NO140592B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av antelmintisk virksomme 2-karbalkoksyamino-benzimidazolyl-5-(6)-sulfonsyre-fenylestere - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av antelmintisk virksomme 2-karbalkoksyamino-benzimidazolyl-5-(6)-sulfonsyre-fenylestere Download PDFInfo
- Publication number
- NO140592B NO140592B NO752945A NO752945A NO140592B NO 140592 B NO140592 B NO 140592B NO 752945 A NO752945 A NO 752945A NO 752945 A NO752945 A NO 752945A NO 140592 B NO140592 B NO 140592B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl ester
- formula
- acid
- benzenesulfonic acid
- ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- -1 cyanamide carboxylate Chemical class 0.000 claims description 23
- 150000004987 o-phenylenediamines Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- YHMFTWZCHPQXRM-UHFFFAOYSA-N dichloromethylidenecarbamic acid Chemical compound OC(=O)N=C(Cl)Cl YHMFTWZCHPQXRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 41
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 41
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 10
- ROVPGRDMDASARO-UHFFFAOYSA-N phenyl 3,4-diaminobenzenesulfonate Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 ROVPGRDMDASARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NEZIKMJTIOLUGU-UHFFFAOYSA-N phenyl 4-amino-3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 NEZIKMJTIOLUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DXNLDBASBALMSX-UHFFFAOYSA-N phenyl 4-chloro-3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC(S(=O)(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 DXNLDBASBALMSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- CGWGGQHTSYXUDD-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl) 3,4-diaminobenzenesulfonate Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=CC(Br)=C1 CGWGGQHTSYXUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTQROPWNFKTNSO-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl) 4-chloro-3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC(S(=O)(=O)OC=2C=C(Br)C=CC=2)=C1 BTQROPWNFKTNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKHUTBZCEQOSDR-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl) 3,4-diaminobenzenesulfonate Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 ZKHUTBZCEQOSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVWMIZKBHIIUJW-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl) 4-amino-3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 MVWMIZKBHIIUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVDJGIMOJFTONF-UHFFFAOYSA-N (3-ethoxyphenyl) 3,4-diaminobenzenesulfonate Chemical compound CCOC1=CC=CC(OS(=O)(=O)C=2C=C(N)C(N)=CC=2)=C1 BVDJGIMOJFTONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRCUXSWQRHFAKL-UHFFFAOYSA-N (3-ethoxyphenyl) 4-amino-3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound CCOC1=CC=CC(OS(=O)(=O)C=2C=C(C(N)=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 KRCUXSWQRHFAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUSLKHUEMKHWEG-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl) 4-amino-3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound COC1=CC=CC(OS(=O)(=O)C=2C=C(C(N)=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 GUSLKHUEMKHWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZRXKRNSQPFLGD-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl) 4-chloro-3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound COC1=CC=CC(OS(=O)(=O)C=2C=C(C(Cl)=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 AZRXKRNSQPFLGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PEOUQUKUHBWKGO-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl] 4-amino-3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 PEOUQUKUHBWKGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- NXOKKXACBQESEI-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl) 2-(methoxycarbonylamino)-3h-benzimidazole-5-sulfonate Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=CC(Br)=C1 NXOKKXACBQESEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUVVFPGNNBUFED-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl) 4-amino-3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=CC(Br)=C1 SUVVFPGNNBUFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPLMXXAWBCYERB-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl) 2-(methoxycarbonylamino)-3h-benzimidazole-5-sulfonate Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 XPLMXXAWBCYERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPPCVICNVNTDDO-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl) 4-chloro-3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC(S(=O)(=O)OC=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 NPPCVICNVNTDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KKQNCKWAALXEKI-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl) 3,4-diaminobenzenesulfonate Chemical compound COC1=CC=CC(OS(=O)(=O)C=2C=C(N)C(N)=CC=2)=C1 KKQNCKWAALXEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFMINSQCONUQCO-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl) 3,4-diaminobenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(OS(=O)(=O)C=2C=C(N)C(N)=CC=2)=C1 XFMINSQCONUQCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGSDJTRUYDYOKC-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl) 4-chloro-3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(OS(=O)(=O)C=2C=C(C(Cl)=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 AGSDJTRUYDYOKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SEWNAJIUKSTYOP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1Cl SEWNAJIUKSTYOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZJCFJYLCGBGFM-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl] 3,4-diaminobenzenesulfonate Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 OZJCFJYLCGBGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJNJJEMEHCBZQQ-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl] 4-chloro-3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC(S(=O)(=O)OC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 LJNJJEMEHCBZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- JMVOTQMMWZCLEX-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-(methoxycarbonylamino)-3h-benzimidazole-5-sulfonate Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 JMVOTQMMWZCLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMRIXOOKYJPSSR-UHFFFAOYSA-N (3-ethoxyphenyl) 2-(methoxycarbonylamino)-3h-benzimidazole-5-sulfonate Chemical compound CCOC1=CC=CC(OS(=O)(=O)C=2C=C3NC(NC(=O)OC)=NC3=CC=2)=C1 UMRIXOOKYJPSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCCQKSLEMRUDGL-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl) 2-(methoxycarbonylamino)-3h-benzimidazole-5-sulfonate Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=CC(C)=C1 QCCQKSLEMRUDGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMEHAKJPTXFDAV-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl) 4-amino-3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(OS(=O)(=O)C=2C=C(C(N)=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 HMEHAKJPTXFDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZKYXBAJKUNMKC-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl] 2-(methoxycarbonylamino)-3h-benzimidazole-5-sulfonate Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VZKYXBAJKUNMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000010696 ester oil Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate;sulfuric acid Chemical compound CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUROBCDXAGBTOV-UHFFFAOYSA-N methyl n-(dichloromethylidene)carbamate Chemical compound COC(=O)N=C(Cl)Cl IUROBCDXAGBTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCBJJCQPMXGINF-UHFFFAOYSA-N methyl n-[bis(methylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound COC(=O)N=C(SC)SC LCBJJCQPMXGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- BYGWCYMTSFEQLM-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl) 2-(methoxycarbonylamino)-3h-benzimidazole-5-sulfonate Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 BYGWCYMTSFEQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGKBIDOMOFMKSU-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl) 3,4-diaminobenzenesulfonate Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 BGKBIDOMOFMKSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOWQQLGSWXREKK-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl) 4-amino-3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 WOWQQLGSWXREKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMKAZDKKRQRUDH-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl) 4-chloro-3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC(S(=O)(=O)OC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)=C1 BMKAZDKKRQRUDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REDRJDQKXRSTBY-UHFFFAOYSA-N (3-cyanophenyl) 4-amino-3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=CC(C#N)=C1 REDRJDQKXRSTBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAYNQKCWQDDZSI-UHFFFAOYSA-N (3-cyanophenyl) 4-chloro-3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC(S(=O)(=O)OC=2C=C(C=CC=2)C#N)=C1 DAYNQKCWQDDZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORCRRODNPXBNEA-UHFFFAOYSA-N (3-ethoxyphenyl) 4-chloro-3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound CCOC1=CC=CC(OS(=O)(=O)C=2C=C(C(Cl)=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 ORCRRODNPXBNEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHCALCDTVWGUHT-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl) 2-(methoxycarbonylamino)-3h-benzimidazole-5-sulfonate Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=CC(OC)=C1 MHCALCDTVWGUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOJGRWFRPRCNEI-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) 4-amino-3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 VOJGRWFRPRCNEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZROLXLXBAHGRFM-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) 4-chloro-3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC(S(=O)(=O)OC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ZROLXLXBAHGRFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNCWVTRWQJIRLO-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl) 4-amino-3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 WNCWVTRWQJIRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEXWSDQKSCGJA-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl) 4-chloro-3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 ZWEXWSDQKSCGJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBFCLOPCUGTCG-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 4-amino-3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 QTBFCLOPCUGTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDPFJPNTJUILAT-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 4-chloro-3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 SDPFJPNTJUILAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBRSJPHSCOAFDR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-methyl-5,5-dioxo-11h-benzo[c][2,1]benzothiazepin-11-ol Chemical compound O=S1(=O)N(C)C2=CC=CC=C2C(O)C2=CC=C(Cl)C=C21 KBRSJPHSCOAFDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000893172 Chabertia Species 0.000 description 1
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000243974 Haemonchus contortus Species 0.000 description 1
- 241000920462 Heterakis Species 0.000 description 1
- 241000545744 Hirudinea Species 0.000 description 1
- 241001547406 Hyostrongylus Species 0.000 description 1
- 241000510960 Oesophagostomum Species 0.000 description 1
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 1
- 241000283903 Ovis aries Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 description 1
- 241000243797 Trichostrongylus Species 0.000 description 1
- 241000243796 Trichostrongylus colubriformis Species 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- LMTIWZGLDGFDDI-UHFFFAOYSA-N bis(methylsulfanyl)methylidenecarbamic acid Chemical compound CSC(SC)=NC(O)=O LMTIWZGLDGFDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N butyl carbamate Chemical compound CCCCOC(N)=O SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAHVZDIVLKZJB-UHFFFAOYSA-N butyl n-[bis(methylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound CCCCOC(=O)N=C(SC)SC UIAHVZDIVLKZJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRQOAAZKQMGYEW-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[bis(methylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound CCOC(=O)N=C(SC)SC DRQOAAZKQMGYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- AKTCWMGOTIZHBA-UHFFFAOYSA-N methyl N-[butylsulfanyl(methylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound COC(=O)N=C(SCCCC)SC AKTCWMGOTIZHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- WOBBVXFAFLWBKA-UHFFFAOYSA-N methyl n-[(3,4-dichlorophenyl)methylsulfanyl-methylsulfanylmethylidene]carbamate Chemical compound COC(=O)N=C(SC)SCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WOBBVXFAFLWBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWCWHSIFIFBXDN-UHFFFAOYSA-N methyl n-[bis(butylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound CCCCSC(=NC(=O)OC)SCCCC YWCWHSIFIFBXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCJASTSVNLHPKY-UHFFFAOYSA-N methyl n-[methylsulfanyl(phenylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound COC(=O)N=C(SC)SC1=CC=CC=C1 PCJASTSVNLHPKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- OUQFCBDRFYTHKG-UHFFFAOYSA-N n-(dichloromethylidene)carbamoyl chloride Chemical compound ClC(Cl)=NC(Cl)=O OUQFCBDRFYTHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N n-Propyl carbamate Chemical compound CCCOC(N)=O YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LANMVIAFKMWMHE-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-[bis(methylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound CSC(SC)=NC(=O)OC(C)C LANMVIAFKMWMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JUHMYLPYAJESKO-UHFFFAOYSA-N propyl n-[bis(methylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound CCCOC(=O)N=C(SC)SC JUHMYLPYAJESKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035938 sexual maturation Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)OC(Cl)=O UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
2-karbalkoksy-amino-benzimidazolylderivater med
alkyl, acyl-, fenoksy- og fenyltiorester i 5(6)-stilling er kjent som antelmintika (P.Actor et al., Nature 215, 321 (1967);
DOS 2.029.637, 2.164.690 og 2.363.348).
Oppfinnelsens gjenstand er en analogifremgangsmåte
til fremstilling av antelmintisk virksomme 2-karbalkoksyamino-benzimidazolyl-5(6)-sulfonsyre-fenylestere med formel (1)
hvori R.^ betyr alkyl med 1 til 4 C-atomer, R2 og R3 betyr hver uavhengig av hverandre hydrogen, alkoksy med 1 til 4 C-atomer,
halogen, trifluormetyl, alkyl med 1 til 4 C-atomer eller CN.
Som alkylrester i substituentene R^, R2 og R^ kommer
det i betraktning: metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sekundær-
butyl, tertiær-butyl. Som alkoksygrupper i substituentene R2
og R^ kommer det i betraktning: metoksy, etoksy, propoksy, iso-
propoksy og butoksy. Som halogenatomer i substituentene R2 og R^ kommer det i betraktning: fluor, klor, brom og jod.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel I,
hvori R^ betyr metyl, R2 betyr hydrogen og R3 betyr hydrogen,
klor, brom, trifluormetyl, metyl, etyl, metoksy eller etoksy,
idet R^ med spesiell fordel står i fenylringens 3-stilling.
Analogifremgangsmå-ten til fremstilling av 2-karbalkoksy-amino-benzimidazol-5(6)-sulfonsyrefenylestere med formel (1), hvori R^, R2 og R-j har overnevnte betydning, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at et o-fenylen-diaminderivat med formel (2), hvori R2 og R-^ har den samme betydning som for formel (1)
kondenseres enten
a) med et alkyl-S-mety1-tiourinstoff-karboksylat med formel
(3)
hvori R-^ har samme betydning som for formel (1), eller
b) med et cyanamid-karboksylat med formel ( H)
hvori R^ har samme betydning som i formel (1), hver gang i et
pH-område fra 1 til 6, fortrinnsvis fra 2 til 5, eller
c) omsettes med et N-diklormetylen-karbamidsyre-ester med formel (5)
hvori R-^ har den angitte betydning ved en temperatur mellom
-10° og +40°C i nærvær av en base, eller
d) omsettes med en bis-alkyl- eller bis-aryltio-metylen-amino-maursyreester med formel (6)
hvori R-^ har den for formel (1) angitte betydning og Ru og R^ enten er like eller forskjellige og betyr en alkylrest med 1 til 4 C-atomer, en alkenylrest med 3 til 5 C-atomer, en cyklo-heksylrest eller en eventuelt substituert fenyl- resp. benzylrest med formel (7) resp. (8)
idet X uavhengig av hverandre betyr et halogenatom, en metyl-eller nitrogruppe, eller hvori R^ og R^ også kan være forbundet til en ring, som inneholder 2 eller 3 metylengrupper, og hvori n betyr tallene 0, 1 eller 2.
Reaksjonsforløpet kan gjengis med følgende skjema.
For gjennomføring av reaksjonen ifølge alternativ a) blander man i første rekke S-metyl-tiourinstoffsulfat med formel (9) og en klormaursyreester med formel (10), hvori R, har samme betydning som for formel (1), i vann, tilsetter dråpevis en sterkt base, eksempelvis 2 5%-ig natronlut, idet temperaturen holdes lav, fortrinnsvis rundt 0°C. Alkyl-S-metyl-tiourinstoff-karboksylatet som danner seg med formel (3) behøver ikke å isoleres.
Som klormaursyreestere med formel (10) kommer det eksempelvis på tale
klormaursyre-metylester
klormaursyre-etylester
klormaursyre-propylester
klormaursyre-isopropylester
klormaursyre-butylester
klormaursyre-isobutylester
klormaursyre-tertiærbutylester.
pH-området av den som ovenfor omtalt dannede reak-sjonsblanding innstilles deretter fortrinnsvis på en verdi mellom 2 og 5, hensiktsmessig ved tilsetning av en organisk syre som eddiksyre eller melkesyre. Deretter tilsettes o-fenylen-diamin-derivatet med formel (2), enten som fri base eller som syreaddisjonssalt, eksempelvis som hydroklorid. I sistnevnte tilfelle kan være fordelaktig å tilsette et alkalisalt av en organisk syre som puffer.
For gjennomføring av reaksjonen ifølge punkt b)
setter man først en klormaursyreester med formel (10) , slik den også ble anvendt for reaksjonen ifølge punkt a) til en vandig suspensjon av cyanamid i form av et salt, fortrinnsvis av kalsium-saltet (11) , idet man holder reaksjonstemperaturen ved avkjøling mellom 40 og 60°C.
Etter frafiltrering av utskilt mørkt biprodukt får
man cyanamidkarboksylatet med formel (4) i filtratet.
Det således dannede cyanamidkarboksylat (4) blandes med et o-fenylendiaminderivat (2) og blandingen innstilles ved tilsetning av en mineralsyre, eksempelvis konsentrert saltsyre til en pH-verdi mellom 1 og 6, fortrinnsvis mellom 2 og 4. Til omsetningen holder man reaksjonsblandingen hensiktsmessig mellom 30 og 100°C, nemlig alt etter reaktiviteten av o-fenylendiamin-derivater mellom 30 minutter og 10 timer. Etter reaksjonsbland-ingens avkjøling isoleres det utfelte reaksjonsprodukt (1) ved frafiltrering og vasking.
o-fenylendiaminderivatet (2) kan enten anvendes
som fritt amin på overnevnte måte med et alky1-S-metyl-tiourinstoff-karboksylat (3) eller i form av dets syreaddisjonssalt med en egnet uorganisk eller organisk syre som saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, oksalsyre eller lignende.
Por gjennomføring av reaksjonen ifølge punkt c) omsetter man hensiktsmessig 1 mol av et o-fenylen-diaminderivat med formel (2) i nærvær av 2 mol base med 1 mol av en N-diklormetylen-karbaminsyreester med formel (5).
Som baser kommer det på tale alkali- eller jord-alkalihydroksyder, -karbonater og -hydrogenkarbonater eller tertiære organiske baser. Som eksempler skal nevnes: Natriumhydroksyd, natriumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat, kalium-karbonat, kaliumhydrogenkarbonat, trietylamin, pyridin og metylsubstituerte pyridiner.
N-diklormetylen-karbaminsyreestere med formel (5) kan fremstilles ifølge DOS 1.932.297 fra det kjente diklormetylen-karbamidsyreklorid med alkoholer i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel som eter, dioksan, tetrahydrofuran, benzen, toluen, ved temperaturer mellom 0 og 40°C.
Som eksempler for N-diklormetylen-karbaminsyreestere med formel (5) skal nevnes N-diklormetylen-karbaminsyre-metylester, -etylester, -isopropylester, -propylester, n-butylester og sek.-butylester.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innen et stort område. Vanligvis kommer det på tale området mellom -10° og 60°C, fortrinnsvis mellom 0 og 30°C.
For gjennomføring av reaksjonen ifølge punkt d) omsetter man hensiktsmessig 1 mol av o-fenylen-diamin-derivatet med formel (2) med 1 mol av bis-alkyl- eller bis-aryltio-metylenamino-maursyreesteren med formel (6) i et inert oppløs-ningsmiddel som tetrahydrofuran,.dioksan, isopropyleter eller kloroform ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ble det anvendt oppløsningsmidlets kokepunkt.
Man kan ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen frem-stille bis-alkyl- eller aryltio-metylenamino-maursyreesteren også først i reaksjonskaret fra hydrokloridet av imino-ditiokarbonsyre-esteren ved tilsetning av en klormaursyreester med formel (10) slik den også anvendes for reaksjonen ifølge punkt a.)'. I dette tilfellet må det være tilstede en syreakseptor som kan være en organisk eller uorganisk base som natriumhydroksyd, natriumbi-•karbonat eller trietylamin. Som reaksjonsmedier egner det seg polare og upolare oppløsningsmidler som eter, acet-n, dioksan, vann, dimetylformamid, benzen eller cykloheksan, idet man lar temperaturen fortrinnsvis ikke stige over 20°C.
Bis-alkyl- eller bis-aryltio-metylenamino-maursyre-estrene er også tilgjengelige fra de tilsvarende ditio-imino-karbonsyreestere ved omsetning med klormaursyreestere med formel (10) ifølge US-patent 3-562.290.
Som eksempler for bis-alkyl- eller bis-aryltio-metylenamino-maursyreestere med formel (6) kan nevnes: Bis-metyltio-metylen-amino-maursyre-metylester, bis-metyltio-metylen-amino-maursyre-etylester, bis-metyltio-metylen-amino-maursyre-propylester, bis-metyltio-metylen-amino-maursyre-isopropylester, bis-metyltio-metylen-amino-maursyre-butylester, bis-metyltio-metylen-amino-maursyre-sek.butylester, bis-butyltio-metylenamino-maursyre-metylester, metyltio-butyltio-metylen-amino-maursyre-metylester, allyltio-cykloheksyltio-metylenamino-maursyre-metylester, metyltio-fenyl-tio-metylenamino-maursyre-metylester,. metyltio-(3,4-diklor-benzy1-tio)-metylenamino-maursyre-mety1-ester eller
metyltio-(2-klor-4-metyltio)-metylenamino-maursyre-metylester.
Det som utgangsmaterial anvendte o-fenylendiaminderivat med formel (2) for reaksjonene a) til d) fåes ved reduksjon av et tilsvarende aminonitroderivat med formel (12), hvori Rg og R^ har samme betydning som for formel (1). Reduk-sjonen kan eksempelvis foregå ved hydrering i nærvær av Raney-nikkel -og et oppløsningsmiddel som metanol eller dimetylformamid ved temperaturer mellom 20 og 60°C eller ved behandling med reduserende stoffer som Na-ditionit.
Amino-nitro-derivatene med formel (12) fremstilles på sin side ved reaksjon av de tilsvarende klor-nitro-forbindelser med formel (13), hvori R2 og R^ har samme betydning som for formel (1) med ammoniakk i et egnet oppløsningsmiddel som dioksan eller metanol ved forhøyet temperatur eller forhøyet trykk. Klor-nitro-forbindelsene med formel (13) fåes igjen, idet man omsettter 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyreklorid (15) med en fenol med formel (14), hvori R2 og har samme betydning som i formel (1), i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en base som trietylamin.
2-karbalkoksyamino-benzimidazolyl-5(6)-sulfonsyre-fenylestrene ifølge oppfinnelsen er verdifulle kjemoterapeutika
og egner seg til bekjempelse av parasittære sykdommer hos mennesker og dyr, som av helminter pg leverigler.
De er spesielt virksomme overfor et stort antall av helminter, f.eks. Hacmonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Strongyloides, Cooperia, Chabertia, Oesophagostomum, Hyostron-gylus, Ankylostoma, Askaris og Heterakis. Spesielt utpreget er virkningen overfor mave-tarm-strongylider, hvorav fremfor alt drøvtyggere angripes. Dyrenes angrep ved disse parasitter fører til store økonomiske skader for forbindelsen ifølge oppfinnelsen, spesielt finner anvendelse i veterinærmidler.
De virksomme stoffer med formel (1) administreres alt etter tilfellets stilling i doseringer mellom 0,5 og 50 mg pr.
kg legemsvekt 1 til 14 dager.
For å fastslå virkningen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble det gjennomført kjemoterapeutiske undersøkelser på ca. 30 kg tunge sauelam, som eksperimentelt var blitt infisert med larver av Haemonchus contortus resp. av Trichostrongylus colubriformis. Forsøksdyrene ble holdt i flislagte bokser, som daglig ble grundig renset. Etter utløp av prepatenstiden (tiden mellom infeksjon og parasittenes kjønsmodning med begynnende ut-skillelse av egg eller larver) ble i modifisert McMaster-fremgangsmåten ifølge Wetzel (Tierårztliche Umschau, 6, 209-210 (1951)) eggantallet pr. gram avføring bestemt. Umiddelbart deretter ble sauenes behandling (vanligvis 4 til 8 dyr pr. virksomt stoff, minst imidlertid 2) foretatt. Dyrene ble applisert med doseringen av fremgangsmåteproduktene som suspensjon i hver gang 10 ml av en 1%-ig tylosesuspensjon. Hver gang på 7., 14. og 28. dag etter behandlingen ble det igjen etter ovenstående nevnte fremgangsmåte fastslått eggtall pr. gram avføring cg den prosentuelle nedgang beregnet sammenlignet til utgangsverdien før behandlingen.
Fremgangsmåteproduktene er ikke bare utmerket virksomme oral applisert, men virker også parenteralt i doseringer nedad inntil 2 mg/kg. Dermed er de overlegne overfor sammen-lignbare benzimidazolderivater, spesielt alle kjente 5(6)-sub-stituerte 2-benzimidazol-karbaminater.
Fremgangsmåte a)
Eksempel 1
Man lar til en godt omrørt blanding av 2 7,8 g S-metyl-tiourinstoffsulfat i 44 ml vann og 13 ml klormaursyremetylester ved en temperatur som ikke overstiger 10°C under isavkjøling dryppe 60 g 25% natronlut. Man omrører en \ time og tilsetter deretter en blanding av 10 ml iseddik og 10 0 ml vann.
Deretter tilsetter man 24,2 g 3,4-diamino-benzen-sul-fonsyre-fenylester, oppløst i lOOml isopropanol og oppvarmer 2 timer under tilbakeløp, idet det allerede hurtig begynner å ut-skille seg en fast utfelling.
Man frasuger, utvasker godt med metanol og deretter vann og får etter tørkning 19 g av 2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-fenylesteren.
For rensing oppløser man råproduktet i 250 ml dioksan, filtrerer med kull og blander filtratet med 50 ml vann. Utbyttet av analyserent produkt utgjør 14 g med et spaltningspunkt på 242°C.
3,4-diaminobenzensulfonsyre-fenylesteren fremstilles idet man hydrerer 27 g 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-fenylester i 300 ml metylglykol med Raney-nikkel ved normaltrykk og værelsestemperatur. Man frasuger katalysatoren og får etter inn-dampning 3,4-diamino-benzensulfonsyre-fenylester som råprodukt i form av 25 g av en mørk olje, som kan anvendes direkte til ring-slutning.
For fremstilling av 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-fenylesteren holdes 54 g 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyrefenylester i 500 ml dioksan ved 5 atmosfærers overtrykk gassformet ammoniakk i 5 timer ved 50°C og oppløsningsmidlet fjernes deretter i vakuum. Residuet blandes med 200 ml av en blanding av like deler metanol og vann, idet det etter kort tid oppstår en fast utfelling som suges fra.
Etter flere gangers omkrystallisering fra metanol
og derpå benzen fremkommer 28 g av 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-fenylesteren med smeltepunkt 104°C.
3-nitro-4-klor-benzensulfonsyre-fenylesteren fåes, idet man blander 51 g 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyreklorid med 18,8 g fenol i 120 ml aceton og under avkjøling ved en indre temperatur som ikke overstiger 10°C tildrypper 2 8 ml trietylamin. Man omrører ennu i noen timer ved værelsetemperatur og blander deretter med vann, idet det utskiller seg en olje som opparbeides over eter.
Etter omkrystallisering fra metanol fremkommer 54 g 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyre-fenylester av smeltepunkt 71°C.
Analogt fremstilles under anvendelse av tilsvarende modifiserte utgangsmaterialer: 2) Over 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyre-4-klor-fenylester,
smp. 84°C,
og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-4-klor-fenylester,
smp. 156°C
og 3,4-diamino-benzensulfonsyre-4-klor-fenylester 2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-4-klor-fenylester av smp. 250°C under spaltning, 3) Over .3-nitro-4-klor-benzensulfonsyre-3-klor-fenylester,
smp. 68°C,
og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-3-klor-fenylester,
smp. 138°C
og 3,4-diamino-benzensulfonsyre-3-klor-fenylester,
smp. 84°C
2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-3-klor-fenylester, smp. 2 34°C under spaltning. 4) Over 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyre-3,5-diklor-fenylester,
smp. 104°C
og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-3,5-diklorfenylester,
smp. 16 4°C
og 3,4-diamino-benzensulfonsyre-3,5-diklor-fenylester,
smp. 116°C
2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-3,5-diklor-fenylester, smeltepunkt 250°C under spaltning.
5) Over 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyre-3-brom-fenylester, smp. 72°C og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-3-brom-fenylester,
smp. 141°C
og 3,4-diamino-benzensulfonsyre-3-brom-fenylester,
smp. 94°C
2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-3-brom-fenylester, smp. 242°C under spaltning. 6) Over 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyre-4-metyl-fenylester,
smp. 68°C
og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-4-metyl-fenylester,
smp. 135°C
og 3,4-diamino-benzensulfonsyre-4-metyl-fenylester 2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-4-metyl-fenylester, smp. 24 0°C under spaltning. 7) Over 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyre-3-metyl-fenylester,
smp. 6 0°C
og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-3-mety1-fenylester,
smp. 138°C
og 3,4-diamino-benzensulfonsyre-3-metyl-fenylester,
smp. 84°C
2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-3-metyl-fenylester, smp. 234°C under spaltning. 8) .r Over 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyre-4-metoksy-fenylester,
smp. 88°C
og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-4-metoksy-fenylester,
smp. 140°C
og'%^<:> 3, 4-diamino-benzensulf onsyre-4-metoksy-f enylester 2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-4-metoksy-fenylester, smp. 228°C under spaltning.
9) Over 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyre-3-metoksy-fenylester
olje
og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-3-metoksy-fenylester,
smp. 116°C
og 3,4-diamino-benzensulfonsyre-3-metoksy-fenylester olje 2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-3-2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-3-metoksy-fenylester, smp. 227°C under spaltning.
10) Over 3-nitro-,4-klor-benzensulfonsyre-3-etoksy-fenylester
som olje
og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-3-etoksy-fenylester,
smp. 86°C
og 3,4-diamino-benzensulfonsyre-3-etoksy-fenylester som olje
2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-3-etoksy-fenylester, smp. 212°C under spaltning.
11) Over 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyre-3-cyano-fenylester,
smp. 118°C
og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-3-cyano-fenylester,
smp. 183°C
og 3,4-diamino-benzensulfonsyre-3-cyano-fenylester 2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-3-cyano-fenylester, smp. 265°C under spaltning.
12) Over 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyre-3-trifluormetyl-fenylester, smp. 65°C
og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-3-trifluormetyl-fenylester, smp. 132°C
og 3,4-diamino-benzensulfonsyre-3-trifluormetyl-fenylester 2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-3-trifluormetyl-fenylester, smp. 250°C under spaltning.
Fremgangsmåte b)
Eksempel 13
Til en oppløsning av 42 g cyanamid i 210 ml vann har man 90 g klormaursyremetylester og 218 g 33%-ig natronlut. Man om-rører blandingen i 1^ time ved en temperatur på 30-35°C. Deretter tilsetter man en oppløsning av 213 g 3,4-diamino-benzensulfonsyre-fenylester i 1 liter isopropanol og øker derpå temperaturen til 80°C. Etter tilsetning av 2 00 ml iseddik holder man reaksjonsblåndingen ennu i 3 til 4 timer ved 9Q°C. Man lar reaksjonsblandingen avkjøle og oppbevarer den natten over i kjøleskap. En utfelt 2-karbometok-syamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-fenylester frasuges, utvaskes med isopropanol og vann. Til rensing oppløser man råproduktet i dioksan, frafiltrerer med kull og blander med vann. Utbyttet er 80 g av spaltningspunkt 242°C.
3,4-diamino-benzensulfonsyre-fenylester fåes etter an-givelsene i Eks. 1 over de der likeledes omtalte mellomtrinn 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyre-fenylester og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-fenylester. Analogt fåes under anvendelse av tilsvarende modifiserte utgangsmaterialer:
14) Over 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyre-3-klor-fenylester,
smp 68°C
og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-3-klor-fenylester,
smp. 138°C
og 3,4-diamino-benzensulfonsyre-3-klor-fenylester,
smp. 84°C
2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-3-klor-fenylester(identisk med Eks. 3), smp. 234°C under spaltn.
15) Over 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyre-3-brom-fenylester,
smp. 72°C
og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-3-brom-fenylester,
smp. 141°C
og 3,4-diamino-benzensulfonsyre-3-brom-fenylester, smp. 94 C
2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-3-brom-fenylester (identisk med Eks. 5), smp. 242°C u. spaltning.
16) Over 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyre-3-metyl-fenylester,
smp. 60°C
og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-3-metyl-fenylester,
smp. 138°C
og 3,4-diamino-benzensulfonsyre-3-metyl-fenylester,
smp. 84°C
2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-3-metyl-fenylester(identisk med Eks.7), smp. 234°C u. spaltning.
17) Over 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyre-3-metoksy-fenylester
(olje)
og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-3-metoksy-fenylester,
smp. 116°C
og 3,4-diamino-benzensulfonsyre-3-metoksy-fenylester (olje)
2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-3-metoksy-fenylester(identisk med Eks.9), smp. 227°C u. spaltning.
18) Over 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyre-3-etoksy-fenylester
(som olje)
og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-3-etoksy-fenylester,
smp. 86°C
og 3,4-diamino-benzensulfonsyre-3-etoksy-fenylester (som olje
2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-3-etoksy-fenylester (identisk med Eks. 10), smp. 212°C under spaltning.
19 J Over 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyre-3-trifluormety1-fenylester, smeltepunkt 65°C
og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-3-trifluormetyl-fenylester, smeltepunkt 132°C
og 3,4-diamino-benzensulfonsyre-3-trifluormetyl-fenylester
2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-3-trifluormetyl-fenylester, smeltepunkt 250°C under
spaltning.
Fremg angsmåte c).
Eksempel 20 .
Man blander 26,4 g 3,4-diamino-benzensulfonsyre-fenylester, 20,2 g trietylamin og 300 ml kloroform og tilsetter under omrøring langsomt en oppløsning av 15,6 g N-diklormetylen-karbaminsyre-metylester i 50 ml kloroform, ved en temperatur på maksimalt 20°C. Man etteromrører ennu en time, frasuger ut-fellingen og ettervasker med kloroform.
For rensning oppløser man råproduktet i dioksan, filtrerer med kull og blander med vann. Etter frasugning, vasking og tørking får man 5 g 2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-fenylester av spaltningspunkt 242°C.
3,4-diamino-benzensulfonsyre-fenylesteren fåes etter angivelsen i eksempel 1 over de der likeledes omtalte mellomtrinn 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyre-fenylester og 3~ nitro-4-amino-benzensulfonsyre-fenylester.
Analogt fremstilles under anvendelse av tilsvarende modifiserte utgangsmaterialer: 21 ) Over 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyre-3-klor-fenylester, smeltepunkt 68°C
og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-3-klor-fenylester,
smeltepunkt 138°C
og 3,4-diamino-benzensulfonsyre-3-klor-fenylester,
..smeltepunkt 84°C
2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-3-klor-fenylester (identisk med eksempel 3), smeltepunkt 234°C under spaltning.
22) Over 3-nitro-<*>4-klor-benzensulfonsyre-3-brom-fenylester, smeltepunkt 72°C og 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyre-3~brom-fenylester, smeltepunkt l4l°C ;og 3,4-diamino-benzensulfonsyre-3-brom-fenylester, smeltepunkt 94°C ;2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-3-brom-fenylester (identisk med eksempel 5 ) s smeltepunkt 242°C under spaltning. ;23 ) Over 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyre-3-metyl-fenylester, smeltepunkt 60°C ;og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-3~mety1-fenylester, ;smeltepunkt 138°C ;og 3,4-diamino-benzensulfonsyre-3-metyl-fenylester 2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-3-metyl-fenylester (identisk med eksempel 7), smeltepunkt 234°C under spaltning. v: 24 ) Over 3~nitro-4-klor-benzensulfonsyre-3-metoksy-fenylester ;(olje) ;og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-3-metoksy-fenylester, smeltepunkt ll6°C ;og 3,4-diamino-benzensulfonsyre-3-metoksy-fenylester ;(olje) ;2-karb omet oksy amino-5-benzimidazol-sulf onsy rei-met oksy-f enylester (identisk med eksempel 9 )s smeltepunkt 227°C under spaltning. ;25 ) Over 3~nitro-4-klor-benzensulfonsyre-3-etoksy-fenylester ;(som olje) ;og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-3-etoksy-fenylester, ;smeltepunkt 86°C ;og 3,4-diamino-benzensulfonsyre-3-etoksy-fenylester ;(som olje) ;2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-3-etoksyfenylester (identisk med eksempel 10 )s smeltepunkt 212°C under spaltning. ;26 ) Over 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyre-3-trifluormetyl-fenylester, smeltepunkt 65°C ;og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-3-trifluormetyl-fenylester, smeltepunkt 132°C ;og 3,4-diamino-benzensulfonsyre-3-trifluormetyl-feny1-ester ;2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-3-trifluormetyl-fenylester, smeltepunkt 250°C under ;spaltning (identisk med eksempel 12). ;Fremgangsmå te d). ;Eksempel 2 7. ■ ;Man har 17,9 g bis-metyltio-metylenaminomaursyre-metylester til 26,4 g 3,4-diamino-benzensulfonsyre-fenylester 1 200 ml tetrahydrofuran og oppvarmer blandingen tre timer under tilbakeløp. Man lar det avkjøle og frasuger 2-karbo-metoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-fenylestere, som man renser ved -oppløsning i dioksan, filtrering med kull og utfelling med vann. Utbytte 12 g, spaltningspunkt 242°C. ;3,4-diamino-benzensulfonsyre-fenylesteren fåes etter angivelse i eksempel 1 over de der likeledes omtalte mellomtrinn 3~nitro-4-klor-benzensulfonsyre-fenylester og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-fenylester. ;Eksempel 28-. ;Til en avkjølt oppløsning av 19,7 g imino-ditio-karbonsyremetylester-hydroklorid og 12,5 g klormaursyremetylester i 50 ml vann drypper man 10%- ig natronlut, idet temperaturen ikke skal overstige 10°C. Så snart pH-verdien har innstillet seg på 7,5, tilsetter man 26,4 g 3,4-diamino-benzensulf onsyre-fenylester i 50 ml iseddik og oppvarmer blandingen 2 timer under omrøring og tilbakeløp. Man lar det avkjøle og frasuger den dannede 2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfon-syre-feny lester, som i sine egenskaper er identisk med det i eksempel 27 omtalte reaksjonsprodukt. ;Analogt fremstilles under anvendelse av tilsvarende modifiserte utgangsmaterialer: 29 ) Over 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyre-3-klor-fenylester, smeltepunkt 68°C ;og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-3-klor-fenylester, ;smeltepunkt 138°C ;og 3,4-diamino-benzensulfonsyre-3-klor-fenylester, ;smeltepunkt 84°C ;2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-3-klor-fenylester (identisk med eksempel 3), smeltepunkt 234°C under spaltning. ;30 ) Over 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyre-3-brom-fenylester, smeltepunkt 72°C ;og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-3-brom-fenylester, ;smeltepunkt l4l°C ;°g 3,4-diamino-benzensulfonsyre-3-brom-fenylester, ;smeltepunkt 94°C ;2-karb ometoksyamino-5-benzimidazol-sulf on sy re - J>-brom-fenylester (identisk med eksempel 5), smeltepunkt 242°C under spaltning. ;31 ) Over 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyre-3-mety1-fenylester, smeltepunkt 60°C ;og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-3-mety1-fenylester, ;smeltepunkt 138°C ;og 3,4-diamino-benzensulfonsyre-3-mety1-fenylester, ;smeltepunkt 84°C ;2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-3~ metyl-fenylester (identisk med eksempel 7 )5 smeltepunkt 234°C under spaltning. ;32) Over 3-nitro-4-klor-benzensulfonsyre-3-metoksy-fenylester (olje) ;og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-3-metoksy-fenylester, ;smeltepunkt ll6°C ;og 3,4-diamino-benzensulfonsyre-3-metoksy-fenylester olje ;2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-3~ metoksy-fenylester (identisk med eksempel 9.'), ;smeltepunkt 227°C under spaltning. ;33) Over 3~nitro-4-klor-benzensulfonsyre-3-etoksy-fenylester ;(som olje) ;og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-3-etoksy-fenylester, ;smeltepunkt 86°C ;og 3,4-diamino-benzensulfonsyre-3-etoksy-fenylester (som olje) ;2-karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-3-etoksy-fenylester, smeltepunkt 212°C (identisk med eksempel ;10 under spaltning). ;34) Over 3~nitro-4-klor-benzensulfonsyre-3~trifluormetyl-
fenylester, smeltepunkt 65°C
og 3-nitro-4-amino-benzensulfonsyre-3-trifluormetyl-
fenylester, smp. 132°C ;og 3,4-diamino-benzensulfonsyre-3-trifluormetyl-fenylester ;2-*karbometoksyamino-5-benzimidazol-sulfonsyre-3-trifluormetyl-fenylester, smp. 250°C under spaltning (identisk med Eks. 12).
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av antelmintisk virksomme 2-karbalkoksyamino-benzimidazolyl-5(6)-sulfonsyre-fenylester med formel (1)hvori R1 betyr alkyl med 1 til 4 C-atomer, R2 og R, .betyr liver gang uavhengig av hverandre hydrogen, alkoksy med 1 til 4 C-atomer, halogen, trifluormetyl, alkyl med 1 til 4 C-atomer eller CN,karakterisert ved at et o-fenylen-diaminderivat med formel (2), hvori R2 og R3 har samme betydning som for formel (1) kondenseres enten a) med et alkyl-S-metyl-tiourinstoff-karboksylat med forme1(3) hvori har samme betydning som i formel (1), eller b) med et cyanamid-karboksylat med formel (4) hvori R-^ har samme betydning som i formel (1), hver gang i et pH-område fra 1 til 6, eller c) omsettes med en N-diklormetylen-karbamidsyre-ester med formel (5) hvori R-^ har den angitte betydning, eller d) omsettes med en bis-alkyl- eller bis-aryltio-metylen- aminomaursyreester med formel (6) hvori R-j^ har den for formel (1) angitte betydning og R^ og R^ enten er like eller forskjellige og betyr en alkylrest med 1 til 4 C-atomer, en alkenylrest med 3 til 5 C-atomer, en cyklohexylrest eller en eventuelt substituert fenyl- resp. benzylrest med formel (7) resp. (8) idet X uavhengig av hverandre betyr et halogenatom, en metyl-eller nitrogruppe, eller hvori R. og R^ også kan være forbundet til en ring, som inneholder 2 eller 3 metylengrupper, og hvori n betyr tallene 0, 1 eller 2.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2441202A DE2441202C2 (de) | 1974-08-28 | 1974-08-28 | 2-Carbalkoxyamino-benzimidazolyl-5(6)-sulfonsäure-phenylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende anthelmintische Mittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO752945L NO752945L (no) | 1976-03-02 |
| NO140592B true NO140592B (no) | 1979-06-25 |
Family
ID=5924288
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO752945A NO140592B (no) | 1974-08-28 | 1975-08-27 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av antelmintisk virksomme 2-karbalkoksyamino-benzimidazolyl-5-(6)-sulfonsyre-fenylestere |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3996369A (no) |
| JP (1) | JPS5910349B2 (no) |
| AT (1) | AT349461B (no) |
| BE (1) | BE832858A (no) |
| BG (3) | BG26373A3 (no) |
| CA (1) | CA1059136A (no) |
| CH (1) | CH611606A5 (no) |
| CS (1) | CS196282B2 (no) |
| DD (1) | DD122974A5 (no) |
| DE (1) | DE2441202C2 (no) |
| DK (1) | DK137533C (no) |
| EG (1) | EG11811A (no) |
| ES (1) | ES440385A1 (no) |
| FI (1) | FI752396A (no) |
| FR (1) | FR2282880A1 (no) |
| GB (2) | GB1516508A (no) |
| HU (1) | HU172144B (no) |
| IE (1) | IE41655B1 (no) |
| IL (1) | IL47996A (no) |
| IT (1) | IT1041927B (no) |
| KE (2) | KE3090A (no) |
| LU (1) | LU73256A1 (no) |
| MY (2) | MY8100222A (no) |
| NL (1) | NL7509956A (no) |
| NO (1) | NO140592B (no) |
| PL (4) | PL101537B1 (no) |
| SE (1) | SE417508B (no) |
| SU (3) | SU582760A3 (no) |
| ZA (1) | ZA755485B (no) |
| ZM (1) | ZM12675A1 (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3132167A1 (de) * | 1981-08-14 | 1983-03-03 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | "5(6)-phenylsulfonyloxy-benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung gegen leberegel" |
| DE2608238A1 (de) * | 1976-02-28 | 1977-09-08 | Hoechst Ag | Substituierte phenylguanidine und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2653766A1 (de) * | 1976-11-26 | 1978-06-01 | Bayer Ag | Substituierte benzolsulfonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2836385A1 (de) * | 1978-08-19 | 1980-03-06 | Hoechst Ag | Monocarboxylate von phenylguanidinsulfonsaeureestern, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| HU182782B (en) * | 1979-12-04 | 1984-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing alkylthio-benzimidazoles |
| DE3232959A1 (de) * | 1982-09-04 | 1984-03-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Substituierte benzolsulfonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPH0320378Y2 (no) * | 1986-11-29 | 1991-05-01 | ||
| GB2546967B (en) | 2016-01-27 | 2020-04-15 | Thermo Fisher Scient Bremen Gmbh | Quadrupole mass spectrometer |
| GB2552841B (en) | 2016-08-12 | 2020-05-20 | Thermo Fisher Scient Bremen Gmbh | Method of calibrating a mass spectrometer |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH116815A (de) * | 1924-06-14 | 1926-09-16 | Ig Farbenindustrie Ag | Verfahren zur Darstellung des Phenylesters der 4-Nitro-1-aminobenzol-2-sulfosäure. |
| US2134642A (en) * | 1936-08-12 | 1938-10-25 | Cie Nat Matieres Colorantes | Azo dyestuff and process for the manufacture thereof |
| CH296896A (de) * | 1949-07-18 | 1954-02-28 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung eines aminogruppenhaltigen aromatischen Sulfonsäureesters. |
| BE666795A (no) * | 1964-08-04 | 1966-01-13 | ||
| US3562290A (en) * | 1967-11-07 | 1971-02-09 | Du Pont | Process for making 2-benzimidazolecarbamic acid alkyl esters |
| BE793358A (fr) * | 1971-12-27 | 1973-06-27 | Hoechst Ag | Nouveaux derives de 2-carbalcoxy-amino-benzimidazole presentantune activite anthelmintique et leur procede de preparation |
| JPS5529110B2 (no) * | 1972-12-25 | 1980-08-01 | ||
| US3929824A (en) * | 1972-12-29 | 1975-12-30 | Syntex Inc | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity |
| ZA739220B (en) * | 1972-12-29 | 1975-07-30 | Syntex Inc | 5(6)-benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity |
| US3929821A (en) * | 1972-12-29 | 1975-12-30 | Syntex Inc | 5 (6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives |
| US3929823A (en) * | 1973-11-21 | 1975-12-30 | Syntex Inc | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity |
-
1974
- 1974-08-28 DE DE2441202A patent/DE2441202C2/de not_active Expired
-
1975
- 1975-08-15 CS CS755620A patent/CS196282B2/cs unknown
- 1975-08-18 EG EG496/75A patent/EG11811A/xx active
- 1975-08-22 ES ES440385A patent/ES440385A1/es not_active Expired
- 1975-08-22 FR FR7526014A patent/FR2282880A1/fr active Granted
- 1975-08-22 NL NL7509956A patent/NL7509956A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-08-23 BG BG030847A patent/BG26373A3/xx unknown
- 1975-08-23 BG BG031643A patent/BG23900A3/xx unknown
- 1975-08-25 SE SE7509441A patent/SE417508B/xx unknown
- 1975-08-26 GB GB35217/75A patent/GB1516508A/en not_active Expired
- 1975-08-26 ZM ZM126/75A patent/ZM12675A1/xx unknown
- 1975-08-26 CH CH1106975A patent/CH611606A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-26 DD DD188028A patent/DD122974A5/xx unknown
- 1975-08-26 FI FI752396A patent/FI752396A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-08-26 US US05/608,014 patent/US3996369A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-08-26 IL IL47996A patent/IL47996A/xx unknown
- 1975-08-26 LU LU73256A patent/LU73256A1/xx unknown
- 1975-08-26 IT IT26582/75A patent/IT1041927B/it active
- 1975-08-26 GB GB52729/77A patent/GB1516509A/en not_active Expired
- 1975-08-27 SU SU7502167412A patent/SU582760A3/ru active
- 1975-08-27 PL PL1975200362A patent/PL101537B1/pl unknown
- 1975-08-27 AT AT663475A patent/AT349461B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-27 NO NO752945A patent/NO140592B/no unknown
- 1975-08-27 PL PL1975182949A patent/PL100180B1/pl unknown
- 1975-08-27 IE IE1874/75A patent/IE41655B1/en unknown
- 1975-08-27 ZA ZA00755485A patent/ZA755485B/xx unknown
- 1975-08-27 CA CA234,273A patent/CA1059136A/en not_active Expired
- 1975-08-27 PL PL1975200360A patent/PL101396B1/pl unknown
- 1975-08-27 DK DK384975A patent/DK137533C/da active
- 1975-08-27 PL PL1975200361A patent/PL100496B1/pl unknown
- 1975-08-28 HU HU75HO00001832A patent/HU172144B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-08-28 BE BE159559A patent/BE832858A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-28 JP JP50103562A patent/JPS5910349B2/ja not_active Expired
- 1975-12-01 BG BG031644A patent/BG25222A3/xx unknown
-
1976
- 1976-04-23 US US05/679,783 patent/US4216161A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-10-12 SU SU762409195A patent/SU591142A3/ru active
- 1976-10-12 SU SU762408256A patent/SU589912A3/ru active
-
1980
- 1980-10-08 KE KE3090A patent/KE3090A/xx unknown
- 1980-10-08 KE KE3089A patent/KE3089A/xx unknown
-
1981
- 1981-12-30 MY MY222/81A patent/MY8100222A/xx unknown
- 1981-12-30 MY MY220/81A patent/MY8100220A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3954791A (en) | Anthelmintically active 2-carbalkoxy-amino-benzimidazole-5(6)-phenyl ethers | |
| NO140592B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av antelmintisk virksomme 2-karbalkoksyamino-benzimidazolyl-5-(6)-sulfonsyre-fenylestere | |
| NO834773L (no) | Substituerte fenylsulfonyloksybenzimidazolkarbaminater, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel | |
| NO140591B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av antelmintisk virksomme 2-karbalkoksy-amino-5(6)-fenylsulfonyloksy-benzimidazoler | |
| NO743436L (no) | ||
| NO140593B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av antelmintisk virksomme basisk substituerte 2-karbalkoksyamino-benzimidazolyl-5-(6)-fenyletere og -ketoner | |
| NO763196L (no) | Fremgangsm}te til fremstilling av antelmintisk virksomme 2-karbalkoksyamino-5(6)-fenyl-sulfonyloksy-benzimidazoler. | |
| NO833158L (no) | Substituerte benzensulfonsyreestere, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel | |
| US3984561A (en) | Anthelmintically active 2-carbalkoxy-amino-benzimidazole-5(6)-phenyl ethers and method for using the same | |
| KR790001340B1 (ko) | 2-카보알콕시-아미노-5(6)-페닐-설포닐옥시 벤즈이미다졸류의 제조방법 | |
| WO2004101560A1 (en) | Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof | |
| KR790001341B1 (ko) | 2-카보알콕시아미노 벤즈이미다조릴-5(6)-설폰산 페닐 에스테르류의 제조방법 | |
| NO770649L (no) | Substituerte fenylguanidiner og fremgangsm}te til deres fremstilling. | |
| NO139086B (no) | R fremgangsmaate for fremstilling av benzensulfonylurinstoffe | |
| NO792696L (no) | Monokarboksylater av fenylguanidinsyre-estere samt fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| NO793202L (no) | Benzimidazolylkarbamidsyreester, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse som legemiddel | |
| JPS5914027B2 (ja) | ２−カルボアルコキシアミノ−５（６）−フエニルスルホニルオキシ−ベンズイミダゾ−ル化合物 | |
| JPS5914026B2 (ja) | ２−カルボアルコキシアミノ−ベンズイミダゾリル−５（６）−スルホン酸−フェニルエステル化合物 | |
| CS196284B2 (cs) | Způsob výroby fenylesterů 2-alkoxykarbonylaminobenzimidazol- -5(B)-ylsulfonové kyseliny | |
| US3325508A (en) | 2-trichloromethyl benzimidazoles | |
| CA1056828A (en) | Preparation of 2,1,4-benzothiadiazine derivatives | |
| NO751871L (no) | ||
| CS196280B2 (cs) | Způsob výroby 2-alkoxykarbonylamÍJio-5(6)-íenylsulfonyloxybenziinidazolů | |
| NO148374B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 9-(2,6-dihalogenbenzyl)-adeniner | |
| NO763194L (no) | Fremgangsm}te til fremstilling av antelmintisk virksomme basisk substituerte 2-karbalkoksyamino-benzimidazolyl-5(6)-fenyletere og -ketoner. |