[go: up one dir, main page]

HU215441B - Eljárás az endo-biciklo [2.2.1]-heptan-2-ol előállítására és az ebből kapott hatóanyagok enzimatikus úton történő elválasztására - Google Patents

Eljárás az endo-biciklo [2.2.1]-heptan-2-ol előállítására és az ebből kapott hatóanyagok enzimatikus úton történő elválasztására Download PDF

Info

Publication number
HU215441B
HU215441B HUP9201587A HU9201587A HU215441B HU 215441 B HU215441 B HU 215441B HU P9201587 A HUP9201587 A HU P9201587A HU 9201587 A HU9201587 A HU 9201587A HU 215441 B HU215441 B HU 215441B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
heptan
hept
yloxy
bicyclo
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
HUP9201587A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT64604A (en
Inventor
Nicholas A. Saccomano
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of HUT64604A publication Critical patent/HUT64604A/hu
Publication of HU215441B publication Critical patent/HU215441B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

A találmány szerinti eljárás őptikailag aktív (2S)-endő-biciklő[2.2.1]heptan-2-ől vagy (2R)-endő-biciklő[2.2.1]heptan-2-őlelőállítására szőlgál. Az eljárás sőrán úgy járnak el, őgy i) racémendő-biciklő[2.2.1]heptan-2-őlt és 2,2,2-triklór-etil-bűtirátőt areakcióra nézve inert, vízmentes őldószerben katalitikűs mennyiségűemlős pankreatin lipázzal részlegesen tésztereznek, és így (2S)-endő-biciklő[2.2.1]heptan-2-ől és (2R)-endő-biciklő[2.2.1]heptan-2-őlvajsav-észterének keverékét állítják elő, majd ii) a kapőtt keverékbőlelválasztják a (2S)-endő-biciklő[2.2.1]heptan-2-őlt, vagy a kapőttkeverékből elválasztják a (2R)-endő-biciklő[2.2.1]heptan-2-ől vajsav-észterét, és azt ismert módőn (2R)-endő-biciklő[2.2.1]heptan-2-őlláalakítják. A találmány tárgyköréhez tartőznak az (I) és (II) abszőlútsztereőkémiai képletű, őptikailag aktív vegyületek, tővábbá az (V) és(VI) általánős, abszőlút sztereőkémiai képletű, őptikai ag aktívvegyületek, ahől a képletben Y jelentése –CN vagy –CONH2 képletűcsőpőrt. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás optikailag aktív (2S)-endobiciklo[2.2.1]heptan-2-ol vagy (2R)-endo-biciklo[2.2.1]heptan-2-ol előállítására. A találmány vonatkozik az I képletű 5-(3-[(25)-ex0-biciklo[2.2.1]hept-2-iloxi]-4-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-(177)on és II képletű enantiomerre, az 5-(3-[(2R)-exobiciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-(17/)-on gyógyászati hatóanyagok előállítására is. A találmány tárgyköréhez tartoznak továbbá ezek az optikailag aktív gyógyászati hatóanyagok, valamint a szintézisük során használt III és IV képletű, valamint az V és VI általános képletű közti termékek.
A (27?)-enífo-biciklo[2.2.1]heptan-2-ol vagy (15,27?,47?)-biciklo[2.2.1]heptan-2-ol megjelölésére használatos még a (27?)-enífo-norborneol név is. Hasonlóképpen az enantiomer (25)-ení7o-biciklo[2.2.1 jheptan2-olt vagy az (17?,25,45)-biciklo[2.2.1]heptan-2-olt (25)-ení7o-norborneolnak is nevezik. A fentiek analógiájára a (2.S')-í'-V('>-biciklo|2.2.l]hept-2-il és (2R)-exobiciklo[2.2.1]hept-2-il származtatott helyettesítő csoportokat (15,25,47?)-biciklo[2.2.1]hept-2-il-, illetve az (17?,27?,45)-biciklo[2.2.1]hept-2-il-csoportot (15,25,47?)biciklo[2.2.1]hept-2-il-csoportnak is nevezzük.
Az I és II képletű vegyületek különösen értékes változatai a WO 87/06576 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett, depresszióellenes szerként használható számos vegyületnek. Bár a fenti közrebocsátási irat ismerteti a racém 5-(3-[(25,27?)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-(177)-ont, és utal optikailag aktív változataira, érdemben azonban nem tárgyalja az enantiomereket vagy azok előállítási eljárását. A leírás további részében tárgyaltak értelmében a találmány szerinti, I és II képletű vegyületek különösen hasznosak asztma és bizonyos bőrbetegségek kezelése szempontjából is.
Optikailag aktív (27?)- és (25)-enfifo-norborneolokat eddig racém exo-norborneol-hemiftalát-észter optikailag aktív fenetil-aminokkal végzett rezolválása, optikailag aktív exo-norborneolokká történő hidrolízise, króm(Vl)-oxiddal optikailag aktív norbornánokká történő oxidálása és végül Li(sze/:-Bu)3BH alkalmazásával a kívánt endo-izomerekké történő redukálása útján állítottak elő [Irwin és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 98, pp. 8476- 8481 (1979)]. A fenti irodalmi forrásnak megfelelően az enfifo-norborneolok enantiomer dúsítását a racém 2-norbornánon lómájból kivont alkohol dehidrogenáz által katalizált, nem teljesen végigvitt redukciója útján érték el; míg a racém exo-norborneol ugyanezen enzim által katalizált, nem teljesen végigvitt oxidációja az enantiomerek szempontjából dúsított exonorborneolokat eredményezett. Aszimmetrikus hidrobórozás útján is előállítottak (-)-exo-norborneolt [Brown és munkatársai: J. Org. Chem., 47, pp. 5065-5069 (1982)].
Bizonyos királis alkoholokat eddig sertés pánkreatin lipáz által katalizált, közel vízmentes szerves oldószerben végzett átészterezés útján rezolváltak [Kirchner és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 107, pp. 7072-7076 (1985)]. Racém 2-oktanol és 2,2,2-triklór-etil-butirát
47%-os konverziója például nagy optikai tisztaságú (7?)-2-oktil-butirátot eredményezett. Ezt az eljárást racém exo-norborneolra alkalmazva azonban mind a visszanyert alkohol, mind a butirát-észter termék lényegében racém maradt, bár az átészterezés kimondottan az enzim közvetítésével ment végbe (amit igazol az, hogy a reakció csak az enzim jelenlétében játszódik le).
Annak ellenére, hogy az exo-norborneol lipáz által katalizált átészterezése nem teszi lehetővé az í'x<j-izomer optikai rezolválását, a kutatást tovább folytatva felismertük, hogy ez az eljárás egyszerű és hatásos módszert biztosít enzfo-norborneol optikai rezolválására.
A találmány eljárás optikailag aktív (25)-e«í7o-biciklo[2.2.1]heptan-2-ol vagy (27?)-enífo-biciklo[2.2.1]heptan-2-ol előállítására. Az eljárás során úgy járunk el, hogy
i) racém enfifo-biciklo[2.2.1]heptan-2-olt és 2,2,2triklór-etil-butirátot a reakcióra nézve inért, vízmentes oldószerben katalitikus mennyiségű emlős pankreatin lipázzal 15 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten 40-50%-os konverzióig részlegesen átészterezünk, és így (25)-enfifo-biciklo[2.2.1]heptan-2-ol és (2R)-endobiciklo[2.2.1]heptan-2-ol vaj sav-észterének keverékét állítjuk elő, majd ii) a kapott keverékből elválasztjuk a (25)-e«í7o-biciklo[2.2.1]heptan-2-olt, vagy a kapott keverékből elválasztjuk a (2R)-endo-biciklo[2.2.1]heptan-2-ol vaj sav-észterét, és az ismert módon (27?)-enífo-biciklo[2.2.1]heptan-2-ollá hidrolizáljuk.
Analóg kifejezéseket használva a kiindulási anyagok részleges átészterezését követően a kapott reakcióelegyböl VII képletű reagálatlan (- )-(25)-e«í7o-biciklo[2.2.1]heptan-2-olt, azaz (25)-enfifo-norborneolt és (27?)-ení7o-biciklo[2.2.1]hept-2-il-butirátot különítünk el, utóbbi olyan észter, amely VIII képletű enantiomer (+ )-(27?)-enífo-biciklo[2.2.1 ]heptan-2-ol, azaz (27?)enfifo-norborneol képződése közben hidrolizál.
A leírásban használt „reakcióra nézve inért” kifejezés olyan oldószerre vonatkozik, amely a kiindulási anyagokkal, reagensekkel, köztitermékekkel vagy termékekkel nem lép olyan módon kölcsönhatásba, amely hátrányosan befolyásolja a kívánt termék vagy termékek kitermelését.
A találmány szerinti eljárás előnyös változatában sertésből származó lipázt, oldószerként pedig étert alkalmazunk. A találmány értelmében eljárhatunk úgy, hogy a ii) lépésben kapott (25)-enfifo-biciklo[2.2.1 ]heptan-2olt, illetve (27?)-enífo-biciklo[2.2.1]heptan-2-olt 5-(3[(27?)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-fenil)3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-(177)-onná vagy 5-(3[(25)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-fenil)3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-(177)-onná alakítjuk. Ehhez iii) a ii) lépésben kapott (25)-enfifo-biciklo[2.2.1]heptan-2-olt vagy (27?)-e«í7o-biciklo[2.2.1]heptan-2-olt legalább 1 molekvivalens 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehiddel 1 molekvivalens trifenil-foszfin és 1 molekvivalens dietil-azo-dikarboxilát jelenlétében a reakcióra nézve inért oldószerben 50-100 °C hőmérsékleten 3-[(27?)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-me1
HU 215 441 Β toxi-benzaldehiddé vagy 3-|(2.S')-í'.vv-biciklo|2.2.11hept-2-il-oxi]-4-metoxi-benzaldehiddé alakítjuk;
ív) a kapott 3-[(27?)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]4-metoxi-benzaldehidet vagy 3-[(25)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-benzaldehidet piridinben legalább 2 molekvivalens, 2-ciano-ecetsavval katalitikus mennyiségű piperidin jelenlétében 25- 100 °C hőmérsékleten 3-(3-[(27?)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4metoxi-fenilj-pentán-dinitrillé vagy 3-(3-[(2S)-exobiciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-fenil)-pentán-dinitrillé alakítjuk;
v) a kapott 3-(3-[(27?)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-iloxi]-4-metoxi-fenil)-pentán-dinitrilt vagy 3-(3-[(2S)exo-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-fenil)-pentándinitrilt ismert módon 3-(3-[(27?)-exo-biciklo[2.2.1]hept2-il-oxi]-4-metoxi-fenil)-glutáramiddá vagy 3-(3-[(25)exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-fenil)-glutáramiddá hidrogénezzük; és vi) a kapott 3-(3-[(27?)-exo-biciklo[2.2.1 ]hept-2-iloxi]-4-metoxi-fenil)-glutáramidot vagy 3-(3-[(25)-exobiciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-fenil)-glutáramidot piridinben, ólom-tetraacetát moláris feleslege jelenlétében 5 - (3 - [(27?)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-(lí/)-onná vagy 5 -(3 - [(27?)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-(l/ϊ)-onná ciklizáljuk.
A találmány továbbá I és II képletű optikailag aktív vegyületek, valamint az V és VI általános képletű optikailag aktív köztitermékek, ahol a képletekben Y jelentése - CN vagy - CONH2 képletű csoport.
A találmány szerinti eljárás különböző változatai könnyen lefolytathatók. Ennek megfelelően racém endonorborneolt és 2,2,2-triklór-etil-butirát-észtert a reakcióra nézve inért, szerves oldószerben oldunk molekvivalensnyi mennyiségekben. Oldószerként előnyösen étereket, így dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt alkalmazunk, amelyek lényegében vízmentesek, és ugyanakkor jól oldják a fenti kiindulási anyagokat. Száraz porként részletekben emlős pankreatin lipázt (előnyösen a kereskedelmi forgalomban könnyen hozzáférhető, sertésből származó pankreatin lipázt) alkalmazunk olyan mennyiségben, amely elfogadható sebességű átészterezés lefolytatásához szükséges. A hőmérséklet nagyon kritikus paraméter, ennek értékét általában 15 °C és 40 °C között tartjuk. Ha a hőmérséklet túl alacsony, a reakciósebesség túl lassú, míg túl magas hőmérsékletek könnyen inaktiválják az enzimet. A reakció lefolyását analitikai eljárásokkal követjük (ehhez kényelmes módszert nyújt az 'H-NMR eljárás, amellyel könnyen megkülönböztethetjük a kiindulási anyagokat és a kapott észtert). A kinyert (25')-endo-norborneol és (2R)-endo-norbornil-butirát lehető legnagyobb optikai tisztaságának biztosítására 40- 50%-os konverzió esetén a reakciót megszüntetjük. Ezeket a termékeket hagyományos eljárásokkal, alkalmasan kromatográfiás eljárásokkal választjuk el, és (2/?)-enífo-norborneol előállítására az észtert ismert módon hidrolizáljuk.
A találmánynak megfelelően a kapott, optikailag aktív (2R)- és (25,)-e«do-norborneolt a fent idézett WO
87/06576 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett eljárással III, illetve IV képletű aldehiddé alakítjuk.
A találmánynak megfelelően ezt követően a fenti, III vagy IV képletű aldehidet legalább 2 molekvivalens mennyiségű ciano-ecetsavval kondenzáltatjuk, ennek során V vagy VI általános képletű dinitrilt kapunk, ahol a képletben Y jelentése -CN képletű csoport. A kondenzációs reakciót alkalmasan piridinben folytatjuk le, amely részben bázikus katalizátorként is szolgál, szekunder amin, előnyösen nem gátolt szekunder amin, így piperidin vagy pirrolidin jelenlétében. A szekunder amint a sztöchiometrikus arányhoz viszonyítva általában moláris feleslegben alkalmazzuk. Bár a reakció kezdeti szakaszát lefolytathatjuk környezeti hőmérsékleten, a (dekarboxilezést is magában foglaló) reakciót legcélszerűbben 80-110 °C-ig történő melegítés közben fejezhetjük be.
Az V vagy VI általános képletű dinitrilt szokásos eljárással végzett vízfelvétel útján V vagy VI általános képletű biszamiddá alakítjuk, ahol a képletben Y jelentése - CONH2 képletű csoport. Ezt a reakciót alkalmasan úgy folytatjuk le, hogy a dinitrilt a reakcióra nézve inért, vízzel hígított szerves oldószerben (így 2: 1 térfogatarányú aceton: víz elegyben) H2O2 0,5 moláris mennyiségével, nátrium-karbonát-feleslegének jelenlétében reagáltatjuk 0- 30 °C hőmérsékleten.
A VI általános képletű biszamidokat ciklizálva végül I vagy II képletű, optikailag aktív 5-(3-[exobiciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-(lí/)-ont kapunk. Ezt a reakciót legalkalmasabban moláris feleslegben lévő ólomtetraacetát útján folytathatjuk le oldószerként feleslegben lévő piridint használva. A hőmérséklet értéke nem kritikus, 0- 60 °C hőmérséklet-tartományban általában kielégítő eredményt kapunk. Ká n vezeti hőmérsékletet alkalmazva elkerüljük a fűtés vagy hűtés költségét.
A fent idézett WO 87/06576 számú nemzetközi közrebocsátási irat 25. oldalán közöltek szerint az 5-(3[exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-fenil-3,4,5,6tetrahidro-pirimidin-2-(lí/)-on patkányok agykérgéből készített foszfodiészterázok inhibitoraként in vitro aktivitást mutat. Az asztma kezelésére való alkalmassága szempontjából mértékadóbb azonban a tengerimalac tüdejéből származó foszfodiészterázok inhibitoraként mutatott hatásossága, amelyet részletesen bemutat az 1. példa, amelynek adatai szerint a találmány szerinti, I és II képletű, optikailag aktív vegyületek hasonló aktivitást mutatnak. Az asztma kezelésére való alkalmasságot mutatja továbbá az a körülmény is, hogy a találmány szerinti vegyületek inhibitálják az in vivő eozinofil migrációt antigén hatásának kitett tengerimalacok érzéke nyített tüdöszövetébe, amint azt a 2. példa részletesen bemutatja. A találmány szerinti vegyületek alkalmasságát érintkezéssel szembeni túlérzékenység által kiváltott pikkelysömör és börgyulladás esetén az mutatja, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek in vivő börödéma inhibitálására ovalbuminnal szemben érzékennyé tett tengerimalacokban, amint a 3. példa szemlélteti.
HU 215 441 Β
Asztma vagy gyulladásos bőrbetegségek I vagy II képletű vegyületekkel vagy a megfelelő racém vegyülettel történő kezelése során az adagolás általában 0,01- 2 mg/kg/nap (0,5- 100 mg/nap egy 50 kg testtömegű ember esetén) egyetlen adagban vagy megosztott adagokban, függetlenül a beadás módjától. A konkrét vegyülettől és az egyed betegségének természetétől függően a kezelőorvos megítélése szerint a fenti tartományon kívüli dózisok is előírhatók. Az asztma kezelése szempontjából általában előnyös (a cseppek vagy permet alakjában alkalmazott) intranazális beadás, aeroszol szájon keresztüli inhalálása és a hagyományos orális beadás. Ha azonban a beteg képtelen nyelni vagy az orális beadás egyéb szempontból kedvezőtlen, a beadás előnyös szisztémás módja parenterális (intramuszkuláris vagy intravénás). Gyulladásos bőrbetegségek kezelése esetén a beadás előnyös módja orális vagy topikus. A légutak gyulladásos betegségeinek kezelése esetén az intranazális vagy orális beadás előnyös.
A találmány szerinti vegyületeket általában gyógyászati készítmények alakjában adják be, amelyek egy vagy több találmány szerinti vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal együtt tartalmaznak. Az ilyen készítményeket általában hagyományos módon formálják a kívánt beadás szempontjából alkalmas szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat vagy hígítóanyagokat használva. Orális beadás esetén tabletták, kemény vagy lágy zselatinkapszulák, szuszpenziók, granulátumok, porok és hasonlók; parenterális beadás esetén injektálható oldatok vagy szuszpenziók és hasonlók; topikális alkalmazás esetén oldatok, arcvizek, balzsamok, gyógykrémek és hasonlók használatosak, amelyek egységnyi térfogatban általában 0,1- 1 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak; intranazális beadás vagy inhalálás céljára általában olyan oldat használatos, amely egy térfogategységben általában 0,1- 1 tömeg% hatóanyagot tartalmaz.
A következőkben a találmányt nem korlátozó jellegű példákkal szemléltetjük.
1. példa
Tüdőből származó foszfodiészteráz (PDETV) inhibíciója
Tengerimalacok tüdőszövetét annak 1 g tömegére számítva 10 ml térfogatú homogenizáló pufferoldatba (20 mmol/1 bisz-Tris, 5 mmol/1 2-merkapto-etanol, 2 mmol/1 benzamidin, 2 mmol/1 EDTA, 50 mmol/1 nátrium-acetát; pH= 6,5) tettük. A szövetet homogenizáltuk, ehhez Tekmar Tissumizer típusú berendezést használtunk 10 másodperc időtartamig teljes sebességgel. 2-propanolban lévő 50 mmol/1 fenil-metilszulfonil-fluoridot (PMSF) adagoltunk a pufferhez közvetlenül a homogenizálás előtt a PMSF végső 50 gmol/l koncentrációjának beállítására. A homogenizált keveréket 10 perc időtartamig 12 OOOx g mellett centrifugáltuk 4 °C hőmérsékleten. A felülúszót gézen és üveggyapoton szűrtük, majd 17x 1,5 cm méretű, DEAE-Sepharose CL-6B típusú oszlopra vittük, amelynek egyensúlyát előzőleg 4 °C hőmérsékletű homogenizáló pufferrel állítottuk be. 1 ml/perc áramlási sebességet alkalmaztunk. Miután a felülúszó áthaladt az oszlopon, az oszlopot a felülúszó térfogatának legalább kétszeresét kitevő térfogatú homogenizáló pufferrel mostuk át. A PDE eluálására lineáris gradiensű 0,05-0,1 mol/1 nátrium-acetát-oldatot alkalmaztunk. 100, egyenként 5 ml térfogatú frakciót gyűjtöttünk össze. A frakciókat a sajátos PDEIV-aktivitás szempontjából megvizsgáltuk, ehhez [3H]cAMP útján végzett hidrolízist és ismert PDEIV-vel történő összehasonlítást használtunk.
A vizsgált vegyületek előállítása
A vegyületeket DMSO-ban oldottuk 10 1 2 mol/1 koncentrációban, majd vízzel 1: 25 térfogatarányban hígítottuk (4x 1O4 mol/1 vegyület, 4 tömeg% DMSO). A további sorozathígításokat 4 tömeg%-os DMSO-ban készítettük a kívánt koncentrációk biztosítására. A vizsgálati csövek végső DMSO-koncentrációja 1 tömeg% volt.
párhuzamos mintát használva 12x 75 mm méretű üvegcsövekbe sorrendben a következőket adagoltuk 0 °C hőmérsékleten (valamennyi koncentráció a vizsgálati csőben lévő koncentrációként van megadva):
μΐ vizsgált vegyület vagy DMSO (1 tömeg%, ellenőrző és vakpróba számára);
μΐ vizsgálati puffer (50 mmol/1 Tris, 10 mmol/1 MgCl2, pH=7,5);
μΐ [3H]-cAMP (1 μιηοΐ/ΐ) és μΐ PDEIV enzim (a vakpróbához az enzimet 10 percen keresztül forrásban lévő vízfürdőben elóinkubáltuk).
Az üvegcsöveket rázás után 10 perc időtartamra 37 °C hőmérsékletű vízfürdőbe helyeztük, amely időtartam elteltekor a reakciót leállítottuk. Ehhez a csöveket 2 perc időtartamra forrásban lévő vízfürdőbe helyeztük. A jeges fürdőbe helyezett csövek mindegyikébe mosópuffert (0,5 ml, 0,1 mol/1 HEPES/0,1 mol/1 NaCl; pH= 8,5) adtunk. Mindegyik cső tartalmát AffiGel 601 típusú oszlopra (bóraffinitású gél, ágytérfogat: 1,2 ml) vittük, amelyet előzőleg mosópufferrel egyensúlyi állapotba hoztunk. 2x 6 ml térfogatú mosópuferrel kimostuk a [3H]-cAMP-t, majd a [3H]5’AMP-t 6 ml (0,25 mol/l-es) ecetsavoldattal eluáltuk. Intenzív keverés után egy megfelelő ampullában lévő 3 ml Atomlight szcintillációs folyadékhoz 1 ml eluátumot adtunk, és intenzív keverés után megmértük a [3H]-ra vonatkozó beütések számát.
A százalékban kifejezett inhibíciót a következő képlet alapján határozzuk meg:
átlagos beütés/perc (vizsgált vegyület)-átlagos beütés/perc [vakpróba (forralt enzim)] inhibíció (%)= 1 ------------átlagos beütés/perc [ellenőrző minta (vizsgált vegyület nélkül)]- átlagos beütés/perc [vakpróba (forralt enzim)]
IC50-ként definiáljuk a vegyület azon koncentrációját, amely a [3H]cAMP [3H]5’AMP-vé történő sajátos hidrolízisét 50%-os mértékben gátolja.
HU 215 441 Β
Ebben a vizsgálatban a racém 5-(3-[evo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-(lí/)-on IC50-értéke 0,5 μιηοΙ/Ι. A vizsgálat szerint ugyanilyen aktivitást mutatott a két megfelelő, optikailag aktív, enantiomer vegyület.
2. példa
Fozinofd migráció gátlása antigén hatásának kitett, érzékenyített tüdőszövetben tengerimalacok esetén
Normál (300- 350 g testtömegű) Hartley-típusú tengerimalacokat (szállító: Charles River Laboratories) érzékenyítés előtt 5- 7 napig tartottunk. A tengerimalacokat ezután 0,5 mg/kg anti-OA IgGl-gyel érzékenyítettük vagy az ellenőrző vizsgálatok számára sóoldattal kezeltük. 48- 72 óra múlva a tengerimalacoknak 6-6 állatból álló csoportokban 32 mg/kg-ig terjedő dózisokban orálisan adtuk be a vizsgált vegyületeket, ennek során hordozóanyagként 2 tömeg% Tween 80 szolgált.
1- 1,5 óra múlva az állatokba 5 mg/kg piril-amint injekcióztunk. A piril-amin beadását követő 30 perc múlva az állatokat 10 perc időtartamra 0,1 tömeg% ovalbumin (OA) aeroszol hatásának tettük ki, amit 15 perces ködkésleltetési periódus követett Tri- R típusú, levegő útján fertőző berendezésben (komprimált légáram= 20 1/perc, fő légáram= 8,4 1/perc). A tengerimalacokat eltávolítottuk a berendezésből, és megölésük, továbbá az azt követő tüdóöblítést megelőzően 18 órán keresztül ketrecekben tartottuk.
A tengerimalacokat 3 ml uretánnal (0,5 g/ml) öltük meg, majd légcsövüket elválasztottuk az azzal szomszédos szövettől. A légcső körül lazán sebészeti fonalat kötöttünk, majd a csecsemőmirigytől 1- 2 cm távolságban bemetszettük a légcsövet. Egy 15G típusú, tompa, 1 cm-es adagolótűt helyeztünk a légcsőbe, és a tű helyzetének biztosítására a fonalat szorosra húztuk. 3x 10 ml sóoldatot ürítettünk a tüdőkbe 5 alkalommal. Az oldat 20-25 ml térfogatú részét visszanyertük, és jégre helyezett 50 ml térfogatú, kúpos csőbe tettük. A mosófolyadék egyenként 0,475 ml térfogatú részleteit 0,025 ml 2 tömeg%-os Triton X-100 típusú mosószert tartalmazó polisztirolcsóbe vittük át (két párhuzamos mintát alkalmazva).
