpen (2S)-endo-norbomeolnak is nevezik az enantiomer (2S)-endo-biciklo[2.2.1]heptan-2-olt vagy az (lR,2S,4S)-biciklo[2.2.1]heptan-2-olt. A fentiek analógiájára a (2S)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il és (2R)exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il származtatott helyettesítő csoportokat (lS,2S,4R)-biciklo[2.2.1]hept-2-il-, illetve az (lR,2R,4S)-biciklo[2.2.1]hept-2-il-csoportot (lS,2S,4R)-biciklo[2.2.1]hept-2-il-csoportnak is nevezzük.
Bizonyos királis alkoholokat eddig sertés-pankreatinlipáz által katalizált, közel vízmentes szerves oldószerben végzett átészterezésével rezolváltak [Kirchner és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 107, pp. 7072-7076 (1985)]. Racém 2-oktanol és 2,2,2-triklóretil-butirát 47%-os konverziója például nagy optikai tisztaságú (R)-2-oktil-butirátot eredményezett. Ezen eljárást racém exo-norbomeolra alkalmazva azonban mind a visszanyert alkohol, mind a butirát-észtertermék lényegében racém maradt, bár az átészterezés kimondottan az enzim közvetítésével ment végbe (amit igazol az, hogy a reakció csak az enzim jelenlétében játszódik le).
Annak ellenére, hogy az exo-norbomeol lipáz által katalizált átészterezése nem teszi lehetővé az exo-izomer optikai rezolválását, a kutatást tovább folytatva felismertük, hogy ez az eljárás egyszerű és hatásos módszert biztosít endo-norbomeol optikai rezolválására.
Fentiek alapján a találmány az (I) és (II) képletű optikailag aktív vegyületek, valamint az (V) és (VI) általános képletű optikailag aktív köztitermékek, ahol a képletekben Y jelentése -CN vagy -CONH2 képletű csoport.
Optikailag aktív (2S)-endo-biciklo[2.2.1]heptan-2ol vagy (2R)-endo-biciklo[2.2.1]heptan-2-ol előállítására úgy járunk el, hogy
i) racém endo-biciklo[2.2.1]heptan-2-olt és 2,2,2triklór-etil-butirátot a reakcióra nézve inért, vízmentes oldószerben katalitikus mennyiségű emlős-pankreatinlipázzal 15 és 40 °C közötti hőmérsékleten 40-50%os konverzióig részlegesen átészterezünk, és így (2S)endo-biciklo[2.2.1]heptan-2-ol és (2R)-endobiciklo[2.2.1]heptan-2-ol vajsav-észterének keverékét állítjuk elő, majd ii) a kapott keverékből elválasztjuk a (2S>endobiciklo[2.2.1]heptan-2-olt, vagy a kapott keverékből elválasztjuk a (2R)-endobiciklo[2.2.1]heptan-2-ol vajsav-észterét, és azt ismert módon (2R)-endo-biciklo[2.2.1]heptan-2-ollá hidrolizáljuk.
Analóg kifejezéseket használva a kiindulási anyagok részleges átészterezését követően a kapott reakcióelegyből (VII) képletű reagálatlan (-)-(2S)-endobiciklo[2.2.1]heptan-2-olt, azaz (2S)-endo-norbomeolt és (2R)-endo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-butirátot különítünk el, utóbbi olyan észter, amely (VIII) képletű enantiomer (+)-(2R)-endo-biciklo[2.2.1]heptan-2-ol, azaz (2R)-endo-norbomeol képződése közben hidrolizál.
A leírásban használt „reakcióra nézve inért” kifejezés olyan oldószerre vonatkozik, amely a kiindulási anyagokkal, reagensekkel, köztitermékekkel vagy termékekkel nem lép olyan módon kölcsönhatásba, amely hátrányosan befolyásolja a kívánt termék vagy termékek kitermelését.
A fenti eljárás előnyös változatában sertésből származó lipázt, oldószerként pedig étert alkalmazunk. Eljárhatunk úgy, hogy a ii) lépésben kapott (2S)-endo-biciklo[2.2.1]heptan-2-olt, illetve (2R)-endo-hiciklo[2.2. l]heptan-2-olt 5-(3-[(2R)-exo-biciklo[2.2. l]hept2-il-oxi]-4-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2(lH)-onná vagy 5-(3-[(2S)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-iloxi]-4-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-(lH)onná alakítjuk. Ehhez iii) a ii) lépésben kapott (2S)-endo-biciklo[2.2.1]heptan-2-olt vagy (2R)-endo-bicíklo[2.2.1]heptan-2-olt legalább 1 mólekvivalens 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehiddel 1 mólekvivalens trifenil-foszfin és 1 mólekvivalens dietil-azo-dikarboxilát jelenlétében a reakcióra nézve inért oldószerben 50-100 °C hőmérsékleten 3[(2R)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxi2
HU 220 962 Bl benzaldehiddé vagy 3-[(2S)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-iloxi]-4-metoxi-benzaldehiddé alakítjuk;
iv) a kapott 3-[(2R)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-iloxi]-4-metoxi-benzaldehidet vagy 3-[(2S)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-benzaldehidet piridinben legalább 2 mólekvivalens, 2-ciano-ecetsavval katalitikus mennyiségű piperidin jelenlétében 25-100 °C hőmérsékleten 3-(3-[(2R)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-iloxi]-4-metoxi-fenil)-pentán-dinitrillé vagy 3-(3-[(2S)exo-biciklo[2.2.1]-hept-2-il-oxi]-4-metoxi-fenil)pentán-dinitrillé alakítjuk;
v) a kapott 3-(3-[(2R)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-iloxi]-4-metoxi-fenil)-pentán-dinitrilt vagy 3-(3-[(2S)exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-fenil)-pentán-dinitrilt ismert módon 3-(3-[(2R)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-fenil)-glutáramiddá vagy 3-(3-[(2S)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4metoxi-fenil)-glutáramiddá hidrogénezzük; és vi) a kapott 3-(3-[(2R)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-iloxi]-4-metoxi-fenil)-glutáramidot vagy 3-(3-[(2S)-exobiciklo[2.2. l]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-fenil)glutáramidot piridinben, ólom-tetraacetát moláris feleslege jelenlétében 5-(3-[(2R)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2il-oxi]-4-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2(lH)-onná vagy 5-(3-[(2R)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-iloxi]-4-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2(lH)-onná ciklizáljuk.
