NO152132B

NO152132B - Fremgangsmaate til fremstilling av karbazolderivater

Info

Publication number: NO152132B
Application number: NO791949A
Authority: NO
Inventors: Leo Berger; John William Scott
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1978-06-12
Filing date: 1979-06-11
Publication date: 1985-04-29
Also published as: EP0006208B1; ATE455T1; GR74058B; JPS6133023B2; US4146542A; DK220079A; NO791949L; JPS54163569A; CA1107288A; HU180247B; EP0006208A1; YU135279A; ES481437A1; NO152132C; FI791865A; PT69755A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av karbazolderivater med formelen

hvor X er hydroksymetyl eller en gruppe COOR''",

R^" er hydrogen eller lavere alkyl, og den

prikkede linjen betegner en eventuell C-C-binding, og når X er karboksy også salter derav med baser, karakterisert ved at man

a) omsetter 6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-karbazol-2-on med et trialkyl-a-metylfosfonoacetat med formelen

hvor R er lavere alkyl

i nærvær av en sterk base, og

b) om ønsket forsåper, på kjent måte, den resulterende ester med formelen

hvor R er som ovenfor angitt,

c) om ønsket overfører, på kjent måte, produktet fra trinn

a) eller b) med formelen

hvor R"*" er som ovenfor til 6-klor-3,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l ;-metyletyl)-karbazol med formelen ;d) om ønsket aromatiserer, på kjent måte, produktet fra trinn ;a), b) eller c) med formelen ;;hvor X er som ovenfor angitt, til en forbindelse med formel ;I hvor den prikkede linjen representerer en C-C binding, og isolerer en erholdt forbindelse med formel I hvor X er karboksy i denne formen eller i form av et salt med en base. ;Eksempler på forbindelsen med formel Id er: 6-klor-3,4-dihydrocarbazol-2-a-nietyleddiksyre', 6-klor-3,4-dihydrokarbazol-2-a-metyleddiksyre-etylester; 6-klor-3,4-dihydrokarbazol-2-a-metyleddiksyre-metylester. ;Reaksjonen av 6-klor-l,2,3,4-tetrahydrokarbozol-2-on med en forbindelse med formel II, f.eks. trietyl-a-metyl-fosfonoacetat, kan utføres i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. et hy-drokarbon slik som benzen, tetrahydrofuran eller dimetylsulfoksyd ved eller over romtemperatur, f.eks. ved en temperatur i området fra 25°C til 100°C, fortrinnsvis i området fra 25°C til 50°C. Reaksjonen utføres i nærvær av en sterk base, f.eks. natriumhydrid. Den resulterende 3,4-dihydrokarbazol-a-metyl-2-eddiksyre-ester med formel Ia kan isoleres ved kon-vensjonelle metoder eller omsettes in situ i det neste trinn i prosessen. ;Esteren med formel Ia kan forsåpes med en syre eller base på konvensjonell måte. ;En syre eller ester med formel Ib kan overføres til den tilsvarende alkohol med formel Ic ved å anvende litiumaluminium-hydrid eller natriumdihydrobismetoksyetoksyaluminat, og hy-drolisere det resulterende produkt. ;Aromatiseringen av 3,4-dihydrokarbazolet med formel Id til det tilsvarende karbazol kan utføres f.eks. med p-kloranil, o-kloranil, 2,3-diklor-5,6-dicyanobezokinon , svovel eller bly-oksyd i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. xylen, benzen, toiuen, kinolin, dimetylsulfoksyd eller di-metylformamid, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur for re-aksjonsblandingen. Det dannede karbazol kan isoleres ifølge kjente metoder, f.eks. ved omkrystallisering. ;Mellomproduktet, 6-klor-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-2-on, kan fremstilles ved å omsette p-klorfenylhydrazin med dihydroresorcinol hvilket gir en forbindelse med formelen ;som deretter avketaliseres ved bruk av kjente metoder. Reak-sjonsbetingelsene er nærmere beskrevet av R. F. Borch et al. ;in J.Org. Chem. , 38,' 2729 (1973). ;Forbindelser med fbrmel I hvor den prikkede linje representerer en C-C binding er kjente forbindelser som er anvendelige som antiinflamatoriske, analgetiske og anti-reumatiske midler. ;Ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i US patent 3.896.145 fremstilles karbazolene med formel I ved aromatisering av de tilsvarende 1,2,3,4-tetrahydrokarbazoler, mens ifølge fremgangsmåten i foreliggende oppfinnelse, fremstil- ;les de ved aromatisering av de tilsvarende 3,4-dihydrokar-bazoler med formel Id, som beskrevet ovenfor. Utbyttet av den sistnevnte aromatisering er bedre enn utbyttet av aromatiseringen i det ovenfor nevnte US patent. ;Artikkelen i Organic Reactions, bind 25, sidene 112-115 og ;192 beskriver omsetningen av cykliske ketoner med trialkyl-fosfonoacetater. For første gang er imidlertid en slik reaksjon utført med 1,2,3 , 4-tetrahydrokarbazol-2-on og an-vendt for fremstilling av karbazoler med formel I. Videre ;er protonet i 1-stillingen i 1,2,3,4-tetrahydrokarbazol- ;2-on surere enn normalt, slik at det kunne vært å vente at fosfonatreaktanten ville fjerne protonet i stedet for å reagere med ketongruppen. ;Forbindelsen med formel Ib, danner når R"<*>" er hydrogen, salter med farmasøytiske fordraglige baser, f.eks. med alkalimetall-hydroksyder eller alkoksyder slik som natrium eller kaliumhy-droksyd eller etylat; jordalkalihydroksyder slik som kalsium eller bariumhydroksyd; organiske baser slik som piperdin, di-etanolamin eller N-metylglukamin.

