NO148374B - Fremgangsmaate ved fremstilling av 9-(2,6-dihalogenbenzyl)-adeniner - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av hydroksybenzolsulfonylurinstoffer.

Det er kjent at sulfonylurinstoffer som

N- (4-amino-benzolsulf onyl) -N'-butyl-urinstof f

og N- (4-metyl-benzolsulfonyl) -N'-butyl-urinstoff har en gunstig virkning ved bestemte

leverskader. Disse forbindelser fører imidler-tid som allerede kjent til en sterk senkning

av blodsukkerspeilet, dessuten har N-(4-amino-benzolsulfonyl)-N'-butyl-urinstoff også

dessuten en i denne forbindelse uønsket bakte-riostatisk effekt. Disse forbindelser har følge-lig for generell leverterapi betraktelige ulem-per.

Det er blitt funnet at hydroksybenzolsul-fonyl-urinstoffer med den generelle formel

hvori R betyr en 5 til 8 karbonatomholdig

cykloalkyl- eller cykloalkenylrest og deres

salter har en sterk leverbeskyttelsesvirkning

uten å senke blodsukkerspeilet eller å ha en

kjemoterapeutisk effekt. Oppfinnelsens gjen-stand er fremstillingen av slike hydroksybenzolsulfonylurinstoffer.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er

karakterisert ved at man

I. omsetter hydroksybenzolsulfonamidet

med formel

eventuelt i form av egnede salter,

a) med isocyanater av formel R-NCO eller b) med karbaminsyreestere av formel R-NH-COOR', hvori R' betyr en lavmolekylær alkylgruppe eller en fenylrest eller, med tilsvarende monotiokarbaminsyre-estere eller c) med karbaminsyrehalogenider av formel R-NH-CO-hal., eller d) med urinstoffer av formel R-NH-CO-NH2 som på den side av molekylet som er vendt bort fra resten R likeledes kan være substituert med resten R eller med en eller to fenylrester, som også kan være forbundet med hverandre enten direkte eller over en bro, eller som kan være substituert med en fortrinnsvis lavmolekylær alifatisk eller aromatisk acylrest eller med nitrogruppen, idet eventuelt OH-gruppen under omsetningen er beskyttet med en acyl- eller benzylrest og denne rest avspaltes etter foretatt omsetning eller at man II. omsetter aminet med formel R-NH2, eventuelt i form av deres salter, med a) hydroksybenzolsulfonyl-karbaminsyreestere med formel hvori R' betyr en lavmolekylær alkylgruppe eller en fenylrest, eller tilsvarende hydroksybenzolsulfonyl-monotiokarba-minsyreestere eller b) med hydroksybenzolsulfonylurinstoff med formel som på den side som vender bort fra urin-stoffmolekylets sulfonylgruppe er usub-stituert eller mono- eller disubstituert med alkylgrupper eller arylrester eller monosubstituert med en fortrinnsvis lavmolekylær alifatisk eller aromatisk syrerest, eller omsetter med tilsvarende bis-(hydroksy-benzolsulfonyl)-urinstoffer idet man kan gjennomføre reaksjonen også med slike hydroksybenzolsulfonsyrederivater, hvori hydroksygruppen er beskyttet med en acylrest eller med benzylgruppen og fjerner beskyttelsesgruppene hvis disse ikke allerede avspaltes under reaksjonen, eller c) omsetter med acyloksy- eller benzyloksy-benzolsulfonyl-isocyanater eller d) omsetter med acyloksy- eller benzyloksyl-benzol-sulfonyl-karbaminsyrehalogenider

og avspalter beskyttelsesgruppen,

og overfører de dannede produkter eventuelt ved hjelp av baser til de tilsvarende salter.

Ved fremgangsmåtene kan de som ut-gangsstoffer anvendte m- og p-hydroksyben-zolsulfonylklorider resp. de tilsvarende amider, -karbaminsyreestere, -urinstoffer anvendes så vel i fri form som også i form av forbindelser hvor hydroksygruppen er beskyttet med en senere avspaltbar rest. Som beskyttelsesgrupper anvendes fortrinnsvis acylrester som ace-tyl, propionyl, benzoyl, alkoksykarbonylrester som metoksy-karbonyl-, etoksy-karbonyl-, benzyloksy-karbonylrester så vel som benzyl-gruppene. For så vidt beskyttelsesgruppen ikke allerede avspaltes under reaksjonen kan de fjernes fra de dannede N-(acyloksy-benzol-sulfonyl)- resp. N-(benzyloksy-benzolsulfonyl)-N'-cykloalkyl-urinstoffer eller deres derivater ved hydrolyse med alkali eller syrer eller fjernes hydrogenolytisk.

