NO760993L - - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye kinolonalkansyrederlvater med nyttige farmasøytiske egenskaper.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles kinolon-alkansyrederivater med den generelle formelt

hvor A er en direkte binding eller et Cj_4-alkylen- eller C2-4"alkenylen-radlkalfR<1>er hydrogen eller et halogenatom eller et R Cje,-r aelkt yhlyraddroikkasyl-f , R a2meinr oh-y, drhyodgeron kesylllaemr ineot -C, j_C^4-_ag-lkaylklorkadsyik- alelfler

et fenoksyradikal som eventuelt kan bære en eller to substituenter

valgt fra halogenatomer, nitro-, trifluormetyl-, C^-4-alkyl- og C1-4-alkok3y-radikaleri og hvor benzenringen X eventuelt kan bære

en eller to substituenter valgt fra halogenatomer, Cj_g-alkyl-, C^^-alkoksy-, C1-4-alkyltio-, trif luormetyl-, C^j-alkylendioksy-, nitro-, amino-, C^^-alkylamino-, di-(C1-4-alkyl)-amino*? og C2- 4~ alkanoylamino-radikaler og fra C^^Q-aralkoksy-radikaler som eventuelt er substituert med et halogenatomi og hvor ringen Y er et fenylradikal som eventuelt kan bære 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra halogenatomer, C1-g-alkyl-,C1-(^-alkoksy-, Cj_4-alkyltio-,

<C>1-4-alkylsulfInyl-, C^-alkylsulfonyl-,Cj_4-alkylamino-, di-(Cj_4-alkyl)amino-, nitro-, cyano-, trifluormetyl- og C2_g-alkoksy-ålkylradlkaler og fra Cg_10-aryl-radikaler som eventuelt er substituert med 1 eller 2 halogenatomer} eller hvor ringen Y er et naftyl- eller et monocyklisk, heterocyklisk, aromatisk radikal som eventuelt kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra halogenatomer, Cj_4-alkyl- ogCj_4-alkoksy-radikaler} og farmasøytisk akseptable salter derav.

2

Det vil sees at de forbindelser, med formel I hvor R er et C^-4-alkylradikal, Inneholder et asymmetrisk karbonatom og at slike forbindelser derfor kan isoleres i en racemisk form og to optisk aktive former. Fremgangsmåten angår fremstilling av racemiske

former av forbindelsene med formel I hvor R 2 er et C1-4-alkyl-radikal, og eventuelle optiske isomerer som oppviser én eller flere av de nyttige farmasøytiske egenskaper som er nevnt i det følgende} idet det er generelt kjent hvordan man skal spalte den racemiske form og bestemme de biologiske egenskaper for de optiske isomerer. En særlig egnet betydning for A når den er et Cj_4-alkylen-radikal, er f.eks. et metylen- eller etylen- (-CH2.CH2-) radikal. En særlig egnet betydning for A når den er et C^-alkenylen-radikal, er f.eks. et propenylen- (-CH2.CH««CH-) radikal, og fortrinnsvis et propenylen-radikal som har den umottede binding kon-jugert med ringen Y.

En sarlig egnet betydning for R1 når den er et halogenatom, er f.eks. et fluor-, klor- eller bromatom, og når den er et Cj_4-alkylradikal, er en særlig egnet betydning f.eks. et metyl- eller etylradikal.

En særlig egnet betydning for R 2 når den er et Cj_4-alkyl-radikal, er f.eks. et metyl- eller etylradikal. En særlig egnet betydning for R 3når den er et Cj^g-alkoksy-radikal, er f.eks. et metoksy-, etoksy-, n-butoksy- eller t-butoksy-radikal.

En særlig egnet betydning for et C1-t4-alkyl- eller Cj_^-alkoksy-radlkal som kan være tilstede på et fenoksyradlkal når dette er en betydning for R<3>, er f.eks. henholdsvis et metyl- eller metoksy-radikal.

En særlig egnet betydning for et halogenatom som kan være tilstede på et fenoksyradlkal når dette er en betydning for R<3>, er f.eks. et klor- Aller bromatom.

En særlig egnet betydning for et halogenatom når dette er en substituent på ringen X eller Y, er f.eks. et fluor-, klor-, brom-eller jodatom.

En særlig egnet betydning for et Cj_g-alkylradikal når dette er en substituént på ringen X eller Y, er f.eks. et metyl-, etyl-, n-propyl-, i-propyl-, n-butyl- eller t-butyl-radikal.

En særlig egnet betydning for et C1-4-alkoksyradikal,n&r dette er en substituént på ringen X eller Y, er f.eks. et metoksy-eller etoksyradikal.

En særlig egnet betydning for et C1-4-alkyltio-radikal når dette er en substituént på ringen X eller Y, er f.eks. et metyltio-radikal.

En særlig egnet betydning for et C^^-alkylsulfinylradikal når dette er en substituént på ringen Y, er f.eks. et metylsulfinyl-radlkal.

En særlig egnet betydning for et C^^-alkylsulfonylradikal når dette er en substituént på ringen Y, er f.eks. et matylsulfonyl-radikal.

En særlig egnet betydning for et Cj_4-alkylamlno-radikal når dette er en substituént på ringen X eller Y, er f.eks. et metyl-amino-radikal.

En særlig egnet betydning for et di-(C1-4-alkyl)-amino-radlkal når dette er on substituént på ringen X eller Y, er f.eks. et dimetylamino-radikal.

En særlig egnet betydning for et C^j-alkylendioksy-radikal når dette er en substituént på ringen X, er f«eks. et metylendioksy-, etylondioksy- eller 2,2-propylendioksy-radikal.

En særlig egnet betydning for et Cj^-alkanoylamino-radikal når det er en substituént på ringen X, er f.eks. et ace&mido-radikal.

En særlig egnet betydning for et C^-10-aralkoksy-radikal når det er en substituént på ringen X, er f.eks. et benzyloksyradikal.

En særlig egnet betydning for et C^^Q-aralkoksyradikal som eventuelt er substituert med et halogenatom, når dette radikal er en substituént på ringen X, er f.eks. et klorbenzyloksyradikal, f.eks. et 4-klorbensyloksyradikal.

En særlig egnet betydning for et C2_g-alkoksyalkylradikal når det er en substituént på ringen Y, er f.eks. et n-propoksymetyl-radikal.

En særlig egnet betydning for et C6-10-arylradikal når det

er en substituént på ringen Y, er f.eks. et fenylradikal.

En særlig egnet betydning for et Cg^g-arylradikal som eventuelt er substituert med 1 eller 2 halogenatomer, når radikalet er en substituént på ringen Y, er f.eks. et klorfenylradikal, så

som et 4-klorfenylradikal.

Oet skal forstås at den nummerering som her er gitt for substituentene i ringen X henviser til den virkelige stilling for bindingen til kinolon-kjernen. Eksempelvis skal således en 6-klor-substituent på ringen X forstås slik at det betyr et 6-klor-kinolinderivat. I overensstemmelse hermed er spesielt egnede anordninger av substituenter på ringen X f«eks. ingen substituenter eller en 6-klor-, 6-brom-, 6-fluor-, 6-fluor-7-etoksy-, 7-klor-, 7-fluor-, 6,7-difluor-, 6-metyl-, 7-metyl-, 6-n-butyl-, 6,7-dimetyl-, 6-metoksy-, 7-metoksy-, 8-roetoksy-, 7-etoksy-, 6,7-metylendioksy-, 6-benzyloksy-, 6-(4-klorbenzyloksy)-, 6-metyltio-, 6-nitro-, 6-amino-, 6-acetamldo-, 6-dimetylamino-, eller 6-metylamino-substituent.

En særlig egnet betydning for ringen Y når den er et nafty1-radikal, er f.eks. et 2-naftylradikal.

En særlig egnet betydning for ringen Y når den er et mono-oykllsk, heterooyklisk, aromatisk radikal, er f.eks. et slikt radikal med en 3- eller 6-leddet ring, så som et furyl-, tienyl- eller pyridylradlkal, f.eks. et fur-2-yl-, tien-2-yl- eller pyrid-2-yl-radikal.

En særlig egnet betydning for et Cj_4-alkyl- eller Cj_4-alkoksyradlkal som kan være tilstede som en substituént på et monocyklisk, heterooyklisk, aromatisk radikal når sistnevnte radikal

er en betydning for ringen Y, er f.eks. henholdsvis et metyl- eller metoksyradikal•

En særlig egnet betydning for et halogenatom som kan være tilstede som en substituént på et monocyklisk, heterooyklisk, aromatisk radikal når sistnevnte er en betydning for ringen Y, er f.eks. et fluor-, klor- eller bromatom.

Spesielle, særlig foretrukne betydninger for ringen Y er f.eks. et fenyl-,eller 2-klor-, 3-klor-, 4-klor-, 4-fluor-, 4-brom-, 4-jod-, 2,4-diklor-, 3,4-diklor-, 3,4-difluor-, 3,4-dibrom-, 3-klor-4-brom-, 4-klor-2-metyl-, 4-klor-3-trifluormetyl-, 4-klor-2-fluor-, 2-klor-4-fluor-, 4-brom-3-metyl-, 3,4,5-triklor-, 3,4,5-tribrom-, 3,5-diklor-4-brom-, 2-metyl-, 4-metyl-, 4-etyl-, 4-i-propyl-, 4-n-propyl-, 4-t-butyl-, 4-n-butyl-, 3,4-dimetyl-, 3,4,5-trimetyl-, 4-raetoksy-, 4-n-propoksymetoksy-, 4-raetylamino-, 4-dimetylamino-, 4-metyltio-, 4-metylsulfinyl-, 4-metylsulfonyl-, 4-nitro-, 4-cyano-, 4-p-klorfenyl-, 3-trifluormetyl- eller 4-trifluormotyl-fenyl-radlkalf eller et bifenyl-, naft-2-yl-, pyrid-2-yl-, pyrid-4-yl-, 4,6-dimetylpyrid-2-yl-, fur-2-yl-, 5-metyl-fur-2-yl-, 4,5-dibrom-fur-2-yl-, tien-2-yl-, 4,5-dimetyltien-2-yl- eller 4,5-diklortien-2-yl-radikal.

Særlig egnede salter av en forbindelse med formel I som er tilstrekkelig basisk, f.eks. en forbindelse med formel I hvor ringen X og/eller ringen Y bærer minst én C^j-alkylamino- eller di<->(<C>j_4-*lkyl)amino-gruppe eller hvor ringen Y er et pyridyl-radikal, er farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter avledet fra en passende organisk syre eller en uorganisk syre, f.eks. saltsyre. Særlig egnede salter av en forbindelse med formel I som er tilstrekkelig sur, f.eks. en forbindelse med formel I hvor R 3 er et hydroksyradikal, er farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter, f.eks. alkalimetall- eller jordalkallmetallsalter, f.eks. natrium-, kalium-, kalsium- eller magnesiumsalter, aluminiumsalter, eller salter av organiske baser som gir et farmasøytisk akseptabelt kation, f.eks. trletanolamin.

En særlig foretrukket gruppe av forbindelser med formel I er de hvor R 3 betyr et hydroksyradikal.

Spesielle forbindelser med formel I er beskrevet i eksemplene.

Forbindelsene med formel I fremstilles i henhold til opp-12 3 f innelsen ved de følgende fremgangsmåter. Symbolene A, R, R, R, ring X og ring Y har her de ovenfor angitte betydninger hvis ikke noe annet er spesielt angitt.

(a) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R<3>

er et hydroksyradikal, hydrolyseres og dekarboksyleres et malonat med formelent

hvor R 4 er et C^_4-alkokayradikal, oller et syreaddisjonssalt derav.

Oet skal forstas at ved denne reaksjon kan hydrolysen og dekarboksyleringen utføres sammen, f.eks. i samme kar, f.eks. i nærvær av syre, eller eventuelt separat ved alkalisk hydrolyse fulgt av dekarboksylerlng i nærvær av syre.Hydrolysen og dekarboksyleringen kan således utføres sammen ved omsetning av malonatet med formel II

med en uorganisk syre, f.eks. svovelsyre, i nærvær av vann med for-høyet temperatur, f.eks. 50-150°C, og særlig 80-120°C, f.eks. under tilbakeløpskjøling. Alternativt kan hydrolysen og dekarboksyleringen utføres separat ved omsetning av malonatet med en uorganisk base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd, i nærvær av vann ved forhøyet temperatur, f.eks. som angitt umiddelbart ovenfor, og derefter aurgjøring av det resulterende salt av en substituert malonsyre for å danne den substituerte malonsyre selv, og derefter dekarboksylerlng av sistnevnte forbindelse. Surgjøringen kan oppnås ved anvendelse av en uorganisk syre, f.eks. svovelsyre, og dekarboksyleringen kan utføres ved oppvarmning av reaksjons-blandiggon inneholdende den substituerte malonsyre ved forhøyet temperatur, f.eks. som angitt ovenfor.

Den ovennevnte hydrolyse og dekarboksylerlng kan eventuelt utføres i nervar av et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. en Cj_4-alkanol, f.aks.©tanol. I det tilfelle hvor hydrolysen og dekarboksyleringen utføres ved hjelp av en uorganisk syre, kan det organiske oppløsningsmiddel f.eks. være eddlksyre.

Malonatene med formel II som anvendes som utgangsmaterlaler ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, kan erholdes ved omsetning av en forbindelse med formelen*

4 4 4

med et karbonat med formelenRCOR, hvor R har den ovenfor angitte betydning, og natriumhydrld eller kaliumhydrld. Omsetningen kan utføres i et overskudd av karbonat-reagenset, og/eller den kan ut-føres i dimetylformamld. Av praktiske grunner utføres omsetningen under tilbakeløpskjøling. Forbindelsene med formel III kan fremstilles ved en fremgangsmåte som er analog med kjente fremgangsmåter for fremstilling av 4-metyl-l-fenylkarbostyril og l-benasyl-4-metylkarbostyril. Det skal legges merke til at i noen få tilfeller kan substituenten på ringen X være så reaktiv at den reagerer med karbonat-reagenset R 4 COR 4, eller et spaltningsprodukt derav, slik at en forskyvning av radikalet finner sted hvorved det tilsvarende alkoksyderivat oppnås. Dette skjer f.eks. i det minste for noen 7-fluor-derivater (se eksemplene 30 og 38), men de tilsvarende 7-fluor-sluttprodukter kan oppnås ved alternative metoder (se eksemplene 86 og 87).

Når det gjelder forbindelser med formel III hvor R er hydrogen, resulterer den ovenfor beskrevne omsetning med natriumhydrid eller kaliumhydrld og et karbonat med formelen R 4 COR 4, i en intermediær dannelse av henholdsvis et natrium- eller kaliumsalt av det tilsvarende malonat «v formel II hvor R 2er hydrogen. Dett®natrium- eller kaliumsalt kan enten surgjøres for å gi det tilsvarende malonat med formel II hvor R 2 er hydrogen, eller mer hensiktsmessig, det kan omsettes med et C^^-alkylhalogenid, f.eks. et Cj^-alkylbromld eller -jodid, for å danne det tilsvarende malonat med formel II hvor R<2>er et C1_4-alkylradikal. Alkylerlngen kan ut-føres i et egnet ikke-vandlg organisk oppløsningsmiddel, f«eks. dimetylformamld, og kan hensiktsmessig utføres ved fra 20 - 160°C, f«eks. under tilbakeløpskjøling.

(b) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R 3 er et hydroksyradikal,• hydrolyseres og dekarboksyleres et pyrodruesyre-derivat med formeleni

4

hvor R er et C^_4-alkoksyradikal som angitt ovenfor.

Hydrolysen og dekarboksyleringen kan utføres ved omsetning av pyrodruesyre-derivatet med formel XV med en sterk uorganisk syre, f.eks. konsentrert svovelsyre eller polyfosforsyre, ved forhøyet temperatur, f.eks. ved 50 - 100°C. Alternativt kan den utføres

ved hydrolyse av pyrodruesyre-derivatet med formel IV under anvendelse av vandig uorganisk syre eller under anvendelse av base, f«eks. vandig saltsyre eller natrium- eller kaliumhydroksyd, for å danne den tilsvarende druesyre, fulgt av dekarboksylerlng av denne med hydrogenperoksyd i vandig alkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd. Den ovennevnte hydrolyse utføres eventuelt under inn-virkning av varme, f.eks. ved fra 20 - 10<p>°C, og hensiktsmessig i nærvær av en C^^-alkanol, f.eks» etanol. Den ovenfor beskrevne omsetning med hydrogenperoksyd utføres hensiktsmessig f.eks. i vann ved en temperatur på f«eks. fra -10 - 30°C, fortrinnsvis ved 0°C.

Pyrodruesyre-derivatet med formel IV som anvendes som utgangsmateriale ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, kan erholdes ved omsetning av en forbindelse med formel III med et oksalat med formelen (R 4 CO)2 «vor R 4er et C|_4-alkoksyradikal, med natrium-éller kalium eller et hy dr id, amid eller C^^-alkoksyd derav, ved

0 - 100°C. Omsetningen kan utføres i et overskudd av okaalat-reagenset, og/eller i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. eter, benzen, tetrahydrofuran eller dimetylformamld. Forbindelsene med formel III kan fremstilles ved en fremgangsmåte som er analog med de kjente fremgangsmåter for fremstilling av 4-metyl-

1-fenylkarbostyril og l-ben2yl-4-metylkarbostyril.

(o) Omsetning av et alkaliderivat med formelent

hvor R 4er et C1-4-alkoksyradikal, og M er et alkalimetallatora, med et Clw,4-alkylhalogenid. Et sarlig egnet.alkalimetallatom er f.eks. et natrium- eller kaliumatom. Utgangsmaterialet med formel V erholdes hensiktsmessig in situ ved omsetning av den passende forbindelse hvor M er erstattet av et hydrogenatom, dvs. en forbindelse med formel Z tavor 2 3 R er hydrogen og R er et C^-alkoksyradikal, med f.eks* natrium eller kalium eller et hydrid, amid eller C^-alkoksyd derav. Et særlig egnet C^-alkylhalogenld er f.eks. et C^-alkyljodid eller -bromid, f.eks. metyljodid eller etylbromid. Omsetningen kan ut-føres i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamld, og ved en temperatur på f.eks. 20 - 160°C. (d) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor benzenringen X bærer minst én nitrogruppe, nltreres den tilsvarende forbindelse med formel I hvor benzenringen X er enten usubstituert eller bærer 1-2 substituént(er) som ikke er nitrogrupper. Nitreringen kan utføres ved en hvilken som helst standard-metode for nitrering av en benzenring som er kondensert til en heterooyklisk ring, f.eks. ved omsetning av utgangsmaterialet med konsentrert svovelsyre og et alkalimetallnltrat, f.eks. kaliumnitrat, ved ca. 0°C. (e) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor benzen-r in gen x bærer minst ett aminoradikal, reduseres nitrogruppeit (e) i den tilsvarende forbindelse med formel I hvor benzenringen X bærer minst Sn nitrogruppe.

Reduksjonen kan utføres ved en hvilken som helst kjent egnet fremgangsmåte, f.eks. ved å redusere nitroforbindelsen med jempulver

i 50% volum/volum vandig eddiksyre ved ca. 90°C.

(f) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R er et hydroksyradik&l, omsettes et alkalimetallderivat med formelent

hvor W er et litium-, natrium- eller kaliumatom, med tørt karbondioksyd i et egnet tørt organisk oppløsningsmiddel ved ca. -30 til -50°C og i en inert atmosfære, og derefter behandles det erholdte produkt med vann ved omtrentlig omgivelsestemperatur.

Et særlig egnet organisk oppløsningsmiddel er en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dietyleter, og©n særlig egnet inert atmosfære utgjøres f.eks, av tørr argon. Behandling av mellom-produktet med vann utføres fortrinnsvis ved ca. pH 3-4, og ved 10-25°C.

Utgangsmaterialene med formel VI kan erholdes på vanlig måte, f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel III m©d et metal1-innførende middel, f.eks. n-butyl-litium. n-butyl-litium anvendes fortrinnsvis i nærvær av trietylamin (som aktiverer n-butyl-litium) i en egnet tørr eter, f.eks. tetrahydrofuran eller diétyl-eter, ved ca. -30 til -50°C og i en inert atmosfære, f.eks, cm atmosfære bestående av tørr argon. Alternativt kan det metall-innførende middel f.eks. vare fenyl-litiura, fenyl-natrium eller kaliumhydrld.

(g) Omsetning av en forbindelse med formelen»

hvor M er et ålkalimetallatom, med en forbindelse med formeleni hvor A er et<C>1-4-alkylen- eller C2-,4-alkenylen-radikal,, og Z er et brom- eller jodatom når A er et metylenradikal, et jodatom når A er et C2.4-alkylenradikal, og et brom- eller jodatom når A er et C2_4-alkenylen-radikal, Omsetningen av en forbindelse med formel VII med en forbindelse med formel VIII utføres hensiktsmessig i nærvær av et egnet organisk oppløsningsmiddel, f.eks. heksametylfosfor&rald, og ved en temperatur på f.eks. fra 10 - 100°C, hensiktsmessig ved omgivelsestemperatur. Utgangsmaterialene med formel VI oppnås hensiktsmessig in situ ved omsetning av den passende forbindelse hvor M er erstattet med et hydrogenatom, dvs. et l,2-dihydro-2-oksokinolin-derivat, med f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd ved f.eks. omgivelsestemperatur. De passende l,2-dihydro-2-oksokinolin-utgangsmaterialer erholdes selv ved omsetning av et alkalimetallderivat med formeleni hvor H ér et alkalimetallatom, med karbondioksyd under anvendelse av reaksjonsbetingelser av samme type som de som Jer angitt i samband med del (f) beskrevet ovenfor. (h) Por fremstilling av en forbindelse med formel I hvorR<3>er et amino-, hydroksylamino-, C^-alkoksy- eller fit fenoksy-radikal som eventuelt kan bære Sn eller to substituenter valgt fra halogenatomer, nitro-, trifluormetyl-, ClM.4-ålkyl- og C^-alkoksy-radikaler, kondenseres en kinolon-alkansyre med formelene

dvs. en forbindelse med formel I hvor R 3 er et hydroksyradikal, eller et reaktivt derivat derav, med en forbindelse inneholdende aktivt hydrogen og med formelen HQ hvor Q er et amino-, hydroksylamino-, Cj_4-alkoksy- eller et fenoksyradlkal som eventuelt kan bare Sn eller to substituenter valgt fra halogenatomer, nltro-, trifluormetyl-, C^^-alkyl- og C1-4-alkoksy-radikaler.

Et særlig egnet reaktivt derivat av en forbindelse med formel X er f.eks. et syrehalogenid, f.eks. «st syreklcrid eller >

syrobromid, et syreazid, et syreanhydrid eller et blandet syreanhydrid avledet fra syren med formel X. Når et reaktivt derivat anvendes, utføres omsetningen fortrinnsvis i nærvar av base, f.eks. pyrldin eller trietylamin, og hensiktsmessig i et inert oppløsnings-middel eller fortynningsmiddel, f.eks. kloroform, metylenklorid, 1,2-dimetoksyetan eller tetrahydrofuran, pg ved en temperatur fra f.eks. 0 - 100°C.

Alternativt kan kondenseringen utføres i narvar av et kondenseringsmiddel så som dioykloheksylkarbodiimid eller en

blanding av dietylaatodikarboksylat og trifenylfosfln. Kår dicyklo-heksylkarbodiimid anvendes, utføres omsetningen fortrinnsvis i et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. kloroform, metylenklorid, 1,2-dimetbksyetan eller tetrahydrofuran, og hensiktsmessig,ved en temperatur fra f.eks. 10 - 100°C. Når en blanding av dietylazodikarboksylat og trifenylfosfin anvendes, utføres omsetningen fortrinnsvis i et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. dietyleter, og ved en temperatur fra f.eks. 0 - 80°C, og

fortrinnsvis ved 18 - 25°C.

Oet reaktive derivat av en forbindelse med formel X kan dessuten være en C1-4-alkyl- eller fenylester derav når forbindelsen med formel HQ inneholdende aktivt hydrogen er hydroksylamin eller ammoniakk. I.dette spesielle tilfelle utføres kondensasjonsreaksjonen hensiktsmessig i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. en C1-4-alkanol så som©tanol eller metanol, og ved on temperatur fra 15 - 100°C, og det foretrekkes å anvende et overskudd av det anvendte hydroksylamin eller ammoniakk.

(i) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R 3 er st hydroksyradikal, oksyderes en forbindelse med formelen*

Oksydasjonen utføres hensiktsmessig under anvendelse av f.eks. et uorganisk oksydasjonsraiddol så som kaliumpermanganat eller kromtrioksyd, og utføres fortrinnsvio i nærvær av en mineralsyre, f.eks. svovelsyre. Oksydasjonon utføros hensiktsmessig i at polart, organisk oppløsningsmiddol eller fortynningsmiddel, f.eks. aceton, og ved en temperatur fra f.eks. 0 - 100°C og hensiktsmessig ved fra 20 - 25°C. Utgangsmaterialene med formel XI erholdes fra det tilsvarende alkalimetallderiv&t mod formel IX, f.eks. litium-derivatet, med klormetylbensyleter i en blanding av heksametylfosforamid og tetrahydrofuran ved ca. -20°C, for å dann©det tilsvarende mellomprodukt med formelen*

Jtøllomproduktene med formel XII underkastes derefter metall-ihnf øring og omsettes med det passende halogenid med formel VIII under anvendelse av betingelser som er analoge med de som er beskrevet ovenfor for omsetningen av en forbindelse med formel VII med forbindelsen med formel VIII i det ovenfor beskrevne alternativ (g) for å danne et mellomprodukt med formelen* Mellomproduktene med formel XIII debenzyleres derefter under anvendelse av standardbetingelser, f.eks. hydrogenering over en palladium-trekull-katalysator, for å danne de ønskede utgangsmaterialer med formel XI.

(j) For fremstilling av en forbindelse med formel I tovor R 3 er et hydroksyradikal, hydrolyseres en forbindelse med formelen%

KV©H L er et cyanoradikal eller et radikal med formelen CO.R 5 hvor R 5 er et C^g-alkoksy-, aryloksy-, aralkoksy- eller amlno-radikal. En særlig egnet betydning for R<5>når don er et C^g-alkoksyradikal, er f.eks. et n-butoksy-, etoksy- eller metoksy-radikal, og når den er et aryloksy- eller aralkoksy-radlkal, er den f.eks. et fenoksy-, p-klorfenoksy- eller et benzyloksyradikal.

Hydrolysen utføres fortrinnsvis under basiske eller sure betingelser. Særlig egnede basiske betingelser oppnås ved hjelp av et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd. Særlig egnede sure betingelser oppnås ved hjelp av en minaralsyre, f.eks. saltsyre eller svovelsyre.Hydrolysen utføres i nærvær av vann, og et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. eddiksyre eller en C-^-alkanol så som etanol, kan også være tilstede. Omsetningen ut-føres hensiktsmessig ved f.eks. 40 - 150°C, f.eks. ved tilbakeløps-

De utgangsmaterialer med formel XIV hvor L er et cyano-radikal, kan erholdes fra den tilsvarende pyrodruesyreester med formel IV ved hjelp av de følgende reaksjonstrinn under anvendelse av standardbetingelser for fremstilling av analoge forbindelsers (i) dannelse av pyrodruesyreester-oksimet ved omsetning med hydroksylamin-hydroklorid i en blanding av etanol og pyridin under tilbakeløpskjølingt (ii) basisk.hydrolyse av pyrodruesyreester-oksimet til pyrodruesyre-oksimet, fulgt av dekarboksylerlng og dehydratisering til det ønskede nitril med formel XIV.

De ovenfor beskrevne fremgangsmåter kan utføres slik at en kinolon-alkansyre med formel I kan isoleres som sådan, eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Et slikt farmasøytisk akseptabelt salt kan erholdes ved vanlige metoder når forbindelsen med formel I er tilstrekkelig sur eller basisk som beskrevet ovenfor.

Avhengig av sin kjemiske struktur er en forbindelse fremstilt Ifølge oppfinnelsen i besittelse av smertestillende eller

anti-inflammatoriak©egenskaper, eller har den egenskap at den hemmer enzymet aldose-reduktase. Det skal forstås at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan ha én eller.flere, men ikke nød-vendigvis alle, av de ovennevnte egenskaper. I tillegg har noen

av forbindelsene den egenskap at de hemmer enzymet prostaglandin-syntetase.

Ssrlig gode smertestillende egenskaper og/eller gode anti-inf&åmmatoriBk© egenskaper finnes særlig hos de forbindelser med formel I hvor R 2 er et C^^-alkyl-radikal, av hvilke de hvor R 2er et metylradikal, foretrekkes. God hemning av enzymet aldose-

2 reduktase finnes vanligvis hos de forbindelser med formel I hvor R er hydrogen.

Forbindelser som har smertestillende og/eller anti-inflammatoriske egenskaper, har vært anvendt ved klinisk behandling av smerte og/eller betennelse knyttet til betennelsessykdommer, f.eks. reumatisk artritt eller osteoartritt eller ankylose-spondylitt.

De forbindelser med formel I som virker som hemmar©for aldose-reduktase, er nyttige for å nedsette eller hindre utvikling av de perifere virkninger av diabetes, f.eks. virkningene av makular ødem, grå stær, retlnopati eller skadet nerveledning.

Særlig foretrukne forbindelser mod formel I ert

(a) som nemmere for aldose-reduktase: 1-(3,4-diklorbenzyl)-6-fluor-1,2-dihydro-2-oksokinol-4-yleddiksyre, 1-(4-brombenzyl)-6-fluor-1,2-dihydro-2-oksokinol-4-yleddiksyre, 1-(3,4-diklorbenzyl)-1,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl-eddiksyre, 6-fluor-1-(4-jodbenzyl)-l,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl-eddiksyre, 1-(3,4-diklorbenzyl)-3-metyl-l,2-dihydro-2-oksokinol-4-yleddiksyre, 1-(4-brom-3-klorbenzyl)-6-fluor-1,2-dihydro-2-oksokinol-4-yleddiksyre, 1-(3,4-dibrombenzyl)-6-fluor-l,2-dihydro-2-oksokinol-4-yleddiksyre, 1-(3,4-diklorbenzyl)-6-fluor-3-metyl-l,2-dihydro-2-oksokinol-4-yleddiksyre, 1-(3,4-diklorbenzyl)-6,7-difluor-1,2-dihydro-2-oksokinol-4-yleddiksyre, 1-(3-klor-4-brom-benzyl)-3-metyl-l,2-dihydro-2-oksokinol-4-yleddiksyre og 1-(3,5-diklor-4-brombenzyl)-3-mety1-1,2-dihydro-2-oksokinol-4-yleddiksyre} (b) som anti-inflammatorlske midler: a-[l-(4-klorbenzyl)-6-metyl-l,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl]- propionsyre, a(l-benzyl-6-metyl-l,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl)-propionsyrei

(c) som smertestillende midlers

a-(1-benzy1-1,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl)propionsyre, a-tl-(4-metylbenzyl)-l,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl]propionsyre, a-(1-benzy1-6-mety1-1,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl)propionsyre, a-[1-(4-metylbenzyl)-6-metyl-l,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl]propionsyre, a-[1-(4-klorbenzy1)-6-metyl-l,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl]propionsyre, a-tl-(4-etylbenzyl)-l,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl]propionsyre, o-[l-(4-trifluormetylbenzyl)-l,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl]propionsyre, a-(1-benzy1-7-mety1-1,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl)propionsyre, og o-[1-(4-trifluormetylbenzyl)-6-metyl-l,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl]-propionsyre}

(d) som nemmere for prostaglandin-syntetases

o-[l-(4-metylbenzyl)-6-metyl-l,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl]-propionsyre og a-[l-(4-metylbenzyl-l,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl]-propionsyres

og farmasøytisk akseptable salter derav.

De biologiske egenskaper for en hvilken som helst av forbindelsene med formel I kan påvises ved deres oppførsel ved de følgende standardprøvers

(a) Aldose- reduktase- hemnlng

Hemning av enzymet aldose-reduktase kan påvises enten

in vitro eller in vivo.

Ved in vitro prøven isoleres således renset aldose-reduktase på kjent måte fra okselinser. Den prosentvise hemning av dette enzyms evne til å redusere aldoser in vitro til fler-verdige alkoholer, og særlig til å redusere glukose til sorbitol, forårsaket av en prøveforbindelse, bestemmes derefter under anvendelse av standard spektrofotometriske metoder.

Ved in vivo prøven gjøres rotter diabetiske ved dosering med streptozotooin og doseres derefter daglig med prøveforbindelsen i 4 dager. Dyrene avlives derefter, og øyelinsene og hoftenervene fjernes. Efter en standard bearbeidelse bestemmes gjenværende sorbltolmengder i hvert vev ved gass-væske-kromatografi efter om-dannelse til polytrimetylsilyl-derivatene. Hemning av aldose-reduktase in vivo beregnes derefter ved å sammenligne de gjenværende sorbltolmengder i vev fra den medisin-behandlede diabetiske gruppe av rotter med mengdene funnet hos en ikke-medisinbehandlet gruppe av diabetiske rotter og en ikke-medisinbehandlet, normal gruppe rotter. Aktive forbindelser ved denne prøve reduserer gjenværende sorbltolmengder til mengder som svarer til de man finner hos normale, ikke-medisinbehandlede rotter.

(*>) Anti- inflammatorisk aktivitet

Denne aktivitet demonstreres ved en hvilken som helst av standardprøvene med hjelpestoff-frembragt artritt eller kareaj§eenin-frembragt ødem, i begge tilfeller utført på rotter.

(c) Smertestillende virkning

Denne virkning demonstreres ved en standard prøve for smertestillende virkning, som omfatter fremkallelse av vridning hos mus efter intraperitoneal injeksjon av acetylcholin.

(d) Prostaglandln- syntetase- hemning

Denne aktivitet demonstreres ved en standard in vitro prøve, som omfatter anvendelse av prostaglandin-syntetase isolert fra en vær.

Aktiviteten av enhver forbindelse er avhengig av dens kjemiske struktur, men generelt, avhengig av den spesielle prøve som benyttes, er en aktiv forbindelse aktiv i en dose eller molar konsentrasjon i områdets

De særlig foretrukne forbindelser som er nevnt ovenfor, oppviser aktivitet ved Sn eller flere av de ovennevnte prøver ved en minimumsdose eller minimum molar konsentrasjon 1 områdets

Ingen åpenbare toksiske eller andre uønskede virkninger er påvist med forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ved doser hvor aktivitet er påvist ved Sn eller flere av de ovennevnte prøver.

Når en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen anvendes for å frembringe en virkning i varmblodige dyr, kan den administreres oralt i de følgende daglige dosers

(a) for å hemme enzymet aldose-reduktaset en daglig dose på

5 til 100 mg/kgi hos mennesker svarer dette til en totål daglig dose på 50 til 1200 mg for en person på 70 kgs (b) for å oppnå en anti-inflammatorisk virknings en daglig dose på 5 til 150 mg/kgi hos mennesker svarer dette til en total daglig dose på 50 til 1500 mg for en person på 70 kgs (c) for å oppnå en smertestillende virknings en daglig dose på 5 til 150 mg/kgffor mennesker svarer dette til en total daglig dose på 50 til 1500 mg for en person på 70 kgs idet de daglige doser hensiktsmessig kan administreres i flere omganger. Når 1-(3,4-diklorbenzyl)-3-metyl-l,2-dihydro-2-oksokinol-4-yieddlksyre anvendes for å oppnå en virkning i varmblodige dyr som nevnt i (a) umiddelbart ovenfor, administreres en daglig dose på 20 til 50 mg/kgi for mennesker svarer dette til en total daglig dose på 200 til 600 mg for en person på 70 kg.

Når a-(1-benzy1-1,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl)propionsyre anvendes for å oppnå en virkning i varmblodige dyr som nevnt i (b) og/eller (c) umiddelbart ovenfor, administreres en daglig oral dose på 5 til 20 mg/kg, for mennesker svarer dette til en total daglig dose

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres i form av farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en farma- . søytisk akseptabel form.

Med "farmasøytisk akseptabel form" skal forstås enten et farmasøytisk preparat hvor forbindelsen er blandet med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bæremiddel,. eller et farmasøytisk

preparat, f.eks. en kapsel, hvor forbindelsen er tilstede i en enhetsdoseform uten nødvendigvis å vare blandet med et fortynningsmiddel eller bæremiddel.

Særlig foretrukne farmasøytisk akseptable former er de som er egnet for oral administrering, f.eks. tabletter, kapsler, suspensjoner eller oppløsninger, som kan erholdes ved vanlige metoder og som eventuelt kan inneholde vanlige fortynnlngsmidler, bæremidler eller andre hjelpestoffer. Andre foretrukne farmasøytisk akseptable former er de som er egnet for parenteral administrering, f.eks. sterile, injiserbåre vandige eller ikke-vandige oppløsninger eller suspensjoner, og for rektal administrering, f.eks. stikkpiller. Doseringsformer bør inneholde fra 50 mg til 500 mg av en forbindelse med formel I pr. enhetsdose.

Preparater som skal anvendes for behandling av de perifere virkninger av diabetes, kan også inneholde andre midler som kan ha

en gunstig virkning på sykdommen eller på tilknyttede.lidelser, f.eks. et kjent hypoglykemisk middel, så som tolbutamid.

Preparater som skal anvendes for behandling av smerte og/eller betennelse ved betennelsessykdommer, kan også inneholde andre kjente midler som har smertestillende og/eller anti-inflammatoriake egenskaper, f.eks. paracetamol, kodein, acetylsalicylsyre, klorokin, fenylbutazon, D-penicillamin, indometacin,' ibuprofen, naproxen,

ketoprofen eller et anti-inflaarmatorisk steroid, f.eks. prednisolori, eller et uratisk middel, f.eks. probenecid.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligeret

Eksempel 1

En oppløsning av l-(4-klorbenayl)-l,2-dihydro-4-metyl-2-oksoklnolin (18,0 g) i dietylkarbonat (80 ml) ble satt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (15,4 g) velet som en 60% vekt/vekt dispersjon i olje, men derefter vasket ved dekantering med lett bensin k.p. 40-60°C, for.å fjerne oljen) i dietylkarbonat (20 ml). Blandingen ble omrørt under tilbkkeløpskjøling i lh time, og dannet en tykk

suspensjon. Denne ble avkjølt og behandlet med en liten mengde metanol for å ødelegge gjenværende natriumhydrid. Fortynning med eter (400 ml) ga en suspensjon fra hvilken det faste stoff ble filtrert. Dette ble suspendert i etanol (180 ral) og bragt til pH 3 ved tilsetning av saltsyre. Vann (600 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble omrørt i 30 minutter før det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket godt med vann og fikk renne godt av

seg. Dette faste stoff [som inneholdt dietyl-l-(4-klorbenayl)-l,2-dihydro-2-oksokinol-4-ylaralonat] ble oppløst i etanol (180 ml),

hvortil det ble satt vandig 40% vekt/volum natriumhydroksyd (20 ml), og blandingen ble oppvarmet under tllbakeløpskjøling i 4 timer. Den avkjølte blanding ble satt til vann (600 ml) for å gi en opp-løsning som bie bragt til pH 3 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, tørret og krystallisert fra etanol for å gl 1-(4-klorbenzyl)-l,2-dihydro-2-oksokinol-4-yleddiksyre, sm.p. 208-209°C med et totalt utbytte på 51%.

Ved en analog fremgangsmåte, men ved å starte med de passende substituerte l,2-dihydro-4-metyl-2-okso-kinoliner, ble de følgende forbindelser fremstilt i et utbytte på 15-65%.

N-aralkylkinolin-derivatene som ble anvendt som utgangsmaterialer ved disse fremstillinger, ble vanligvis erholdt ved å danne anionene av utgangskinollnene med natriumhydrld i diraetyl-formamid, og derefter å behandle dem med de passende aralkyl-klorider ved temperaturer opp til 100°C. I noen tilfeller støtte man på komplikasjoner på grunn av O-aralkylering, men disse kunne unngås ved først å fremstille N-aralkylanilinene og omdanne disse til kinolinene ved kjente metoder. Disse metoder er beskrevet i eksempel 74.

De følgende nye mellomprodukter ble fremstilt ved slike metoders

Eksempel 56 Diety1-1,2-dihydro-2-okso-l-fenylkinol-4-ylmalonat (2,7 g) ble oppløst 1 etanol (50 ml), og en oppløsning av natriumhydroksyd (2,85 g) i vann (3 ral) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time og ble derefter avkjølt og hellet i

„vann (200 ml) for å gi en oppløsning som ble behandlet med av-farvende kull, filtrert og regulert til pH 3 ved tilsetning av saltsyre. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann,

befridd for vann og krystallisert fra metanol for å gi 1,2-dihydro-2-okso-l-fenylkinol-4-yleddiksyre, sm.p. 185,5-186°C (spaltning),

1 Utbytte på 51%.

Malonatet som ble anvendt som utgangsmateriale, ble oppnådd som følgerx

En blanding av l,2-dihydro-4-metyl-2-okso-l-fenylkinolih (4,7 g), natriumhydrid (4,8 g, 60% vekt/vekt dispersjon i olje, vasket som i eksempel 1) og dietylkarbonat (50 ml) ble omrørt

under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Eventuelt overskudd av natriumhydrid ble derefter ødelagt ved tilsetning av metanol til den av-kjølte suspensjonen, og blandingen ble derefter hellet i eter (11). Det gule bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med eter (200 ml). Det ble suspendert i etanol (50 ml), konsentrert saltsyre ble tilsatt for å gi en pH på 3, og den resulterende oppløsning ble hellet i vann (200 ml). Bunnfallet ble ekstrahert inn i eter, og de samlede ekstrakter ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. En prøve av det gjenværende faste stoff bie omkrystallisert fra en blanding av benzen og cykloheksan for å gi dietyl-l,2-dihydro-2-okso-l-fenylkinol-4-ylmaloiiat, sm.p. 101-103°C.

Eksempel 57

6-klor-l-(4-klorbenzyl)-l,2-dlhydro-4-metyl-2-okso-

kinolin (7,9 g) ble satt til en suspensjon av natriumhydrid (6,0 g, 60% vekt/vekt dispergert i olje, vasket som i eksempel 1) i dietylkarbonat (100 ml)• Blandingen ble derefter omrørt og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. En liten mengde metanol ble, satt til den avkjølte suspensjon for å ødelegge eventuelt gjenværende natriumhydrid, og blandingen ble derefter hellet i eter (1 1) for å gi et fast stoff som ble oppsamlet og vasket godt med eter0 Dette faste stoff (16 g) ble suspendert i dimetylformamid (40 ml), og metyljodid (30,0 g) ble tilsatt:. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og derefter oppvarmet under tilbakeløpskjøling

på dampbad i 1 time. Blandingen ble avkjølt og hellet i vann

(200 ml) for å gi en olje som ble ekstrahert i atylacetat, vasket tre ganger med vann og efter tørring over magneslumsulfat, gjen-vunnet ved inndarapning under redusert trykk» Don gjenværende olje (4,8 g), som inneholdt dietyl-a-[6-klor-l-(4-klorbenzyl)-l,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl]-a-metylmalonat, bl©oppløst i en blanding av etanol (50 ml) og vandig 400 vekt/volum natriumhydroksyd (4 ml), og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Den resulterende suspensjon ble hellet i vann (200 ml) for å gi en oppløsning som ble regulert til pH 3 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, fikk renne godt av seg og ble omkrystallisert fra vandig etanol for å gi 0- [6-klor-l-(4-klorbenzyl)-l,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl]propionsyre, sm.p. 192,5-193,5°C (spaltning) i et utbytte på 435.

På analog måte, men ved å starte med de passende substituerte 1- benzy1-1,2-dihydro-4-metyl-2-okso-kinoliner og under anvendelse

av de nødvendige alkyljodider, ble de følgende forbindelser fremstilt i utbytter på 30-62%.

De nødvendige, passende substituert©1-benzy1-1,2-dihydro-4-metyl-2-okso-kinoliner er beskrevet i eksemplene 1-550 De følgende ytterligere utgangamaterialer ble fremstilt på samme måte som beskrevet for utgangsmaterialene for eksemplene 1-55i 1-(2,4-dlklorbenzyl)-l,2-dihydro-4-metyl-2-oksokinolin, sm.p. 137-8°C,

1-(3,4-diklorbenzyl)-l,2-dihydro-6-fluor-4-metyl-2-okso-kinolin, sm.p. 182-3°C.

Eksempel 73

Ety1-1-(4-klorbenzyl)-l,2-dihydro-2-oksokinol-4-ylpyruvat (25 g) ble oppløst i konsentrert svovelsyre (100 ml) og oppvarmet ved 80 C inntil en kontrollprøve ikke lenger ga en positiv farve-reaksjon med vandig jern(III)klorid-oppløsning (2-3 timer). Blandingen ble derefter avkjølt, hellet i isvann (1 1), den resulterende blanding ble filtrert, og det faste residuum ble vasket med vann, fikk renne godt av seg og ble krystallisert fra etanol for å gi 1-(4-klorbenzyl)-l,2-dihydro-2-oksokinol-4-yleddiksyre,

sm.p. 208-209°C, i et utbytte på 48%.

Utgangsmaterialet ble erholdt som følgert

Natriumhydrid (18 g) 60% vekt/vekt di3persjon i olje, vasket som beskrevet i eksempel 1) ble omrørt i tørr dimetylformamld (300 ml), og 1-(4-klorbenzyl)-l,2-dihydro-4-metyl-2-oksokinolin (64,7 g) ble tilsatt, fulgt av dietyloksalat (55 g). Blandingen

ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer med periodevis utvendig

avkjøling for å holde temperaturen under 25°C. Eter (2 1) ble tilsatt, og blandingen ble filtrert. Det faste residuum bla vasket med eter (500 ml) og ble derefter suspendert i dimetylformamld (200 ml), og surgjort til pH 2 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Den resulterende blanding ble satt til vann (3 1), og blandingen ble filtrert, og det faste residuum ble vasket med vann (2 1), fikk renne godt av seg og ble krystallisert fra etanol for å gi étyl-1-(4-klorbenzyl)-1,2-dihydro-2-oksokinol-4-ylpyruvat, sm.p. 180-182°C.

Eksempel 74

En blanding av l-o-klorbenzyl-4-metyl-6-metoksy-2-okso-1,2-dihydrokinolln (2,5 g), oljefritt natriumhydrid (erholdt fra 2,5 g av en 50% vekt/vekt suspensjon som beskrevet i eksempel 1) og dietylkarbonat (50 ml) ble oppvarmet 1 1 time til tilbakeløps-temperatur, og tilbakeløpsbetingelsene ble opprettholdt i 3 timer.

Blandingen ble avkjølt og behandlet med metanol (2 ml) for å ødelegge overskudd av natriumhydrid. Eter (200 ml) ble tilsatt, og det gule bunnfall ble faafiltrert, vasket med eter (50 ml) og

.tørret, og ble derefter suspendert i dimetylformamld (100 ml) inneholdende metyljodid (4 ml)• Efter 24 timers henstand ved romtemperatur ble blandingen fortynnet med vann (200 ml), og den vandige blanding ble ekstrahert med eter (3 x 100 ml)• De samlede

eterekstrakter ble vasket med vann (2 x 100 ml) og tørret med magnesiumsulfat, og eteren ble avdampet. Residuet, som inneholdt dietyl-a-(l-o-klorbenzyl-6-metoksy-2-okso-l,2-dihydrokinol-4-yl)-a-metylmalonat, ble oppløst i en oppløsning av kaliumhydroksyd

(3,6 g) 1 vann (4 ml) og etanol (100 ml). Blandingen ble tilbake-løpsbehandlet i 1 time, avkjølt og fortynnet méd H saltsyre (100 ml).

Den resulterende blanding ble filtrert, og det faste residuum ble vasket med vann og krystallisert fra metanol (100 ml) for å gi

a-(1-o-klorbenzyl-6-metoksy-2-okso-l,2-dihydrokinol-4-yl)propionsyre, sm.p. 187-188°C i et utbytte på 48%.

Det som utgangsmateriale anvendte o-klorbenzyl-derivat ble

erholdt som følgert

Bn oppløsning av 2-klorbenzaldehyd (70 g) og 4-motoksy-anilin (61,5 g) i toluen (750 ml) ble tilbakeløpsbehandlet under en Dean og Stark separator inntil ikke mer vann ble pppsamlet (ca. 1 time). Toluenet ble avdampet 1 vakuum, og residuet ble oppsamlet i metanol (1,5 1). Den metanoliske oppløsning ble behandlet ved romtemperatur med natriumborhydrid (60 g) som ble tilsatt porsjonsvis slik at med forsiktig avkjøling ble temperaturen holdt ved 40-50°C. Oppløsningen ble derefter tilbakeløpsbehandlet i 15 minutter, fortynnet med vann (1,5 1), og den vandige blanding ble ekstrahert med eter (3 x 200 ml). De samlede eterekstrakter ble vasket med vann (2 x 100 ml), tørret (KjCOj) og inndampet for å gi N-(4-metoksyfenyl)-2-klorbenzylamin som en brun olje,

infrarødt v^^s3400, 1618 cm"<1>, som ble anvendt direkte til neste trinn.

Det ovennevnte benzylamin-derivat (42,6 g) ble oppløst i iseddik (400 ml) inneholdende kvikksølv(II)acetat (5,3 g), og til oppløsningen ble satt diketen (17,4 g) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt og oppvarmet til 40°C, og da den eksoterme reaksjonen hadde opphørt, ble blandingen oppvarmet ved 70°C i 15 minutter. Blandingen ble derefter avkjølt og fortynnet med vann (700 ml), og den vandige blanding ble ekstrahert med eter (1 x 300 mlr2 x 200 ml). De samlede eterekstrakter ble suksessivt vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og vann og derefter tørret (K2C03) og inndampet for å gi en brun olje, vmalts1710, 1650 cm"<1>. Oljen ble satt dråpevis til omrørt konsentrert svovelsyre (100 ml) ved 70°C. Den omrørte blanding ble holdt ved 20°C i 10 minutter efter at tilsetningen var fullstendig og ble derefter hellet i isvann (500 g). Den vandige blanding ble ekstrahert med kloroform (1 x 500 ml, 2 x 200 ml), og de samlede kloroformekstrakter ble vasket med vann, tørret (MgSO^) og inndampet. Residuet ble krystallisert fra metanol (120 ml) foråå gi l-o-klorbenzyl-4-metyl-6-metoksy-2-okso-1,2-dihydrokinolin, sm.p. 177-179°C.

Eksempel 75

Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 74 ble det fra l-p-klorfenyl-6-»etoksy-4-metyl-2-okso-l,2-dihydro-kinolin fremstilt a-(1-p-klorfenyl-6-metoksy-2-okso-l,2-dihydro-kinol-4-yl)propionsyre, sm.p. 177-178°C, i et utbytte på 50%.

Det som utgangsmateriale anvendte p-klorfenylderivat ble

erholdt som følgert

En oppløsning av 4-metoksyacetanilid (30 g) og l-klor-4-jodbenzen (69 g) i nitrobenzen (250 ml) inneholdende kalium-karbonat (14 g) og kobber-bronse (0,8 g) ble tilbakeløpsbehandlet i 32 timer. Nitrobenzenet ble fjernet ved dampdestillering, og residuet som ikke var flyktig med damp, ble ekstrahert i eter

(3 x 200 ml). Eteroppløsningen ble vasket med vann, tørret (MgSO^) og inndampet. En oppløsning av residuet (36,2 g) i 2N etanolisk kaliumhydroksydoppløsning (250 ml) ble tilbakeløpsbehandlet natten over og derefter avkjølt og fortynnet med vann (1200 ml)• Den

vandige blanding ble ekstrahert med kloroform (2 x 250 ml), og de samlede ekstrakter ble vasket med vann (2 x 250 ml), tørret (MgSO^)

og inndampet for å gi et mørkerødt, fast stoff (26,6 g) som ved krystallisering fra petroleter (k»p*40-60°C) ga 4-klor-4'-metoksydlfenylamin (10 g), sm.p. 52-53°C. En oppløsning av residuet (fra de inndampede moderluter) i en blanding av eter

(25% volum/volum) og petroleter (k.p. 40-60°C) ble ført ned gjennom en silikagel-kolonne (250 g), og fra eluatet fikk man ytterligere en mengde av produktet.

Kvikksølv(II)sulfat (43,2 g) ble satt til en oppløsning av 4-klor-4'-metoksydifenylamin (17 g) i lseddik (250 ml) ved omgivelsestemperatur. Diketen (2 ml) ble satt til den omrørte blanding, og blandingen ble oppvarmet (til ca. 40°C) for å igang-sette reaksjonen. Diketen (10 ml) ble tilsatt dråpevis for å holde en temperatur på 40-5O°C.Blandingen ble derefter omrørt ved romtemperatur 1 1 time og derefter hellet 1 vann (1,2 1). Den vandige blanding ble ekstrahert med eter (3 x 200 ml), og de samlede ekstrakter ble vasket med mettet, vandig natriurabikarbonat-oppløaning. Det syrefrie eterekstrakt ble vasket med vann (2 x 200 ml), tørret (MgSO.) og Inndampet for å gi N-aoetoaoetyl-4-klor-4<*->metoksydifenylamin som en rød olje, 1665, 1720 cm —1, som ble anvendt direkte ved neste trinn.

Det ovennevnte aoetoacetylderivat (12 g) ble satt porsjons-vls til omrørt, konsentrert svovelsyre (12 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble langsomt oppvarmet og derefter holdt ved 60°C 1

3 timer. Blandingen ble avkjølt og hellet i vann (500 ml), og den

vandige blanding ble ekstrahert med kloroform (3 x 100 ml)• De samlede ekstrakter ble vasket med vann (100 ml), tørret (MgSO^), og inndampet for å gi en orange olje som krystalliserte ved behandling med etanol for å gi, ved filtrering, l-p-klorfenyl-4-metyl-6-metoksy-2-okso-l,2-dihydrokinolin, sm.p. 234-235°C.

Eksempel 76

1-(4-klorbenzyl)-l,2-dlhydro-2-oksokinol-4-yleddiksyre

(33 g) ble satt til konsentrert svovelsyre (210 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C, og kaliumnitrat (11 g) ble tilsatt i små porsjoner i løpet av 8 minutter.Blandingen ble derefter omrørt ved 0°C i ytterligere 10 minutter og derefter i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble hellet i en is-vann-blanding (2,5 1), og det utfelte, faste stoff ble f raf Utrert. Det tørrede, faste stoff ble krystallisert fra 3/1 volum/volum dimetylformamid-etanol for å gi 1-(4-klorbenzyl)-l,2-dihydro-6-nitro-2-oksokinol-4-yl-eddlksyre, sm.p. 217-9°C, i et utbytte på 85%.

Eksempel 77

Jernpulver (18 g) ble satt i løpet av 40 minutter til en omrørt oppløsning av 1-(4-klorbenzyl)-1,2-dihydro-6-nitro-2-okso-kinol-4-yleddiksyre (13 g) 1 50% volum/volum vandig eddlksyre (200 ml) ved 90°C. Da tilsetningen var fullført, ble blandingen omrørt 1 ytterligere 70 minutter ved 90°C og ble derefter hellet i en is-vann-blanding (700 ml)• Blandingen ble regulert til pH 1 med saltsyre og derefter filtrert. Filtratet ble regulert til pH 6 med ammoniumhydroksyd-oppløsning, og den resulterende blanding ble filtrert» Det faste residuum (13 g) ble oppløst så langt som mulig i 2N natriumhydroksydoppløsning, og blandingen ble filtrert. Filtratet ble regulert til pH 6 med iseddik, og det utfelte faste stoff ble frafiltrert, omrørt med varmt vann (85°C, 200 ml) og filtrert i varm tilstand for å gi 6-ainino-l-(4-klorbenzyl)-l,2-dlhydro-2-oksokinol-4-yleddiksyre, sm.p. 196-9°C (spaltning) i et utbytte på 52%.

Eksempler 78- 85

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, men under anvendelse av det passende 1-benzy1-1,2-dihydro-4-metyl-2-oksokinolin-derivat som utgangsmaterlale, og man fikk således de følgende forbindelser med formel XV i utbytter på 25-60%i Utgangsmaterialene med formel XVI som ble anvendt for fremstilling av de ovennevnte forbindelser, ble fremstilt som beskrevet tidligere og hadde de følgende smeltepunkters

Eksempel 86

1-(3,4-diklorbenzyl)-1,2-dihydro-7-fluor-4-metyl-2-okso-kinolin (7 g) ble satt porsjonsvis til en oppløsning av n-butyl-litium (9,8 ml av én 2,32 N oppløsning i hek3an) og trletylamin

(1,15 g) i tørr tetrahydrofuran (150 ml) som ble holdt ved -40°C. Blandingen ble omrørt ved -30 til -40°C i 1 time under en atmosfære av tørr argon og ble derefter satt til en mettet oppløsning av tørt karbondioksyd i tørt tetrahydrofuran (200 ml). Blandingen ble om-rørt ved -30°C i 2 timer og fikk derefter nå omgivelsestemperatur i løpet av natten. Vann (400 ml) ble tilsatt, og videre ble konsentrert saltsyre tilsatt for å bringe blandingens pH til 3-4.

Den urensede syre ble f raf Utrert og omkr y stall iser t fra metanol

for å gl 1-(3,4-diklorbenzyl)-1,2-dihydro-7-fluor-2-oksokinol-4-yl-eddiksyre, sm.p. 205-207°C (spaltning), i et utbytte på 66%.

Eksempel 87

En oppløsning av 1-(3,4-diklorbenzyl)-6,7-difluor-1,2-dihydro-4-metyl-2-oksokinolin (5 g) i benzen (15 ml) ble under om-røring ved omgivelsestemperatur satt til en blanding av dietyloksalat (2,3 g), benzen (2 ml) og en 6N oppløsning av kaliumetoksyd i etanol (6 ml). Blandingen fikk stå natten over ved omgivelsestemperatur under tørr nitrogen. Det gule, faste stoff ble frafUtrert vasket med benzen (5 ml) og tørret ved sugning på filteret. Det tørrede, faste stoff ble blandet med 2,77 N vandig natriumhydroksyd (21 ml) ved 0°C og holdt ved 0°C natten over. Is (11,5 g) og derefter 100 vol. hydrogenperoksyd (4,04 ml) ble satt til blandingen og den ble igjen holdt natten over ved 0°C. En ytterligere mengde

100 vol. hydrogenperoksyd (1,7 ml) ble tilsatt, og blandingen bie holdt ved 0°C i 72 timer. Blandingen ble derefter behandlet med mangandioksyd (1 g)• Da brusningen hadde opphørt, ble blandingen oppvarmet til 50°C og filtrert. Filterkaken ble vasket med varm 2,77 N vandig natriumhydroksyd (20 ml), og alt filtratet ble surgjort med konsentrert saltsyre. Bunnfallet ble oppsamlet©g omkrystallisert, først fra en blanding (1/2 volum/volum) av efeyl-acetat og cyklohaksan, og derefter fra etanol for å gi l-(3,4-diklorbenzyl)-6,7-difluor-1,2-dihydro-2-oksokinol-4-yleddiksyre, sm.p. 187-7°C (spaltning), i ot utbytte på 10%.

Eksempel 88

a-(i,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl)propionsyre (217 mg) ble oppløst i en blanding av heksametylfosforamid (2 ml) og 2N natriumhydroksyd (2 ml). En oppløsning av benzylbromid (0,528 ml) i heksametylfosforamid (2 ml) ble satt dråpevis til den omrørte opp-løsning i 2 timer. Blandingen ble derefter hellet i vann (10 ml), og den resulterende blanding ble vasket med kloroform (3 x 5 ml)• Den vandige oppløsning ble surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre, og den resulterende blanding ble filtrert, og det hvite, faste residuum blevvasket med vann og tørret i vakuum over fosforpentoksyd. Det faste stoff ble krystallisert fra etanol for å gi o-(1-benzy1-1,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl)propionsyre, sm.p. 178-180°C (spaltning), i et utbytte på 39%.

Propionsyre-derivåtet som ble anvendt som utgangamaterlale,

ble erholdt som følgers

l,2-dihydro-4-metyl-2-oksokinolin (79,5 g) ble oppløst i

en blanding av tørt heksametylfosforamid (530 ml) og tetrahydrofuran (530 ml), og oppløsningen ble avkjølt til -10°C under en nitrogen-atmosfære. n-butyl-litium (1,54 M oppløsning i heksans 770 ml) ble satt til den omrørte oppløsning med en slik hastighet at temperaturen

ble holdt under 0°C. Da tilsetningen var fullstendig, ble den dyp-røde oppløsning avkjølt til -50°C, og raetyljodid (50 ml) ble raskt tilsatt. Den resulterende blekgule oppløsning ble umiddelbart hellet i vann (2000 ml) og surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre. Den resulterende blanding ble filtrort, og det faste rosiduum ble vasket

med vann og derefter tørret i vakuum over fosforpentoksyd. Krystallisering fra etanol ga 4-etyl-l,2-dihydro-2-oksokinolin, sm.p. 197°C.

<5-©tyl-l,2-dihydro-2-oksokinolin (50 g) ble oppløst i en blanding av tørt hoksametylfosforamid (280 ml) og tørt tetrahydrofuran (280 ml) , og oppløsningen He avkjølt til -10°C under en nitrogena tmosfaaro. n-butyl-litium (lp54 M oppløsning i heksani 435 ml) ble tilsatt med en slik hastighet at temperaturen ble holdt under 0°C, Den resulterende dyprøde oppløsning ble satt til en om-rørt, mettet oppløsning av karbondioksyd i tetrahydrofuran (750 ml) ved -70°C og under en nltrogenatmosfære. Den resulterende blekgule suspensjon ble hellet i vann (800 ml), og blandingen ble vasket med kloroform (3 x 300 ral). Den vandige oppløsning ble surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre, den resulterende blanding ble filtrert, og det faste residuum ble vasket med vann og tørret i vakuum over fosforpentoksyd. Man fikk således a-(l,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl)propionsyre, sm.p. 196-8°C (spaltning).

Eksempler 89- 91

Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 88, blir de følgende forbindelser fremstilt fra de passende utgangsmaterialer, i utbytter på 32-68%s

Otgangsmaterialené bla oppnådd analogt med eksempel 88.

Eksempel 92

En blanding av ot-(1-benzy 1-1,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl)-propionøyre (0,5 g), metanol (5 ml) og konsentrert svovelsyre (4 dråper) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timar. Blandingen ble derefter hellet i vann (10 ml), og den resulterende

blanding ble nøytralisert med nafcriuabikarbonatoppløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 5 ml), og de samlede ekstrakter ble vasket suksessivt med natriumbikarbonatoppløsning

(5 ml) og vann (5 ml), og ble derefter tørret med natrlumsulfat. Oppløsnlngsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble krystallisert fra cykloheksan for å gi metyl-o-(1-benzy1-1,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl)propionat, sm.p. 90-92,5°C, i et utbytte på 74%.

Eksempler 93- 97

De følgende forbindelser med formel X (hvor R3" er hydrogen) ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 57, fra de passende utgangsmaterialer, i utbytter på 30-62%. De nødvendige utgangømaterlaler med formel ZZZ (hvor R 1 og R 2 er hydrogen) ble erholdt ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 1, og hadde de følgende smeltepunkters

- Eksempler 98- 105

De følgende forbindelser ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, fra de passende utgangsmaterialer, i utbytter på 11-57%.

De tilsvarende 1-benzyl-l,2-dlhydro-4-raetyl-<2>-oksokinolin-utgangsmaterialer mod formelen: ble erholdt ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 1 og hadde de følgende smeltepunkters

Bkaempler 106- 107

De følgende forbindelser ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, fra de passende utgangsmaterialer: 6-fluor-1-(naft-2-ylmetyl)-l,2-dihydro-2-oksokinol-3-yleddiksyre, sm.p. 195°C, (19$ utbytte), krystallisert fra toluen (eksempel 106)i og

1"(pyrid-2-ylmetyl)-1,2-dihydro-2-oksokinol-4-yleddlksyre-hydroklorid, sm.p. 210-2°C, (15% utbytte), efter vasking med etanol (eksempel 107).

Utgangsmaterialene ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 1, og hadde de følgende smeltepunkters

6-fluor-1-(naft-2-ylraetyl)-4*metyl-l,2-dihydro-2-okso-kinolln, em.p. 146-7°C. l-(pyrid-2-ylxaotyl)-4-metyl-l,2-dihydro-2-okfloklnolln# snup* 129-30°C.

Eksempel 108,

Under anvendelse av en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet 1 eksempel 86, ble 3-metyl-l-(naft-2-ylmétyl)-l,2-dihydro-2-oksb-kinol-4-yleddiksyre, am.p. 186°C (omkrystallisert fra etanol) erholdt i 18% utbytte fra 3,4-dlmetyl-l-(naft-2-ylmetyl)-l(,2-dl-hydro-2-okso-kinolon, sm.p. 124-5°C.

Eksempel 1Q9

En omrørt oppløsning av 4-(2-hydroksyetyl)-6-fluor-l-(3,4,5-tribrombenzyl)-l,2-dihydro-2-oksokinolin (1,8 g) 1 aceton (700 ml) ved 25°C ble behandlet med Jones reagens (CrO^ (267 g) i konsentrert svovelsyre (23 ml) fortynnet med vann til 100 ral} 2,li ml). Efter 30 minutter ble ioopropanol (0,5 ml) satt til blandingen som derefter ble filtrert gjennom kiselgur. Filtratet ble fortynnet til 1,8 1 med vann. Aceton ble derefter avdestll-lert inntil oppløsningen var svakt uklar. Den avkjølte oppløsning ga ved avkjøling kryfctaller som ble fraflltrert og omkrystallisert fra etylacetat. Man fikk således 6-fluor-l-(3,4,5-tribrombenzyl)-l,2-dihydro-2-ok8okinol-4-yleddiksyre, sm.p. 207°C (spaltning), i 71% utbytte.

Set nødvendige utgangsmaterlale, 4-(2-hydroksyotyl)-6-fluor-l-(3,4,5-tribromb©n2yl)-l,2-dihydro-2-oksokinolin, ble erholdt som. følgers

6-fluor-4-metyl-l,2-dihydro-2-oksokinolin (10 g) ble suspendert i en blanding av tørt heksanietylfosforamid (68 ml) og tørt tetrahydrofuran (68 ml), og suspensjonen ble avkjølt til -20°C under en argonatmosfære. n-butyl-litium (1,6 M oppløsning i n-heksaiit 78 ml) ble tilsatt med en slik hastighet at temperaturen ble holdt under 0°C. Til den resulterende dyprøde oppløsning ble det ved -20°C satt klor&etyl-ben&yleter (8,5 g) så raskt som mulig.

Blandingen ble omrørt ved -20°C i i time og ble derefter fortynnet med vann (200 ral)• Blandingen ble delvis Inndampet 1 vakuum for å

fjerne tetrahydrofuranet og ble derefter ekstrahert med etylaoetat (3 x 130 ral). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann (2 x 100 ml), tørret (MgSO^) og inndampet. Residuet ble omkrystal-

lisert fra isopropanol, og man fikk således 4-(2-b©nzyloksyetyl)-6-fluor-1,2-dihydro-2-okso-kinQlin, sm.p. 135-140°C.

Til en suspensjon av natriumhydrid (0,675 g av on 80%

vekt/vekt suspensjon, befridd for mineralolje som i ekscanpel 1)

i dimetylformamld (100 ml) under en nitrogenatmosfor©ble satt 4-(2-benzyloksyetyl)-6-fluor-1,2-dihydro-2-oksoklnolin (6,0 g). Blandingen ble omrørt ved 40°C i 1 time og derefter behandlet ved

denno tsraparatur med 3,4,5-tribrombensylbroraid (0,1 g). Blandingen ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur og bla derefter fortynnet med vann (200 ml), og produktet ble ekstrahert raed etylacetat (3 x 150 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann (2 x 100 ml), tørret (MgØO^) og inndampet. Residuet Siar en blanding av 0- og H-subatituerte produkter. Kromatografi av dette residuum på silikagel under anvendelse av en 50t50 volum/volum blanding av etar og petroleter (k.p. 40-60°C) som clueringsmiddel ga 4-(2-benzyloksyetyl)-6-fluor-l-(3,4,5-tribromben2yl)-1^2» dihydro-2-oksokinolin, som en olj&, infrarød absorpsjons v ^ 1665 cm"1.

En oppløsning av 4-(2-benzyloksyety1)-6-fluor-1-(3,4,5-tribrombensyl)-l,2-dihydro-2-oksokiaolin X6,0 g) i en blanding av dioksan (50 ml), etanol (50 ml) og konsentrert saltsyre (2 ml) ble hydrogenart ved atmosfærisk trykk over 5% palladiuar-pi-kull (lg).

Don teoretiske mengde hydrogen (390 ml ved H.T.P.) ble absorbert

i 4 minutter. Hydrogeneringen ble stanset, og blandingen ble filtrert. Inndampnlng av filtratet ga råproduktet som ble omkrystallisert to ganger fra metanol for å gl 4-(2-hydroksyetyl)-6-fluor-1- (3,4,5-tribrombanzyl)-l,2-dihydro-2-okaokinolini, sm.p. 199-201°C, i 71% utbytte.

Eksempler 110- 111

Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 109

ble det fra 4-(2-hydroksyetyl)-3-metyl-l-(3-klor-4-brombenzyl)-l,2-dlhydro-2-oksokinolin, sm.p. 142-143°C, fremstilt 3-metyl~l-(3-klor-4-bronbenzyl)-1,2-dihydro-2-oksokinol-4-yleddiksyre (eksempel 116), sm.p. 219-221°C (spaltning), omkrystallisert fra etyl acetat i 73% utbytte, og fra <S- (2-hydroksyotyi)-3-metyl- (3,5-diklor-4-brombenzyl)-l,2-dihydro-2-oknokinolinram.p. 132-135°C

ble det fremstilt 3-motyl-l-(3,5-diklor-4-brombcnzyl)-1,2-dihydro-2-okaokinol-4-yleddiksyre (eksempel 111), sm.p. 250-252°C (spaltning)

(omkrystallisert fra 2-etokayetanol), i 60% utbytte.

De følgondo nye mellomprodukter son var nødvendige for fremstillingen ifølge eksemplene 110 og 111, ble oppnådd under anvendelse av fremgangsmåter lik dem som er beskrevet i©kcera<p>el 109, og hadde d©-/følgende karaktsristiok© egenskaper» 4.»<:>{2~ben2yioksyet:yl) -3~metyl^l,2-dihydro-2-oksokinolin, sm.po 157-1S0°C5 4~(2-beriayloksyotyl)~3-metyl-l-p-klor-'4«-brom-ben3yl)-l,2~dihydro-2-oksokinolon, olje, infrarødt spektrums ^rnaks 1660 cm"S 4-(2-b€5nsyloksyGtyl)-3-motyl-l-(3,5~diklor«"4-bromfoQnzyl)-l?2*"dihyfiro-2-°oknokinolin, sm.p. 143-4°C.

Eksempel 112 Ved enfremgangsmåt©lik don som or beskrevet i eksempel 109 fikk man i et utbytte på 51% 6-fluor-1(3,4-dlklorbenzyl)-1,2-,dihydro-2-oksokinol-4-yleddiksyre, sm.p. 198-199°C (spaltning), fra 4-(2-hydrok8yetyl)-6-fluor-l-(3,4-diklorbenzyi)-lp2-dihydrb-2-oksokinolin, sm.p. 191-2°C, hvilket utgangsmateriale selv ble erholdt ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 109 fra 4- (2-=ben2ylokDyetyl)-6-fluor«*l~ (3,4-diklorbenzyl) -i,2-dihydro-2-oksokinolin, sm.p. 122-4°C.

Eksempler 113- 115

Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 88 ble 'det'med utbytter, på 32-68% fremstilt de følgende forbindelser med formel XVII, men fra den tilsvarende utgangs-a-(1,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl)propionsyre og det passende benzylhalogenids

a-(6-nitrp-l,2-dihydro-2-oksokinoi-4-yl)-propionsyre-utgangejmateriaiet for det ovenfor beskrevne eksempel 113 ble erholdt som følgers a-(l,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl)propionsyre (15 g) ble satt porsjonsvis til omrørt rykende salpetersyre avkjølt til 5°C. Tilsetningshastigheten var slik at reaksjon3temperaturen holdt seg mellom 5 og i0°C. Efter at tilsetningen var fullstendig, ble blandingen omrørt ved omgivelsestemperatur 1 40 minutter og ble der—

efter hellet i vann (1,2 1). Det resulterende faste stoff ble fraskilt ved filtrering, vasket med vann og tørret i vakuum for å gi <s-(6-nltr o-l, 2-dihydro-2-oksofcinol-4-yl) propionsyre som et hvitt, fast stoff (90% utbytte), med sm.p. 276-278°C (spaltning).

Eksempel 116

a-(1-benzy1-1,2-dihydro-6-nitro-2-oksokinol-4-yl)-propionsyre (352 mg) ble oppløst i en blanding av 2N natrium-hydroksydoppløsning (0,5 ml) og vann (4,5 ml). Palladium-pif-trekull-katalysator (33% Pd) (0,2 g) ble derefter tilsatt, og den resulterende blanding ble hydrogenert under rysting ved atmosfærisk trykk og ved 20°C i 3 timer. Katalysatoren ble fraskilt ved filtrering av blandingen gjennom kiselgur, og filtratet ble surgjort til pH 4 under anvendelse av iseddik. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra etylacetat. Man fikk således o-(l-benzyl-l,2-dihydro-6-amino-2-oksokinol-4-yl)propionsyre, i 50% utbytte, sm.p. 140-2°C (spaltning).

