FI79098C - Foerfarande foer framstaellning av nya, analgetiskt aktiva 3,3-dialkylindolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, analgetiskt aktiva 3,3-dialkylindolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79098C FI79098C FI830137A FI830137A FI79098C FI 79098 C FI79098 C FI 79098C FI 830137 A FI830137 A FI 830137A FI 830137 A FI830137 A FI 830137A FI 79098 C FI79098 C FI 79098C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- alkoxy
- indoline
- dimethyl
- accordance
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
1 79G28
Menetelmä uusien, analgeettisesti aktiivisten 3,3-dialkyyli-indoliinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, analgeettisesti aktiivisten 3,3-dialkyyli-indoliinijohdannaisten val-5 mistamiseksi, joilla on kaava I
Ri -L r2 jT _H (!) 10 r>^
4 H
jossa
Rj ja R2 ovat kumpikin itsenäisesti C-^^-alkyyli, R^ on a) hydroksi tai C^_g-alkoksi 4- tai 6-asemassa tai 15 b) C. ,-alkoksi 5- tai 7-asemassa ja i — b R^ on vety tai C^_^-alkyyli, vapaan emäksen tai happoadditiosuolan muodossa.
US-patenttijulkaisu 4 159 271 ja GB-hakemusjulkaisu 2 033 392 koskevat menetelmää indoliinijohdannaisten 20 valmistamiseksi, joissa on vain yksi alkyyliryhmä 3-ase-massa. Näiden tunnettujen yhdisteiden ei esitetä eikä edes ehdoteta olevan analgeettisesti aktiivisia.
GB-patenttijulkaisu 1 603 030 koskee erikoisen rakenteen omaavia uusia spiroindoliineja sekä menetelmää 25 sekä näiden uusien spiroindoliinien että eräiden muiden indoliinijohdannaisten valmistamiseksi. Ko. tunnettua menetelmää koskeva vaatimus tosin kattaa myös esillä olevan patenttivaatimuksen mukaisesti valmistettavat kaavan I mukaiset 3,3-dialkyyli-indoliinijohdannaiset, mutta on 30 kuitenkin huomattava, että kaavan I mukaisia yhdisteitä ei ole identifioitu ja/tai kuvattu suoritusesimerkein ko. GB-patenttijulkaisussa. Ko. GB-patenttijulkaisussa ei myöskään ole esitetty tai edes ehdotettu mainituille yhdisteille mitään farmakologista aktiivisuutta.
2 7>G98 FI-patenttihakemus 813 561 koskee rakenteellisesti kaavan I mukaisista yhdisteistä eroavien indoliinijohdannaisten valmistusta. Ko. tunnettujen yhdisteiden ei esitetä tai ehdoteta omaavan analgeettista aktiivisuutta.
5 FI-patenttihakemuksen 813 561 mukaiset lähtöaineet, joilla on kaava II, eroavat uusista kaavan I mukaisista yhdisteistä 2-asemassa olevan okso-ryhmän osalta. Näille tunnetuille lähtöaineille ei ole esitetty tai ehdotettu mitään farmakologista aktiivisuutta.
10 Kaikki uudet kaavan I mukaiset 3,3-dialkyyli-indo- liinijohdannaiset ovat yllättäen analgeettisesti aktiivisia yhdisteitä.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä alkyyliryhmät 3-asemassa voivat olla haarautuneita tai suoraketjuisia.
15 Kaavan I varten ovat seuraavat merkitykset tai niiden yhdistelmät edullisia: 1) R^ ja R2 ovat kumpikin itsenäisesti metyyli.
2) R^ on a) hydroksi tai C^^-alkoksi., edullisesti hydroksi, 20 metoksi tai etoksi, erityisesti etoksi, 4- tai 6-asemassa, tai b) 2-alkoksi' erityisesti etoksi, 5- tai 7-asemassa.
3) R^ on vety.
25 Edullisimmin R^ on 5- tai 6-asemassa.
Eräs ryhmä kaavan I mukaisia yhdisteitä käsittää indoliineja, joilla on edellä määritelty kaava I, jossa R^ on C^_g-alkoksi 5-asemassa, vapaan emäksen tai happo-additiosuolan muodossa. Eräs toinen ryhmä kaavan I mukai-30 siä yhdisteitä käsittää indoliineja, joilla on edellä määritelty kaava I, jossa R^ on hydroksi tai g-alkoksi 6-asemassa, vapaan emäksen tai happoadditiosuolan muodossa.
On selvää, että kun esim. R^ ja R2 kaavassa I mer-35 kitsevät alkyyli-ryhmiä, jotka ovat erilaisia, voivat kaavan I mukaiset indoliinit esiintyä sekä raseemisessa 3 79098 että myös optisesti aktiivisessa muodossa. Tämän keksinnön on ymmärrettävä käsittävän sekä määriteltyjen yhdisteiden yksittäiset isomeeriset muodot että myös niiden seokset.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, kaavan I 5 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että pelkistetään 2-okso-indoliini, jolla on kaava II
R, B1 ___ 2 -
R4 I
z jossa , R2, R^ ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on vety tai suojaryhmä, joka edullisesti on asetyyli, 15 ja poistetaan suojaus näin saadusta indoliinista, jossa Z on suojaryhmä, ja kun on tarpeen, trans-alkyloidaan näin saatu kaavan I mukainen indoliini, jossa R0 on C. ,-alkoksi ja jossa N-atomi on väliaikaisesti suojattu, indoliinin saamiseksi, jolla on kaava I, jossa R^ on toinen 20 C^_g-alkoksi-ryhmä, tai saatetaan näin saatu indoliini, jolla on kaava I, jossa R0 on C, ,-alkoksi 4- tai 6-asemassa, eetteri-pilkontaan antamaan vastaava indoliini, jossa R^ on hydroksi, ja otetaan tuote-indoliini talteen vapaan emäksen tai happoadditiosuolan muodossa.