A fenti eljárás különböző változatai könnyen lefolytathatók. Ennek megfelelően racém endo-norbomeolt és 2,2,2-triklór-etil-butirát-észtert a reakcióra nézve inért, szerves oldószerben oldunk mólekvivalensnyi mennyiségekben. Oldószerként előnyösen étereket, így dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt alkalmazunk, amelyek lényegében vízmentesek, és ugyanakkor jól oldják a fenti kiindulási anyagokat. Száraz porként részletekben emlős-pankreatinlipázt (előnyösen a kereskedelmi forgalomban könnyen hozzáférhető, sertésből származó pankreatinlipázt) alkalmazunk olyan mennyiségben, amely elfogadható sebességű átészterezés lefolytatásához szükséges. A hőmérséklet nagyon kritikus paraméter, ennek értékét általában 15 °C és 40 °C között tartjuk. Ha a hőmérséklet túl alacsony, a reakciósebesség túl lassú, míg túl magas hőmérsékletek könnyen inaktiválják az enzimet. A reakció lefolyását analitikai eljárásokkal követjük (ehhez kényelmes módszert nyújt az 'H-NMR-eljárás, amellyel könnyen megkülönböztethetjük a kiindulási anyagokat és a kapott észtert). A kinyert (2S)-endo-norbomeol és (2R)-endo-norbomil-butirát lehető legnagyobb optikai tisztaságának biztosítására 40-50%-os konverzió esetén a reakciót megszüntetjük. Ezeket a termékeket hagyományos eljárásokkal, alkalmasan kromatográfiás eljárásokkal választjuk el, és (2R)-endo-norbomeol előállítására az észtert ismert módon hidrolizáljuk.
A kapott, optikailag aktív (2R)- és (2S)-endonorbomeolt a fent idézett WO 87/06576 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett eljárással (III), illetve (IV) képletű aldehiddé alakítjuk.
Ezt követően a fenti, (III) vagy (IV) képletű aldehidet legalább 2 mólekvivalens mennyiségű cianoecetsawal kondenzáltatjuk, ennek során (V) vagy (VI) általános képletű dinitrilt kapunk, ahol a képletben Y jelentése -CN képletű csoport. A kondenzációs reakciót alkalmasan piridinben folytatjuk le, amely részben bázikus katalizátorként is szolgál, szekunder amin, előnyösen nem gátolt szekunder amin, így piperidin vagy pirrolidin jelenlétében. A szekunder amint a sztöchiometrikus arányhoz viszonyítva általában moláris feleslegben alkalmazzuk. Bár a reakció kezdeti szakaszát lefolytathatjuk környezeti hőmérsékleten, a (dekarboxilezést is magában foglaló) reakciót legcélszerűbben 80-110 °Cig történő melegítés közben fejezhetjük be.
Az (V) vagy (VI) általános képletű dinitrilt szokásos eljárással végzett vízfelvétel útján (V) vagy (VI) általános képletű biszamiddá alakítjuk, ahol a képletben Y jelentése -CONH2 képletű csoport. Ezt a reakciót alkalmasan úgy folytatjuk le, hogy a dinitrilt a reakcióra nézve inért, vízzel hígított szerves oldószerben (így 2:1 térfogatarányú aceton:víz elegyben) H2O2 0,5 moláris mennyiségével, nátrium-karbonát feleslegének jelenlétében reagáltatjuk 0-30 °C hőmérsékleten.
A (VI) általános képletű biszamidokat ciklizálva végül (I) vagy (II) képletű, optikailag aktív 5-(3-[exobiciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-fenil)-3,4,5,6tetrahidropirimidin-2-(lH)-ont kapunk. Ezt a reakciót legalkalmasabban moláris feleslegben lévő ólomtetraacetát útján folytathatjuk le oldószerként feleslegben lévő piridint használva. A hőmérséklet értéke nem kritikus, 0-60 °C hőmérséklet-tartományban általában kielégítő eredményt kapunk. Környezeti hőmérsékletet alkalmazva elkerüljük a fűtés vagy hűtés költségét.
