NO163597B

NO163597B - Styreinnretning for et ett-eller tosporet kjoeretoey.

Info

Publication number: NO163597B
Application number: NO865183A
Authority: NO
Inventors: Stefan Kubierschky
Original assignee: Stefan Kubierschky
Priority date: 1986-12-19
Filing date: 1986-12-19
Publication date: 1990-03-19
Also published as: NO865183L; WO1988004565A2; AU1155988A; EP0334893A1; WO1988004565A3; NO865183D0; NO163597C

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av 11-substituerte 8-klor-l,2,3,ll,12,12a-heksahydro (4H, 6H)pyrido/"2 ,1-cJ /JL,4]benzodiazepin-12-oner eller salter eller kvaternæré ammoniumforbindelser eller N-oksyder derav.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente 11-substituerte 8-klor-l,2,3,11,12,12a-"heksahydro (4H , 6H) pyrido [ 2,1-c] [l, 4]benzodiazepin-l 2-oner med den generelle formel

hvor R betyr alkyl, alkenyl eller benzyl,

eller salter derav med uorganiske eller organiske syrer eller

kvaternære ammoniumforbindelser eller N-oksyder derav.

Det har vist seg at disse forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper.

Uttrykket "alkyl" betyr mettede, monovalente, alifatiske grupper med den generelle formel ~cmH2m+l' ^lvor m er et ^elt tall fra 1 - 10, og omfatter både rette og forgrenete grupper, som f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-amyl, n-heksyl, n-oktyl, isooktyl, nonyl og decyl. Uttrykket "alkenyl" omfatter etylenisk umettede, monovalente, alifatiske grupper med 3-6 karbonatomer, som f.eks. allyl, metallyl og butenyl.

Forbindelsene med den generelle formel I fremstilles ifolge oppfinnelsen ved at man omsetter 8-klor-l,2,3,11,12,12a-heksa-hydro(4H,6H)pyrido[2,1-c][l,4jbenzodiazepin-l2-on med formlen

med et halogenid eller et sulfat av en alkohol med den generelle formel

hvor R har den ovenfor angitte betydning,

i nærvær av et syrebindende middel og i et inert opplosningsmiddel og, hvis onsket, overforer en forbindelse med den generelle formel I til et syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre eller overforer en forbindelse med den generelle formel I til et kvaternært ammoniumsalt ved behandling med et vanlig kvaterniseringsmiddel eller til et N-oksyd ved behandling av den frie base med hydrogenperoksyd eller med en per-syre.

Som syrebindende midler og egnede inerte opplosningsmidler skal nevnes: 1. alkalimetallalkoholater, som natrium- eller kaliummetylat, -etylat, -propylat eller -n- eller -tert. butylat, med natriummetylat eller kalium-tert.butylat som foretrukne midler, og i dimetylsulfoksyd} eller 2. alkalimetallhydrider, som litium-, natrium- eller kalium-hydrid, hvor natriumhydrid er foretrukket i eterlignende opplosningsmidler, som f.eks. i tetrahydrofuran, dioksan og dietylen-glykol-dimetyleter; eller 3. alkalimetallamider, som f.eks. litium-, natrium- eller kaliumamid, hvor natriumamid er foretrukket, i inerte organiske opplosningsmidler, som f.eks. benzen, toluen, xylen$ eller endelig 4. alkyl- eller aryllitium, som f.eks. laverealkyllitium og særlig butyllitium eller fenyllitium, i inerte organiske opplosningsmidler, som f.eks. i benzen, toluen, xylen og heksan.

Forbindelser med formel II er kjente fra det franske patent-skrift nr. 1.389.526.

Forbindelsen med formel II fremstilles fra pipecolinsyrealkyl-estere og tilsvarende substituerte o-nitrobenzylhalogenider i inerte opplosningsmidler, som benzen, toluen, xylen, i nærvær av et overskudd av syrebindende middel, som f.eks. kaliumkarbonat, natriumkarbonat. o-nitrobenzyl-pipecolinsyreesterene kan reduseres på i og for seg kjent måte med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel ved atmosfæretrykk og romtemperatur, hvorved det oppstår de tilsvarende o-amino-benzyl-pipecolinsyreestere som mellomprodukter. For å unngå en debenzylering ved hyd-reringen må denne straks avbrytes etter opptagelse av den teoretiske mengde hydrogen. De dannede o-aminobenzyl-pipecolinsyreestere kan hydrolyseres og samtidig kondenseres til det onskede pyridobenzodiazepin ved behandling med mineralsyrer,

som f.eks. saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre.

De har omhandlede 11-substituerte pyridobenzodiazepiner er racemater, da de har et asymmetrisk karbonatom i 12a-stilling.

De kan på kjent måte oppspaltes i deres d- og l-former. Men det er også mulig å gå ut fra optisk aktive isomerer med formlen II. Omsetningen ifolge oppfinnelsen kan da gjennomføres uten påvirkning av asymmetri-sentret.

De 11-substituerte pyridobenzodiazepiner med den generelle formel I kan overfores til deres N-oksyder i 5-stilling. Denne omdannelse kan foretas ved reaksjon mellom de 11-substituerte pyridobenzodiazepiner og hydrogenperoksyd i iseddik eller ved behandling med persyrer, som f.eks. pereddiksyre, perbenzoe-syre, perftalsyre, m-klorperbenzoesyre. De dannede N-oksyder er stereoisomerblandinger bestående av 2 racemater, som på den annen side på kjent måte kan oppspaltes i deres tilsvarende optisk aktive former.

Nærværende oppfinnelse omfatter som nevnt også fremstillingen

av farmasoytisk aksepterbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter som kan fremstilles på i og for seg kjent måte under anvendelse av egnede uorganiske eller organiske syrer, som f.eks. saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, melkesyre, ravsyre, maleinsyre, aconitsyre ftalsyre, vinsyre.

De kvaternære ammoniumsalter av forbindelser med den generelle formel I fås ved addisjon av alkyl- eller aralkylestere av uorganiske syrer eller organiske sulfonsyrer, som f.eks. metyl-klorid, metylbromid, metyljodid, etylbromid, propylbromid, benzylklorid, benzylbromid, metylsulfat, metylbenzoesulfonat og metyl-p-toluensulfonat, til de tilsvarende frie baser.

Som allerede nevnt, har de omhandlende forbindelser med den generelle formel I verdifulle farmakologiske egenskaper. Særlig oppviser de analgetisk, beroligende eller lokalanestetisk virk-ning eller flere av disse virkninger, hvilket kan påvises ved vanlige farmakologiske proveforsok. De ved fremgangsmåten

ifolge oppfinnelsen fremstilte forbindelser kan anvendes oralt eller parenteralt i vanlige doseringsformer, som f.eks. tablet-ter, kapsler eller injeksjonsopplosninger, etter vanlig farma-søytisk administrasjonspraksis.

De nedenstående eksempler belyser fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen nærmere, idet der i nedenstående eksempler anvendes folgende nomenklatur:

1,2,3,11,12,12a-heksahydro(4H,6H)pyri do[2,1-c][l,4]benzodiazepin-12(llH)-on.

Temperaturene er angitt i Celsiusgrader.

EKSEMPEL 1.

8-klor-ll-metyl-l,2,3,11,12,12a-heksahydro(4H,6H)pyrido [2,1-c]

[ l, 4] benzodiazepin- l2- on

Man suspenderer 6,27 g 8-klor-l,2,3,11,12,12a-heksahydro(4H,6H) pyrido[2,1-cJ[l,4]benzodiazepin-l2-on (smp. 224 - 225°) i 50 ml absolutt dimetylsulfoksyd, tilsetter 1,5 g natriummetylat og rorer ved romtemperatur i 30 minutter. Derpå tilsettes 5,3 g metyljodid på en gang til denne opplosning, og det rores videre 1 time. Reaksjonsopplosningen helles derpå under omroring i

500 ml koldt vann. Reaksjonsblandingen gjores alkalisk ved tilsetning av 2-n natriumhydroksydopplosning og står til henstand i kjoleskap i 16 timer. Det utfelles et krystallinsk bunnfall, som filtreres fra, torkes og omkrystalliseres fra heksan, smp. 107 - 108°.

Dette 'stoff kan fremstilles på folgende måte:

a) Man rbrer 10 g 8-klor-l,2,3,11,12,12a-heksahydro(4H,6H) pyrido[2,1-c][l,4]benzodiazepin-l2-on og 4,5 g tert. kaliumbutylat i 80 ml absolutt dimetylsulfoksyd til det oppstår en klar opplosning. Deretter tilsetter man på en gang 2,5 g dimetyl-sulfat og rorer opplosningen i 20 timer. Reaksjonsopplosningen helles så på isvann og den utfelte, gummilignende masse trekkes ut med kloroform. Det organiske uttrekk vaskes med vann, torkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes endelig under forminsket trykk. Den til dels faste rest opptas i kokende heksan, og heksanopplosningen inndampes til et lite volum. Det krystal-liserte 8-klor-ll-metyl-l,2,3,11,12,12a-heksahydro(4H,6H)pyrido [2,1-c][l,4]benzodiazepin-l2-on filtreres fra og omkrystalliseres fra heksan. Smeltepunkt 107 - 108°. b) 50 g 8-klor-l,2,3,11,12,12a-heksahydro(4H,6H)pyrido[2,1-c]

[l,4]benzodiazepin og 22,4 g tert. kaliumbutylat rbres sammen i

250 ml absolutt dimetylsulfoksyd, inntil en klar opplosning oppstår. Deretter tilsetter man 31 g metyljodid dertil og rorer opplosningen i 20 timer. Reaksjonsblandingen helles derpå

i isvann, og den utfelte gummilignende masse ekstraheres med kloroform. Det organiske ekstrakt vaskes med vann, torkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under forminsket trykk. Resten opptas i kokende heksan. Heksanopplosningen fordampes til torrhet, og resten omkrystalliseres fra heksan. Smeltepunkt 107 - 108°.

Det ovenfor som utgangsmateriale anvendte 8-klor-l,2,3,11,12, 12a-heksahydro(4H,6H)pyrido[2,1-c][l,4]benzodiazepin-l2-on kan fremstilles som folger: a) N-(2-nitro-5-klor-benzyl)-pipecolinsyre-etylester 33,3 g pipecolinsyre-etylester opploses i 200 ml vannfritt toluen, som tilsettes 34 g kaliumkarbonat, og dertil dryppes under omroring en opplosning av 44,54 g 2-nitro-5-klor-benzylklorid i 300 ml vannfritt toluen. Etter avsluttet tilsetning kokes blandingen i 12 timer med tilbakelopskjoling. Etter avkjoling gjores den sur, og reaksjonsblandingen ekstraheres uttommende med 3-n saltsyre. De forente sure uttrekk vaskes

med etylacetat og gjores derpå sterkt basiske. Den utskilte olje ekstraheres med eter; eteruttrekket vaskes med vann, torkes over natriumsulfat, og opplosningsmidlet fjernes under forminsket trykk. Ved vakuumdestillasjon av resten fås det onskede produkt i form av en gul viskos olje med kp. 153 - 154°. b) N-( 2- amino- 5- klor- benzyl)- pipecolinsyre- etylester 7,5 g N-(2-nitro-5-klor-benzyl)-pipecolinsyre-etylester opploses i 100 ml etanol og hydreres ved romtemperatur og atmosfæretrykk over Raney-nikkel. Det opptas 1670 ml hydrogen. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet inndampes til torrhet under forminsket trykk. Ved destillasjon av resten fås det onskede mellomprodukt i form av en olje med kp. 154° ved 0,3 mm Hg-trykk. c) 8-klor-l,2,3,11,12,12a-heksahydro(4H,6H)pyrido[2,1-c]

[ l, 4] benzodiazepin- l2- on

20,0 g N-(2-amino-5-klor-benzyl)-pipecolinsyre-etylester og 350 ml 3-n saltsyre kokes i 5 timer med tilbakelopskjoling. Etter avkjoling innstilles opplosningen på en pH-verdi på 10 og ekstraheres uttommende med kloroform. De forente kloroform-uttrekk vaskes med vann, torkes over natriumsulfat, og opplosningsmidlet fjernes i vakuum. Tilbake blir en hvit krystallinsk rest, som omkrystalliseres fra etanol. Produktet smelter ved 224 - 225°.

EKSEMPEL 2

8-klor-ll-metyl-l,2,3,11,12,12a-heksahydro(4H,6H)pyrido[2,1-c]

[ l, 4] benzodiazepin- l2- on- 5- oksyd

Man opploser 5 g 8-klor-ll-metyl-l,2,3,11-12,12a-heksahydro (4H,6H)pyrido[2,1-c][l,4]benzodiazepin-l2-on og 9 g m-klorperbenzoesyre i 50 ml kloroform og koker i 4 timer under tilbake-lop. Deretter avkjoles og reaksjonsopplosningen vaskes forst med mettet natriumkarbonatopplosning, deretter med vann. Man inndamper og omkrystalliserer resten 2 ganger fra aceton, hvorved man behandler den med dyrekull. Man oppnår N-oksydet som hvite krystaller med smeltepunkt 197 - 198° (spaltning).

Fra moderlutene kan det andre isomer isoleres.

EKSEMPEL 3

8-klor-5,11-dimetyl-l,2,3,11,12,12a-heksahydro(4H,6H)pyrido [2,1-c][l,4]benzodiazepin-l2-on-jodid 5 g 8-klor-ll-metyl-l,2,3,11,12,12a-heksahydro(4H,6H)pyrido [2,1-c][l,4]benzodiazepin-l2-on opploses ved romtemperatur i 25 ml metyljodid. Etter 15 timer fordampes metyljodidet under forminsket trykk, og resten vaskes med aceton.

Produktet, en hvit krystallin substans, omkrystalliseres fra vann under tilsetning av dyrekull. Smeltepunkt 283 - 284°

(spaltning).

EKSEMPEL 4

(+) 8-klor-ll-metyl-l,2,3,11,12,12a-heksahydro(4H,6H)pyrido [ 2, 1- c][ l, 4] benzodiazepin- l2- on

Man opploser 16,1 g racemiskt 8-klor-ll-metyl-l,2,3,11,12,12a-heksahydro(4H,6H)pyrido[2,1-c][l,4]benzodiazepin-l2-on og 22,9 g dibenzoyl-l-vinsyre i 700 ml varm isopropanol. Deretter tilsetter man forsiktig vann, inntil opplosningen begynner å bli blakk og lar blandingen stå 2 dager ved 5°. Det utfelles et salt, hvilket filtreres fra. Man suspenderer saltet i etanol for fjerning av litt oljelignende materiale, filtrerer ennå en gang og omkrystalliserer fra isopropanol. Man oppnår således produktet med smeltepunkt 154 - 155° (spaltning); [<x]p = +292 , (c = 1,665 i dimetylsulfoksyd; 10 cm).

Man spalter dette salt (5 g) med l-n natronlut og ekstraherer den frie base med kloroform. Kloroformekstraktet torkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under forminsket trykk. Den tilbakeblivende olje krystalliseres fra heksan og omkrystalliseres. Smeltepunkt 109 - 110°; [a]^7 = +385° (c = 1,8 i etanol; 10 cm).

EKSEMPEL 5

(-) 8-klor-ll-metyl-l,2,3,11,12,12a-heksahydro(4H,6H)pyrido [2,1-c][l,4]benzodiazepin-12-on

Man anvender 24,9 g racemiskt 8-klor-l,2,3,11,12,12a-heksa-hydro(4H,6H)pyrido[2,1-c][l,4]benzodiazepin-l2-on ved hjelp av 33,5 g dibenzoyl-d-vinsyre ([cc]D 2 4^ = -69,8 o c = 1,81 i etanol; 10 cm) i 150 ml absolutt etanol til dibenzoylvinsyre-salt. Etanolen fjernes deretter, og resten opploses i en kokende etanol-vann blanding (bestående av ca. 1000 ml vann og 500 ml etanol). Ved henstand utfelles et delvis krystallint bunnfall. Den overskytende opplosning avdekanteres, og den gummilignende rest vaskes med varm etanol og filtreres. Det således erholdte salt omkrystalliseres fra isopropanol, smp. 181 - 182°;[cc]p<5>° = -225° (c = 1,185 i dimetylsulfoksyd;

10 cm). Dette salt spaltes med l-n natronlut og ekstraheres

med kloroform. Kloroformuttrekket torkes over natriumsulfat og konsentreres under forminsket trykk. Den tilbakeblivende olje krystalliseres fra heksan og omkrystalliseres. Man oppnår det rene produkt med smeltepunkt 110 - 111 o ; [ajj2j 5^ =

-368° (c = 2,16 i etanol; 10 cm).

EKSEMPEL 6

8-klor-ll-etyl-l,2,3,11,12,12a-heksahydro(4H,6H)pyrido [2,1-c][l,4]benzodiazepin-l2-on

Man tilsetter 25,1 g 8-klor-l,2,3,11,12,12a-heksahydro(4H,6H) pyrido[2,lc][l,4]benzodiazepin-l2-on og 5,4 g natriummetylat til 500 ml absolutt dimetylsulfoksyd og rorer blandingen i 30 minutter ved 50°. Til den således erholdte opplosning tilsetter man langsomt ved den samme temperatur 15,6 g etyl-jodid og oppvarmer reaksjonsopplosningen ytterligere i 5 timer. Den avkjolte reaksjonsblanding helles deretter i ca. 1000 ml isvann, og blandingen innstilles alkalisk med kaliumkarbonat. Det vandige skikt avdekanteres så fra det gummilignende bunnfall. Bunnfallet opploses i kloroform, kloroformopplosningen vaskes med vann, behandles med dyrekull, filtreres og konsentreres under forminsket trykk. Den således erholdte olje destilleres i hoyvakuum, kp. 152 - 154°/0,015 mm Hg-trykk. Den

gule olje krystalliseres fra heksan og omkrystalliseres fra

det samme opplosningsmiddel, smeltepunkt 58 - 59°.

EKSEMPEL. 7

ll-allyl-8-klor-l,2,3,11,12,12a-heksahydro(4H,6H)pyrido [ 2, 1- c][ l, 4] benzodiazepin- l2- on- hydroklorid

Man opploser 5,0 g 8-klor-l,2,3,11,12,12a-heksahydro(4H,6H) pyrido[2,1-c][l,4]benzodiazepin-l2-on og 1,2 g natriummetylat i 60 ml absolutt dimetylsulfoksyd og rorer blandingen i 18 timer. Reaksjonsopplosningen helles deretter i 500 ml iskaldt vann, og det utfelte produkt ekstraheres med eddikester. Den organiske opplosning behandles med 2-n saltsyre, og den vandig-sure opplosning innstilles alkalisk med fast kaliumkarbonat ved 0°, og det utfelte reaksjonsprodukt ekstraheres tilslutt med eddikester. Den organiske fase vaskes nå med mettet natriumklorid-opplosning, torkes over natriumsulfat, og opplosningsmidlet avdampes under forminsket trykk. Det blir en gulaktig, viskos olje tilbake. Denne opploses i lite etanolisk saltsyre. Opplosningsmidlet og den overskytende syre avdampes under forminsket trykk, resten opptas i lite absolutt etanol og fortynnes med eter. Hydrokloridet felles ut, når man lar denne opplosning stå natten over ved 20°. Ved sublimasjon ved 160°/0,001 mm Hg-trykk og en ytterligere omkrystallisasjon fra etanol/eter renses produktet; smeltepunkt 214° (spaltning).

EKSEMPEL 8

8-klor-ll-i sopropyl-1,2,3,11,12,12a-heksahydro(4H,6H)pyrido [2,1-c][l,4]benzodiazepin-l2-on-maleat

Man suspenderer 25,0 g 8-klor-l,2,3,11,12,12a-heksahydro(4H, 6H)pyrido[2,1-c][l,4]benzodiazepin-l2-on og 5,97 g natriummetylat i 100 ml absolutt dimetylsulfoksyd, oppvarmer blandingen til 100° og rorer ved denne temperatur i 30 minutter.

Man oppnår tilslutt en klar opplosning, som man dråpevis tilsetter ved 100° en opplosning av 18,3 g isopropylbromid i 50 ml absolutt dimetylsulfoksyd. Reaksjonsblandingen rores videre i 15 timer ved 100°.

Man lar den avkjole, heller den i 500 ml isvann og innstiller den alkalisk ved tilsetning av fast kaliumkarbonat. Det vandige skikt dekanteres, og den gummilignende rest opptas i kloroform, behandles med dyrekull, torkes over natriumsulfat, filtreres, og opplosningsmidlet fjernes under forminsket trykk. Den tilbakeblivende olje opploses i 2-n saltsyre, behandles med dyrekull, filtreres, og filtratet innstilles alkalisk og trekkes ut med kloroform. Etter fordampning av opplosningsmidlet blir en viskos olje tilbake, som destilleres under hoyvakuum.

Kp. 150 - 155° ved 0,065 mm Hg-trykk.

Maleatsaltet fremstilles ved sammensetning av 6,4 g av den frie base og 2,54 g maleinsyre i etanol og fordampning av opplosningsmidlet. Den tilbakeblivende glasslignende masse krystalliseres fra isopropanol og omkrystalliseres; smeltepunkt 157 - 158°.

EKSEMPEL 9

ll-butyl-8-klor-l,2,3,11,12,12a-heksahydro(4H,6H)pyrido [ 2, 1- c][ l, 4] benzodiazepin- l2- on- maleat

Man suspenderer 25,8 g 8-klor-l,2,3,11,12,12a-heksahydro(4H, 6H)pyrido[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l2-on i 100 ml absolutt dimetylsulfoksyd og tilsetter 6,0 g natriummetylat. Deretter oppvarmes til 100° og rores 30 minutter ved denne temperatur. Tilslutt tildrypper man en opplosning av 20,4 g butylbromid i 50 ml absolutt dimetylsulfoksyd dertil og rorer og oppvarmer ytterligere 6 timer. Den avkjolte reaksjonsopplosning helles i isvann, hvorpå et gummilignende bunnfall felles ut.. Det vandige skikt dekanteres og trekkes ut med kloroform. Det klebrige bunnfall opptas i kloroform, og de to kloroformopp-losninger forenes, torkes over natriumsulfat, behandles med dyrekull, filtreres, og opplosningsmidlet fjernes ved fordampning under forminsket trykk. Det blir en olje tilbake,

hvilken destillerer i hoyvakuum, hvorpå man oppnår en nesten fargelos olje; kp. 154 - 157°/0,1 mm Hg-trykk. 9,5 g av den frie base omsettes i etanol med 3,97 g maleinsyre til maleat. Man fordamper etanolen under forminsket trykk og krystalliserer resten fra isopropanol; smeltepunkt 137 - 138°.

EKSEMPEL 10

ll-benzyl-8-klor-l,2,3,11,12,12a-heksahydro(4H,6H)pyrido [ 2, 1- c][ l, 4] benzodiazepin- l2- on- hydroklorid

25 g 8-klor-l,2,3,11,12,12a-heksahydro(4H,6H)pyrido[2,1-c]

[l,4]benzodiazepin-l2-on, 6 g natriummetylat og lOO ml absolutt dimetylsulfoksyd rores sammen ved 100° i ca. 30 minutter, inn-

til en klar opplosning oppstår. Deretter tildryppes en opplos-

ning av 18,9 g benzylklorid i 50 ml absolutt dimetylsulfoksyd ved 100°, og opplosningen oppvarmes ytterligere i 5 timer under roring. Man avkjoler den, og heller reaksjonsopplosningen i ca.

500 ml isvann. Det gummilignende bunnfall trekkes ut med kloro-

form, kloroformekstraktet vaskes med vann, behandles med dyre-

kull, filtreres og torkes over natriumsulfat. Opplosnings-

midlet fjernes deretter under forminsket trykk, og den tilbake-

blivende olje destilleres under hoyvakuum; kp. 180°/0,008 mm Hg-trykk. Den erholdte olje omdannes med etanolisk saltsyre

til hydroklorid og omkrystalliseres fra etanol. Smeltepunkt 200 - 20 2° (spaltning) .

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av 11-substituerte 8-klor-1,2,3,11,12,12a-heksahydro(4H,6H)pyrido[2,1-c][l,4]benzodiazepin-12-oner med den generelle formel

hvor R betyr alkyl, alkenyl eller benzyl", eller salter derav med uorganiske eller organiske syrer eller kvaternære ammoniumforbindelser eller N-oksyder derav, karakterisert ved at man omsetter et 8-klor-1,2,3,11,12,12a-heksahydro(4H,6H)pyrido[2,1-c][l,4]benzodiaze pin-12-on med formlen i nærvær av et syrebindende middel og i et inert opplosnings middel med et halogenid eller et sulfat av en alkohol med den generelle formel hvor R har den ovenfor angitte betydning, og hvis onsket overforer en forbindelse med den generelle formel I til et syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre eller overforer en forbindelse med den generelle formel I til et kvaternært ammoniumsalt ved behandling med et vanlig kvaterniseringsmiddel eller til et N-oksyd ved behandling av den frie base med hydrogenperoksyd eller med en per-syre.