25 Edellä esitetty menetelmä voidaan toteuttaa alalla tunnetuin menetelmin. Siten kaavan II mukaisen 2-okso-indo-liinin pelkistäminen voidaan suorittaa käyttäen jotakin pelkistimistä, joita tavallisesti käytetään amidi-ryhmän muuttamiseen amino-ryhmäksi. Erityisen sopivia pelkisti-30 mia ovat metallihydridit, kuten LiAlH^, B2Hg ja AlH^· Pelkistäminen suoritetaan sopivasti inertin liuottimen tai laimennusaineen kuten tetrahydrofuraanin läsnäollessa.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat osittain uusia .
35 Kun Z kaavassa II on suojaryhmä ja tämä säilyy pelkistyksessä, tai kun aluksi saadut kaavan I indoliinit 4 79C98
trans-alkyloidaan N-atomin ollessa väliaikaisesti suojattu, saadaan välituotteita, joilla on kaava III
\ R1 5 —μ* (ΠΙ) I «
10 V
jossa R^, R2 ja R^ merkitsevät samaa kuin kaavassa I, R^ on hydroksi tai C^_g-alkoksi ja Z' on suojaryhmä.
Osa näistä yhdisteistä on uusia.
Sopivat suojaryhmät käytettäviksi pelkistysvai-15 heessa, esim. Z:nä kaavassa II, käsittävät esim. bentsyylin. Sopivia suojaryhmiä käytettäviksi aluksi saatuja kaavan I indoliineja trans-alkyloitaessa ovat asyyli-ryhmät (erityisesti asetyyli) ja bentsyyli. Suojaus voidaan poistaa käyttämällä jotakin alalla tunnetuista menetelmistä, esimer-20 kiksi hydrolyysiä tai hydrogenolyysiä. Hydrolyysi voidaan toteuttaa happamessa tai emäksisessä väliaineessa, edullisesti vesi/alkanoli-liuottimessa kuten t^O/CH^OH:ssa tai H20/C2H^OH:ssa, palautusjäähdyttäen. Hydrogenolyysi, esim. bentsyyli-ryhmien hydraus, toteutetaan sopivasti käyttä-25 mällä palladium/hiili-katalyyttiä inertin liuottimen tai laimennusaineen kuten metanolin läsnäollessa lämpötilassa esim. 20 - 60°C normaalissa tai korotetussa paineessa, johtamalla läpi I^-kaasua.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden eetteri-pilkonta, 30 joissa yhdisteissä R^ on C^_g-alkoksi 4- tai 6-asemassa, voidaan toteuttaa myös standardimenetelmien mukaisesti, esimerkiksi booritrihalidin, edullisesti BBr^in tai HBr:n läsnäollessa. Reaktion helpottamiseksi eetteri-pilkonta toteutetaan edullisesti käyttämällä kaavan I mukaista yhdis-35 tettä, jossa R^ on 4- tai 6-metoksi.
Kaavan I mukaisten indoliinien trans-alkylointi, joissa indoliineissa R3 on C1_g-alkoksi, voidaan toteuttaa 5 79098 esim. eetteri-pilkonnalla, kuten edellä selostettiin, mitä seuraa alkylointi, esim. reaktiolla sopivan alkyylihalidin kanssa happoasitovan aineen läsnäollessa. Trans-alkylointi suoritetaan myös suojaamalla N-atomi väliaikaisesti, esim.
5 suojaamalla N-atomi ennen eetteri-pilkontaa, mitä seuraa N-suojaryhmän poistaminen alkyloinnin jälkeen. Trans-alkylointi suoritetaan, kuten edellä mainittiin, käyttäen indoliineja, joilla on kaava I, jossa on C^^-alkoksi 4-, 5-, 6- tai 7-asemassa, välituotteiden kautta, joilla 10 on kaava III, jossa hydroksina voi olla 5- tai 7-ase-massa tai 4- tai 6-asemassa.
Kaavan I mukaiset tuote-indoliinit otetaan talteen vapaan emäksen tai happoadditiosuolan muodossa ja saadut vapaat emäkset voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi ja 15 päinvastoin. Sopivia happoadditiosuoloja farmaseuttista käyttöä varten ovat sekä farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat mineraalihappojen, kuten HCl:n tai HBr:n, sekä myös orgaanisten happojen, kuten maleiini-hapon, kanssa.
20 Keksinnön mukaisten indoliinien, esim. indolii- nien, joilla on kaava I, jossa R1 ja R2 ovat erilaisia, optisesti aktiivisia isomeerejä saadaan alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. hajottamalla rase-maatteja tai käyttämällä optisesti aktiivisia lähtöai-25 neina.
Kaavan II mukaisia lähtöaineita, joissa R^ on C-, ,-alkoksi, voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion 1" b mukaisesti, jossa R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa I; R1 ^ on C^^-alkyyli; r'^ on C^_g-alkoksi, 30 edullisesti metoksi; Z', Z" ja Z'" ovat suojaryhmiä, jolloin Z" on edullisesti bentsyyli ja Z'" on edullisesti asyyli, erityisesti asetyyli; ja "Hai" on halogeeni, erityisesti kloori tai bromi.
6 79098 HO R‘ U» CH2COCOOC2»5 I —<iL* I (b) ^ jl r^N02 S*.
4 R3\ \ Π
Vp. ch2-co-cooh \^\^CHzcm Vx CH-COOH
li (d) Γ . fPi Γ.
* i?<A-ll-HA(0 % N02 «4 N02 < 2 (f'y' (fM)
' V
R' A R' R' _ An ^Hal 3V\ I’ n
RMXA MVco MAX
« H R4 I·· % ,j ° (9'} <h> |(g")
«rv V
: K K r.
: V|_, ^γ- Vn—|L,
: V-.Λ ,fA'|A „*ArA
K4 Z'" 4 / Z" 4 Z1"
(oi M
R' Ϋ >
\ R1 Ri R
rVN___ ^ " v 1 R
R2 (k) ^ |1 R2
: X^X0 *pHA|A
(ΠΛ) (I IB) 7
*7 ; Γ* CO
/ > Li J Ö
Eri reaktiovaiheet (a)-(k) voidaan toteuttaa menetelmien mukaisesti, jotka ovat alalla tunnettuja oksindoli-synteesiä varten, tai kuten seuraavassa selostetaan oheisissa esimerkeissä, ja ne käsittävät seuraa-5 vat perusprosessit: (a) O-alkyloinnin, (b) reaktion dietyylioksalaatin kanssa t.C^HgOKtn läsnäollessa, (c) alkalisen hydrolyysin, (d) reaktion H202 :n kanssa' mono-alkyloinnin, (f') ja (f") katalyyttisen hydrauksen ja kuumentamisen, (g1) ja (g") asyloinnin , (h) valoke-10 miallisen syklisoinnin, (i) di-alkyloinnin^ (j) mono-alkyloinnin ja (k) suojauksen purkamisen, esim. hydrolyysillä tai hydrogenolyysillä. Synteesi vaiheen (h) kautta toteutetaan sopivasti menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Heterocycles 8 (1977) 251.
Jos halutaan yhdisteitä, joilla on kaava IIA tai IIB, joissa ja R2 ovat erilaisia, on edullinen synteesitie vaiheiden (e), (f") ja (g") kautta.
Kaavan II mukaisia lähtöaineita, joissa on hydroksi 4- tai 6-asemassa, saadaan vastaavista yhdis-7 Π teista, joilla on kaava IIA tai IIB, joissa R'^ on 4- tai 6-asemassa, eetteri-pilkonnalla, esim. menetelmien mukaisesti, jotka edellä selostettiin kaavan I suhteen. Kaavan IIA, jossa R'2 on korvattu hydroksilla, yhdisteet voidaan tietenkin muuttaa vastaaviksi kaavan IIB mukaisiksi yhdis-^ teiksi yhdenmukaisesti vaiheen (k) kanssa. Vaihtoehtoisesti, edellyttäen, että R'^ on 4- tai 6-asemassa, eetteri-pilkonta voidaan suorittaa vaiheen (f1) tai (f") jälkeen antamaan vaiheen (g')/(g") ja (i)/(j) jälkeen välituotteita, joilla on kaava IV 30
Asyyli-0 R-j —U, / (iv) 35 7^? Λ
R I
7 Asyyli 8 79098 jossa asyylioksi-ryhmä on 4- tai 6-asemassa. Nämä voidaan sitten hydrolysoida antamaan kaavan IIB mukaisten yhdisteiden kanssa analogisia 4- tai 6-hydroksi-yhdisteitä.
Kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat uusia.
5 Koska R12 cm edullisesti metoksi, valmistetaan kaavojen IIA ja IIB mukaisia yhdisteitä, joissa R'^ on C2_g~alkoksi, edullisesti R'^ = metoksi-homologin kautta trans-eetteröimällä kuten edellä selostettiin.
Edellä esitetyssä kaaviossa esitettyjen lisäksi 10 voidaan käyttää myös muita tunnettuja oksindoli-synteesejä. Sopivia vaihtoehtoja on esitetty julkaisuissa J. Chem. Soc. 1961, 2714; J. Org. Chem. 42 (1977) 1340; ja J. Am. Chem.
Soc. 96 (1974) 5508-5512.
Lähtöaineita, joita tarvitaan muiden 3,3-dialkyyli-15 indol iinien valmistamiseen tämän keksinnön mukaisesti, voidaan valmistaa yhdenmukaisesti menetelmien kanssa, joita edellä kuvattiin kaavan II yhdisteiden valmistusta varten.
Kaavan I mukaisilla 3,3-dialkyyli-indoliineilla, erityisesti edellä määritellyn kaavan I indoliineilla sekä 20 myös niiden fysiologisesti hydrolysoituvilla ja fysiologisesti hyväksyttävillä estereillä ja näiden indoliinien ja estereiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditio-suoloilla on arvokkaita farmaseuttisia, erityisesti kipua lievittäviä, ominaisuuksia kuten osoitetaan aktiivisuu-25 della esim.: A) niveltulehduskiputestissä rotalla ^perustuu A.W. Pircio'n et ai. menetelmään, Eur. J. Pharmacol., 31 (1975) 207-2157 annoksissa 3-50 mg/kg suun kautta; ja B) Randall-Selitto-testissä tulehtuneella rotan 30 takakäpälällä /Arch. Int. Pharmacodyn. 61 (1957) 409-4197 annoksissa 20-200 mg/kg suun kautta.
Näitä indoliineja, estereitä ja suoloja voidaan siten käyttää kipua lievittävinä aineina, esim. kivun hoidossa. Tätä käyttötarkoitusta varten päivittäinen 35 annos on n. 100-500 mg, annettuna edullisesti jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä tai jatkuvasti vapautuvassa muodossa ja sopivissa annosmuodoissa, sisältäen esim. suun kautta annettaessa n. 25-250 mg indolii- 9 79098 nia tai esteriä vapaan emäksen tai farmaseuttisesti hyväksyttävän laimennusaineen tai kantimen kanssa sitä varten.
Kaavan I mukaisia 3,3-dialkyyli-indoliinijohdannaisia voidaan vapaan emäksen tai farmaseuttisesti hyväk-5 syttävän happoadditiosuolan muodossa käyttää farmaseuttisissa valmisteissa, esim. kipua lievittävissä aineissa, iii) Farmaseuttinen valmiste, joka sisältää kaavan I mukaista yhdistettä, yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimennusaineen tai kantimen, voidaan valmistaa käyttäen 10 tavanomaisia tunnettuja galeenisia menetelmiä. Sopivia galeenisia muotoja antamista varten ovat esim. tabletit ja nestemäiset valmisteet.
Seuraavat esimerkit valaisevat edellä kuvattuja menetelmiä. Kaikki mainitut osat on laskettu painosta. Käy-15 tetään seuraavia lyhennyksiä: THF = tetrahydrofuraani HMPT = heksametyylifosforitriamidi.
Esimerkki 1 a) 3,3-dimetyyli-5-metoksi-indoliini: 20 11,8 ml rikkihappoa (100 %) liuotettuna 250 mlraan THF lisätään sekoittaen -5°C:ssa ja typpiatmosfäärissä suspensioon, jossa on 16,8 g LiAlH^ 560 ml:ssa THF. Sekoittamista jatketaan samassa lämpötilassa ja lisätään liuos, jossa on 28,0 g 3,3-dimetyyli-5-metoksi-indolin-2-25 onia 250 ml :ssa THF, tiputtaen 40 minuutin aikana 0°C:ssa. Vielä 18 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa lisätään kyllästettyä vesipitoista natriumsulfaatti-liuosta ja saatu sakka suodatetaan. Suodos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 2N metanolipitoiseen HC1. Haihdut-30 tamisen ja uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista saadaan otsikkoyhdiste hydrokloridina: sp. = 169-170°C.
Lähtöaine edellä esitettyä menetelmää varten saadaan seuraavasti: b) l-asetyyli-5-metoksi-indolin-2-oni 35 120,0 g 5-metoksi-indolin-2-onia 1,2 l:ssa etik- kahapon anhydridiä kuumennetaan 4 tuntia palautusjäähdyttäen. Haihduttamisen jälkeen jäännöstä ravistellaan 10 79098 vesipitoisen NaHCO^/CI^Cl:n kanssa ja orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan MgSO^rllä, haihdutetaan ja kiteytetään uudelleen eetteristä antamaan otsikkoyhdiste: sp. = 139-140°C.
5 c) 3 ,3-dimetyyli-5-metoksi-indolin-2-oni 19,3 ml 2,34-moolista butyylilitium-liuosta syk-loheksaanissa lisätään sekoittaen 0°C:ssa typpiatmos-fäärissä liuokseen, jossa on 6,35 ml di-isopropyyli-amiinia 45 ralrssa THF ja 7,9 ml:ssa HMPT. Seosta sekoi-10 tetaan vielä 30 minuuttia 0°C:ssa, jäähdytetään -78°C:seen ja lisätään sitten 3 ,0 g vaiheen a) tuotetta liuotettuna 20 ml :aan THF: ää. Vielä yhden tunnin sekoittamisen jälkeen -78°C:ssa lisätään 2,0 ml metyylijodidia ja reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan 15 jatkuvasti sekoittaen. Seos tehdään alkaliseksi lisäämällä 2N NaOH ja sekoitetaan vielä 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Helposti haihtuvat liuotin-komponentit haihdutetaan tyhjössä ja saatua seosta uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi haihdutetaan tyhjössä 20 (HMPT:n poistamiseksi) ja jäännös kiteytetään uudelleen etyylieetteri/petrolieetteristä antamaan otsikkoyhdiste: sp. = 146-147°C. Lisää tuotetta saadaan emäliuoksesta kromatografisesti käyttäen 30 osaa piihappogeeliä ja : eluenttina CH2C12/CH30H (99:1).
25 Esimerkki 2 a) 3 ,3-dimetyyli-5-isopropoksi-indoliini: Otsikkoyhdiste valmistetaan yhdenmukaisesti esimerkin 1 a) kanssa. Sp. hydrokloridille = 210-212°C. Tarvittava lähtöaine saadaan seuraavasti: 30 b) l-asetyyli-5-isopropoksi-indolin-2-oni:
Saadaan yhdenmukaisesti esimerkin 1 b) kanssa 5-isopropoksi-indolin-2-onista: otetaan talteen öljynä, c) 3 /3-dimetyyli-5-isopropoksi-indolin-2-oni (lähtöaine): 35 Saadaan vaiheen b) tuotteesta Yhdenmukaisesti esi merkin 1 c) kanssa: sp. = 134-135°C.
11 79098 Lähtöaine valmistetaan vaihtoehtoisesti esimerkin 1 tuotteesta seuraavalla menetelmällä: d) 3 ,3-dimetyyli-5-hydroksi-indolin-2-oni: 25,9 g 3 ,3-dimetyyli-5-metoksi-indolin-2-onia 5 ja 125 ml 48-%:sta HBr-vesiliuosta kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen pH asetetaan 8 :aan lisäämällä NaOH:ta ja Na^O^-vesiliuosta ja liuosta uutetaan etyyliasetaatilla. Otsikkoyhdiste saadaan orgaanisen faasin haihduttamisen ja uudelleen-10 kiteyttämisen jälkeen CH^OH/etyylieetteristä: sp. = 2 5 4-25 5°C.
e) 3 ,3-dimetyyli-5-isopropoksi-indolin-2-oni: 5 ,0 g tuotetta vaiheesta d) , 23,4 g I^CO-j ja 169 ml isopropyylijodidia 150 ml:ssa asetonia kuumenne-15 taan 24 tuntia palautusjäähdyttäen ja saatu reaktioseos suodatetaan, haihdutetaan, kromatografoidaan 20 osalla piihappogeeliä käyttäen eluenttina C^C^/CH^OH (99 :1) ja kiteytetään lopuksi uudelleen C^C^/heksaanista antamaan otsikkoyhdiste: sp. 134-135°C.
20 Esimerkki 3 a) 3,3-dimetyyli-5-etoksi-indoliini :
Otsikkoyhdiste valmistetaan yhdenmukaisesti esimerkin 1 a) kanssa. Hydrokloridin sp. = 178-179°C, mitä seuraa härmistyminen 120°/0,005 mm:ssä.
25 Tarvittava lähtöaine saadaan seuraavasti : b) l-asetyyli-5-etoksi-indolin-2-oni:
Saadaan 5-etoksi-indolin-2-onista yhdenmukaisesti esimerkin 1 b) kanssa: sp.: = 101-103°C.
c) 3 ,3-dimetyyli-5-etoksi-indolin-2-oni (lähtöaine): 30 Saadaan vaiheen b) tuottesta yhdenmukaisesti esi merkin 1 c) kanssa: sp. = 162-163°C.
Lähtöaine valmistetaan vaihtoehtoisesti esimerkin 2 d) tuotteesta yhdenmukaisesti esimerkin 2 e) kanssa.
12 79098
Esimerkki 4 a) 5-metoksi-3, 3,7-trimetyyli-indoliini;
Otsikkoyhdiste valmistetaan yhdenmukaisesti esimerkin 1 a) kanssa. Hydrokloridi otetaan talteen amorfi- 5 sena jauheena. Tarvittava lähtöaine saadaan seuraavasti : b) 3-(5-metoksi-3-metyyli-2-nitrofenyyli)-2-okso-propionihappo: 2,0 g 4-metoksi-2,6-dimetyyli-nitrobentseeniä 10 liuotettuna 4 ml :aan dietyylioksalaattia lisätään suspensioon, jossa on 2,47 g kalium-t.butylaattia 12 ml:ssa dietyylioksalaattia, sekoittaen huoneen lämpötilassa. Sekoittamista jatketaan 15 tuntia ja reaktioseos yhdistetään veden kanssa, tehdään happameksi etikkahapolla 15 ja uutetaan CH2Cl2:lla. Orgaaninen faasi pestään
Na2C02:lla, kuivataan MgSO^tllä ja haihdutetaan. Jäännöstä sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa 50 ml ;n kanssa etyylieetteriä ja 50 ml:n kanssa IN NaOH. Vesipitoinen faasi tehdään happameksi ja uutetaan CH2C12 :11a 20 antamaan otsikkoyhdiste: sp. = 150-151°C.
c) 5-metoksi-3-metyyli-2-nitrofenyylietikkahappo: 335 ml 6-%:sta H202-vesiliuosta lisätään sekoittaen 20-25°C:ssa liuokseen, jossa on 62,6 g tuotetta vaiheesta b) ja 11,8 g Na0H:ta 700 ml:ssa vettä. Reaktio- 25 seosta sekoitetaan vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Happameksi tekemisen jälkeen laimealla HCl:llä otsikko-yhdiste kiteytyy jäissä jäähdyttämällä: sp. = 146-148°C.
d) 5-metoksi-7-metyyli-indolin-2-oni:
Vaiheen c) tuotetta hydrataan käyttäen katalyyt-30 tinä 10-%:sta palladium/hiiltä 48 tunnin ajan normaali-paineessa ja kuumentaen THF:ssa ja palautusjäähdyttäen kuumentaen dioksaanissa 15 tuntia. Otsikkoyhdiste otetaan talteen reaktiosysteemistä ja kiteytetään uudelleen CH30H/CH2C12:sta: sp. = 217-218°C.
35 e) l-asetyyli-5-metoksi-7-metyyli-indolin-2-oni:
Otsikkoyhdiste saadaan vaiheen d) tuotteesta yhdenmukaisesti esimerkin 1 b) kanssa: sp. = 116-117°C.
13 79098 f) 5-metoksi-3,3,7-trimetyyli-indolin-2-oni (lähtöaine):
Otsikkoyhdiste saadaan vaiheen e) tuotteesta yhdenmukaisesti esimerkin 1 c) kanssa: sp. = 179-180°C.
5 Esimerkki 5 a) 5-etoksi-3,3 ,7-trimetyyli-indo1iini: Otsikkoyhdiste valmistetaan yhdenmukaisesti esimerkin 1 a) kanssa. Hydrokloridin sp. = 166-167°C. Tarvittava lähtöaine saadaan seuraavasti: 10 b) 5-hydroksi-3,3,7-trimetyyli-indolin-2-oni:
Saadaan esimerkin 4 f) tuotteesta yhdenmukaisesti esimerkin 2 d) kanssa: sp . = 209-210°C.
c) 5-etoksi-3,3/7-trimetyyli-indolin-2-oni (lähtöaine): 15 Saadaan vaiheen b) tuotteesta yhdenmukaisesti esimerkin 1 e) kanssa: sp. = 158-159°C.
Esimerkki 6 a) 3/3-dimetyyli-6-etoksi-indoliini:
Otsikkoyhdiste saadaan yhdenmukaisesti esimer- 20 kin 1 a) kanssa: hydrobromidin sp. = 154-155°C.
Tarvittava lähtöaine saadaan seuraavasti: b) l-asetyyli-6-asetyylioksi-indolin-2-oni: 67,9 g 6-hydroksi-indolin-2-onia ja 670 ml etik- : kahapon anhydridiä kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 25 tuntia. Saatu reaktioseos haihdutetaan, jäännös kootaan 2x tolueeniin, haihdutetaan ja kiteytetään uudelleen Ct^C^/etyylieetteristä antamaan otsikkoyhdiste: sp. = 150-152°C.
c) 3 ,3-dimetyyli-6-hydroksi-indolin-2-oni: 30 369 ml 2,34 moolista butyylilitiumin liuosta syk- loheksaanissa lisätään sekoittaen typpiatmosfäärissä 0°C:ssa liuokseen, jossa on 127 ml di-isopropyyliamii-nia 450 ml:ssa THF. Saatua seosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia 0°C:ssa ja jäähdytetään -78°C:seen, minkä jäl-35 keen lisätään tiputtaen 41,9 g vaiheen b) tuotetta luotettuna 600 ml:aan THF. 1 tunnin sekoittamisen jälkeen -78°C:ssa lisätään 55,8 ml metyylijodidia samassa 14 79098 lämpötilassa. Reaktioseoksen lämpötilan annetaan sekoittaen nousta huoneen lämpötilaan, se tehdään alkali-seksi lisäämällä 2N vesipitoista NaOH ja sekoitetaan vielä 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Helposti haihtu-5 vat orgaaniset liuottimet haihdutetaan tyhjössä. Otsik-koyhdiste saadaan uuttamisen jälkeen etyyliasetaatilla, haihduttamalla orgaaninen faasi tyhjössä ja kiteyttämällä uudelleen CH^OH/etyylieetteristä: sp. 232-234°C.
d) 3 ,3-dimetyyli-6-etoksi-indolin-2-oni (lähtöaine) : 10 8 ,3 g vaiheen c) tuotetta, 38,8 g I^CO^ ja 22,7 ml etyylijodidia 300 ml:ssa asetonia kuumennetaan palautus jäähdyttäen 24 tuntia. Saatu reaktioseos suodatetaan ja haihdutetaan ja jäännös kootaan etyyliasetaattiin. Otsikkoyhdiste saadaan ravistamalla 2x veden kanssa, 15 kuivaamalla Mg2S04:llä, väkevöimällä ja laimentamalla etyylieetterillä: sp. = 175-176°C.
Esimerkki 7 3 ,3-dimetyyli-6-hydroksi-indoliini:
Otsikkoyhdiste saadaan yhdenmukaisesti esimer-20 kin 1 a) kanssa lähtien esimerkin 5 c) tuotteesta. Hydro-kloridin sp. = 214-216°C.
Esimerkki 8 a) 3 ^-dimetyyli-S-etoksi-indoliini; 2,0 g l-asetyyli-3,3-dimetyyli-5-etoksi-indolii-25 nia kuumennetaan palautusjäähdyttäen 15 tuntia 10 ml:n kanssa 95-%:sta Ο2Η^0Η ja 10 ml:n kanssa väkevää HC1. Otsikkoyhdiste kiteytyy hydrokloridina jäähdytettäessä ja väkevöitäessä reaktioväliaine: sp. = 178-179°C, mitä seuraa härmistyminen 120°C/0,005 mm:ssä.
30 Lähtöaine saadaan seuraavasti: b) l-asetyyli-3,3-dimetyyli-5-metoksi-indoliini: 13,3 g 3,3-dimetyyli-5-metoksi-indoliinia ^vr. esimerkki 1 a)J, 100 ml etikkahappoa ja 35 ml etikkahapon anhydridiä kuumennetaan palautusjäähdyttä-35 en 4 tuntia. Haihduttamisen jälkeen jäännös kootaan vesipitoiseen Na^O^jeen ja uutetaan CH2Cl2:lla. Otsikko-yhdiste saadaan uudelleenkiteyttämisen jälkeen etyyli-eetteri/petrolieetteristä: sp. = 88-89°C.
is 79098 c) l-asetyyli-3,3-dimetyyli-5-hydroksi-indoliini: 98 ml BBr^in IN liuosta C^C^^ssa lisätään sekoittaen -70 C:ssa liuokseen, jossa on 9,77 g vaiheen b) tuotetta 100 ml:ssa CI^C^ . Reaktioseoksen annetaan 5 seistä 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja kaadetaan sitten veteen. Orgaaninen faasi erotetaan sitten pois ja vesipitoista faasia uutetaan C^C^slla. Otsikkoyhdiste saadaan orgaanisten faasien yhdistämisen ja haihduttamisen ja uudelleenkiteyttämisen jälkeen CH^OH/etyylieetteris-10 tä: sp. = 169-170°C.
d) l-asetyyli-3,3-dimetyyli-5-etoksi-indoliini (lähtöaine): 6,0 g tuotetta vaiheesta c) , 12,2 g I^CO^ ja 7,0 ml etyylijodidia 150 ml:ssa asetonia kuumennetaan sekoit-15 taen ja palautus jäähdyttäen 15 tuntia. Sen jälkeen kun on lisätty vielä 7,0 ml etyylijodidia ja kuumennettu palautusjäähdyttäen vielä 5 tuntia, reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös suodatetaan 10 osalla piihappogeeliä käyttäen elu-20 enttina CI^C^ ja kiteytetään uudelleen etyylieetteri/ petrolieetteristä antamaan otsikkoyhdiste: sp. = 103-10 4 °C .
Esimerkki 9 a) 3,3-dimetyyli-5-isopropoksi-indoliini: 25 Otsikkoyhdiste saadaan yhdenmukaisesti esimer kin 8 a) kanssa. Hydrokloridin sp. = 210-213°C.
Tarvittava lähtöaine: b) l-asetyyli-3,3-dimetyyli-5-isopropoksi-indoliini: Saadaan yhdenmukaisesti esimerkin 8 d) kanssa 30 lähtien esimerkin 8 c) tuotteesta: sp. = 86-87°C.
Esimerkki 10 a) 3,3-dimetyyli-6-isopropyylioksi-indoliini: Otsikkoyhdiste valmistetaan yhdenmukaisesti esimerkin 1 a) kanssa: hydrokloridin sp. = 170-172°.
35 Tarvittava lähtöaine: b) , 3,3-dimetyyli-6-isopropyylioksi-indolin-2-oni: Saadaan esimerkin 6 c) tuotteesta yhdenmukaisesti esimerkin 2 e) kanssa: sp. = 119-120°C.
79098
Esimerkki 11 a) 6-etoksi-3,3,5-trimetyyli-indoliini:
Otsikkoyhdiste valmistetaan yhdenmukaisesti esimerkin 1 a) kanssa: hydrokloridin sp. = 125-126°C.
5 Tarvittava lähtöaine saadaan seuraavasti: b) 6-hydroksi-3 ,3, 5-trimetyyli-indolin-2-oni:
Saadaan syklisoimalla N-b^rbromi-isobutyryyli-(3- hydroksi-4-metyylifenyyli)-amiini AlCl3:n läsnäollessa: sp. = 200-210°C.
10 c) 6-etoksi-3,3,5-trimetyyli-indolin-2-oni (lähtöaine):
Saadaan vaiheen b) tuotteesta yhdenmukaisesti esimerkin 2 e) kanssa: sp. = 168-170°C.
Esimerkki 12 15 a) 3 , 3-dimetyyli-7-etoksi-indoliini
Otsikkoyhdiste saadaan yhdenmukaisesti esimerkin 1 a) kanssa, mutta käyttäen pelkistimenä B2H6: hydrokloridin sp. = 201°C.
Tarvittava lähtöaine saadaan seuraavasti : 20 b) l-asetyyli-7-metoksi-indolin-2-oni:
Saadaan 7-metoksi-indolin-2-onista yhdenmukaisesti esimerkin 1 b) kanssa: sp . = 88°C.
c) 3,3-dimetyyli-7-metoksi-indolin-2-oni :
Saadaan vaiheen b) tuotteesta yhdenmukaisesti 25 esimerkin 1 b) kanssa: sp. = 134°C.
d) 3,3-dimetyyli-7-hydroksi-indolin-2-oni:
Saadaan vaiheen c) tuotteesta yhdenmukaisesti esimerkin 2 d) kanssa: sp. = 215°C.
e) 3 ,3-dimetyyli-7-etoksi-indolin-2-oni 30 (lähtöaine):
Saadaan vaiheen d) tuotteesta yhdenmukaisesti esimerkin 2 e) kanssa: sp. = 126°C.