A fent idézett WO 87/06576 számú nemzetközi közrebocsátási irat 25. oldalán közöltek szerint az 5-(3-[exobiciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-fenil)-3,4,5,6tetrahidropirimidin-2-(lH)-on patkányok agykérgéből készített foszfodiészterázok inhibitoraként in vitro aktivitást mutat. Az asztma kezelésére való alkalmassága szempontjából mértékadóbb azonban a tengerimalac tüdejéből származó foszfodiészterázok inhibitoraként mutatott hatásossága, amelyet részletesen bemutat az 1. példa, amelynek adatai szerint a találmány szerinti, (I) és (II) képletű, optikailag aktív vegyületek hasonló aktivitást mutatnak. Az asztma kezelésére való alkalmasságot mutatja továbbá az a körülmény is, hogy a találmány szerinti vegyületek inhibitálják az in vivő eozinofil migrációt antigén hatásának kitett tengerimalacok érzékenyített tüdőszövetébe, amint azt a 2. példa részletesen bemutatja. A találmány szerinti vegyületek alkalmasságát érintkezéssel szembeni túlérzékenység által kiváltott pikkelysömör és bőrgyulladás esetén az mutatja, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek in vivő bőrödéma inhibitálására ovalbuminnal szemben érzékennyé tett tengerimalacokban, amint a 3. példa szemlélteti.
Asztma vagy gyulladásos bőrbetegségek (í) vagy (II) képletű vegyületekkel vagy a megfelelő racém vegyülettel történő kezelése során az adagolás általában 0,01-2 mg/kg/nap (0,5-100 mg/nap egy 50 kg testtömegű ember esetén) egyetlen adagban vagy megosztott adagokban függetlenül a beadás módjától. A konkrét vegyülettől és az egyed betegségének természetétől fug3
HU 220 962 Bl gően a kezelőorvos megítélése szerint a fenti tartományon kívüli dózisok is előírhatók. Az asztma kezelése szempontjából általában előnyös (a cseppek vagy permet alakjában alkalmazott) intranazális beadás, aeroszol szájon keresztüli inhalálása és a hagyományos őrá- 5 lis beadás. Ha azonban a beteg képtelen nyelni, vagy az orális beadás egyéb szempontból kedvezőtlen, a beadás előnyös szisztémás módja parenterális (intramuszkuláris vagy intravénás). Gyulladásos bőrbetegségek kezelése esetén a beadás előnyös módja orális vagy topikus. 10 A légutak gyulladásos betegségeinek kezelése esetén az intranazális vagy orális beadás előnyös.
A találmány szerinti vegyületeket általában gyógyászati készítmények alakjában adják be, amelyek egy vagy több, találmány szerinti vegyületet gyógyászati- 15 lag elfogadható hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal együtt tartalmaznak. Az ilyen készítményeket általában hagyományos módon formálják a kívánt beadás szempontjából alkalmas szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat vagy hígítóanyagokat használva. Orális be- 20 adás esetén tabletták, kemény vagy lágy zselatinkapszulák, szuszpenziók, granulátumok, porok és hasonlók; parenterális beadás esetén injektálható oldatok vagy szuszpenziók és hasonlók; topikális alkalmazás esetén oldatok, arcvizek, balzsamok, gyógykrémek és ha- 25 sonlók használatosak, amelyek egységnyi térfogatban általában 0,1-1 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak; intranazális beadás vagy inhalálás céljára általában olyan oldat használatos, amely egy térfogategységben általában 0,1-1 tömeg% hatóanyagot tartalmaz. 30
A következőkben a találmányt nem korlátozó jellegű példákkal szemléltetjük.
1. példa
Tüdőből származó foszfodiészteráz (PDEIV) inhibí- 35 dója
Tengerimalacok tüdőszövetét annak 1 g tömegére számítva 10 ml térfogatú homogenizáló pufferoldatba (20 mmol/1 bisz-Tris, 5 mmol/1 2-merkapto-etanol, mmol/1 benzamidin, 2 mmol/1 EDTA, 50 mmol/1 nát- 40 rium-acetát; pH=6,5) tettük. A szövetet homogenizáltuk, ehhez Tekmar Tissumizer típusú berendezést használtunk 10 másodperc időtartamig teljes sebességgel.
2-Propanolban lévő 50 mmol/1 fenil-metil-szulfonilfluoridot (PMSF) adagoltunk a pufferhez közvetlenül a 45 homogenizálás előtt a PMSF végső 50 pmol/l koncentrációjának beállítására. A homogenizált keveréket 10 perc időtartamig 12 000xg mellett centrifugáltuk 4 °C hőmérsékleten. A felülúszót gézen és üveggyapoton szűrtük, majd 17x1,5 cm méretű, DEAE-Sepharose CL-6B típusú oszlopra vittük, amelynek egyensúlyát előzőleg 4 °C hőmérsékletű homogenizálópufferrel állítottuk be. 1 ml/perc áramlási sebességet alkalmaztunk. Miután a felülúszó áthaladt az oszlopon, az oszlopot a felülúszó térfogatának legalább kétszeresét kitevő térfogatú homogenizálópufferrel mostuk át. A PDE eluálására lineáris gradiensű 0,05-0,1 mol/1 nátriumacetát-oldatot alkalmaztunk. 100, egyenként 5 ml térfogatú frakciót gyűjtöttünk össze. A frakciókat a sajátos
PDEIV-aktivitás szempontjából megvizsgáltuk, ehhez [3H]cAMP útján végzett hidrolízist és ismert PDEIVvel történő összehasonlítást használtunk.
A vizsgált vegyületek előállítása
A vegyületeket DMSO-ban oldottuk 10~2 mol/1 koncentrációban, majd vízzel 1:25 térfogatarányban hígítottuk (4χ 10 4 mol/1 vegyület, 4 tömeg% DMSO). A további sorozathígításokat 4 tömeg%-os DMSO-ban készítettük a kívánt koncentrációk biztosítására. A vizsgálati csövek végső DMSO-koncentrációja 1 tömeg% volt.
párhuzamos mintát használva 12 χ 75 mm méretű üvegcsövekbe sorrendben a következőket adagoltuk 0 °C hőmérsékleten (valamennyi koncentráció a vizsgálati csőben lévő koncentrációként van megadva):
pl vizsgálati vegyület vagy DMSO (1 tömeg%, ellenőrző és vakpróba számára); , * μΐ vizsgálati puffer (50 mmol/1 Tris, mmol/1 MgCl2, pH=7,5);
μΐ [3H]-cAMP (1 pmol/l) és pl PDEIV enzim (a vakpróbához az enzimet percen keresztül forrásban lévő vízfürdőben előinkubáltuk).
Az üvegcsöveket rázás után 10 perc időtartamra 37 °C hőmérsékletű vízfürdőbe helyeztük, amely időtartam elteltekor a reakciót leállítottuk. Ehhez a csöveket 2 perc időtartamra forrásban lévő vízfürdőbe helyeztük.
A jeges fürdőbe helyezett csövek mindegyikébe mosópuffert (0,5 ml, 0,1 mol/1 HEPES/0,1 mol/1 NaCl; pH=8,5) adtunk. Mindegyik cső tartalmát Affi-Gel 601 típusú oszlopra (bóraffinitású gél, ágytérfogat: 1,2 ml) vittük, amelyet előzőleg mosópufferrel egyensúlyi állapotba hoztunk. 2x6 ml térfogatú mosópufferrel kimostuk a [3H]cAMP-t, majd a [3H]5’AMP-t 6 ml (0,25 mol/l-es) ecetsavoldattal eluáltuk. Intenzív keverés után egy megfelelő ampullában lévő 3 ml Atomlight szcintillációs folyadékhoz 1 ml eluátumot adtunk, és intenzív keverés után megmértük a [3H]-ra vonatkozó beütések számát.
A százalékban kifejezett inhibíciót a következő képlet alapján határozzuk meg:
átlagos beütés/perc (vizsgált vegyület) - átlagos beütés/perc [vakpróba (forralt enzim)] inhibíció (%)=1-átlagos beütés/perc [ellenőrző minta (vizsgált vegyület nélkül)] - átlagos beütés/perc [vakpróba (forralt enzim)]
IC50-ként definiáljuk a vegyületek azon koncentrá- rahidropirimidin-2-(lH)-on IC5o értéke 0,5 pmol/l.
cióját, amely a [3H]cAMP [3H]5’AMP-vé történő sajá- A vizsgálat szerint ugyanilyen aktivitást mutatott a két tos hidrolízisét 50%-os mértékben gátolja. megfelelő optikailag aktív, enantiomer vegyület.
Ebben a vizsgálatban a racém 5-(3-[exobiciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tet- 60
HU 220 962 Bl
2. példa
Fozinofilmigráciő gátlása antigén hatásának kitett, érzékenyített tüdőszövetben tengerimalacok esetén Normál (300-350 g testtömegű) Hartley-tipusú tengerimalacokat (szállító: Charles River Laboratories) ér- 5 zékenyítés előtt 5-7 napig tartottunk. A tengerimalacokat ezután 0,5 mg/kg anti-OA IgGl-gyel érzékenyítettük vagy az ellenőrző vizsgálatok számára sóoldattal kezeltük. 48-72 óra múlva a tengerimalacoknak 6-6 állatból álló csoportokban 32 mg/kg-ig terjedő dózisokban orálisan adtuk be a vizsgált vegyületeket, ennek során hordozóanyagként 2 tömeg% Tween 80 szolgált. 1-1,5 óra múlva az állatokba 5 mg/kg piril-amint injekcióztunk. A piril-amin beadását követő 30 perc múlva az állatokat 10 perc időtartamra 0,1 tömeg% ovalbu- 15 min (OA) aeroszol hatásának tettük ki, amit 15 perces ködkésleltetési periódus követett Tri-R típusú levegő útján fertőző berendezésben (komprimált légáram=20 1/perc, fő légáram=8,4 1/perc). A tengerimalacokat eltávolítottuk a berendezésből, és megölésük, 20 továbbá az azt követő tüdőöblítést megelőzően 18 órán keresztül ketrecekben tartottuk.
A tengerimalacokat 3 ml metánnal (0,5 g/ml) öltük meg, majd légcsövüket elválasztottuk az azzal szomszédos szövettől. A légcső körül lazán sebészeti fonalat kö- 25 töttünk, majd a csecsemőmirigytől 1-2 cm távolságban bemetszettük a légcsövet. Egy 15G típusú, tompa, cm-es adagolótűt helyeztünk a légcsőbe, és a tű helyzetének biztosítására a fonalat szorosra húztuk.
χ 10 ml sóoldatot ürítettünk a tüdőkbe 5 alkalommal. 30
Az oldat 20-25 ml térfogatú részét visszanyertük, és jégre helyezett 50 ml térfogatú, kúpos csőbe tettük. A mosófolyadék egyenként 0,475 ml térfogatú részleteit 0,025 ml 2 tömeg%-os Triton X-100 típusú mosószert tartalmazó polisztirolcsőbe vittük át (két párhuzamos mintát alkalmazva).
A mosószert tartalmazó alikquot mintát 1 ml PBS/0,1 tömeg% Triton pufferrel (pH=7,0) hígítottuk. A hígított minta (0,025 ml térfogatú) azonos részletei10 hez további 0,125 ml PBS/0,1 tömeg% Triton puffért adtunk. A kolorimetriás reakciót azáltal indítjuk meg, hogy o-fenilén-diamin-dihidroklorid (OPD) 50 mmol/1 (8,0 pH-jú) Tris puffer/0,1 tömeg% Tritonban készített 0,9 mg/ml koncentrációjú oldatának 0,300 ml-ét és 1 μΐ/ml hidrogén-peroxidot adagolunk. 5 perc időtartamú inkubáció után 0,250 ml 4 mol/1 koncentrációjú kénsavoldat hozzáadásával a reakciót megszüntetjük. Az elegy O.D.-értékét 490 nm hullámhosszon mértük, ennek során a háttér (üres cső) O.D.-értékét levontuk.
Minden egyes állat esetén két O.D. leolvasásból állapítottuk meg az átlagértéket. Az állatok hatos csoportjain belül meghatároztuk O.D. átlagértékét, valamint a szórást. Az antigén hatására bekövetkező sajátos EPO válaszadást a következő módon számítjuk:
1000 χ [átlagos O.D. (érzékenyített, antigén behatású) - átlagos O.D. (nem érzékenyített, antigén behatású)]
A sajátos EPO válasz %-ban kifejezett gátlása a hatóanyaggal történő előkezelés következtében a következő módon számítható:
[átlagos O.D. (érzékenyített, hatóanyaggal kezelt, antigén behatású) - átlagos O.D. (nem érzékenyített, antigén behatású)]
-x 100% [átlagos O.D. (érzékenyített, antigén behatású) - átlagos O.D. (nem érzékenyített, antigén behatású)]
Ebben a vizsgálatban a racém 5-(3-[exobiciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxi)-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-(lH)-on ED50-értékére 10 mg/kg adódott.
3. példa
Bőrödéma gátlása ovalbumin iránt érzékenyített tengerimalacokban
Négy (Hartley-tipusú, 350-400 g testtömegű, hím) tengerimalacot anti-ovalbumin IgGl antitesttel érzéke- 45 nyítettünk. Két tengerimalacnak orálisan 32 mg/kg vizsgált vegyületet adtunk be, két további tengerimalacnak pedig hordozóanyagot (2 tömeg% Tween-80) adtunk be. A beadást követő 1 óra múlva mindegyik tengerimalacnak 1 ml Evan Blue készítményt (7 mg/ml) adtunk be intravénásán, majd bőrét intradermálisan 0,1 ml (0,1 tömeg%-os) ovalbumin vagy PBS hatásának tettük ki. A behatást követő 20 perc múlva a bőrt eltávolítottuk, és vizuálisan megvizsgáltuk a bőr ödémás helyeit (kör alakú kék foltok a behatás helyein).
Az ovalbumin behatása ödémaképződést okozott a bőr ovalbumin hatásának kitett helyein, míg a PBS hatása kevés bőrödémát okozott. A hordozóanyagot kapott állatok ödémájához viszonyítva az antigén behatású kék foltoknak mind az intenzitása, mind a területe jelentősen csökkent azon két tengerimalac esetén, amelyeknek racém 5-(3-[exo-biciklo[2.2. l]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-(lH)-ont adtunk be.
Ez az eredmény szemlélteti, hogy a vegyület hatásos tengerimalacokban antigén által kiváltott bőrödéma ellen.
4. példa (+)-(2R)- és (-)-(2S)-endo-Norbomeol [(2R)- és (2S)-endo-Biciklo[2.2.1]heptan-2-ol]
5,0 g (44,6 mmol) DL-endo-norbomeolt és 5,1 g (23,2 mmol) triklór-etil-butirátot 40 ml dietil-éterben feloldottunk. Az elegyhez (4 g) 4 A molekulaszűrőt ad50 tünk, majd szobahőmérsékleten kevertük. Sertésből származó (Sigma, II típusú, nyers) pankreatin lipázt adagoltunk rendre 0,5 g; 1,0 g; 1,0 g; 1,0 g és 0,5 g mennyiségben 0, 20, 43, 50 és 67 óra időpontban. A reakciót •H-NMR útján követtük, és 50%-os konverziónál 55 (92 óra) a reakcióelegyet diatómaföldön keresztül szűrtük és vákuumban melegítés nélkül bepároltuk. (Az alkohol könnyen elpárolog.) A nyers maradékot szilikagélen elárasztásos kromatográfiás eljárásnak vetettük alá 2-25 térfogat% dietil-éter/hexán gradiens eluálószer60 rendszert alkalmazva, ennek során tiszta olajként 2,9 g
HU 220 962 Bl (15,9 mmol) (2R)-endo-norbomil-butirátot és fehér szilárd anyagként 1,8 g (16,0 mmol) (2S)-endonorbomeolt kaptunk; [a]D=-2,03°; e.e. 87,2% (az (S)a-metoxi-a-(trifluor-metil)-fenil-ecetsav (MTPA) észterszármazék ‘H-NMR-vizsgálata alapján). Minthogy a fajlagos rotáció olyan csekély értékű, az NMRvizsgálatok alapján meghatározott e.e. értékek az optikai tisztaság sokkal megbízhatóbb mértékét jelentik.