Eksempel 117

En oppløsning av metyl-a-(1-benzy1-1,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl)propionat (250 mg) 1 metanol (3 ml) ble blandet med en opp-løsning inneholdende et overskudd av 9 molarekvivalenter hydroksylamin i metanol (3 ml), og blandingen fikk derefter stå ved 20°C i 18 timer. Blandingen ble derefter hellet i vann (5 ml), og nøytralt materiale (hovedsakelig uomsatt metylester) ble fjernet

ved ekstrahering med etylacetat (3 x 5 ml), Den vandige fase ble fraskilt og surgjort til pH 1 ved tilsetning av saltsyre. Det resulterende bunnfall ble omkrystallisert fra etanol for å gi N-ta-(1-benzy1-1,2-dlhydro-2-oksokinol-4-yi)propiony1]hydroksamidsyre i 40% utbytte, sm.p. 211-213°C (spaltning).

Eksempler 118- 122

De følgende forbindelser med formel I (hvor R 3 er et hydroksyradikal) ble fremstilt i utbytter på 27-65%, ved en fremgangsmåte lik den som er anvendt i eksempel 1, men fra de passende utgangsmaterialeri 1-benzy1-1,2-dlhydro-4-metyl-2-oksoklnolinene med formel IZX (hvor R 2 er hydrogen), som er nødvendige som utgangs» materialer for de foregående eksempler, ble erholdt som her beskrevet og hadde de følgende smeltepunkters

Eksempler 123- 127

De følgende forbindelser med formel XVIII ble erholdt ved

en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 57, men fra metyljodid og de passende substituerte 1-benzy1-1,2-dihydro-4-metyl-2-oks oksokinoliner, i utbytter på 20-62%i

De tilsvarende, nye substituerte l-benzyl-l,2-dihydro-4-12 metyl-2-oksokinoliner med formel XIX (hvor R og R er hydrogen), som anvendes som utgangsmaterialer ved de foregående eksempler, ble erholdt som beskrevet tidligere og hadde de følgende smelte-punkter i

Eksempel 128 1-(4-nitrobenzyl)-l,2-dihydro-2-oksokinolt-4-ylaaetonitrll (0,5 g) ble satt til en oppløsning av natriumhydroksyd (0,2 g) i etanol (50 ml), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 5 timer. Etanolen ble avdampet under redusert trykk, og residuet ble behandlet med 2N saltsyre (100 ml)• Det således dannede bunnfall ble fraskilt og omkrystallisert fra etanol for å gi 1-(4-nitrobenzyl)-1,2-dihydro-2-oksokinol-4-yleddiksyre (0,42 g), sm.p. 208-210°C (spaltning).

Utgangsmaterialet ble erholdt som følgers Etyl-1-(4-nitrobenzyl)*l,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl~pyruvat (19 g, erholdt ved fremgangsmåten beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 73) og hydroksylamin-hydroklorid (13,6 g) ble satt til en blanding av pyridin (150 ml) og etanol (150 ml)• Den resulterende oppløsning ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer, og oppløsningsmidlen©ble derefter avdampet under redusert trykk. Residuet ble utgnidd med vann (65 ml), og det faste stoff ble f««filtrert. Utgnidning av dette faste stoff med etanol (100 ml) og filtrering ga etyl-3-[l-(4-nitrobanzyl)-l,2-dihydro-2-oksokinol-4-<y>l]-2-oksiminopyruvat (18,7 g), sm.p. 267°C (spaltning) som var tilstrekkelig rent for anvendelse ved neste trinn av omsetningen.

Etyl-3-t1-(4-nltrobenzyl)-l,2-dihydro-2-oksoklnol-4-ylJ-2-oksimino-pyruvat (8,7 g) ble oppløst i en oppløsning av natrium hydroksyd (2,6 g) 1 vandig metanol [100 ml, MeOKsB^O (2ti volum/ volum], og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Den avkjølte oppløsning ble surgjort til pH 3 med iseddik. Bunnfallet ble f raf Utrert, vasket med vann og tørret i vakuum over fosforpentoksyd. Dette tørrede, faste stoff (5,8 g) ble suspendert i eddiksyreanhydrid (50 ml), og blandingen ble oppvarmet på dampbad inntil gassutvikling opphørte og alt det faste stoff var oppløst. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C, og det faste stoff ble fraskilt ved filtrering. En ytterligere mengde av produktet ble oppnådd ved inndampning av filtratet til tørrhet og utgnidning av residuet med etanol. Den samlede mengde fast stoff ble omkrystallisert fra metanol for å gi l-(4-nitrobenzyl)-l,2-dihydro-2-oksoklnol-4-ylacetonitril (2,9 g), sm.p. 190-93*

Eksempel 129

Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 88 fikk man i 30% utbytte g-[6-metyl-l-(4-trifluormetyl-benzyl)-l,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl]propionsyre, sm.p. 201-3°C (spaltning) (efter omkrystalliserlng fra etylacetat), fra o-(6-mety1-1,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl)propionsyre, sm.p. 197°C (spaltning), som selv ble erholdt ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet for utgangsmaterialet 1 eksempel 88, men ved å starte fra 4,6-dimetyl-l,2-dihydro-2-oksoklnolon.

Claims (2)

1. Analogifremgaiigsmåte for framå tilling av terapeutisk aktive kinolon-alkansyrederivater med formelent

hvor A er en direkte binding eller et Cj_4-alkylen- eller Cj.^-alkenylen-radikali R1 er hydrogen eller et halogenatom eller et C, ^-alkyl-radikali R 2 er hydrogen eller et C^^-alkylradikali R er et hydroksy-, amino-, hydroksylamino-, Cj.^alkoksy- eller et fenoksy-radikal som eventuelt bærer Sn eller to substituenter valgt fra halogenatomer, nitro-, trlfluormetyl-, C^-4-alkyl- og Cj_4-alkokay-radikaleri og hvor benzanringen X eventuelt barer fin eller to substituenter valgt fra halogenatomer, Cj_6-alkyl-,C^-alkok<sy->,<C>1-4-alkyltio-, trifluormetyl-, C1-3-alkylendioksy-, nitro-, amino-, C^^-alkylamino-, di-(C^_4-alkyl)amino- og Cj^-alkanoylamlno-radlkaler og fra C7-10-tS.ralkoksy-radikaler som eventuelt or substituert med et halogenatomi og hvor ringen Y er et fenyl-radikal som eventuelt bærer 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra halogenatomer, C^g-alkyl-, C^^-alkoksy-, C^^-alkyltio-, C1-4-alkylsulfinyl-, C^-alkylsulfonyl-, Cj^-alkylamino-, di-(Cj_^-alkyl)amino-, nitro-, cyano-, trifluormetyl- og Cj.q-alkoksyalkyl-radikaler og fra Cg-10-aryl-radlkaler som eventuelt er substituert med 1 eller 2 halogenatomerf eller hvor ringen Y er et naftyl- eller et monocyklisk, heterooyklisk, aromatisk radikal som eventuelt bærer 6n eller to substituenter valgt fra halogenatomer, Cj^-alkyl- og Cj_4-alkoksy-radikaler» og farmasøytisk akseptable salter derav,karakterisert vedatt 3 a) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R er et hydroksyradikal, hydrolyseres og dekarboksyleros et malonat med formelent

hvor R* er et C^^-alkoksyradikal, eller et oyreaddisjonssalt deravi b) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R er et hydroksy-radikal, hydrolyseres og dokarboksyleres et pyro-druesyrederivat med formelent

hvor R 4 er et C1-4«-alkoksy-radikali o) et alkaliderlvat med formelent ,4 hvor R er et C^^-alkoksy-radikal og M er et alkalimetallatom, omsettes med et Cj^-alkylhalogenidi d) for fremstilling av en forbindelse med formel Z hvor benzenringen X bærer minst Sn nitrogruppe, nitreres den tilsvarende forbindelse med formel I hvor bcnzonringen X er enten usubstituert eller barer 1-2 substituént(er) som ikke er nitrogrupperi e) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor benzenringen X barer minst ett amino-radlkal, reduseres nitrogruppeitøe) i den tilsvarende forbindelse med formel Z hvor benzenringen X bærer minst én nitrogruppet 3 f) for fremstilling av en forbindelse med formel X hvor R er et hydroksyradikal, omsettes et alkalimetallderivat med formeleni

HVORRW er et litium?, natrium- eller kaliumatom, med tørt karbondioksyd i et egnet, tørt organisk oppløsningsmiddel ved omtrentlig -30 til -50°C og i en inert atmosfære, og derefter behandles det erholdte produkt med vann ved omtrentlig omgivelsestemperatur} g) en forbindelse med formelent

hvor M er et alkalimetallatom, omsettes med en forbindelse med formalens

hvor A ©r et Cj^-alkylen- eller C^^-alkenylen-radikal, og Z er et brom- eller jod-at ori når A or et metylen-radikal, et jodatom når A er et C2_4-alkylen-radikal, og et brom- eller jodatom når A er et C^^-alkenylen-radikalfh) for fremstilling av en forbindelse med formel Z hvor R er et amino-, hydroksylamino-, C1->4-alkoksy- eller et fenoksyradlkal som eventuelt bærer én eller to substituenter valgt fra halogenatomer, nitro-, trif luormetyl-, C^^-alkyl- og Cj^-alkoksy- radikaler, kondenseres en kinolon-alkansyre med formelent

dvs. en forbindelse med formel I hvor R 3 er et hydroksy-radikal, eller et reaktivt derivat derav, med en forbindelse med formelen HQ inneholdende aktivt hydrogen, hvor f} et amino-, hydroksylamino-, C1-4-alkokay- eller et fenoksy-radikal som eventuelt bærer Sn eller to substituenter valgt fra halogenatomer, nitro-, trifluormetyl-, Cj_4-alkyl- og Cj^-alkoksy-radikaleri i) for fremstilling av en forbindelse med formel Z hvor R 3 er et hydroksy-radikal, oksyderes en forbindelse med formelen» Q) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R<3>er et hydroksy-radikal, hydrolyseres en forbindelse med formeleni

hvor L er et cyano-radikal eller et radikal med formelen CO.RS, hrvaodr ikaR l5 } er hvoer t Cre, ak,-taanlktoenke sy-A, , aR r1y, loR k2 s, y-R 3, , arX aolkg oDkY syh- ar edle leor veamnifonor-angitte betydninger hvis ikke annet er angitt, og eventuelt omdannes de fremstilte forbindelser til saltene derav.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-(3,4-diklorbenzyl)-3-metyl-l,2-dihydro-2-oksokinol-4-yl- eddiksyre,karakterisert vedat det anvendes 1 2 3 utgangsmatérialer hvor R er metyl, R er hydrogen, R er hydroksyl, A er metylen, Y er 3,4-diklorfenyl, og benzenringen X er usubstituert.