Anvendelsen av beskyttelsesgrupper mu-liggjør som videre fremgangsmåte til fremstilling av hydroksybenzolsulfonylurinstoffer omsetningen av acylerte hydroksybenzolsul-fonylisocyanater resp. -karbaminsyrehalogenider med aminer av formel FUNrL,^eller også derivater av slike forbindelser som formylerte forbindelser. Fra de dannede produkter avspaltes beskyttelsesgruppen og den eventuelt med aminene inntrådte gruppe etterpå med hydrolyse.

Som aminer kan det for omsetningen bl.a. anvendes: cyklopentylamin, cykloheksylamin, cykloheptylamin, cyklooksylamin, 2-, 3- og 4-metylcykloheksylamin, A 2-cyklopentylamin, A--cykloheksenylamin. Istedenfor de nevnte aminer kan det også anvendes de av disse fremstilte karbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer for reaksjonen med egnede hydroksybenzolsulfonamider.

Utførelsesformene av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan med hensyn til reak-sjonsbetingelser varieres vidtgående og til-passes de eventuelle forhold. Eksempelvis kan omsetningene gjennomføres under anvendelse av oppløsningsmidler ved værelsetemperatur eller ved forhøyet temperatur.

Andre fremgangsmåter til fremstilling av hydroksybenzolsulfonylurinstoffene er gjen-stand for norske patenter (pat. nr. 110 342).

De benzolsulfonylurinstoffer som fåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er p.g.a. deres farmakologiske egenskaper verdifulle legemidler. De nye forbindelser utmerker seg spesielt ved en nekrotrop leverbeskyttelsesvirkning. Den følgende tabell viser for noen av hydrobenzolsulfonylurinstoffene fremstillet ifølge oppfinnelsen og som her er anvendt som eksempler nedsettelsen av allylalkoholens nekrosedannende virkning på rotter. Verdiene ble sammenlignet med leverbeskadigelse av lignende ikke med N-(4-hydroksybenzolsul-fonyl) -N'-cykloheksyl-urinstoff behandlede kontrolldyr. Målemetoden for leverbeskadigel-sene og virkningen av nekrotrope stoffer er beskrevet av W. Eger (sammenlign Arznei-mittelforschung 7, 601 (3 957)).

Fra tabellen fremgår det at eksempelvis N- (4-hydroksy-benzolsulf onyl) -N'-cykloheksyl-urinstoff i en dosering på 50 mg/100 g på rotter nedsetter allylalkoholens nekrosedannende virkning i preventivprøven med 65 %. I en dosering på 25 mg/100 g oppnås en nekrotrop virkning av preparatet omtrent 45 %.

Fremgangsmåteproduktene er spesielt egnet som leverbeskyttelsesstoffer da de enten ikke forårsaker noen eller bare praktisk talt ubetydelig blodsukkersenkning og heller ikke har noen kjemoterapeutisk virkning som for et sulfonamid. Eksempelvis fører den perorale administrering av 400 mg/kg med N-(4-hydroksy-benzolsulfonyl)-N'-cykloheksyl-urinstoff på kaniner ikke til noen blodsukker-speilsenkning.

Fremgangsmåteproduktene skal fortrinnsvis anvendes til fremstilling av oralt eller parenteralt administrerbare preparater med leverbeskyttelsesvirkning og kan appliseres som sådanne eller i form av salter. Til salt-dannelsen kan det eksempelvis anvendes: alkaliske midler, som alkali- eller jordalkalihydr-oksyder, -karbonater eller- bikarbonater, videre fysiologisk tålbare organiske baser.

Som medisinske tilberedningsformer kan det anvendes tabletter, kapsler, drageer, opp-løsninger og suspensjoner som inneholder fremgangsmåteproduktene eller deres salter ved siden av de vanlig indifferente bære- og hjelpestoffer, som melkesukker, stivelse, gela-tin, magnesiumstearat, planteolje, talkum, tragant, vann o.l.

Eksempel 1.

N- (^- hydroksy- benzolsulfonyl) -

N'- cykloheksyl- urinstoff.

34,6 g 4-hydroksy-benzolsulfonamid opp-løses i 800 ml aceton og oppvarmes etter tilsetning av 83 g malt kaliumkarbonat i en time til kokning. Nu tilsettes 25 g cykloheksylisocyanat; reaksjonsblandingen kokes ennu ytterligere i 15 timer. Etter acetonets avdestillering i vakuum oppløses det gjenblivende residuum i vann, oppløsningen klares med kull og filtratet surgjøres med fortynnet saltsyre. Det utfelte bunnfall suges fra og omkrystalliseres fra vandig metanol. Man får således N-(4-hydroksy-benzolsulfonyl)-N'-cykloheksyl-urinstoff i form av hvite krystaller med smeltepunkt 192—194°C (utbytte 37—40 g).

På analog måte vil man av 4-hydroksy-benzolsulfonamid og A<3->cykloheksenyl-isocyanat få N-(4-hydroksy-benzolsulf onyl-N'-( A 3-cykloheksenyl) -urinstof f, som etter omkrystallisering fra etanol og god tørkning ved 120°C smelter ved 166—168°C.

Eksempel 2.

N- ( 4- hydroksy- benzolsulf onyl) -

N'- cykloheksyl- urinstoff.

14,4 g N-(4-karbometoksy-oksy-benzolsulf onyl)-karbaminsyremety lester med smeltepunkt 126—130°C (fremstillet ved omsetning av 4-hydroksy-benzolsulfonamid med den 2,5 dobbelte molare mengde klormaursyremetyl-

ester i nærvær av malt kaliumkarbonat og aceton) blandes med 10 g cykloheksylamin og oppvarmes i 35 minutter ved 130 °C. Reaksjonsproduktet oppløses i eddikester og opp-løsningen utrystes flere ganger med fortynnet ammoniakk (1 : 25). De samlede alkaliske opp-løsninger klargjøres med kull og filtratet sur-gjøres med fortynnet saltsyre. Det utfelte bunnfall suges fra og omkrystalliseres fra fortynnet metanol under kulltilsetning. Man får N- (4-hydroksy-benzolsulf onyl) -N'-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 192—194°C. Produktet er identisk med det etter isocyanat-metoden dannede (sammenlign eksempel 1).

Eksempel 3.

N- ( lf- hydroksy- benzolsulfonyl) -

N'- cykloheksyl- urinstoff.

11,6 g N-( 4-hydroksy-benzolsulf onyl)-karbaminsyremetylester med smeltepunkt 160—162°C (fremstillet ved omsetning av 4-hydroksy-benzolsulfonamid med klormaur-syremetylester i nærvær av malt kaliumkarbonat og aceton og behandling av det først resulterende sulfonyluretan med fortynnet natronlut i varmen) sammenblandes med 5 g cykloheksylamin og oppvarmes i 45 minutter på 140—145°C. Den resulterende smelte behandler man med fortynnet ammoniakk, filtrerer fra uoppløselige deler og surgjør filtratet med fortynnet saltsyre. Det således dannede N'-(4-hydroksy-benzolsulfonyl)-N'-cykloheksyl-urinstoff smelter etter omkrystallisering fra metanol ved 192—194°C og er identisk med de etter andre metoder fremstilte produkter.

Eksempel 4.

N-( 4- hydroksy- benzolsulf onyl)-N'- ( 4'- metyl- cykloheksyl)- urinstoff: 21,6 g N-(4-hydroksy-benzolsulfonyl)-urinstoff med smeltepunkt 186—187°C (fremstillet ved koking av 4-hydroksy-benzolsulfonamid med kaliumcyanat i vandig etanol) kokes i 400 ml toluol og 80 ml glykolmono-metyleter under tilsetning av 6 g iseddik med 12,4 g 4-metyl-cykloheksylamin i 21/2 time under tilbakeløp. Reaksjonsproduktet utrystes med 1%-ig natronlut; de forenede vandige faser klargjøres med kull og surgjøres med fortynnet saltsyre. Det utfelte produkt opp-løses il %-ig ammoniakk, oppløsningen klares igjen med kull og filtratet surgjøres. Man frasuger det utfelte bunnfall og omkrystalliserer det for fortynnet metanol. Man får N-(4-hydroksybenzolsulf onyl) -N'- (4'-metyl- cykloheksyl-urinstoff som hemihydrat med smeltepunkt 102—104 °C i et utbytte på 12 g.

På analog måte får man fra N-(4-hydroksy-benzol-sulfonyl)-urinstoff og cyklopentylamin N-(4-hydroksy-benzol-sulfonyl)-N'-cyklopentyl-urinstoff med smeltepunkt 185— 187°C (etter omkrystallisering fra eddikester) .

På samme måte får man ved anvendelse av cykloheptylamin N-(4-hydroksy-benzolsulfonyl)-N'-cykloheptyl-urinstoff, som smelter etter omkrystallisering fra eddikester ved 176—178° C.

Ved anvendelse av cyklooktylamin får man etter samme metode en N-(4-hydroksy-benzolsulf onyl) -N'-cyklooktyl-urinstoff, som

etter omkrystallisering fra fortynnet etanol

fremkommer som monohydrat og har smeltepunkt 122—124° C.

Eksempel 5.

N- ( 4- hydroksy- benzolsulf onyl) -

N'- cykloheksyl- urinstoff.

10,8 g 4-acetoksy-benzolsulfonamid og en oppløsning av 2 g natriumhydroksyd i 4 ml vann has i 30 ml aceton. Til oppløsningen drypper man under isavkjøling og omrøring 6,5 g cykloheksylisocyanat, etteromrører inn-til isocyanatlukten er forsvunnet, avdamper det meste av acetonet og blander residuet med vann og syre. Produktet (etter omkrystallisering (smeltepunkt 172—174°C) oppvarmes med 100 ml 2 n-natronlut i 1/2 time på dampbad, oppløsningen klares med kull, surgjøres, produktet suges fra og omkrystalliseres fra etanol/vann. N- (4-hydroksy-benzolsulf onyl) - N'-cykloheksyl-urinstoff smelter etter tørk-ning ved 100°C ved 192—194°C.

Eksempel 6.

N- ( 3- hydroksy- benzolsulfonyl) -

N'- cykloheptyl- urinstoff.

23 g 3-hydroksy-benzolsulfonyl-karbamin-syremetylester sammenblandes med 14 g cykloheptylamin og oppvarmes i oljebad i en time ved 130 °C. Det oppstår en klar smelte, hvorfra metanol unnviker. Man lar det avkjøle, behandler produktet med omtrent 1 %-ig ammoniakk, filtrerer og surgjør. Det utfelte stoff adskilles og omkrystalliseres av vann under tilsetning av litt etanol. Det dannede N-(3-hydroksybenzolsulfonyl)-N'-cykloheptyl-urinstoff smelter ved 108—110° C,

Eksempel 7.

N- f Jf- hydroksy- benzolsulfonyl) -

N'- cykloheksyl- urinstoff.

27,3 g 4-acetoksy-benzolsulfonyl-metyl-uretan (fremstillet av 4-hydroksy-benzolsulfonyl-metyluretan og acetanhydrid i pyridin) blandes godt med 9,9 g cykloheksylamin og oppvarmes i bad i 1 time ved 130 °C. Det oppstår en klar smelte hvorfra metanolet unnviker. Man lar det avkjøle, opptar reaksjonsproduktet i 100 ml 2 n natronlut og oppvarmer i 1/2 time på dampbad.

Oppløsningen klares med kull og surgjø-res etter avkjøling. Man frasuger det utfelte produkt og omkrystalliserer det fra etanol/ vann. N- (4-hydroksy-benzol-sulfonyl) -N'-cykloheksyl-urinstoffet har smeltepunkt 192— 194°C.

Eksempel 8.

N- ( 4- hydroksy- benzolsulf onyl) -

N'- cykloheksyl- urinstoff.

17,3 g 4-hydroksy-benzolsulfonamid oppvarmes med 27,6 g pulverisert kaliumkarbonat og 250 ml dimetylformamid i 4 timer under omrøring ved 100°C. Deretter tilsettes 55,8 g N,N-difenyl-N'-cykloheksyl-urinstoff og oppvarmer under omrøring i ytterligere 4 timer ved 100 °C. Reaksjonsblandingen helles etter avkjøling i 3 i vann, oppløsningen blandes med noe fortynnet natronlut og avkjøles med is. Man filtrerer, surgjør filtratet med fortynnet saltsyre og omfeller det frasugde bunnfall fra fortynnet ammoniakk. N-(4-hydroksy-benzol-sulfonyl) -N'-cykloheksyl-urinstoff omkrystalliseres.fra metanol og smelter etter tørkning ved 192—194°C.

Eksempel 9.

N- ( 4- hydroksy- benzolsulf onyl) -

N'- cykloheksyl- urinstoff.

17,3 g 4-hydroksy-benzolsulfonamid oppvarmes med 27,6 g pulverisert kaliumkarbonat og 250 ml dimetylformamid i 4 timer under omrøring ved 110 °C. Deretter tilsetter man 58,8 g NPN-difenyl-N'-cykloheksyl-urinstoff. etteromrører i 4 timer ved 110 °C, heller ut i vann og avkjøler etter tilsetning av noen dråper konsentrert natronlut. Det utskilte difenylamin og ikke omsatt difenylcyklohek-syl-urinstoff suges fra og filtratet surgjøres med fortynnet saltsyre. Man frasuger den krystallinske utfelling, gjenutfeller med 1 %-ig ammoniakk og omkrystalliserer fra metanol-vann. Det dannede N-(4-hydroksy-benzolsulfonyl)-N'-cykloheksyl-urinstoff smelter ved 192 til 193 °C.

Eksempel 10.

N- ( 4- hydroksy- benzolsulf onyl) -

N'- cykloheksyl- urinstoff.

8,7 g 4-hydroksy-benzolsulfonamid blandes godt med 12 g malt kaliumkarbonat og 15,7 g cykloheksyl-karbamidsyremetylester og oppvarmes i oljebad i 3 timer ved 130 °C. Etter avkjøling blander man reaksjonsblandingen med vann, fjerner overskytende karba-midsyreester ved ekstrahering med eter og surgjør den vandige oppløsning. Det utfelte produkt suges fra, gjenutfelles fra 1 %-ig ammoniakk og omkrystalliseres fra metanol. Det dannede N-(4-hydroksybenzol-sulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff smelter ved 192 til 193 °C.

Eksempel 11.

N - ( 4- hydroksy- benzolsulf onyl) -

N'- cykloheksyl- urinstoff.

27,3 g 4-acetoksybenzolsulfonyl-metyl-uretan (fremstillet av 4-hydroksy-benzolsulfonyl-metyluretan og acetanhydrid i pyridin) blandes godt med 9,9 g cykloheksylamin og oppvarmes i bad i 1 time ved 130°C. Det oppstår en klar smelte hvorfra metanol unnviker. Man lar det avkjøle og opptar reaksjonsproduktet i 100 ml 2-n-natronlut og oppvarmer en 1/2 time på dampbad. Oppløsningen klares med kull og surgjøres etter avkjøling. Man frasuger det utfelte produkt og omkrystalliserer det fra etanol-vann. Smeltepunkt for N- (4-hydroksy-benzolsulfonyl) -N'-cykloheksyl-urinstoff ligger ved 192 til 194°C.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye terapeutisk virksomme benzolsulfonyl-urinstoffer med den generelle formel

   hvori R betyr cykloalkyl, eller cykloalkenyi med 5 til 8 karbonatomer, eller deres salter,karakterisert ved at man I. omsetter hydroksybenzolsulfonamid med formel eventuelt i form av egnede salter, a) med isocyanater av formel R-NCO eller b) med karbaminsyreestere av formel R-NH-COOR', hvori R' betyr en lavmolekylær alkylgruppe eller en fenylrest, eller med tilsvarende monotiokarbaminsyre-estere eller c) med karbaminsyrehalogenider av formel R-NH-CO-hal., eller d) med urinstoffer av formel R-NH-CO-NH2 som på den side av molekylet som er vendt bort fra resten R eventuelt kan være substituert med resten R eller med en eller to fenylrester, som også kan være forbundet med hverandre enten direkte eller over en bro, eller som kan være substituert med en fortrinnsvis lavmolekylær alifatisk eller aromatisk acylrest eller med nitrogruppen, idet eventuelt OH-gruppen under omsetningen er beskyttet med en acyl- eller benzylrest og denne rest avspaltes etter foretatt omsetning eller at man II. omsetter aminet med formel R-NH2, eventuelt i form av deres salter, med a) hydroksybenzolsulfonyl-karbaminsyreestere med formel hvori R' betyr en lavmolekylær alkylgruppe eller en fenylrest, eller tilsvarende hydroksybenzolsulfonyl-monotiokarba-minsyreestere eller b) med hydroksybenzolsulfonylurinstoff med formel som på den side som vender bort fra urin-stoffmolekylets sulfonylgruppe er usub-stituert eller mono- eller disubstituert med alkyl- eller arylgrupper eller monosubstituert med en fortrinnsvis lavmolekylær alifatisk eller aromatisk syrerest, eller omsetter med tilsvarende bis(hydroksy-benzolsulfonyl)-urinstoffer idet man kan gjennomføre reaksjonen også med slike hydroksybenzolsulfonsyrederivater, hvori hydroksygruppen er beskyttet med en acylrest eller med benzylgruppen og fjerner beskyttelsesgruppene hvis disse ikke allerede avspaltes under reaksjonen, eller c) omsetter med acyloksy- eller benzyloksy-benzolsulfonyl-isocyanater eller d) omsetter med acyloksy- eller benzyloksy-benzol-sulfonyl-karbaminsyrehalogenider og avspalter beskyttelsesgruppen, og overfører de dannede produkter eventuelt ved hjelp av baser til de tilsvarende salter.