A kinyert 2,3 g (12,6 mmol) endo-norbornilbutirátot, továbbá 2,5 g (18,0 mmol) kálium-karbonátot és 65 ml metanolt szobahőmérsékleten 64 órán keresztül kevertük, mielőtt dietil-éter és víz elegyével extraháltuk. A szerves réteget vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd vákuumban betöményítettük, ennek során 1,3 g (11,6 mmol) (2R)-endo-norbomeolt kaptunk (kitermelés: 91,9%); [a]D=+2,7°; e.e. 87,6% (MTPA-észter 'H-NMR-vizsgálata alapján).
Ezeket az eljárási lépéseket megismételtük észtercserével, ami csak 44%-os konverziót eredményezett, ennek során 90%-ot meghaladó kitermeléssel kaptunk alacsonyabb optikai tisztaságú (2S)-endo-norbomeolt; [a]D=-0,88; e.e. 71,4% (a fentiek szerinti ‘H-NMR vizsgálatok alapján); továbbá 56,4%-os kitermeléssel nagyobb optikai tisztaságú (2R)-endo-norbomeolt; e.e. nagyobb, mint 95% (a fenti >H-NMR-vizsgálatok alapján).
5. példa
3-[(2S)-exo-Biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxibenzaldehid
28,5 g (27,7 ml, 0,141 mól) dietil-azodikarboxilátot és 36,9 g (0,141 mól) trifenil-foszfint feloldottunk 200 ml tetrahidrofuránban. Ehhez az oldathoz 7,9 g (0,0705 mól) (+)-(2R)-endo-norbomeol 100 ml tetrahidrofuránban készített oldatát adtuk, majd 100 ml tetrahidrofuránban lévő 21,4 g (0,141 mól) 3hidroxi-4-metoxi-benzaldehidet (izovanillint). A kapott elegyet 2 napon keresztül reflux hőmérsékleten tartottuk, majd lehűtöttük, 1,5 1 dietil-éterrel hígítottuk, az elegy térfogata felének megfelelő térfogatú vízzel (két alkalommal), 0,5 mol/1 nátrium-hidroxid-oldattal (két alkalommal), majd vízzel és sóoldattal a fenti sorrendben mostuk; vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, sztrippeltük, és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk 0-10 térfogat% etil-acetát-gradiens mellett, ennek során 8,5 g cím szerinti terméket kaptunk (kitermelés: 49%), [a]D=+24,5° (deutero-kloroform).
Ugyanezen eljárással (-)-(2S)-endo-norbomeolt 3[(2R)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxibenzaldehiddé alakítottunk, amely fizikai tulajdonságait tekintve - a forgatás előjelét kivéve - azonos.
6. példa
3-(3-[2S)-exo-Biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-metoxifenil)-pentán-dinitril
Az előző példa cím szerinti termékének 8,5 g-ját (0,0346 mól) 250 ml piridinben oldottuk. 14,6 g (0,171 mól) ciano-ecetsavat és 5 ml piperidint adtunk az oldathoz, majd az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül, majd 60 °C-on 2 órán keresztül, végül 100 °C-on órán keresztül kevertük. Az oldószert vákuumban végzett sztrippeléssel eltávolítottuk, és a maradékot 250 ml etil-acetátban felvettük, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mostuk, ezt követően ismét sztrippelést végeztünk. Izopropil-alkohol/izopropiléter elegyéből kristályosítva 5,84 g cím szerinti terméket kaptunk (kitermelés: 54%); olvadáspont: 121-123 °C; [ajD= + 17,8° (deutero-kloroform).
Ugyanezen eljárást alkalmazva az előző példa enantiomer termékét 3-(3-[(2R)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-iloxi]-4-metoxi-fenil)-pentán-dinitrillé alakítottuk, amelynek fizikai tulajdonságai - a rotáció előjelét kivéve - azonosak.
7. példa
3-(3-[(2S)-exo-Biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4metoxi-fenil)-glutáramid
Az előző példa 5,82 g (0,0188 mól) cím szerinti, 150 ml térfogatú 2:1 térfogatarányú aceton:víz elegyben lévő termékéhez 5 ml 10 tömeg%-os nátriumkarbonát-oldatot, majd cseppenként 8 ml (0,094 mól) 30%-os hidrogén-peroxidot adtunk. Ennek során a hőmérsékletet 0-5 °C között tartottuk. Miután az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük, 300 ml víz és 500 ml etil-acetát elegyébe öntöttük, majd az elegyet 1 órán keresztül keverve az összes szilárd anyagot feloldottuk. A szerves réteget elválasztottuk, vízzel és sóoldattal mostuk, majd szárítottuk és kristályos maradékká sztrippeltük, amit szilikagélen elárasztásos kromatográfiás módszerrel, 15:1 térfogatarányű CH2C12:CH3OH eluálószerrel kezelve 3,7 g cím szerinti terméket kaptunk; olvadáspont: 198,5-199,5 °C; IR (KBr) 3335, 3177, 2952, 1674, 1631, 1516, 1406, 1256,1142,1003, 809, 685, 641 cm ‘.
Ugyanezen módszenei az előző példa enantiomer termékét 3-(3-[(2R)-exo-biciklo[2.2.l]hept-2-il-oxi]-4metoxi-fenil)-glutáramiddá alakítottuk, amelynek fizikai tulajdonságai - a rotáció előjelének kivételével azonosak.
8. példa
5-(3-[(2S)-exo-Biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2(IH)-on
Az előző példa cím szerinti termékének 3,7 g-ját (0,0107 mól) 250 ml piridinben feloldottuk, majd 25 ml piridinben lévő 10,92 g (0,0246 mól) ólom-tetraacetátot adtunk hozzá. 30 óra időtartamú keverés után a reakcióelegyet vákuumban sztrippeltük, és az olajos maradékot 100 ml CH2Cl2-ban felvettük, vízzel és sóoldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, sztrippeltük, végül a kapott szilárd anyagot dietiléterrel eldörzsölve fehér, szilárd anyagként 1,21 g cím szerinti terméket kaptunk; olvadáspont: 202-203 °C; [a]D= +14,45° (deutero-kloroform).
Ugyanezen eljárással az előző példa enantiomer termékét 5-(3-[(2R)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-(lH)-onná alakítottuk, amelynek fizikai tulajdonságai - a rotáció előjelének kivételével - azonosak.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) és/vagy (II) abszolút sztereokémiái képletű, optikailag aktív vegyület.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti, (I) képletű vegyület.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti, (II) képletű vegyület.
  4. 4. (V) és/vagy (VI) általános, abszolút sztereokémiái képletű, optikailag aktív vegyület, ahol a képletben
    Y jelentése -CN vagy -CONH2 képletű csoport.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyület, amelynek képle 5 tében Y jelentése -CN képletű csoport.
  6. 6. A 4. igénypont szerinti vegyület, amelynek képle tében Y jelentése -CONH2 képletű csoport.
HU9802988A 1989-11-13 1989-11-13 Optikailag aktív 5-[3-(exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2(1H)-on, enantiomere, valamint intermedierjeik HU220962B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1989/005228 WO1991007501A1 (en) 1989-11-13 1989-11-13 Enzymatic resolution of endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9802988D0 HU9802988D0 (en) 1999-11-29
HU220962B1 true HU220962B1 (hu) 2002-07-29

Family

ID=22215375

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUP9201587A HU215441B (hu) 1989-11-13 1989-11-13 Eljárás az endo-biciklo [2.2.1]-heptan-2-ol előállítására és az ebből kapott hatóanyagok enzimatikus úton történő elválasztására
HU9802988A HU220962B1 (hu) 1989-11-13 1989-11-13 Optikailag aktív 5-[3-(exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2(1H)-on, enantiomere, valamint intermedierjeik

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUP9201587A HU215441B (hu) 1989-11-13 1989-11-13 Eljárás az endo-biciklo [2.2.1]-heptan-2-ol előállítására és az ebből kapott hatóanyagok enzimatikus úton történő elválasztására

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0801135A1 (hu)
JP (1) JPH06104661B2 (hu)
KR (1) KR930004654B1 (hu)
CN (1) CN1040423C (hu)
AT (1) ATE158577T1 (hu)
AU (3) AU633157B2 (hu)
CA (1) CA2029705C (hu)
CZ (2) CZ280006B6 (hu)
DE (1) DE69031487T2 (hu)
DK (1) DK0428302T3 (hu)
EG (1) EG19860A (hu)
ES (1) ES2107420T3 (hu)
FI (1) FI105106B (hu)
GR (1) GR3025196T3 (hu)
HU (2) HU215441B (hu)
IE (2) IE904059A1 (hu)
IL (5) IL110568A (hu)
MY (1) MY104517A (hu)
NO (1) NO304838B1 (hu)
NZ (1) NZ236037A (hu)
PH (1) PH30255A (hu)
PL (4) PL165132B1 (hu)
PT (1) PT95855B (hu)
RU (1) RU2104306C1 (hu)
WO (1) WO1991007501A1 (hu)
YU (1) YU48413B (hu)
ZA (1) ZA909044B (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU215441B (hu) * 1989-11-13 1999-04-28 Pfizer Inc. Eljárás az endo-biciklo [2.2.1]-heptan-2-ol előállítására és az ebből kapott hatóanyagok enzimatikus úton történő elválasztására
US5124455A (en) * 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
WO1993011256A1 (fr) * 1991-12-06 1993-06-10 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Procede de production d'un norborneol presentant une activite optique
PL309257A1 (en) * 1992-12-02 1995-10-02 Pfizer Pirocatechin doethers as selective inhibitors of ped iv
US5814651A (en) * 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
JP3431204B2 (ja) * 1993-04-22 2003-07-28 塩野義製薬株式会社 ノルボルナン型エステル・ヒドロラーゼ
CN1041436C (zh) * 1993-05-07 1998-12-30 佛山市制药一厂 一种稳定冯了性风湿跌打药酒的方法
US5482944A (en) * 1993-07-13 1996-01-09 Pfizer Inc. Pyrimidones and imidazolinones for treatment of shock
JPH1142095A (ja) * 1997-07-25 1999-02-16 Chisso Corp 新規なオキソジシクロペンタジエンの製造方法
KR100479019B1 (ko) * 1998-05-22 2005-08-29 씨제이 주식회사 캐테콜히드라존유도체,이의제조방법및그를함유한약제학적조성물
HU229439B1 (hu) 1999-08-21 2013-12-30 Takeda Gmbh Roflumilast és salmeterol szinergetikus kombinációja
EP1405844A4 (en) 2001-06-29 2006-09-20 Nikken Chemicals Co Ltd CYCLOALKENONDERIVAT
ES2194588B1 (es) * 2001-07-13 2004-10-16 Astur Pharma S.A. Precursores opticamente puros de paroxetina.
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2004226353A1 (en) 2003-04-01 2004-10-14 Laboratoires Serono Sa Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
MX357121B (es) 2011-03-01 2018-06-27 Synergy Pharmaceuticals Inc Star Proceso de preparacion de agonistas c de guanilato ciclasa.
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4261995A (en) * 1979-08-31 1981-04-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-Phenyl-and 5-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives
US4732853A (en) * 1984-11-21 1988-03-22 President And Fellows Of Harvard College Method of making chiral epoxy alcohols
WO1987006576A1 (en) * 1986-04-29 1987-11-05 Pfizer Inc. Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant
HU215441B (hu) * 1989-11-13 1999-04-28 Pfizer Inc. Eljárás az endo-biciklo [2.2.1]-heptan-2-ol előállítására és az ebből kapott hatóanyagok enzimatikus úton történő elválasztására

Also Published As

Publication number Publication date
CA2029705C (en) 1998-11-24
FI922142A (fi) 1992-05-12
HU9802988D0 (en) 1999-11-29
HU215441B (hu) 1999-04-28
WO1991007501A1 (en) 1991-05-30
AU633157B2 (en) 1993-01-21
YU48413B (sh) 1998-07-10
IL110564A0 (en) 1994-11-11
KR910009622A (ko) 1991-06-28
ATE158577T1 (de) 1997-10-15
PT95855B (pt) 1998-01-30
CZ124092A3 (en) 1995-04-12
EG19860A (en) 1996-03-31
PL165132B1 (pl) 1994-11-30
EP0428302B1 (en) 1997-09-24
IL110568A0 (en) 1994-11-11
NO304838B1 (no) 1999-02-22
EP0801135A1 (en) 1997-10-15
PL164202B1 (pl) 1994-06-30
AU6653590A (en) 1991-05-16
NO921876L (no) 1992-07-10
RU2104306C1 (ru) 1998-02-10
PL164176B1 (pl) 1994-06-30
CN1040423C (zh) 1998-10-28
YU214290A (sh) 1992-12-21
ZA909044B (en) 1992-06-24
DE69031487T2 (de) 1998-02-05
CZ560990A3 (en) 1995-04-12
FI922142A0 (fi) 1992-05-12
AU645449B2 (en) 1994-01-13
PT95855A (pt) 1991-09-13
IE904059A1 (en) 1991-05-22
IE980174A1 (en) 2000-02-23
JPH06104661B2 (ja) 1994-12-21
CA2029705A1 (en) 1991-05-14
MY104517A (en) 1994-04-30
GR3025196T3 (en) 1998-02-27
IL110568A (en) 1995-10-31
HUT64604A (en) 1994-01-28
CZ280011B6 (cs) 1995-09-13
NO921876D0 (no) 1992-05-12
KR930004654B1 (ko) 1993-06-02
AU3197993A (en) 1993-04-22
AU3292093A (en) 1993-04-22
PL292069A1 (en) 1992-04-21
IL96261A (en) 1996-12-05
IL110564A (en) 1998-03-10
PL287727A1 (en) 1992-02-24
PL164457B1 (pl) 1994-07-29
EP0428302A2 (en) 1991-05-22
PH30255A (en) 1997-02-05
JPH03173871A (ja) 1991-07-29
DK0428302T3 (da) 1997-10-13
IL96261A0 (en) 1991-08-16
CN1051905A (zh) 1991-06-05
NZ236037A (en) 1992-08-26
FI105106B (fi) 2000-06-15
ES2107420T3 (es) 1997-12-01
DE69031487D1 (de) 1997-10-30
EP0428302A3 (en) 1992-05-13
PL292070A1 (en) 1992-04-21
CZ280006B6 (cs) 1995-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU220962B1 (hu) Optikailag aktív 5-[3-(exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2(1H)-on, enantiomere, valamint intermedierjeik
JPH06507405A (ja) ピロリジノン類
US5270206A (en) Enzymatic resolution of endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents
JP2514163B2 (ja) ピリミドン誘導体及び類似化合物を含有する、喘息又は炎症性気道疾患の治療用医薬組成物
FR2625678A1 (fr) Agents anorexigenes a base de n-(quinuclidin-3-yl)-benzamides ou thiobenzamides
EP0172097B1 (fr) Imidazo(1,2-a)quinolines, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0666260B1 (fr) Dérivés de 3-(2-aminoéthyl)-4-(3-(trifluorométhyl)benzoyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique
US5641785A (en) Oxazoloquinolinone derivatives, their preparation and their therapeutic application as inhibitors of monoamine oxidase
US5114960A (en) Substituted isoxazole derivatives
US5395935A (en) Endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents
TW201000096A (en) Four-membered ring-condensed pyrrolidine derivatives, and preparation method and medical use thereof
FR2792635A1 (fr) Derives de cyclobutene-3,4-dione leur preparation et leur application en therapeutique
US5461056A (en) Pyrimidone derivatives and analogs in the treatment of asthma or certain skin disorders
FR2737206A1 (fr) Derives d'oxazoloquinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee