NO138108B - Formkasse for stoeping av en termoplastgjenstand ved sammensveising av ekspanderbare termoplastmaterialer - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av benzo(a)kinolizinderivater som kan anvendes som utgangsmateriale til fremstilling av emetin og dens analoge forbindelser.

Foreliggende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte til fremstilling av 11b-benzo(a)kinolizinderivater som kan anvendes som utgangsmaterialer for fremstilling av emietin og dennes analoge, og

som har den generelle formel

som skal forstås slik at den også omfatter

speilbilde av den angitte struktur, hvori

Ri er en alkylgruppe som har fra 1 til 4

karbonatomer, R2 er en lavere alkoksy- eller hydrogengruppe og R3 og R4 er metyl-eller etylgrupper, eller sammen danner en

metylengruppe.

I forbindelse med formel (IV) har de

asymmetriske sentre ved C(2), C(3) og

C(llb) den samme stereokjemiske konfigurasjon som i naturlig aktiv (4-)-emetin.

Forbindelsene kan lett reduseres ved hjelp

av fremgangsmåten ifølge patent nr.

103 522, slik at i godt utbytte gir forbindelser med den generelle formel

Når R2 er en lavere alkoksy gruppe, kan forbindelsene med formel (IV) hensikts-messig fremstilles ved kondensasjon av en tilsvarende substituert keton med den generelle formel med en (lavere alkoksykarbonylmetylen)-triarylfosforan. Den lavere alkoksygruppe kan deretter omdannes ved hydrolyse til en hydroksygruppe.

Skjønt ketoner med formel (V) inne-holder to asymmetriske sentre, er likevekt mulig ved enolisering, og det er bare kjent et racemat (den mere stabile form) som har den relative konfigurasjon ved C(3) og C(llb), som vist i formel (V). Dette racemiske keton kan omdannes til hver av sitt optiske enantiomer, hvorav en er angitt i formel (V). Foreliggende oppfinnelse er basert på den heldige omstendighet at forbindelsen ifølge formel (IV) som iso-leres fra produktet for kondensasjon av et keton med formel (V) med fosforanirea-gens, bibeholder den ønskede konfigurasjon ved C(3) og C(llb). Følgelig gir et keton som består av den optiske enantiomere som angitt i formel (V) en forbindelse som består av den optiske enantiomere som angitt i formel (IV) og av samme absolutte konfigurasjon som emetin.

Følgende eksempler illustrerer oppfin-nelsen. Alle temperaturer er angitt i Cel-siusgrader, og konfigurasjonen av forbindelsene er angitt under henvisning til formlene på tegningen.

Eksempel 1.

Racemisk 3-etyl-l,2,3,4,6,7-heksahy-dro-9,10-dimetoksy-2-okso-llb-benzo(a)-kinolizin (V) (48 g) og (metoksykarbonyl-metylen)-trifenylfosforan (124,9 g) ble oppløst i varm xylen (234 ml). Fra opp-løsningen ble 50 ml xylen destillert og den resterende oppløsning ble deretter kokt med tilbakeløpskjøler i 6 timer under nitrogen. Den avkjølte reaksj onsvæske ble fortynnet med benzen (900 ml) og ekstrahert med vann (900 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (35 ml) og deretter med vann (350 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (2,5 ml). Det sammenslåtte ekstrakt ble vasket med benzen, avkjølt til 0° C, gjort basisk med kaliumhydroksyd og ekstrahert med kloroform. Kloroformoppløsningen ble vasket med vann, -tørket over natriumsul-fat og fordampet. Den resterende varme olje ble gradvis tilsatt varm lett petroleum (kokepunkt 80—100° C) (2500 ml) under omrysting og etter avkjøling ble utfelt overskudd av fosforan oppsamlet, oppvarmet med mer lett petroleum (kokepunkt 80—100° C) (1000 ml), avkjølt og filtrert. Det sammenslåtte filtrat ble fordampet, og en oppløsning av residuet i varm metanol (95 ml) ble avkjølt, podet og satt til side ved 0° C og ga 26 g racemisk 3-etyl-l,2,3,4,6,7-heksahydro-9,10-dimetoksy-2-metoksykarbonylmetylen-llb-benzo-(a)kinolizln (IV) med smeltepunkt 107— 110° C.

De metanoliske væsker ble fordampet, resterende olje ble kokt med lett petroleum (kokepunkt 60—80° C, 500 ml), avkjølt og den lette petroleumoppløsning dekan-tert fra den dannede gummiaktige masse. Fordamping av lett-petroleum-oppløsnin-gen ga en olje som ble oppløst i metanol (20 ml), podet og satt til side og ga 10,69 g av en blanding av faste stoffer. Blandin-gen ble digerert med varm lett petroleum (kokepunkt 60—80° C) (100 ml), avkjølt og filtrert fra 3,64 g ureagert 3-etyl-1,2,3,4,6,7-heksahydro-9,10 -dimetoksy-2 - okso-llb-benzo(a)kinolizin (V) med smeltepunkt 109—111° C. Lettpetroleumfdltra-tet ble fordampet og residuet krystalliserte fra noen få ml metanol og ga ekstra 3,02 g av det ønskede produkt med smeltepunkt 109—111° C.

Det sammenslåtte produkt ble om-krystallisert fra metanol og ga fargeløse prismer (27,07 g) av rent racemisk 3-etyl-l,2,3,4,6,7-heksahydro-9,10-dimetoksy-2-metoksykarbonylmetylen-llb-benzo(a) - kinolizin (IV) med smeltepunkt 110—112° C (senket til 86—101° C) i blanding med utgangsmaterialet med smeltepunkt 110 —111° C.

Forbindelsens spektrum (presset i en kallumkloridskive) viste sterke bånd ved 1715 cm-1 (rt,(5-umettet ester) og ved 1640 cm-i (konjugert etylenbinding).

Eksempel 2.

En oppløsning av racemisk 3-etyl-l,2,3,4,6,7-heksahydro-9,10-dimetoksy-2-metoksykarbonylmetylen-llb-benzo-(a)kinolizin (IV) (1 g) i 2 N saltsyre (15 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjø-ling i 1 time. Fra den avkjølte oppløsning utskiltes hydratdserte krystaller av racemisk 2-karboksymetylen-3-etyl-l,2,3,4,6,7-heksahydro-9,10-dimetoksy-llb-benzo-(a)'kinolizin (IV) hydroklorid. Etter forut-gående tørking ved 90° C dannet krystallene (1,0 g) en glassmasse ved 144—146° C. Om-krystallisasjonen fra vann inneholdende litt saltsyre ga fargeløse flate nåler som etter tørking" dannet en glassaktig masse ved 146—148° C.

Eksempel 3.

Når ( + )-3-etyl-l,2,3,4,6,7-heksahy-dro-9,10-dimetoksy-2-okso-llb-benzo-(a)kinolizin (V), [a] ^ +95° (c = 1 i

etanol) ble brakt til å reagere med (metok-sykarbonylmetylenytrifenylfosforan slik

som angitt i eksempel 1 erholdtes (-4-)-3-etyl-l,2,3,4,6,7-heksahydro-9,10-dimetok-sy-2-metoksykarbonylmetylen-llb-benzo-(a)kinolizin (IV), smeltepunkt 105,5—107°

C, [a]2^5 +42° (c = 1 i metanol).

Eksempel 4.

Når ()-3-etyl-l,2,3,4,6,7-heksahy-dro-9,10-dimetoksy-2-okso-llb-benzo-(a)kinolizin (V), [a] ^ 93,5<0> (C = 1 i etanol) ble reagert med (metoksykarbo-nylmetylen)trifenylfosforan slik som be-skrevet i eksempel 1, erholdtes ( + )-3-etyl-l,2,3;4,6,7-heksahydro-9,10-dimet-oksy-2-metoksy-karbonylmetylen-llb-benzo(a)kinolizin (IV) med smeltepunkt

105,5—107° C, [a] <23> + 42° (c = 1 i me-D

tanol). Den asymmetriske sentra i den optiske enantiomere av den umettede ester

har den samme stereokjemiske konfigurasjon som i (-h)-emetin.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av

llb-benzo-(a)-kinolizinderivater som kan anvendes som utgangsstoffer for fremstilling av ernetin og dens analoge, og som har den generelle formel som også omfatter speilbilde av den angitte struktur, hvori Ri er en alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer, R2 er en lavere alkoksy- eller hydrogengruppe og R:-* og R4 er metyl- eller etyl-grupper eller sammen danner en metylengruppe, karakterisert ved at et keton med den generelle formel som også omfatter speilbilde av den angitte struktur, og hvor Ri, R3 og R4 har samme betydning som ovenfor, kondenseres med et alkoksykarbonylmetylen- tri-arylfosforan, som har en alkoksygruppe som angitt ved R2, og hvoretter, hvis øn-skes, alkoksygruppen hydrolyseres til hydroksygruppe.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at Ri er en etyl-gruppe, R3 og R4 hver er en metylgruppe og fosforanforbindelsen er etoksykarbonyl-metylen-trifenylfosforan eller metoksykar-bonylmetylen-trifenylsfosforan.

3. Fremgangsmåte ifølge påstand 2, karakterisert ved at ( + )-enantiomer av ketonet kondenseres med etoksy-karbonylmetylen-trifenylfosforan ellerme-toksykarbonylmetylentrifenylfosforan slik at det gir (+ )-enantiomer av den dannede forbindelse.