Forbindelsen med formel Id og saltene av forbindelsene med formel Id har, når X er karboksy, anti-inflammatoriske og anti-reumatiske egenskaper. De viser også en særlig lav tilbøyelighet til ulcerogenaktivitet, hvilket gjør den meget fordelaktig som anti-inflamatoriske og anti-reumatiske midler. Deres farmako-logiske anvendlige aktiviteter vises på varmblodige dyr ved bruk av standard metoder.

Når 6-klor-3,4-dihydro-2-(2-hydroksy-metyl-etyl)-karbazol og 3,4-dihydro-6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre anvendes som forsøkssubstanser i en dose på 0,0 3 mg p.o. på rotter, ob-serveres en anti-inflamatorisk aktivitet, d.v.s. ødemene re-duseres henholdsvis med 11,7 % og 37,5 %.

Forbindelsen med formel Id har virkninger som er kvalitativt like sådanne som for fenylbutazon og indometacin hvilke er kjent for sine terapeutiske anvendelser og egenskaper.

EKSEMPEL 1

1) Fremstilling- av utgangsmateriale

a) En suspensjon av 17,90 g p-klorfenylkydrazin hydroklorid i 400 ml toluen ble tilsatt 13,4 g dihydroresorcinol. Blandingen

ble oppvarmet ved tilbakeløp under azeotropisk fjerning av vann under nitrogen i 10 minutter. Suspensjonen ble litt avkjølt, behandlet med 50 ml etylenglykol og 2,28 g p-toluensulfonsyre monohydrat og oppvarmet i 4 timer. Blandingen ble avkjølt, behandlet med vann og filtrert. Det organiske sjikte ble vasket med vann, mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann og tørket. Det erholdte materiale etter at løsningsmiddelet var fjernet ble krystallisert fra eter/petroleter hvilket ga 14,70 g 6-klor-2,2-etylendioksy-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol, smeltepunkt 128-138°C. b) En suspensjon av 6-klor-2,2-etylendioksy-l,2,3,4-tetrahydro-karbazol i 2 00 ml 1:1 eddiksyre/vann ble oppvarmet ved tilbake-løp under nitrogen i 1,5 time. Blandingen ble filtrert og fil-tratet avkjølt i et isbad og igjen filtrert. Krystallisasjon av det faste stoff metylenklorid/petroleter ga 5,74 g (26% ut-bytte) 6-klor-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-2-on, smeltepunkt 194-196°C.