Esimerkki 13 a) 3 ,3-dimetyyli-4-etoksi-indoliini: 35 Otsikkoyhdiste saadaan yhdenmukaisesti esimer kin 1 a) kanssa: hydrokloridin sp. = 240-242°C.
Tarvittava lähtöaine saadaan seuraavasti: 17 79098 b) 1-asetyyli-4-asetyy1ioksi-indolin-2-oni;
Saadaan 4-hydroksi-indolin-2-onista yhdenmukaisesti esimerkin 6 b) kanssa: sp. = 150-151°C.
c) 3 ,3-dimetyyli~4-hydroksi-indolin-2-oni: 5 Saadaan vaiheen b) tuotteesta yhdenmukaisesti esimerkin 6 c) kanssa: sp . = 220-222°C.
d) 3,3-dimetyyli-4-etoksi-indolin-2-oni (lähtöaine):
Saadaan vaiheen c) tuotteesta yhdenmukaisesti 10 esimerkin 6 d) kanssa: sp. = 144-146°C.
Claims (3)
1 C J b) C1_g-alkoksi 5- tai 7-asemassa ja R^ on vety tai ^“älkyyli' vapaan emäksen tai happoadditiosuolan muodossa, tunnettu siitä, että pelkistetään 2-okso-indoliini, jolla on kaava II 20 R, R1 V>-Lr2 Ij 1 (II)
25 R4 I 0 Z jossa R^, R2, ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on vety tai suojaryhmä, joka edullisesti on asetyyli, ja poistetaan suojaus näin saadusta indoliinista, jossa Z 30 on suojaryhmä, ja kun on tarpeen, trans-alkyloidaan näin saatu kaavan I mukainen indoliini, jossa R^ on C1_6~alkoksi ja jossa N-atomi on väliaikaisesti suojattu, indoliinin saamiseksi, jolla on kaava I, jossa R^ on toinen C^_g-alkoksi-ryhmä, tai saatetaan näin saatu indoliini, 35 jolla on kaava I, jossa R3 on C^^-alkoksi 4- tai 6-asemassa, eetteri-pilkontaan antamaan vastaava indoliini, jossa R^ on hydroksi, ja otetaan tuote-indoliini talteen vapaan emäksen tai happoadditiosuolan muodossa. 19 79098
1. Menetelmä uusien, analgeettisesti aktiivisten 3,3-dialkyyli-indoliinijohdannaisten valmistamiseksi, jol-^ la on kaava I —Ei r2
10 LJL>-H m H H jossa ja R2 ovat kumpikin itsenäisesti C-^^-alkyyli, R^ on a) hydroksi tai C^g-alkoksi 4- tai 6-asemassa tai
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,3-dimetyyli-6-etoksi-indoliini vapaan emäksen tai happoadditiosuolan muodossa. 20 7 9 0 9 8
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH37382 | 1982-01-21 | ||
| CH37382 | 1982-01-21 | ||
| CH374582 | 1982-06-17 | ||
| CH374582 | 1982-06-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830137A0 FI830137A0 (fi) | 1983-01-14 |
| FI830137L FI830137L (fi) | 1983-07-22 |
| FI79098B FI79098B (fi) | 1989-07-31 |
| FI79098C true FI79098C (fi) | 1989-11-10 |
Family
ID=25684383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830137A FI79098C (fi) | 1982-01-21 | 1983-01-14 | Foerfarande foer framstaellning av nya, analgetiskt aktiva 3,3-dialkylindolinderivat. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4622336A (fi) |
| AT (1) | AT381490B (fi) |
| AU (1) | AU565538B2 (fi) |
| CA (1) | CA1191857A (fi) |
| CH (1) | CH657848A5 (fi) |
| CY (1) | CY1431A (fi) |
| DE (1) | DE3300522A1 (fi) |
| DK (1) | DK161071C (fi) |
| ES (1) | ES8402819A1 (fi) |
| FI (1) | FI79098C (fi) |
| FR (1) | FR2519982B1 (fi) |
| GB (1) | GB2113682B (fi) |
| HK (1) | HK56888A (fi) |
| HU (1) | HU189215B (fi) |
| IE (1) | IE54878B1 (fi) |
| IL (1) | IL67715A (fi) |
| IT (1) | IT1197546B (fi) |
| KE (1) | KE3813A (fi) |
| MY (1) | MY8600467A (fi) |
| NL (1) | NL8300159A (fi) |
| NZ (1) | NZ203056A (fi) |
| PH (1) | PH22848A (fi) |
| PT (1) | PT76110B (fi) |
| SE (1) | SE453293B (fi) |
| SG (1) | SG22688G (fi) |
| WO (1) | WO1983002610A1 (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4690943A (en) * | 1984-09-19 | 1987-09-01 | Pfizer Inc. | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds |
| US4803217A (en) * | 1986-12-24 | 1989-02-07 | Merck & Co., Inc. | Hapalindolinone compounds as vassopressin antagonists |
| GB8723157D0 (en) * | 1987-10-02 | 1987-11-04 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB9108965D0 (en) * | 1991-04-26 | 1991-06-12 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| FR2708606B1 (fr) * | 1993-07-30 | 1995-10-27 | Sanofi Sa | Dérivés du N-phénylalkylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| WO2016179157A1 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Carafe Drug Innovation, Llc | Substituted 5-hydroxyoxindoles and their use as analgesics and fever reducers |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE368009B (fi) * | 1971-09-16 | 1974-06-17 | Kabi Ab | |
| AT311332B (de) * | 1971-12-06 | 1973-11-12 | Pierrel Spa | Verfahren zur Herstellung eines neuen Esters von 3,3-Bis(p-hydroxyphenyl)-2-indolinon und dessen Salzen |
| NL90149C (fi) * | 1972-05-17 | |||
| GB1437804A (en) * | 1973-09-10 | 1976-06-03 | Lepetit Spa | Indole derivatives |
| AT346841B (de) * | 1976-11-30 | 1978-11-27 | Delmar Chem | Verfahren zur herstellung von neuen 3- phenylindolinen und ihren salzen |
| FI59246C (fi) * | 1974-06-24 | 1981-07-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Foerfarande foer framstaellning av benscykloamidderivat anvaendbara vid trombos- och emboliterapin |
| JPS597699B2 (ja) * | 1977-02-04 | 1984-02-20 | イハラケミカル工業株式会社 | インドリン類の製造方法 |
| DE2816380A1 (de) * | 1977-04-21 | 1978-12-07 | Hoechst Ag | Spiro eckige klammer auf indolin- 3,4'-piperidine eckige klammer zu und verwandte verbindungen |
| DE2805620A1 (de) * | 1978-02-10 | 1979-08-23 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von indoleninen |
