PL100496B1 - Sposob wytwarzania estrow fenylowych kwasu 2-karboalkoksyamino-benzimidazolilo-5/6/-sulfonowego - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania estrów fenylowych kwasu 2-karboalkoksyamino-benzimi- dazolilo-5(6)-sulfonowego o dzialaniu przeciwczerwiowym.

Pochodne 2-karboalkoksy-amino-benzimidazolilu z rodnikami alkilowymi, acylowymi, fenoksylowymi i fenylotiolowymi w polozeniu 5(6) sa znane jako srodki przeciwczerwiowe (P. Actor et al., Nature 215, 321 (1967); niemieckie opisy patentowe DOS nr 2029637, DOS nr 2164690, DOS nr 236r348).

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dzialajacych przeciwczerwiowo estrów fenylowych kwasu 2-karboalkoksyamino-benzimidazolilo-5(6)-sulfonowego o wzorze 1, w którym Ri oznacza alkil o 1—4 atomach wegla, R2 i R3 kazdorazowo niezaleznie od siebie oznaczaja wodór, grupe hydroksylowa, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, chlorowiec, trójfluorometyl, alkil o 1-4 atomach wegla, grupe karboalkoksyIowa o 1—4 atomach wegla w rodniku alkoksylowym albo CN.

Jako rodniki alkilowe w podstawnikach Ri, R2 i R3 mozna wymienic: metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, ll-rzed.-butyl, lll-rzed.-butyl. Jako grupy alkoksylowe w podstawnikach R2 i R3 mozna wymienic:grupe metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa i butoksylowa. Jako atomy chlorowca w podstawni¬ kach R2 i R3 mozna wymienic: fluor, chlor, brom i jod. Jakogrupv karbalkoksylowe w podstawnikach R2 i R3 mozna wymienic: grupe karbometoksylowa, karboetoksylowa, karbopropoksyIowa albo karbobutoksylowa.

Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w których Ri oznacza metyl, R2 oznacza wodór, i R3 oznacza wodór, chlor, brom, trójfluorometyl, metyl, etyl, grupe metoksylowa albo etoksylowa, przy czym R3 szczególnie korzystnie znajduje sie w polozeniu 3 pierscienia fenylowego.

Sposób wytwarzania estrów fenylowych kwasu 2-karboalkoksy-amino-benzimidazolo-5(6)-sulfonowego o wzorze 1, w którym Ri, R2' 1 R3 maja wyzej podane znaczenie, wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodna o-fenyleno-dwuaminy o wzorze 2, w którym R2 i R3 maja to samo znaczenie jak we wzorze 1, poddaje sie reakcji z estrem kwasu N-dwuchlorometyleno-karbaminowego o wzorze 3, w którym Ri ma podane znaczenie, w temperaturze —10° do +40°C w obecnosci zasady.2 100 496 W celu przeprowadzenia procesu poddaje sie reakcji celowo 1 mol pochodnej o-fenyleno-dwuaminy o wzorze 2 w obecnosci 2 moli zasady z 1 molem estru kwasu N-dwuchlorometyleno-karbaminowego o wzorze 3.

Jako zasady stosuje sie wodorotlenki, weglany i wodoroweglany metali alkalicznych albo metali ziem alkalicznych albo trzeciorzedowe zasady organiczne. Jako przyklady nalezy wymienic: wodorotlenek sodu, wodoroweglan sodu, weglan sodu, weglan potasu, wodoroweglan potasu, trójetyloamine, pirydyne i metylo-pod- stawione pirydyny.

Estry kwasu N-dwuchlorometyleno-karbaminowego o wzorze 3 mozna wytwarzac wedlug niemieckiego opisu patentowego DOS nr 1932297 ze znanego chlorku kwasu dwuch lorometyleno-karbaminowego w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak eter, dioksan, czterowodorofuran, benzen, toluen, w temperaturze 0°—40°C.

Jako przyklady estrów kwasu N-dwuchlorometylenokarbaminowego o wzorze 3 nalezy wymienic ester metylowy, etylowy, izopropylowy, propylowy, n-butylowy i ll-rzed.-butylowy kwasu N-dwuchlorometyleno-kar¬ baminowego. Temperature reakcji mozna zmieniac w wiekszym zakresie. Na ogól stosuje sie zakres od —10° do 60°C, korzystnie 0-30°C.

Stosowana jako material wyjsciowy pochodna o-fenylenodwuaminy o wzorze 2 otrzymuje sie przez redukcje odpowiedniej pochodnej aminonitrowej o wzorze 4, w którym R2 i R3 maja takie samo znaczenie jak we wzorze 1. Redukcje mozna np. przeprowadzic przez uwodornienie w obecnosci niklu Raney'a i rozpuszczalni¬ ka takiego jak metanol albo dwumetyloformamid w temperaturze 20-60°C albo przez traktowanie srodkami redukujacymi takimi jak dwutionit sodu.

Pochodne amino-nitrowe o wzorze 4 otrzymuje sie przez poddanie reakcji odpowiednich zwiazków chloro-nitrowych o wzorze 5, w którym R* i R3 maja takie samo znaczenie jak we wzorze 1, z amoniakiem w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dioksan albo metanol w podwyzszonej temperaturze i pod zwiekszo¬ nym cisnieniem. Zwiazki chloro-nitrowe o wzorze 5 otrzymuje sie z kolei, poddajac reakcj chlorek kwasu 3-nitro-4-chloro-benzenosulfonowego o wzorze 7, z fenolem o wzorze 6, w którym R2 i R3 maja takie samo znaczenie jak we wzorze 1, w obojetnym rozpuszczalniku w obecnosci zasady takiej jak trójetyloamina.

Estry fenylowe kwasu 2-karboalkoksyamino-benzimidazolilo-5(6)-sulfonowego wedlug wynalazku sa cennymi srodkami chemoterapeutycznymi i nadaja sie do zwalczania schorzen pasozytniczych u ludzi i zwierzat, takich jak pasozyty jelitowe i motylice watrobowe* Sa one szczególnie skuteczne przeciwko duzej liczbie pasozytów jelitowych , np. Haemonchus, Trichlostrongylus, Ostertagia, Strongyloides, Cooperia* Chabertia, Oesophagostomum, Hyostrongylus, Ankylostcma, Askaris i Heterakis. Szczególnie wybitne jest dzialanie przeciwko wegorkom zoladkowo-jelitowym, które atakuje przede wszystkim zwierzeta przezuwajace. Zaatako¬ wanie zwierzat przez te pasozyty powoduje duze szkody gospodarcze, dlatego zwiazki wedlug wynalazku znajduja zastosowanie w szczególnosci w lekach weterynaryjnych Substancje czynne o wzorze 1 podaje sie w zaleznosci od sytuacji w dawkach 0,5—50 mg na kg ciezaru ciala w ciagu 1—14 dni.

Do aplikacji doustnej stosuje sie tabletki, drazetki, kapsulki, proszki, granulaty albo pasty, które zawieraja substancje czynne razem ze znanymi substancjami pomocniczymi i nosnikami takimi jak skrobia, proszek, celulozowy, talk, stearynian magnezu, cukier, zelatyna, weglan wapnia, mialko rozdrobniony kwas krzemowy, karboksymetyloceluloza albo podobne substancje.

Do aplikacji pozajelitowej stosuje sie roztwory, np. roztwory olejowe, które wytwarza sie z zastosowaniem oleju sezamowego, oleju rycynowego albo syntetycznych trójglicerydów, ewentualnie z dodatkiem tokoferolu jako przeciwutleniacza i/albo z zastosowaniem substancji aktywnych na granicy faz jak estry sorbitanowych kwasów tluszczowych. Oprócz tego stosuje sie zawiesiny wodne, które wytwarza sie z zastosowaniem etoksylo- wanych estrów sorbitanowych kwasów tluszczowych, ewentualnie z dodatkiem srodków zageszczajacych, jak poliglikol etylenowy albo karboksymetyloceluloza.

Stezenie substancji czynnych wedlug wynalazku w preparatach wynosi korzystnie dla uzytku w leczeniu zwierzat 2—20% wagowych, w lekarstwach dla czlowieka stezenie substancji czynnych wynosi korzystnie -80% wagowych.

W celu stwierdzenia dzialania zwiazków wedlug wynalazku przeprowadzono badania chemoterapeutyczne na jagnietach owiec o ciezarze okolo 30 kg, które zostaly zainfekowane doswiadczalnie larwami Haemonchus contortus lub Trichostrongylus colubriformis. Zwierzeta doswiadczalne trzymano w boksach wylozonych plytkami, które codziennie dokladnie czyszczono. Po uplywie okresu prepatencji (czas miedzy infekcja i dojrzaloscia plciowa pasozytów z rozpoczynajacym sie wydzielaniem jaj albo larw (okreslono zmodyfikowana metoda Mc Master'a wedlug Wetzel'a (Tierarztliche Umschau, 6,209-210, 1951) liczbe jak na gram kalu.

Bezposrednio potem przeprowadzono leczenie owiec, na ogól 4—8 zwierzat na substancje czynna, jednoczesnie co100 496 3 najmniej 2. Zwierzetom aplikowano dawki produktów sposobu w postaci zawiesiny kazdorazowo w 10 ml 1% zawiesiny tylozy. Kazdorazowo 7,14 i 28 dni po traktowaniu oznaczono ponownie wedlug wyzej podanych metod liczbe jaj na gram kalu i obliczono ich procentowy spadek w porównaniu z wartoscia wyjsciowa przed traktowaniem, Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa doskonale skuteczne nie tylko przy aplikacji doustnej, lecz dzialaja równiez pozajelitowo w dawkach w dól do 2 mg/kg. Tym samym przewyzszaja one znacznie porównywalne pochodne benzimidazolu, w szczególnosci wszystkie znane 5(6)-podstawione karbami¬ niany 2-benzimidazolu.

Przyklad I. Miesza sie 26,4 g estru fenylowego kwasu 3,4-dwuamino-benzenosulfonowego, 20,2 g trójetyloaminy i 300 ml chloroformu i dodaje, mieszajac, powoli roztwór 15,6 g estru metylowego kwasu N-dwuchlorometyleno-karbaminowego w 50 ml chloroformu, w temperaturze maksymalnie 20°C. Miesza sie jeszcze dodatkowo w ciagu godziny, odsacza osad i przemywa dodatkowo chloroformem.

W celu oczyszczenia rozpuszcza sie surowy produkt w dioksanie, saczy z weglem i zadaje woda. Po odsaczeniu, przemyciu i wysuszeniu otrzymuje sie 5 g estru fenylowego kwasu 2-karbometoksy-amino-5-benzimi- dazolo-sulfonowego o temperaturze rozkladu 242°C.

Ester fenylowy kwasu 3,4-dwuamino-benzenosulfonowego wytwarza sie przez uwodornienie 27 g estru fenylowego kwasu 3-nitro-4-amino-benzenosulfonowego w 300 ml glikolu metylowego za pomoca niklu Raney'a pod cisnieniem normalnym i w temperaturze pokojowej. Odsacza sie od katalizatora i otrzymuje po zatezeniu ester fenylowy kwasu 3,4-dwuamino-benzenosulfonowego jako produkt surowy w postaci 25 g ciemnego oleju, który moze byc zastosowany bezposrednio do^amkniecia pierscienia.

W celu wytworzenia estru fenylowego kwasu 3-nitro-4-amino-benzenosulfonowego 54 g estru fenylowego kwasu 3-nitro4-chloro-benzenosulfonowego w 500 ml dioksanu utrzymuje sie pod cisnieniem 5 atn gazowego amoniaku wciagu 5 godzin w temperaturze 50°C i nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik. Pozostalosc zadaje sie 200 ml mieszaniny równych czesci metanolu i wody, przy czym po krótkim czasie powstaje staly osad, który sie odsacza. Po kilkakrotnym przekrystalizowaniu z metanolu i potem benzenu otrzymuje sie 28 g estru fenylowego kwasu 3-nitro-4-amino-benzenosulfonowego o temperaturze topnienia 104°C.

Ester fenylowy kwasu 3-nitro-4-chloro-benzenosulfonowego otrzymuje sie, mieszajac 51 g chlorku kwasu 3-nitro-4-ehlorobenzenosulfonowegoz 18,8 g fenolu w 120 ml acetonu i przy jednoczesnym oziebianiu w tempera¬ turze wewnetrznej nie przekraczajacej 10°C wkraplajac 28 ml trójetyloaminy. Miesza sie jeszcze w ciagu kilku godzin w temperaturze pokojowej i zadaje potem woda, przy czym wydziela sie olej, który przerabia sie nad eterem. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie 54 g estru fenylowego kwasu 3-nitro-4-chloro-benzeno- sulfonowego o temperaturze topnienia 71°C.

Analogicznie wytwarza sie z zastosowaniem odpowiednio zmodyfikowanych materialów wyjsciowych: Przyklad II. Przez ester 3-chloro-fenylowy kwasu 3-nitro-4-chloro-benzenosulfonowego o tempera¬ turze topnienia 68°C i ester 3-chloro-fenylowy kwasu 3-nitro-4- amino-benzenosulfonowego o temperaturze topnienia 138°C i ester 3-chloro-fenylowy kwasu 3,4-dwuamino-benzenosulfonowego o temperaturze topnienia 84°C wytwarza sie ester 3-chloro-fenylowy kwasu 2-karbometoksy-amino-5-benzimidazolo-sulfonowego o tempe¬ raturze topnienia 234°C (zrozkladem). / Przyklad III. Przez ester 3-bromo-fenylowy kwasu 3-nitro-4-chloro-benzenosulfonowego o tempera¬ turze topnienia 72°C i ester 3-bromo-fenylowy kwasu 3-nitro-4-chloro-benzenosulfonowego o temperaturze topnienia 141°C i ester 3-bromo-fenylowy kwasu 3,4-dwuamino-benzenosulfonowego o temperaturze topnienia 94°C wytwarza sie ester 3-bromo-fenylowy kwasu 2-karbometoksy- amino-5-benzimidazolo-sulfonowego o temperaturze topnienia 242°C (z rozkladem).

Przyklad IV. Przez ester 3-metylo-fenylowy kwasu 3-nitro-4-chloro-benzenosulfonowego o tempera¬ turze topnienia 60°C i ester 3-metylo-fenylowy kwasu 3-nitro- 4-amino-benzenosulfonowego o temperaturze topnienia 138 C i ester 3-metylofenylowy kwasu 3,4-dwuamino-benzenosulfonowego o temperaturze topnienia 84°C wytwarza sie ester 3-metylo-fenylowy kwasu 2-karbometoksy- amino-5-benzimidazolo-sulfonowego o temperaturze topnienia 234°C (z rozkladem).

Przyklad V. Przez ester 3-metoksy-fenylowy kwasu 3-nitro-4-chloro-benzenosulfonowego (olej) i ester 3-metoksy- fenylowy kwasu 3-nitro-4-amino- benzenosulfonowego o temperaturze topnienia 116°C i ester 3-metoksy-fenylowy kwasu 3,4-dwuamino-benzenosulfonowego (olej) wytwarza sie ester 3-metoksy-fenylowy kwasu 2-karbometoksy-amino-5- benzimidazolo-sulfonowego o temperaturze topnienia 227°C (z rozkladem).

Przyklad VI. Przez ester 3-etoksy-feny Iowy kwasu 3-nitro-4-chloro-benzenosulfonowego (olej) i ester 3-etoksy-fenylowy kwasu 3-nitro-4-amino- benzenosulfonowego o temperaturze topnienia 86°C i ester 3-etok-4 100 496 sy-fenylowy kwasu 3,4-dwuamino-benzenosulfonowego (olej) wytwarza sie ester 3-etoksy-fenylowy kwasu 2-karbometoksy-amino-5- benzimidazolo-sulfonowego o temperaturze topnienia 212°C (z rozkladem).

Przyklad VII. Przez ester 3-trójfluoro-metylo-fenylowy kwasu 3-nitro-4-chloro- benzenosulfonowego o temperaturze topnienia 65°C i ester 3-trójfluorometylo-fenylowy kwasu 3-nitro-4-amino-benzenosulfonowego o temperaturze topnienia 132°C i ester 3-trójfluorometylo-fenylowy kwasu 3,4-dwuamino-benzenosulfonowego wytwarza sie ester 3-trójfluorometylo- fenylowy kwasu 2-karbometoksy-amino-5-benzimidazolo-sulfonowego o temperaturze topnienia 250°C (z rozkladem).

R ^ CISO _-^/N°2 OH LbU2 WZÓR 6 « WZÓR 7 Prac. Poligraf. UP-PRL naklad 120+18 Cena 45 zl

Claims (1)

Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania estrów fenylowych kwasu 2-karboalkoksy-amino-benzimidazolilo-5(6)-sulfonowego p wzorze 1, w którym Rt oznacza alkil o 1—4 atomach wegla, R2 i Ra kazdorazowo niezaleznie od siebie oznaczaja wodór, grupe hydroksylowa, alkoksylowa o 1—4 atomach wegh, chlorowiec, trójfluorometyl, alkif o

1. -4 atomach wegla, grupe karboa I koksyIowa o 1—4 atomach wegla w rodniku alkoksy lowym albo CN, znamienny tym, ze pochodna o-fenylenodwuaminy o wzorze 2 w którym R2 i R3 maja takie same znaczenie jak we wzorze 1, poddaje sie reakcji z estrem kwasu N-dwuchlorometyleno-karbaminowego o wzorze 3, w którym Ri ma podane znaczenie. )§H>-s°2n§r ;c-nh-cooRi j& °- s°2igr;N0: WZÓR 1 WZÓR U NH, R, R !V-\ NO, 3 Cl WZÓR 5 WZÓR 2 R1-0-C-N=C V .ci o ci WZÓR 3 R*