[go: up one dir, main page]

SU1653542A3 - Способ получени производных 2-имидазолидинона - Google Patents

Способ получени производных 2-имидазолидинона Download PDF

Info

Publication number
SU1653542A3
SU1653542A3 SU884613133A SU4613133A SU1653542A3 SU 1653542 A3 SU1653542 A3 SU 1653542A3 SU 884613133 A SU884613133 A SU 884613133A SU 4613133 A SU4613133 A SU 4613133A SU 1653542 A3 SU1653542 A3 SU 1653542A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
multiplet
singlet
mmol
delta
yloxy
Prior art date
Application number
SU884613133A
Other languages
English (en)
Inventor
Алекс Саккомано Николас
Джеймс Виник Фредерик
Original Assignee
Пфайзер Инк (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк (Фирма) filed Critical Пфайзер Инк (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1653542A3 publication Critical patent/SU1653542A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

1
(21) 4613133/04 (62) 4203876/04
(86) PCT/US 86/00958 (29„04„86) 122) 22.12,88 (23) 14.12.87 (46) 30.05.91 о Ккш. К 20
(71)Пфайзер Инк,(US)
(72)Николас Апекс Саккомано и Фредерик -Джеймс Вииик (US)
(53)547.783.07(088.8)
(56) Патент США I 4308278,
кл. А 61 К 31/415, опублик0 29.12.8U
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
2-ИМИДАЗОЛИДИНОНА
(57) Изобретение касаетс  гетероциклических веществ, в частности получени  производных 2-имидазолидинона об- щей ф-лы (ОКг)С(ОК,)-СН -СН-ЫК3-С(0)-КК4-СНг, где R,-C7-C,r погащиклоалкил; R2 - CHj, R,- C,-C5алкил , С2-С5-алкеннл, фенэтнл; R.-H, С -С5-ачкил; С,-С5-алканоил, которые как антидепрессанты могут быть использованы в медицине,, Цель изобретени  - создание новых активных без побочных действий веществ.указанного класса Синтез ведут циклизацией сое- динени  ф-лы
CH CH-CTOR
C(OR()(NHR5)-NHR4, где R( - R указаны вьше,, в присутствии N,N-Kap6o- нилдиимл,г;1ззола в инертном по отношению к реакции растворителе при 20 - 30°С с последующее выделением целевого продукта или, при необходимости, когда в ней R - Н. подвергают алки- лнрованню или ацшгированию. Новое соединение, например индан-2-ил, имеет активность ниже, чем известное, но доза его, вызывающа  рвоту, выие в 2,5 раза (0,32 против 0,13 мг/кг), чем у ролипрама. 1 табл.
Ј
(Л
Изобретение относитс  к способу получени  новых производных 2-имидазолидинона , которые эффективны в качестве антидепрессантово
Цель изобретени  - получение новых производных 2-имидазолидинона, эффективных антидепрессантов, которые  вл ютс  менее рвотными, чем роли- ирам.
Пример 1.1. АльАа-Й-метил- амнно-3-(бицикло 2.2. 1J гепт-2-ило- ксн)-4-метоксибензол ацетонитрил.
3-(БициклоЈ2, 20Г|гепт-2-илокси)-4- метоксибензальдегид (3,5 г,0,014 моль)
раствор ют в 50 мл этанола, добавл ют цианид натри  (0,736 г, 0,015 моль) и хлоргидрат метиламина (1,0 г, 0,015 моль) и всю смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре . Реакционную смесь разбавл ют насыщенным раствором бикарбоната натри  и экстрагируют этиловым простым эфиром (3x30 мл). Соединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлорида натри  (Зх хЗО мл), сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают
О) СП
со
СП
4ь
to
О4
4,15 г ( 100%) цианоамина в виде прозрачного масла. Цианоамины получают в виде эндо:экзо смеси (7:3) бидиклоалкиловых простых эфиров,, ,
1Н-ЯМР (300 МГц, CDClp, дельта: 7,2 - 6,8 (мультиплет, ЗН); 4,72 (широкий синглет); 4,6-4,7 (мультиплет , 7Н) (эндо); 4,2 - 4,3 (мультиплет , 0,ЗН) (экзо); 3,9 (широкий Q синглет, ЗН); 3,5 (мультиплет, 1Н); 2,6 (широкий синглет, ЗН); 2,7-1,0 (мультиплет, 10Н)„
По той же схеме осуществл ют следующие превращени ,,. 15
1.2. 3-(эндо-Трицикло 5о2с1.0 J- дец-8-илокси)-4-метоксибензальдегид превращают в соответствующий амико- нитрил с выходом 89,4%„
1Н-ЯМР (300 МГц, СВС1Э); дельта: 20 7,1 - 6, (мультиплет, ЗН); 4,7 (широкий синглет, tH); 4,6 (мультиплет, 1Н); 3,9 (синглет, ЗН); 2,6 (синглет, ЗН); 2,8 - 1,0 (мультиплет, 14Н)„
1„3о 3-(Экзо-Трициклр Ьс201„0г -25 дец-4-илокси)-4-ме ток сибенэ альде гид превращают с выходом 97,2% в соответствующий аминонитршь
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl-j), дельта: 7,1 (мультиплет, 2Н); 6,9 (мультиплет,0 1Н); 4,9 (мультиплет, 1Н); 4,75 (синглет , 1Н); 3,9 (синглет, ЗН); 2«65 (синглет, ЗН); 2,6 (мультиплет, 2Н); 2,3- 1,2 (мультиплет, 12Н)„
1.4. 3-(Экзо-бензобицикло 2с2,. 1J- гент-2-илокси)-4-метоксибензальдегид превращают с приблизительно количественным выходом в соответствующий ами- нонитрил.
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13), дельта: 4Q 7,4 - 6,9 (мультиплет, 711); 4,6 (широкий синглет, 1Н); 4,4 (мультиплет, 1Н); 3,9 (синглет, ЗН); 3,6 (широкий синглет, 1Н); 3,4 Опирокий синглет, 1Н); 3,35 (широкий синглет, 1Н), 2,5 {широкий синглет, ЗН); 2,25 (мультиплет , 1Н); 1,95 (мультиплет, ЗН).
1с5„ 3-(Эндо-6ензобицикло 2о2„1 гепт-2-илокси )-4-метоксибензальдегид
превращают с количественным выходом
в соответствующий аминонитрилс
50
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13), дельта: 7,2 - 6,95 (мультиплет, 6Н) ; 6,8 (мультиплет, 1Н); 5,1 (мультиплет, 1Н); 4,7 (широкий синглет, 1Н); 3,7 (мультиплет , 1Н); 3,61 (широкий синглет, ЗН); 3,2 (мультиплет, 1Н); 2,6 (синглет , ЗН); 2,5 (мультиплет, 1Н); 1,9
Q
0
(мультиллет, 1Н); 1,8 (мультиплет,1Н)j 1,25 (мультиплет, 1Н)„
106о 3-(Эндо-трицикло 5о2.1.0г16 - дец-8-илокси)-4-метоксибензальдегид превращают в соответствующий аминонитРИЛ С 7 ЫХОДОМ 95,4% „
(300 МГц, CDC13), дельта: 7,0 - 6,7 (hr/льтиплет, ЗН); 4„7 (мультиплет , 1Н); 4,65 (широкий синглет, 1Н); 3,87, 3,85 (синглет, ЗН); (2-мет- оксилы); 2,5 (широкий синглет, ЗН); 2,2 - 2,5 (мультиплет, 14Н)„
Пример 2„ 2-Метиламино-2- з-(бициклоЈ2,2„Qгепт-2-илокси)-4- метоксифеншЛэтиламин,
В колбу с круглым дном, просушенную на пламени, емкостью 1 л добавл ют диизобутилалюминий гидрид (ДиБал-Г, 46,6 мл 1,5-мол рного раствора в толуоле , 0,07 моль) и 150 мл сухого толуола ,, Раствор гидрида охлаждают до -78°С ив него по капл м добавл ют цианоамин из примера 1„1 (4,00 г, 0,014 моль) в виде раствора в 250 мл сухого толуола в течение 1 чо Реакционную смесь перемешивают при -78 С в течений 2 ч и медленно довод т до 0°С при медленном охлаждении при помощи добавлени  по капл м насыщенного раствора тартрата натри  (10 мл). По прекращении выделени  газа аккуратно добавл ют еще 40 мл раствора тартрата и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры Реакционный шлам разбавл ют 150 мл этилового простого эфира и водный слой экстрагируют эфиром (2x50 мл). Соединенный эфирный слой промывают насыщенным раствором тартрата (2x50 мл), водой (2x50 мл) и насыщенным раствором хлорида натри  (2x50 мл)о Органические материалы сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют под вакуумом , в результате получают 3,19 г (78,5%) диамина в виде светло-желтого масла. Диамины получают в виде эндо: :экэо смеси (7:3) простых бицикло 2 о2„1 гепт-2-илоксиэфиров „
Аналогичным образом получают 2-ме- тиламино-2- 3-(R( 0)-4-метоксифенил 1- этиламины из соответствующих реагентов ,,
R О - эндо-бензобицикло 2о2о1J- гепт-2-илокси с выходом 39%„
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13), дельта: 7,2 - 6,7 (мультиплет, 7Н); 5,2 (мультиплет , 1Н); 3,7 (мультиплет, 1Н); 3,6 (синглет, ЗН); 3,2 (мультиплет,
s16535426
24); 2,85 (мультиллет, 2Н); 2,5 (муль- с простым чфнром, в результате полу
типлет, 1Н); 2,4 (симглет, ЗН); 1,9 (мультиплет, 1Н); 1,8 (мультиплет, 111); 1,2 (мультиплет, 1Н);
R О - экзо-бензобиц1шло 2„ 2,1J- гепт-2-илокси с выходом 94,5%„
R О - эндо-трицикло 5 „ 2. 1 „ 0 г 6 - дец-4-илокси с выходом 96%„
1Н-ЯМР (300 МГц, CDClj), дельта: 6,8 - 6,7 (мультиллет, ЗН); 4,75 (мультиплет, 1Н); 3,78 (синглет, 1Н); 3,38 (мультиплет, 1Н); 2,8 (мультиплет , 2Н); 2,3 (синглет, ЗН); 2,4 - 0,9 (мультиплет, 14Н),
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13), дельта: 6,7 - 7,0 (мультиплет, ЗН); 4,6 (мультиплет, 0,7Н); 4,2 (мультиплет, 0,ЗН); 3,8 (широкий синглет, ЗН); 3,64 (широкий синглет, 1Н); 3,33 (мультиплет, 1Н); 2,7 - 2,85 (мультиплет , 2Н) 2,3 (широкий синглет); 2,5 - 1,0 (мультиллет, 10Н)0
чают 622 мг (17,8%) имидазолидинона в виде белого твердого вещества, Т„пл„ 142 - 144°С„ Материал представл ет собой смесь двух пар диастереоизомерОВо
1Н-ЯМР (250 МГц, CDClj), дельта: 6,7 - 6,85 (мультиплет, ЗН); 5,7 (шиig . рокий синглет, 1Н); 4,6 (мультиплет, 0,7Н); 4,4 (мультиплет, 1Н); 4,2 (муль- тиллет, 0,ЗН); 3,82 (синглет, 2,1Н); 3,80 (синглет, 0,9Н); 3„6У (двойной дублет, J 11,5 Гц, J 8 Гц); 3,21
15 (двойной дублет, J 11,5 Гц, J
8,1 Гц); 2,6 (синглет, ЗН); 2,6 - 1,0 (мультиплет, (10 Гц) „
дующие диамины из соответствующих реагентов:
2-Метиламино-2- Гз-(эндо-трициклоf t f -ЧLI 5 - 2 1 0 J-дец-8-илокси)-4-метокси- фенилПэтиламиы с приблизительно количественным выходом.
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13), дельта:
13С-ЯМР (63ННг, CDC13), дельта: 20 163,2; 149,8; 148,7; 131,7; 119,3; 113,2; 112,3; 112,2; 112,0; 78,9; 78,8; 62,84; 62,81; 56,15; 56,0; 47,5;41, 1; 40,5; 39,9; 37,2; 37,1; 36,7; 35,4; 35,3; 29,4; 28,74; 28,70; 28,3; 24,2; Аналогичным образом получают еле- 25 20,7 (30 линий),
Масс-спектр, W: 316,0; 222; 1,95. Аналогичным образом получают следующие имидазолидиноны при помощи циклизации соответствующих диаминов 30 1-Метил-5,3-( эндо-трицикло Ј5 „ 2.1«, О J дец-8-илокси)-4-метоксифенил-2- имидазолидинон с выходом 20,7%. Т.пл.
7,0 - 6,8 (мультиплет, ЗН); 5,7 (муль- 149 - 152°С,
типлет, 1Н);.3,9 (синглет, ЗН); 3,5 111-ЯМР (300 МГц CDC13), дельта: (мультиплет, 111); 3,0 - 1,0 (мульти- ,: гшет, 19Н).
2-Метиламино-2 3-(эндо-трицикло Ј5.2 о 1 оОг дец-4-илоксн)-4-метокси- феннл этил амин с выходом 76,62%0
Пример Зо 1-Метил-5- 3-(би- цикло 2„ 2u гепт-2-илокси)-4-метокси- фенилТ -2-имидазолидинон„
Диамины из примера 2 (8,19 г, 0,011 моль) раствор ют в сухом тетрагидрофуране и обрабатывают 1,1-карбок-45 Найдено, %: С 70,72; Н 7,86; силдиимидазолом (2,67 г, С,0165 моль) „ N 7,790
Реакционную смесь перемешивают в те- 1-Метил-5- 3-(экзо-трицикло 5.2, 1. ченне 24 ч при комнатной температуре, Сг дец-4-илокси)-4-метоксифенил -2- затем сливают в 50 мл воды и экстра- имидазолидинон с выходом 11,42%. гируют этилацетатом (2x30 мл)„ Соеди- 50 1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13), дельта: ненные органические слои промьшают 6,8 (мультиплет, ЗН); 6,1 (широкий 1 н„ раствором гидрата окиси натри  синглет, 1Н); 4,8 (мультиплет, 1Н); (2x30 мл), 1 HO раствором хлористово- 4,4 (мультиплет, 1Н); 3,8 (широкий дородной кислоты (2x30 мл), водой синглет, ЗН); 3,7 (мультиплет, 1Н); (2x30 мл) и насыщенным раствором соли 55 (мультиплет, 1Н); 2,6 (синглет, (3x30 мл)о Органические слои сушат над ЗН); 3,6 - 1,2 (мультиплет, 14Н). безводным сульфатом натри , фильтруют 13С-ЯМР (75,43 МГц, CDClj).дельта: и концентрируют под вакуумом в проз- 163,3; 150,1; 148,2; 131,9; Н9,6; рачное масло, которое затем растирают 113,6; 112,1; 83,4; 56,0; 47,5; 43,2;
6,9 - 6,8 (мультиплет, ЗН); 5,15 (широкий синглет, III); 4,65 (мультиплет, 1Н); 4,5 (мультнплет, 1Н); 3,9 (синглет , ЗН); 3,75 (мультиплет, 1Н);3,25 (мультиплет, 1Н); 2,7 (синглет, ЗН); 4Q 2,8 - 1,0 (мультиплет, 14Н).
HRMS 356,2120„
Вычислено, %: С 70,76; Н 7,92; N 7,86„
С2( HZ8IJZ.°3с простым чфнром, в результате полу
чают 622 мг (17,8%) имидазолидинона в виде белого твердого вещества, Т„пл„ 142 - 144°С„ Материал представл ет собой смесь двух пар диастереоизомерОВо
1Н-ЯМР (250 МГц, CDClj), дельта: 6,7 - 6,85 (мультиплет, ЗН); 5,7 (шиg . рокий синглет, 1Н); 4,6 (мультиплет, 0,7Н); 4,4 (мультиплет, 1Н); 4,2 (муль- тиллет, 0,ЗН); 3,82 (синглет, 2,1Н); 3,80 (синглет, 0,9Н); 3„6У (двойной дублет, J 11,5 Гц, J 8 Гц); 3,21
5 (двойной дублет, J 11,5 Гц, J
8,1 Гц); 2,6 (синглет, ЗН); 2,6 - 1,0 (мультиплет, (10 Гц) „
111-ЯМР (300 МГц CDC13), дельта:
6,9 - 6,8 (мультиплет, ЗН); 5,15 (широкий синглет, III); 4,65 (мультиплет, 1Н); 4,5 (мультнплет, 1Н); 3,9 (синглет , ЗН); 3,75 (мультиплет, 1Н);3,25 (мультиплет, 1Н); 2,7 (синглет, ЗН); 2,8 - 1,0 (мультиплет, 14Н).
HRMS 356,2120„
Вычислено, %: С 70,76; Н 7,92; N 7,86„
С2( HZ8IJZ.°342 ,3; 40,6; 32,7; 29,6; 28,7; 23,2 (17 линий)„
Вычислено, %: С 70,75; Н 7,91; N 7,860
С4 НгвН1° i Н
7,61.
Найдено, %: С 68,76; N 8,350
1-Цетнл-5- 3-(эндо-бензобнцикло- ,, 2 „ 1J гепт-2-илокси)-4-метоксифе- нил1-2-имидазолидинон с выходом 13,74
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCls), дельта: 7,2 - 7,05 (мультшшет, 4Н); 6,8 (мулатиплет, ЗН); 5,1 (мультиплет, 1Н); 4,85 (широкий синглет, 1Н); 4,45 (мультиплет, 1Н); 3,7 (мулъти- плет, 1Н); 3,68 (мультиплет, 1Н); 3,4 (мультиплет, 1Н); 3,25 (мультиплет , 1Н); 2,65 (синглет, 1Н); 2,45 (мультшшет, 1Н); 1,9 (мультиплет, 1Н); 1,8 (мультиплет, 1Н); 1,25 (мулъ типлет, 1Н)0
1-Метил-5- 3-(экзо-бензобицикло 2.2 „1 1 гепт-2-илокеи) -4-метоксифенил 2-имидазолидинон с выходом примерно 17%.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13), дельта: 7,2 - 7,1 (мультиплет, 4Н); 7,0 - 6,9 (мультиплет ,ЗН); 4,5 (мультиплет , 1Н); 4,4 (мультиплет, 1Н); 3,9 (синглет, 1Н); 3,75 (мульткплет, 1Н) 3,6 (широкий дублет, 1Н); 3,4 (широкий синглет, 1Н); 3,25 (мультиплет, 1Н)-; 2,67 - 2,65 (синглет, ЗН); 2,25 (мультиплет, 1Н); 1,95 (мультиплет, ЗН)«
Вычислено, %: С 72,50; Н 6,63; 7,68с.
N
CnH24N20,.
Найдено, %: С 71,73. Н 6,78; N 7,280
1-Метил-5- 3-(эндо-трицикло 5 , 2 „ 1 „ Ог дец-4-илокси)-4 метоксифеншГ|- 2-имидазолидон с выходом 7,2%„
-
1Н-ЯМР (300 МГц, CDClj), дельта: 6,8 - 6,7 (мультиплет, ЗН); 5,75 (широкий синглет, 1Н); 4,75 (широкий синглет, 111); 4,42 (мультиплет, 1Н); 3,83 (синглет, ЗН); 3,72 (мультиплет 111); 3,28 (мультиплет, 1Н); 2,65 (синглет, ЗН); 2,3 - 0,9 (мулыиплет 14Н).
13С-ЯМР (75,4 МГц, CDC13), дельта 163,2; 150,8; 147,8; 131,8; 120,0; 114,5; 112,4; 82,5; 62,8; 56,2; 47,6; 46,2; 40,4;-37,7; 31,8; 28,8; 28,5
(17 линий)„
N
0
5
0
5
0
5
0
Вычислено, 7,86Ь
Найцено, %;
7,48. Приме
%: С 70,75; Н 7,91;
С 69,74; Н 7,93;
5
0
5
.- . - - - Р о 1-н-Бутил-3-метил- (бищшло 2.2 „ 1 гепт-2-илокси)-4- метоксифенил1-2-имидазолидинон о
Имидазолидинон примера 3 (0,5 г, 1,58 ммоль) раствор ют в 20 мл ТГФ и 5 мл ДМГ (диметилглиоксима), обрабатывают гидридом натри  .41 мг, 1,73 ммоль), охлаждают до и обрабатывают н-йодбутаном (0,581 г, 3,15 ммоль)„ Реакцию медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают 24 чо Затем ее разбавл ют водой и экстрагируют простым эфиром Органический слой промывают водой, сол ным раствором, сушат над сульфатом магни , фильтруют и концентрируют под вакуумомс Продукт растирают с простым эфиром, в результате получают 211 мг (35,8%) продукта Этот материал был смесью эндо:экзо изомеров (7:3),
Вычислено, %: С 70,93; Н 8,66; N 7,520
C2XH32Nz°5Найдено , %: С 69,95; Н 8,66;
N 7,43с
Пример 5„ 1-Ацетпл-З-метил- (бицикло 2с201 гепт-2-илокси)- 4-метоксифенигЛ-2-имидазолидинон„
При повторении процедуры примера 4, но использу  соответствующее количество ацетилхлорида вместо н-йодбу- тана, получают соединение из заголовка примера с выходом 29,3%0 Анализ (дл  полугидрата): Вычислено, %:С 65,44; Н 7,41; N 7,63,
Сю1:
,6HzO r1/2H2p,
N
Найдено, %: С 65,36; Н 7,29; 7,00„,
П р и м е р. 6. 1,3--Диметил-4- 3- (бицикло 2„2„1Jгепт-2-илокси)-4-меток- сифеншГ|-2-имидазолидинон „
При повторении процедуры примера 4, но использу  стехиометрическое количество iionMeTaHa вместо н-йодбутана, получают соединение и  заголовка примера с выходом 56,3%.
Вычислено, %: С 68,86; Н 7,90; N 8,45.
C()H26N203,
Найдено, N 8,14,
%: С 68,57; Н 7,87;
9161,
Припер 7 Апьфа-Н-метнламино- 3-(экэо-бицнклоЈ2 2 1 гепт-2-илокси)- 4-метоксиОензол ацетонитрил,
3-(Экэо-бицикло 2 201 гепт-2-илок- си)-4-метоксибензальде ид (.4,22 г, 17,0 ммоль) раствор ют в 60 мл этанола и обрабатывают хлоргидратом метиламина (1,40 г, 21,27 ммоль) н циани- дом натри  (1,04 г, 21,27 ммоль), В реакцию добавл ют 15 мл воды, чтобы сделать смесь однородной Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч, затем разбавл ют 250 ил этилового простого эфира и промывают 3x100 мл воды и 1x100 мл насы- ценного раствора хлорида натри . Органические вещества сушат над сульфатом магни , фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 4,45 г (91%) аминонитрнла в виде светло-желтого прозрачного масла„
1Н-ЯМР (300 МГц, CUC13), дельта: 7,1 - 6,8 (мультиплет, ЗН); 4,7 (широкий синглет, 1Н); 4,25 (мультиплет, 1Н); 3,88 (синглет, ЗН); 2,56 (синглет , ЗН), 2,5 - 1,0 (мультиплет,ЮН)о
Пример 8. 2-Метилакино-2- 3-(экэо-бицикло 2. 2 L 1JrenT-2-илокси)- 4-метоксифеншЛ этиламин
Экзо-бицикло 2.2 1 гепт-2-илокси- аминонитрил из примера 7 (4,45 г, 15,56 ммоль) раствор ют в 100 мл сухого толуола и добавл ют в раствор при -78°С Днбал-1 (70,01 ммоль) в 300 мл толуолао Реакцию перемешивают при -78 С в течение 4 ч. Охлаждающую ванну убирают и реакцию прекращают медленным добавлением по капл м 100мл насыщенного раствора тартрата натри /кали . Затем реакцию медленно нагревают до комнатной температуры и разбавл ют 500 мл этилацетата. Слои раздел ют и водный слой насыщают хлоридом натри  и экстрагирую. 1x100 мл хлористым метиленом„ Собранные органические материалы промывают 2x100 мл насыщенным раствором тартрата натри / /кали  и 2x100 мл насыщенным раствором хлорида натри  Органические материалы сушат над карбонатом кали , фильтруют и концентрируют под вакуумом , в результате получают 4,0 г (90%) экзо-бицикло 2о2„ гепт-2-ил- оксидиамина в виде прозрачного в зкого масла
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13), дельта: 6,83 (мультиплет, ЗН); 4,22 (широкий дублет, III); 3,83 (синглет, ЗН);
1542
10
3,38 (мультиплет, 111); 2,84 (мультиплет , 2Н); 2,3 (сннглет, ЗН); 2,5 - 1,0 (мультиплет, 10Л)°
Пример 9. 1-Метил-5-Гз-(экf Т
эо-бицикло 2 2.1 |гепт-2-илоксн)-4- метоксифеншГ -2-имидазолидинон J
Экзо-бицикло 2 „ 2. ,1J гепт-2-илокси- диамин из примера 8 (4,0 г, 13,74 ммоль)
g раствор ют в 170 мл тетрагидрофурана и обрабатывают и,Н-карбонилдимидазолом (2,8 г, 17,24 ммоль). Реакцию перемешивают в течение 40 ч при комнатной температуре. Затем реакционную
5 смесь разбавл ют 300 мл эфира и про- мыв-ают 1x100 мл водой, 1x100 мл 0,5 н. раствором гидрата окиси натри , 1x100 мл 0,5 н, раствором НС1 и 1x100 мл водьь Органические матеQ риалы сушат над сульфатом натри , фильтруют и концентрируют под вакуут мом, Остаток подвергают очистке на мгновенной хроматографии на силика- геле с использованием 50% этилацетата
5 в гексале в качестве элюента. Соответствующие фракции собирают и концентрируют под вакуумом, в результате получают 1,60 г (36,7%) имидаэолиди- нона в виде белого порошка Т0пл0
0 148 - 151°с;,
1Н-ЯМГ (300 МГц, CDC13), дельта: 6,8 (мультиплет, 311); 5,3 (3,111); 4,4 (мультиплет, 1Н); 4,2 (широкий , 111); 3,80 (синглет, ЗН); 5,60 (двойной дублет, J 11,5 Гц, J 8 Гц); 3,21 (двойной дублет, J 11,5 Гц, J 8,1 Гц); 2,6 (синглет , ЗН); 2,5 - 1,0 (мультиплет,ЮН)„ 13С-ЯМР (63 МГц, CDC13), дельта:
5
0
163,12; 150,03; 147,63; 131,67;
119,43; 119,35; 112,92; 112,02,81.04, 62,74; 56,0; 47,46; 41,0; 39,79; 35,33; 35,23; 28,63; 28,25; 24,15 (20 линии)j
lUUlS 316,1816 (мЪ,
Рассчитано дл  С( 316,1787.
Пример Ю„ Альфа-N-метилами- но-3-(эндо-бицикло 2о2о ijгепт-2-ил- окси)-4-метоксибензол ацетонитрил,,
Аминонитрил получают из 3(эндо- бициклор. 2„ Пгепт-2-илокси)-4-меток- сибензальдегида (3,46 г, 14,06 ммоль) в соответствии с процедурой примера 1 в количестве 3,8 г (95%),
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13), дельта: 5 7,0 - 6,75 (мультиплет, ЗН); 4,62 (широкий синглет, 1Н); 4,7 - 4,5 (мультиплет, 1Н); 3,82 (синглет, ЗН); 2,65 (мультиплет, 1Н); 2,6 (широкий
синглет, ЗН); 2,3 (мультиплет, 1Н);
2.05(мультиплет, 211); 2,2 - 1,1 (мультиплет, 6Н)„
Пример 11, 2-Метиламино-2- Јз-(эндо-бициклорс2. Пгепт-2-илокси)- 4-метоксифеннл | этиламнн с
Диамин получают в соответствии с процедурой примера 2 из аминонитрила (3,0 г, 13,28 ммоль) примера 10 с выходом 3,9 г (А-ЮО%) продуктас
1Н-ЯМР (300 МГц, CDClj), дельта: 6,9 - 6,7 (мультиплет, ЗН); 4,7 (муль- типгет, 1Н); 3,91 (синглет, ЗН); 3,96 (мультиплет, 1Н); 2,96 (мультиплет, 2Н); 2,6 (мультиплет, 1Н); 2,3 (широкий синглет, ЗН); 2,3 - 1,0 (-гультн- плет, 9Н).
Пример 12е 1-Метил-5-{ 3-(эн- до-бицикло 2„2 о Г)гепт-2-илокси)-4- метоксифёншГ| 2-имидазолидинон„
Имидазолидинон получают из диамина примера 11 (3,9 г, 13,44 ммоль) в соответствии с процедурой примера 4 с выходом 1,6 г (38%) продукта в виде белого твердого вещества., Т,пл. 148 - 159,5°С„
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC15), дельта: 6,85 - 6,65 (мультиплет, ЗН); 4,6 (мультиплет, 1Н); 4,45 (мультиплет, 1Н); 3,83 (синглет, ЗН); 3,68 (мультиплет , 1Н); 3,2 (мультиплет, 1Н);
2.6(синглет, 1Н); 2,55 (мультиплет, 1Н); 2,3 - 1,1 (мультиплет, 9Н)«,
13С-Я11Р (63 МГц, CDC13), дельта: 163,1; 149,9; 148„8; 131,7; 119,3; 12,4; 112,26; 112,11; 79,01; 62,82; 62,84; 56,21;.47,5; 40,61; 37,26; 37,23; 37,13; 36,77; 29,42; 28,76; 28,73; 27,32; 29,74 (23 линии)«,
Некоторое повторение вызвано отдаленными диастереомерами
Пример 13. Альфа-Н-метил- амино-3-(экзо-бицикло Ј2 ,2.2 окт-2- илокси)-4-метоксибензол ацетоннтршь
3-(Экзо-бицикло 2.2„ 2 окт-2-илок- си)-4-метоксибензальдегид (3,30 г, 12,7 ммоль) раствор ют в 50 мл этанола и в раствор добавл ют хлоргидрат метиламина (1,28 г, 19 ммоль) и циа- нил натри  (930 мг, 19 ммоль)„ В эту суспензию по капл м добавл ют воду до тех пор, пока смесь не станет прозрачной . Реакцию перемешивают в течение 15 ч, а затем обрабатывают дополнительным количеством хлоргидрата метиламина (320 мг, 4,75 ммоль) и цианида натри  (232 мг, 4,75 ммоль)«, Реакцию перемеыивают в течение 24 ч
5
0
5
0
5
0
5
при комнатной температуре„ Затем реакционную смесь разбавл ют 250 мл воды и 250 мл эфира. Полученный в результате водный слой вновь экстрагируют 100 мл простого эфира и соединенные органические материалы промывают 1x200 мл I н„раствора NaOH, 2x200 мл воды и 1x100 мл сол ного раствора,. Органические материалы сушат над сульфатом магни , фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 3,80 (-100%) аминонитрила в виде в зкого масла„ Его используют в примере 16 беч-дополнительной очистки,
Пример 14„ 2-Метиламнно-2- Јз-(экэо-бициклоЈ2 2с,2 кжт-2-илокси)- 4-метоксифеншп этиламин с
В раствор ДрЬ ал-1 (64,5 ммоль) в 140 мл толуола при -78 С по капл м добавл ют- цисжоамин (3,80 г, 12, 7 ммоль) примера 13 в течение 1 ч в виде раствопа в 50 мл толуола. По окончании добавлени  реакцию переме.7 шивают в течение дополнительных 1,5 ч при -78 С; Реакцию в смеси быстро прекращают при -78°С насыщенным раствором тар грата кали /натри  (5 мл) и дах)т возможность медленно нагретьс  до комнатной температуры о Затем реакцию по капл м обрабатывают дополнительным количеством 100 мл насыценного раствора тартрата кали / /натри  и перемешивают в течение 15 ч„ Суспензию разбавл ют 100 мл этилацетата. Водный слой насыщают хлоридом натри  и экстратируют 2x100 мл этилацетата,. Собранные органические материалы промывают сол пим раствором, сушат над сульфатом магни , фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 3,14 г (81%), арил- диамина в виде в зкого масла0 Его ис- пользуь -г в процедуре примера 15
Пример 15. 1-Метил-5- 3- (экзо-бицикло 2о 2 с2 окт-2-илокси)мет- оксифеншП -2-имндазолидинон с
Арилдиамин (3,14 г, 10,3 ммоль) примера 14 раствор ют в 100 мл сухого тетрагидрофурана и обрабатывают Н -карбонилдимидазолом (2,09 г, 12,9 ммоль), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 90 ч„ Реакционную смесь разбавл ют 200 мл этилового простого эфира и промывают 1x50 мл 2,5%-ного раствора НС1, 1x50 мл воды, 1x50 мл 1 нс рлет- вора NaOH, 1x50 мл воды и 1x50 мл
ол ного раствора, Органические матеиалы сушат над сульфатом магни , ильтруют и концентрируют под вакуумом статок подвергают хроматографии на SiO (32-64) с использованием меси 20% гексана, 80% зтилацетата качестве элюента., Соответствующие ракции собирают и концентрируют под вакуумом, в результате получают 1,10 г (32%) имндаэолидннона в виде белого твердого вещества. Т„пл0 142 - 146°Со
111-ЯМР (300 МГц, CDC1-), дельта: 6,85 - 6,65 (мультиплет, 311); 5,4 (широким синглет, 111); 4,45-4,3 (мультиплет, 211); 3,8 (синглет, 311); 3,65 (мультиплет, 1Н); 3,2 (мультиплет , 1Н); 2,55 (широкий синглет, ЗН);
.
10
15
25
C,9HZ6N203
35
2,1 - 1,2 (мультиплет, 12Н), 20
13С-ЯМР (75,6 МГц, СВС13), дельта: 163,2; 163,44; 150,46; 150,43; 147,9; 131,7; 119,68; 119,63; 113,54; 113,4; 112,3; 76,24; 76,18; 62,86; 62,80; 62,76; 56,22; 47,61; 34,86; 28,80; 28,41; 25,37; 24,62; 23,42; 19,21 (25 линий)„
Некоторое дублирование вызвано отдаленными диастересмерами,
HKMS 330,1943 (мЪ, рассчитано дл  30
330„1924 (Mf).
Рассчитано дл  Gig H#Nz°3 33,1924„ Пример 16. Альфа-К-метилами- но-3-(экзо-бицикло(3... lJoKT-2-ило- кси)-4-метоксибсн ол ацетонитрил.
3-(Экзо-бициклоЈз., 2„ 1 окт-2-илок- си)-4-метоксибензальдегид (1,68 г, 6,46 ммоль) раствор ют в 50 мл этанола и обрабатывают цианидом натри  (0,379 г, 7,75 ммоль) и хлоргидратом метиламина (0,519 г, 7,75 ммоль)„ Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре , подщелачивают насьщенньп-i раствором NaHCOj и разбавл ют 50 мл воды.. Водный слой экстрагируют 3x30 мл этил- ацетата Соединенные органические материалы промывают 2x30 мл воды и 2x30 мл сол ного раствора, сушат над сульфатом натри , фильтруют и концент- рируют под вакуумом, в результате получают 1,65 г (89,5%) аминонитрила в виде прозрачного оранжевого масла.
40
45
1Н-ЯМР (300 ИГц, CDC13), дельта: 7,05 - б ,75 (мультиплет, ЗН); 4,65 (широкий синглет, 1Н); 4,45 (мультиплет , III); 3,83 (синглет, ЗН); 2,55 (широкий синглет, ЗН); 2,3 (мультиплет , 1Н); 2,05 (мультиплет, 111); 1,8 - 1,3 (мультиплет, ЮН).
Пример 17„ 2-Метиламино-2- Јз-(экзо-бицпкло 3с2с { окт-2-илокси)- 4-метоксифеншЛэтиламин.
Раствор диизобутилалюминий гидрида (20,25 мЛо 1,5-мол рного раствора в толуоле, 0,028 моль) в 200 мл сухого толуола охлаждают до -78°С и обрабатывают по капл м раствором амино- нитрила примера 16 (1,65 г, 5, 76 ммоль) в 25 мл толуола0 Добавление завершают через 15 ч и реакцию перемешивают при 2 чо Реакционную смесь
5
-78°C в течение
нагревают до О С и быстро охлаждают
5
5
0
0
0
5
при помоци 50 мл насыщенного раствора калий/натрии тартрата,, Органический слой отдел ют и водный слой экстрагируют 3x30 мл простого эфира, Соединенные органические материалы промывают 3x30 мл разбавленного раствора калий/ /натрий тартрата, 3x30 мл сол ного раствора о Орга1гнческие материалы сушат над сульфатом натри , фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 0,95 г (54,5%) диамина в виде прозрачного желтого масла о
1П-Я11Р (300 11Гц, CDC13), дельта: 6,9 - 6,75 (мультиплет, ЗН); 4,45 (мультиплет, 111); 3,8 (синглет, 311); 3,4 (мультиплет, 111); 2,85 (мультиплет , 2Н); 2,32 (синглет, ЗН,); 2,2 - 1,4 (мультинлет, 1211),
Пример 18„ 1-Метил-5- (эк- зо-бициклор, 2 Г окт-2-илокси)-4-мет- оксифенил -2-имидазолидинон 0
Арилдиамнн примера 17 (0,95 г, 3,14 ммоль) раствор ют в 30 мл сухого тетрагидрофурана и обрабатывают Н,11-карбонилдиимидазолом (0,76 г„ 4,71 ммоль)о Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, 5 а затем разбавл ют 30 мл воды и 30 мл этилацетатаи Водный слой отдел ют и экстрагируют 2x20 мл этилацетата,, Соединенные органические материалы промывают 2x20 мл сол ного раствора NaOH, 2x20 мл., 1 н. раствора НС1, 2x20 мл воды и 2x20 мл сол ного раствора. Органический слой сушат над сульфатом натри , фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают белый
.шлам. В результате очистки при помощи титровани  с 3x50 мл простого эфира получают 214 мл (20,6%) имидазолидиноiна в виде белого твердого вещества. Т.пл 145-147°CS
1Н-Ш1Р (300 МГц, CDC13), дельта: 6,9 - 6,7 (мультиплет, ЗН) ; 4,5 - 4,3 (мультиплет, 2Н),83 (сннглет, 311); 3,7 (мультиплет, 1Н); 3,24 (мультиплет, 1Н); 2,62 (сннглет, ЗН); 2,3 (мультиплет, 1Н); 2,05 (мультиплет , 1И); 1,8 - 1,3 (мультиплет, ЮН).
11K1IS 330.1962 (If).
Рассчитано дл  Н26Н20Ь 330о 1943,
Пример 19р Альфа-Н-метиламин- 3-(эндо-трициклоЈ3„ 3,1,, 13 7 дец-2-ил10
риалы сушат над KgCO, фильтруют и концентрируют под -вакуумом, в резуль тате получают 6,0 г ( 100%) адаман- тил изованшшндиамина в виде прозрач ного в зкого маслао
1Н-ЯМР (300 МГц, С1)С13), дельта: 6,9 - 6,7 (мультиплет, ЗН); 4,4 (широкий сннглет, 1Н); 3,85 (синглет, ЗН); 3,35 (мультиплет, 111); 2,8 (мул типлет, 2Н); 2,1 (синглет, ЗН); 2,2 1,4 (мультиплет, 14Н}„
Пример 21. 1-Метил-5-Јз-(эн до-трииикло 3 о 3 о 1„1 jдец-2-илокси)оксь )-4-метоксибензол ацетонитрил„.... .3-(Эндо-трициклоСзо30101 7 дец-2- ,5 метоксифенил 2-имидазолидинон. илокси)-4-метоксифенилбензальдегидДиамин примера 20 (6,С г, 18,2ммоль)
(5,29 г, 18,5 ммоль) раствор ют в 150 мл этанола и обрабатывают цианидом натри  (1,36 г, 27,74 ммоль) и
раствор ют в 180 мл тетрагидрофурана и обрабатывают К,Н-карбонилдиимидазо лом, а затем перемешивают при комнат ной температуре в течение 24 ч„ Реак ционную смесь разбавл ют 250 мл этил вого простого эфира и 200 мл воды, О ганичегкие материалы промывают 1x100 мл 0,5 н„ раствора NaOH, 1x100 0,5 н0 раствора НС1, 1x100 мл водой, сушат над сульфатом натри , фильтрую и концентрируют под вакуумом„ Остато
25
хлоргидратом метиламина (1.83 г, 20 27,74 ммоль)„ В смесь добавл ют 20 мл воды с тем, чтобы гомогенизировать реакционную смесь Смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре и разбавл ют 300 мл этилового эфира, а затем промывают 3x100 мл воды0 Органические материалы сушат над сульфатом натри , фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 5,28 г (88%) 30 аминонитрила в виде в зкого масла
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13), дельта: 7,0 - 6,75 (мультиплет, ЗН); 4,6 (широкий синглет, 1Н); А,35 (широкий сигнал, 111); 3,8 (синглет, ЗН); 2,5 35 (широкий синглет, ЗН); 2,3 - 1,4 (мультиплет, 1411)
Пример 20„ 2-Метиламино-2- 3-(эндо-трицилор03о 1 Р дец-2-шъ- окси)-4-метоксифеш1л |этилоМин0 40
Аминонитрил примера 19 (5,95 г, 18,25 ммоль) раствор ют в 200 мл сухого толуола и добавл ют в раствор при -78°С Дибал-1 (91,25 ммоль) в
Смесь переме270 мл сухого толуола шивают при -73 С в течение 4 ч„ Охлаждающую ванну убирают, а реакцию быстро прерывают добавлением по капл м 150 мл насыщенного раствора
раствор ют в 180 мл тетрагидрофурана и обрабатывают К,Н-карбонилдиимидазо- лом, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч„ Реакционную смесь разбавл ют 250 мл этилового простого эфира и 200 мл воды, Ор- ганичегкие материалы промывают 1x100 мл 0,5 н„ раствора NaOH, 1x100 мл 0,5 н0 раствора НС1, 1x100 мл водой, сушат над сульфатом натри , фильтруют и концентрируют под вакуумом„ Остаток )
подвергают хроматографии на SiCL , использу  смесь 50% этилацетата гек- сана в качестве элюентас Соответствующие фракции собирают и концентрируют под вакуумом, в результате получают 1,85 г (28%) адамантил имидазол- идинона в виде белого кристаллического вещества- Тспл,. 180,5-181°С„
1Н-ЯПР (300 МГц, CDC1S), дельта: 6,8 (широкий синглет, 2Н); 5,4 (широкий синглет, 1Н); 4,45 (мультиплет, 2Н); 3,82 (синглет, 31); 3,66 (мультиплет , 1Н); 3,18 (мультиплет, 1Н); 2,57 (синглет, ЗН); 2,4 - 1,5 (мультиплет , 14Н)„
HKMS 356,2115 (М+), рассчитано дл  3 356С21000
Пример 22 о Ацетонитрил
СИ
альфа-Ы-этиламино-3-(бицикло 2о2„1J- гепт-2-илокси)-4-метоксибензола
3-(Бициклор0 20 Г}гепт-2-илокси)-4- метоксибензальдегиды примера 1 (2,3г.
ллг I t v n о. . n ri vj f .v- л.
тартрата натри /кали . Смесь медленно 50 935 °ль) раствор ют в 60 мл этано- нагревают до комнатной температурь, 5° ла обрабатьшают цианидом натри  и разбавл ют при помощи 500 мл этил- ацетата. Слои разбавл ют, а водный слой насыщают хлоридом натри  и экстрагируют 1x100 мл метиленхлорилас
55
эбрабатывают цианидом натри  (0,60 г, 12,2 ммоль) и хлоргидратом этшшмина (1,0 г, 12,2 ммоль) Раствор делают гомогенным с использованием 4 мл воды и перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре,, Реакционную смесь разбавл ют 250 мл этилового простого эфира и 20 мл насыщенного раствора NaHCOjoOpraimСобранные органические материалы промывают 1x100 мл насыщенного раствора тартрата натри /кали  и 2x100 мл сол ного растворао Органические мате
риалы сушат над KgCO, фильтруют и концентрируют под -вакуумом, в результате получают 6,0 г ( 100%) адаман- тил изованшшндиамина в виде прозрачного в зкого маслао
1Н-ЯМР (300 МГц, С1)С13), дельта: 6,9 - 6,7 (мультиплет, ЗН); 4,4 (широкий сннглет, 1Н); 3,85 (синглет, ЗН); 3,35 (мультиплет, 111); 2,8 (мультиплет , 2Н); 2,1 (синглет, ЗН); 2,2 - 1,4 (мультиплет, 14Н}„
Пример 21. 1-Метил-5-Јз-(эн- до-трииикло 3 о 3 о 1„1 jдец-2-илокси)4-
.... метоксифенил 2-имидазолидинон . Диамин примера 20 (6,С г, 18,2ммоль)
метоксифенил 2-имидазолидинон. Диамин примера 20 (6,С г, 18,2ммоль)
5
0 0
5
0
раствор ют в 180 мл тетрагидрофурана и обрабатывают К,Н-карбонилдиимидазо- лом, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч„ Реакционную смесь разбавл ют 250 мл этилового простого эфира и 200 мл воды, Ор- ганичегкие материалы промывают 1x100 мл 0,5 н„ раствора NaOH, 1x100 мл 0,5 н0 раствора НС1, 1x100 мл водой, сушат над сульфатом натри , фильтруют и концентрируют под вакуумом„ Остаток )
подвергают хроматографии на SiCL , использу  смесь 50% этилацетата гек- сана в качестве элюентас Соответствующие фракции собирают и концентрируют под вакуумом, в результате получают 1,85 г (28%) адамантил имидазол- идинона в виде белого кристаллического вещества- Тспл,. 180,5-181°С„
1Н-ЯПР (300 МГц, CDC1S), дельта: 6,8 (широкий синглет, 2Н); 5,4 (широкий синглет, 1Н); 4,45 (мультиплет, 2Н); 3,82 (синглет, 31); 3,66 (мультиплет , 1Н); 3,18 (мультиплет, 1Н); 2,57 (синглет, ЗН); 2,4 - 1,5 (мультиплет , 14Н)„
HKMS 356,2115 (М+), рассчитано дл  3 356С21000
Пример 22 о Ацетонитрил
СИ
альфа-Ы-этиламино-3-(бицикло 2о2„1J- гепт-2-илокси)-4-метоксибензола
935 °ль) раствор ют в 60 мл этано- ла обрабатьшают цианидом натри 
эбрабатывают цианидом натри  (0,60 г, 12,2 ммоль) и хлоргидратом этшшмина (1,0 г, 12,2 ммоль) Раствор делают гомогенным с использованием 4 мл воды и перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре,, Реакционную смесь разбавл ют 250 мл этилового простого эфира и 20 мл насыщенного раствора NaHCOjoOpraimческие материалы промывают 3x100 ш: воды, 3x100 мл сол ного раствора, сушат над сульфатом натри , фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 2,3 г (82%) этил- аминонитрила г, виде в зкого желтого масла„ Этот материал представл ет собой смесь эндогэкзо изомеров в отно- шении 7:3, в химической св зи просто- го бициклоалкилового эфира„
1Н-ЯМР (300 НГц, CDC13), дельта: 6,9 - 6,7 (мультитшет, ЗН); 4,6 (широкий синглет, 1Н); 4,55 (мультиплет, 7Н); 4,1 (мультнплет, ЗН); 3,7 (сип- глет, ЗН); 2,8 - 1,0 (мультиплет, 15Н)„
Пример 23 о 2-Этиламино-2- Јз-(бицикло 2 2„ Г гепт-2-илокси)-4- метоксифенил этиламини
Этиламинонитрил примера- 22 (2,3 г, 7,7 ммоль) раствор ют в 70 мл сухого толуола и добавл ют в раствор при -78°С Днбал-Г С88,5 ммоль) в 100 мл толуолао Смесь перемешивают в течг- ние 2 ч при -78°С и медленно нагревают до -40°С и реакцию быстро прекращают с использованием 60 мл насыщенного раствора калий/натрий тартрата0 Затем нагревают до комнатной темпе- ратуры и разбавл ют 200 мл этилового простого эфира„ Слои раздел ют и водный слой повторно экстрагируют 100 мл этилацетата„ Собранные органические чатериапы промывают 3x100 мл раствором калий/натрий тартрата, 2x100 мл воды, 3x100 мл сол ного раствора, суыат над сульфатом натри , фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 1,9 г (81,2%) диамина в виде коричневого масла„ Это материал представл ет собой смесь эндо:экзо изомеров в отношении 7:3 в химическм : св зи простого бициклоалкилового эфира
11MCIP (300 МГц, CDClj), дельта: 6,85 - 0,7 (мультиплет, ЗН); 4,6 (мультиплет, 0,711); 4,2 (мультиплет, 0,ЗН); 3,8 (широкий синглет, ЗН); 3,6 ( широкий синглет, 1H)j 3,5 (мульти- плет, 111); 2,8 (мультиллет, 2Н); 2,71 ,0 (мультиплет, 1511),,
Пример 24 о 1-Этил-5- 3-(би- цикло 2о201 гепт-2-илокси)-4-метокси- фенил1-2-имидазолидинон„
Этилидиамин примера 23 (1,8 г, 5,9 ммоль) раствор ют в 20 мл сухого тетрагидрофурана, обрабатывают N,N- каобониддиимидазолом (1,4 г, 8,8 ммоль
и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смес разбавл ют 100 мл воды и экстрагируют 2x100 мл этилацетата0 Собранные органические материалы промывают 2x50 мл 0,5 HO раствора NaOH, 2x50 мл 0,5 н, раствора НС1, 1x50 мл воды и 2x50 мл сол ного раствора,, Органические материалы сушат над сульфатом натри , фильтруют и концентрируют под вакуумом Полученное в результате масло титруют простым эфиром, промывают простым эфиром и сушат под вакуумом, в результате получают 579 г, (29,7%) имндазолидинона в виде белого твердого веществао Этот материал представл ет собой эндо:экзо смесь изомеров в отношении 7:3 в химической св зи простого бициклоалкилового эфира Т„пл„ 149 - 153°CU
1Н-Ш1Р (300 МГЦ, CDC13), дельта: 6,8 - 6,7 (мультиплет, ЗН); 5,4-5,1 (широкий синглет, 111); 4,55 (мультиплет , 1,7Н); 4,15 (мультиплет, 0,ЗН); 3,0 (синглет, 2,111); 3,77 (сииглет, 0,711); 3,6 (мультиплет, 111); 3,4 (мультиплет, 1Н); 3,2 (мультиплет, 1Н); 2,72 (мультнплет, 1Н); 2,54 (мультиплет, 0,711); 2,45 (мультиплет, 0,ЗН); 2,27 (мультиплет, 0,311); 2,23 (мультиплет, 0,711); 2,0 (мультиплет, 2Н); 1,8 - 1,1 (мульти.лет, 6Н); 0,98 (широкий триплет, ЗН, J 7 Гц)„
H1U1S 330,1951 (+) рассчитано дл  ci-)HZ6Nz°3 330,1943„
Пример 25о Ацетонилрил аль- фа-и-аллиламнно-3-(бициклор „2„ IjrenT 2-илокси)-4-метоксибензола„
3-( Бицикл о ,2„ 1 гепт-2-илокси)-2- метоксибензальдегиды примера 1 (2,3 г, 9,35 ммоль) раствор ют в 60 мл этанола и обрабатывают цианидом натри 
(0,60 г, 12,2 ммоль), аллиламином (0,9 мл, 12,2 ммоль) и 1,02 мл концентрированного раствора НС1. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч, при комнатной температуре.Реакцию разбавл ют 250мл этилового простого эфира и 20 мл насыщенного раствора NaHCO.j „ Органические материалы промывают 3x100 мл воды, 3x100 мл сол ного раствора, сушат над сульфатом натри , фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 2,7 г (92%) аллилцианоамина в виде в зкого желтого масла Этот материал представл ет собой смесь эндо:экзо изомеров в отношении 7:3 в химической
св зи простого бициклоалкилового эфира
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC15), дельта: 6,9 - 6,6 (мультиплет, ЗН) ; 5,75 , (мультиплет, 1Н); 5,18 (широкий дублет , 1Н, J 15 Гц); 5,07 (широкий дублет, 1Н, J 9 Гц); 4,6 (широкий синглет, 1Н); 4,5 (мультиплет, О,7Н); 4,07 (мультиплет, 0,ЗН); 3,7 (син- JQ глет, ЗН); 3,4 - 3,2 (мультиплет, 2Н); 2,6 - 1,0 (мультиплет, ЮН).
Пример 26„ 2-Аллиламино-2- L.3- (бицикло 2 «, 2 „ Л гепт-2-илокси)-4- метоксифеншЛэтиламиНоJ5
Аллиламинонитриловую смесь примера 25 (2,7 г, 8,6 ммоль) раствор ют в 80 мл сухого толуола и по капл м при -78°С добавл ют в раствор Дибал-Н (43 ммоль) в 110 мл сухого толуола 20 Реакцию перемешивают в течение 2 ч при -78°С, а затем медленно нагревают до -40°С, где ее медленно прекращают с использованием 70 мл насьщенного раствора натрий/калий тартрата Затем 25 реакцию нагревают до комнатной температуры и разбавл ют 250 мл этилового простого эфирас Слои раздел ют и водный слой снова экстрагируют 150 мл этилацетата Собранные органические JQ материалы промывают 3x50 мл натрий/ калий тартрата, 2X100 мл волы, ЗхЮСмл сол ного раствора, сушат над сульфа- том натри , фильтруют под вакуумом, в результата получают 2,4 г (88,3%) аллилдиамина в виде в зкого бледно- коричневого масла„ Этот материал представл ет собой смесь э-ндо:экзо изомеров в отношении 7:3 в химической k св зи простого бициклоалкилового эфи- .- ра.
1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13), дельта: 6,85 - 6,7 (мультиплет, ЗН); 5,8 (мультиплет, 1Н); 5,08 (широкий дублет , J 15 Гц); 5,01 (широкий дуб- лет, J - 9 Гц); 3,73 (синглет, ЗН); 3,5 (мультиплет, 1Н); 3,1 (мулъти- плет, 2Н); 2,75 (мультиплет, 2Н); 2,6 - 1,0 (мультиплет, ЮН).
, Пример 27 ь 1-Аллил-З- 50 Јз-(бицикло QZ о2 о Г гепт-2-илокси)-4- метоксифенил -2-имидазолидинон 0
Аллилдиаминовую смесь примера 26 (2,8 г, 7,8 ммоль) раствор ют в 30 мл сухого тетрагидрофурана и обрабатыва- ют Ы,№-кар6онилдиимидазолом и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавл ют 100 мл воды и экстрагируют
35
5
0 5 Q -
0
5
2x100 мл этилацетата0 Собранные органические материалы промывают 2x50 мл 0,5 н0 раствора NaOH, 2x50 мл 0,5 н, раствора НС1, 1x50 мл воды и 2x50 мл сол ного раствора Органические материалы сушат над сульфатом натри , фильтруют и концентрируют под вакуумом о Полученное в результате масло титруют простым эфиром, промывают простым эфиром и сушат под вакуумом, в результате получают 739 г (29,6%)
аллилимидазолидинона в виде белого твердого вещества. Этот материал представл ет собой смесь эндо:экзо изомеров в отношении 7:3 в химической св зи простого бициклоалкилового эфира 110 - 113°Сд
1Н-ЯМР (300 МГц, CDClg), дельта: 6,8 - 6,65 (мультиплет, ЗН); 5,6 (мультиплет, 1Н); 5,06 (широкий дублет , 1Н, J 9 Гц); 4,98 (широкий дублет, 1Н, J 15 Гц); 4,6 (мультиплет , 1,7Н); 4,1 (мультиплет, 1,ЗИ); 3,8 (синглет, ЗН); 3,7 (мультиплет, 1Н); 3,28 (мультиплет, 1Н); 3,1 (двойной дублет, 1Н, J 12 Гц, Гц); 2,57 (мультиплет, 0,7Н); 2,48 (мультиплет , 0,ЗН); 2,3 - 2,2 (мультиплет, 1Н); 2,1 - 1,1 (мультиплет, 8Н)
Г 42С1971 (+), рассчитано дл 
CZOH26NZ°3 342.1943,
Пример 28„ Ацетонитрил альфа-Н-фенилэтиламино-З-(бицикло Ј2 а2„1J гепт-2-илокси)-4-метоксибен- зола
Норборнилизованилин альдегид (2,3 г, 9,35 ммоль) раствор ют в 60 мл этанола и обрабатывают цианидом натри  (0,60 г, 12,2 ммоль), фенэтилами- ном (11,5 мл, 12,2 ммоль) и 1,02 мл концентрированного раствора хлористоводородной кислоты Смесь разбавл ют 250 мл этилового простого эфира и 20 мл насыщенного раствора NaHCO Органические материалы промывают 3x100 мл воды, 3x100 мл сол ного раствора , сушат над сульфатом натри , фильтруют и концентрируют под вакуумом , в результате получают 3,6 г (л/100%) фенэтиламинонитрила в виде в зкого желтого масла Этот материал представл ет собой смесь изомеров в отношении 7:3 в химической св зи простого бицикло Г2 с 2„ 1J гепт-2-илового эфира
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13), дельта: 7,4 - 7,1 (мультиплет, 5Н); 6,9 - 6,7 (мультиплет, ЗН); 4,65 (широкий
синглет, 1Н); 4,55 (мультиллет, 0,7.4) 4,1 (мультиплет, 0,ЗН); 3,78 (широктЧ синглет); 3,1 - 2,5 (мулътиплет, 511);
2.3- 1,0 (мультиплет, 9U)., Пример 29, 2-Фенщютиламнко2-Јз- (бицикло 2„2с) 1 jrem-2- илокси)-4 метоксифеннл ртиламнн„
Фенэтиламйнонитриловую смесь при- мера 28 (3,6 г, 9,4 ммоль) раствор ют в 90 мл сухого толуола и по капл м добавл ют в раствор  ри -78°С динзо- бутилалюминингидрида (4 7 ммоль) в 120 мл сухого толуола о Реакцию перемешивают 2 ч при -78°С и медленно нагревают до -40°С0 В этот момент ее медленно прекращают при помощи 70 мл насыщенного раствора калий/натрий тартратао Затем реакцию нагревают до комнатной температуры и разбавл ют 250 мл этилового простого эфира. Слои раздел ют и водный слой повторно экстрагируют 200 мл этил цетитаи Собранные органические материалы промывают 3x50 мл раствора тартрата NaK, 2x100 мл воды, 3x100 мл сол ного раствора , сушат над сульфатом натри , фильтруют и концентрируют под вакуумом , в результате получают 3,4 г (95%) феиэтилдиамина в виде бледно- коричневого в эгого масла Этот материал представл ет собой смесь эндо: :экзо изомеров в отношении 7:3 и химической св зи простого бициклоалкило вого эфира
1Н-ЯНР (300 МГц, СШ Ц), дельта:
7.4- 7,1 (мультиплет, 511); 6,9 -6,7 (мулътиплет, 311); 4,6 (мультиплет, 0,7Н); 4,2 (мультиплет, О.ЗН); 3,8 (широкий синглет, ЗН); 3,7 (широкий синглет, 111); 3,55 (пультиплет, 1Н); 3,1 - 2,5 (мультиллет, 7Н); 2,5 - 1,0 (мультиплет, 9Н),
Пример 30„ 1-Фенилэтил-5- Гз-(бицикло 2о2о жси)-4- метоксифенил -2-имидазол Динон J
Фенэтилдиаминовую эндо:экзо смесь примера 29 (3,3 г, 8,7 ммоль) раствор ют в 40 мл сухого тетрагидрофурана, обрабатывают Ы,Н-карбонилдиимидазолом и перемешивают при комнатной температуре 24 Чс Реакционную смесь разбавл ют 100 мл воды и экстрагируют 2x100 мл этилацетата„ Собранные органические материалы промывают 2x50 мл 0,5 н„ раствора NaOH, 2x50 мл 0,5 н. раствора НС1, 1x50 мл воды и 2x5 мл сол ного раствора Органические материалы сушат над сульфатом натри ,
фильтруют и концентрируют под ьакуумом Остаток подвергают мгновенной хроматографии (32 - 60 SiO, 50% этилацетат/ /гексан, 100% этилацетат), Соответствующие фракции концентрируют под вакуумом и титруют простым эфиром, в результате получают 337 мг (10,6%) фенэти имидазолидинона в виде белого твердого вещества,, Этот материал представл ют собой смесь эндо:энзо изомеров в отношении 7:3 в химической св зи простого бициклоалкндового эфира , Т 1Ш0 151 - 154°С„
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13), дельта: 7,4 - 7,1 (мудьтиллет, 511); 6,9-6,7 (мультиллет, 311); 4,9 (широкий синглет , 11); 4,6 (мультиплет, 0,7Н); 4,45 (мультиплет, 111); 4,2 (мульти0 гшет, 0,ЗН); 3,83 (широкий синглет, 311); 3,7 (мультиплет, 2Н); 3,26 (мультиплет , 1Н); 3,1 - 2,5 (мультиплет, 41); 2,4 - 1,1 (мультиплет, 9Н) „
HIU1S 406.229 (М4), рассчитано дл 
5 CMHJON203 4060 2257.
Пример 31„ 3-(Индан-2-ил- окси)-4-метоксибензальдегид (2,25 г, 839 ммоль) превращают в аминонитрил (2,36 г, 91,3%) и соответствии с про0 цедурой примера 2„
П1-ЯМР (300 МГц, CUC13), дельта: 7,3 - 7,05 (мультиллет, 611); 6,85 (мультиллет, 1Н); 5,2 (мультиплет, III); 4,7 (широкий синглет, 1Н); 3,8
с (сннглет, 311); 3,45 (двойной дублет, 2Н, J 13 Гц, J 7 Гц); 3,25 (двойной дублет, 2Н, J 13Гц, J 3 Гц, 2,6 (синглет, ЗН)о
Пример 32„ 2-Метиламино-2-
Q (индан-2-илокси)-4-метоксифеншГ - этиламин„
Аминонитрил примера 31 (2,25 г, 7,3 ммоль) восстанавливают в соответ - ствии с процедурой из примера 3, что5 бы получить диамин (1,5 г, 65,5%) в виде прозрачного в зкого масла
1Н-ЛМР (300 МГц, CDC13), дельта; 7,3 - 7,1 (мультиплет, 4Н); 6,9 (мультиплет , ЗН); 5,25 (мультиплет, 1Н); 3,8 (синглет, ЗН); 3,5 (мультиплет, 111); 3,45 (двойной дублет, 2Н, J 13 Гц, J 7 Гц); 3,25 (двойной дублет, 2Н, J 13 Гц, J 3 Гц); 2,87 (мультиплет, 2Н); 2,4 (широкий синглет, ЗН)„
0
5
Пример ЗЗо 1-Метил-5- 3-(ин- дан-2-илокси)-4-метоксифеншЛ -2-имидазолидинон .
2i
Диамин примера 32 (1, 5С г, 4,8ммпль превращают в имидазолидинон (126 мг, 37 ммоль, 7,75%) в соответствии с процедурой примера 4„
1Н-ЯМР (300 МГц, CDClj), дельта: 7,3 - 7,2 (иультиплет, АН); 6,9 (мультиплет, ЗН); 5,3 - 5,2 (мулъти- плет, 1Н); 5,0 (широкий сннглет, 1Н);
4,54 (мультиплет, 1Н); 3,9 (синглет, ЗН); 3,78 (мультиплет, 1Н); 3,45 (двойной дублет, 2Н, J 13 Гц, J 7 Гц), 3,3 (мультиплет, 1Н); 3,25 (двойной дублет, 2Н, J 13Гц, J 7 Гц); 2,75 (синглет, ЗН)„
Пример 34 с 1 „ Ацетонитрил аль- фа-М-ме тиламино-3-(эк зо-трицикло Ј5,. 2 с 1 с О - дец-З-илокси) -4-метокси- бензол,
3-(Экзо-трицикло {З с 2 „ 1 о 02 |дец-8- илокси)-4-метоксибензальдегидный реагент (1,28 г, 4,47 ммоль) раствор ют в 60 мл этанола и обрабатывают цианидом натри  (274 мг, 5,6 ммоль) и хлоргидратом метиламина (370 мг, 5,6 ммолъ)с В раствор добавл ют 20 мл воды, чтобы сделать реакционную смесь однородной, и перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Затем разбав1653542
раствор при -78вС диизобутилалюминнй гидрида (29,75 ммоль) в виде раствора в 150 мл cvxoro толуола,; После завершени  добавлени  реакцию перемешивают в течение 4 ч при -78°С, а затем прекращают при помощи 65 мл насыщенного раствора калий/натрий тартрата Реакцию медленно нагревают до комнатной температуры и разбавл ют 500 мл этилового эфирао Органический слой отдел ют , а оставшийс  водный слой насыщают NaCl и экстрагируют 2x100 мл этилацетата Собранные органические материалы промывают 1x100 мл насыщенного раствора NaK тартрата, 1x100 мл сол ного раствора, сушат над К2С03, фильтруют и концентрируют под вакуумом , в результате получают 1,8 г (92%), экзо-изомера диамина в виде желтого в зкого масла
10
20
1Н-Я11Р (300 Мгц, CDC13), дельта: 6,85 - 6,65 (мультиплет, ЗН); 4,15 (мультиплет, 1Н); 3,75 (синглет, 25 ЗН); 3,38 (мультиплет, 1Н); 2,8
(мультиплет, 2Н); 2,3 (синглет, ЗН); 2,4 - 0,8 (мультиплет, 14Н)0
35 „2 о. Эндо-изомер получают аналогичным образом из эндометиламинонит- л ют 250 мл простого эфира, промывают 30 рилового изомера примера 39 2x100 мл воды, 1x100 мл фосфатного Ш-ЯМР (300 МГц, CDClj), дельта: буфера при рН 7, 1x100 мл сол ного раствора, сушат над сульфатом натри , фильтруют и концентрируют под вакуумом , в результате получают 1,13 г
36„ 1-Метил-5- 3-(эк (78%), метиламинонитрила в виде в зкого масла, о
1Н-ЯНР (300 МГц, ОТСЦ), дельта:
7.0- 6,7 (мультиплет, ЗН); 4,2 (мультиплет , 2Н); 3,8 (синглет, ЗН); 2,55 40 (синглет, ЗН); 2,3 - 0,8 (мультиплет, 14Н)0
Следующее соединение получают аналогичным образом из соответствующего реагентао
34о 2„ Альфа-N-Meтиламино-3-(эндо- трициклоЈ5„2„ 10Ог 4Здецилокси)-4-мет- оксибензол ацетонитрил, выход 89,4%.
1Н-ЯНР (300 Мтц,-CDC13), дельта:
7.1- 6,81 (мультиплет, ЗН); 4,7 (широкий синглет, 1Н); 4,6 (мультиплет, 1Н); 3,9 (синглет, ЗН); 2,6 (синглет, ЗН); 2,8 - 1,0 (мультиплет, 14НК
, „ Пример 35 „1 о 2-Метиламино-2- (экзо-трицикло 5.2.1.02 дец-6-илокси )-4-метоксифенилЗ этиламин.
Метиламинонитрил примера 34.1 (1,94 г, 5,95 ммоль) раствор ют в 60 мл сухого толуола и добавл ют в
7,0 - 6,8 (мультиплет, ЗН); 5,7 (мультиплет , 1Н); 3,9 (синглет, ЗН); 3,5 (мультиплет, 1Н); 3,0-1,0 (мульти- 35 плет, 19H)t
Пример . ,. .
зо-трициклоЈ5 „ 2 о 1 . Ог-вДдец-8-илокси) -4- метоксифенил -2-имидазолидинон 0
Диамин примера 3501 (1,8 г, 5,45 ммоль) раствор ют в 125 мл тет- рагидрофурана и обрабатывают Н,Н-кар- бонилдиимидазолом, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 40 чс Реакцию разбавл ют 300 мл 45 простого эфира и промывают 2x100 мл воды, 1x100 мл .0,05 н. раствора NaOH, 1x0,5 и раствором НС1, 1x100 мл воды и 1x100 мл сол ного растворар Органические материалы сушат над сульфатом натри  и концентрируют под вакуумом ,. Остаток подвергают обработке на SiOЈ (32 - 64) с использованием смеси 50% этилацетат в гексане в качестве элюента Соответствующие фракции концентрируют под вакуумом, в результате получают 625 мг (32%) ими- дазолидинона (эндо-изомер) в виде белого твердого вещества, Т0пл. 168- 170°С„
50
35 „2 о. Эндо-изомер получают аналогичным образом из эндометиламинонит- 0 рилового изомера примера 39 Ш-ЯМР (300 МГц, CDClj), дельта:
36„ 1-Метил-5- 3-(эк0
7,0 - 6,8 (мультиплет, ЗН); 5,7 (мультиплет , 1Н); 3,9 (синглет, ЗН); 3,5 (мультиплет, 1Н); 3,0-1,0 (мульти- 5 плет, 19H)t
Пример . ,. .
зо-трициклоЈ5 „ 2 о 1 . Ог-вДдец-8-илокси) -4- метоксифенил -2-имидазолидинон 0
Диамин примера 3501 (1,8 г, 5,45 ммоль) раствор ют в 125 мл тет- рагидрофурана и обрабатывают Н,Н-кар- бонилдиимидазолом, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 40 чс Реакцию разбавл ют 300 мл 5 простого эфира и промывают 2x100 мл воды, 1x100 мл .0,05 н. раствора NaOH, 1x0,5 и раствором НС1, 1x100 мл воды и 1x100 мл сол ного растворар Органические материалы сушат над сульфатом натри  и концентрируют под вакуумом ,. Остаток подвергают обработке на SiOЈ (32 - 64) с использованием смеси 50% этилацетат в гексане в качестве элюента Соответствующие фракции концентрируют под вакуумом, в результате получают 625 мг (32%) ими- дазолидинона (эндо-изомер) в виде белого твердого вещества, Т0пл. 168- 170°С„
0
/.э
Пример 370 Ацетонитрил аль- фа-М-метиламго о-3™(эндо-трицикло Ј5.2„ 1 о О 6J дец-4-илокси)-4-мет(Жси- бензол
Амннонитрил получают в соответствии с процедурой npjtMepa 34 из соответствующего трициклического иэовани- линовэго простого эфира, выход 95,4%„
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13), дельта: 7,0 - 6,7 (мультиплет, ЗН); 4,7 (муль типлет, III); 4,65 (широкий синглет, 1Н); 3,37, 3,85 (синглет, ЗН); С 2- метоксилы); 2,5 (широкий синглет, ЗН) 2,2 - 8,5 (мультиплет, 14Н)„
Пример 38„ 2-Метиламино-2 3-(эндо-трицикло 5, 2 „ 1 иОг дец-4-ил- окси)-4-метоксифеншЛ этиламин 0
Следу  процедуре 1тримера 35, диамин получают из аминоШгтрила примера 37 о
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13), дельта: 6,8 - 6,7 (мультиплет, ЗН); 4,75 (мультиплет, 111); 3,78 (синглет, III); 3,38 (мультиплет, 111); 2,8 (мультиплет , 2Н); 2,3 (синглет, ЗН); 2,4 - 0,9 (мультиплет, 14Н)„
Пример 390 1-Метил-5- з-(эн- до-трицикло 5.2.1.0 6Jreu-4-илокси - 4-петоксифен л -2-имшт;азолидинон „
Нмидазолидинон получают в соответствии с процедурой примера 36 из диамина примера 38, выход 7,2%„
Вычислено, %: С 70,76; Н 7,92; N 7,86,
C2|HlgM203.
Найдено, %: С 70,54; Н 7,92; N 7,97„
1Н-ЛМР (300 11Гц, CDC13), дельта: 6,85 - 6,7 (мультиплет, ЗН); 5,15 (широкий синглет, 1Н); 4,4 (мультиплет , 1Н); 4,12 (мультиплет, 1Н); 3,81 (синглет, ЗН); 3,68 (мультиплет, 1Н); 3,22 (мультиплет, 1Н); 2,6 (синглет, ЗН); 2,3 - 0,8 (.,/льтштлет, 14Н).
HRMS 356 „2155 (М4) , рассчитано дл  C41HzeN203 35602100,
Изомерный трициклоалкиловый простой эфир получают по той не схеме из изомерного диамина из примера 40 с выходом 20,7%„ Т0пло 149-152°С0
1Н-Ш1Р (300 МГц, CDC13), дельта 6,9 - 6,8 (мультиплет, ЗН); 5,15 (широкий сннглет, 1Н); 4,65 (мультиплет , 1Н); 4,15 (мультиплет, III); 3,9 (синглет, ЗН); 3,75 (мультиплет, 1И); 3,25 (мультиплет, 1Н); 2,7
)S422b
(сннглет, 311); 2,8 - 1,0 (мультиплет, 14Н).
1LEMS 356.2120, .рассчитано дл  С2( 356,
Вычислено, %: С 70,76; Н 7,92;
N 7,86
0
C2,H2eN205.
На щено, %: С 70,72; Н 7,86; N 7,790
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCla), дельта: 6,8 - 6,7 (мультиплет, ЗН); 5,75 (nnipoicmr синглет, III); 4,75 (мультиплет , .1Н); 4,42 (мультиплет, 1Н); 3,83 (синглет, ЗН); 3,72 (мультиплет, 5 1Н).; 3,28 (мультиплет, 1Н); 2,65
(синглет, 311); 2,3 - 0,9 (мультиплет, 14Н).
13С-ЯМР (75,4 МГц, CDC13), дельта: 163,2; 150,8; 147,8; 131,8; 120,0; 114,5; 112,4; 82,5; 62,8; 56,2; 47,6; 46,2; 40,4; 37,7; 31,8; 28„8; 28,5 (17 линии)о
Вычислено, %: С 70,75; II 7,91;
5 H 7,86о
Найдено, %: С 69,74; Н 7,93; N 7,48.
Предлагаемые соединени , имеющие формулу (1),  вл ютс  ингибиторами не
зависимой от кальци  c-AIIP фосфоди- эстеразы и полезны в качестве анти- депресс нтоВи Их активность в качестве ингибиторов независимо от кальци  с-ЛИГ фосфодиэстеразы определ ют методом Дэниса (Biochenia et Biophisia
5 Ac:ta 797, 1984, с„ 354 - 362, В этой процедуре не зависимую от кальци  и ,заьисимую от кальци  Лосфодиэстераэы (1РДЕ и ДРДЕ соответственно) полу- чают из коры головного мозга самок
0 крысы Спрэгью-Доулн сначала при
помоци гомогенизации ткани головного мозга и 20 мМ трис-HCl буфера, рН 7,5, содержацем также 1 мМ MgCla, 3 мМ 2- меркаптоэтанола и 0,1 мм ЗЭГТК (эти5 ленгликоль-бис-бета-аминоэтиловый - простой эфир N,H -тетрауксусной кислоты ) о Гомогенат подвергают центрифугированию со скоростью 105000 х g в течение 60 мин и верхнюю жидкость,
0 содержащую ферменты, пропускают через колонну Сефадекс 1-200 с тем, чтобы отделить 1РДЕ от ДРДЕ„ Эти фосфоди- эстерази затем отдельно подвергают очистке при помощи хроматографии на
5 принципе сродства на колонне из кал- модулин-С ефарозы 0
Активность фосфодиэстеразы определ ют с использованием 0,1 мл реакционной смеси, содержащей трис-HCl
буфер, рН 7,5 (5 ммоль), MgCl2 (0,5 ммоль и plQ CAMP (фирма Нью Инглэнд Июкпеа НЕТ-275). Окончательна  концентраци  CAMP равна 1,0 мМ (содержащим 400000 распадов в 1 мин (ЗН) САПР)с 10 мл растворител  или раствора ингибитора и 10 мл свежей 1РДЕ или ДРДЕ, или соответствующих ферментов после кип чени  добавл ют в 8 мл субстрата в трис-НС1/М§С12 буфере„ Реакционную смесь инкубируют в течение 8 мин при 37°С и помещают в ванну с гор чей водой на 2 мин с тем, чтобы остановить гидролиз САМР0 Добавл ют носитель 5 -AMP (0,5 мл 0,5 мМ 5 -AMP в 0,1 М Hepes N-2-окси этилпиперазин-Н - 2-этан-моно/сульфо- кислоты) - 0,1 М Nad буфере, рН 8,5) и содержимое пробирок дл  инкубировани  помещают на колонны из гел  сродства полиакриламид-боронат (БИО-РАД Аффи-Гель 601, Боронат)„ Непрореагирвавший (ЗН)-САИР элюируют из гел  при помощи 7,5 мл 0,1 М Hepes - HaCl буфера, рн CAMP элюируют из гел  при помощи 7,5 мл 0,1 М Hepes - NaCl буфера, рн 51- AMP продукт элюирую при помощи 7 мл 50 мМ эцетата натри  (буфера, рН 4,8)„ Порции в 1 мл последних элюатов анализируют в жидком счетчике сцинтилл ций с целью определени  содержани  в них радиоактивной 5 -AMP.
Активность в качестве антидепрессанта соединений,  вл ющихс  предметом изобретени , определ ют на примере отча ни  в поведении описанном Порсолтом и др. (Archс Int. Pharma- codyn 227, с0 327 - 336 (1977).
В соответствии с этой процедурой состо ние депрессии вызывают у мышей заставл   их плавать в узком, содержащем воду, цилиндре, из которого лет выхода. Эта процедура включает введение мышам через рот испытуемое соединение, а затем (через 30 мин после инъекции) мышей помещают в стандартный стекл нный стакан емкостью 1 л, содержащий 800 мл воды, при 25°С0
Затем наблюдатель оценивает способность к движению (0 - подвижна , 1 - неподвижна ) каждые 30 с в течение 5 мин, начина  после 2 мин пребывани  мыши в воде. В качестве животных используют самцов мыши СР (Чарл Ривер) (10 мышей в каждом эксперименте ) весом 20 - 25 г. Соединени 
0
5
примен ют в растворе (носителю), содержащем 0,9%-ный сол ной раствор (90%), диметилсульфоокись (5%) и эмул 4 (5%)о Все препараты ввод т в объеме 10 мл/кг о Пыши, обработанные носителем , в типичном случае получали оценку по плавлению 9, в то врем  как применение антидепрессанта снижало степень неподвижности, что приводило к уменьшению оценки по плаванию,,
Второй процедурой  вл етс  метод Коэ и др. (Ic Pharmacol Ехр„ Therap, 226, 1983, сс 686 - 700, который содержит определение способности испытуемого препарата противодействовать гипотермии резерпина у мышей„ В соответствии с этой процедурой мышей помещают в комнату при окружающей температуре 20°С. Ныти наход тс  отдельно в пластиковых камерах с картонным дном, им ввод т резерпин (1,0 мг/кг под коку) и содержат при 18-19°С в течение 18 ч„ Температуру в пр мой кишке измер ют сразу же после того, как они получают сол ной раствор или лекарственный препарат Затем снова измер ют температуру в пр мой кишке, в общем случае через 1, 2 и 4 часа после второй инъекции. Полученное результаты представл ют в виде среднего значени  увеличени  температуры, сниженной резерпином, которое выражали либо в проце нтах, либо в абсолютном увеличении. В общем случае мыши,предварительно обработанные резерпином, которым ввод т носитель, имеют температуры в пр мой киыке в среднем примерно 20 - 22°С 4 ч спусп  после вве- дени  носителей. После обработкидеэип- рамином (10 мг/кг через рот), известным антидепрессантом, получают температуру в среднем примерно 30 - 33 С (увеличение примерно на 40 - 50%)„ Применение соединений формулы (1) приводит примерно такое же увеличение температуры в пр мой кишке испытуемых мышей с
Соединени , получаемые по предлагаемому способу, эффективны в качестве антидепрессантов.
Дл  иллюстрации преимуществ соеди- fiemiu в таблице приведены данные активности как антидепрессактов двух соединений изобретени  в сравнении с ролипрамом, структурно наиболее близким соединением (определены по методу Порсолта). Их рвотное действие определ ют, примен   к собакам
0
5
5
0
5
Испытуемое соединение раствор ют в этаноле в до е 10 мг/мл и дозу разбавл ют до конечного объема дистиллированной водой, содержание этанола в конечном растворе не превьшшет 10%. Раствор препарата примен ют стоматическим способом в посто нной дозе 2 мл/кг веса тела, а затем осуществл ют наблюдение за собаками, фиксиру  рвоты„ Если рвоты имели место, то фиксировали запаздывание (врем  от введени  инъекции до рвоты)„ Если приступов рвоты не было в течение 30 мин после применени  препарата, то приме- н ли более высокую дозу следующему животному Использовали начальную дозу 100 мг/кг на основании минимальной эффективной дозы ролилрама0
Ролипрам
1,78
МБД - минимальна  эффективна  доза о
Хот  антидепрессантна  активность второго соединени  ниже активности ролипрама, более высока  доза данного соединени , вызывающа  рвоту, по сравнеюпо с соответствующей величиной дл  ролипрама свидетельствует о низкой токсичности и делает его боле полезным соединением

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных 2-имидаэолидинона общей формулы I
    -N.
    0
    JQ j 20
    25
    30
    35
    40
    где
    R,
    R2R5Сг-Си-полнциклоалкильна 
    группа;
    метил;
    Cj-Cy-алкил, .-алкенил
    чили фенэтил; водород, С1 -С,-алкнл, С,-С -алканоил,
    отличающийс  тем, что соединение общей формулы II
    к2о
    161 NHR4
    KHR3
    где Rf - Г имеют указанные значени ,- подвергают циклизации в присутствии Н,Н-карбонилдинмидазола в инертном относительно реакции растворителе при 20 - 30°С с выделением целевого продукта или, в случае необходимости, соединение обцей формулы I, где R. - водород, подвергают алкилированию или ацилированию.
SU884613133A 1986-04-29 1988-12-22 Способ получени производных 2-имидазолидинона SU1653542A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1986/000958 WO1987006576A1 (en) 1986-04-29 1986-04-29 Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1653542A3 true SU1653542A3 (ru) 1991-05-30

Family

ID=22195483

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884613064A SU1646488A3 (ru) 1986-04-29 1988-12-12 Способ получени 5-[3-(бицикло[2.2.1]-гепт-2-илокси)-4-метоксифенил]гексагидро-2-пиримидинона
SU884613133A SU1653542A3 (ru) 1986-04-29 1988-12-22 Способ получени производных 2-имидазолидинона

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884613064A SU1646488A3 (ru) 1986-04-29 1988-12-12 Способ получени 5-[3-(бицикло[2.2.1]-гепт-2-илокси)-4-метоксифенил]гексагидро-2-пиримидинона

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0247725B1 (ru)
JP (1) JPH0645602B2 (ru)
KR (1) KR900002064B1 (ru)
CN (1) CN1018827B (ru)
AT (1) ATE102189T1 (ru)
AU (1) AU576448B2 (ru)
CA (1) CA1331606C (ru)
CZ (1) CZ280146B6 (ru)
DD (3) DD280321A5 (ru)
DE (1) DE3789164T2 (ru)
DK (1) DK172033B1 (ru)
EG (1) EG18239A (ru)
ES (1) ES2061492T3 (ru)
FI (2) FI875724A0 (ru)
HU (1) HU215433B (ru)
IE (1) IE63170B1 (ru)
IL (1) IL82342A (ru)
IN (1) IN167587B (ru)
MY (2) MY102842A (ru)
NO (2) NO173138C (ru)
NZ (1) NZ220106A (ru)
PH (1) PH25107A (ru)
PL (1) PL153225B1 (ru)
PT (1) PT84766B (ru)
SU (2) SU1646488A3 (ru)
WO (1) WO1987006576A1 (ru)
YU (4) YU47969B (ru)
ZA (1) ZA873014B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2237662C1 (ru) * 2003-06-05 2004-10-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" Способ получения 1-ацетил-2-имидазолидона

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8610531D0 (en) * 1986-04-30 1986-06-04 Fbc Ltd Herbicides
DE3823299A1 (de) * 1988-07-07 1990-01-11 Schering Ag Substituierte phenyl-pyrrolidin-2-one, -oxazolidin-2-one und -imidazolidin-2-one, ihre herstellung sowie verwendung in arzneimitteln
WO1991007177A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Pyrimidone derivatives and analogs in the treatment of asthma or certain skin disorders
WO1991007501A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Enzymatic resolution of endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents
ATE161720T1 (de) * 1990-08-03 1998-01-15 Smithkline Beecham Corp Tnf-inhibitoren
US5124455A (en) * 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
CA2095429A1 (en) * 1990-11-06 1992-05-07 Paul E. Bender Imidazolidinone compounds
US5547979A (en) * 1992-03-30 1996-08-20 Smithkline Beecham TNF inhibition
US5395935A (en) * 1992-05-08 1995-03-07 Pfizer Inc. Endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
AU673569B2 (en) * 1992-12-02 1996-11-14 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDE-IV inhibitors
US5814651A (en) * 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5622977A (en) * 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
WO1995010506A1 (en) * 1993-10-12 1995-04-20 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
US5502072A (en) * 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
ATE187447T1 (de) * 1993-11-26 1999-12-15 Pfizer 3-phenyl-2-isoxazoline derivate als entzündugshemmende mittel
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
EP0738268B1 (en) * 1993-12-22 2004-03-03 Celltech R&D Limited Trisubstituted phenyl derivatives, processes for their preparation and their use as phosphodiesterase (type iv) inhibitors
AU1326795A (en) * 1994-03-09 1995-09-25 Pfizer Inc. Isoxazoline compounds as 5-lipoxygenase inhibitors
JPH09505082A (ja) * 1994-03-09 1997-05-20 ファイザー・インコーポレーテッド Ｔｎｆ放出の阻害剤としてのイソオキサゾリン
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412573D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412571D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
KR100234602B1 (ko) * 1994-08-05 1999-12-15 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 5-(3-(엑소-비시클로(2.2.1)헵트-2-일옥시)-4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2(1h)-온의합성방법및이에서의중간체
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE19617864A1 (de) * 1996-04-23 1997-10-30 Schering Ag Neue chirale Phenyldihydrofuranone
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6294541B1 (en) 1996-06-06 2001-09-25 Euro-Celtique S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
JP3192662B2 (ja) 1996-07-31 2001-07-30 日研化学株式会社 ６―フェニルテトラヒドロ―１，３―オキサジン―２―オン誘導体及びそれを含む医薬組成物
EP0924204A4 (en) 1996-08-27 2002-10-23 Nikken Chemicals Co Ltd 2-PHENYLMORPHOLIN-5-ON DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THE SAME
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5744473A (en) * 1996-09-16 1998-04-28 Euro-Celtique, S.A. PDE IV inhibitors: "bis-compounds"
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1998028281A1 (en) * 1996-12-23 1998-07-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2002508378A (ja) 1997-12-12 2002-03-19 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． ３−置換アデニンおよびイミダゾピリジンの製造方法
US6319928B1 (en) 1998-11-30 2001-11-20 Euro-Celtique, S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
AR029347A1 (es) 1999-04-02 2003-06-25 Euro Celtique Sa Compuesto de adenina, compuesto de isognanina y 2,6-ditioxantina como precursor del mismo, uso de dichos compuestos para preparar una composicion farmaceutica y dicha composicion farmaceutica
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP4291135B2 (ja) 2001-05-29 2009-07-08 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ｃｄｋ阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
KR100753017B1 (ko) * 2006-05-25 2007-08-30 한국화학연구원 7-(3,4-디알콕시페닐)-피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 화합물을포함하는 관절염, 아토피 피부염, 백혈병을 포함한 암 및알쯔하이머, 우울증 또는 기억력 감소 등의 뇌질환의 치료및 예방을 위한 약제학적 조성물
US8034782B2 (en) 2008-07-16 2011-10-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
JP2011144169A (ja) * 2009-12-18 2011-07-28 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd イミダゾピリミジン誘導体又はその塩、並びにそれらを含有する有害生物防除剤
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
ES2664873T3 (es) 2011-03-01 2018-04-23 Synergy Pharmaceuticals Inc. Proceso de preparación de agonistas de guanilato ciclasa C
CN102731411B (zh) * 2012-06-15 2014-10-22 湖南大学 4-烷基-6-芳基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的制备及其作为抗抑郁药物的应用
CA2902348C (en) 2013-02-25 2021-11-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
SI3004138T1 (sl) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Limited Ultra čisti agonisti gvanilat ciklaze C, postopek za njihovo pripravo in uporabo
US20160184387A1 (en) 2013-08-09 2016-06-30 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1451154A (fr) * 1959-06-22 1966-01-07 Guy Hue Lab Nouveaux dérivés pyrazoliques et leur procédé de préparation
NL136620C (ru) * 1963-04-30
US3923833A (en) * 1968-05-01 1975-12-02 Hoffmann La Roche N-{8 (1-cyano-2-phenyl)ethyl{9 carbamates
BE759176A (fr) * 1969-11-20 1971-05-19 Sandoz Sa Derives de la pyrimidine, leur preparation et medicaments contenant cesderives
US3636039A (en) * 1970-02-24 1972-01-18 Hoffmann La Roche Substituted benzylimidazolidinones
US4193926A (en) * 1974-03-20 1980-03-18 Schering Aktiengesellschaft 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones
DE2413935A1 (de) * 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
IE40911B1 (en) * 1974-04-11 1979-09-12 Schering Ag Imidazole derivatives and process for their manufacture
DE2541855A1 (de) * 1975-09-18 1977-03-31 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii
SU888821A3 (ru) * 1976-12-03 1981-12-07 Шеринг Аг (Инофирма) Способ получени 5-(замещенный фенил)-оксазолидинонов или их серусодержащих аналогов
HU179019B (en) * 1978-11-01 1982-08-28 Gyogyszekutato Intezet Process for preparing 4-//3,4-dialkoxy-phenyl/-alkyl/- 2imidazolidinone derivatives
US4261995A (en) * 1979-08-31 1981-04-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-Phenyl-and 5-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives
DE3130633A1 (de) * 1981-08-01 1983-02-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 7-amino-azolo(1,5-a)pyrimidine und diese enthaltende fungizide
DE3315797A1 (de) * 1983-04-30 1984-10-31 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte phenyl-2-(1h)-pyrimidinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
JPS6019789A (ja) * 1983-07-12 1985-01-31 Kyorin Pharmaceut Co Ltd イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2237662C1 (ru) * 2003-06-05 2004-10-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" Способ получения 1-ацетил-2-имидазолидона

Also Published As

Publication number Publication date
EP0247725B1 (en) 1994-03-02
YU47195B (sh) 1995-01-31
FI875660A0 (fi) 1987-12-22
FI94341B (fi) 1995-05-15
DD280321A5 (de) 1990-07-04
CN87103225A (zh) 1987-11-11
JPH0645602B2 (ja) 1994-06-15
HU215433B (hu) 2000-05-28
MY102842A (en) 1993-03-31
CZ280146B6 (cs) 1995-11-15
FI875724A7 (fi) 1987-12-28
NO875441D0 (no) 1987-12-28
NO173138B (no) 1993-07-26
PT84766B (pt) 1989-12-29
IE871036L (en) 1987-10-29
JPS62281864A (ja) 1987-12-07
YU47969B (sh) 1996-08-13
CN1018827B (zh) 1992-10-28
FI875724L (fi) 1987-12-28
ATE102189T1 (de) 1994-03-15
PL153225B1 (en) 1991-03-29
PL265397A1 (en) 1988-07-21
KR900002064B1 (ko) 1990-03-31
DD280319A5 (de) 1990-07-04
DK215087A (da) 1987-10-30
ES2061492T3 (es) 1994-12-16
YU115788A (en) 1988-10-31
YU46916B (sh) 1994-06-24
DE3789164D1 (de) 1994-04-07
DK215087D0 (da) 1987-04-28
DE3789164T2 (de) 1994-06-09
DD273773A5 (de) 1989-11-29
YU115588A (en) 1988-10-31
CA1331606C (en) 1994-08-23
YU77387A (en) 1988-10-31
KR870010009A (ko) 1987-11-30
IL82342A (en) 1992-03-29
NO173138C (no) 1993-11-03
YU46915B (sh) 1994-06-24
PT84766A (en) 1987-05-01
MY106638A (en) 1995-07-31
CZ298987A3 (en) 1995-05-17
NZ220106A (en) 1991-08-27
EP0247725A3 (en) 1990-01-17
FI94341C (fi) 1995-08-25
PH25107A (en) 1991-02-19
AU7214287A (en) 1987-12-10
WO1987006576A1 (en) 1987-11-05
NO875440D0 (no) 1987-12-28
AU576448B2 (en) 1988-08-25
YU115688A (en) 1988-10-31
NO875440L (no) 1987-12-28
HUT63150A (en) 1993-07-28
FI875660L (fi) 1987-12-22
IE63170B1 (en) 1995-03-22
IN167587B (ru) 1990-11-17
DK172033B1 (da) 1997-09-22
FI875724A0 (fi) 1987-12-28
EG18239A (en) 1992-10-30
ZA873014B (en) 1988-12-28
SU1646488A3 (ru) 1991-04-30
EP0247725A2 (en) 1987-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1653542A3 (ru) Способ получени производных 2-имидазолидинона
CA1152515A (en) Imidazole derivatives, their production and use
US5128358A (en) Aryl substituted nitrogen heterocyclic antidepressants
SK281318B6 (sk) Amidy kyseliny hydroxyalkylidénkyanoctovej, farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto zlúčeniny a ich použitie
EP1599167A2 (fr) Derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine ayant une affinite pour les recepteurs des melanocortines et leur utilisation en tant que medicament
US5459145A (en) Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant
EP0737685A1 (fr) Nouveaux composés pyridiniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2022549866A (ja) Ｃｒａｃ阻害剤としての２ｈ－ベンゾピラン誘導体
FR2725985A1 (fr) Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US3553258A (en) Phenylalanine compounds
US4547519A (en) Tetrahydro-3,5-dioxo-1H-pyrrolizine-7a(5H)-carboxylic acid and benzyl esters and amides thereof and their use in reversing amnesia
KR950005202B1 (ko) 이미다졸리딘 유도체와 이들의 제법
US4582838A (en) Derivatives of dihydro-1H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-3,5-dione as cognition activators
FR2904318A1 (fr) Derives de pyrimidinone et leur utilisation comme medicament
US3657269A (en) Imidazo(2 1-a)isoindoles
CS209864B2 (en) Method of making the substituted amids of the cinnamic acid
GB1104995A (en) Cinnamic acid derivatives
JP2937837B2 (ja) 新規な三環性オキシムエーテル、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物
US3920687A (en) 2,3,6,7-tetrahydro-6-phenyl-5h-imidazo(1,2-d)+8 1,4)benzodiazepin-5-ones and diazepines
US4621097A (en) Saturated cycloalkyl[c] pyrrole-2(1H)-acetic acid amides and derivatives thereof
US3300510A (en) Hydantoins
US4551470A (en) Hexahydro-3,5-dioxo-1H-pyrrolizine-2-carboxylic acid and derivatives, and use for reversing electroconvulsive shock amnesia
US2897205A (en) 1-etherified oxyalkyl imidazole-4,5-dicarboxamides, intermediates and process
US3978225A (en) Heterocyclic homoprostanoidal derivatives
US4683311A (en) Spiro[isoxazalidine-3,2'-tricyclo[3.3.1.13,7 ] decanes]

Legal Events

Date Code Title Description
REG Reference to a code of a succession state

Ref country code: RU

Ref legal event code: MM4A

Effective date: 20050430