2) Fremgangsmåten

a) 6,12 g natriumhydrid ble oppslemmet i 125 ml benzen. En løsning av 30,9 g trietyl-a-metylfosfonoacetat i 125 ml benzen

ble tilsatt over 1,0 time hvilket ga en grå-grønn oppløsning. 6,35 g 6-klor-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-2-on ble tilsatt i en porsjon og blandingen oppvarmet ved 40-45°C i 1,5 timer. Re-aksjonsblandingen ble vasket med 0,25 N saltsyre, vann og saltvann og tørket. Materialet som erholdtes etter at løsningsmid-delet var fjernet ble kromotografert på kiselgel med benzen/ etylacetat. og krystallisert fra eter/petroleter hvilket ga 6,35 g racemisk 6-klor-3,4-dihydrokarbazol-2-a-metyleddiksyre etylester, smeltepunkt 101-102°C.

b) En blanding av 1,52 g racemisk 6-klor-3,4-dihydrokarbazol-2-a-metyleddiksyre etylester og 1,84 g kloranil i 50 ml toluen

ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen i 4,0 timer. Suspensjonen ble avkjølt, filtrert, vasket med 0,5N natriumhyd-roksyd, vann og saltvann, tørket og løsningsmiddelet avdestil-lert. Resten av det halvfaste stoff ble kromatografert på kiselgel med benzen/etylacetat og krystallisert fra benzen/hek-san hvilket ga 1,38 g racemisk 6-klor-ct-metylkarbazol-2-eddik-syre etylester, smeltepunkt 113-114°C.

EKSEMPEL 2

En løsning av 3,03 g 6-klor-3,4-dihydrokarbazol-2-a-metyleddik-syre etylester i 50 ml etanol ble tilsatt 50 ml 2N natriumhy-droksydløsning. Blandingen ble rørt 18 timer ved 20°C og sur-gjort med 2N saltsyre. Det resulterende produkt ble samlet ved filtrering og krystallisert fra eter/petroleter hvilket ga 2,55 g 6-klor-3,4-dihydrokarbazol-2-a-metyleddiksyre som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 140-141°C (spaltning).

EKSEMPEL 3

En iskald løsning av 303 mg 6-klor-3,4-dihydrokarbazol-2-a-metyl-eddiksyre-etylester i 10 ml tetrahydrofuran ble over 15 minutter tilsatt 2 ml av en 70% løsning av natriumdihydro-bis (2-met-oksyetoksy)-aluminat i benzen. Blandingen ble rørt ved 3°C i 90 minutter og behandlet med 5 ml metanol, 15 ml vann og 50 ml eter. Den organiske fasen ble vasket med 0,5N saltsyre, vann og saltvann, tørket og avdestillertv løsningsmiddel hvilket ga en olje. To krystalliseringer av dette materiale fra eter/ petroleter ga 153 mg 6-klor-3,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metyl-etyl)-karbazol, smeltepunkt 126-127°C.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av karbazolderivater med formelen hvor X er hydroksymetyl eller en gruppe COOR1, R"1" er hydrogen eller lavere alkyl og den prikkede linjen betegner en eventuell C-C binding, og når X er karboksy også salter derav med baser, karakterisert ved at man a) omsetter 6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-karbazol-2-on med et trialkyl-a-metylfosfonoacetat med formelen hvor R er lavere alkyl, i nærvær av en sterk base, og b) om ønsket forsåper, på kjent måte, den resulterende ester med formelen hvor R er som ovenfor angitt, c) om ønsket overfører, på kjent måte, produktet fra trinn a) eller b) med formelen

hvor R1 er som ovenfor angitt til 6-klor-3,4-dihydro-2-(2-hy-droksy-l-metyletyl)-karbazol med formelen d) om ønsket aromatiserer, på kjent måte, produktet fra

trinn a), b) eller c) med formelen

hvor X er som ovenfor angitt, til en forbindelse med formel I hvor den prikkede linjen representerer en C-C binding, og isolerer en erholdt forbindelse med formel I hvor X er karboksy i denne form eller i form av et salt med en base.