DK161071B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,3-dialkyl-indolinderivater samt mellemprodukter til anvendelse herved - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,3-dialkyl-indolinderivater samt mellemprodukter til anvendelse herved Download PDFInfo
- Publication number
- DK161071B DK161071B DK020983A DK20983A DK161071B DK 161071 B DK161071 B DK 161071B DK 020983 A DK020983 A DK 020983A DK 20983 A DK20983 A DK 20983A DK 161071 B DK161071 B DK 161071B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- indoline
- formula
- protecting group
- ethoxy
- dimethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
DK 161071B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3,3-dialkyl-indolinderivater med værdifulde farmaceutiske egenskaber samt mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden.
5 Opfindelsen angår mere specifikt en fremgangsmåde til fremstilling af 3,3-dialkyl-indolin, som er usubstitueret i 1-og 2-stillingen, og som er substitueret i 4- eller 6-stillingen med en eventuelt forethret hydroxygruppe eller substitueret i 5- eller 7-stillingen med en forethret hydroxygruppe, eller fysiologisk hydrolyserbare og tolerable 10 estere deraf i fri baseform eller i syreadditionssaltform.
Alkyldele i 3-stillingen kan være forgrenede eller ligekædede.
Benzenringen i indolinerne fremstillet ifølge opfindelsen kan, om ønsket, yderligere bære en alkylsubstituenten.
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes en analogifrem-15 gangsmåde til fremstilling af en indolin med den almene formel I
R3
Vn-Lr2
H
r4 i hvor 20 R^ og R2 er ens eller forskellige og betegner 2_alkyl, R3 betegner a) hydroxy eller g-alkoxy i 4- eller 6-stillingen eller b) g-alkoxy i 5- eller 7-stillingen, og R4 betegner hydrogen eller ^-^kyl, 25 eller fysiologisk hydrolyserbare og tolerable estere deraf med en mono- eller dicarboxylsyre med 2-5 carbonatomer, når R3 betegner hydroxy, i fri baseform eller i syreadditionssaltform.
DK 161071B
2 Følgende betydninger eller kombinationer af betydninger foretrækkes i forbindelser med formlen I: 1) R^ og Rg er ens eller forskellige og betegner 3-alkyl. Det foretrækkes navnlig, at R^ og R2 begge er methyl.
5 2) R3 er a) hydroxy eller ^-alkoxy, især hydroxy, methoxy eller ethoxy, navnlig ethoxy, i 4- eller 6-stilling eller b) C, ^-alkoxy, især ethoxy, i 5- eller 7-stilling.
3) R4 er hydrogen.
10 R3 sidder navnlig i 5- eller 6-stilling.
Én gruppe af forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse omfatter de indoliner med den ovenfor definerede almene formel I, hvor R3 er g-alkoxy i 5-stilling, i fri baseform eller i syreadditionssaltform. En yderligere gruppe af forbindelser frem-15 stillet ifølge den foreliggende opfindelse omfatter de indoliner med den ovenfor definerede almene formel I, hvor R3 er hydroxy eller g-alkoxy i 6-stilling i fri baseform eller i syreadditionssaltform.
Det er klart, at når fx R^ og R2 i formlen I betegner forskellige 20 alkylgrupper, kan de omhandlede indoliner forekomme i både racemisk og i optisk aktiv form. Ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles både de enkelte isomerformer af forbindelserne og blandinger deraf.
Den foreliggende opfindelse omfatter fremstillingen af de fysiologisk 25 hydrolyserbare og tolerable estere af indoliner fremstillet ifølge opfindelsen med en hydroxygruppe i 4- eller 6-stillingen, dvs. de indoliner med formlen I, hvor R3 er hydroxy. Ved udtrykket "fysiologisk hydrolyserbare og tolerable estere" forstås estere, som er hydrolyserbare under fysiologiske betingelser til dannelse af syrer, 30 som selv er fysiologisk tolerable, dvs. som er ikke-toxiske i de
DK 161071B
3 ønskede dosisniveauer. Sådanne estere er estere med mono- eller dicarboxylsyrer med 2-5 carbonatomer.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således en fremgangsmåde til fremstilling af en indolin med den ovenfor definerede almene 5 formel I eller en fysiologisk hydrolyserbar og tolerabel ester deraf med en mono- eller dicarboxylsyre med 2-5 carbonatomer, når R3 betegner hydroxy, i fri baseform eller i syreadditionssaltform, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en 2-oxo-indolin med den almene formel II
10 r3 R1 —l r4 1 2 hvor R^, R2, R3 og R4 har den i forbindelse med formlen I anførte betydning, og Z betegner hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, redu-15 ceres, og en således vunden indolin, hvor Z er en beskyttelsesgruppe, afbeskyttes, en således vunden indolin med formlen I, hvor R3 er C^_g-alkoxy, om ønsket trans-alkyleres under intermediær beskyttelse af N-atomet til dannelse af en indolin med formlen I, hvor R3 er en anden g-alkoxygruppe, eller en således vunden indolin med formlen 20 I, hvor R3 er g-alkoxy (i 4- eller 6-stillingen) underkastes etherspaltning til dannelse af den tilsvarende indolin, hvor R3 er hydroxy, og/eller en således vunden indolin med formlen I, hvor R3 er hydroxy (i 4- eller 6-stillingen) acyleres med en mono- eller dicarboxylsyre med 2-5 carbonatomer under intermediær beskyttelse af 25 N-atomet til dannelse af en fysiologisk hydrolyserbar og tolerabel ester deraf, og den vundne indolin eller den vundne ester isoleres i fri baseform eller i syreadditionssaltform.
Den ovenfor anførte fremgangsmåde udføres på i og for sig kendt måde.
Således kan reduktion af 2-oxo-indolinen med formlen II, udføres 30 under anvendelse af et hvilket som helst af de reduktionsmidler, der
DK 161071B
4 almindeligvis anvendes til omdannelse af en amidgruppe til en amino -gruppe. Særlig velegnede reduktionsmidler er metalhydrider, fx L1AIH4, og AIH3. Reduktion udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et inert opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel såsom tetrahy-5 drofuran.
Udgangsmaterialerne med formlen II, hvor Z betegner hydrogen, acyl afledt af en carboxylsyre eller benzyl, er hidtil ukendte og udgør et aspekt af den foreliggende opfindelse.
Når Z i formlen II er en beskyttelsesgruppe, og denne bevares under 10 reduktionen, eller når i starten vundne indoliner med formlen I acyleres eller trans-alkyleres under intermediær beskyttelse af N-atomet, fås mellemprodukter med formlen III
--R
2
/ ___η III
X-Vv 4 I " 15 Z' hvor Rj_, R2 og R4 har den i forbindelse med formlen I anførte betydning, R5 er hydroxy eller g-alkoxy, og Z' er en beskyttelsesgruppe. Disse forbindelser er også hidtil ukendte.
Egnede beskyttelsesgrupper til anvendelse ved reduktionen, fx som Z i 20 formlen II, omfatter fx benzyl. Egnede beskyttelsesgrupper til anvendelse ved trans-alkylering eller acylering af i starten vundne indoliner, fx med formlen I, er til trans-alkylering acylgrupper (især acetyl) og til trans-alkylering eller acylering benzyl. Afbe-skyttelse udføres under anvendelse af kendt teknik på området, fx 25 ved hydrolyse eller hydrogenolyse. Hydrolyse kan udføres i surt eller alkalisk miljø, fortrinsvis i et vandigt/alkanolisk opløsningsmiddel såsom H2O/CH3OH eller H2O/C2H5OH under tilbagesvaling. Hydrogenolyse, fx af benzylgrupper, foretages hensigtsmæssigt under anvendelse af en palladium/kul-katalysator i nærværelse af et inert opløsningsmiddel 30 eller fortyndingsmiddel såsom methanol, ved en temperatur på fx 5
DK 161071 B
20-60°C ved atmosfæretryk eller forhøjet tryk, under gennemledning af *2·
Etherspaltning af forbindelser med formlen I, hvor R3 er g-alkoxy i 4- eller 6-stillingen, kan også udføres ved standardmetoder, fx i 5 nærværelse af et bortrihalogenid, fortrinsvis BBrj, eller i nærværelse af HBr. For at lette reaktionen foretages etherspaltning fortrinsvis under anvendelse af forbindelser med formlen I, hvor R3 er 4-eller 6-methoxy.
Acylering af indoliner med formlen I, hvor R3 er hydroxy, til dannel-10 se af fysiologisk hydrolyserbare og tolerable estere kan også udføres på kendt måde, fx ved omsætning med et egnet syrehalogenid eller syreanhydrid, fortrinsvis i nærværelse af et egnet syrebindende middel eller kondensationsmiddel, under intermediær beskyttelse af N-atomet, fx beskyttelse af N-atomet før acyleringen fulgt af fjer-15 nelse af N-beskyttelsesgruppen efter acyleringen.
Trans-alkylering af indoliner med formlen I, hvor R3 er g-alkoxy, kan fx udføres via etherspaltning som ovenfor beskrevet fulgt af alkylering, fx ved omsætning med et relevant alkylhalogenid i nærværelse af et syrebindende middel. Trans-alkylering foretages også 20 under intermediær beskyttelse af N-atomet, dvs. beskyttelse af N-ato-met før etherspaltningen fulgt af fjernelse af N-beskyttelsesgruppen efter alkyleringen. Trans-alkyleringen kan udføres under anvendelse af indoliner med formlen I, hvor R3 er g-alkoxy i 4-, 5-, 6- eller 7-stillingen, via mellemprodukter med formlen III, hvor R5 som hydr-25 oxy kan være i såvel 5- eller 7-stillingen som i 4- eller 6-stil-lingen.
De vundne indoliner med formlen I og estere deraf kan isoleres i fri baseform eller i syreadditionssaltform, og vundne frie baser kan omdannes til syreadditionssalte og vice versa. Egnede syreadditions-30 salte til farmaceutisk anvendelse omfatter farmaceutisk tolerable syreadditions salte med både mineralsyrer, fx HC1 eller HBr, og organiske syrer såsom maleinsyre.
DK 161071B
6
Optisk aktive isomerer af indoliner fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse, dvs. af indoliner med formlen I, hvor og R2 er forskellige, kan fremstilles på i og for sig kendt måde, fx ved opspaltning af racemater eller ved anvendelse af optisk aktive ud-5 gangsmaterialer.
De udgangsmaterialer med formlen II, hvor R3 er g-alkoxy, kan fremstilles i overensstemmelse med nedenstående reaktionsskema, hvor Ri, R2 og R4 har den i forbindelse med formlen I anførte betydning; R'3 betegner g-alkoxy, fortrinsvis methoxy; Z', Z" og Z"' betegner 10 beskyttelsesgrupper, hvorhos Z" fortrinsvis betegner benzyl, og Z'" fortrinsvis betegner acyl, især acetyl; og "Hal" betegner halogen, især chlor eller brom.
»·
DK 161071B
7
Rl 3 HQ rH ^^Y^E2COCOOC2E5 f<J (b) Γ £
Rf=^°2 < R4 . R1
R V\ /CH2-a>OXH Vs/^™ \^/CH-COOH
¢£ -^ £x> £k /^1J02 / no2 r4 R4 R4 / (f) (f) / / y / I R' 3 R1
(5^1-1 ^|1 p1531 (^Yr H
W>, „^r” / I 4 z„ ^ h
r4 H
(g') (h) (g") W ^
R I K4 z" ^ Z
4 Z"' ^ (i) (i)/ (3)^^ R' 3 ^ j/ R' 3 Rl --¾ (k) > f^Yj--¾ R, I K4 1
4 z' H
IIA IIB
8
DK 161071 B
De forskellige reaktionstrin (a)-(k) kan udføres ved metoder, som er kendte inden for oxindolsynteseområdet, eller som nedenfor er beskrevet i eksemplerne, og de omfatter følgende grundteknikker: (a) O-alkylering, (b) omsætning med diethyloxalat i nærværelse af tert.-5 C4H9OK, (c) alkalisk hydrolyse, (d) omsætning med H2O2, (e) mono- alkylering, (f') og (f") katalytisk hydrogenering og opvarmning, (g') og (g") acylering, (h) fotokemisk cyclisering, (i) dialkylering, (3) monoalkylering og (k) afbeskyttelse, fx ved hydrolyse eller hydroge- ! nolyse. Syntese via trin (h) udføres bekvemt ved den i Heterocycles i 10 8, 251 (1977) beskrevne metode. i
Hvis der skal anvendes forbindelser med formlen IIA eller IIB, hvor i R^ og R2 er forskellige, er den foretrukne syntesevej via trin (e), i (f") og (g"). ! i
Udgangsmaterialer med formlen II, hvor R3 er hydroxy i 4- eller j 15 6-stillingen, kan fremstilles ud fra tilsvarende forbindelser med formlen IIA eller IIB, hvor R'3 sidder i 4- eller 6-stillingen, ved j etherspaltning, fx ved metoder, som ovenfor er beskrevet i forbindel- ; se med formlen I. Forbindelser med formlen IIA, hvor R'3 er erstattet j med hydroxy, kan naturligvis omdannes til tilsvarende forbindelser j 20 med formlen IIB analogt med trin (k). Hvis R'3 sidder i 4- eller j
6-stillingen, kan etherspaltning alternativt udføres efter trin (f') eller (f") til dannelse af mellemprodukter efter trin (g')/(g") og (i)/(j) med den almene formel IV
Acy1-0
Vy_L
” W-SA
R4 1 * Acyl hvor acyloxygruppen sidder i 4- eller 6-stillingen. Disse forbindelser kan derefter hydrolyseres til dannelse af 4- eller 6-hydroxy-analoge af forbindelser med formlen IIB. Forbindelserne med formlen 30 IV er også hidtil ukendte.
9
DK 161071 B
Da R'3 fortrinsvis er methoxy, fremstilles forbindelser med formlen IIA og IIB, hvor R'3 er C^ g-alkoxy, fortrinsvis via R'3 - methoxy-homologen ved trans-forethring som ovenfor beskrevet.
Der kan også anvendes andre kendte oxindol-synteser foruden de i 5 ovenstående reaktionsskema viste. Egnede alternativer er sådanne, som er beskrevet i J. Chem. Soc. 1961, 2714; J. Org. Chem. 42, 1340 (1977) og J. Am. Chem. Soc. 96, 5508-5512 (1974).
De ovenfor beskrevne fremgangsmåder illustreres i nedenstående eksempler, i hvilke alle dele er vægtdele. Der anvendes følgende for-10 korteiser: THF = Tetrahydrofuran.
HMPT - Hexamethylphosphorsyretriamid.
EKSEMPEL 1 a) 3,3-Dimethyl-5-methoxy-indolin 15 11,8 ml 100%'s svovlsyre opløst i 250 ml THF sættes ved -5°C under omrøring og under nitrogenatmosfære til en suspension af 16,8 g L1AIH4 i 560 ml THF. Omrøringen fortsættes ved samme temperatur, og en opløsning af 28,0 g 3,3-dimethyl-5-methoxy-indolin-2-on i 250 ml THF tildryppes i løbet af 40 minutter ved 0°C. Efter omrøring i 20 yderligere 18 timer ved stuetemperatur tilsættes mættet vandig natri-umsulfatopløsning, og det vundne bundfald frafiltreres. Filtratet inddampes, og remanensen opløses i 2N methanolisk HC1. Efter ind-dampning og omkrystallisation af ethanol fås titelforbindelsen i form af hydrochlorid, smeltepunkt 169-170°C.
25 Udgangsmaterialet til den ovennævnte fremgangsmåde fremstilles på følgende måde: b) 1-Acetyl-5-methoxy-indolin-2-on 120,0 g 5-methoxy-indolin-2-on i 1,2 1 eddikesyrearihydrid opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 4 timer. Efter inddampning rystes
DK 161071B
10 remanensen med vandigt NaHCOj/CI^C]^, og den organiske fase fraskilles, tørres over magnesiumsulfat, inddampes og omkrystalliseres af ether, hvorved tiltelforbindelsen fås, smeltepunkt 139-140eC.
c) 3,3-Dimethyl-5-methoxy-indolin-2-on 5 19,3 ml af en 2,34M opløsning af butyllithium i cyclohexan sættes under omrøring ved 0°C under nitrogenatmosfære til en opløsning af 6,35 ml diisopropylamin i 45 ml THF og 7,9 ml HMPT. Blandingen omrøres i yderligere 30 minutter ved 0°C og afkøles til -78°C, hvorefter 3,0 g af det ifølge trin a) vundne produkt opløst i 20 ml THF 10 tilsættes. Efter omrøring i yderligere 1 time ved -78°C tilsættes 2,0 ml methyliodid, og reaktionsblandingen lades antage stuetemperatur tinder stadig omrøring. Blandingen indstilles på alkalisk reaktion ved tilsætning af 2N NaOH og omrøres i yderligere 15 timer ved stuetemperatur. Letflygtige opløsningsmiddelkomponenter afdampes under 15 vakuum, og den vundne blanding ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase inddampes under vakuum (til fjernelse af HMPT), og remanensen omkrystalliseres af ethylether/petroleumsether til dannelse af titelforbindelsen, smeltepunkt 146-147°C. Yderligere produkt kan fås fra moderluden ved chromatografi under anvendelse af 30 dele 20 silicagel og CH2CI2/CH3OH (99:1) som eluant.
EKSEMPEL 2 a) 3,3-Dimethyl-5-isopropoxy-indolin
Titelforbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 a). Hydro-chloridet smelter ved 210-212°C.
25 Det nødvendige udgangsmateriale fremstilles på følgende måde: b) l-Acetyl-5-isopropoxy-indolin-2-on
Forbindelsen dannes ud fra 5-isopropoxy-indolin-2-on analogt med eksempel 1 b); isoleres som en olie.
11
DK 161071 B
c) 3,3-Dimethyl-5-isopropoxy-indolin-2-on (udgangsmateriale)
Forbindelsen fås ud fra det ifølge trin b) vundne produkt analogt med eksempel 1 c); smeltepunkt 134-135eC.
Udgangsmaterialet fremstilles alternativt ud fra det ifølge eksempel 5 1 fremstillede produkt på følgende måde: d) 3,3-Dimethyl-5-hydroxy-indolin-2-on 25,9 g 3,3 - dime thyl -5-me thoxy- indolin-2 -on og 125 ml 48%'s vandigt HBr opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling indstilles pH-værdien på 8 ved tilsætning af NaOH og vandigt 10 Na2C03, og opløsningen ekstraheres med ethylacetat. Titelforbindelsen fås efter inddampning af den organiske fase og omkrystallisation af CI^OH/ethylether; smeltepunkt 254-255°C.
e) 3,3-Dimethyl-5-isopropoxy-indolin-2-on 5,0 g af det ifølge trin d) vundne produkt, 23,4 g K2CO3 og 169 ml 15 isopropyliodid i 150 ml acetone opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 24 timer, og den vundne reaktionsblanding filtreres, inddampes, chromatograferes på 20 dele silicagel med CH2CI2/CH3OH (99:1) som eluant og omkrystalliseres til sidst af Cl^C^/hexan til dannelse af titelforbindelsen,· smeltepunkt 134-135°C.
20 EKSEMPEL 3 a) 3,3-Dimethyl-5-ethoxy-indolin
Titelforbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 a). Hydro-chloridet smelter ved 178-179°C efter sublimation ved 120°C/0,005 mm Hg.
25 Det nødvendige udgangsmateriale fremstilles på følgende måde: 12
DK 161071 B
b) l-Acetyl-5-ethoxy-indolin~2-on
Forbindelsen fremstilles ud fra 5-ethoxy-indolin-2-on analogt med eksempel 1 b); smeltepunkt 101-103°C.
c) 3,3-Dimethyl-5-ethoxy-indolin-2-on (udgangsmateriale) 5 Forbindelsen fremstilles ud fra det ifølge trin b) vundne produkt analogt med eksempel 1 c); smeltepunkt 162-163°C.
Udgangsmaterialet fremstilles alternativt ud fra det ifølge eksempel 2 d) vundne produkt analogt med den i eksempel 2 e) beskrevne fremgangsmåde . j i 10 EKSEMPEL 4 a) 5-Methoxy-3,3,7-trimethyl-indolin
Titelforbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 a). Hydro-chloridet isoleres som et amorft pulver.
Det nødvendige udgangsmateriale fremstilles på følgende måde: 15 b) 3-(5-Methoxy-3-methyl-2-nitrophenyl)-2-oxo-propionsyre 2,0 g 4-methoxy-2,6-dimethyl-nitrobenzen opløst i 4 ml diethyloxalat sættes til en suspension af 2,47 g kalium-tert.butylat i 12 ml diethyloxalat under omrøring ved stuetemperatur. Omrøringen fortsættes i 15 timer, og reaktionsblandingen sammerihældes med vand, symes med 20 eddikesyre og ekstraheres med CH2CI2. Den organiske fase vaskes med Na2C03, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur med 50 ml ethylether og 50 ml IN NaOH.
Den vandige fase symes og ekstraheres med CH2CI2 til dannelse af titelforbindelsen; smeltepunkt 150-151°C.
DK 161071B
13 c ) 5 -Methoxy- 3 -methyl - 2 -nitrophenyleddikesyre 335 ml 6%'s vandigt H2O2 sættes under omrøring ved 20-25°C til en opløsning af 62,6 g af det i trin b) vundne produkt og 11,8 g NaOH i 700 ml vand. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 2 timer ved 5 stuetemperatur. Efter syrning med fortyndet saltsyre udkrystalliserer titelforbindelsen under isafkøling; smeltepunkt 146-148°C.
d) 5-Metboxy-7-methyl-indolin-2-on
Det ifølge trin c) vundne produkt hydrogeneres under anvendelse af 10%'s palladium/kul som katalysator i en periode på 48 timer under 10 atmosfæretryk og under opvarmning i THF og tilbagesvaling i dioxan i 15 timer. Titelforbindelsen isoleres fra reaktionssystemet og omkrystalliseres af CH3OH/CH2CI2; smeltepunkt 217-218°C.
e) 1-Acetyl-5-methoxy-7-methyl-indolin-2-on
Titelforbindelsen fås ud fra det ifølge trin d) vundne produkt ana-15 logt med eksempel 1 b); smeltepunkt 116-117°C.
f) 5-Methoxy-3,3,7-trimethyl-indolin-2-on (udgangsmateriale)
Titelforbindelsen fås ud fra det ifølge trin e) vundne produkt analogt med eksempel 1 c); smeltepunkt 179-180eC.
EKSEMPEL 5 20 a) 5-Ethoxy-3,3,7-trimethyl-indolin
Titelforbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 a). Hydro-chloridet smelter ved 166-167°C.
Det nødvendige udgangsmateriale fremstilles på følgende måde; b) 5-Hydroxy-3,3,7-trimethyl-indolin-2-on
DK 161071B
14
Forbindelsen fremstilles ud fra det ifølge eksempel 4 f) vundne produkt analogt med eksempel 2 d); smeltepunkt 209-210°C.
c) 5-Ethoxy-3,3,7-trimethyl-indolin-2-on (udgangsmateriale)
Forbindelsen fremstilles ud fra det i trin b) vundne produkt analogt 5 med eksempel 1 e); smeltepunkt 158-159°C.
EKSEMPEL 6 a) 3,3-Dimethyl-6-ethoxy-indolin
Titelforbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 a). Hydrobromid-et smelter ved 154-155°C.
10 Det nødvendige udgangsmateriale fremstilles på følgende måde: b) l-Acetyl-6-acetyloxy-indolin-2-on 67,9 g 6-hydroxy-indolin-2-on og 670 ml eddikesyrearihydrid opvarmes til kogning vinder tilbagesvaling i 2 timer. Den vundne reaktionsblanding inddampes, og remanensen optages to gange i toluen, inddampes og 15 omkrystalliseres af Q^C^/ethylether, hvorved titelforbindelsen fås; smeltepunkt 150-152°C.
c) 3,3-Dimethyl-6-hydroxy-indolin-2-on 369 ml af en 2,34M opløsning af butyllithium i cyclohexan sættes under omrøring og under nitrogenatmosfære ved 0°C til en opløsning af 20 127 ml diisopropylamin i 450 ml THF. Den vundne blanding omrøres i yderligere 30 minutter ved 0°C og afkøles til -78°C, hvorefter der tildryppes 41,9 g af det ifølge trin b) vundne produkt opløst i 600 ml THF. Efter omrøring i 1 time ved -78°C tilsættes 55,8 ml methyl-iodid ved samme temperatur. Temperaturen i reaktionsblandingen lades 25 stige til stuetemperatur under omrøring, og reaktionsblandingen indstilles på alkalisk reaktion ved tilsætning af 2N vandig NaOH-opløsning og omrøres i yderligere 15 timer ved stuetemperatur. Let-
DK 161071 B
'5 flygtige organiske opløsningsmidler afdampes under vakuum. Titelforbindelsen fås efter ekstraktion med ethylacetat, inddampning af den organiske fase under vakuum og omkrystallisation af CHjOH/ethyl-ether; smeltepunkt 232-234eC.
5 d) 3,3-Dimethyl-6-ethoxy-indolin-2-on (udgangsmateriale) 8,3 g af det ifølge trin c) vundne produkt, 38,8 g K2CO3 og 22,7 ml ethyliodid i 300 ml acetone opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 24 timer. Den vundne reaktionsblanding filtreres og inddampes, og remanensen optages i ethylacetat. Titelforbindelsen fås efter 2 gan-10 ges udrystning med vand, tørring over magnesiumsulfat, inddampning og fortynding med ethylether; smeltepunkt 175-176°C.
EKSEMPEL 7 3,3-Dimethyl-6-hydroxy-indolin
Titelforbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 a) ud fra det 15 ifølge eksempel 6 c) vundne produkt. Hydrochloridet smelter ved 214-216eC.
EKSEMPEL 8 a) 3,3-Dimethyl-5-ethoxy-indolin 2,0 g 1-acetyl-3,3-dimethyl-5-ethoxy-indolin opvarmes til kogning 20 under tilbagesvaling i 15 timer med 10 ml 95%'s ethanol og 10 ml koncentreret saltsyre. Titelforbindelsen udkrystalliserer i form af hydrochloridet efter afkøling og inddampning af reaktionsmediet; smeltepunkt 178-179°C efter sublimation ved 120°C/0,005 mm Hg.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:
DK 161071B
16 b) 1 - Acetyl-3,3-dimethyl-5-methoxy-indolin 13,3 g 3,3-dimethyl-5-methoxy-indolin [jfr. eksempel 1 a)], 100 ml eddikesyre og 35 ml eddikesyreanhydrid opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 4 timer. Efter inddampning optages remanensen i 5 vandig natriumcarbonatopløsning og ekstråheres med CH2CI2. Titelfor bindelsen fås efter omkrystallisation af ethylether/petroleumsether; smeltepunkt 88-89°C.
c) 1-Acetyl-3,3-dimethyl-5-hydroxy-indolin 98 ml af en ΙΝ-opløsning af BBr3 i CH2CI2 sættes under omrøring ved 10 -70°C til en opløsning af 9,77 g af det ifølge trin b) vundne produkt i 100 ml CH2CI2. Reaktionsblandingen lades henstå i 2 timer ved stuetemperatur og hældes derefter ud i vand. Den organiske fase fraskilles, og den vandige fase ekstråheres med CH2CI2. Titelforbindelsen fås efter sammehhældning og inddampning af de organiske faser og om-15 krystallisation af Ci^OH/ethylether; smeltepunkt 169-170eC.
d) l-Acetyl-3,3-dimethyl-5-ethoxy-indolin (udgangsmateriale) 6,0 g af det ifølge trin c) vundne produkt, 12,2 g K2CO3 og 7,0 ml ethyliodid i 150 ml acetone opvarmes til kogning under tilbagesvaling og under omrøring i 15 timer. Efter tilsætning af yderligere 7,0 ml 20 ethyliodid og kogning under tilbagesvaling i yderligere 5 timer afkøles og filtreres reaktionsblandingen, og filtratet inddampes. Remanensen filtreres over 10 dele silicagel under anvendelse af CH2CI2 som eluant, og ved omkrystallisation af ethylether/petroleumsether fås titelforbindelsen; smeltepunkt 103-104°C.
25 EKSEMPEL 9 a) 3,3-Dimethyl-5-isopropoxy-indolin
Titelforbindelsen fås analogt med eksempel 8 a). Hydrochloridet smelter ved 210-213eC.
17
DK 161071 B
Det nødvendige udgangsmateriale fremstilles på følgende måde: b) 1-Acetyl-3,3-dimethyl-5-isopropoxy-indolin
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 8 d) ud fra det i eksempel 8c) vundne produkt; smeltepunkt 86-87°C.
5 EKSEMPEL 10 a) 3,3-Dimethyl-6-isopropyloxy-indolin
Titelforbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 a). Hydrochlo-ridet smelter ved 170-172°C.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: 10 b) 3,3-Dimethyl-6-isopropyloxy-indolin-2-on
Forbindelsen fremstilles ud fra det ifølge eksempel 6 c) vundne produkt analogt med eksempel 2 e); smeltepunkt 119-120eC.
EKSEMPEL 11 a) 6-Ethoxy-3,3,5-trimethyl-indolin 15 Titelforbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 a). Hydrochlo-ridet smelter ved 125-126°C.
Det nødvendige udgangsmateriale fremstilles på følgende måde: b) 6-Hydroxy-3,3,5-trimethyl-indolin-2-on
Forbindelsen fremstilles ved cyclisering af N-a-brom-isobutyryl-(3-20 hydroxy-4-methylphenyl)amin i nærværelse af AICI3; smeltepunkt 200-210°C.
DK 161071B
18 c) 6-Ethoxy-3,3,5-trimethyl-indolin-2-on (udgangsmateriale)
Forbindelsen fremstilles ud fra det ifølge trin b) vundne produkt analogt med eksempel 2 e); smeltepunkt 168-170eC.
EKSEMPEL 12 5 a) 3,3-Dimethyl-7-ethoxy-indolin
Titelforbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 a), men under anvendelse af I^Hg som reduktionsmiddel. Hydrochloridet smelter ved 201eC.
Det nødvendige udgangsmateriale fremstilles på følgende måde: 10 b) l-Acetyl-7-methoxy-indolin-2-on
Forbindelsen fremstilles ud fra 7-methoxy-indolin-2-on analogt med eksempel 1 b); smeltepunkt 88°G.
c) 3,3-Dimethyl-7-methoxy-indolin-2-on
Forbindelsen fremstilles ud fra det ifølge trin b) fremstillede 15 produkt analogt med eksempel 1 b); smeltepunkt 134°C.
d) 3,3-Dimethyl-7-hydroxy-indolin-2-on
Forbindelsen fremstilles ud fra det ifølge trin c) vundne produkt analogt med eksempel 2 d); smeltepunkt 215°C.
e) 3,3-Dimethyl-7-ethoxy-indolin-2-on (udgangsmateriale) 20 Forbindelsen fremstilles ud fra det ifølge trin d) vundne produkt analogt med eksempel 2 e); smeltepunkt 126°G.
EKSEMPEL 13 19
DK 161071 B
a) 3,3-Dimethyl-4-ethoxy-indolin
Titelforbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 a). Hydrochlo-ridet smelter ved 240-242°C.
5 Det nødvendige udgangsmateriale fremstilles på følgende måde: b) 1-Acetyl-4-acetyloxy-indolin-2-on
Forbindelsen fremstilles ud fra 4-hydroxy-indolin-2-on analogt med eksempel 6 b); smeltepunkt 150-151°C.
c) 3,3-Dimethyl-4-hydroxy-indolin-2-on 10 Forbindelsen fremstilles ud fra det ifølge trin b) vundne produkt analogt med eksempel 6 c); smeltepunkt 220-222°C.
d) 3,3-Dimethyl-4-ethoxy-indolin-2-on (udgangsmateriale)
Forbindelsen fremstilles ud fra det ifølge trin c) vundne produkt analogt med eksempel 6 d); smeltepunkt 144-146°C.
15 3,3-Dialkyl-indolinerne fremstillet ifølge den foreliggende opfin delse, indolinerne med den ovenfor definerede almene formel I, samt de fysiologisk hydrolyserbare og tolerable estere deraf og de farmaceutisk tolerable syreadditionssalte af disse indoliner og estere har værdifulde farmaceutiske, især analgetiske, egenskaber vist ved 20 aktivitet i fx: A) Arthritis-smertetesten på rotter [baseret på den af A.W.
Pircio et al., Eur. J. Pharmacol., 31, 207-215 (1975) angivne metode] ved doser på 3-50 mg/kg peroralt; og 20
DK 161071 B
B) Randall-Selitto-testen på betændt rotte-bagpote [Arch. Int.
Pharmacodyn. 61, 409-419 (1957)] ved doser på 20-200 mg/kg peroralt.
Ved disse tests blev fundet følgende værdier af ED50 (mg/kg peroralt) 5 ved anvendelse af forbindelserne ifølge Eksempel 3 og 6.
Forbindelse ifølge ED50 (mg/kg p.o.)
Eksempel Arthritis-smerte- Randall-Selitto- 10 test på rotte test på rotte 3 18 133 6 7 78 15 De nævnte indoliner, estere og salte deraf er derfor indiceret til anvendelse som analgetika, fx til behandling af smerte. Til denne anvendelse ligger en indiceret daglig dosis på ca. 100-500 mg, bekvemt administreret i deldoser 2-4 gange daglig eller i retardform, og egnede dosisformer, fx til oral administration, indeholder 20 ca. 25 - ca. 250 mg indolin eller ester i fri baseform eller i farmaceutisk tolerabel syreadditionssaltform sammen med et farmaceutisk tolerabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
Farmaceutiske præparater kan fremstilles under anvendelse af sædvanlige teknikker, der er kendte inden for galenikken. Egnede galeniske 25 former til administration omfatter fx tabletter og flydende præparater.
Claims (9)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af indoliner med den almene formel I pOc" R4 λ hvor Rj^ og R2 er ens eller forskellige og betegner ^-allsyl, R3 betegner 10 a) hydroxy eller g-alkoxy i 4- eller 6-stillingen eller b) C g-alkoxy i 5- eller 7-stillingen, og R4 betegner hydrogen eller yalkyl, eller fysiologisk hydrolyserbare og tolerable estere deraf med en mono- eller dicarboxylsyre med 2-5 carbonatomer, når R3 betegner 15 hydroxy, i fri baseform eller i syreadditionssaltform, kendetegnet ved, at der udføres reduktion af en 2-oxo-indolin med den almene formel II r3 R1 ι^Ί—k r4 1 z 20 hvor Rj_, R2, R3 og R4 har den ovenfor anførte betydning, og Z betegner hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, og en således vunden indolin, hvor Z er en beskyttelsesgruppe, afbeskyttes, og, om ønsket, en således vunden indolin med formlen I, hvor R3 betegner C^_g-al-25 koxy, trans-alkyleres under intermediær beskyttelse af N-atomet til 22 DK 161071 B dannelse af en indolin med formlen I, hvor R3 er en anden g-al- koxygruppe, eller en således vunden indolin med formlen X, hvor R3 er C, ,-alkoxy i 4- eller 6-stillingen, underkastes etherspaltning l-o til dannelse af den tilsvarende indolin, hvor R3 er hydroxy, og/eller 5 en således vunden indolin med formlen I, som har en hydroxygruppe i 4- eller 6-stillingen, acyleres med en mono- eller dicarboxylsyre med 2-5 carbonatomer og under intermediær beskyttelse af N-atomet til dannelse af en fysiologisk hydrolyserbar og tolerabel ester deraf, og den vundne indolin eller ester isoleres i fri baseform eller i syre-10 additionssaltform.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af indoliner med den almene formel I, hvor R3 betegner g-alkoxy i 5-stillingen, og Rj_, R2 og R4 har den i krav 1 anførte betydning, i fri baseform eller i syreadditionssaltform, 15 kendetegnet ved, at der udføres reduktion af 2-oxo-indo-lin med formlen II, hvor R3 betegner g-alkoxy i 5-stillingen, og R^, R£ og R4 har den i krav 1 anførte betydning, og Z betegner hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, og afbeskyttelse af en således vunden indolin, hvor Z betegner en beskyttelsesgruppe, og, om nødven-20 digt, trans-alkylering af en således vunden indolin med formlen I under intermediær beskyttelse af N-atomet til dannelse af en indolin med formlen I, hvor R3 betegner en anden g-alkoxy-gruppe.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af indoliner med den almene formel I, hvor R3 betegner hydroxy eller g-alkoxy i 6-stil- 25 lingen, og Rj_, R2 og R4 har den i krav 1 anførte betydning, i fri baseform eller i syreadditionssaltform, kendetegnet ved, at der udføres reduktion af 2-oxo-indo-lin med formlen II, hvor R3 betegner hydroxy eller g-alkoxy i 6-stillingen, og R^, R2 og R4 har den i krav 1 anførte betydning, og 30 Z betegner hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, og afbeskyttelse af en således vunden indolin, hvor Z er en beskyttelsesgruppe.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 3,3-dimethyl-5-ethoxy-indolin i fri baseform eller i syreadditionssaltform, kendetegnet ved, at der udføres reduktion af 2-oxo-indo- 35 lin med formlen II, hvor R3 betegner 5-ethoxy, R4 betegner hydrogen, DK 161071 B . 23 R-L og R.2 begge betegner methyl, og Z betegner hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, og afbeskyttelse af en således vunden indolin, hvor Z betegner en beskyttelsesgruppe.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 3,3-dimethyl-6-5 ethoxy-indolin i fri baseform eller i syreadditionssaltform, kendetegnet ved, at der udføres reduktion af 2-oxo-indo-lin med formlen IX, hvor R3 betegner 6-ethoxy, R4 betegner hydrogen, R^ og R2 begge betegner methyl, og Z betegner hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, og afbeskyttelse af en således vunden indolin, 10 hvor Z betegner en beskyttelsesgruppe.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 3.3- dimethyl-5-methoxy-indolin, 3.3- dimethyl-5-isopropyloxy-indolin, 5-methoxy-3,3,7-trimethyl-indolin og 15 5-ethoxy-3,3,7-trimethyl-indolin i fri baseform eller i syreadditionssaltform, kendetegnet ved, at der udføres reduktion af 2-oxo-indo-lin med formlen II, hvor R^ og R2 begge betegner methyl, R3 betegner 5- methoxy og R4 betegner hydrogen eller 7-methyl, eller R3 betegner 20 5-isopropyloxy og R4 betegner hydrogen, eller R3 betegner 5-ethoxy, R4 betegner 7-methyl, og Z betegner hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, og afbeskyttelse af en således vunden indolin, hvor Z betegner en beskyttelsesgruppe.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 3,3-dimethyl-6-25 hydroxy-indolin i fri baseform eller i syreadditionssaltform, kendetegnet ved, at der udføres reduktion af 2-oxo-indo-lin med formlen II, hvor R3 betegner 6-hydroxy, R4 betegner hydrogen, RjL og R2 begge betegner methyl, og Z betegner hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, og afbeskyttelse af en således vunden indolin, 30 hvor Z betegner en beskyttelsesgruppe.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 3.3- dimethyl-6-isopropyloxy-indolin, 6- ethoxy-3,3,5-trimethyl-indolin, 3.3- dimethyl-7-ethoxy-indolin og 24 DK 161071 B 3,3-dimethyl-4-ethoxy-indolin, i fri baseform eller i syreadditionssaltform, kendetegnet ved, at der udføres reduktion af 2-oxo-indo-lin med formlen II, hvor Rj[ og R2 begge betegner methyl, R3 betegner 5 6-isopropyloxy, 7-ethoxy eller 4-ethoxy, R4 betegner hydrogen eller R3 betegner 6-ethoxy og R4 betegner 5-methyl, og Z betegner hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, og afbeskyttelse af en således vunden indolin, hvor Z betegner en beskyttelsesgruppe.
9. Forbindelser til anvendelse som mellemprodukt ved fremgangsmåden 10 ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den almene formel Rx AAA r4 1 Y hvor R^, R2, R3 og R4 har den i krav 1 anførte betydning, og Y be-15 tegner hydrogen, acyl afledt af en carboxylsyre eller benzyl.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH37382 | 1982-01-21 | ||
| CH37382 | 1982-01-21 | ||
| CH374582 | 1982-06-17 | ||
| CH374582 | 1982-06-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK20983D0 DK20983D0 (da) | 1983-01-19 |
| DK20983A DK20983A (da) | 1983-07-22 |
| DK161071B true DK161071B (da) | 1991-05-27 |
| DK161071C DK161071C (da) | 1991-11-11 |
Family
ID=25684383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK020983A DK161071C (da) | 1982-01-21 | 1983-01-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,3-dialkyl-indolinderivater samt mellemprodukter til anvendelse herved |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4622336A (da) |
| AT (1) | AT381490B (da) |
| AU (1) | AU565538B2 (da) |
| CA (1) | CA1191857A (da) |
| CH (1) | CH657848A5 (da) |
| CY (1) | CY1431A (da) |
| DE (1) | DE3300522A1 (da) |
| DK (1) | DK161071C (da) |
| ES (1) | ES8402819A1 (da) |
| FI (1) | FI79098C (da) |
| FR (1) | FR2519982B1 (da) |
| GB (1) | GB2113682B (da) |
| HK (1) | HK56888A (da) |
| HU (1) | HU189215B (da) |
| IE (1) | IE54878B1 (da) |
| IL (1) | IL67715A (da) |
| IT (1) | IT1197546B (da) |
| KE (1) | KE3813A (da) |
| MY (1) | MY8600467A (da) |
| NL (1) | NL8300159A (da) |
| NZ (1) | NZ203056A (da) |
| PH (1) | PH22848A (da) |
| PT (1) | PT76110B (da) |
| SE (1) | SE453293B (da) |
| SG (1) | SG22688G (da) |
| WO (1) | WO1983002610A1 (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4690943A (en) * | 1984-09-19 | 1987-09-01 | Pfizer Inc. | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds |
| US4803217A (en) * | 1986-12-24 | 1989-02-07 | Merck & Co., Inc. | Hapalindolinone compounds as vassopressin antagonists |
| GB8723157D0 (en) * | 1987-10-02 | 1987-11-04 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB9108965D0 (en) * | 1991-04-26 | 1991-06-12 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| FR2708606B1 (fr) * | 1993-07-30 | 1995-10-27 | Sanofi Sa | Dérivés du N-phénylalkylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| WO2016179157A1 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Carafe Drug Innovation, Llc | Substituted 5-hydroxyoxindoles and their use as analgesics and fever reducers |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE368009B (da) * | 1971-09-16 | 1974-06-17 | Kabi Ab | |
| AT311332B (de) * | 1971-12-06 | 1973-11-12 | Pierrel Spa | Verfahren zur Herstellung eines neuen Esters von 3,3-Bis(p-hydroxyphenyl)-2-indolinon und dessen Salzen |
| NL90149C (da) * | 1972-05-17 | |||
| GB1437804A (en) * | 1973-09-10 | 1976-06-03 | Lepetit Spa | Indole derivatives |
| AT346841B (de) * | 1976-11-30 | 1978-11-27 | Delmar Chem | Verfahren zur herstellung von neuen 3- phenylindolinen und ihren salzen |
| FI59246C (fi) * | 1974-06-24 | 1981-07-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Foerfarande foer framstaellning av benscykloamidderivat anvaendbara vid trombos- och emboliterapin |
| JPS597699B2 (ja) * | 1977-02-04 | 1984-02-20 | イハラケミカル工業株式会社 | インドリン類の製造方法 |
| DE2816380A1 (de) * | 1977-04-21 | 1978-12-07 | Hoechst Ag | Spiro eckige klammer auf indolin- 3,4'-piperidine eckige klammer zu und verwandte verbindungen |
| DE2805620A1 (de) * | 1978-02-10 | 1979-08-23 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von indoleninen |
| US4307235A (en) * | 1978-08-23 | 1981-12-22 | American Hoechst Corporation | Spiro[indoline-3,4'-piperidine]s |
| JPS597700B2 (ja) * | 1978-10-31 | 1984-02-20 | イハラケミカル工業株式会社 | インドリン類の製造方法 |
| US4408050A (en) * | 1980-02-15 | 1983-10-04 | American Hoechst Corporation | Spiro(indoline-3,4'-piperidine) and related compounds |
| US4345081A (en) * | 1980-02-15 | 1982-08-17 | American Hoechst Corporation | Spiro[indoline-3,4'-piperidine]s |
| DE3143327A1 (de) * | 1980-11-12 | 1982-06-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "neue indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| IT1143242B (it) * | 1980-11-18 | 1986-10-22 | Upjohn Co | 1,2,8,ba-ciclopropa(c)-benzo(1,2-b-4,3-b)dipirrol-4(5h)-one antibatte ricamente attivo e relativo metodo di preparazione |
-
1983
- 1983-01-10 DE DE19833300522 patent/DE3300522A1/de active Granted
- 1983-01-12 FR FR8300497A patent/FR2519982B1/fr not_active Expired
- 1983-01-14 FI FI830137A patent/FI79098C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-01-17 NL NL8300159A patent/NL8300159A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-01-19 IL IL67715A patent/IL67715A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-01-19 GB GB08301383A patent/GB2113682B/en not_active Expired
- 1983-01-19 AU AU10611/83A patent/AU565538B2/en not_active Ceased
- 1983-01-19 CH CH5162/83A patent/CH657848A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-19 ES ES519108A patent/ES8402819A1/es not_active Expired
- 1983-01-19 WO PCT/CH1983/000008 patent/WO1983002610A1/en unknown
- 1983-01-19 PT PT76110A patent/PT76110B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-01-19 DK DK020983A patent/DK161071C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-01-19 NZ NZ203056A patent/NZ203056A/en unknown
- 1983-01-20 IT IT47588/83A patent/IT1197546B/it active
- 1983-01-20 CA CA000419841A patent/CA1191857A/en not_active Expired
- 1983-01-20 SE SE8300289A patent/SE453293B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-01-20 IE IE115/83A patent/IE54878B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-01-20 AT AT0017483A patent/AT381490B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-20 HU HU83189A patent/HU189215B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-01-17 US US06/458,443 patent/US4622336A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-01-11 PH PH28376A patent/PH22848A/en unknown
- 1986-12-30 MY MY467/86A patent/MY8600467A/xx unknown
-
1988
- 1988-04-05 SG SG226/88A patent/SG22688G/en unknown
- 1988-04-27 KE KE3813A patent/KE3813A/xx unknown
- 1988-07-28 HK HK568/88A patent/HK56888A/xx unknown
- 1988-09-02 CY CY1431A patent/CY1431A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2638752B2 (ja) | １−アミノエチルインドール誘導体 | |
| BRPI0715179A2 (pt) | composto, composiÇço farmacÊutica e uso de um composto | |
| DK162443B (da) | 1,3-diacyl-2-oxindol-forbindelser samt 1-acyl-2-oxindol-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling | |
| EP0242167B1 (en) | Heterocyclic carboxamides | |
| Stanton et al. | Synthesis and anticonvulsant activity of some tetracyclic indole derivatives | |
| IL31146A (en) | 1,2,4,5-Tetrahydro-H3-1,4-Benzodiazepine-2,5-Discussions, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| HU202853B (en) | Process for producing 3-aminodihydrobenzo(b)pyran and benzothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| KR100359959B1 (ko) | 벤조산유도체중간체및벤조티오펜약제의제조방법 | |
| JP2846042B2 (ja) | インドールカルボン酸誘導体の製造法 | |
| IE42978B1 (en) | Triaryl alkyl azabicyclo compounds | |
| DK161071B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,3-dialkyl-indolinderivater samt mellemprodukter til anvendelse herved | |
| JPH068285B2 (ja) | 三環式アミン、その製法及び医薬組成物 | |
| Ellefson | Synthesis of 8-phenyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines | |
| JP2004518659A5 (da) | ||
| JP2004518659A (ja) | 新規ｓＰＬＡ２インヒビター | |
| EP0004342B1 (en) | Carbazoles, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and intermediates thereto | |
| CA1129413A (en) | Tetrahydrothiopyrano ¬2,3-b| indole derivatives | |
| US3891644A (en) | 10,10-Disubstituted-2,3,4,10-tetrahydro-and 1,2,3,4,10a-hexahydropyrimidol {8 1,2-a{9 indole derivatives | |
| CA1137489A (en) | Derivatives of 1,2,3,3a,8,8a-hexadydropyrrolo (2,3-b) indole | |
| US4179443A (en) | 6-Chloro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-2-one | |
| JP2740296B2 (ja) | アルコキシチオフェンカルボキシアミド誘導体、その製造方法及び該化合物を含有する医薬組成物 | |
| JPH07121931B2 (ja) | ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体 | |
| EP0006208B1 (en) | Process for the preparation of carbazoles and an intermediate therefor | |
| GB1605064A (en) | Isatin process intermediates therefor and products obtained therefrom | |
| US4234487A (en) | Process of making a carbazole acetic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHS | Application shelved for other reasons than non-payment | ||
| PBP | Patent lapsed |