DD273773A5 - Verfahren zur herstellung von antidepressiven mitteln - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von antidepressiven Mitteln der Formel, worin R1 eine Polycycloalkyl-Gruppe, R2 Methyl oder Ethyl, X O oder NH und Y ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring mit einem oder zwei Stickstoffen oder kondensierte bicyclische heterocyclische Ringe mit insgesamt drei Stickstoffatomen, je einem in jedem Ring und einem angulaeren Stickstoff, sind. Diese Verbindungen wirken als Calcium-unabhaengige cAMP-Phosphodiesterase-Hemmer und sind als Antidepressiva nuetzlich. Formel

Description

(XII) ,

CHO

worin R¹ und R² wie oben definiert sind, mit Harnstoff in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Säure umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ eine Bicycloalkyi-Gruppe und R³ Mathyl oder Ethyl sind.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ 3iscyclo[2.2.1]hept-2-yl oder lr.dan-2-yl und R² Methyl sind.

Anwendungsgeblot der Erfindung

Diese Erfindung betrifft die Herstellung von antidepressiven Mitein der Formel

.2

worin R¹ eine Polycycloalkyl-Gruppe ist, R² ist Methyl oder Ethyl, X ist O oder NH und Y ist ein gesättigter oder ungesättigter 5- oder ögüedriger Stickstoff enthaltender heterocyclischer Ring oder ein kondensierter bicyclischer heterocyclischer Ring mit drei Stickstoffatomen. Genauer betrifft sie die Herstellung solcher Verbindungen, worin Y ein gesättigter oder ungesättigter 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring mit einem oder zwei Stickstoffatomen oder kondensierte Acyclische heterocyclische Ringe mit einem Stickstoffatom in jedem Ring und einem angulären Stickstoff ist.

Die U.S.-Patente 40>2495 und 4193926, eine continuation-in-part davon, beschreiben eine Reihe von 4-(Polyalkoxyphenyl)-2-pyrrolidonen der Forms! (A)

(A)₁

worin R¹ und R² Kohlenwasseratoffradikale mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituierte (C,_₆)-Alkyl-Gruppen, R₃ H oder OCH₃, R« H, Alkyl, Aryl oder Acyl und X O oder S bedeuten; diese Verbindungen habon neuropsychotrope Wirksamkeit. Beispiele von Rr und R₂-Kohlenwasserstoff-Gruppen sind u.a. Cycloalkyl «..nd Cycloalkylalkyl, vorzugsweise mit bis 7 Kohlenstoffatomen. Verbindungen, die mit jenen der Formel (A) verwandt sind, aber in 1 -Stellung des Pyrrolidon-Rings mit einer-C(O)R-Gruppe substituiert sind, worin R eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Amino- oder substituierte Aminogruppe ist, sind als neuropsychotrope Mittel im U.S.-Patent 4153713 offenbart

Eine Reihe analoger Verbindungen der Formel (B)

(B)

worin Ri und R₂ wie in Formel (A) definiert sein können, R₃ ist Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl oder Acyl, R₄ und R₆ können Wasserstoff sein und X ist O oder S, werden im Britischen Patent 1588639 beschrieben. Es wird angegeben, daß sie zentraldepressive, antidopaminergische, antinociceptive (der Schmerzempfindung entgegenwirkende) und anticonvulsive Wirkungen ausüben und eine gewisse Ähnlichkeit mit Neuroleptika haben. Das U.S.-Patent 4308278 offenbart verwandte Verbindungen der Formel (C) mit anorexigener Wirksamkeit

OCH,

worin R¹ (C^l-Cycloalkyl oder Senzyl ist, jedes von R² und R³ ist Wasserstoff oder (C₁^) 'Mkyl, R⁴ ist R² oder Aikoxycarbonyl und R⁵ ist Wasserstoff oder Aikoxycarbonyl. Dts U.S.-Patent 3636039 und das U.S.-Patent 3923833, eine Teilung davon, offenbart Benzyiimidazolidinone der Formel (D) als hypertensive Mittel

R.

H-N N-H

worin die Variablen R1-R4 aus einer Vielzahl von Werten ausgewählt sind unter Einschluß von Wasserstoff und niederem Alkoxy. Die Herstellung von antihypertensiven 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinen aus geeigneten Benzaldehyden via intermediäre Glutaronitril- und Glutaramid-Derivate ist in U.S. 4261995 beschrieben.

Ziel der Erfindung

Die Antidepressiva dieser Erfindung haben die Formel (I) .2

R¹ eine Polycycloalkyl-Gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen ist, R² ist Methyl oder Ethyl, . X ist O oder NH und Y ist ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring, insbesondere ein gesättigter oder ungesättigter 5- oder 6gliedriger

heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Stickstoffatomen, wobei dieser Ring gegebenenfalls mit =0 oder =S substituiert istmit der Maßgabe, daß, falls diese optioneile Gruppe vorhanden ist und der heterocyclische Ring ein Stickstoffatom aufweist, sichdie optionelle Gruppe am Kohlenstoffatomen befindet, das diesem Stickstoffatom benachbart ist, und, falls der heterocyclische

Ring zwei Stickstoffatome in 1,3-Stellung zueinander aufweist, sich diese optionelle Gruppe am Kohlenstoffatom zwischen den

zwei Stickstoffatomen befindet; wobei die Stickstoffatome der heterocyclischen Ringe, dio ein Wasserstoffatom tragen,gegebenenfalls mit (C,^)-Alkyl, (C^l-Alkenyl, (Ci^)-Alkanoyl, Benzyl, Phenylethyl oder Benzoyl substituiert sind; ein 1,2,3-

Thiadiazolidinyl-2.2-dioxid, wobei dessen Stickstoffatome gegebenenfalls mit (C^l-Alkyl, (C^l-Alkenyl, (C^l-Alkanoyl, Benzyl, Phenylethyl oder Benzoyl substituiert sind; oder bicyclische heterocyclische Ringreste, die insgesamt drei Stickstoffatome

enthalten, eines in jedem der Ringe und eines jedem Ring gemeinsam (angulärer Stickstoff).

Die Erfindung umfaßt auch pharamazeutisch verwendbare Säureadditionssalze der Verbindungen von Formel (I), die ein

basisches Stickstoffatom aufweisen. Ferner sind im Umfang dieser Erfindung pharmazeutische Präparate der Verbindungen der

Formel (I) und ihre Verwendung als antidepressive Mittel umfaßt. Die Erfindung umfaßt auch Zwischenprodukte beim

erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I). Wie der Fachmann feststellen wird, bestehenbei einigen der polycyclischen (R¹)-Gruppen und heterocyclischen (Y)-Resten von Verbindungen dieser Erfindung Stereozentren.

Die racemischen-diastereomaren Mischungen und die individuellen optischen Isomeren sind auch in dieser Erfindung

eingeschlossen.

Als Teil der vorliegenden Erfindung werden hierin gewisse Verbindungen beschrieben, die besonders nützlich sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I). Die Verbindungen haben die unten angegebenen Formeln (IV), (V), (VII), (VIII), (IX), (Xl), (XII), (XIII), (XIV) und (XVI). Im Falle von Verbindungen der Formeln (Xl) und (XII) sind die

tautomeren Formen dieser Verbindungen in dieser Erfindung eingeschlossen, obwohl nur eine Form, die En-Form, in diesen

Formeln gezeigt wird. Die Verbindungen der Formel (I) zeichnen sich durch einen günstigen therapeutischen Index aus und sind bemerkenswert

weniger emetisch als bekannte Verbindungen, wie 4-[3-(Cyclopenty!oxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidinon, das im

U.S.-Patent 4193926 beschrieben ist und unter der freien Bezeichnung Rolipram bekannt ist. Darlegung des We»ens der Erfindung

Vor allem bezieht sich diese Erfindung auf Verbindungen der Formel (I), worin Y

R"

• τ>

U)

(b)

SO

(O

-H

(d)

(e)

(f)

O (g)

(h)

A (i

O (j)

(k)

rr

N_n^N-H O (1)

ίο)

oder

(P)

ist und R', R² und X wie oben für Verbindungen der Formel (I) definiert sind; R³ Wasserstoff, (C^l-Alkyl, (C₂.₆)-Alkenyl, Benzyl oder Phenethyl ist und R⁴ Wasserstoff, (C^l-Alkyl, (Ci^)-Alkanoyl, gegebenenfalls mit einer basischen Gruppe, oder Benzoyl ist.

Beispiele von R¹ als (C₇-₁₀)-Polyryclüalkyl sind: Bicyclo[2.2.1]heptyl Bicyclo[2.2.2]octyl Bicyclo[3.2.1]octyl Tricyclo|5.2.1.0²⁸JdOCyI Tricyclo(3.3.1.1³'⁷]decyl Indanyl.

Bevorzugt als Bedeutungen von R¹ sind: Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl Bicyclol2.2.2]oct-2-yl Bicycio[3.2.1 joct-3-yl Tricyclo[5.2.1.0²-']dec-4-yl Tricyclo|5.2.1.0^2e]dec-8-yl Tricyclol3.3.1.1³'⁷]dec-2-yl lndan-2-yl.

Bevorzugte Bedeutungen von R¹ sind Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl und lndan-2-yl. Für jede dor obigen Kategorien stellen die Bedoutungon von X als O und R² als Methyl allgemein bevorzugte Verbindungen dar. Für eine gegebene Bedeutung von R¹ sind die bevorzugten Bedeutungen von Y die 5gliedrigen heterocyclischen Ringe, die

bicyclischen heterocyclischen Ringe und die gesättigten 6gliedrigen heterocyclischen Ringsysteme. Bevorzugte Bedeutungenvon Y sind die gesättigten 5- und 6gliedrigen Ringsysteme und die bicyclischen heterocyclischen Ringsysteme {Ringsysteme

IaHdJ, IgI, II] und ImHpJ oben). Besonders bevorzugt sind di? heterocyclischen Ringsysteme (a), (g), (I) und (mHp). Vom Standpunkt der biolc gischen Aktivität ist das Exo-Isomer oiner gegebenen Verbindung der Formel (I) im allgemeinen

wegen größerer Wirksamkeit gegenüber dem Endo-Isomer bevorzugt. In der Praxis ist oft im Falle von Verbindungen der Formel(I), die das asymmetrische Zentrum in den Variablen R¹ und/oder Y besitzen, eine Mischung der Isomeren einer gegebenen

Verbindung der Formel (I) wegen der relativen Leichtigkeit der Herstellung der Mischung im Vergleich zu der der reinen Isomeren

bevorzugt.

Produkte dieser Erfindung der Forme! {!}, worin X für C steht und Y heterocyclische Ringe (a), (b) oder (c) darstellt, können

hergestellt werden gemäß der Sequenz A:

CHO

(ID

(I-a)

(I-c)

(IV)

R-NH CN

(I-b)

In Sequenz A wird die Umwandlung von (II) in (III) mittels der Williamson-Synthese vorgenommen, die die nucleophile Substitution eines Halogenid-Ions durch ein Phonoxid-Ion bewirkt. Die bekannte Methode umfaßt die Urnwandlung des Phenol-Reagens (II) in ein Phenoxid-Ion durch Reaktion mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel. Unter reaktionsinertem Lösungsmittel wird ein Lösungsmittel verstanden, das nicht mit den Ausgangsmaterialien, den Zwischenprodukten oder dem Produkt reagiert, so daß keine ungünstige Beeinflussung der Ausbeute an gewünschtem Produkt eintritt. Geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan und Bis(2-methoxyethyl)ether. Das geeignete R¹-Halogenid, vorzugsweise R¹Br oder R¹CI, wird mit dem Phenoxid-Ion bei erhöhter Temperatur, z. B. bis zu etwa 150°C, umgesetzt und der gemischte Ether (III) durch bekannte Verfahren gewonnen. In dieser Reaktion hat die Verwendung des Exo- oder Endo-Isomers des Polycycloalkylhaiogenids die Bildung einer Isomerenmischung der entsprechenden Ether (III) zur Folge, die erwünschtenfalls durch bekannte Verfahren, wie Chromatographie, getrennt werden können.

Alternativ dazu werden die gemischten Ether der Formel (III) hergestellt, indem man das geeignete Polycycloalkanol (R'-OH) und Phenol (II) in Gegenwart von Triphenylphosphin-diethylazodicarboxylat als Aktivator der in der Reaktion beteiligten Hydroxygruppen zur Reaktion bringt. Die Reaktion wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF) durchgeführt, im allgemeinen, indem man das Diethylazodicarboxylat bei Raumtemperatur zu einer Lösung von Polycycloalkanol, Phenol und Triphenylphosphin in THF zusetzt. Nach vollständigem Zusatz wird bis zur annähernden Vollständigkeit der Reaktion zum Rückfluß erhitzt und der gemischte Ether durch bekannte Verfahren gewonnen.

Noch anders werden sis aus dem geeigneten Polycycloalkanon hergestellt, indem man dlesos η ilt Catechol In einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure unter Bedingungen umsetzt, die das Beiprodukt Wasser entfernen, um das Polycycloalkyl-ketal zu bilden. Reduktion des Ketals mit üthiumaluminiumhydrid/AICI₃ liefert das 2-PolycycloalkyIoxy-prnnol, das dann bromiert wird, um 4-Brom-(2-polycycloalkyloxy)-phenol zu liefern, das dann in den OR²-Ether an der Phenolgruppe umgewandelt wird. Ersat der Bromfunktion durch Formyl wird erreicht, indem man mit tert-Butyl-Iithium in THF gefolgt von Abschrecken mit N,N-Dimethylformamid behandelt. Alle oben angeführten Reaktionen werden gemäß bekannten Verfahren durchgeführt. Andere für diese Erfindung erforderliche Ausgangsmaterialien worden, falls nicht bereits beschrieben, nach bekannten Verfahren hergestellt, wie jene hiernach beschriebenen.

Die Aminonitrile oder Cyanoamine der Formel (IV) werden durch die Strecker-Synthese hergestellt, welche den Ersatz des Carbonyl-Sauerstoffs von (II!) durch Amino- oder substituierte Amino- und Cyano-Gruppen bewirkt. Das Verfahren umfaßt die gleichzeitige Reaktion des Aldehyds (III) mit dem geeigneten Amin (oder Ammoniak) als Hydrochlorid-Salz und Natriumcyanid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Ethanol. Die Real.tion verläuft mit guter Ausbeute bei Raumtemperatur und das Produkt (IV) wird durch bekannte Methoden gewonnen.

Verbindungen der Formel (V) werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel (IV) erhalten. Wie es wohl bekannt ist, kann die Reduktion von Nitrilen zu Aminen durch eine Vielzahl von Mittel erfolgen, einschließlich katalytische Hydrierung über einem Edelmetall- oder Raney-Nickel-Katalysator, durch Hydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Natriumdiethylaluminiumhydrid und N&irium-bis(2-methoxyeti~.oxy)aluminiumhydrid. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel in dieser Erfindung ist Diisobutylaluminiumhydrid (beKunnt «Is DiBaI-H). Die Reduktion wird zweckmäßigerweise durchgeführt, indem man eine Lösung des Cyanoamins (IV) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Toluol, Cyclohexan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Heptan, Hexan und Dichlormethan, zu einer Lösung von DiBaI-H in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise im gleichen Lösungsmittel, wie es für das Cyanoamin verwendet wurde, zusetzt. Die Reaktion wird während des Zusatzes des Cyanoamins zum Reaktionsmittel und nach vollständigem Zusatz während einer Zeitperiode (2-4 Stunden) bei niedriger Temperatur, z. B. unter -5O⁰C, durchgeführt. Sodann wird langsam auf etwa O⁰C erwärmt, überschüssiges Reduktionsmittel zerstört und das Produkt mittels Standardmethoden gewonnen.

Cyclisation von (V) zu (l-a), worin Y eine 2-lmidazolidinon-5-yl-Gruppe ist, wird erreicht, indem man das Diamin (V) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol oder 1.1-Carbonyld>-1,2,4-triazol in Tetrahydrofuran oder Tetrahydrofuran-Benzol bei 20°C bis 65⁰C behandelt. Man kann Phosgen verwenden, aber es ist wegen seiner Toxizität im Vergleich zu den vorstehend erwähnten Cyclisationsmitteln und der Notwendigkeit von höheren Temperaturen für di? Cyclisation nicht bevorzugt. Das entsprechende Thion der Formel (\-b), worin Y eine 2-lmidazolidinthion-5-yl-Grupue ist, wird in gleicher Weise, aber unter Verwendung von Ν,Ν'-Thiocarbonyldiimidazol als Cyclisationsmittel hergestellt. Die Vorbindung der Formel (l-c), worin Y ein 1,2,3-Th!adiazolidin-5-yl-2,2-dioxid ist, können durch Verwendung von Sulfamid als Cyclisationsmittel hergestellt werden. Die Reaktion wird in Pyridin bei Rückflußtemperatur bis zur Vollständigkeit durchgeführt und das Produkt durch bekannte Methoden gewonnen.

Verbindungen, worin Y in der Formel (I) der Heterocyclyl-Ring (f) ist und X für O steht, können hergestellt werden gemäß Sequenz B:

COOH

(VI)

(VII)

CH

(IX)

(VIII)

(i-f)

Die Reaktanten der Formel (Vl) werden aus Verbindungen der Formel (III) mittels dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt. Ein zweckmäßiges Verfahren umfaßt die Oxidation von (III) mittels Jones-Reagens (Chromsäure und Schwefelsäure in Wasser). Das Oxidationsmittel wird zum Benzaldehydreaktant (III) in Aceton bei Raumtemperatur zugesetzt und die Säure (Vl) wird durch Standardmethoden gewonnen. Die Säure (Vl) wird sodann mittels bekannter Methoden verestert, erwünschterweise zu einem niederen Alkylester, und bevorzugt zum Mothylester. Der Ester wird dann mit etwa zwei Äquivalenten Natriummethylsulfinylmethid (gebildet durch Umsetzung von Natriumhydrid mit Dimethylsuifoxid) in Tetrahydrofuran bei etwa O⁰C bis 10⁰C umgesetzt, um das beta-Ketosulfoxid (VII) zu liefern. Isomerisierung des Ketosulfoxids (VII) mit wäßriger Säure bewirkt die Umlagerung (Pummerer) des Ketosulfoxids in das Hemimercaptal (VIII). Behandlung des Hemimercaptals mit Kupfer\ll)-acetatmonohydrat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Chloroform, liefert den alpha-Keto-aldehyd (IX). Die Keto-aldehyde der Formel (IX) werden leicht in Verbindungen der Formel (H) umgewandelt, indem man mit Formaldehyd und Ammoniumhydrid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkenol, insbesondere Ethanol, bei etwa 20°C bis 50°C behandelt, um das Imidazol zu erhalten. Sie werden zweckmäßigerweise in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert. Verbindungen der Formel (I), worin X für O steht und Y die obigen Hoterocyclyl-Ringe (e), (g), (h), (i), (m) oder (o) bedeutet, werden hergestellt gemäß Sequenz C:

OR'

R¹O

OR'

R¹O

CN

(X) (XI)

R¹O OR'

R¹O

H-N N

(I-e) CHO

(XII)

R¹O-

OR'

OR² OR

R¹O

s>

R¹O

(I-m)

N

(I-o)

H-N N

(i-g)

H-NN-H

H-N.

N-H

(I-i)

(I-h)

In der Sequerz C werden Reaktanten der Formel (X) aus Vorbindungen der Formel (III) durch bekannte Verfahren hergestellt, die die Reduktion der Aldehyd-Funktion zum Hydroxymethyl, ium Beispiel mit Natriumborhydrid, Umwandlung des Alkohols in das entsprechende Brom-Derivat mittels Triphenylphosphin-kohlenstofftetrabromid und Umsetzen des so erhaltenen Brom-Derivates mit Alkalimetall-cyanid zur Bildung von (X) umfassen. Reaktion von (Xi mit Ethylformat in einem aprotischen reaktionsinerten Lösungsmittel, wie einem aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Hexan; einem Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Bis-(2-mathoxyethyl)ether; und in Gegenwart einer Base genügender Stärke, wie Natriumhydrid, um ein Anion der aktiven Methylgruppe zu bilden, liefert Verbindungen der Formel (Xl). Umwandlung von (Xl) in (XII) wird durch Hydrieren über Rnney-Nickel in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, bei Drucken von etwa 15 bis etwa 100psi (etwa 1 bis etwa 7 kg/cm²) bei Raumtemperatur erreicht. Es können andere Katalysatoren, wie Edelmetallkatalysatoren, verwendet werden. Ihre Verwendung kann jedoch die Reduktion der Formylgruppe zusammen mit der Nitrilgruppe zur Folge haben, was vermieden werden soll. Cyclisation von (XII) zu (Mj) erfolgt leicht durch Behandlung des Enamino-aldehyds (XII) mit Hydrazin in einem niederen Alkanollösungsmittel bsi etwa 50°C bis 100⁰C. Das Pyrazol-Derivat (θ) wird durch dem Fachmann bekannte Verfahren isoliert.

Die 6gliedrige Heterocyclyl-Struktur (l-g) wird durch Reaktion des Enamino-aldehyds (XII) mit Harnstoff in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure oder einer anderen starken Säure und in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie einen: ηΐρ-jeren Alkanol oder Ethern, wie Dioxan, Tetrafuran, Bis(2-methoxyethyl)ether und 1,2-Dimethoxyethan, erzeugt. Das f yrimidinon (l-g) wird dann reduziert, um (I-h) und/oder (H) zu erhalten. Die Reduktion von (l-g) mit Raney-Nickel in einem reaktir isinsrten Lösungsmittel, wie jenen, die oben angeführt sind, bei einer Temperatur von etwa 50°C bis zur Rückflußtemper ·'. ir des gewählten Lösungsmittels liefert das Tetrahydropyrimidinon (I-h). Weitere Reduktion über Raney-Nickel liefert u'cs Hexahydropyrimidinon (M). Bei jeder der obigen Reduktionen ergibt ein Wasserstoffdruck von etwa 15 his etwa lOOpsi zufriedenstellende Ausbeuten. Andere Katalysatoren, wie Edelmetallkatalysatoren, können erwünschtenfalls natürlich für diese Reduktion verwendet werden.

Alternativ werden Verbindungen der Formel (M) hergeateilt, indem man den geeigneten 3-R'O-4-R²O-Benzaldehyd der Formel (III) mit Cyanoessigsäure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z. B. Pyridin, in Gegenwart von Piperidin, Morpholin, Piperazin oder einer anderen Base, die hasischer ist als Pyridin, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 12O⁰C, vorzugsweise bei 50° bis 1CH)⁰C, umsetzt. Das 3-(3-R¹O 4-R²O-Phenyl) glutaronitril wird durch bekannte Verfahren isoliert, wie zum Beispiel' durch Gießen der Reaktionsmischung in Wasser und Extrahieren des Produkts mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethylacetat. Das Glutaronitril-Derivat wird dann durch Behandlung mit Wasserstoffperoxid und Natriumcarbonat bei O⁰C in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z. B. wäßrigem Aceton, in das entsprechende Glutaramid-Derivat umgewandelt. Die Reaktionsmischung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Das Diamid wird durch Einengen und Extraktion der Reaktionsmischung gewonnen. Das 3-(3-R'O-4-R²O)-Glutaramid wird dann durch Reaktion in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Pyridin, cyclisiert, wobei Bleitetraacetat bei Raumtemperatur verwendet wird. Das Produkt wird durch Extraktion gewonnen.

Verbindungen der Formel (Mn) und (Mi) werden aus dem Enamino-aldehyd (XII) gewonnen, indem man ihn mit 3-Aminopyra*ol bzw. einem 2-Aminoimidazol in Gegenwart einer Mineralsäure umsetzt. Ethanol ist als Lösungsmittel bevorzugt, obwohl reaktionsinerte Lösungsmittel, wie sie oben für dio Herstellung von (Mj) angeführt sind, verwendet werden können. Die Reaktion wird bei Temperaturen von etwa 50°C bis zur Rückflußiernperatur des gewählten Lösungsmittels durchgeführt. Verbindungen der Formel (I), worin der Heterocyclyl-Ring Y wie (d) oben ist, werden hergestellt wie angegeben in Sequenz D:

(III)

COOR·

(XIII)

COOR-

R¹O

COOR-

(XIV)

(I-d)

Knoevenagel-Kondensation.des Aldehyds (III) mit6inem Di(Ci-e)-Alkyl-malonat,z.B. Diethylmalonat, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, ζ. B. Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, cyclischen Ethern, Bis(2-methxoyethyl)ether, 1,2-Dimethoxy-ethan, in Gegenwart von Piperidin bei 50°C-150^FC liefert den ungesättigten Diester (XIII). Reaktion des Diesters in Ethanol oder einem anderen reaktionsinerten Lösungsmittel mit Natriumcyanid bei Raumtemperatur ergibt den Cyanoester (XIV). Reduktion des Cyanoesters in Essigsäure unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, z. B. Platinoxid, liefert den entsprechenden Aminosäureester, der dann durch Erhitzen in einem tiromatischen Kohlenwasserstoff- oder Ether-Lösungsmittel, wie sie oben für die Knoevenagel-Kondensation angeführt sind, zum entsprechenden alpha-CarL^vatho::ylactam cyclisiert wird. Verseifen des Carbethoxylactams mit ethanolischem Alkalimetallhydroxyd bei Rückfluß und Neutralisieren des so gebildeten Natriumsalzes liefert das alpha-Carboxylactem, das bei etwa 180°C thermisch decarboxyliert wird, um das Pyrrolidon (I-d) zu erhalten. Die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin X für O steht, und Y die Heterocyclyl-Ringe (j), (k), (I), (n) und (p) darstellt, wird in Sequenz E unten gezeigt:

(i-p)

(I-n)

(i-j)

(i-i)

In dieser Sequenz wird eine Verbindung der Formel (III) durch die gut bekannte Grignard-Reaktion in das Carbinol (XV) umgewandelt. Das Carbinol wird dann mit Hilfe von Jones-Reagenz unter Bedingungen, wie sie oben für die Verbindungen der Formel (Vl) in Sequenz F) beschrieben sind, oxidiert, um das entsprechende Keton zu liefern. Behandlung des Ketons in Trisdimethylaminomethar., einem Reagenz zur Einführung der Dimethyiaminoetyhlidengruppe, bei Rückflußtemperatur liefert Verbindungen der Formel (XVI). Dieses vielseitige Reagens dient als Grundbaustein für die Heterocyclyl-Verbindungen (I-j), (l-k), (I-I), (I-n) und (I-p) dieser Erfindung.

Reaktion von (XVl) mit Harnstoff in ethanolischer Salzsäure liefert (I-j) oder eine verwandte Verbindung, worin der Heterocyclyl· Rest 4-(4-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinon) der Formel

ist, oder eine Mischung dieser beiden Verbindungstypen. Das Produkt der Cyclisation von Harnstoff mit (XVI) hängt von der Reaktionszeit ab. Durchführung der Reaktion bei oder in der Nähe der Rückflußtemperatur wahrend etwa einer Stunde liefert vor allem das hydratisierte Produkt, worin der Heterocyclylrest (ja) ist. Eine Erhitzungszeit von etwa zwei Stunden liefert eino Mischung der zwei Produkte mit annähernd gleichen Anteilen. Eine längere Reaktionsdauer, z.B. 4 bis 6 Stunden, ergibt (l-j)-Verbindungen, dehydratisierte Derivate der (l-ja)-Verbindungen als Hauptprodukt.

Reduktion von (l-j)-Verbindungen, z. B. mit Raney-Nickel oder oinem Edelmetdllkatalysator, liefert Verbindungen der Formeln (l-k) oder (M). Das individuelle Produkt hängt von den Reduktionsbedingungen ab, wie der Fachmann leicht feststellen wird.

Verbindungen der Formel (l-j) werden aus den hydratisierten Vorprodukten, wori'i Y (ja) ist, durch Erhitzen in ethanolischer Salzsäure bis zur vollständigen Entfernung der Wasserelemente gewonnen.

Verbindungen der formel (l-p) und (l-n) werden leicht durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (XVI) mit 2-Aminoimidazol bzw. 3-Aininopyrazol unter Bedingungen erhalten, die jenen entsprechen, wie sie oben für die Herstellung von (l-o) und (l-m) angegeben wurden.

Verbindungen der Formel (I), worin XR¹ für -NH-R' steht, werden durch Verfahren hergestellt, die jenen in den oben angegebenen Reaktionssequenzen ähnlich bind Der Unterschied besteht in der Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials 3-Nitro-4-OR²-benzaldehyd, 3-Nitro-4-OR²-benzylcyanid oder 3-Nitro-4-OR²-benzoesäure anstelle der 3-OR¹-4-OR²-Diether-Reaktanten der Sequenzen A-E. Die obigen Reaktionssequenzen weHen iuf diese Reaktanten angewendet, um Verbindungen zu erhalten, worin die -XR'-Gruppe in Verbindungen der Formel (I) ο jrch Nitro ersetzt ist. Reduktion dieser Nitrogruppe zur Aminogruppe durch bekannte Verfahren, wie die Verwendung von Plati.^oxid/Wasserstoff, liefert das entsprechende Amino-Derivat. Reduktive Alkylierung des Amino-Derivats mit dem geeigneten Polycycloalkylketon gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren liefert die Verbindung der Formel (I), in der die Aminogruppe NHj in -NHR¹ umgewandelt wurde.

Ebenfalls von Interesse für die gleichen Verwendbarkeiten und in gleicher Weise sind Verbindungen der Formel (I), worin Y eine der folgenden Heterocyclyl-Reste ist:

Z ist Wasserstoff, C₁^-AIkOXy, Cl; und

η ist 1 oder 2. Diese Verbindungen werden gemäß dem in Indian J. Chem., 18 B, 428 (1979), beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt. Das Vorfahren besteht darin, daß man äquimolare Mengen von 3-R'O-4-R²O-Benzaldehyd der Formel (III) oben und das geeignete ortho-Diamin der 6gliedrigen Ringkomponente des kondensierten Ringsystems (z. B. 1,2-Diaminobenzol) bei 100⁰C in Nitrobenzol umsetzt. Das Nitrobenzol dient gleichzeitig als Lösungsmittel und auch als Oxidationsmittel. Die Reaktion ist im allgemeinen in 2-3 Stunden vollständig. Das Produkt wird durch bekannte Methoden gewonnen, einschließlich „Flash"-Säulenchromatographie an Kieselgel.

Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I), welche eine basische Gruppe aufweisen, können leicht durch Zusatz einer stöchiometrischen Menge der geeigneten Säure zur Verbindung der Formel (I) in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem, indem die Verbindung der Formel (I) wenigstens teilweise löslich ist, hergestellt werden. Das Säureadditionssalz, falls es im Lösungsmittel.-.ystem löslich ist, wird gewonnen durch Abdampfen des Lösungsmittel oder durch Zusatz eines Nichtlösungsmittels für das Salz, um es aus dem Reaktionslösungsmittel auszufällen.

Die Verbindungen dioser Erfindung der Formel (I) wirken als Calcium-unabhängige c-AMP-Phosphodiestearase-Hommer und sind als Antidepressiva nützlich. Ihre Wirksamkbit als calciumunabhängige c-AMP-Phosphodiesterase-Hemmerwi d nach der Methode von Davis, Biochimica et Biophysica Acta, 797,354-362 (1984), festgestellt. Bei diesem Verfahren werden calciumunabhängige- und -abhängige Phosphodiesterasen (UPDE bzw. APDE) aus Hirnrinden von weiblichen Sprague-Dawley-Ratten hergestellt, wobei zuerst das Gehirngewebe in einem 2OmM Tris-HCI-Puffer von pH 7,5, der auch 1 mM MgCI₂,3mM 2-Mercaptoethanol und 0,1 TiM EGTE (Ethylonglycol-bis-lbeta-aminoethyletherl-N.N'-tetraessigsäure) enthält, homogenisiert wird. Das Homogenat wird mit 105000 χ g während 60 Minuten zentrifugiert. Die überstehende, die Enzyme enthaltende Flüssigkeit wird durch eine Säule von Sephadex G-200 geleitet, um die UPDE von der APDE zu trennen. Die beiden Phosphodiesterasen werden jede durch Affinitätschromatographie an einer Säule von Calmodulin-Sepharose weiter gereinigt. Die Phospodiesterase-Wirksamkeit wird durch Verwendung von 0,1 ml Reaktionsmischung bestimmt, die Tris-HCI-Puffer von pH 7,5 (5 μιτιοΙ), MgCI₂ (0,5 μηιοΙ) und |3H]cAMP (New England Nuclear, NET-275) enthält. Die Endkonzentration von cAMP ist 1,OuM (enthaltend 400000dpm [3H]cAMP\ Zehn ul von Vehikel- oder Hemmer-Lösung und 10ul frische UPDE bzw. APDE oder entsprechend gekochte Enzyme werden zu 8OuI Substrat in Tris-HCI/MgC^-Puffer zugesetzt. Die Reaktionsmischungen werden während δ Minuten bei 37 ⁰C bebrütet und während 2 Minuten in ein heißes Wasserbad gegeben, um die Hydrolyse von cAMPzu unterbrechen. Träger-5'-AMP (0,5ml von 0,5mM 5'-AMP in 0,1 M Hepes (N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure)-0,1 M NaCI-Puffer von pH 8,5) wird zugesetzt und der Inhalt der Bebrütungsröhrchen wird auf Säulen von Polyacrylamid-boronat-Affiritätsgel (BIO-RAD Affi-Gel 601 Boronate Gel) gegeben. Das nichtumgesetzte [3HIcAMP eluiert aus dem Gel mit 7,5ml des 0,1 M Hepes-NaCI-Puffers. Das |3H]5'-AMP eluiert aus dem Gel mit 7,5ml des0,1 M Hepes-NaCI-Puffers. Das I3H)5'-AMP-Produkt wird mit 7 ml 50 mM Na-acetat-Puffer von pH 4,8 eluiert. Ein-ml Aliquote der letzteren Eluate werden in einem Flüssig-Scintillations-Zähler ausgewertet, um ihren Gehalt an radioaktivem 5'-AMP zu bestimmen.

Wenn sie zur Behandlung von Depression und verschiedenen anderen neurologischen und psychischen Störungen, die durch Entzug, Angst, Denkstörungen und Wahn charakterisiert sind, verwendet werden, werden sie als solche oder in Form von pharmazeutischen Präparaten eingesetzt, die eine Verbindung der Formel (I) und pharmazeutisch verwendbare Trägermaterialien oder Verdünnungsmittel enthalten. Für die orale Verabreichung, der bevorzugten Verabreichungsart dieser Verbindungen, umfassen geeignete pharmazeutische Trägermaterialien inerte Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, wodurch Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulver, Kapseln u. dgl. gebildet werden. Diese pharmazeutischen Präparate können erwünschtenfalls zusätzliche Bestandteile, wie Geschmacksstoffe, Bindemittel, Hilfsstoffe u. dgl. enthalten. Zum Beispiel werden Tabletten, die verschiedene Hilfsstoffe, wie Natriumeitrat, enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke, Alginsäure und gewisse komplexe Silikate, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrro'idon, Rohrzucker, Gelatine und Akazia, verwendet. Zusätzlich sind häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsuifat und Talk für Tablettierungszwecke nützlich. Feste Präparate von ähnlicher Art können auch als Füllstoffe in gefüllten Weich- und Hartgelatinekapsein verwendet werden. Bevorzugte Materialien dafür schließen Lactose oder Milchzucker und Polyothylenglycole mit höherem Molekulargewicht ein.

Für die orale Verabreichung beträgt die tägliche Dosis an aktivem Mittel der Formel (I) etwa 0,1 mg bis etwa 10mg und für die parenteral Verabreichung, vorzugsweise i. v. oder i.m., etwa 0,01 mg bis etwa 5mg. Oer verschreibende Arzt wird natürlich schließlich die geeignete Dosis bei einem bestimmten Menschen bestimmen in Abhängigkeit von Faktoren, wie Schwere der Symptome des Patienten und Reaktion des Patienten auf ein bestimmtes Arzneimittel.

Die antidepressive Wirksamkeit von Verbindungen dieser Erfindung wird durch das Verzweiflungs-Verhaltensparadigma (behavioral despair paradigm) bestimmt, wie es von Porsolt et al. Arch. Int. Pharmacodyn. 227,327-336 (1977), beschrieben wurde.

Bei diesem Verfahren wird eiit depressiver Zustand in Mäusen herbeigeführt, indem sie in einem engen Wasser enthaltenden Zylinder, aus dem es kein Entkommen gibt, zu schwimmen gezwungen werden. Das Verfahren besteht darin, daß eine Maus mit der Testverbindung per os injiziert und dann (30 Minuten nach der Injektion) in ein 1-Liter Standard-Becherglac. enthaltend 800 ml Wasser von 25⁰C, gegeben wird.

Ein Beobachter bewertet die Beweglichkeit des Tieres (0 = beweglich; 1 - unbeweglich) alle 30 Sekunden während 5 Minuten, beginnend 2 Minuten, nachdem es in das Wasser gegeben wurde. Männliche CD (Charles River)-Mäuse (10 pro Behandlung) mit einem Gewicht von 20-25g werden als Versuchstiere verwendet. Die Verbindungen werden in einer Lösung (Vehikel) verabreicht, die 0,9%ige Kochsalzlösung (90%), Dimethylsulfoxid (5%) und Emul 4 (5%) enthält. Alle Arzneimittel werden in einem Volumen von 10ml/kg injiziert. Eine mit dem Vehikel behandelte Maus hat in typischer Weise eine Schwimmleistung von 9, während ein antidepressives Arzneimittel das Ausmaß der Unbeweglichkeit vermindert, was zu einer Verminderung der Schwimmleistung führt.

Das zweite Verfahren ist die Methode von Koe et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 226,686-700 (1983), welche die Bestimmung der Fähigkeit eines Testarzneimittels darstellt, der Reserpin-Hypothermie in Mäusen entgegenzuwirken. Bei diesem Verfahren werden Mäuse in einen Raum mit einer Umgebungstemperatur von 20⁰C gebracht. Die Mäuse werden einzeln in Plastikkammern mit einem Kartonboden untergebracht, mit Reserpin (1,0mg/kg s.c.) injiziert und während 18 Stunden bei 18-19°C gehalten. Dann werden ihre Rektaltemperaturen bestimmt, und unmittelbar danach erhalten sie die Kochsalzlö i'jtigs- oder Arzneimittelbehandlung. Die Rektaltempciaturen werden abermals gemessen, üblicherweise nach 1,2 und 4 Stunden nach dieser zweiten Injektion. Die Ergebnisse werden als mittlere Steigerung der reserpir.eniedrigten Temperatur dargestellt, ausgedrückt entweder als prozentuelle oder absolute Stbiyt rung. In typischer Weise zeigen Reserpin-vorhehandelte Mäuse, denen ein Vehikel gegeben wurde, Rektaltemperaturen von im Mittel etwa 20-22⁰C 4 Stunden nach den Vehikeln. Behandlung mit Desipramin (10mg/kg p.o.), einem bekannten Antideprossivum, ergibt Temperaturen von im Mittel 30-33⁰C (etwa eine 40-50%ige Steigerung). Verabreichung von Verbindungen der Formel (I) bewirkt eine Steigerung der Rektaltemperatur bei Testmäusen.

Verbindungen der Formel (I) sind wuniger emetisch als Rolipram und bedeuten deshalb einen Vorteil gegenüuer Rolipram. Ihr emetisches Verhalten wird bestimmt, indem man das Testarzneimittel, gelöst in Ethanol (10mg/ml) und auf die Dosis des gewählten endgültigen Volumens mit destilliertem Wasser verdünnt, wobei der Ethanolgehalt der endgültigen Lösung 10% nicht übersteigt, an Hunde verabreicht. Die Arzneimittellösung wird durch eine orale Sonde in einem konstanten Volumen von 2 ml/kg Körpergewicht verabreicht, und die Hunde werden dann in Hinblick auf Emosis beobachtet. Falls Emesis auftritt, wird die Latenz (Zeit von der Injekticnszeit bis zur Emesis) festgehalten. Falls 30 Minuten nach der Verabreichung des Arzneimittels keine Emesis eintritt, wird an das nächste Versuchstier eine höhere Dosis verabreicht. Die Ausgangsdosis von 1(X^g/kg wurde basierend auf der minimalen effektiven Dosis von Rolipram verwendet.

Ausfuhrungsbeispiele

Die folgenden Beispiele dienen nur der weiteren Veranschaulichung. Die folgenden Abkürzungen für Peakformen werden bei der Angabe der 'H-NMR-Werte verwendet: bs, breites Singuletts; s, Singulett; d, Dublett; t. Triplett; qu. Quadrupled; m, Multipler,. In den Beispielen wurde keine Anstrengung gemacht, die Ausbeute irgendeiner gegebenen Reaktion zu optimieren.

Beispiel 1

alpha-N-Methylamino-3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-rnathoxybenzol-acetonitril 3-(Bicyclo[2.2.1jhept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd (7:3 Endo:Exo-Mischung) (3,5g, 0,014 mol) werden in 50ml Ethanol gelöst. Dazu wird Natriumcyanid (0,736g, 0,015 mol) und Methylamin-hydrochlorid (1,0g, 0,015 r .öl) zugesetzt, und es wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung vardünni und mit Ethylether (3 x 30ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter Natriumchloridlösunrj (3 x 30ml) gewaschen, über wassorfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 4,15g (100%) des Cyanoamins als klares Öl erhalten werden. Die Cyanoamine werden als 7:3 Endo:Exo-Mischung der Biocycloalkylether erhalten.

'H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 7,2-6,8 (m, 3Hj,4,72 (bs, 1H), 4,6-4,7 (m, 0,7H) [endo), 4,2-4,3 (m, 0,3H) [exol, 3,9 (bs, 3H), 3,5 (m, 1 H), 2,6 (bs, 3 H), 2,7-1,0 (m, 10H).

In gleicher Weise werden die folgenden Umwandlungen durchgeführt:

3-(Endo-tricyclo(5.2.1.0²⁶]dec-8-yloxy)-4-methoxybenzaldel;yd wird in das entsprechende Aminonitril in 89,4%iger Ausbeute umgewandelt.

'H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 7,1-€,81 (m, 3H), 4,7 (bs, 1 H), 4,6 (m, 1 H),3,9 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 2,8-1,0 (m, 14H); 3-(Exo-tricyclol5.2.1.0²ⁱ⁶]dec-4-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd in 97,2%iger Ausbeute in das entsprechende Aminonitril.

'H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 7,1 (m, 2H), 6,9 (m, 1 H), 4,9 (m, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 3,9 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,3-1,2 (m,

3-(Exo-benzobicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd in annähernd quantitativer Ausbeute in das entsprechende Aminonitril.

'H-NMR (300 MHz, CDCI₃: delta 7,4-6,9 (m, 7 H), 4,6 (bs, 1 H), 4,4 (m, 1 H), 3,9 (s, 3H), 3,6 (bs, 1 H), 3,4 (bs, 1 H), 3,35 (bs, 1 H), 2,5 (bs, 3H), 2,25 (m,1 H), 1,95 (m, 3H);

3-(Endo-benzobicyclo(2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd in quantitativer Ausbeute in das entsprechende Aninonitril.

'H-NMR (300 MHz, CDCI₃): delta 7,2-6,95 (m, 6H), 6,8 (m, 1 H), 5,1 (m, 1 H), 4,7 (bs, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,61 (bs, 3H), 3,2 (m, I H), 2,6 (s, 3H), 2,5 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1,8 (m, 1 H), 1,25 (m, 1 H);

S-iEndo-tricycloIö^.i.O^'ldec-e-yloxyM-methoxybenzaldehyd in das entsprechende Aminonitril in 95,4%iger Ausbaute.' 'H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 7,0-6,7 (m, 3H), 4,7 (m, 1 H), 4,65 (bs, 1 H), 3,87,3,85 (s, 3H),|2-Methoxyle], 2,5 (bs, 3H), 2,2-2,5

BaIs₁Ol₆12

2-Methylamlno-2-[3-(blcyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methosyphenyl]ethylamln In einen mit der Flamme getrockneten 1-Liter-Rundkolben wird Diisobutylaluminiumhydrid (DiBaI-H, 46,6ml einer 1,5molaren Lösung in Toluol, 0,07mol) und 150ml trockenes Toluol gegeben. Die Hydridlösung wird auf -78⁰C gekühlt und im Laufe einer Stunde tropfenweise mit dem Cyanoamin von Beispiel 2 (4,00g, 0,014mol) in Form einer Lösung in 250ml trockenem Toluol versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei -78°C gerührt und wird langsam auf O⁰C erwärmt, worauf die Reaktion langsam durch tropfenweisen Zusatz einer gesättigten Lösung von Natrium-kaliumtanrai (1Om!) unterbrochen wird. Wenn keine Gasentwicklung mehr festgestellt werden kann, werden sorgfältig zusätzliche 40ml Tartratlösung zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsaufschlämmung wird mit 150 ml Ethylethor verdünnt, und die wäßrige Schicht wird mit Ethylether (2 χ 50ml) extrahiert. Die vereinigte Ätherschicht wird mit gesättigter Tartratlösung (2 x 50ml), Wasser (2 x 50ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (2 x 50ml) gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 3,19 g (78,5%) des Diamine als hellgelbes Öl erhalten werden. Die Diamine werden als 7:3 Endo:Exo-Mischung der Bicyclo[2.2.1 l-hept-2-yloxy-Ether erhalten.

In gleicher Weise werden die folgenden 2-Methylamino-2-[3-(R'O)-4-methoxyphenyl]ethylamine aus geeigneten Reaktanten hergestellt:

R¹O = Endo-benzobicyclo|2.2.1]hept-2-yloxy in 39%iger Ausbeute.

¹H-NMR(300MHz,CDCI₃): delta 7,2-6,7(m,7H),5,2(m, 1 H),3,7(m, 1 H),3,6(s,3H),3,2(m,2H),2,85(m,2H),2,5(m, 1 H),24(s, 3H), 1,9 (m, 1 H), 1,8 (m, 1 H), 1,2 (m, 1 H);

R¹O = Exo-benzobicyclo[2.2.1)hept-2-yloxy in 94,5%iger Ausbeute.

R¹O = Endo-tricyclo|5.2.1.0^2e]dec-4-yloxy in 96%iger Ausbeute.

'H-NMR (300 MHz, CDCI₃): delta 6,8-6,7 (m, 3 H), 4,75 (m, 1 H), 3,78 (s, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 2,8 (m, 2 H), 2,3 (s, 3 H), 2,4-0,9 (m, 14 H); 'H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 6,7-7,0 (m, 3H),4,6 (m,0,7H),4,2 (m, 0,3H), 3,8 (bs, 3H),3,64 (bs, 1 H), 3,33m, 1 H), 2,7-2,85 (m, 2H), 2,3 (bs,3H), 2,5-1,0(m, 10H).

In gleicher Weise werden die folgenden Diamine aus geeigneten neakianiun iieigesiöili:

2-Methylamino-2-[3-(endo-tricyclo-[5.2.1.0²'^e]dec-8-yloxy)-4-methoxyphenyl]ethylamin in annähernd quantitativer Ausbeute. ¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 7,0-6,8 (m, 3H), 5,7 (m, 1 H), 3,9 (a, 3H), 3,5 (m, 1 H), 3,0-1,0 (m, 19H); 2-Methylamino-2-[3-(endo-tricyclo[5.2.1.0.²ⁱ⁶]dec-4-yloxy)-4-methoxyphenyl]ethylamin in 76,62%iger Ausbeute.

Beispiel 3

i-Methyl-B-p-lbicyclotf^.ilhept^-yloxyM-methoxyphenyll^-lmidazolidinon Die Diamine von Beispiel 2 (3,19g, 0,011 mol) werden in trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,1-Carbonyldiimidazol (2,67g, 0,0165 mol) behandelt. Die Roaktionsmischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reakiionsmisciiung wird in 50ml Wasser gegossen und mit Ethylacetat (2 χ 30ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 1N Natriumhydroxydlösung (2 x 30ml), I N Sahsäure (2 x 30ml), Wasser (2 x 30ml) und gesättigter Salzlösung (3 x 30ml) gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem klaren Öl eingeengt, das mit Etiier verrieben wird, wodurch 622 mg (17,8%) des Imidazolidinons als weißer Feststoff erhalten werden.

Schmp. 142-144°C. Das Material stellt eine Mischung der 2 Diastereoisomerenpaare dar.

¹H-NMR (250MHz, CDCI₃): delta 6,7-6,85 (m, 3 H), 5,7 (bs, 1 H), 4,6 (m, 0,7 H), 4,4 (m, 1 H), 4,2 (m, 0,3H), 3,82 (s, 2,1 H), 3,80 (s, 0,9H), 3,68(dd,d = 11,5Hz₁J = 8Hz), 3,21 (dd, J= 11,5, J = 8.1 Hz),2,6(s,3H),2,6-1,0(m, 10H).

¹³C-NMR (63MHz, CDCI₃): delta 163,2,149,8,148,7,131,7,119,3,113,2,112,2,112,0,78,9,78,8,62,84,62,81 56,15,56,0,47,5,41,1, 40,5,39,9,37,2,37,1,36,7,35,4,35,3,29,4,28,74, 28,70,28,3,24,2,20,7 (30 Linien).

MS: M⁺ = 316,0,222,1,95.

In ähnlicher Weise werden durch Cyclisation der geeigneten Diamine die folgenden Imidazolidinone hergestellt:

i-Methyl-5-[3-(endo-tricyclo[5.2.1.0'^e]dec-8-yloxy)-4-methoxyphenyl]-2-imidazolidinon in 20,7%iger Ausbeute. Schmp. 149 bis

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): delta 6,9-6,8 (m, 3 H), 5,15 (bs, 1 H), 4,65 (m, 1 H), 4,5 (m, 1 H), 3,9 (s, 3 H), 3,75 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 2,7 (s, 3H), 2,8-1,0 (m, 14H).

HRMS (hochaufgelöstes Massenspektrum) 356.2120 Bor. als C₂₁H₂₈N₂O₃ 356.2099.

Analyse:

Ber. Gef.

C 70,76 70,72

H 7,92 7,86

N 7,86 7,79

1 -Methyl-5-[3-(exo-tricyclo[5.2.1.0^2e]dec-4-yloxy)-4-methoxyphenyl]-2-imidazolidinon in 11,42%iger Ausbeute.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): delta 6,8 (m, 3 H), 6,1 (bs, 1 H), 4,8 (m, 1 H), 4,4 (m, 1 H), 3,8 (bs, 3 H), 3,7 (m, 1 H), 3,2 (m, 1 H), 2,6 (s, 3 H), 3,6-1,2 (m, 14H).

¹³C-NMR (75,43M Hz, CDCI₃): delta 163,3, Ί 50,1,148,2,131,9,119,6,113,6,112,1,83,4,56,0,47,5,43,2,42,3,40,6,32,7,29,6,28,7, 23,2 (17 Linien).

Analyse Ber. als C₂IH₂SN₂O₃:

C, 70,75; H, 7,91; N, 7,86.

C, 68,76; H, 7,61; N, 8,35.