| US4307235A (en) * | 1978-08-23 | 1981-12-22 | American Hoechst Corporation | Spiro[indoline-3,4'-piperidine]s |
| JPS597700B2 (ja) * | 1978-10-31 | 1984-02-20 | イハラケミカル工業株式会社 | インドリン類の製造方法 |
| US4408050A (en) * | 1980-02-15 | 1983-10-04 | American Hoechst Corporation | Spiro(indoline-3,4'-piperidine) and related compounds |
| US4345081A (en) * | 1980-02-15 | 1982-08-17 | American Hoechst Corporation | Spiro[indoline-3,4'-piperidine]s |
| DE3143327A1 (de) * | 1980-11-12 | 1982-06-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "neue indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| IT1143242B (it) * | 1980-11-18 | 1986-10-22 | Upjohn Co | 1,2,8,ba-ciclopropa(c)-benzo(1,2-b-4,3-b)dipirrol-4(5h)-one antibatte ricamente attivo e relativo metodo di preparazione |
-
1983
- 1983-01-10 DE DE19833300522 patent/DE3300522A1/de active Granted
- 1983-01-12 FR FR8300497A patent/FR2519982B1/fr not_active Expired
- 1983-01-14 FI FI830137A patent/FI79098C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-01-17 NL NL8300159A patent/NL8300159A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-01-19 IL IL67715A patent/IL67715A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-01-19 GB GB08301383A patent/GB2113682B/en not_active Expired
- 1983-01-19 AU AU10611/83A patent/AU565538B2/en not_active Ceased
- 1983-01-19 CH CH5162/83A patent/CH657848A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-19 ES ES519108A patent/ES8402819A1/es not_active Expired
- 1983-01-19 WO PCT/CH1983/000008 patent/WO1983002610A1/en unknown
- 1983-01-19 PT PT76110A patent/PT76110B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-01-19 DK DK020983A patent/DK161071C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-01-19 NZ NZ203056A patent/NZ203056A/en unknown
- 1983-01-20 IT IT47588/83A patent/IT1197546B/it active
- 1983-01-20 CA CA000419841A patent/CA1191857A/en not_active Expired
- 1983-01-20 SE SE8300289A patent/SE453293B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-01-20 IE IE115/83A patent/IE54878B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-01-20 AT AT0017483A patent/AT381490B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-20 HU HU83189A patent/HU189215B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-01-17 US US06/458,443 patent/US4622336A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-01-11 PH PH28376A patent/PH22848A/en unknown
- 1986-12-30 MY MY467/86A patent/MY8600467A/xx unknown
-
1988
- 1988-04-05 SG SG226/88A patent/SG22688G/en unknown
- 1988-04-27 KE KE3813A patent/KE3813A/xx unknown
- 1988-07-28 HK HK568/88A patent/HK56888A/xx unknown
- 1988-09-02 CY CY1431A patent/CY1431A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU649164B2 (en) | New(benzocycloalkyl)alkylamines, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4070368A (en) | Process for preparing alkyl, aroyl substitute pyrrole-2-acetates | |
| US3420851A (en) | Novel dibenzoxepines | |
| JPS61191683A (ja) | 新規な酸性インド−ル化合物 | |
| Stanton et al. | Synthesis and anticonvulsant activity of some tetracyclic indole derivatives | |
| FI86720B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-amino-dihydro-/1/-bensopyraner och bensotiopyraner. | |
| FI79098C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, analgetiskt aktiva 3,3-dialkylindolinderivat. | |
| AU602564B2 (en) | New tricyclic amines derived from 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphto(2,3-b) furan and from 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5h-benzocyclohepta(2,3-b) furan, the processes for preparing them and the pharmaceutical compositions which contain them | |
| AU610379B2 (en) | New heteroarotinoid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20000069962A (ko) | 트리사이클릭 벤조[ｅ]이소인돌 및 벤조[ｈ]이소퀴놀린 | |
| US4598086A (en) | α2 antagonistic 2-(4,5-dihydro-2-1H-imidazolyl)-2,3-dihydro-1H-indoles | |
| US3503990A (en) | 6-aryl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindole derivatives | |
| JPS5929573B2 (ja) | 新規なベンゾビシクロノネンの製造方法 | |
| IE904448A1 (en) | Carbamoyl derivatives | |
| JP2740296B2 (ja) | アルコキシチオフェンカルボキシアミド誘導体、その製造方法及び該化合物を含有する医薬組成物 | |
| Mamouni et al. | Intramolecular amidoalkylation cyclizations in synthesis of novel pyrrolo (or isoindolo) thieno [2] benzazepines | |
| US4617313A (en) | Alpha2 -antagonistic 2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-pyrrolo[3,2,1-hi]indoles | |
| US4179443A (en) | 6-Chloro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-2-one | |
| US3654304A (en) | Alkyl 1 1a 2 6b-tetrahydrocycloprop(b)indole 1-carboxylates and acids | |
| US3879418A (en) | 1,1-Disubstituted-2-alkyl 3-oxo-isoindolines | |
| US4146542A (en) | Dihydrocarbazole acetic acid and esters thereof | |
| Muchowski | Benzodiazocines. II. The Synthesis of Some Hexahydro-1, 4-benzodiazocines | |
| US3719280A (en) | 1,2,3 12a-titrahydro-7(2h)plaidomenones | |
| GB1605064A (en) | Isatin process intermediates therefor and products obtained therefrom | |
| JPS58134076A (ja) | ３，３―ジアルキルインドリン誘導体と用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |