NO173138B

NO173138B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-(3-polycykloalkyloksy-4-alkoksyfenyl)-heksahydro-2-pyrimidinon-derivater

Info

Publication number: NO173138B
Application number: NO87875440A
Authority: NO
Inventors: Nicholas Alex Saccomano; Frederic James Vinick
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1986-04-29
Filing date: 1987-12-28
Publication date: 1993-07-26
Also published as: ZA873014B; NO875440L; PT84766A; PL153225B1; DK215087D0; PT84766B; FI875660A0; SU1646488A3; CZ280146B6; DK172033B1; KR900002064B1; KR870010009A; DD273773A5; DE3789164D1; IE871036L; YU47969B; ATE102189T1; YU115788A; IL82342A; CZ298987A3

Description

Denne oppfinnelse angår antidepressive midler som har

formelen

hvor R<1>er en polycykloalkylgruppe med 7-8 karbonatomer; og R<2>er metyl eller etyl. US-patent 4.012.495 og 4.193.926 beskriver en rekke 4-(polyalkoksyfenyl)-2-pyrrolidoner med formel (A)

hvor Rx og R2er hydrokarbonradikaler med opp til 18 karbonatomer, eller eventuelt substituerte (C^)alkylgrupper; R3er H eller 0CH3; R4er H, alkyl, aryl eller acyl, og X er 0 eller S, som utgjør forbindelser med neuropsykotrop virkning. Eksempler på hydrokarbon-Ri- og R2-grupper er bl.a. cykloalkyl og cykloalkylalkyl, fortrinnsvis med 3 til 7 karbonatomer. Forbindelser beslektet med forbindelsene (A), men hvor 1-stillingen i pyrrolidonringen er substituert med en -C(0)R-gruppe, hvor R er alkyl-, aryl-, aralkyl-, amino- eller substituerte aminogrupper, er beskrevet som neuropsykotrope midler i US-patent 4.153.713.

En rekke analoge forbindelser med formel (B)

hvor Rx og R2kan være som ovenfor definert for (A) ; R3er hydrogen, eventuelt substituert alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl eller acyl; RA og R5kan være hydrogen; og X er 0 eller S som beskrevet i Britisk patent 1.588.639. De oppviser angivelig sentraldepressive, antidopaminerge, antinociceptive og anti-konvulsive virkninger og har en viss likhet med neuroleptika. US-patent 4.308.278 beskriver beslektede forbindelser med formel (C) som har appetittnedsettende virkning

hvor R<1>er (C3.6) cykloalkyl eller benzyl; hver av R2 ogR<3>er hydrogen eller (C^Jalkyl; R* er R<2>eller alkoksykarbonyl; og R<5>er hydrogen eller alkoksykarbonyl. US-patent 3.636.039 og US-

patent 3-923.833 beskriver benzylimidazolidinoner med formel

(D) som hypertensive midler

hvor variablene Ri-R^er valgt blant en rekke betydninger,

innbefattet hydrogen og lavere alkoksy.

Fremstilling av antihypertensive 1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidiner fra passende benzaldehyder via intermediære glutaronitril- og glutaramid-derivater er beskrevet i US-patent 4.261.995.

Av den ovenfor omtalte litteratur må US patent 4.193.92 6 ansees som mest relevant fordi: 1. Både Rolipram og forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har en karbocyklisk eter-gruppe bundet til ut-stillingen i den aromatiske ring, mens US patent 4.261.995 bare har en alifatisk eter-gruppe. 2. Rolipram og forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har en heterocyklisk ring av amid-typen, mens forbindelsene i US patent 4.261.995 bare har en iminoring, slik som det vil fremgå av den nedenstående oversikt. 3. Rolipram er et kommersielt produkt og er en rimelig sammenligning for å illustrere virkningen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Det vil sees av de i den nedenstående tabell I angitte data at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er bedre enn Rolipram (en forbindelse ifølge US patent 4,193,296) med hensyn til brekning hos hunder mens de har en høy aktivitet ved de undersøkelser som viser antidepressiv virkning. Redusert brekningsvirkning fører til en øket toleranse ved orale doser som er den foretrukne administreringsform.

Når det gjelder de øvrige forbindelser som er omtalt ovenfor, er det der som nevnt i vesentlig grad tale om forbindelser som er angitt å ha andre typer virkninger enn det er tale om for forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen, og av denne grunn er noen sammenligning med disse forbindelser ikke naturlig.

Mellomprodukt ifølge kravene 3 og 4 er ukjente, har industriell anvendelighet og skiller seg vesentlig fra kjente forbindelser ved at de fører til sluttprodukter som er nye og har uventede og verdifulle egenskaper.

Foreliggende oppfinnelse

Som nevnt innledningsvis har forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen den følgende formel formel (I)

hvorR<1>er en polycykloalkylgruppe med 7 til 8 karbonatomer;

R2 er metyl eller etyl.

Oppfinnelsen innbefatter også fremstilling av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel (I). Farmasøytiske preparater av formel (I)-forbindelser kan benyttes som antidepressiva. Mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med formel (I) omfattes av denne oppfinnelse. Som fagmannen vil innse, forekommer steriske sentra i flere av de polycykliske (R<1>)-gruppene i forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen. Fremstilling av de racemisk-diastereomere blandingene og de individuelle optiske isomerene er også inkludert i oppf innelsen.

Forbindelser med formel (I) oppviser en fordelaktig terapeutisk indeks og har betydelig mindre emetisk virkning enn kjente forbindelser som 4-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenyl]-2-pyrrolidinon, som er beskrevet i US-patent 4.193.92 6, og som er kjent under handelsnavnet Rolipram.

Eksempler på R<1>som (C7_8)polycykloalkyl er:

bicyklo[2.2.1]heptyl

bicyklo[2.2.2]oktyl

bicyklo[3.2.1]oktyl

Fordelaktige betydninger for R<1>er:

bicyklo[2.2.l]hept-2-yl

bicyklo[2.2.2]okt-2-yl

bicyklo[3.2.1]okt-3-yl

En foretrukket betydning av R<1>er bicyklo[2.2.l]hept-2-yl.

I hver av de ovenfor angitte kategorier representerer betydningen R<2>som metyl, alminnelig foretrukne forbindelser.

Med hensyn til biologisk aktivitet foretrekkes i alminnelighet ekso-isomeren av en gitt forbindelse (I) fremfor endo-isomeren på grunn av sterkere virkning. Når det er tale om forbindelser med formel (I) som har det asymmetriske senter i R<1>foretrekkes i praksis ofte en blanding av isomerene da blandingen er relativt lettere å fremstille enn de rene isomerene.

Produkter med formel (I), hvor fremstilles etter reaksjonsskjema A:

I reaksjonsskjerna A oppnås omdannelse av (II) til (III) ved en Williamson-syntese som innebærer nukleofil substitusjon av et fenoksyd-ion med et halogenid-ion. Den kjente teknikk omfatter omdannelse av en fenolisk reaktant (II) til et fenoksyd-ion ved reaksjon med en base, så som et alkalimetall-hydroksyd eller karbonat, i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel. Med reaksjons-inert oppløsningsmiddel menes her et oppløsningsmiddel som ikke reagerer med utgangsmaterialene, mellomproduktene eller produktene slik at de ugunstig påvirker utbyttet av ønsket produkt. Egnede oppløsningsmidler er dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan og bis(2-metoksyetyl)eter. Det passende R^halogenid, fortrinnsvis I^Br eller R<1>C1, omsettes med fenoksyd-ionet ved høyere temperatur, f.eks. opp til 150°C, og de blandede etere (III) isoleres etter kjente fremgangsmåter. Ved denne reaksjon resulterer bruk av okso- eller endo-isomeren av polycykloalkylhalogenidet i fremstilling av en isomer blanding av de korresponderende etere (III) som, dersom det er ønskelig, kan separeres etter kjente fremgangsmåter, så som kromatografi.

Alternativt, kan de blandede etere med formel (III) fremstilles ved å omsette et passende polycykloalkanol (R^OH) og fenol (II) i nærvær av trifenylfosfin-dietylazodikarboksylat som aktiverende middel for de hydroksylgrupper som inngår i reaksjonen. Reaksjonen foretas i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran (THF) ved at dietylazodikarboksylatet i alminnelighet tilsettes ved romtemperatur til en oppløsning av polycykloalkanol, fenol og trifenylfosfin i THF. Etter endt tilsetning tilbakeløpsbehandles blandingen inntil reaksjonen i det vesentlige er fullført, hvorpå de blandede etere isoleres etter kjente fremgangsmåter.

De kan videre fremstilles fra et passende polycykloalkanon ved å omsette det med katekol i et hydrokarbon-oppløsningsmiddel i nærvær av p-toluensulfonsyre under betingelser som fjerner reaksjonsvannet for å gi polycykloalkylketal. Litiumaluminiumhydrid/AlCl3-reduksjon av ketalet fører til 2-polycykloalkyloksyfenol som deretter bromeres for å gi 4-brom-(2-polycykloalkyloksy)-fenol, som så omdannes til OR<2->eteren av fenolgruppen. Erstatning av brom-funksjonen med formyl oppnås ved behandling med tert-butyllitium i THF, hvorpå reaksjonen avbrytes med N,N-dimetylformamid. Alle ovennevnte reaksjoner utføres etter kjente fremgangsmåter. Andre nødvendige utgangsmaterialer kan, dersom de ikke er tilgjengelige eller tidligere er beskrevet, fremstilles etter kjente fremgangsmåter, for eksempel de som her er beskrevet.

Forbindelser med formel (I) fremstilles ved å omsette et passende S-R^-4-R^-benzaldehyd med formel (III) med cyanoeddiksyre i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, f.eks. pyridin i nærvær av piperidin, morfolin, piperazin eller en annen base som er mer basisk enn pyridin, ved temperaturer fra romtemperatur til ca. 120°C, fortrinnsvis 50-100°C. 3-(3-R<x>O-4-R<2>0-fenyl)glutaronitril isoleres etter kjente fremgangsmåter, for eksempel ved å helle reaksjonsblandingen i vann og ekstrahere produktet med et egnet oppløsningsmiddel, så som etylacetat. Glutarnitril-derivatet omdannes deretter til det korresponderende glutaramid-derivat ved behandling i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, f.eks. vandig aceton, med hydrogenperoksyd og natriumkarbonat ved 0°C. Reaksjonsblandingen oppvarmes langsomt til romtemperatur og omrøres til fullstendig omsetning. Diamidet oppnås ved konsentrering og ekstraksjon av reaksjonsblandingen. 3-(3-R<1>0-4-R<2>0)glutaramid cykliseres deretter ved omsetning i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, f.eks. pyridin, ved bruk av blytetra-acetat ved romtemperatur. Produktet oppnås ved ekstraksjon.

Syreaddisjonssaltene av forbindelser med formel (I) som har en basisk gruppe, fremstilles lett ved å tilsette støkiometriske mengder av den passende syre til forbindelse (I) i et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et som forbindelse

(I) i det minste er delvis oppløselig i. Om

syreaddisjonssaltet er oppløselig i oppløsningsmiddelsystemet, oppnås det ved fordampning av oppløsningsmidlet eller ved

tilsetning av et ikke-oppløsningsmiddel for saltet, for å utfelle det fra reaksjonsblandingen.

Forbindelsene med formel (I) virker som kalsium-uavhengig c-AMP-fosfodiesterase-hemmere og er egnet som antidepressiva. Deres aktivitet som kalsium-uavhengig c-AMP-fosfodiesterase-hemmere bestemmes etter Davis, Biochemica et Biophysica Acta., 797, 354-362 (1984). Etter denne metode fremstilles kalsium-uavhengig og -avhengig fosfodiesteraser (henholdsvis IPDE og DPDE) fra hjernebarken av Sprague-Dawley hunnrotter ved først å homogenisere hjernevevet i en pH 7,5 20 mmol Tris-HCl-buffer som også inneholder 1 mmol MgCl2, 3 mmol 2-merkaptoetanol og0,1mmol EGTA (etylenglykol-bis-(beta-aminoetyleter)-N,N<*->tetraeddiksyre). Homogenatet sentrifugeres ved 105.000 x g i 60 minutter, hvorpå den overstående væske som inneholder enzymene, sendes gjennom en Sephadex G-200 kolonne for å skille IPDE fra DPDE., De to fosfodiesterasene renses begge videre ved affinitetskromatografi på en kolonne av calmodulin-Sepharose.

Fosfodiesteraseaktiviteten bestemmes ved bruk av 0,1 ml reaksjonsblanding inneholdende Tris-HCl pH 7,5-buffer (5 fimol) , MgCl2(0,5 jumol) , og [3H]c-AMP (New England Nuclear, NET-275) . Sluttkonsentrasjonen av c-AMP er 1,0/xmol (inneholdende 400.000 dpm [3H]c-AMP). 10/xliter bæremiddel eller inhibitoroppløsning og 10 -liter frisk IPDE eller DPDE eller de respektive "boiled" enzymer tilsettes til 80 -liter av substratet i Tris-HCl/MgCl2-bufferen. Reaksjonsblandingene inkuberes i 8 minutter ved 3 7°C og anbringes i et varmt vannbad i 2 minutter for å stanse hydrolysen av c-AMP. Carrier-5'-AMP (0,5 ml av 0,5 mM 5'-AMP i 0,1M Hepes (N-2-hydroksyetyl-piperazin-N'-2-etansulfonsyre)-0,IM NaCl pH 8,5 buffer) tilsettes og innholdet i de inkuberte rør overføres til en kolonne av polyakrylamid-boronat affinitetsgel (BIO-RAD Affi-Gel 601 Boronate Gel). Uomsatt [3H]c-AMP ble eluert fra gelet med7,5 ml av 0,IM Hepes-NaCl bufferen. [3H]c-AMP ble eluert fra gelet med 7,5 ml av 0,IM Hepes-NaCl bufferen. [3H]-5'-AMP-produktet elueres med 7 ml 50 mM Na-acetatbuffer, pH4,8. Alikvoter av sistnevnte eluat på 1 ml ble underkastet telling i en væskescintillasjonsteller for å bestemme deres innhold av radioaktiv 5'-AMP.

Til bruk for behandling av depresjoner og andre forskjellige nevrologiske og psykiske lidelser,karakterisert vedabstinens, angst, tankeforstyrrelser og desillusjon, benyttes de som de er eller i form av farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse med formel (I) og farmasøytisk akseptable bære- eller fortynningsmidler. For oral administrasjon som er den foretrukne administrasjonsmåte for disse forbindelsene, innbefatter passende farmasøytiske bæremidler, inerte fortynnings- eller fyllmidler som derved danner doseringsformer som tabletter, pulvere, kapsler og lignende. Disse farmasøytiske preparatene kan eventuelt inneholde ytterligere ingredienser så som aromastoffer, bindemidler, hjelpestoffer og lignende. Tabletter som inneholder ulike hjelpestoffer, så som natrium- citrat, benyttes for eksempel sammen med forskjellige sprengmidler så som stivelse, alginsyre og visse komplekse silikater, sammen med bindemidler så som polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin og akasie. Glattemidler så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk er dessuten ofte nyttige for tabletteringsformål. Faste preparater av lignende type kan også benyttes som kjerner i myke og harde gelatinkapsler. Foretrukne materialer for dette er laktose eller melkesukker og høymolekylære polyetylenglykoler.

For oral administrasjon utgjør den daglige dose av virkestoffet med formel (I) fra ca. 0,1 mg til ca. 10 mg og for parenteral administrasjon, fortrinnsvis i.v. eller i.m., fra ca. 0,01 mg til ca. 5 mg. Behandlende lege vil selvsagt tilslutt avgjøre passende dose for pasienten avhengig av faktorer som symptomenes grad og pasientens respons overfor det aktuelle medikament.

Den antidepressive virkning av de nye forbindelsene bestemmes ved hjelp av "behavioral despair paradigm" beskrevet av Porsolt et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 327-336

(1977) .

I henhold til denne test induseres en depresjonstilstand i mus ved å tvinge dem til å svømme i en trang vannholdig sylinder som ikke har noen unnsiippsmuligheter. Metoden består 1 at én mus får injisert testforbindelsen per os og deretter (30minutter etter injeksjon) blir anbragt i et 1-liter begerglass inneholdende 800 ml vann av 25°C.

Observatøren vurderer deretter dyrets bevegelighet (0=mobil; l=immobil) hvert 30.sekund i 5 minutter startende 2 minutter etter anbringelse i vannet. CD (Charles River) hannmus (10 per behandling) med en vekt på 2 0-25 g benyttes.Forbindelsene gis i form av en oppløsning (bæremiddel) som inneholder 0,9% koksalt (90%), dimetylsulfoksyd (5%) og emul-4 (5%). Alle medikamenter injiseres i et volum på 10 ml/kg. En bæremiddelbehandlet mus gir vanligvis 9 svømme-poeng, mens et antidepressivt medikament reduserer bevegeligheten og resulterer i et nedsatt poengantall.

Den andre fremgangsmåten er som beskrevet av Koe et al., J.Pharmacol. Exp. Therap. 226, 686-700 (1983) som går ut på å bestemme testforbindelsenes evne til å motvirke reserpin-hypotermi hos mus. Herunder anbringes mus i et rom med en temperatur på 2 0°C. Dyrene anbringes hver for seg i plastrom med pappbunn etter injeksjon av reserpin (1,0 mg/kg s.c.) og holdes ved 18-19°C i 18 timer. Deretter måles temperaturen rektalt umiddelbart før de får koksalt- eller medikament-behandling. Rektaltemperaturene måles igjen vanligvis etter 1,2og 4 timer etter sistnevnte injeksjon. Resultatene angis som gjennomsnittsøkningen i den reserpin-forårsakede temperatur-senkning, uttrykt enten som prosent eller som absolutt økning.

Mus forbehandlet med reserpin som bare har fått bæremiddel, oppviser typiske rektale gjennomsnittstemperaturer på ca. 20-22°C 4 timer etter tilførsel av bæremidlet. Behandling med desipramin (10 mg/kg p.o.), et kjent antidepressivt middel, fører til gjennomsnittstemperaturer på 30-33°C (ca. 40-50% økning). Administrasjon av forbindelser med formel (I) forårsaker en økning i testdyrenes

rektaltemperatur.

Forbindelser med formel (I) er mindre emetiske enn Rolipram og medfører derfor en fordel fremfor Rolipram. Deres emetiske virkning bestemmes ved å gi hunder testforbindelsen oppløst som 10 mg/ml i etanol og fortynne dosen til det valgte sluttvolum med destillert vann, hvorunder etanolinnholdet i sluttoppløsningen ikke overskrider 10%. Medikamentoppløsningen gis oralt via sonde i et konstant volum på 2 mg/kg legemsvekt, hvorpå hundene observeres med henblikk på emesis. Inntrer emesis, registeres latenstiden (tiden fra injeksjon til emesis). Om det ikke inntrer emesis innen 30 minutter etter administrasjon av medikamentet, gis en høyere dose til neste forsøksdyr. På basis av den minste effektive dose Rolipram, ble en startdose på 100/ag/kg benyttet.

De resultater som ble oppnådd ved de ovenfor beskrevne forsøk er vist i den følgende tabell I.

Det følgende eksempel og fremstillingene tjener utelukkende illustrasjonsformål. Følgende forkortelser for beskrivelse av toppene er benyttet ved angivelse av ^-NMR-verdier: bs, bred singlett; s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett. I eksemplet og fremstillingene ble det ikke gjort anstrengelser for å optimalisere utbyttet i de angitte reaksjoner.

Eksempel

5-[3-(ekso-bicyklo[2.2.l]hept-2-yloksy)-4-metoksyfenyl]-heksahydro- 2- pyrimidinon

(A) 3-[3-(bicyklo[2.2.l]hept-2-yloksy)-4-metoksyfenyl]glutaronitil

Cyanoeddiksyre (18,1 g, 0,213 mmol) og ekso-norbornyl-isovanillin-eter (17,5 g, 71,1 mmol) ble oppløst i 80 ml pyridin og 2 ml piperidin og oppvarmet til 100°C i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt over i 200 ml vann og ekstrahert med 2 x 100 ml etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med vann, IN HCl, mettet NaHC03-oppløsning, vann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi et brunt krystallinsk residuum som ble omkrystallisert fra eter for å gi 15,1 g (68,5%) av dicyanidet som et krystallinsk faststoff. Smp.: 122-123°C.

tø-NMR (300 MHz, CDCl3) : 6 6,82-6,65 (m, 3H); 4,14 (m, 1H) ; 3,8 (s, 3H) ; 3,3 (m, 1H) ; 2,77 (m, 1H) ; 2,45 (m, 1H) ; 2,3 (m, 1H); 1,8-1,0 (m, 8H).

(B) 3-[(3-bicyklo[2.2.l]hept-2-yloksy)-4-metoksyfenyl] glutaramid

Det ovenfor fremstilte glutaronitril fra (A) (14,8 g, 47,7 mmol) ble oppløst i 200 ml aceton og ved 0°C behandlet med 100 ml vann, 33,8 ml 30% H202og 21,2 ml 10% Na2C03. Blandingen ble oppvarmet langsomt under omrøring ved romtemperatur i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til 150 ml og residuet fordelt mellom 100 ml vann og 200 ml etylacetat. De organiske lag ble vasket med vann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi det rå diamin som ble utgnidd fra eter for å gi 13,8 g (84%) av diamidet som et krystallinsk faststoff. Smp.: 175-177°C.

4I-NMR (300 MHZ, CDCl3) : <S 6,8-6,6 (m, 3H) ; 4,15 (m, 1H) ; 3,75 (s, 3H); 3,6 (m, 1H); 2,6-1,0 (m, 14H).

(C) 5-[3-(ekso-bicyklo[2.2.l]hept-2-yloksy)-4-metoksyfenyl]-heksahydro-2-pyrimidinon

Glutaramidet (B) (1 g, 2,89 mmol) ble oppløst i pyridin og tilsatt bly-tetraacetat (2,72 g, 6,13 mmol) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert 2 x 100 ml etylacetat. De organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgSOA, filtrert og konsentrert i vakuum. Det rå produkt ble krystallisert fra etylacetat for å gi 0,60 g (65,7%) cyklisk urea som et krystallinsk faststoff. Smp.: 191-192°C.

4I-NMR (300 MHZ, CDC13) : <S 6,8-6,6 (m, 3H) ; 5,35 (bs, 2H) ; 4,15 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 3,4 (m, 4H); 3,1 (m, 1H); 2,5-1,0 (m, 10H).

Fremstilling A

3-( ekso- bicyklor2. 2. 1] hept- 2- vloksv)- 4- metoksybenzaldehyd Endo-bicyklo[2.2.l]hept-2-ol (5,6 g, 5,0 mmol), isovanillin (7,6 g, 50,0 mmol) og trifenylfosfin (19,65 g, 75,0 mmol) ble oppløst i 250 ml tørr tetrahydrofuran og dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (11,80 ml, 75,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling og fikk stå ved tilbakeløpskjøling i 48 timer. Etter denne tid ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 500 ml dietyleter. De samlede organiske lag ble vasket med 2 x 200 ml vann, 2 x 200 ml 0,5N natriumhydroksydoppløsning, 1 x 100 ml vann og 1 x 100 ml mettet natriumkloridoppløsning. De organiske lag ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Den rå reaksjonsblanding ble kromatografert på Si02(32-60 mesh) med 15% etylacetat/heksaner som eluent. Passende fraksjoner ble samlet og konsentrert for å gi 5,35 g (43,5%) av eksoforbindelsen som en klar gul olje.

<4>I-NMR (300 MHZ, CDC13) : S 9,83 (s, 1H) ; 7,4 (dd, 1H,

J=9Hz, J=lHz); 7,3 (d, 1H, J=lHz); 6,95 (d, 1H, J=9Hz); 4,28 (m, 1H); 3,91 (s, 3H); 2,6-1,0 (m, 10H).

På lignende måte ble 3-(ekso-tricyklo[3.2.1.0<2,6>]dek-4-yloksy)-4-metoksybenzaldehyd fremstillet fra

tricyklo[3.2.1.0<2-6>]dekan-4-ol i 68,3% utbytte.

<X>H-NMR (300 MHz, CDC13) : S 9,8 (m, 1H); 7,4 (m, 2H); 6,95 (m, 1H); 4,95 (m, 1H); 4,0 (s, 3H); 2,8-1,2 (m, 14H).

3- (endo-tricyklo[3 . 2. 1. 02,6]dek-8-yloksy) -4-metoksybenzaldehyd ble fremstillet fra tricyklo[3 .2.1. 02,6]dekan-8-ol i 60,2% utbytte.

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) : S 9<8 (s, 1H) ; 7,4-7,3 (m, 2H) ; 6,85 (m, 1H); 4,8 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 2,3-0,9 (m, 14H).

Fremstilling B

3-(ekso-benzobicyklo[2.2.l]hept-2-yloksy)-4-metoksybenzaldehyd

Benzonorbornylformiatet (4 g, 0,022 mol) ble oppløst i

50 ml toluen og behandlet med isovanillin (5,19 g, 0,034 mol) og en katalytisk porsjon p-toluensulfonsyre.

Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 15 timer, avkjølt og fortynnet med 100 ml eter. Den organiske fase ble vasket med IN NaOH-oppløsning, vann, saltvann, tørket over MgSOA, filtrert og konsentrert i vakuum. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi [SiO210 -*■ 50% EtOAc/heksan] for å gi 0,78 g (11,4%) av aldehydet som en gul olje.

<X>H-NMR (300 MHz, CDC13) : S 9,7 (s, 1H) ; 7,4-6,9 (m, 7H) ; 4,4 (m, 1H); 3,9 (s, 3H); 3,6 (bs, 1H); 3,4 (bs, 1H); 2,25 (m, 1H); 1,95 (m, 3H).

Fremstilling C

3-(bicyklo[2.2.l]hept-2-yloksy)-4-metoksy-benzaldehyd-( 7:3 endo/ ekso- blanding)

Isovanillin (50 g, 0,328 mol) ble anbragt i en 1 liter rundkolbe forsynt med en rører og tilbakeløpskjøler og påfylt 500 ml dimetylformamid. Kaliumkarbonat (45,3 g, 0,328 mol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen som ble oppvarmet til 80°C. Ved denne temperatur ble ekso-2-brom-norbornan (12,57 g, 0,072 mol, 0,219 ekvivalenter) tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 120°C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og helt over i 300 ml vann. Det vandige lag ble ekstrahert med etyleter (3 x100 ml). Eterlaget ble vasket med IN natriumhydroksydoppløsning (4 x 100 ml), vann (3 x 100 ml) og mettet natriumkloridoppløsning (3 x 100 ml). Det organiske lag ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi 15,47 g av en grønn/brun olje. Råproduktet ble renset ved hurtigkromatografi ved bruk av et gradient elueringssystem av etylacetat/heksan [10% etylacetat/heksan -» 20% etylacetat/heksan] for å gi 7,76 g (14,4%) av aldehydet som et hvitt faststoff. Smp.: 75,5-79,5°C.

Materialet representerte en 7:3-blanding av endo/ekso-bicyklo[2.2.l]hept-2-yl-etere.

tø-NMR (300 MHZ, CDC13) : S 9,82 (s, 1H) ; 7,41 (m, 1H) ; 7,31 (d, 1H); 6,95 (d, 1H, J=9Hz); 4,6-4,7 (m, 0,7H) [endo]; 4,2-4,3 (m, 0,3H) (ekso); 3,93 (s, 2,1H); [endo]; 3,91 (s, 0,9H) [ekso]; 2,7-0,9 (m, 10H).

De følgende forbindelser ble fremstillet på tilsvarende måte fra passende reaktanter: 3 - (ekso-tricyklo [ 3 .2 .1. 02-6 ] dek-4-yloksy) -4-metoksybenzaldehyd i 60,2% utbytte: tø-NMR (300 MHz, CDC13) : S 9,8 (s, 1H) ; 7,4-7,3 (m, 2H) ; 6,85 (m, 1H) ; 4,8 (m, 1H) ; 3,85 (s, 3H) ; 2,3-3,9 (m, 14H) .

Fremstilling D

3- ( endo- bicvklo[ 2. 2. llhept- 2- yloksy)- 4- metoksybenzaldehyd

4- brom-2-(endo-bicyklo[2.2.l]hept-2-yloksy)-4-metoksybenzen (5,14 g, 17,4 mmol) ble oppløst i 150 ml tørr tetrahydrofuran. Oppløsningen ble avkjølt til -78°C og dråpevis tilsatt 20,5 ml av en 1,7 molar oppløsning av tert-butyl-litium (34,8 mmol) som en oppløsning i pentan. Oppløsningen ble omrørt ved -78°C i 1,5 timer og deretter behandlet med N,N-dimetylformamid (13,2 ml, 170 mmol) som en oppløsning i 30 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 1/2 time og deretter langsomt oppvarmet til romtemperatur.

Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 300 ml etyleter og vasket med 3 x 200 ml H20 og 1 x 100 ml saltvann. De organiske faser ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi 4,04 g (95%) av benzaldehydet som et hvitt pulver. Smp.: 87-88°C.

tø-NMR (300 MHz, CDC13) : S 9,82 (s, 1H) ; 7,4 (dd, 1H, J=9Hz, J=1HZ); 7,3 (d, 1H, J=lHz); 6,9 (d, J=9Hz); 4,65 (m, 1H) ; 3,93 (s, 1H) ; 2,65 (m, 1H) ; 2,3 (m, 1H) ; 2,15 (m, 1H) ; 2,05 (m, 1H); 1,6 (m, 1h); 1,4 (m, 4H); 1,08 (m, 1H).

Ved å følge fremgangsmåten ovenfor, ble følgende benzaldehyd-derivater fremstillet fra korresponderende brom-reaktanter: 3- (endo-tricyklo[3 . 2 .1. 02,6]dek-8-yloksy) -4-metoksybenzaldehyd i 64% utbytte. 4J-NMR (300 MHz, CDCl3) : S 9,8 (s, 1H) ; 7,5-7,3 (m, 2H) ; 6,95 (m, 1H); 4,7 (m, 1H); 3,97 (s, 3H); 2,8-1,0 (m, 14H). 3-(endo-benzobicyklo[2.2.l]hept-2-yloksy)-4-metoksybenzaldehyd i 51,8% utbytte:<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) : S 9,6 (s, 1H); 7,3-7,2 (m, 2H); 7,1-6,9 (m, 4H); 6,7 (m, 1H); 5,0 (m, 1H); 3,6 (m, 1H); 3,55 (s, 3H) ; 3,25 (m, 1H) ; 2,2 (m, 1H) ; 1,8 (m, 1H) ; 1,65 (m, 1H) ; 1,05 (m, 1H).

Fremstilling E

3-( ekso- bicyklor2. 2. 2] okt- 2- vloksy)- 4- metoksvbenzaldehyd

Bicyklo[2.2.2]-2-oktanol (5,00 g, 40 mmol), isovanillin (6,09g, 40 mmol) og trifenylfosfin (13,1 g, 50 mmol) ble oppløst i tørr tetrahydrofuran. Denne reaksjonsblanding ble dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (8,71 g, 50 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og tilbakeløpsbehandlet i 80 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert i vakuum, og residuet ble vasket 3 x 150 ml eter for å fjerne ønsket materiale fra trifenylfosfin-oksydet. De kombinerte eterlagene ble vasket med 2 x 100 ml H20, 2 x 100 ml 2N NaOH-oppløsning, 2 x 100 ml H20 og 2 x

100ml saltvann. Den organiske fase ble tørket, filtrert og konsentrert i vakuum. Forbindelsen ble renset ved hurtig-

kromatografi på silikagel (32-80 mesh) med 20% etylacetat/heksan. Aktuelle fraksjoner ble konsentrert i vakuum for å gi 3,32 g (32%) av produktet som en viskøs olje.

4I-NMR (250 MHz, CDCl3) : 6 7,4 (dd, 1H, J=8,5Hz, J=l,5Hz); 7,35 (d, 1H, J=l,5Hz); 6,95 (d, 1H, J=8,5Hz); 4,52 (m, 1H); 3,91 (s, 3H); 2,2-1,3 (m, 12H).

<13>C-NMR (63 MHz, CDC13) : S 190,9; 155,7; 147,9; 129,97; 126,2; 112,6; 110,9; 77,5; 56,1; 34,74; 28,18; 25,25; 24,55; 23,29; 22,78; 19,09; (16 linjer).

Fremstilling F

3-( ekso- bicvklo r 3. 2. 11okt- 2- vloksv)- 4- metoksybenzaldehyd

Cis-bicyklo[3.2.1]-3-oktanolen (1,90 g, 0,015 mol), trifenylfosfin (4,72 g, 0,018 mol), isovanillin (2,73 g,0,018 mol) og dietylazodikarboksylat (2,83 ml, 0,018 mol) ble oppløst i 75 ml tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 15 timer, avkjølt og fortynnet med 50 ml etyleter og 50 ml vann. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med 2 x 25 ml eter. De kombinerte organiske lag ble vasket med 2 x 25 ml vann, 2 x 25 ml IN NaOH-oppløsning, 2 x 25 ml vann, 2 x 25 ml 3 molar pH 7 fosfatbuffer og 2 x 25 ml saltvann. Den organiske fase ble tørket over MgS04og konsentrert i vakuum til 50 ml og deretter fortynnet med250ml heksaner og filtrert for å fjerne utfelt trifenylfosfinoksyd. Dette ble gjentatt tre ganger for å fjerne gjenværende trifenylfosfinoksyd. Det resulterende organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi 1,68 g (43%) av aryleteren som en klar olje.

tø-NMR (300 MHz, CDCl3) : S 10,01 (s, 1H) ; 7,3-7,1 (m, 2H) ; 6,8 (m, 1H); 4,4 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 2,3-1,3 (m, 12H).

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terpeutisk aktiv forbindelse med formel

hvor R<1>er polycykloalkyl med 7-8 karbonatomer; og R<2>er metyl eller etyl, karakterisert vedat en forbindelse med formel

hvorR<1>og R2 er som ovenfor definert, cykliseres i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel ved romtemperatur i nærvær av blytetraacetat.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R<1>er bicyklo-[2.2.l]hept-2-yl; og R<2>er metyl.

3. Ny forbindelse,karakterisert vedat den har formelen

hvorR<1>er polycykloalkyl med 7-8 karbonatomer; og 'R<2>er metyl eller etyl.

4. Forbindelse ifølge krav 3,karakterisertved at R<1>er bicyklo[2 . 2 . l]hept-2-yl; og R<2>er metyl.