1-Methyl-5-[3-(endo-benzobicyclo(2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-2-imfdazolidinonin 13,74%iger Ausbeute. ¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 7,2-7,05 (m, 4 H), 6,8 (m. 3H), 5,1 (m, 1 H), 4,85 (bs, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,68 (m, 1HJ, 3,4 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 2,65 (s, 1 H), 2,45 (m, 1 H), 1,9 (m, 1 H), 1,8 (m, 1 H), 1,25 (m, 1 H); 1-Methy!-5!3-!nxo-benzobicyclo|2.2.1]hept-2-y!oxy)-4-methoxyphenyl)-2-imidazolidinon in etwa 17%iger Ausbeute. ¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 7,2-7,1 (m, 4H), 7,0-6,9 (m, 3H), 4,5 (m, 1 H), 4,4 (m, 1 H), 3,9 (s, 1 H), 3,75 (m, 1 H)), 3,6 (bd, 1 H), 3,4 (bs, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 2,67 + 2,65 (s, 3H), 2,25 (m, 1 H), 1,95 (m, 3H)

Analyse Ber. als C₂₂H₂₄N₂O₃:

C, 72,50; H, 6,63; N, 7,68

Gef.: C, 71,73; H, 6,78; N, 7,28.

1-Methyl-5-[3-(endo-tricyclo[5.2.1.0^2e]dec-4-yloxy)-4-methoxyphenyl]-2-imidazolidinon in 7,2%iger Ausbeute. ¹H-NMR (300MHz, COCI₃): delta 6,8-6,7 (m, 3H), 5,75 (bs, 1 H), 4,75 (bs, 1 H), 4,42 (m, 1 H), 3,83 (s, 3H), 3,72 (m, 1 H), 3,28 (m, 1 H)₁ 2,65 (s, 3H), 2,3-0,9 (m, 14 H).

¹³C-NMR (75,4MHz, CDCI₃): delta 163,2,150,8,147,8.131,8,120,0,114,5,112,4,82,5,62,8,56,2,47,6,46,2,40,4,37,7,31,8,28,8, 28,5(17 Linien)

Analyse Bor. als C₂)H₂₈N₂O₃:

CJ, 70,75; H, 7,91; N, 7,86

Gef. C, 69,74; H, 7,93; N, 7,48.

Beispiel 4

Das Imidazolidinon von Beispiel 3 (0,5g, 1,58mmol) wird in 20ml THF und 5ml DMG gelöst, mit Natriumhydrid (41 mg, 1,73mmol) behandelt, auf 0⁰C gekühlt und mit n-Jodbutan (0,581 g, 3,15mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und während 24 Stunden gerührt. Sie wird dann mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wird mit Ether verrieben, wodurch 211 mg (35,8%) des Produktes erhalten werden. Dieses Material ist eine 7:3 Endo/Exo-Isomerenmischung.

Analyse: Ber. als C22H32N2O3:

C, 70,93; H, 8,66; N, 7,52

Gef.: C, 69,95; H, 8,66; N, 7,43.

Beispiel 5

i-Acetyl-a-methyl^-ß-lblcycloß^^lhept^-yloxyH-methoxypheny^-imldazolidlnon Wiederholung des Verfahrens von Beispiel 4, wobei aber eine entsprechende Menge Acetylchlorid anstelle von n-Jodbutan verwendet wird, liefert dis Titelverbindung in 29,3%iger Ausbeute.

Analyse (als Hemihydrat):

Ber. als C₂₀H₂₆N₂O₄-VzH₂O:

C, 65,44; H, 7,41; N, 7.63

Gef.: C, 65,36; H, 7,29; N, 7.00.

Beispiel 6

I.S-DlmethyM-P-fbicycloU^.ilhept^-yloxyM-methoxyphenylJ^-lmldazolldinon Wiederholung des Verfahrens von Beispiel 4, wobei aber eine stöchiometrische Menge von Jodmethan anstelle von n-Jodbutan verwendet wird, liefert die Titelverbindung in 56,3%iger Ausbeute:

Analyse: Ber. als Ci₉H₂SN₂O₃:

C, 68,86; H, 7,90; N, 8,45

Gef.: C, 68,57, H, 7,87; N, 8,14.

Beispiel 7

Die Diamine von Beispiel 2 (3,3g, 11,37 mmol) werden in 180ml trockenem Pyridin gelöst und mit Sulfamid (1,36g, 14,22mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wird bis zum Rückfluß erwärmt und während 15 Stunden bei Rückfluß gehalten. Die ReakiionsmischungwirdaufRaumtemperaturabgekühltundmitSOOmlEthyletherverdünntundmitö x 100mlH₂O,5 x 100ml 1N HCI und 2 x 200ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wird an SiO₂ mit 50% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel chromatographiert.

Die geeigneten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wodurch 1,35g (33,7%) des cyclischen Sulfamides als orangefarbener Feststoff erhalten wird.

Schmp.:55,57°C.

'H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 6,85-6,7 (m, 3H), 4,7-4,5 (m, 1,5H), 4,3-4,1 (m, 1,5H), 3,8 (bs, 3H), 3,65 (m, 1 H), 3,3 (m, 1 H), 2,S1 (bs, 3H), 2,6-1,0 (m, 10H).

HRMS 352.1457 (M⁺) Ber. als C₁₇H₂₄N₂O₄S, 352.1466.

Beispiel 8

i-Methyl-S-p-lblcyclo^.ilhept-Z-yloxyM-methoxyphenyll^-imldazolidinthion Die Diamine vor Beispiel 2 (2,3g, 7,93 mmol) werden in 65 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit Ν,Ν-Thiocarbonyl-imidazol (1,76g, 9,91 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wird 41 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird aufgearbeitet, indem man mit 250ml Ethylether verdünnt. Die gesammelten organischen Schichten werden mit 1 x 80ml Wasser, 2 χ 100ml 0,5NNaOH-Lösung, 2 x 100ml 0,5N HCI-Lösung, und 1 χ 100ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wird durch „FlasrT-Chromatographie an Kieselgel mit 50% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel gereinigt. Die geeigneten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wodurch 1,70g (65,5%) einer 7:3 Endo:Exo-Mischung derThioimidazolidinone als hellgelber Feststoff erhalten wird.

Schmp.: 149-150,R⁰C.

¹H-NMR (250MHz, CDCI₃): delta 6,9-6,7 (m, 3H), 6,15 (bs, 1 H), 4,7 (m, 1 H),4,6 (m, 0,7H),4,2 (m, 0,3H), 3,9 (m, 3H), 3,80 (s, 2,1 H), 3,83 (s, 0,9 H), 3,42 (m, 1 H), 2,93 (bs, 3 H), 2,6-1,1 (m, 10 H).

HRMS 332.1559 (M⁺) Ber. als C₁₈H₂₄N₂SO₂: 332.1583.

Beispiel 9

alpha-N-Methylamlno-3-(exo-bicyclo[2,2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzol-acetonitril 3-(Exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd (4,22g, 17,0mmol) wird in 60ml Ethanol gelöst und mit Methylaminhydrochlorid (1,40g, 21,27mmol) und Natriumcyanid (1,04g, 21,27mmo!) behandelt. Zur Reaktionsmischung werden 15ml Wassei gegeben, um die Mischung homogen zu machen. Die Reaktionsmischung wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch Zusatz von 250ml Ethylether aufgearbeitet und wird mit 3 χ 100ml Wasser und 1 x 100ml gesättigter Natriumchloriulösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 4,45g (91 %) des Amino-nitrils als klares hellgelbes Öl erhalten werden. ¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 7,1-6,8 (m, 3H),4,7 (bs, 1 H), 4,25 (m, 1 H), 3,88 (s, 3H), 2,56(s, 3H), 2,5-1,0 (m, 10H).

Beispiel 10

2-Methylamlno-2-[3-(exo-blcyclo[27.1]hept-2-yloxyM-rnethoxyphenyl]ethyiamln Das Exo-bicyclo[2.2.1 )hept-2-yloxy-aminonitril von Beispiel 9 (4,45g, 15,56mmol) wird in 100ml trockenem Toluol gelöst und zu einer auf -78°C gekühlten Lösung von Dibal-H (70,01 mmol) in 300ml Toluol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei -78°C gerührt. Das Kältebad wird entfernt und die Reaktion durch langsamen uopfenweisen Zusatz von 100ml einer gesättigten Natrium/Kaliumtartrat-Lösung unterbrochen. Die Reaktionsmischung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und mit 500ml Ethylacetat verdünnt. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit 1 χ lOOmlMeihylenchioridextrahiort. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 1 x 100 ml gesättigter Natrium/Kaliumtartrat-Lösung und 2 x 100ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 4,0g (90%) des Exo-bicyclo(2.2.1 ]hept-2-yloxy-diamins als klares viskoses Öl erhalten werden.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 6,83 (m,3H),4,22 (dd, 1 H), 3,83 (s, 3H), 3,38(m, 1 H), 2,84 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,5-1,0(m, 10H).

Beispiel 11

i-Methyl-S-ß-lexo-blcyclo^.iJhept^-yloxyM-methoxyphenyll^-lmldazofidlnon

Das Exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy-diamin von Beispiel 10 (4,0g, 13,79mmol) wird in 170ml Tetrahydrofuran gelöst und mit

Ν,Ν-Carbonyldiimidazol (2,8g, 17,24mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wird 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Die Reaktionsmischung wird durch Verdünnen mit 300ml Ethylether aufgearbeitet und mit 1 χ 100ml Wasser, 1 x 100ml 0,5N Natriumhydroyid-Lösung, 1 χ 100ml 0,5N HCI-Lösung und 1 χ 100ml H2O gewaschen. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat gatrocknet, filtriert und im Vakuum eingeongl. Der Rückstand wird durch „Flash"-Chromatographie an Kieselgel

mit 50% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel gereinigt. Die geeigneten Fraktionen werden gesammelt und im Vakuumeingeengt, wodurch 1,60g (36,7%) des Imidazolidirtons als weißes Pulver erhalten werden.

Schmp. 148-151⁰C.

'H-NMR (300 MHz, CDCI₃): delta 6,8 (m, 3 H), 5,3 (3,1 H), 4,4 (m, 1 H), 4,2 (bd, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,68 (dd, J = 11,5 Hz, J = 8 Hz), 3,21(dd,J = 11,5Hz,J = 8,1Hz),2,6(s,3H),2,5-1,0(m,10H).

¹³C-NMR (63MHz,CDCI₃): delta 163,12,150,03,147,63,131,67,119,43,119,35,112,92,112,82,112,02,81,04,62,74,56,0,47,46,41,0,39,79,35,33,35,23,28,63,28,25,24,15 (20 Linien).

HRMS 316,1816 (M⁺) Ber. als C₁₈H₂₄N₂O₃ 316,1787. Beispiel 12

alpha-N-Methylamlno-3-(endo-blcyclo[2.2.1]hept-2-yloxyM-methoxybenw>l-acetonitrll

OasAminonitril wird aus S-IEndo-bicyclo^^.ilhept^-yloxyM-methoxybenzaldehyd (3,46g, 14,06mmol) gemäß dem Verfahren

von Beispiel 1 hergestellt, wodurch 3,8g (95%) des Produkts gewonnen werden.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): delta 7,0-6,75 (m, 3 H), 4,62 (bs, 1 H), 4,7-4,5 (m, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 2,65, (m, 1 H), 2,6 (bs, 3 H), 2,3 (m, 1 H),2,05 (m, 2H), 2,2-1,1 (m, 6H).

Beispiel 13

2-Methylamlno-2-[3-(".do-blcyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]ethylamin

Das Diamin wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 aus dem Aminonitril (3,8g, 13,28mmol) von Beispiel 12 hergestellt,

wodurch 3,9g (—100%) des Produkts gewonnen wurden.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): delta 6,9-6,7 (m, 3H), 4,7 (m, 1 H), 3,91 (s, 3H), 3,96 (m, 1 H), 2,96 (m, 2 H), 2,6 (m, 1 H), 2,3 (bs, 3H),2,3-1,0(m,9H).

Beispiel 14

i-Methyl-S-fS-leMdo-bicyclotf^.ilhept^-yloxyM-methoxyphenyll^-lmldazotidinon

Das Imidazol Jinon wird gemäß der Methode von Beispiel 4 aus dem Diamin von Beispiel 13 (3,9g, 13,44mmol) hergestellt,

wodurch 1,6g (38%) des Produkts als weißer Feststoff gewonnen werden; Schmp. 148-149,5°C.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): delta 6,85-6,65 (m, 3 H), 4,6 (m, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,68 (m, 1 H), 3,2 (m, 1 H), 2,6 (s, 3H), 2,55(m, 1H), 2,3-1,1 (m, 9H).

¹³C-N MR (63 MHz, CDCI₃): delta 163,1,149,9,148,8,131,7,119,3,112,4,112,26,112,11,79,01,62,82,62,84,56,21,47,5,40,61,37,26,37,23,37,13,36,77,29,42,28,76,28,73,27,32,29,74 (23 Linien).

Einige Verdoppelungen wegen fernen Diastereomeren. Beispiel 15

alpha-N-Methylamlno-3-(exo-blcyclo[2.2.2]oct-2-yloxy)-4-methoxybenzol-acetonitril3-(Exo-bicyclo[2.2.2]oct-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd (3,30g, 12,7mmol) wird in 50ml Ethanol gelöst und dazu wird Methylamin-hydrochlorid (1,28g, 19mmol) und Natriumcyanid (930mg, 19mmol) zugesetzt. Zu dieser Suspension wird tropfenweise Wasser zugesetzt, bis die Reaktionsmischung klarwird. Die Reaktionsmischung wird 15 Stunden gerührt und dann mit zusätzlichem Methylamin-hydrochlorid (320mg, 4,75mmol) und Natriumcyanid (232mg, 4,75mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 250ml H₂O und 250ml Ethylether verdünnt. Die entstehende wäßrige Schicht wird neuerlich mit 100ml Ether extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit 1 x 200ml 1 N NaOH-Lösung, 2 x 100ml Wasser und 1 χ 200ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 3,80g (~ 100%) des Aminonitrils als viskoses Öl erhalten werden. Es wurde ohne weitere Reinigung im Beispiel 16 verwendet.

Beispiel 16

2-Methylamlno-2-[3-(exo-blcyclo[2.2.2]oct-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]ethylamlnZu einer Lösung von Dibal-H (64,5 mmol) in 140ml Toluol wird bei -78⁰C im Verlaufe 1 Stunde tropfet, weise das Cyanoamin (3,80g, 12,7 mmol) von Beispiel 15 als Lösung in 50ml Toluol zugesetzt. Nach vollständigem Zusatz wird während weiteren 1,5 Stunden bei -78⁰C gerührt. Die Reaktion wird bei -78⁰C mit einer gesättigten Lösung von Natrium-Kaliumtartrat (5 ml) abgebrochen, und die Reaktionsmischung kann sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wird dann tropfenweise mit 100ml zusätzlicher Natrium-Kaliumtartrat-Lösung behandelt und während 15 Stunden gerührt. Die Suspension wird mit 100 ml Ethylacetat verdünnt. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit 2 x 100ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 3,14g (81 %) des Aryldiamins als viskoses Öl erhalten werden. Es wurde als solches im Verfahren von Beispiel 17 verwendet.

Beispiel 17

i-Methyl-S'ß-texo-blcycloK^loct^-yloxyl-methoxyphenyll^-imidazolldlnon

Das Aryldiamin (3,14g, 10,3 mmol) von Beispiel 16 gelöst in 100ml trockenem Tetrahydrofuran wird mit Ν,Ν-Carbonyldiirnidazol

(2,09g, 12,9 mmol) behandelt und es wird 90 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 200 ml

Ethylether verdünnt und mit 1 x 50ml2,5%igerHCI-Lösung, 1 x 50mlWasser,1 x 50ml INNaOH-Lösung, 1 χ 50ml H₂O und

1 χ 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (32-64) mit 20% Hexan/80% Ethylacctat als Elutionsmittel Chromatographien. Die geeigneten Fraktionen werden gesammelt und im Vakuum eingeengt, wodurch 1,10g (32%) des Imidazolidinons als weißer Feststoff erhalten werden.

Schmp. 142-146X.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): dölta 6,85-6,65 (m, 3H), 5,4 (bs, 1 H), 4,45-4,3 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,65 (m, 1 H), 3,2 (m, 1 H), 2,55 (bs,3H), 2,1-1,2 (m, 12H).

'³C-NMR (75,6MHz₁CDCI₃): delta 163,2,163,14,150,46,150,43,147,9,131,7,119,68,119,63,113,54,113,4,112,3,76,24,76,18,62,86,62,80,62,76,56,22,47,61,34,86,28,80,28,41,25,37,24,62,23,42,19,21 (25 Linien).

Einige Verdoppelungen wegen fernen Diastereomeren. HRMS 330,1943 (M⁺) Ber. als Ci₉H₂₆N₂O₃ 330,1924. Beispiel 18

alpha-N-Methylamlno-3-(oxo-bicyclo[3.2.1]oct-2-yloxy)-4-methoxybenzol-acetonitril3-(Exo-bicyclo(3.2.1 ]oct-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd (1,68g, 6,46mmol) wird in 50ml Ethanol gelöst und mit Natriumcyanid(0,379g, 7,75mmol) und Methylamin-hydrochlorid (0,519g, 7,75mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden bei

Raumtemperatur gerührt. Die Reakti jnsmischung wird mit gesättigter NaHCO₃-Lösung basisch gestellt und mit 50ml Wasser

verdünnt. Die wäßrige Schicht wird mit 3 χ 30 ml Ethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit

2 χ 30ml Wasser und 2 χ 30ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 1,65g (89,5%) des Aminonitrils als klares orangefarbiges Öl erhalten wird.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 7,05-6,75 (m, 3H), 4,65 (bs, 1 H),4,45 (m, 1 H), 3,83 (s, 3H), 2,55 (bs, 3H), 2,3 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1,8-1,3 (m, 10H).

Beispiel 19

2-Methylamlno-2-[3-(exo-blcyclo[3.2.1]oct-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]ethylamin

Eine Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (20,25 ml einer 1,5molaren Lösung in Toluol, 0,028 moi) in 200 ml trockenem Toluol

wird auf -78°C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils von Beispiel 18 (1,65g, 5,76mm"ol) in 25ml Toluolbehandelt. Der Zusatz ist nach 15 Stunden beendet, und die Reaktionsmischung wird während 2 Stunden bei -78⁰C gerührt. Die

Reaktionsmischung wird auf O⁰C erwärmt und die Reaktion wird mit 50 ml einer gesättigten Natrium-Kaliumtartrat-Lösung

unterbi ochen. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht wird mit 3 x 30ml Ether extrahiert. Dievereinigten organischen Schichten werden mit 3 x 30ml verdünnter Natrium-Kaliumtartrat-Lösung und 3 χ 30ml gesättigter

Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch

0,95g (54,5%) des Diamins als ein klares gelbes Öl erhalten wird.

¹H-NMROOOMHz, CDCI₃): delta 6,9-6,75^,3^,4,45^,1^,3,8(5,3^,3.4^,1^,2,85^,2^,2,32(5,3^,2,2-1,4^, 12H).

Beispiel 20

1-Methyl-5-[3-(exo-bicyclo[3.2.1]oct-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-2-lmidazolldlnon

Das Aryldiamin von Beispiel 19 (0,95g, 3,14mmol) wird in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit

Ν,Ν-Carbonyldiimidazol (0,76g, 4,71 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührtund dann mit 30ml Wasser und 30ml Ethylacetat verdünnt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit 2 χ 20ml Ethylacetatextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 2 x 20ml NaOH-Lösung. 2 x 2OmMNHCI, 2 x 20ml Wasser und2 χ 20ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuumeingeengt, wodurch ein weißer Brei erhalten wird. Durch Verreiben mit 3 χ 50ml Ether wird gereinigt, wodurch 214mg (20,6%)des Imidazolidinons als weißer Feststoff erhalten werden. Schmp. 145-'i47°C.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 6,9-6,7 (m, 3H), 4,5-4,3 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,7 (m, 1 H), 3,24 (m, 1 H), 2,62 (s. 3H), 2,3 (m, 1 H),2,05 (m,1 H), 1,8-1,3 (m, 10H).

HRMS 330,1962 (M⁺) Ber. Als C₁₉H₂₆N₂O₃ 330,1943 Beispiel 21

5-[3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-2,4-imidazolidinon

3-(Bicyclo[2.2,1)hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd(20,0g,81,3mmol), Natriumcyanid (8,0g, 162,6mmol) und Ammoniumcarbonat (32,0g, 333,3mmol) werden in 100ml Ethanol und 100ml Wasser gelöst und während 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit 1N HCI-Lösung neutralisiert und das Produkt wird 2 χ mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Feststoff wird neuerlich in Ethylacetat gelöst, über Na₂SO₄ getrocknet, im Vakuum eingeengt und das erhaltene rohe Öl wird mit Ether verrieben, wodurch 18,3g (71 %) des Hydantoins als kristallines Material erhalten werden. Dieses Material ist eine 7:3 Endo/Exo-Mischung der Bicycloalkyl-Isomeren.

¹H-NMR (300MHz, DMSO): delta 7,4-6,8 (m, 3H), 5,3 (m, 1 H),4,7 (m, 0,7H), 4,3 (m, 0,3H), 3,9 (s, 3H), 2,6-1,0 (m, 10H). HRMS 3316,1433 Ber. als C₁₇H₂₀N₂O₄ 316,1450

Beispiel 22

4-[3-(Blcyclo[2.2.1]hept-2-vloxy)-4-methoxyphenyl]-2,4-lmldazolldinon

Das 2,4-lmidazoüdindion von Beispiel 21 (3,0g, 9,5mmol) wird in 40ml THF gelöst und mit 19ml einer Imolaren Lösung von l.ithiumaluminiumhydrid in THF behandelt- Die Reaktionsmischung wird 48 Stunden zum Rückfluß erhitzt, gekühlt und die Reaktion wird mit 10rnl gesättigter Na-K-Tartrat-Lösung unterbrochen. Die Reaktionsmischung wird 2 χ mit Ethylacetat extrahiert, über MgSO₄ getrocknet, filtriert, eingeengt und an SiO: mit Hexan/Ethylacetat (1:1) —> 20% EtOH/Hexane als Elutionsmittel „Flasir-chromatographiert. Es werden 610mg (21,2%) des Produktes als kristalliner Feststoff erhalten. Dieses Produkt ist 75% Endo-isomer.

Schmp. 146-148⁰C.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 6,8 (m, 3H), 5,2 (m, 2H), 4,8 (m, 1 H), 4,6 (m, 0,7H). 4,2 (m, 0,3H), 3,9 (bs, 3H), 3,8 (m, 1 H), 3,3 (m, 1H), 2,7-1,0 (m, 10H).

HRMS 302,1641 Ber. als C₁₇H₂₂N₂O₃ 302,1630

Analyse:

Ber.: C, 67,52; H, 7,34; N, 9,27.

Gef.: C, 67,37; H, 7,30; N, 9,19.

Beispiel 23

alpha-N-Methylamlno-3-(endo-trlcyclo[3.3.1.1³'⁷]dec-2-yloxy)-4-methoxybenzol-acetonltrll 3-(Endo-tricyclo[3.3.1.1³'⁷ldec-2-yloxy)-4-methoxyphenylbenzaldehyd (5,29g, 18,5mmol) wird in 150ml Ethanol gelöst und mit Natriumcyanid (1,36g, 27,74mmol) und Methylaminhydrochlorid (1,83g, 27,74mmol) behandelt. Dazu werden 20ml Wasser zugesetzt, um die Reaktionsmischung zu homogenisieren. Die Reaktionsmischung wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und wird durch Zusatz von 300ml Ethylether und Waschen mit 3 χ 100 ml Wasser aufgearbeitet. Die organische Schicht wird über Na₂SO* getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 5,28g (88%) des Aminon-trils als viskoses Öl erhalten werden.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 7,0-6,75 (m, 3H), 4,6 (bs, 1 H), 4,35 (bs, 1 H), 3,8 (s, 3H), 2,5 (Bs, 3H), 2,3-1,4 (m, 14H).

Beispiel 24

2-Methylamlno-2-[3-(endo-trlcyclo[3.3.1.1³'⁷J-dec-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]ethylamln Das Aminonitril von Beispiel 23 (5,95g, 18,25mmol) wird in 200ml trockenem Toluol gelöst und zu einer auf -78⁰C gekühlten Lösung von Dibal-H (91,25mmol) in 270ml trockenem Toluol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei -78°C gerührt. Das Kühlbad wird entfernt und die Reaktion wird durch langsamen tropfenweisen Zusatz von 150ml einer gesättigten Natrium/Kaliumtartrat-Lösung unterbrochen. Die Reaktionsmischung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und mit 500ml Ethylacetat verdünnt. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit 1 x 100ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 1 χ 100ml gesättigter Natrium/ Kaliumtartrat-Lösung und 2 x 100ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über K₂CO₃ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 6,0g (-100%) des Adamantyl-isovanillin-diamins als klares viskoses öl erhalten werden.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 6,9-6,7 (m, 3H), 4,4 (bs, 1 H), 3,85 (s, 3H), 3,35 (m, 1 H), 2,8 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,2-1,4 (m, 14H).

Beispiel 25

1-Methyl-5-[3-(endo-trlcyclo[3.3.1.1^3J]dec-2-yloxy)-4-methoxyphenyl-2-lmldazolidlnon Das Diamin von Beispiel 24 (6,0g, 18,2mmol) wird in 180ml Tetrahydrofuran gelöst und mit N,N-Carbo^riyldiimidazol behandelt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 250ml Ethylether und 200ml Wasser verdünnt.

Die organische Schicht wird mit Ί χ 100ml 0,5N NaOH-Lösung, 1 χ 100ml 0,5N HCI-Lösung und 1 χ mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an SiO₂ mit 50% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel Chromatographien. Die geeigneten Fraktionen werden gesammelt und im Vakuum eingeengt, wodurch 1,85g (28%) des Adamantyl-imidazolidinons als weißer kristalliner Feststoff erhalten wird. Schmp. 180,5-181 °C.

¹H-NMR(300MHz, CDCI₃): delta 6,8 ^8,2^,5,4^5,1^,4,45^,21^,3,82(8,3^,3,66^,1^,3,18,^,1^,2,57(8,3^,2,4-1,5

HRMS 356,2115 (M⁺) Ber. als C₂₁H₂₈N₂O₃ 356,2100

Beispiel 26

alpha-N-Ethylamino-S-lblcycloß^.ilhept^-yloxyM-methoxybenzol-acetonltrll Die 3-(Bicyclo(2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehydo von Beispiel 1 (2,3g, 9,35mmol) werden in 60ml Ethanol gelöst und mit Natriumcyanid (0,60g, 12,2mmol) und Ethylamin-hydrochlorid (1,0g, 12,2mmol) behandelt. Die Lösung wird mit 4ml Wasser homogen gemacht und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 250ml Ethylether und 20ml gesättigter NaHCO₃-Lösung verdünnt. Die organische Schicht wird mit 3 x 100 ml Wasser und 3 x 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 2,3g (82%) Ethylamino-nitril

als viskoses gelbes Öl erhalten werden. Dieses Material stellt eine 7:3 Mischung der Endo/Exo-Isomeren an der Bicycloalkylether-Bindung dar.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃: delta 6,9-6,7 (m, 3H), 4,6 (bs, 1 H), 4,55 (m, 7H), 4,1 (m, 3H), 3,7 (s, 3H), 2,8-1,0 (m, 15H).

Beispiel 27

2-Ethylamlno-2-[3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-irnethoxyphenyl]ethylamln

Das Ethylamino-nitril von Beispiel 26 (2,3g, 7,7 mmol) wird in 70ml trockenem Toluol gelöst und zu einer auf -78°C gekühlten Lösung von Dibal-H (38,5mmol) in 100ml Toluol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei -78°C gerührt und

langsam auf -4O⁰C erwärmt, wo die Reaktion langsam mit 60ml gesättigter Natrium-Kaliumtartrat-Lösung unterbrochen wird.

Die Reaktionsmischung wird dann auf Raumtemperatur erwärmt und mit 200 ml Ethylether verdünnt. Die Schichten werden

getrennt und die wäßrige Schicht wird neuerlich mit 100ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichtenwerden mit 3 χ Na-K-tartrat-Lösung, 2 χ 100ml Wasser und 3 x 100ml gesättigter Kochsalzlösung gewascl „ über Na₂SO₄

'jetrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 1,9g (81,2%) des Diamins als braunes Öl erhalten wird. Dieses Materialstellt eine 7:3 Endo/Exo-Mischung der Isomeren an der Bicycloalkylether-Bindung dar.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 6,85-6,7 (m, 3H), 4,6 (m, 0,7H), 4,2 (m, 0,3H), 3,8 (bs, 3H), 3,65 (bs, 1 H), 3,5 (m, 1 H), 2,8 (m, 2H),2,7-1,0 (m, 15H).

Beispiel 28

1-Ethyl-5-[3-(blcyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-2-lmidazolidlnon

Das Ethyl-diemin von Beispiel 27 (1,8g, 5,9mmol) wird in 20ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, mit N,N-Carbonyldiimidazol

(1,4g, 8,8mmol) behandelt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 100ml Wasserverdünnt und mit 2 χ 100ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 2 χ 50ml 0,5N

NaOH-Lösung, 2 χ 50ml 0,5N HCI-Lösung, 1 χ 50m'. Wasser und 2 x 50ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeergt. Das erhaltene Öl wird mit Ether verrieben, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 079^a (29,7%) des Imidä^o'idinons als weißer Feststoff erhalten werden. Dieses Material stellt

eine 7:3 Endo/Exo-Mischung der Isomeren an dor Ricvcloalkylether-Bindung dar. Schmp. 149-153°C.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): delta 6,8-6,7 (m, 3 H), 5,4-5,1 (bs, 1 Hi, 4,E5 (m. 1,7 H), 4,15 (m, 0,3 H), 3,8 (s, 2,1 H), 3,77 (s, 0,7 H), 3,6 (m,

1 H), 3,4 (m, 1 H), 3,2 (m, 1 H), 2,72 (m, 1 H), 2,54 (m, 0,7H), ?,45 (m, 0,3H), 2,27 (m, 0,3H). 2,23 (m, 0,7H), 2,0 (m, 2H), 1,8-1,1 (m, 6H),0,98(bt,3H,J = 7Hz).

HRMS 330,1951 (+) Ber. als C₁₉H₂₆N₂O₃ 330,1943 Beispiel 29

alpha-N-Allylamli.a-3-(bicyclo[2.2.i]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzol-ac6tonitril

Die 3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-iTiethoxybenzaldehyde von Beispiel 1 (2,3g, 9,35mmol) werden in 60ml Ethanol gelöst und

mit Natriumcyanid (0,60g, T2,2mmol), Allylamin (0,9ml, 12,2mmol) und 1,02ml konzentrierter HCI-Lösung behandelt. Die

Reaktionsmischung wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 250 ml Ethylacetat und

20ml gesättigter NaHCO₃-Lösung verdünnt. Die organische Schicht wird mit 3 x 100ml Wasser und 3 x 100ml gesättigter

Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 2,7g (92%) des AIIyI-

cyanoamins als viskoses gelbes Öl erhalten werden. Dieses Material stellt eine 7:3 Endo/Exo-Mischung der Isomeren an der

Bicycloalkylether-Bindung dar.

¹H-NMR(300MHz, CDCI₃): delta 6,9-6,6(m,3H),5,75(m,1H),5,18(bd,1 H, J = 15Hz), 5,07 (bd,1 H, J = 9Hz),4,6(bs,1H),4,5(m,0,7 H), 4,07 (m, 0,3 H), 3,7 (s, 3 H), 3,4-3,2 (m, 2 H), 2,6-1,0 (m, 10 H).

Beispiel 30

2-Allylamlno-2-[3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]ethylamln

Die Allyl-aminonitril-Mischung von Beispiel 29 (2,7 g, 8,6 mmol) wird in 80ml trockenem Toluol gelöst und tropfenweise zu einer

auf -78°C gekühlten Lösung von Dibal-H (43mmol) in 110ml trockenem Toluol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird

2 Stunden bei -78⁰C gerührt und dann langsam auf -4O⁰C erwärmt, wo die Reaktion langsam mit 70ml gesättigter Natrium-Kaliumtartrat-Lösung unterbrochen wird. Die Reaktionsmischung wird dann auf Raumtemperatur erwärmt und mit 250ml Ethylether verdünnt. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht wird neuerlich mit 150ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 3 x 50ml Na-K-tartrat-Lösung, 2 χ 100ml Wasser und 3 χ 100ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 2,4g (88,3%) des Allyldiamins als viskoses schwach braunes Öl erhalten werden. Dieses Material stellt eine 7:3 Endo/Exo-Mischung von Isomeren an der Bicycloalkylether-Bindung dar.

¹H-NMROOOMHz, CDCI₃): delta 6,85-6,7 (m, 3 H), 5,8 im, 1H), 5,08 (bd, J = 15Hz),5,01 (bd,J = 9 Hz), 3,73 (s, 3 H), 3,E. (m,1 H), 3,1 (m, 2 H), 2,75 (m, 2 H), 2,6-1,0 (m, 10H).

Beispiel 31

1-Allyl-5-[3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-2-lmldazolidlnon

Die Allyldiamin-Mischung von Beispiel 30 (2,3g, 7,3mmol) wird in 30ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, mit

Ν,Ν-Carbonyldiimidazol behandelt und während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit100ml Wasser verdünnt und mit 2 x 100ml Ethylacetat extrahiert, öie vereinigten organischen Schichten werden mit 2 χ 50ml0,5N NaOH-Lösung, 2 χ 50ml 0,5N HCI-Lösung, 1 x 50ml Wasser und 2 χ 50ml gesättigter Kochsalzlösung gowaschen. Dieorganische Schicht wird über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und irr» Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl wird mit Ether verrieben,mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 739 mg (29,6%) des Allyl-imidazolidinons als weißer Feststofferhalten werden. Dieses Material stellt eine 7:3 Endo/Exo-Mischung der Isomeren, an der Bicycloalkylether-Bindung dar.

Schmp. 110-113⁰C

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 6,8-6,65 (m, 3H), 5,6 (m, 1 H), 5,06(bd, 1H, J = 9Hz),4,98 (bd, 1 H, J = 15Hz),4,8 (m, 1,7H),4,1(m, 1,3H), 3,8 (s, 3H), 3,7 (m, 1 H), 3,28 (m, 1 H), 3,1 (dd, 1H, J = 12Mz, J = 8Hz), 2,57 (m, 0,7H), 2,48 (m, 0,3H), 2,3-2,2 (m, 1 H),2,1-1,1 (m,8H).

HRMS 342,1971 (+) Ber. als C₂₀H₂₆N₂O₃ 342,1943 Beispiel 32

alpha-N-Phenylethylamlno-a-lblcyclotf^.Uhept^-yloxyM-methoxybenzol-acetonltrll

Der Norbornyl-isovanillin-aldehyd (2,3g, 9,35mmol) wird in 60ml Ethanol gelöst und mit Natriumcyanid (0,60g, 12,2mmol), Phenethylamin (1,5ml, 12,2 mmol) und 1,02ml konzentrierter Salzsäurelösung behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit

250ml Ethylether und 20ml gesättigter NaHCO₃-Lösung verdünnt. Die organische Schicht wird mit 3 x 100ml Wasser und3 x 100ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch3,6g (~ 100%) des Phenethylaminonitrils als viskoses gelbes Öl erhalten werden. Dieses Material stellt eine 7:3 Mischung von

Isomeren an der Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-Ether-Bindung dar.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): delta 7,4-7,1 (m, 5 H), 0,9-6,7 (m, 3 H), 4,65 (bs, 1 H), 4,55 (m, 0,7 H), 4,1 (m, 0,3 H), 3,78 (bs. 3H), 3,1-2,5(it!, 5H), 2,3-1,0 (m, 9H).

Beispiel 33

2-Phenylethylarrlno-2-[3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]ethylamln

Die Phenethylaminonitril-Mischung von Beispiel 32 (3,6g, 9,4 mmol) wird in 90 ml trockenem Toluol gelöst und tropfenweise zu

einer auf -78⁰C gekühlten Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (47mmol) in 120ml trockenem Toluol zugesetzt. Die

Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei -78°C gerührt und langsam auf -40⁰C erwärmt, wo die Reaktion langsam mit 70ml

gesättigter Nairiurn-Kaliumtartrat-Lösung abgebrochen wird. Die Reaktionsmischung wird dann auf Raumtemperatur erwärmtund mit 250 ml Ethylether verdünnt. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht wird neuerlich mit 200ml Ethylacetatextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 3 x 50mlNa-K-tai1rat-Lösüiig, 2 x 100ml Wasser und 3 χ 100mlgesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 3,4g (35%) des

Phenethyldiamins als schwach braunes viskoses Öl erhalten wird. Dieses Material stellt eine 7:3 Endo/Exo-Mischung der Isomeren an der Bicycloalkylether-Bindung dar.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): delta 7,4-7,1 (m, 5 H), 6,9-6,7 (m, 3 H), 4,6 (m, 0,7 H), 4,2 (m, 0,3 H), 3,8 (bs, 3 H), 3,7 (bs, 1 H), 3,55 (m, 1 H),3,1-2,5 (m, 7 H), 2,5-1,0 (m, 9 H).

Beispiel 34

1-Phenylethyl-5-[3-(blcyclo[2.2.1]hept-2-ytoxy)-4-methoxyphenyl]-2-imidazolidlnon

Die Phenethyldiamin-Endo/Exo-Mischung von Beispiel 33 (3,3g, 8,7mmol) wird in 40ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, mit

Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol behandelt und während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit100ml Wasser verdünnt und mit 2 χ 100ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 2 x 50ml0,5N NaOH-Lösung, 2 χ 50ml 0,5N HCI-Lösung, 1 χ 50ml Wasser und 2 x 5ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Dieorganische Schicht wird üb.er Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird»Flash'-chromatographiert (32-60 SiO₂ 50% Fthylacetat/Hexan -> 100% Ethylacetat). Die geeigneten Fraktionen werden im

Vakuum eingeengt und mit Ether verrieben, wodurch 337 mg (10,6%) des Phenethylimidazol dinons als weißer Feststoff erhalten

werden. Dieses Material stellt eine 7:3 Endo/Exo-Misch jny der Isomeren an der Bicycloalkyl-Ether-Bindung dar.

Schmp. 151-154⁰C.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 7,4-7,1 (m, 5H), 6,9-6,7 (m, 3H), 4,9 (bs, 1 H), 4,6 (m, 0,7H), 4,45 (m, 1 H), 4,2 (m,0,3H), 3,83 (bs,3H), 3,7 (m, 2H), 3,26 (m, 1 H), 3,1-2,5 (m, 4H), 2,4-1,1 (m, 9H).

HRMS 406,2294 (M⁺) Ber. als C₂₆H₃₀N₂O₃ 406,2257 Beispiel 35

4-[3-(Endo-bIcyclo[2,~.1]hept-2-yloxy)-4-methoxvphenyl]imldazoi-hydrochlorid

Der 3-(Endo-Bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenylglyoxal-Reaktant (0,30g, 1,03mmol) und wäßriger CH₂O (3ml einer '

37%igen wäßrigen Lösung) werden in 3ml Ethanol gelöst und dazu werden 3 ml konzentrierte NH₄OH zugesetzt. Die

Reaktionsmischung wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktion mit 20ml Wasser abgebrochen. Die Reaktionsmischung wird 2 χ mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden gemischt und der pH auf

2 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und wierd mit 50%iger NaOH auf pH 9 basisch gestellt. Die wässrige Schichtwird 3 χ mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert

und im Vakuum eingeengt, wodurch 0,2g des Imidazole als Öl erhalten wird. Das Öl wird in 1 ml Aceton gelöst und mit 2ml mit

HCI gesättigtem Aceton behandelt. Die Lösung wird mit Ether behandelt und der Niederschlag gesammelt, wodurch 0,12g

(68.4%) des Imidazols als HCI-SaIi jrhaiten wird. Schmp. 201-202°C (Zers.).

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 6,9-6,7 (m, 4H), 6,45 (m, 1 H), 4,2 (m, ι H), 4,5 (s, 3H), 1.2 (m, 1 H), 1,87 (m, 1 H), 1,8-0,7 (m, 9H).

HRMS 284,1515 (M⁺) Ber. als C₁₇H₂₀N₂O₃ 284,1525 Beispiel 36

3-(lndan-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd (2,25g, 839mmol) wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 in das Aminonitril (2,36g,9 f,3%) umgewandelt.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 7,3-7,05 (in, 6H), 6,85 (m, 1 H), 5,2 (m, 1 H), 4,7 (bs, 1 H), 3,8 (s, 3H), 3,45 (dd, 2H, J = 13Hz,

J = 7 Hz), 3,25 (dd, 2 H, J = 13 Hz, J = 3 Hz), 2,6 (s, 3 H). Beispiel 37

2-Mcthylamino-2-[3-(indan-2-yIoxy)-4-methoxyphenyl]ethy!amln

Das Aminonitril von Beispie! 36 (2,25g, 7,3mmol) wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 reduziert, um das Diamin (1,5g,

65,5%) als klares viskosrs Öl zu bilden.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃) · delta 7,3-7,1 (m, 4 H), 6.9 (m, 3 H), 5,25 (m, 1 H), 3,8 (s, 3 H), 3,5 (m, 1 H), 3,45 (dd, 2 H, J = 13 Hz, J = 7 Hz),3,25 (dd, 2H, J = 13Hi, J = 3Hz), 2,87 (m, 2H), 2,4 (bs, 3KJ.

Beispiel 38

1-Methyl-5-[3-(lndan-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-2-imidazolidlnon

Das Diamin von Beispiel 37 (1,50g, 4,8mmol) wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 in das Imidazolidinon (126mg. 37 mmol,

7,75%) umgewandelt.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 7,3-7,2 (m, 4H), 6,9 (m, 3H), 5,3-5,2 (m, 1 H), 5,0 (bs, 1 H), 4,54 (m, 1 H), 3,9 (s, 3 H), 3,78 (m, 1 H),3,45 (dd, 2H, J = 13Hz, J = 7Hz), 3,3 (m, 1 H), 3,25 (dd, 2H, J = 13Hz, J = 3Hz), 2,75 (s, 3H).

Beispiel 39

alpha-N-Methylamino-3-(exo-tricyclo[5.2.1.0²'⁶]dec-8-yloxy)-4-methoxybenzol-acetonitril

Der S-Exo-tricyclop^.i.O'-^dec-e-yloxyM-methoxybenzaldehyd-Reaktant (1,28g, 4,47mmol) wird in 60ml Ethanol gelöst und

mit Nalriumcyanid (274mg, 5,6mmol) und Methylamin-hydrochlorid (370mg, 5,6mmol) behandelt. Es wird 20ml Wasserzugesetzt, um das Reaktionsgemisch homogen zu machen. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden bei Raumtemperaturgerührt und wird durch Verdünnung mit 250 ml Ether aufgearbeitet, mit 2 x 100ml Wasser, 1 x 100 ml Phosphat puff er von pH >und 1 χ 100ml gesättigter Kochsalzlösung gowaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch1,13g (78%) des Methylamino-nitrils als viskosas Öl erhalten wird.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 7,0-6,7 (m, 3H), 4,2 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,3-0,8 (m, 14H).

Die folgende Verbindung wird in gleicher Weise aus dem geeigneten Reaktanten hergestellt:

alpha-N-Methylamino-3-(endo-tricyclo[5.2.1.0^Jt8]dec-8-yloxy)-4-methoxybenzol-acetonitril in 89,4%iger Ausbeute.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 7,1-6,81 (m,3H), 4,7 (bs, 1 H),4,6 (m, 1 H), 3,9 (s. 3H), 2,6 (s, 3H), 2,8-1,0 (m, 14H).

Beispiel 40

2-Methylamino-2-[3-(exo-tricyclo[5.2.1.0^2<]dec-8-yloxy)-4-met^oxyphenyl]ethylamin

Das Titel-methylamino-nitril von Beispiel 39 (1,94g, 5,95mmol) wird in 60ml trockenem Toluol gelöst und zu einer auf -78°C

gekühlten Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (29,75mmol) als Lösung in 150ml trockenem Toluol zugesetzt. Nachvollständigem Zusatz wird die Reaktionsmischung 4 Stunden bei -78°C gerührt und dann wird die Reaktion mit 65ml einergesättigten Lösung von Natrium-Kaliumtartrat abgebrochen. Die Reaktionsmischung wird langsam auf Raumtemperaturerwärmt und mit 500m! Ethylether verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die verbleibende wäßrige Schicht wirdmit NaCI gesättigt und mit 2 χ 100ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 1 x 100mlgesättigtem Na-K-tartrat und 1 χ 100ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über K₂CO₃ getrocknet, filtriert und im Vakuum

eingeengt, wodurch 1,8g (92%) des Exo-Isomers des Diamins als gelbes viskoses Öl erhalten wird.

¹H-NMR (300toHz, CDCI₃): delta 6,85-6,65 (m, 3 H), 4,15 (m,1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,38 (m,1 H), 2,8 (m, 2 H), 2,3 (s, 3 H), 2,4-0,8 (m, 14H).

Das Endo-Isomer wird in ähnlicher Weise aus dem Endo-methylamino-nitril-lsomer von Beispiel 39 hergestellt.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 7,0-6,8 (m, 3H), 5,7 (m, 1 H), 3,9 (s, 3H), 3,5 (m, 1 H), 3,0-1,0 (m, 19H).

Beispiel 41

i-Methyl-S-O-lexo-trlcyclotS^.I.O^'ldec-e-yloxyJ^-methoxyphenyll^-lmldazolldinon

Das Titel-diamin von Beispiel 40 (1,8g, 5,45mmol) wird in 125ml Tetrahydrofuran gelöst und mit Ν,Ν-Carbonyldiimidazol

behandelt und 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 300ml Ether verdünnt und mit2 χ 100ml Wasser, 1 χ 0,05NNaOH, 1 χ 0,5NHCI, 1 χ 100ml Wasser und 1 χ 100ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen.

Die organische Schicht wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an SiO₂ (32-64) mit 50% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel „Flash"-chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen werden im Vakuum eingeengt,

wodurch 625 mg (32%) des Imidazolidinons (Endo-Isomer) als weißer Feststoff erhalten werden.

Schmp. 168-17O⁰C.

Analyse Ber. als C₂)H₂₈N₂O₃:

C, 70,76; H, 7,92; N, 7,86

Gef.: C, 70,54; H, 7,92; N, 7,97.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 6,85-6,7 (m, 3H), 0,15 (bs, 1 H), 4,4 (m, 1 H),4,12 (m, 1 H), 3,81 (s, 3H), 3,68 (m, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 2,6 (s, 3H), 2,2-0,8 (m, 14H)

HRMS 356,2155 (M⁺) Ber. als C₂₁H₂₈N₂O₃ 356,2100.

Der isomere Tricycloalkylether wird in gleicher Weise aus dem isomeren Diamin von Beispiel 40 in 20,7%iger Ausbeuto hergestellt: Schmp. 149-152⁰C.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): delta 6,9-6,8 (m, 3 H>. 6,15 (bs, 1 H) 4,65, (m, 1 H), 4,5 (m, 1 H), 3,9 (s, 3 H), 3,75 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 2,7 (s, 3H), 2,8-1,0 (m, 14H)

HRMS 356,2120 Ber. als C₂, H₂₈N₂O₃ 356,2099

Analyse Ber. als C₂)Hj₈N₂O₃:

C, 70,76; H, 7,92; N, 7,86

Gef.: C, 70,72; H, 7,86; N, 7,79.

Beispiel 42

alpha-N-Methylamino-3-(endo-trlcyclo[5.2.1.0²']dec-4-yloxy)-4-methoxybenzol-acetonitrll

Das Aminonitril wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 39 aus dem entsprechenden tricyclischen Isovanillinether in 05,4%iger Ausbeute hergestellt.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 7,0-6,7 (m, 3H), 4,7 (m, 1 H), 4,65 (bs, 1 H), 3,87,3,85 (s, 3H), (2-Methoxyle], 2,5 (bs, 3H), 2,2-8,5

Beispiel 43

2-Me!hylamlno-2-t3-(endo-tricvf.lo[5.2.1.0''^l]dec-4-vloxy)-4-methoxyphenyl)ethylamln

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 40 wird das Diamin aus dem Aminonitril von Beispiel 42 hergestellt.

¹H-NMR (3UOMHz, CDCI₃): delti 6,8-6,7 (m, 3H), 4,75 {m, 1 H), 3,78 (s, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 2,8 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,4-0,9 (m, 14H).

Beispiel«

1 -Methyl-B-tS-fendo-trlcycloIS^.1.0²'⁶]dec-4-yloxy)-4-mnthoxyphenyl]-2-lmidazolidinon

Das Imidazolidinon wird gemäß dem Verfahren von Beispie!41 aus dem Diamin von Beispiel Ί3 in 7,2%i(jer Ausbeute hergestellt.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 3,8-6,7 (m, 3H), 5,75 (bs, 1 H),4,75 (m, 1 H), 4,42 (m, 1 H),3,83 (s,3H), 3,72 (m, 1 H), 3,28 (m, 1 H),2,65 (s, 3H), 2,3-0,9 (m, 14H).

'³C-NMR (75,4MHz, CDCI₃): delta 163,2,156,8,147,8,131,8,120,0,114,5,112,4,82,5,62,«, 56,2,47,6,46,2,40,4,37,7,31,8,28,8,28,5(17 Linien).

Elementaranalyse:

Gef. C, 69,74; H, 7,93; N, 7,48.

Ber. C, 70,75; H, 7,91; N, 7,86.

Beispiel 45

alpha-Formyl-[3~(exo-blcyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]acetonitril3-(exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzyl-cyanid (1,2g,4,6mmol) und Ethylformat (2mli werden in 10ml Benzol

gelöst. Dazu wird portionsweise Natriumhydrid (50%ig in Öl) (0,39g, 8,2 mmol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird während1,5 Stunden auf 40°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und mit 3ml Ethanol und 20ml Hexano verdünnt. Der

Niederschlag wird gesammelt, in Wasser suspendiert und mit 1N HCI angesäuert Das Produkt wird mit 3 x 20ml Ethylacetat

extrahiert und die Ethylacetat-Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, filtriert und im Vakuum eingeengt,

wodurch 0,62g (47%) der Formyl-Verbindung als dickes gelbes Öl erhalten wird.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 7,4-6,7 (m, .H), 4,25 (m, 1 H), 4,25 (m, 1 H), 0,8 (s, 3H), 2,6-1,0 (m, 10H).

In gleicher Weise werden die folgenden alpha-Formyl-cyanide aus geeigneten Vorprodukten von Benzylcyanid-Derivaten

hergestellt:

alpha-Formyl-[3-(bicyclo|2.2.1]hept-2-y!oxy)-4-methoxyphenyllacotonitril ir: 63,2%iger Ausbeute als eine 7:3- Mischung von

Endo:Exo-lsomeren.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃ + CD₃OH): delta 7,2-7,0 (m, 2 H), 6,65 (m, 2 H), 4,5 (m, 0,7 H), 4,1 (m, 0,3 H), 3,7 (bs, 3 H), 2,6-1,0 (m, 10H).

alpha-Formyl-[3-(indan-2-yloxy)-4-methoxyphenyl!acetonitril in 60%iger Ausbeute.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃: delta 7,8 (m, 1 H), 7,3 (m, 1 H), 7,2-7,1 (m, 4H), 6,9 (m,3H), 5,15 (m, 1 H), 3,8 + 3,77 (s, 3H), 3,4-3,1 (m,

alpha-Formyl-[3-(6ndo-bicyclo[2.2.1lhept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]acetonitril in 71,8%igoi Ausbeute.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 7,3-7,1 (m, 2H), 6,8 (m,3H), 4,6 (m, 1 H), 3,9 (s, 3H), 2,6-1,0 (m, 10H).

Beispiel 46

alpha-Aminomethylen-[3-(exo-blcyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]oi:9taldehyd

Mit Wasser gewaschenes Raney-Nickel im Überschuß w^!: J zu einer Lösung der Titel-Formyl-Verbindung von Loispiel 45 (0,53g,

1,81 mmol) in 20ml Ethanol zugesetzt. Die Reaktions^,^:ochung wird 7 Stunden unter 40psi hydriert und durch Celite filtriert, dasdanach mit Ethanol gewaschen wird. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, wodurch 0,47g (89,9%) des Imin-aldehyds alsÖIerhalten wird. Dieses Material besteht aus einer Mischung von Iminaldehyd und Enaminaldehyd.

'H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 9,6 (d, J = 4Hz) + 9,1 (bs, 1 H), 7,2-6,6 ₍m, 4H), 5,1 (bs, 1 H), 4,2 (m, 1 H), 3,85 (s, 3H), 2,6-1,0 (m,

Die folgenden Verbindungen werden in ähnlicher Weise aus geeigneten Reaktanten als tautomere Mischungen hergestellt: Eine etwa 7:3-Mischung von Endo/Exo-Isomeren von alpha-Aminomethylen-[3-(endo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-

methoxyphenyllacetaldehyd in 83,3%iger Ausbeute;

alpha-Aminomethylen-[3-(endo-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]acetaldehyd in 84%iger Ausbeute.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 9,5 + 9,0 (bs, 1 H), 6,9 (m, 3H), 5,4 (bs, 1 H), 4,6 (m, 1 H), 3,8 (s, 3H), 2,6-1,0 (m, 10H);alpha-Aminomethylen-[3-(indan-2-yloxy)-4-methoxyphenyllacetaldehyd in 84,6%iger Ausbeute.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 9,5 + 9,0 (bs, 1 H), 7,2-7,1 (m, 4H), ",9 (m, 3H), 5,3 (bs, 1 H), 5,1 (bs, 1 H), 3,8 (s, 3H), 3,1 (m,4H).

Beispiel 47

5-[3-(ExO-WCyCIo^.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrlmldinon

Der Iminaldehyd von Beispiel 46 (0,47g, 1,63 mmol) wird in 5ml Ethanol gelöst und mit 1 ml konzentrierter HCI und Harnstoff

(0,12 g, 1,95 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wird 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperaturgekühlt, mit wäßrigem NH₄OH neutralisiert und mit 6 χ 10ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichtenwerden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt, wodurch 0,2g (39,3%) des Pyrimidinons als kristallines

Produkt erhalten wird.

Schmp. 195-196⁰C.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 8,4 (m, 2H), 6,9-6,7 (m,4H),4,2 (m, 1 H), 3,82 (s,3H), 2,5-0,9 (m, 10H).

HRMS 312,1472 (+) Ber. als C₁₈H₂₀N₂O₃ 312,1474. In ähnlicher Weise werden die folgenden Verbindungen aus geeigneten Vorstufen von Enamino-aldehyden erhalten:

5-[3-(Bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrimidinon in 60,3%iger Ausbeute als eine 7:3-Endo/Exo-lsomeren-Mischung.

'H-NMR(300MHz,CDCI₃): delta 8,4(m,2H), 6,9-6,7 (m,4H),4,65(m,0,7H),4,25(m,0,3H),3,85 (bs,3H), 2,7-1,1 (m, 10H);5-[3-(lndan-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-1,2-dihydropyrimidinon in 13,9%iger Ausbeute:

'H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 8,6 (bs, 2H)₁7,3-7,0(m,7H), o,35 (m, 1 H),3,75 (s,3H), 3,4-3,0 (m,4H);

S-IS-fEndo-bicycloß^.ilhept^-yloxyM-methoxyphenyll-i^-dihydropyrimidinon in 47%iger Ausbeute.

Schmp. 22O⁰C.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 8,5 (bs, 2H), 7,21 (s, 1 H), 6,9-6,8 (m, 3H), 4,6 (m, 1 H), 3,85 (s, 3H), 2,6-1,0 (m, 10H).

Beispiel 48

alpha-N-Methylamlno-^-methoxy-S-nitrobenzolacetonitrll

Das Aminonitril wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 39 aus 4-Methoxy-2-nitrobenzaldehyd (25,80g, 142,4 mmol) hergestellt.

Das Produkt wird durch Filtration isoliert, wodurch 31.20g (99%) des Produkts erhalten werden.

¹H-NMR (90MHz, CDCI₃): delta 7,8-7,2 (m, 3H), 5,0(bs, 1 H).

Beispiel 49

2-Methylamlno-2-(4-metlicxy-3-nltrophenyl)ethylamin

Das Aminonitril von Beispiel 48 (15g, 67,81 mmol) wird in 150ml Toluol gelöst und auf -78°C gekühlt. Dazu wird Dibal-H (181 ml, 27,1,2mmol) als eine 1,5molare Lösung in Toluol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden bei -78°C gerührt, auf O⁰C erwärmt und die Reaktion mit 150ml Wasser unterbrochen. Der pH wird mit 6 N HCI auf 2 eingestellt und es wird mit 2 χ 50ml Ether gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit 25%iger NaOH-Lösung auf pH 12 eingestellt und mit 3 χ 100ml Methylenchlorid extrahiert, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 11,0g (72%) des Nitrodiamins als dunkelbraunes Öl erhalten werden. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 50

1-Möthyl-5-(4-methoxy-3-nltrophenyl)-2-imidazolld!non

Das Nitroimidazolidinon wii d durch das Verfahren von Beispiel 40 aus dem Nitrodiamin von Beispiel 49 (11 g, 48,88mmol) hergestellt, wodurch 4,51 g (37%) des Produkts als hell-orangefarbener Feststoff erhalten werden.

¹H-NMR (90MHz, CDCI₃): delta 7,7-7,0 (m, 3H),4,5 (m, 1 H), 3,9 (s,3H),3,7 (m, 1 H), 3,2 (m,', H), 2,6 (s, 3H).

Beispiel 51

1-Methyl-5-(3-amlno-4-methoxyphenyl)-2-imldazolidinon

Platinoxid (0,135g) wird in 1 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert. Dazu wird das Nitroimidazolidinon von Beispiel 50 (4,51 g, 17,95mmol) als Lösung in 30ml Methanol zugesetzt. Das Volumen der Reaktionsmischung wird mit Methanol auf 200ml gebracht und wird während 45 Minuten unter 50 psi H₂-Druck auf einen Parr-Schüttler gebracht. Der Katalysator wird abfiltriert und die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wird, das in Ethylacetat neuerlich gelöst, mit 1 N NaOH-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt wird, wodurch das rohe Anilin als Öl erhalten wird, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeiten wird.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 6,7 (m,3H), 5,6 (bs, 1 H),4,4 (m, 1 H), 3,8 (s, 3H), 3,7 (m, 1 H),3,2 (m, 1 H), 2,6 (s, 3H).

Beispiel 52

1-Methyl-5-[3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-ylamino)-4-methoxyphenyl]-2-lmldazolidlnon Das Anilin von Beispiel 51 (3,07g, 17,95mmol) wird in 60ml Eisessig gelöst und dazu ν I Norcampher (2,37g, 21,54mmol) zugesetzt. Die Roaktionsmischung wird auf 5°C gekühlt und mit Natrium-cyanobornydnd (1,36g, 21,54mmol) versetzt. Di& Reaktionsmischung wird auf Eis gegossen und der pH mit 1 N NaOH-Lösung auf 7 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird mit Methylenchlorid extrahiert, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch ein braunes Öl erhalten wird, das an SiO₂ mit Ethylacetat als Elutionsmittel „Flash"-chromatographiert wird. Die geeigneten Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wodurch eine weiße Paste erhalten wird, die mit Ether verrieben 0,57 g (10%) des Produktes als weißen kristallinen Feststoff liefert.

Schmp. 171-174⁰C.

¹H-NMR (250MHz, CDCI₃): delta 6,75-6,5 (m, 3H), 4,6 (m, 1 H), 4,4 (m, 1 H), 3,86 (s, 3H), 3,7 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 2,65 (s, 3H), 2,6-2,0 (m, 3 H), 1,8-1,2 (m, 6 H), 0,85 (m, 1 H).

Elementaranalyse:

Gef. C, 68,98; H, 7,40; N, 13,41.

Ber. C, 68,03; H, 7,99; N, 13,37.

HRMS 315,1948 (M⁺) Ber. als C₁SH₂₃N₃O₂ 315.1946.

Beispiel 53

4-[3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]pyrazol

Der geeignete Enamino-aldehyd von Beispiel 46 (0,20g, 0,697 mmol) wird in 5 ml Ethanol gelöst und mit 0,2 ml Hydrazin behandelt. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten 2 Jm Rückfluß erhitzt, gekühlt und die Reaktion mit Wasser unterbrochen.

Das Produkt wird 2 χ mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden gewaschen, über TvIgSO₄

getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wird. Das rohe Material wird aus Ethylacetat kristallisiert, wodurch 0,11 g (55,3%) des Py razols als weißer kristalliner Feststoff erhalten wird. Dieses Material stellt eine 7:3-Endo:Exo-Mischung an der Norbornyl-ether-Bindung dar.

Schmp.: 180-181⁰C.

¹H-NMR (30MHz, CDCI₃): delta 7,8 (bs, 2H), 7,1-6,84 (m, 3H), 4,7 (m, 0,7H), 4,3 (m,0,3H),3,86 (bs, 3H), 2,8-1,0 (m, 10H).

HRMS 284,1531 (M⁺) Ber. als C₁₇H₂N₂O₂ 284,1525

Beispiel 54

6-[3-(Blcyclo[2.2.1]hept-2-vloxy)-4-methoxvphenyl]-Imldazol[1,2-a]pyrlmldin

Der Titel-Enamino-aldehyd von Beispiel 46 (0,20g, 0,7mmol), und 2-Arninoimidazol-sulfat (0,27g, 1 mmol) werden in Ethanol

gelöst, mit 0,5ml konzentrierter HCI behandelt und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, mit

Wasser abgeschreckt und 3x mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Material wird aus Ethylacetat

kristallisiert, wodurch 0,20g (85,3%) der Verbindung als beiger kristalliner Feststoff erhalten wird. Dieses Material ist eine7:3-Endo/Exo-Mischung der Bicycloalkyl-Isomeren.

Schmp. 130°C(Zers.)

¹H-NMROOOMHz, CDCI₃): delta 8.3(m,1 H),8,5(m,1 H), 7,95 (08,1^,7,6^8,1^,7.2-6,9(01,3^,4,75(01,7^,4,3(01,13H). 3,9(bs,3H),2,8-1,1(m,10H).

HRMS 335,1610 Ber. als C₂₀H₂₁O₂N₃ 335,1633. Beispiel 55

6-[3-(Blcyclo[2.2.1]hept-2 yloxv)-4-methoxyphenyl]-pyrazolo[2,3-a]pyrlmldin

Der Titel-Enamino-aldehyd von Beispiel 46 (0,20g, 0,7 mmol) und 3-Aminopyrazol (83 mg, 1,0mmol) werden in 5 ml Ethanol

gelöst und mit 0,5ml konzentrierter HCI behandelt. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, auf

Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser abgeschreckt und das Produkt 2 x mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten

organischen Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuumeingeengt. Das rohe Material wird aus Ethylacetat/Hexane kristallisiert, wodurch 0,180g (76,7%) des Produkts als kristalliner

Feststoff erhalten wird, der eine Endo/Exo-Mischung des Bicycloalkylrestes darstellt. Schmp. 136-137°C.

'H-NMR (300MHz,CDCI₃): delta 8,9 (bs, 1 H),8,75 (m, 1 H),8,15(m, 1 H),7,2-7,0(m,3H), 6,8 (m, 1 H),4,75(m, 7H),4,3 (m,0,3H),3,9 (bs, 3H), 2,8-1,1 (m, 10H).

Beispiel 56 Ethyl-3-[3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenylJ-2-carbethoxyproponoat Der Aldehyd 3-(Bicyclo(2.2.1 )hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd (5,0g, 0,02 mol), Diethylmalonat (3,21 g, 0,02 mol) und Piperidin werden in Toluol gejöst und 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, im Vakuum

eingeengt und das erhaltene Öl wird in Ethylacetat aufg änommen. die organische Schicht wird mit gesättigter NH₄ Cl-Lösung,

Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 6,56g (84,5%) des Diester-Produkts als 7:3-Endo/Exo-lsomeren-Mischung erhalten werden.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 7,6 (m, 1 H), 7,2-16,7 (m, 3H), 4,5 (m, 0,7H), 4,4-4,1 (m, 5H), 3,85 (bs, 3H), 2,6-1,0 (m, 6H).

Beispiel 57 Ethyl-3-[3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl)-3-cyanopropanoat Der Diester von Beispiel 56 (6,5g, 0,0167mol) und Natriumcyanid (0,833g, 0,017mol) werden in 75ml Ethanol gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wird im Vakuum entfernt, der erhaltene Feststoff wird zwischen Ethylacetat

und Wasser verteilt uod die wäßrige Schicht wird neuerlich mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichtenwerden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt,

wodurch 4,45g (77,8%) des Cyanoesters als gelbes Öl erhalten werden, die eine 7:3-Mischung der Endo/Exo-Bicycloalkyl-

Isomeren darstellen.

'H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 6,9-6,75 (m, 3H), 4,6 (m, 7H), 4,45 (m, 1 H), 4,3 (q, 24, J = 5Hz), 4,2 (m, 0,3H), 4,1 (m, 2H), 3,85 (s,3H), 2,8-1,1 (m, 3H).

Beispiel 58

4-[3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxy-phenyl]-2-pyrrolldon

Pletinoxid (400 mg) wird in 50 ml Essigsäure suspendiert und durch Hydrieren während 1 Stunde unter 50psi aktiviert. Der Cyanoester von Beispiel 57 (2,0g, 5,84mmol) wird zur PtO₂-Suspension als Lösung in 50m! Essigsäure zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 18 Stunden unter 50psi H₂ geschüttelt. Die Reaktionsmischung wird mit N₂ gespült, im Vakuum

eingeengt und die letzten Reste Essigsäure werden durch azeotrope Destillation mit Toluol im Vakuum entfernt. Das erhaltene Ölwird in 50ml Toluol gelöst, mit 10ml Triethylamin behandelt und 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wirddfinn gekühlt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst. Die organische Schicht wird mit 1N HCI,

Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das

alpha-CarbethoKy-lactam erhalten wird. Dieses Material wird in ethanolischer NaOH gelöst und zum Rückfluß erhitzt, bis im DCkein Ester mehr festgestellt werden kann. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, mit 1N HCI neutralisiert und 3x mit Ethylacetatextrahiert. Die organischen Schichten werden gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch die alpha-Carbonsäureerhalten wird, die bei 18O⁰C thermisch decarboxyliert wird, wodurch 611 mg (34,7%) des Pyrrolidone als weißer Feststofferhalten werden. Dieses Material ist eine 7:3-Mischung der Endo/Exo-Bicycloalkyl-Isomeren. Schmp. 153-156⁰C.

'H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 6,9-6,6 (m, 3H), 4,6 (m,0,7H), 4,2 (m, 0,3H), 3,85 (bs, 3H), 3,8 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,4 (m, 1 H),2,7 (m, 1 H), 2,6 (m, 1 H), 2,5 (m, 1 H), 2,3 (m, 1 H), 2,1-1,0 (m, 8H).

Beispiel 59 S-p-IBicycloU^.UKept^-yloxyj-'i-methoxy-phenyn-i-dimethylamlno.i-propen-S-on

1 -[3-(Bicyclo(2.2.1 lhept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl)-ethanon (1,5g, 5,84mmol) wird in 5mlTris-dimethyiaminomethan gejöstund während 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Re&ktionsmischung wird abgekühlt, mit Wasser abgeschreckt utv : las

Produkt wird 3x mit Ethylacetat exirahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit H₂O und gesättigte Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 1,4g (77,3%) des Enaminoketon-Produkts

erhalten wird.

¹H-NMR (60 MHz, CDCI₃). delta 7,7 (d, 1H, 12 Hz), 7,5-7,2 (m, 2 H), 7,0-6,7 (m, 1 H), 5,65 (d, 1H, 12 Hz), 4,8-4,1 (m, 1 H), 3,95 (bs, 3 H), 3,0 (s, 6H), 2,9-1,0 (m, 10H).

In gleicher Weise wird aus geeigneten Reaktanlen 3-[(3-lndan-2-yloxy)-4-methoxyphenyl)-1 -dimethylamino-1 -propen-3-on in 71,8%iger Ausbeute hergestellt.

¹H-NMR (60MHz, CDCI₃): delta 7,8-6,6 (m, 8H), 6,7 (d, 1H, J = 12Hz), 3,8 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 2,8 (bs, 6H).

Beispiel 60

4-[3-(Blcyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxy-phenyll-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimldinon Das Enamino-keton von Beispiel 59 (0,9g, 2,9mmol) und Harnstoff (0,21 g, 3,5mmol) werden in 10ml Ethanol gelöst, mit 4ml 1N HCI behandelt und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, mit Wasser abgeschreckt und das Produkt 2x mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, Das rohe Material wird aus CH₂CI₂/Hexane kristallisiert, wodurch 0,55g (57,5% des Produkts) als beige Kristalle erhalten wird. Dieses Material ist eine 7:3-Endo/Exo-lsomeren-Mischung. Schmp.

167-169°C(Zers.).

¹H-NMR (300MHz, COCI₃): delta 7,7-7,4 (m, 3H), 6,8 (m, 1 H), 6,18 (m, 1 H), 5,5 (b, 2H),4,7 (m, 0,7H), 4,3 (m, 0,3H), 3,95 (s,3H), 2,8-1,2 (m, 10H).

HRMS 330,1614 Ber. als C₁₈H₂₂N₂O₄ 330,1530.

Beispiel 61

4-[3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-1,2-dlhydro-2-pyrimldinon Das Hydroxypyrimidinon von Beispiel 60 (0,2g, 0,61 mmol) wird in 5ml Ethanol gelöst, mit 2,5ml 1 NHCI behandelt und 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser abgeschreckt und das Produkt wird 3x mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wo Jurch eine rohe Substanz erhalton wird, dia aus Ethylacetat kristallisiert wird, um 60mg (31,5%) des Pyrimidinons als kristalliner) Feststoff zu ergeben. Dieses Material ist oine 7:3-Mischung der Endo/Exo-Bicycloalkyl-Isomeren. Schmp. 220°C.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 7,8-7,45 (m, 3H), 6,9 (m, 1 H), 6,8 (m, 1 H), 5,15 (m, 1 H),4,75 <rn. 0 7H}, ".,30 Jm, ü,3H), 3,95 (bs, 3H), 2,8-1,2 (m, 10H).

HRMS 312,1520 Ber. als C₁₈HiC-W₂O₃ 312,1474.

Beispiel 62

ypy Das Enamino-keton von Beispiel 59 (0,4g, 1,27 mmol) und 2-Aminoimidazol-sulfat werden in 5ml Ethanol gelöst, mit 0,5ml konzentrierter HCI behandelt und 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit Wasser abgeschreckt, der pH auf 9 eingestellt und das Produkt 2x mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden gewaschen, getrocknet, im Vakuum eingeengt und das rohe Material wird aus Ether kristallisiert, wodurch 0,11 g (28,9%) des Produkts als beiger kristalliner Feststoff erhalten wird, der eine 7:3-Endo/Exo-lsomerenmischung darstellt. Schmp. 140 bis 141⁰C.

¹H-NMR(300MHz,CDCI₃): deita8,6(d, 1 H),7,31 (bs, 1 H),7,74(bs, 1 H),7,3-7,0(m,3H),6,8(m, 1 H),4,63(m,0,7H),4,21 (m,0,3H), 3,95 (bs, 3 H), 2,7-1,1(m, 10H)

HRMS 335,1631 Ber. ate C^₁H₂₁N₂O₃ 335,1634.

Beispiel 63

7-[3-(Bicyclc[2.2.i3he.ot-2-vl)-4-!T.othoxy-phunyl]pyrazolo[2,3-a]pyrlmidln

Das Enamino keton vo.i Beispiol 59 (0,40g, 1,27 mmol) und 3-Aminopyrazol (0,16g, 1,9mmol) werden in Ethanol gelöst, mit 0,5ml konzentrierter HC! behandelt und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, mit Wasser abgeschreckt, der pH auf 9 eingestellt und das Produkt 2x mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden gewaschen, getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und das rohe Material an 150rnesii SiO₂ mit Ethylacetat als Elutionsmittfil chroma'ographiert. Die freie Base wird in Ether getönt und tropfenweise mit fcnninntrierter HCI behandelt. Das HCI-SaIz wird durch Filtration abgairennt, wodurch 0,16g (35,6%) der 7:3-Endo/Exo-lsomeren als gelber kristalliner Feststoff erhalten wird. Schrnp. 148-149°C.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 8,6 (m, 1 H), 8,18(m, 1 H), 7,7-7,6 (m, 2H), 7,1-7,0 (d, 1 H, J = 6Hz), 6,9 (m, 1 H), 6,75 (m, 1 H),4,7 (m, 0,7H), 4,35 (m, 0,3H), 3,85 (bs, 3H), 2,7-1,1 (m, 10H).

HRMS 335,1659 Bor. als C₂₀H₂₁N₃O₂ 335,1633.

Beispiel 64

alpha-Aminomethylen-[3 (endo-bi· yclo[2.2.1 )li'jpi-2-yluxy)-4-methoxy|)heiiyllacetaldehyd von Beispiel 46 (0,60g, 2,08mmol) und Harnstoff (0,/Og, 3,3mmol) werden iii 10m! Ethanol gelöst, mit 2mi konzentrierter HCI-Lösung behandelt und 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit NH₄OH-Lösung neutralisiert und das Produkt 4x mit Ethylacetat extrahiert. Di? organischen Scnichten werden gewaschen, getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand wird a;is Ether kristallisieit, wodurch 0,38g (58,6%) 5-|3-(Bicyclof.2.2.1]hept-2-y!-oxy)-4-methoxyphenyll-1,2-dihydro-2-pyrimidinon, identisch mit dem in Beispiel 47 beschriebenen Produkt, erhalten wird.

Das Pyrimidinon (0,38g, 1,22 mmol) wird in 20ml Ethanol gelöst und mit 0,5g Raney-Nickel unter 40psi Wasserstoff behandelt und 18 Stunden zum Rückfluß erhkzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, durch Celite filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethylacetat kristallisiert, wodurch 0,12g (31,8%) des Tetrahydropyrimidinons als kristalliner feststoff erhalten wird, der eine 7:3-Mischung der Endo/Exo-Norbornyl-Isomeren darstellt. Schmp. 136-137⁰C. ¹H-NMROOOMHz, CDCI₃): delta 7,1 (bs,1H),6,9-6,7(m,3H),6,4(d,1 H, J = 5Hz),5,4(bs,1H),4,65(m,0,7H), 4,4 (bs,3H),4,25(m, 0,3H), 3,85 (s, 2H), 2,7-1,2 (m, 10H)

HRMS 314,1644 (+) Ber. als C₁₈H₂₂N₂O₃ 314,1630.

In gleicher Weise wird das Exo-Isomer der Titelverbindung in 60,3%iger Ausbeute aus dem Exo-Isomer 5-[3-(Exobicyclol2.2.1)hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-pyrimidinon (Beispiel 47) durch die vorstehend beschriebene Hydrierung hergestellt.

'H-NMR (300MHz, CDCI₃ + CD₃OD): delta 6,7 (m, 3H), 6,2 (bs, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 3,78 (s, 3H), 3,3 (bs, 2H), 2,4-1,0 (m, 10H). HRMS 314,1647 (M⁺) Ber. als C₁₈H₂₂N₂O₃ 314,1625.

Beispiel 65

5-[3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-mothoxy-phenyl]hexahydro-2-pyrlmidinon DasTetrahydro-pyrimidinon von Beispiel 64 (0,30g, 0,882 mmol) wird in 15ml Methanol gelöst, mit 0,3g Raney-Nickel behandelt und 6 Stunden unter 40psi hydriert. Die Reaktionsmischung wird durch Celite filtriert, über MgSO₄ getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und mit Ether verrieben, wodurch 0,275g (98%) des cyclischen Harnstoffs als kristalliner Feststoff erhalten wird. Dieses Material ist eine 7:3-Mischung der Endo/Exo-Bicycloalkyl-Isomeren. Schmp. >220°C.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 6,85-6,6(m, 3H), 5,1 (bs, 2H), 4,65 (m, 0,7H), 4,25 (m, 3H), 3,9 (bs, 3H), 3,5 (m,4H), 3,1 (m, 1 H), 2,7-1,1 (m, 10H).

MS 316 (M⁺) Ber. 316,1787.

Mittels dieses Verfahrens werden aus den geeigneten Reaktanten hergestellt:

5-i3-(lndan-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]hexahydro-2-pyrimidinon in 75,6%iger Ausbeute.

Schmp. 212-214T.

¹H-NMR (300MHz, CMSO): delta 7,2-6,8 (m, 7H), 6,3 (bs, 2H), 5,2 (m, 1 H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,2 (m, 7H), 3,0 (m, 2H).

¹³C-NMR (75,43MHz, DMSO): delta 156,0,148,4,146,8,140,8,132,9,126,4,124,6,119,5,113,9,112,2,79,2,77,9, 55,4,45,5,36,9.

HRMS 338,1629 (M⁺) Ber. als C₂₀H₂₂N₂O₃ 338,1630;

5-[3-(Endo-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-hexahydro-2-pyrimidinon in 66,5%iger Ausbeute.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 7,2 (bs, 2H), 6,8-6,7 (m,3H), 4,6 (m, 1 H), 3,8 (s, 3H), 3,4 (m,4H), 3,15 (m, 1 H), 2,6-1,0 im, 1CH); 5-[3-(Exo-bicyclo[2.2.1 )hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-hexahydro-2-pyrimidinon in 82%igar Ausbeute.

¹H-NMR (300MHz,CDCI₃): delta6,8-6,7 (m,3H), 5,4 (bs, 2H),4,15 (m, 1 H),3,8 (s,3H),3,4 (m,4H), 3,15(m, 1 H), 2,4-1,0(m, 10H).

HRMS 316,1801 (M⁺) Ber. als C₁₈H₂₄N₂O₃ 316,1757.

Beispiel 66

4-[3-(lndan-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrlmldinon und 4-[3-(lndan-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-1,2-dihydro-2-pyr!midinon

Das Indanyl-substituierte Enamino-keton von Beispiel 59 (1,5g, 4,45mmol) und Harnstoff (0,4g, 6,68mmol) werden in 10ml Ethanol und 5ml 1N HCI gelöst und 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit H₂O abgeschreckt und mit gesättigter NaHCO₃-Lösung neutralisiert. Das Produkt wird 3x mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch eine rohe Mischung der zwei Produkte erhalten wird, die durch SiO₂-Chromatographie mit Ethylacetat/ Hexene als Elutionsmittel getrennt werden. Es werden 0,15g (9%) und 0,15g (10%) kristallines Material erhalten.

Das4-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydropyrimidinon-Produkt.

Schmp. 207-208°C.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃ZCD₃OD): delta 7,7-7,5 (m,3H), 7,25-7,1 (m,4H), 6,91 (d, 1 H, J = 6Hz), 5,3 (r-\ 1 H), 3,9 (s, 3H), 3,45 (dd, 2H,J = 5Hz),3,3(dd,2H,J = 12Hz,J = 3Hz).

HRMS 352,1454 Ber. als C₂₀H₂N₂O₄ 352,1423.

Das 1,2-Dihydropyrimidinon-Produkt.

Schmp. >220°C

¹H-NMR (300MHz, DMSO): delta 8,1 (m, 1 H), 7,85 (m, 2H), 7,4-7,0 (m, 6H), 5,5 (m, 1 H), 3,95 (s, 3H), 3,5 (m, 3H), 3,25 (bd, 2H,

HRMS 334,1332 Ber. als C₂₀H₁₈N₂O₃ 334,1318.

Beispiel 67

4-[3-(lndan-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-1,2-dlhydro-2-pyrimidinon

Das Indanyl-substituierte Enamino-keton von Beispiel 59 (800mg, 2,4mmol) und Hari stoff (210mg, 3,56mmol) werden in 5ml 1H HCI und 15ml Ethanol gelöst und 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, mit H₂O abgeschreckt und das Produkt 3x mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das rohe Produkt wird aus Ethylacetat kristallisiert, wodurch 0,32g (40%) eines beigen kristallinen Feststoffs erhalten wird. Dieses Materia! ist in jeder Beziehung identisch mit dem Produkt von Beispiel 66.

Beispiel 68

4-[3-(lndan-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-hex8hy Jro-2-pyrimldlnon

Das Pyrimidinon von Beispiel 37 (0,32g, 0,96mmol) wird in 15ml Methanol gelöst, mit Raney-Nickel behandelt und 80 Stunden bei Raumtemperatur unter 40psi hydriert. Die Mischung wird durch Celite filtriert und der Katalysator mehrmals mit Methanol gewaschen. Das organische Lösungsmittel wird im Vakuum eingeengt und der rohe Rückstand wird mit Ether verrieben, wodurch 20mg (58%) des Produkts als kristalliner Feststoff erhalten wird.

Schmp. 182-183⁰C.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 7,4-6,8 (m, /H), 5,55 (bs, 1 H), 5,25 (m, 1 H), 5,2 (bs, 1 H), 4,6 (m, 1 H), 3,9 (s, 3H), 3,6-3,2 (m, 6H), 2,2 (m, 1H),2,0(m,1H).

HRMS 338,1665 Ber. als C₂₀H₂₂N₂O₃ 338,1631.

Beispiel 69

5-[3-(lndan-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrlmldinon

5-[3-(lndan-2-yloxy)-4-methoxyphonyl)-1,2-dihyilro-2-pyrim!dinon (740 mg, 2,2mmol) wird in 10 ml in einem Eisbad gekühlter Essigsäure gelöst und mit NaCNBH₃ (140mg, 2,2 nmol) behandelt. Die Reaktionsrnischung wird 2 Stunden gerührt und durch Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit Ethylacetat aufgearbeitet. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösving gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 640mg (87,4%) der Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten werden.

Schmp. 198-201⁰C.

'H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 7,5 (bs, 1 H), 7,2 (m, 4H), 6,85 (m, 3H), 6,38 (bd, 1 H), 5,9 (bs, 1 H),4,3 (bs, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,4-3,1

In ähnlicher Weise wird aus dem entsprechenden 1,2-Dihydropyrimidinon das 5-(3-(Endo-bicyclo[2.2.1 )hept-2-yloxy)-4- methoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinon in 12,4%iger Ausbeute hergestellt.

Schmp. 205-208⁰C.

¹H-NMR (300MHz, DMSO): delta 8,2 (bs, 1 H), 6,9-6,5 (m, 5H),4,6 (m, 1 H), 4,2 (bs, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,5-1,0 (m, 10H).

Beispiel 70 5-[3-(Exo-blcyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxy-phenyl]hexahydro-2-pyrimldlnon

(A) 3-[(3-Bicyclo[2.2.1 lhept-2-yloxy)-4-methoxy-phenyl]glutaronitril

Cyanoessigsäure (18,1 g, 0,213mmol) und Exo-norbornyl-iso-vanillin-ether (17,5g, 71,1 mmol) werden in 80ml Pyridin und 2ml Piperidin gelöst und 40 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, in 200ml Wasser gegossen und mit 2 χ 100ml Hhylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser, 1N HCI, gesättigter NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch ein brauner kristalliner Rückstand erhalten wird, der aus Ether umkristallisiert 15,1 g (68,5%) des Dicyanids als kristallinen Feststoff liefert. . Schmp. 122-123⁰C.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta·6,82-6,65 (m, 3H), 4,14 (m, 1 H), 3,8 (s, 3H), 3,3 (m, 1 H), 2,77 (m, 1 H), 2,45 (m, 1 H), 2,3 (m, 1 H), 1,8-1,0 (m. 8H).

(B) 3-[(3-Bicyclo[2.2.1)hept-2-yloxy)-4-methoxy-phenyl]glutaramid

Das oben hergestellte Glutaronitril (A) (14,8g, 47,7mmol) wird in 200ml Aceton gelöst und bei 0⁰C mit 100ml Wasser, 33,8ml 30%igem H₂O₂ und 21,2 ml 10%igem Na₂CO₃ behandelt. Die Reaktionsmischung wird langsam erwärmt und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 150 ml eingeengt und der Rückstand wird zwischen 100 ml Wasser und 2C0 ml Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Diamin erhalten wird, das mit Ether verrieben 13,8g (84%) des Diamids als kristallinen Feststoff liefert

Schmp. 175--177⁰C

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): delta 6,8-6.6 (m, 311), 4,15 (m, 1 H), 3,75 (s, 3H), 3,6 (m, 1 H), 2,6-1,0 (m, 14H).

(C) 5-[3-(Exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]hexahydro-2-pyrimidinon

Das Glutaramid (B) (1 g, 2,89mrnol) wird in Pyridin gelöst. Dazu wird Bleitetraacetat (2,72g, 6,13mmol) zugesetzt und die Mischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und mit 2 χ 100ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wird aus Ethylacetat kristallisiert, wodurch 0,60g (65,7%) des cyclischen Harnstoffs als kristalliner Feststoff erhalten wird.

Schmp. 191-192⁰C.

¹H-NMROOOMHz, CDCI₃): delta 6,8-6,6(m,3H),5,35(bs,2H),4,15(m,1H),3,8(s,3H),3,4(m,4H),3,1(m,1H),2,5-1,0(m, 10H).

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung von antidepressiven Mitteln der Formel

R¹O

H-I

worin R¹ eine Polycycloalkyi-Gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen und R² Methyl oder Ethyl sind, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Forme!

OR²