A mosószert tartalmazó alikvot mintát 1 ml PBS/0,1 tömeg% Triton pufferrel (pH= 7,0) hígítottuk. A hígított minta (0,025 ml térfogatú) azonos részleteihez további 0,125 ml PBS/0,1 tömeg% Triton puffért adtunk. A kolorimetriás reakciót azáltal indítjuk meg, hogy o-fenilén-diamin-dihidroklorid (OPD) 50 mmol/1 (8,0 pH-jú) Tris puffer/0,1 tömeg% Tritonban készített 0,9 mg/ml koncentrációjú oldatának 0,300 ml-ét és 1 μΐ/ml hidrogén-peroxidot adagolunk. 5 perc időtartamú inkubáció után 0,250 ml 4 mol/1 koncentrációjú kénsavoldat hozzáadásával a reakciót megszüntetjük. Az elegy O. D.-értékét 490 nm hullámhosszon mértük, ennek során a háttér (üres cső) O. D.-értékét levontuk.
Minden egyes állat esetén két O. D.-leolvasásból állapítottuk meg az átlagértéket. Az állatok hatos csoportjain belül meghatároztuk O. D. átlagértékét, valamint a szórást. Az antigén hatására bekövetkező sajátos EPO válaszadást a következő módon számítjuk:
lOOOx [átlagos O. D. (érzékenyített, antigén hatású)átlagos O. D. (nem érzékenyített, antigén behatású)]
A sajátos EPO válasz %-ban kifejezett gátlása a hatóanyaggal történő előkezelés következtében a következő módon számítható:
[átlagos O. D. (érzékenyített, hatóanyaggal kezelt, antigén behatású)- átlagos O. D. (nem érzékenyített, antigén behatású)]
--------x 100% [átlagos O. D. (érzékenyített, antigén hatású)átlagos O. D. (nem érzékenyített, antigén behatású)]
Ebben a vizsgálatban a racém 5-(3-[evo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxi)-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-(lí/)-on ED50-értékére 10 mg/kg adódott.
3. példa
Bőrödéma gátlása ovalbumin iránt érzékenyített tengerimalacokban
Négy (Hartley-típusú, 350-400 g testtömegű, hím) tengerimalacot antiovalbumin IgGl antitesttel érzéke nyítettünk. Két tengerimalacnak orálisan 32 mg/kg vizsgált vegyületet adtunk be, két további tengerimalacnak pedig hordozóanyagot (2 tömeg% Tween 80) adtunk be. A beadást követő 1 óra múlva mindegyik tengerimalacnak 1 ml Evan Blue készítményt (7 mg/ml) adtunk be intravénásán, majd bőrét intradermálisan 0,1 ml (0,1 tömeg%-os) ovalbumin vagy PBS hatásának tettük ki. A behatást követő 20 perc múlva a bőrt eltávolítottuk, és vizuálisan megvizsgáltuk a bőr ödémás helyeit (kör alakú kék foltok a behatás helyein).
Az ovalbumin behatása ödémaképződést okozott a bőr ovalbumin hatásának kitett helyein, míg a PBS hatása kevés bőrödémát okozott. A hordozóanyagot kapott állatok ödémájához viszonyítva az antigén behatású kék foltoknak mind az intenzitása, mind a területe jelentősen csökkent azon két tengerimalac esetén, amelyeknek racém 5-(3-[evo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-(lí/)°nt adtunk be.
Ez az eredmény szemlélteti, hogy a vegyület hatásos tengerimalacokban antigén által kiváltott bőrödéma ellen.
4. példa (+ )-(2R)- és (- )-(2S)-endo-Norbomeol [(2R)- és (2S)-endo-biciklo[2.2.1 ]heptan-2-ol]
5,0 g (44,6 mmol) DL-e«do-norborneolt és 5,1 g (23,2 mmol) triklór-etil-butirátot 40 ml dietil-éterben feloldottunk. Az elegyhez (4 g) 4 A molekulaszűrőt adtunk, majd szobahőmérsékleten kevertük. Sertésből származó (Sigma, II. típusú, nyers) pankreatin lipázt adagoltunk rendre 0,5 g, 1,0 g, 1,0 g, 1,0 g és 0,5 g mennyiségben 0, 20, 43, 50 és 67 óra időpontban. A reakciót 111 NMR útján követtük, és 50%-os konverziónál (92 óra) a reakcióelegyet diatómaföldön keresztül szűrtük, és vákuumban melegítés nélkül bepároltuk. (Az alkohol könnyen elpárolog.) A nyers maradékot szilika1
HU 215 441 Β gélen elárasztásos kromatográfiás eljárásnak vetettük alá
2- 25 térfogat% dietil-éter/hexán gradiens eluálószerrendszert alkalmazva, ennek során tiszta olajként 2,9 g (15,9 mmol) (27?)-enífo-norbornil-butirátot és fehér szilárd anyagként 1,8 g (1,60 mmol) (25,)-endo-norborneolt kaptunk; [ot]D=-2,03°; e. e. 87,2% [az (S)-ot-metoxi-ot(trifluor-metil)-fenil-ecetsav (MTPA) észterszármazék Ή-NMR-vizsgálata alapján]. Minthogy a fajlagos rotáció olyan csekély értékű, az NMR-vizsgálatok alapján meghatározott e. e.-értékek az optikai tisztaság sokkal megbízhatóbb mértékét jelentik.
A kinyert 2,3 g (12,6 mmol) enfifo-norbornil-butirátot, továbbá 2,5 g (18,0 mmol) kálium-karbonátot és 65 ml metanolt szobahőmérsékleten 64 órán keresztül kevertük, mielőtt dietil-éter és víz elegyével extraháltuk. A szerves réteget vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd vákuumban betöményítettük, ennek során 1,3 g (11,6 mmol) (2R)-endonorborneolt kaptunk (kitermelés: 91,9%); [ot]D= + 2,7°; e. e. 87,6% (MTPA-észter Ή-NMR-vizsgálata alapján).
Ezeket az eljárási lépéseket megismételtük észtercserével, ami csak 44%-os konverziót eredményezett, ennek során 90%-ot meghaladó kitermeléssel kaptunk alacsonyabb optikai tisztaságú (25,)-enrio-norborneolt; [a]D=-0,88; e. e. 71,4% (a fentiek szerinti 41-NMRvizsgálatok alapján); továbbá 56,4%-os kitermeléssel nagyobb optikai tisztaságú (27?)-enrio-norborneolt, e. e. nagyobb, mint 95% (a fenti 41-NMR-vizsgálatok alapján).
5. példa
3- [(2S)-exo-Biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-oxi]-4-metoxihenz.aldehid
28,5 g (27,7 ml, 0,141 mól) dietil-azo-dikarboxilátot és 36,9 g (0,141 mól) trifenil-foszfint feloldottunk 200 ml tetrahidrofuránban. Ehhez az oldathoz 7,9 g (0,0705 mól) (+)-(27?)-enrio-norborneol 100 ml tetrahidrofuránban készített oldatát adtuk, majd 100 ml tetrahidrofuránban lévő 21,4 g (0,141 mól) 3-hidroxi-4metoxi-benzaldehidet (izovanillint). A kapott elegyet 2 napon keresztül reflux hőmérsékleten tartottuk, majd lehűtöttük, 1,5 1 dietil-éterrel hígítottuk, az elegy térfogata felének megfelelő térfogatú vízzel (két alkalommal), 0,5 mol/1 nátrium-hidroxid-oldattal (két alkalommal), majd vízzel és sóoldattal a fenti sorrendben mostuk; vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, sztrippeltük, és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk 0-10 térfogat% etil-acetát gradiens mellett, ennek során 8,5 g cím szerinti terméket kaptunk (kitermelés: 49%), [ot]D= + 24,5° (deutero-kloroform).
Ugyanezen eljárással (-)-(25)-e«do-norborneolt 3[(27?)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-benzaldehiddé alakítottunk, amely fizikai tulajdonságait tekintve- a forgatás előjelét kivéve - azonos.
6. példa
3-(3-[(2S)-exo-Biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-oxi]-metoxifenil)-pentán-dinitril
Az előző példa cím szerinti termékének 8,5 g-ját (0,0346 mól) 250 ml piridinben oldottuk. 14,6 g (0,171 mól) ciano-ecetsavat és 5 ml piperidint adtunk az oldathoz, majd az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül, majd 60 °C-on 2 órán keresztül, végül 100 °C-on 24 órán keresztül kevertük. Az oldószert vákuumban végzett sztrippeléssel eltávolítottuk, és a maradékot 250 ml etil-acetátban felvettük, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mostuk, ezt követően ismét sztrippelést végeztünk. Izopropil-alkohol/izopropil-éter elegyéből kristályosítva 5,84 g cím szerinti terméket kaptunk (kitermelés: 54%); olvadáspont: 121- 123 °C; [ CZ ]T)= + 17,8° (deutero-kloroform).
Ugyanezen eljárást alkalmazva az előző példa enantiomer termékét 3-(3-[(27?)-exo-biciklo[2.2.1]hept2- il-oxi]-4-metoxi-fenil)-pentán-dinitrillé alakítottuk, amelynek fizikai tulajdonságai - a rotáció előjelét kivéve - azonosak.
7. példa
3- (3-[(2S )-exo-Biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-oxi ]-4-metoxifenil)-glutáramid
Az előző példa 5,82 g (0,0188 mól) cím szerinti, 150 ml térfogatú, 2: 1 térfogatarányú aceton: víz elegyben lévő termékéhez 5 ml 10 tömeg%-os nátrium-kar bonát-oldatot, majd cseppenként 8 ml (0,095 mól) 30%-os hidrogén-peroxidot adtunk. Ennek során a hőmérsékletet 0- 5 °C között tartottuk. Miután az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük, 300 ml víz és 500 ml etil-acetát elegyébe öntöttük, majd az elegyet 1 órán keresztül keverve az összes szilárd anyagot feloldottuk. A szerves réteget elválasztottuk, vízzel és sóoldattal mostuk, majd szárítottuk, és kristályos maradékká sztrippeltük, amit szilikagélen elárasztásos kromatográfiás módszerrel, 15:1 térfogatarányú CH2CI2: CH3OH eluálószerrel kezelve 3,7 g cím szerinti terméket kaptunk; olvadáspont: 198,5- 199,5 °C, IR (KBr) 3335, 3177, 2952,1674,1631,1516, 1406,1256, 1142, 1003, 809, 685, 641 cm-4
Ugyanezen módszerrel az előző példa enantiomer termékét 3-(3-[(27?)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-me toxi-fenil)-glutáramiddá alakítottuk, amelynek fizikai tulajdonságai- a rotáció előjelének kivételével - azonosak.
<5. példa
5-(3-[( 2S )-exo-Biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-oxi ]-4-metoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-(lH)-on
Az előző példa cím szerinti termékének 3,7 g-ját (0,0107 mól) 250 ml piridinben feloldottuk, majd 25 ml piridinben lévő 10,92 g (0,0246 mól) ólom-tetraacetátót adtunk hozzá. 30 óra időtartamú keverés után a reakcióelegyet vákuumban sztrippeltük, és az olajos maradékot 100 ml CH2Cl2-ban felvettük, vízzel és sóoldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, sztrippeltük, végül a kapott szilárd anyagot dietiléterrel eldörzsölve fehér, szilárd anyagként 1,21 g cím szerinti terméket kaptunk; olvadáspont: 202-203 °C; [ot]D= +14,45° (deutero-kloroform).
Ugyanezen eljárással az előző példa enantiomer termékét 5-(3-[(27?)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-(lí/)-onná alakítottuk, amelynek fizikai tulajdonságai - a rotáció előjelének kivételével - azonosak.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás optikailag aktív (2S)-ení/o-biciklo[2.2.1]heptan-2-ol vagy (2R)-enífo-biciklo[2.2.1 ]heptan-2-ol előállítására, azzal jellemezve, hogy
    i) racém ení/o-biciklo[2.2.1]heptan-2-olt és 2,2,2triklór-etil-butirátot a reakcióra nézve inért, vízmentes oldószerben katalitikus mennyiségű emlős pankreatin lipázzal 15 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten 40- 50%os konverzióig részlegesen átészterezünk, és így (25)enífo-biciklo[2.2.1]heptan-2-ol és (2R)-endo-biciklo[2.2.1]heptan-2-ol vajsav-észterének keverékét állítjuk elő, majd ii) a kapott keverékből elválasztjuk a (2S)-endobiciklo[2.2.1]heptan-2-olt, vagy a kapott keverékből elválasztjuk a (2R)-endobiciklo[2.2.1]heptan-2-ol vajsav-észterét, és azt ismert módon (2R)-enífo-biciklo[2.2.1]heptan-2-ollá hidrolizáljuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az i) lépésben kapott keverékből elválasztjuk a (25) -enfifo-biciklo [2.2.1 ]heptan-2-olt.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az i) lépésben kapott keverékből elválasztjuk a (27?)-enífo-biciklo[2.2.1]heptan-2-ol vajsav-észterét, és azt ismert módon (2R)-enífo-biciklo[2.2.1]heptan-2-ollá hidrolizáljuk.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy sertésből származó lipázt alkalmazunk.
  5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy sertésből származó lipázt alkalmazunk.
  6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként étert alkalmazunk.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként étert alkalmazunk.
  8. 8. Eljárás optikailag aktív pirimidin-2-(lí/)-on-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy
    i) racém ení/o-biciklo[2.2.1]heptan-2-olt és 2,2,2triklór-etil-butirátot a reakcióra nézve inért, vízmentes oldószerben katalitikus mennyiségű emlős pankreatin lipázzal 15 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten 40- 50%os konverzióig részlegesen átészterezünk, és így (25)enífo-biciklo[2.2.1]heptan-2-ol és (2R)-endo-biciklo[2.2.1]heptan-2-ol vajsav-észterének keverékét állítjuk elő, majd ii) a kapott keverékből elválasztjuk a (2S)-endobiciklo[2.2.1]heptan-2-olt, vagy a kapott keverékből elválasztjuk a (2R)-endo-k>iciklo[2.2.1]heptan-2-ol vajsav-észterét, és az ismert módon (2R)-enífo-biciklo[2.2.1]heptan-2-ollá hidrolizáljuk, iii) a kapott (25)-enfifo-biciklo[2.2.1]heptan-2-olt vagy (2R)-endo-biciklo[2.2.1]heptan-2-olt legalább 1 molekvivalens 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehiddel 1 molekvivalens trifenil-foszfin és 1 molekvivalens dietil-azo-dikarboxilát jelenlétében a reakcióra nézve inért oldószerben 50-100 °C hőmérsékleten 3-[(2R)-exobiciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-benzaldehiddé vagy 3-[(25)-exo-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-oxi]-4-metoxibenzaldehiddé alakítjuk;
    iv) a kapott 3-[(2R)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]4-metoxi-benzaldehidet vagy 3-[(25)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-benzaldehidet piridinben legalább 2 molekvivalens, 2-ciano-ecetsavval katalitikus mennyiségű piperidin jelenlétében 25- 100 °C hőmérsékleten 3-(3-[(2R)-exo-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-oxi]-4metoxi-fenilj-pentán-dinitrillé vagy 3-(3-[(2S)-exobiciklo[2.2.1]hept-2-iToxi]-4-metoxi-fenil)-pentán-dinitrillé alakítjuk;
    v) a kapott 3-(3-[(2R)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-iloxi]-4-metoxi-fenil)-pentán-dinitrilt vagy 3-(3-[(25)exo-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-fenil)-pentándinitrilt ismert módon 3-(3-[(27?)-exo-biciklo[2.2.1]hept2-il-oxi]-4-metoxi-fenil)-glutáramiddá vagy 3-(3-[(25)exo-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-fenil)-glutáramiddá hidrogénezzük; és vi) a kapott 3-(3-[(2R)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-iloxi]-4-metoxi-fenil)-glutáramidot vagy 3-(3-[(25)-exobiciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-fenil)-glutáramidot piridinben, ólom-tetraacetát moláris feleslege jelenlétében 5-(3-[(2R)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-(lí/)-onná vagy 5-(3-[(27?)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-(lí/)-onná ciklizáljuk.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ii) lépésben kapott (25)-enfifo-biciklo[2.2.1]heptan-2-olt 5-(3-[(2R)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]4-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-(lí/)-onná alakítjuk.
  10. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ii) lépésben kapott (2R)-enífo-biciklo[2.2.1 ]heptan-2-olt 5-(3-[(25)-exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi]-4metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-(lí/)-onná alakítjuk.
HUP9201587A 1989-11-13 1989-11-13 Eljárás az endo-biciklo [2.2.1]-heptan-2-ol előállítására és az ebből kapott hatóanyagok enzimatikus úton történő elválasztására HU215441B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1989/005228 WO1991007501A1 (en) 1989-11-13 1989-11-13 Enzymatic resolution of endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT64604A HUT64604A (en) 1994-01-28
HU215441B true HU215441B (hu) 1999-04-28

Family

ID=22215375

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUP9201587A HU215441B (hu) 1989-11-13 1989-11-13 Eljárás az endo-biciklo [2.2.1]-heptan-2-ol előállítására és az ebből kapott hatóanyagok enzimatikus úton történő elválasztására
HU9802988A HU220962B1 (hu) 1989-11-13 1989-11-13 Optikailag aktív 5-[3-(exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2(1H)-on, enantiomere, valamint intermedierjeik

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9802988A HU220962B1 (hu) 1989-11-13 1989-11-13 Optikailag aktív 5-[3-(exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2(1H)-on, enantiomere, valamint intermedierjeik

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0801135A1 (hu)
JP (1) JPH06104661B2 (hu)
KR (1) KR930004654B1 (hu)
CN (1) CN1040423C (hu)
AT (1) ATE158577T1 (hu)
AU (3) AU633157B2 (hu)
CA (1) CA2029705C (hu)
CZ (2) CZ280006B6 (hu)
DE (1) DE69031487T2 (hu)
DK (1) DK0428302T3 (hu)
EG (1) EG19860A (hu)
ES (1) ES2107420T3 (hu)
FI (1) FI105106B (hu)
GR (1) GR3025196T3 (hu)
HU (2) HU215441B (hu)
IE (2) IE904059A1 (hu)
IL (5) IL110568A (hu)
MY (1) MY104517A (hu)
NO (1) NO304838B1 (hu)
NZ (1) NZ236037A (hu)
PH (1) PH30255A (hu)
PL (4) PL165132B1 (hu)
PT (1) PT95855B (hu)
RU (1) RU2104306C1 (hu)
WO (1) WO1991007501A1 (hu)
YU (1) YU48413B (hu)
ZA (1) ZA909044B (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU215441B (hu) * 1989-11-13 1999-04-28 Pfizer Inc. Eljárás az endo-biciklo [2.2.1]-heptan-2-ol előállítására és az ebből kapott hatóanyagok enzimatikus úton történő elválasztására
US5124455A (en) * 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
WO1993011256A1 (fr) * 1991-12-06 1993-06-10 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Procede de production d'un norborneol presentant une activite optique
PL309257A1 (en) * 1992-12-02 1995-10-02 Pfizer Pirocatechin doethers as selective inhibitors of ped iv
US5814651A (en) * 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
JP3431204B2 (ja) * 1993-04-22 2003-07-28 塩野義製薬株式会社 ノルボルナン型エステル・ヒドロラーゼ
CN1041436C (zh) * 1993-05-07 1998-12-30 佛山市制药一厂 一种稳定冯了性风湿跌打药酒的方法
US5482944A (en) * 1993-07-13 1996-01-09 Pfizer Inc. Pyrimidones and imidazolinones for treatment of shock
JPH1142095A (ja) * 1997-07-25 1999-02-16 Chisso Corp 新規なオキソジシクロペンタジエンの製造方法
KR100479019B1 (ko) * 1998-05-22 2005-08-29 씨제이 주식회사 캐테콜히드라존유도체,이의제조방법및그를함유한약제학적조성물
HU229439B1 (hu) 1999-08-21 2013-12-30 Takeda Gmbh Roflumilast és salmeterol szinergetikus kombinációja
EP1405844A4 (en) 2001-06-29 2006-09-20 Nikken Chemicals Co Ltd CYCLOALKENONDERIVAT
ES2194588B1 (es) * 2001-07-13 2004-10-16 Astur Pharma S.A. Precursores opticamente puros de paroxetina.
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2004226353A1 (en) 2003-04-01 2004-10-14 Laboratoires Serono Sa Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
MX357121B (es) 2011-03-01 2018-06-27 Synergy Pharmaceuticals Inc Star Proceso de preparacion de agonistas c de guanilato ciclasa.
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4261995A (en) * 1979-08-31 1981-04-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-Phenyl-and 5-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives
US4732853A (en) * 1984-11-21 1988-03-22 President And Fellows Of Harvard College Method of making chiral epoxy alcohols
WO1987006576A1 (en) * 1986-04-29 1987-11-05 Pfizer Inc. Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant
HU215441B (hu) * 1989-11-13 1999-04-28 Pfizer Inc. Eljárás az endo-biciklo [2.2.1]-heptan-2-ol előállítására és az ebből kapott hatóanyagok enzimatikus úton történő elválasztására

Also Published As

Publication number Publication date
CA2029705C (en) 1998-11-24
FI922142A (fi) 1992-05-12
HU9802988D0 (en) 1999-11-29
WO1991007501A1 (en) 1991-05-30
AU633157B2 (en) 1993-01-21
YU48413B (sh) 1998-07-10
IL110564A0 (en) 1994-11-11
KR910009622A (ko) 1991-06-28
ATE158577T1 (de) 1997-10-15
PT95855B (pt) 1998-01-30
CZ124092A3 (en) 1995-04-12
EG19860A (en) 1996-03-31
PL165132B1 (pl) 1994-11-30
EP0428302B1 (en) 1997-09-24
IL110568A0 (en) 1994-11-11
NO304838B1 (no) 1999-02-22
EP0801135A1 (en) 1997-10-15
PL164202B1 (pl) 1994-06-30
AU6653590A (en) 1991-05-16
NO921876L (no) 1992-07-10
RU2104306C1 (ru) 1998-02-10
PL164176B1 (pl) 1994-06-30
CN1040423C (zh) 1998-10-28
YU214290A (sh) 1992-12-21
ZA909044B (en) 1992-06-24
DE69031487T2 (de) 1998-02-05
CZ560990A3 (en) 1995-04-12
FI922142A0 (fi) 1992-05-12
AU645449B2 (en) 1994-01-13
PT95855A (pt) 1991-09-13
IE904059A1 (en) 1991-05-22
IE980174A1 (en) 2000-02-23
JPH06104661B2 (ja) 1994-12-21
CA2029705A1 (en) 1991-05-14
MY104517A (en) 1994-04-30
GR3025196T3 (en) 1998-02-27
IL110568A (en) 1995-10-31
HUT64604A (en) 1994-01-28
CZ280011B6 (cs) 1995-09-13
NO921876D0 (no) 1992-05-12
KR930004654B1 (ko) 1993-06-02
AU3197993A (en) 1993-04-22
AU3292093A (en) 1993-04-22
PL292069A1 (en) 1992-04-21
IL96261A (en) 1996-12-05
HU220962B1 (hu) 2002-07-29
IL110564A (en) 1998-03-10
PL287727A1 (en) 1992-02-24
PL164457B1 (pl) 1994-07-29
EP0428302A2 (en) 1991-05-22
PH30255A (en) 1997-02-05
JPH03173871A (ja) 1991-07-29
DK0428302T3 (da) 1997-10-13
IL96261A0 (en) 1991-08-16
CN1051905A (zh) 1991-06-05
NZ236037A (en) 1992-08-26
FI105106B (fi) 2000-06-15
ES2107420T3 (es) 1997-12-01
DE69031487D1 (de) 1997-10-30
EP0428302A3 (en) 1992-05-13
PL292070A1 (en) 1992-04-21
CZ280006B6 (cs) 1995-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU215441B (hu) Eljárás az endo-biciklo [2.2.1]-heptan-2-ol előállítására és az ebből kapott hatóanyagok enzimatikus úton történő elválasztására
US7745480B2 (en) Deuterium-enriched atorvastatin
US5270206A (en) Enzymatic resolution of endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents
JP2514163B2 (ja) ピリミドン誘導体及び類似化合物を含有する、喘息又は炎症性気道疾患の治療用医薬組成物
WO2008003858A2 (fr) Utilisation de dérivés d&#39;imidazo[1, 2-a]pyridine-2-carboxamides en thérapeutique
FR2625678A1 (fr) Agents anorexigenes a base de n-(quinuclidin-3-yl)-benzamides ou thiobenzamides
EP0666260B1 (fr) Dérivés de 3-(2-aminoéthyl)-4-(3-(trifluorométhyl)benzoyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique
TW201000096A (en) Four-membered ring-condensed pyrrolidine derivatives, and preparation method and medical use thereof
US5395935A (en) Endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents
FR2529550A1 (fr) Derives d&#39;acide apovincaminique, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces derives
FR2486801A1 (fr) Compositions pharmaceutiques a base de pyridoindoles

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee