MXPA04012976A - Sistema de distribucion osmotica con medio de potencia de empuje de orden cero temprana que comprende un agente osmotico disperso en el vehiculo fluido. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se dirige a un medio osmotico util en un sistema de distribucion osmotica para la distribucion de un agente benefico de una manera controlada en un periodo de administracion pre seleccionado. Incluyendo un medio fluido que comprende al menos un agente osmotico y al menos un vehiculo fluido, el medio osmotico resultante alcanza proporcion de empuje o potencia de empuje de orden cero y suministra distribucion constante del agente benefico.

Description

SISTEMA DE DISTRIBUCION OSMOTICA CON MEDIO DE POTENCIA DE EMPUJE DE ORDEN CERO TEMPRANA QUE COMPRENDE UN AGENTE OSMÓTICO DISPERSO EN EL VEHÍCULO FLUIDO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención está dirigida a un medio osmótico útil en un sistema de distribución osmótico para la distribución de un agente benéfico en una forma controlada en un período de administración pre seleccionado; a sistemas de distribución osmótica que contienen el medio osmótico; y a métodos para preparar tanto el medio osmótico y el sistema de distribución osmótica.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Ha sido un objetivo en el campo de distribución de medicamento tratar una enfermedad por medio de una distribución prolongada de un agente benéfico, tal como un medicamento, en una proporción controlada. Se han tomado diversas aproximaciones a este fin. Por ejemplo, se han utilizado sistemas de difusión impiantables para distribuir un medicamento que se libera a través de difusión simple. En otra aproximación, se han utilizado sistemas de distribución osmótica para proporcionar distribución controlada de manera más precisa que difusión simple. Los sistemas de distribución osmótica se pueden implantar en un organismo vivo para liberar el agente benéfico en una manera controlada en un período de administración pre seleccionado.

En general, los sistemas de distribución osmótica impiantables operan absorbiendo fluido del med io ambiente externo y liberando u na cantidad correspondiente de agente benéfico. U n sistema de d istribución osmótica ¡mplantable típicamente contiene como parte de su pared, una membrana semí-permeable q ue permite q ue el fluido pase a través del med io a mbiente externo, pero no partículas . La membrana semi-permeable está junto a un compartimiento que contiene un agente osmótico que es capaz de absorber agua. Cuando el sistema se coloca en un med io ambiente flu ido, el ag ua se absorbe del medio ambiente dentro del sistema por medio del agente osmótico, resultando en una expansión del agente osmótico. El agente osmótico expandido genera una presión en el agente benéfico, el cual está localizado directamente junto al agente osmótico, y fuerza al agente benéfico a pasar a través de una abertura al medio ambiente externo. Se ha descrito varios sistemas de distrib ución osmótica en , por ejemplo, Patente de EE. U U . Nos. 6 , 132,420; 5,985,305; 5, 938,654; 5,795,591 ; 5,728,396; 5,595,759; 5,413,572; 5,368,863; 4,783,337; y 4,609,374, las cuales se incorporan como referencia en la presente en su totalidad . Sistemas de distri bución osmótica impiantables más actuales comprenden una membrana semi-permeable q ue está en comunicación líquida con un agente osmótico o compartimiento del medio; un pistón o división móvil q ue separa el compartimiento del medio del compartimiento o depósito del agente benéfico; y u n orificio o salida q ue está en comunicación tanto con el agente benéfico en el depósito y con el exterior del sistema d e distribución osmótica. La distribución del agente benéfico de los sistemas de distribución osmótica implantables se puede Nevar cabo en u na variedad de maneras. El agente benéfico se puede d istribuir en una forma controlada q ue depende del perfil de potencia de empuje del medio osmótico. La proporción de distribución del agente benéfico también se puede variar. Por ejemplo, el fl ujo del agente benéfico del sistema puede ser parcialmente retardado colocando una banda o membrana elástica en la salida (por ejemplo, la Patente de EE. U U. No. 5 ,209 ,746 , la cual se incorpora como referencia en la presente en su totalidad). La banda o membrana elástica se estira con un incremento de presión en el sistema, hasta que la presión interna origina q ue la membrana se separa suficientemente del orificio para permitir la salida del agente benéfico (este tipo de distribución se puede llamar distribución pulsátil). Sistemas de distribución osmótica implantables más actuales contienen medios q ue comprenden tabletas secas q ue contienen el agente osmótico. Debido a la manufacturación y tolerancias de las tabletas, la tableta osmótica generalmente es ligeramente más pequeña que el compartimiento en el cual se coloca la tableta. Se puede utilizar un relleno para llenar el espacio entre la tableta y la pared del compartimiento (por ejemplo, Patente de EE. U U. No. 6 , 132,420, la cual se incorpora como referencia en la presente en su tota lidad). Sin embargo, existen desventajas potenciales para este tipo de medio.

Por ejemp lo, un sistema de d istribución osmótica que incluye un med io osmótico que comprende una composición osmótica en tableta podría requerir un tiempo de arranq ue que es indeseablemente largo. Como se util iza en la presente, el término "tiempo de arranque" se refiere a l tiempo de introducción del sistema osmótico dentro del medio ambiente de uso, hasta que el agente activo es en realidad d istribuido del sistema osmótico en una proporción no menor que aproximadamente 70% de la proporción de estado constante proyectada { Ver, por ejemplo, la Patente de E E. U U. No. 5,985,305, la cual se incorpora como referencia en la presente en su totalidad). El tiempo requerido para la proporción de distribución de estado constante proyectada depende de un número de factores. Por ejemplo, la membrana semi-permeable debe estar mojada y el fluido debe fluir a través de la membrana semi-permeable dentro del compartimiento del med io osmótico. Después de pasar a través de la membrana semi-permeable, el fluido también debe mojar las tabletas osmóticas de manera suficiente para originar q ue estas se inflen . El inflamiento del material de tableta osmótica luego mueve el pistón o división móvil entre la tableta osmótica y el agente benéfico hacia la salida u orificio. El movimiento del pistón o división móvil hacia la salida u orificio, empuja al agente benéfico a y a través de la salida u orificio. Debido a la forma en que se manufacturan los medios osmóticos de tableta, el tiempo req uerido para lograr el movimiento del pistón o división móvil, de tal manera que el arranque se logre, puede constituir una parte importante de la vida esperada el sistema de distribución osmótica. En particular, durante la manufactura de med ios osmóticos de tableta o d urante la carga de tabletas d e medio osmótico dentro del compartimiento del med io, de un sistema de distribución osmótica, típicamente se atrapa aire dentro de la composición de tableta , entre el relleno y la tableta med io, entre el relleno y una pared del sistema de d istribución osmótica , o dentro del relleno en sí mismo, particularmente donde se utiliza un material de relleno seco. La compresibilidad da como resultado un retraso en el arranque cuando el aire atrapado se comprime, y origina que el medio osmótico se expanda en una proporción q ue es menor que proporcional al volumen de agua absorbido a través de la membrana semi-permeable , al menos hasta q ue se alcanza el arranq ue. Si se atrapa mucho aire durante la manufactura del medio osmótico de tabla, o d urante el ensamble del sistema de distribución osmótica, el tiempo de arranque del sistema puede ser indeseablemente alto para una aplicación deseada . Además, la cantidad de aire atrapado puede variar de un sistema a otro, dando como resultado que el desempeño del arranque varíe significativamente de un sistema a otro. Otra desventaja potencial de un mecanismo de d istribución osmótica que incluye un medio osmótico, formado utilizando u na composición osmótica en tableta, es que un tal medio osmótico requiere al menos un paso de manufactura que se puede evitar. En un sistema actualmente disponi ble (sistema Duros®, ALZA Corporation , Mountain View, CA), el medio osmótico contiene tanto la composición osmótica en tableta y una composición relleno, lo cual sirve para red ucir o minimizar el aire atrapado dentro del compartimiento de medio. Para manufacturar tal un medio, el relleno de med io (o compuesto utilizado para llenar los espacios alrededor de las tabletas) se carga dentro del primer compartimiento de medio. Después de q ue el relleno esta cargado, una o más tabletas osmóticas se colocan dentro del mismo compartimiento de tal manera que el relleno fluya alrededor de las tabletas. En algunos casos, el exceso de relleno puede inundar el compartimiento del medio. Tal es el caso donde, no es seguro de cuánto relleno se dejo en cada medio y la proporción del agente osmótico por relleno puede variar entre medios. Sin embargo, si el material osmótico incluido en el medio por sí mismo trabajó para minimizar o reduci r el gas comprimible atrapado dentro el compartimiento, el paso de cargar el relleno dentro del compartimiento del medio y las incertid umbres que tal un paso puede inducir, se podría eliminar. Por consigu iente, sería un mejoramiento en la técnica proporcionar un sistema de distribución osmótica q ue incluya un medio osmótico que se manufacture fácilmente, trabaje para reducir o minimizar el aire atrapado, y posea u na composición más previsible de sistema a sistema.

BREVE DESC RI PCIÓN DE LA INVENCI ÓN La presente invención se relaciona a un medio osmótico que alcanza potencia de empuje de orden cero relativamente de manera rápida, después de ser colocado en un medio ambiente fluido de uso. La presente invención también se relaciona a la manufactura de medios osmóticos con logro rápido de potencia de empuje de orden cero y a la manufactura de sistemas de d istribución osmótica que contienen tales medios . La presente invención también se relaciona a un sistema de d istribución osmótica cuyo medio osmótico alcanza potencia de empuje de orden cero rápidamente después de ser colocado en un med io ambiente fluido de uso. En otras pa labras, el tiempo de arranq ue para un sistema de d istribución de 3 meses es menor que 1 0% de la vida esperada del sistema de distribución osmótica. Este tiempo de arranq ue se logra incluyendo en el sistema un medio osmótico que comprende una composición que fluye, viscosa. La composición del agente osmótico se prepara preferentemente mezclando un agente osmótico y un vehículo fluido para dar como resultado una composición fluida, viscosa en la cual el agente osmótico se d istribuye uniformemente. La composición del agente osmótico preferente, luego se puede cargar dentro del sistema de d istribución osmótica en un proceso de un paso. Dado q ue la composición es flu ida en vez de seca, se atrapa menos aire. Además, la composición fluida puede ser desgasada previo a ser cargada dentro del sistema , con el propósito de eliminar cualquier aire atrapado residual. Como u n resu ltado, el medio osmótico arranca rápidamente, alcanza una proporción de em puje de orden cero rápidamente, y el desempeño del medio es mucho menos variable de sistema a sistema. El medio osmótico de la presente invención, puede tener un veh ículo con algo de potencia osmótica , pero la composición del medio debe alcanzar rápidamente potencia de empuje de orden cero. La cantidad o intens idad de la potencia de empuje necesitada para la composición del medio, depende de la composición del agente benéfico a ser d istribuido. Por ejemplo, si la composición del , agente benéfico es un líquido, se requiere menos potencia de empuje del med io para distribuir el agente benéfico que si la composición del agente benéfico es una composición muy viscosa. Por ello, la composición del medio osmótico se elige para suministrar suficiente potencia de empuje de orden cero para distribuir la composición del agente benéfico para el tiempo de distribución esperado. Por consiguiente, un aspecto de la presente invención sumin istra u n medio osmótico fluido útil en un sistema osmótico implantable para la distribución de un agente benéfico a un medio ambiente fluido para utilizar, dicho medio que comprende: (a) al menos un agente osmótico; y (b) un vehículo fluido con potencia osmótica limitada; en donde d icho agente osmótico y dicho vehículo forman una composición fluida, viscosa, la cual incrementa en tamaño sobre el fluido absorbido del med io ambiente fluido a través de una membrana semi-permeable en el sistema osmótico. También está provisto en la presente invención un sistema osmótico para la distribución de un agente benéfico a un med io ambiente fluido de uso, que comprende: (a) una pared que comprende en parte una membrana semi-permeable, la cual permite al fluido pasar a través de la membrana del med io ambiente fluido; (b) un depósito q ue contiene el agente benéfico, el depósito se encuentra adentro de dicha pared y tiene un camino de salida que conecta el medio ambiente fluido exterior con el interior del d epósito; y (c) un medio osmótico viscoso dentro de dicha pared y en contacto con la membrana semi-permeable, dicho med io comprende una composición fluida, viscosa de al menos un agente osmótico suspendido en u n vehículo fluido, dicho vehículo tiene potencia osmótica limitada; en donde dicho medio crece en tamaño sobre la absorción de fluido del medio ambiente fluido a través de la membrana semi-permeable, y dicho incremento en tamaño fuerza a la composición del agente benéfico a pasar a través del camino hacia fuera del medio ambiente fluido para uso. Otro aspecto de la presente invención suministra un método para d istribuir un agente benéfico dentro de un medio ambiente fluido de uso, que comprende: (a) colocar en el med io ambiente fl uido de uso un sistema osmótico, dicho sistema osmótico que comprende un medio osmótico viscoso, dicho medio es una composición flu ida preparada suspend iendo al menos un agente osmótico en una veh ículo fluido con potencia osmótica l imitada; y (b) permitir q ue d icho medio osmótico absorba fl uido del medio ambiente fluido a través de una membrana semi-permeabie y expanda para hacer entrar al agente benéfico dentro del medio ambiente fluido.

BREVE DESCRI PCIÓN DE LOS DI BUJOS La Figura 1 es un diagrama esq uemático de un sistema osmótico ejemplar, de acuerdo a la presente invención . La Figura 2 muestra una comparación del desempeño de un medio fluido preparado de acuerdo a una modalidad de la presente invención, y un medio de control preparado a través del método convencional. El medio fluido comprende un vehículo viscoso, fluido preparado a través de la mezcla de polivin ilpirrolidona (PVP) y PEG 400 (glicol polietileno). La mezcla PVP: PEG 400, luego se mezcla con cloruro de sodio. El medio de control contiene dos tabletas de cloruro de sodio y PEG 400 como el relleno. La proporción de liberación también se muestra como una línea horizontal clasificada "objetivo". La Figura 3 muestra una comparación de los coeficientes porcentuales de la variación de los dos medios descritos en la Figura La Fig ura 4 muestra el perfi l de liberación de un sistema osmótico implantable q ue contiene un medio de control, un medio flu ido con PEG, o un medio fluido con acetato de vitamina E, respectivamente, como el vehículo viscoso. El número de sistemas evaluados (n) para cada tipo de med io también se muestra. La Figura 5 muestra el perfil de liberación de un sistema osmótico implanta ble que contiene un medio de control, un medio fluido con glicerol y polivinilpirrolidona, o un medio fluido con polisorbato 80, respectivamente, como el vehículo viscoso. El número de sistemas evaluados (n) para el med io con polisorbato 80, fue 4. El número de sistemas evaluados (n) para el medio con glicerol y polivinilpirrolidona fue 5.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVEN CIÓN En la presente invención, el agente osmótico y el vehículo fluido se mezclan para formar una composición fluida en la cual el agente osmótico está suspendido homogéneamente en el veh ículo fluido previo a ser cargado en el componente del medio. Las ventajas de este medio flu ido son varios dobleces. El proceso de ensamble de dos pasos de vuelve uno, y el proceso de hacer tabletas se elimina. Además, la composición del medio fluido contiene menos aire atrapado que una tableta seca , y la composición fluida puede desgasarse más para eliminar el aire atrapado remanente. Sin aire atrapado, el medio se puede expandir en una proporción regular más rápidamente y el tiempo de arranq ue se reduce. Además, dado que el agente osmótico es uniformemente d istribuido en el medio fluido, el medio absorbe fluido en una proporción más constante. Estos efectos, acoplados con el hecho de que la proporción de agente osmótico por vehículo fluido ahora es la misma entre los med ios, reduce la variación del un medio a otro.

Definiciones Los términos utilizados en esta aplicación se definen como sigue, a menos q ue se indiq ue de otra manera: El término "aire" simplemente se refiere a cualquier gas comprimible presente en el medio ambiente donde se manufactura un medio osmótico o sistema de distribución osmótica. Un "agente osmótico" es un material que es capaz de expandirse en tamaño en base a la absorción de agua. Como se utiliza en la presente, el agente osmótico puede ser un osmagente, un osmopolímero o una mezcla de los dos. Especies que caen dentro de la categoría de osmagente, es decir, las especies no volátiles que son sol ubles en agua y crean la gradiente osmótica que conduce a la afluencia osmótica de ag ua , varía ampliamente. Se conocen ejemplos en la técnica e incluyen sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, sulfato de potasio, cloruro de sodio, sulfato de sodio, sulfato de litio, fosfato de sod io, fosfato de potasio, d-manitol, sorbitol, inositol , urea, succinato de magnesio, ácido tartárico, rafinosa, y varios monosacáridos, oligosacáridos y polisacáridos, tal como sucrosa, glucosa , lactosa , fructuosa , y dextrano, así como mezclas de cualquiera d e estas diversas especies . Especies que caen dentro de la categoría de osmopol ímeros son polímeros hidrofílicos q ue se inflan en contacto con el agua. Osmopol ímeros pueden ser de origen animal o vegetal, o sintéticos , y ejemplos de osmopolímeros son conocidos en la técnica. Ejemplos incluyen: polí(metacrilatos hid roxi-alq uilo) con peso molecular de 30 ,000 a 5, 000,000; poli(vinilpirrolidona) con peso molecular de 3,000 a 20,000; hidrogeles catiónicos y a niónicos, complejos polielectrol itos, poli(a lco ol vinilo) que tiene residuo acetato bajo, opcionalmente eslabonados con glioxal, formaldehído o gl utaralhido y que tienen un grado de polimerización de 200 a 30, 000; una mezcla de celulosa metilo, agar eslabonado(a) y carboximetilcelulosa, una mezcla de hidroxipropilmetilo-celulosa y carboximetilcelulosa de sodio; polímeros de N-vinillactamos, geies poüoxietileno-polioxipropileno; geies de copolímero de bloq ue polioxibutiieno-poiietileno; goma de carob; geies de poliacrílico; geies poliéster; geies poliurea; geies poliéter; geies poliamida; geies polipéptido; geies ácido poliamino; geies policelulósicos; polímeros carboxi ácido carbopol que tienen pesos moleculares de 250 ,000 a 4,000,000; poliacrilamidas Cyanamer, polímeros anhídrido indeno-meléico eslabonados. Los ácidos poliacrílicos Good-Rite® que tienen pesos moleculares de 80,000 a 200,000; polímeros óxido Polyox® Polietileno que tienen pesos molecu lares de 100,000 a 5, 000,000; copolímeros injerto almidón ; y polisacáridos polímero acrilato Aqua-Keep®.

La elección de un agente osmótico específico se pued e hacer en base a la potencia de empuje o proporción de empuje requerida en el med io. Los agentes osmóticos especialmente útiles en la presente invención incluyen carboximetilcelu losa y sales de sodio, mag nesio, zinc y calcio. Las sales incluyen , pero no están limitadas a, cloruro, lactato, y sulfato. Por ejemplo, sales útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitada a , cloruro de sodio (NaCI), cloruro de magnesio, cloruro de zinc, cloruro de calcio, lactato de sodio, lactato de magnesio, lactato de zinc, lactato de calcio, sulfato de sodio, sulfato de magnesio, sulfato de zinc, y sulfato de calcio. Preferentemente, el agente osmótico es cloruro de sodio. U n "med io osmótico" es la parte de un sistema osmótico que comprende la composición del agente osmótico y es capaz de expandirse en base a la absorción de agua. Un "agente benéfico" es cualquier sustancia que se puede utilizar para un propósito determinado, particularmente una sustancia activa fisiológica, farmacológica o medio ambiental . Por ejemplo, el agente benéfico puede ser cualquier agente q ue se conoce por ser distribuido al cuerpo de un organismo vivo, particularmente un humano o un animal, tal como medicamentos, vitaminas, y nutrientes. Los términos "agente benéfico" y "medicamento" se utilizan de manera intercambiable en la presente. Una composición "viscosa" s una composición que tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 1 0 poise en proporciones de despojo de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 5 por segundo. La viscosidad de la composición es preferentemente al menos aproximadamente de 50 poise, más preferentemente al menos aproximadamente 1 00 poise, y más preferentemente al menos aproximadamente 250 poise en proporciones de despojo de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 5 por segundo. Una "proporción de despojo" o "proporción de tendencia de despojo" es la proporción de cambio de tendencia como una función del tiempo. Esta tendencia ocurre cuando se apl ica una fuerza a una material y el material se deforma bajo la fuerza (o tensión apl icada). La resistencia del material para fluir es su viscosidad. Una composición "fluida" es una composición que es capaz de cambiar de forma de manera autónoma cuando se coloca en contenedores con diferentes formas. Por ejemplo, una composición fluida puede ser un líquido, solución, suspensión , lechada o pasta. Un "vehículo fluido" es un fluido utilizado en la presente invención, el cual cuando se combina con el agente osmótico, resulta en una composición fluida. El vehículo debe ser capaz de suspender uniformemente el agente osmótico. La viscosidad del vehícu lo depende de la potencia de empuje de medio necesitada para distribuir la composición d el agente benéfico, así como de la viscosidad necesaria para evitar el desvío o salida del pistón . Una composición osmótica "homogénea" es una composición en la cual el agente osmótico se distribuye uniformemente. "Potencia osmótica limitada" se refiere a una potencia osmótica menor que la potencia osmótica de una solución de cloruro de sod io saturada a 37°C. El cloruro de sod io saturado tiene un valor de presión osmótica de 1 3.8 Os/kg. "Actividad de infiltración" es la habil idad de una sustancia de ingresar a los poros o intersticios de un material . La actividad de infiltración se mide a través de la medición del cambio de peso del material en el tiempo con sustancia presente, pero sin agua añadida presente. Una "proporción de liberación de orden cero" o "proporción de liberación de estado constante" se refiere a una proporción de liberación del agente benéfico que no varía significativamente con el tiempo. Típicamente, cuando un sistema de distribución osmótica primero se coloca dentro de un medio ambiente flu ido de uso, éste comienza a liberar el agente benéfico en una proporción que cambia significativamente con el tiempo. Después de un período de tiempo (el "tiempo de arranque"), sin embargo, la proporción de liberación se estabiliza y ya no varía más significativamente. La proporción de liberación estable en este punto es la proporción de liberación de orden cero.

Sistema de Liberación Osmótica La presente invención se relaciona a un sistema de distribución de medicamento osmótica para la distribución de un agente benéfico. El sistema de liberación de acuerdo a la presente invención comprende un medio osmótico en el cual el agente osmótico se contiene en una composición fluida, viscosa. El med io osmótico de acuerdo a la presente invención tiene un tiempo de arranq ue acortado, y rápidamente alcanza la proporción de empuje o potencia de empuje de orden cero. El sistema de distribución de acuerdo a la presente invención tiene tiempo de arranque acortado y rápidamente alcanza la proporción de liberación de orden cero. Por ello, el sistema de distribución de medicamento osmótica de la presente invención trabaja para suministrar desempeño de distribución que es más previsible que los sistemas osmóticos anteriores. La Figura 1 ilustra un ejemplo de un sistema de distribución de medicamento osmótica 1 0 de acuerdo a la presente invención. La configuración ilustrada en la Figura 1 es un ejemplo de un sistema de distribución de med icamento y no se interpreta como que limita la presente invención . La presente invención es generalmente aplicable a sistemas de distribución osmótica interna y externa que tienen cualquier n úmero de formas, y a todos tales sistemas administrados en cualquier método, tal como oral , masticados, y técn icas de distribución osmótica implantables. El sistema de distribución de medicamento osmótica 1 0, q ue se ilustra en la FIG . 1 , incluye una cápsula alargada 12 que tiene un primer extremo abierto 14, y un segundo extremo encerrado 16. El extremo encerrado 16 tiene uno o más orificios de distribución de fl u ido 1 8. La cápsu la alargada 1 2 está hecha de un material q ue es suficientemente rígido para expansión con resistencia de un agente osmótico sin cambiar de tamaño o forma . La capsula alargada 1 2 es también grandemente impermeable a flu idos en el medio ambiente de uso, así como a ingredientes contenidos con el sistema de d istribución , de tal manera q ue la migración de tales materiales dentro 0 fuera del sistema a través del material impermeable es tan lenta que sustancialmente no tiene impacto adverso en la función del sistema de d istribución osmótico. Materiales convenientes para la cápsula se conocen en la técnica y se discuten en , por ejemplo, la Patente de EE. U U . No. 5,985,305, la cual se incorpora como referencia en la presente en su totalidad. Dentro de la cápsula 1 2 está una primera cámara 20 para contener un agente benéfico a ser d istribuido. Tal un agente benéfico pued e incluir opcionalmente otros agentes benéficos, transportadores farmacéuticamente aceptables y/o ingredientes adicionales tal como antioxidantes, o agentes estabilizadores. La primera cámara 20 está conectada al (los) orificio (s) de distribución de fluido 1 8. La modalidad de la presente invención ¡lustrada en la FIG. 1 incluye un pistón o división móvil 22. U na segunda cámara 24 dentro de la cápsula 1 2 está separada de la primera cámara 20 a través del pistón móvil 22. La seg unda cámara 24 contiene un medio osmótico 26, el cual es una composición fluida , viscosa q ue comprende al menos un agente osmótico. El pistón móvil 22 es un miembro sustancia lmente cilindrico q ue está config urado para encajar dentro de la cápsula 1 2 de una manera sel lada que permite que el pistón se deslice a lo largo de u na d irección longitud inal dentro de la cáps ula . El pistón 22 puede estar en la forma de una d ivisión móvil o un miembro de división estirable y fijo. El pistón 22 preferentemente se forma de un material elástico impermeable e incluye salientes de forma de anillo anular 32 que forman un sello con la superficie interna de la cápsula. Sin embargo, la presente invención necesita no incluir la división o pistón móvil 22; en tal una modalidad , la primera cámara 20 y la segunda cámara 24 están separadas por una interfase entre el medio osmótico y el agente benéfico. Por ello, cuando el sistema de distribución osmótica está en uso, los volúmenes de la primera cámara 20 y la segunda cámara 25 cambian cuando el agente osmótico absorbe fluido del med io ambiente circundante, el volumen de la segunda cámara 24 se expande debido al fluido absorbido, y el volumen de la primera cámara 20 se encoje porque una parte del agente benéfico es liberado a través del (los) orificio (s) de distribución de fl uido. Como se ilustró en la FI G . 1 , el sistema de d istribución de medicamento 1 0 de una modalidad de la presente invención , incluye un tapón de membrana 28 que está inserto en el extremo abierto 14 de la cápsula 1 2 después de colocar el med io osmótico 26 dentro de la cápsula. El tapón de membrana 28 se forma de un material semipermeable que permite que el fluido pase de un medio ambiente fluido exterior dentro de la segunda cámara 24 para originar que el medio osmótico 26 se infle. Sin embargo, el materia l semi-permeable que forma el tapón de membrana 28 es largamente impermeable a los materiales dentro de la cápsula y otros i ng redientes dentro del med io ambiente fluido de uso. Materiales convenientes para el tapón semipermeable se conocen en la técnica y están discutidos en , por ejemplo, la Patente de EE. U U. No. 5,985, 305, la cual se incorpora como referencia en la presente en su totalidad .

El Medio Osmótico El medio osmótico en la presente invención es una composición fluida, viscosa que comprende al menos un agente osmótico. Debido al agente osmótico, el med io osmótico es capaz de expand irse en base a la absorción de agua cuando se coloca en un med io ambiente fluido, por ello forzando al agente benéfico a pasar a través de la abertura del compartimiento (orificio de distribución) dentro del medio ambiente externo. El agente osmótico debe ser suspend ido, no disuelto en el veh ículo viscoso. El agente osmótico disuelto en el vehículo viscoso no producirá el mismo desempeño de de medio total a través de todo el período de tiempo de l iberación total . El agente osmótico se expande en base a la absorción de líq uido. Si el agente osmótico se disuelve como un líq uido en la composición del medio, el agente osmótico ha sido expandido. Utilizando una composición fl uida como el medio osmótico, las desventajas potenciales de los medios osmóticos que incluyen una composición osmótica en tableta, se pueden reducir o eliminar. Actualmente, el medio de un sistema de distribución de medicamento tal como ese que se muestra en la FIG . 1 , se hace insertando ta bletas de cloruro de sod io dentro de un compartimiento, luego llena ndo el espacio restante con u n relleno, tal como PEG 400. Alternativamente, el relleno se carga dentro del compartimiento antes de q ue se añadan las tabletas de cloruro de sodio. En ningún caso, esto involucra un ensamble de dos pasos. Se puede atrapar aire en las tabletas de sal d urante la manufactura. Además, debido a que las tabletas de cloruro de sod io son una masa sólida seca, se puede atrapar aire en el medio cuando las tabletas secas se colocan dentro del medio. Dado q ue el aire es comprimible, el med io comienza a inflase inmediatamente sobre la absorción de agua, perno no empieza a empujar el pistón hasta que el aire se comprimió, resultando potencialmente en un retraso indeseablemente largo en el arranque. El aire atrapado incluido en los sistemas que utiliza n una composición osmótica en tabletas, también puede originar que el desempeño de estos sistemas varíe significativamente de un sistema a otro porque la cantidad y/o d istribución de aire en cada sistema puede variar. En la presente invención, el agente osmótico se suspende en un veh ículo fluido para formar una composición del medio osmótico fluida, viscosa que es capaz de absorber agua en un medio ambiente fluido. Por consig uiente , una gran cantidad de esta composición del medio osmótico se puede preparar para util izar en la manufactura de muchos sistemas, y la composición puede ser fácilmente cargada dentro del compartimiento del medio de los sistemas en un proceso de un paso. Además, la composición del medio osmótico fluido atrapa menos o no atrapa aire en relación a las composiciones en tabletas, y la composición del med io osmótico fluido de la presente invención puede ser desgasada antes de ser cargada dentro d e un sistema de distribución osmótico, lo cual puede además reducir la ca ntidad de aire atrapado en el medio osmótico. Como un resu ltado, el medio osmótico de acuerdo a la presente invención exhibe reducción o eliminación de ios retrasos potenciales y variabilidad asociados con los medios osmóticos que util izan composiciones osmóticas en tabletas. Los sistemas de distribución osmóticos de la presente invención , por consig uiente, típicamente muestran tiempos de arranque acortados y variaciones de intersistema reducidos en el desempeño de la distribución . El ejemplo 1 il ustra el desempeño de un sistema q ue contiene una composición del medio osmótico fluida, viscosa de acuerdo a la presente invención, comparado a un sistema de control que contiene tabletas de cloruro de sodio como el medio. Aunque tanto el medio fluido viscoso y el medio de control contuvieron componentes similares (principalmente cloruro de sodio y PEG 400), los perfiles de distribución fueron muy diferentes. La proporción de d istribución del medio osmótico fluido estabilizó mucho más rápidamente que el medio de control ( Figura 2). Por ello, el sistema con el medio fluido tuvo un tiempo de arranq ue de 4 días o menos en un sistema de 30 d ías, lo cual es alrededor del 1 0% del tiempo de administración. En contraste, el sistema con el medio de control no se estabilizó hasta los 1 0 a 1 5 días dentro de la vida de 30 d ías del sistema . Los sistemas de acuerdo a la presente i nvención preferentemente tienen un tiempo de arranq ue de menos que aproximadamente 1 0% del tiempo de administración del sistema. Más preferentemente, el tiempo de arranq ue es menos que alrededor del 7.5%, y más preferentemente menos que aproximadamente 5% de la duración de distribución total. El tiempo de arranque acortado se puede alcanzar a través de la selección cuidadosa del vehículo fluido y agente osmótico. Los vehículos para esta invención deben tener potencia osmótica limitada. La cantidad de potencia osmótica exhibida por el vehículo dependerá de la cantidad de potencia de empuje requerida para la distribución de la composición del agente benéfico. Si la distribución del agente benéfico requiere una gran cantidad de potencia de empuje del medio, puede ser elegido un vehículo con una potencia osmótica limitada más grande para incrementar la potencia de empuje del medio. Si la distribución del agente benéfico requiere una cantidad menor de potencia de empuje del medio, se puede elegir un veh ículo con u na potencia osmótica l imitada inferior, de tal manera que la potencia de empuje del medio venga principalmente del agente osmótico. Mientras q ue el vehícu lo flu ido útil en la presente invención puede ser cualq uier fluido compatible con ei propósito del sistema, el vehículo fluido preferentemente tiene potencia osmótica limitada, de tal manera que la potencia osmótica del medio osmótico venga principalmente del agente osmótico, por ello haciendo el desempeño del sistema más previsible. Por consig uiente, el vehículo flu ido debe tener una potencia osmótica menor q ue esa de una solución saturada de cloruro de sod io a 37°C. Vehículos q ue se pueden utilizar incluyen, pero no están limitados a , glicol polietileno (preferentemente con un peso molecular promedio de 1 00 a 600), pol isorbatos tai como polisorbato 80 o Tween® 80, polivinilpirrolidona, acetato vitamina E, aceites vegetales, tal como aceite de soja, y glicerol. Vehículos fluidos preferentes para la composición del medio fluido incluyen, pero no están limitados a, polisorbatos y aceites vegetales . Un polisorbato preferente es polisorbato 80. Un aceite vegetal preferente es aceite de soja . Es preferente utilizar un veh ículo fluido que no infiltre la membrana semipermeable. Si el vehículo fluido es capaz de infiltrar la membrana, esto puede causar que la membrana se inflame y altere la permeabilidad de la membrana. Por ejemplo, un vehículo fluido q ue infiltra la membrana puede disminuir la proporción en la cual el agua puede pasar a través de la membrana, por ello disminuyendo la proporción de d istribución del sistema osmótico. El ejemplo 2 muestra los efectos de la actividad de infiltración del vehículo fluido en la membrana semi-permeable. Los grupos de membra nas semi-permeables fueron puestos a flotar en cada vehículo fluido. Con el tiempo, las membranas se eliminaron del veh ículo y se pesaron para determinar el peso ganado de las membranas. El sistema con aceite de soja como el vehículo flu ido, logró desempeño de estado constante dentro del período acortado de tiempo. El sistema con polisorbato 80 como el vehículo fluido, distribuyó en una proporción constante dentro de los 4 a 5 d ías en un medio de 90 d ías, lo cual es aproximadamente 5% del tiempo de ad min istración . Para potencia de empuje del medio de orden cero y distribución del agente benéfico de orden cero, la cantidad de fluido absorbido dentro del compartimiento del medio, a través de la membrana semi-permeabie debe permanecer aproximadamente constante . Por ello, preferentemente, la composición del medio fluido no infiltra o tiene baja habilidad para infiltrar la membrana semipermeable para no a lterar la permeabilidad de agua de la membrana. También es preferente utilizar un vehículo fluido que sea capaz d e suspender una gran cantidad del agente osmótico. Si un pequeño volumen del vehículo fluido puede acomodar una gran cantidad del agente osmótico, el tamaño del medio osmótico se puede reducir, por ello reduciendo el tamaño del sistema osmótico o incrementando la cantidad del agente benéfico que el sistema puede distribuir. Además, el vehículo fluido no debe ser tóxico para el receptor del sistema osmótico si el sistema es para usarse en un organismo vivo o en contacto con célu las cultivadas. Aunq ue bajo circunstancias normales, el vehículo fluido no es permeable a través de la membrana semi-permeable y no tiene otro contacto con el medio ambiente externo, la toxicidad del vehícu lo debe ser todavía un asunto en caso de rotura del sistema. Por otro lado, la toxicidad del vehículo fluido es menos importante si el vehículo fluido es para utilizarse en un sistema osmótico q ue no sea utilizado en un organ ismo vivo o en contacto con cél ulas cultivadas. Por ejemplo, la toxicidad del vehículo fluido puede no afectar la selección de un vehículo fluido que se utiliza en un medio osmótico incluido en una bomba osmótica externa diseñada para se usada junto con un catéter, una l ínea intravenosa o cualquier otro mecanismo o sistema que suministra la d istribución del agente benéfico dentro de u organismo vio o a células cultivadas de una localización que es externa al organismo vivo o lejos de las células cultivadas. La composición del medio osmótico es preferentemente viscosa de tal manera que las partículas suspendidas del agente osmótico no se establezcan fuera. Si el agente osmótico se establece antes a o durante el empaquetado de la composición del medio dentro del sistema, la cantidad de agente osmótico en cada sistema puede variar. Si el agente osmótico se establece en un sistema osmótico durante la d istribución del agente benéfico, la proporción de liberación puede variar debido a la distribución no uniforme del agente osmótico en el medio. Por consig uiente, la viscosidad de la composición del medio debe ser al menos aproximadamente de 1 0 poise en proporciones de despojo de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 5 por segundo. La composición del medio preferentemente tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 50 poise, más preferentemente al menos aproximadamente 1 00 poise, y más preferentemente al menos aproximadamente 250 poise en proporciones de despojo d e aproximadamente 0.05 a aproximadamente 5 por segundo. La viscosidad requerida para mantener un agente osmótico en suspensión , variará con el tamaño y densidad de las partículas del agente osmótico, y se puede determinar empírica mente en cada composición. Si la mezcla del agente osmótico y veh ículo fluido no es lo suficientemente viscosa , se puede añadir un agente espesante a la composición del med io. U n agente espesante debe poseer la viscosidad requerida, así como potencia osmótica limitada y baja actividad de infiltración en la membrana semi-permeable por las mismas razones d iscutidas arriba en relación al vehículo fluido. Un ejemplo de un agente espesante útil en la presente invención es polivinilpirrolidona. Los medios osmóticos de la presente invención pueden además comprender un agente espesante para alcanzar la viscosidad o consistencia deseadas de la composición del medio. La viscosidad o consistencia deseadas dependen de la consistencia necesitada para permitir la colocación fácil de la composición del med io en el compartimiento del medio dei sistema de distribución osmótica, de la viscosidad necesitada para reducir el desvío o desbordamiento del medio, y en la cantidad de potencia de empuje necesitada para distribuir la composición del agente benéfico. El agente espesante preferentemente debe tener o no tener potencia osmótica , así como baja o no tener actividad de infiltración en la membrana semi-permeable.

Los organismos a los cuales pueden ser administrados agentes benéficos utilizando sistemas de esta invención, incluyen humanos y otros animales. La invención es de particular interés para aplicación a humanos y animales domésticos, deportivos y de granja, particu larmente mamíferos. Para la ad ministración de los agentes benéficos a anima les, los sistemas de la presente invención se pueden aplicar subcutáneamente o ¡ntraperitonealmente donde fluidos del cuerpo están d ispon ibles para activar el med io osmótico. Los sistemas de la invención también se pueden administrar al herbario de animales rumiantes, en cuya modalidad los sistemas pueden además comprender un elemento de densidad pa ra mantener el sistema en el herbario por períodos extend idos de tiempo hasta 1 20 días o más. Los elementos de densidad son bien conocidos en la técnica de sistemas de distribución de medicamento y se discuten en , por ejemplo, la Patente de EE. UU No. 4,874,388; 5,023,088; 5,983,654; y 5,997,902, las cuales se incorporan como referencia en la presente en su totalidad . La presente invención se aplica a la administración de agentes benéficos en general , los cuales incluyen cualquier sustancia fisiológicamente o farmacológicamente activa. El agente benéfico puede ser cualquier agente o agentes que son conocidos para ser distribu idos al cuerpo de u n humano o un anima l, tal como medicamentos, vitaminas o nutrientes. Los agentes benéficos q ue pueden ser distribuidos por la presente invención incluyen medicamentos q ue actúan en los nervios periféricos, receptores adrenergicos , receptores colinérg icos, los músculos esqueléticos , el sistema cardiovascular, músculos lisos, el sistema circulatorio de sangre, lugares sinópticos, lugares de unión neuroefector, sistemas hormonal y end rócrino, el sistema inmunológ ico, el sistema reprod uctivo, el sistema esq uelético, sistemas autacoides, los sistemas excretor y alimenticio, el sistema histamina y el sistema nervioso central. Se pueden elegir sistemas convenientes de, por ejemplo, proteínas, encimas , hormonas, polin ucleótidos, nucleoproteínas , polisacáridos, gl icoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esteroides , analgésicos, anestésicos locales, agentes antibióticos, corticoesteroides anti inflamatorios, medicamentos oculares, y aná logos sintéticos de estas especies. Ejemplos de medicamentos q ue se pueden distribuir a través de sistemas de acuerdo a esta invención incluyen, pero no están limitados a, edisilato proclorpercina, su lfato ferroso, ácid o aminocaproico , clorhidrato de mecamilamina, , clorhidrato de procainamida, sulfato de anfetamina, clorhidrato de metanfetamina, clorhidrato de benzanfetamina , sulfato de isoproterenol , clorhidrato de fennetracina, cloruro de betanecol , cloruro de metacolina, clorhidrato de pilocarpina, sulfato de atorpina , bromuro de escopolamina, yoduro de isoproamida, clorhidrato de fenfornina cloruro tridihexetilo, clorhidrato de metilfenidato, colinato de teofilina , clorhidrato de cefalexina, difenidol, clorhidrato de medicina, maleato de proclorperacina, fenoxibenzamina, maleato de tietilpercina, anisindona , tetranitrato de eritritilo d ifenadioina , digoxina, ¡sofluorfato, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetizcida, cloropromaida, tolazamida, acetato de cloromadinona, fenaglicodol, alopurinol, aspirina de aluminio, metotrexato, sulfisoxazola acetilo, eritromicina, hidrocortisona, acetato de hidrocorticoesterona, acetato de cortisona, dexametoasona y sus derivados tal como betametasona, tricinolona, metiltestosterona, 17^-estradiol, estradiol etinilo, éter 3-metilo estradiiol etinilo, prenisolona, acetato 17-ß-hidroxiprogesterona, 19-nor-progesterona, norgestrel, noretindrona, noretisterona, noretiederona, progesterona, norgesterona, noretinodrel, aspirina, indometacina, naproxen, fenoprofen, sulindac, indoprofen, niroglicerina, dinitrato de isosorbida, propranolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina, clonidina, imipramina, levodopa, clorpromacina, metildopa, dihidroxifenilalanina, teofillina, gluconato de calcio, acetoprofen, ibuprofen, cephalexina, eritromicina, haloperidol, zomepirac, lactato ferroso, vincamina, diazepam, fenoxibenzamina, diltiazem, nilrinona, capropril, mandol, quanbenz, hidroclorotiazida, ranitidina, flurbiprofen, fenufen, fluprofen, tolmetina, alclofenac, mefenamic, flufenamic, difluinal, nimodipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, feldipina, lidoflacina, tiapamilo, gallopamilo, amlodipina, mioflacina, lisinoprilo, enaliprilo, enalaprilat, captoprilo, ramiprilo, famotidina, mizatidina, sucralfato, etintidina, tetratolol, mioxidilo, clordiazepóxido, dizepam, amitriptilina, e imipramina. Otros ejemplos son proteínas y péptidos, los cuales incluyen, pero no están limitados a insulina, colquicinos, glucagones, hormona de estimulación de tiroides, hormonas pituitaria y paratiroidea, calcitonina , renina, prolactina , corticotrofima, hormona tirotrópica, hormona de estim ulación de fol ículo, gonadotropina coriónica, hormona de liberación de gonadotropina, somatotropina de bovino, somatotropina de porcino, vasopresina de oxitocina, G RF, prola ctina, somatostatina, lipresina, pancreocimina, hormona luteinizante, LHRH, antagonistas y agonistas LH RH , leuprolida , interferonas (que incluyen, pero no se limitan a alfa, beta, gama, omega), interleuq uinas hormonas de crecimiento tal como hormona de crecimiento de h umano y hormona de crecimiento porcino, i nh ibidores de fertilidad, tal como las protaglandinas , promotores de fertilidad , factores de crecimiento, EGF, PDGF, factores de coagulación , factor de liberación de hormona de páncreas humano, análogos y derivados de estos compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos , o sus análogos o derivados. El agente benéfico puede estar presente en esta invención en una amplia variedad de formas q u ímicas y físicas, tal como sólidos, líq uidos y lechadas. En el nivel molecu lar, las diferentes formas pueden incluir moléculas no cargadas, complejos moleculares, y sales farmacéuticamente aceptables, tal como clorhidratos, hidrobromuros, su lfato, laurilato, oleato, y salicilato. Para compuestos ácidos, se pueden utilizar sales de metales, aminas o cationes orgánicos. También se pueden utilizar derivados, tales como ésteres, éteres, y amidas. Un agente activo se puede utilizar solo o mezclado con otros agentes activos. Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar esta invención y no son para considerarse de ningún modo como limitantes del ámbito de la presente invención. Ejemplos En los ejemplos de abajo, las siguientes abreviaciones tienen los siguientes significados. Las abreviaciones no definidas tienen sus sig nificados generalmente aceptados. °c grados Celsius Hr hora in = minuto µ? micromolar m M = milimolar M molar mi mil ilitro µ? microlitro mg = miligramo µ9 microgramo rpm = revol uciones por minuto SDS sulfato dodecilo de sodio PBS salina regu lada de fosfato DMEM medio de Eagle modificado de D ulbecco EGF factor de crecimiento epiderma! PDG F factor de crecimiento derivado de plaqueta LH RH hormona de liberación de hormona l uteinizante PEG = g I icol pol ietileno pvp = polivinilpirrolidona EJ EM PLO 1 Un vehículo flu ido de un polivinil pirrolidona (pvp, MW 1 2,000): g licol polietileno 400 (PEG 400) formulación (40:60) se mezcló con NaCI para manufacturar un medio de 60 días. 30% (p/p) del veh ículo fl uido y 70% (p/p) de NaCI se mezclaron juntos bajo vacío hasta que se formó una suspensión homogénea. La suspensión se cargó dentro de una jeringa. Para ensamblar un sistema de distribución osmótica, se cargó un depósito de titanio cilindrico con un pistón tipo de émbolo que creó dos compartimientos: el compartimiento del medio osmótico y el compartimiento del agente benéfico. La composición del med io de suspensión se insertó dentro del compartimiento del medio osmótico entero utilizando una jeringa y una aguja. El extremo del med io del depósito luego se cubrió con una membrana semi-permeable. El sistema de control contenía dos tabletas de NaCI y relleno PEG 400 en el compartimiento del medio. Se utilizó tinta azul en lugar del agente benéfico para evaluar la proporción de liberación. Para evaluar el desempeño del sistema, el sistema osmótico se colocó en agua , y la cantidad de tinte azul liberada del sistema se determinó periódicamente. El perfil de liberación de tinta azul se muestra en la Figura 2. Después de un período inicial corto en el cual la tinta azul se distribuyó arriba del nivel objetivo, el sistema con u n medio fl uido alcanzó una proporción constante de distribución después de 4 o 5 d ías . En contraste, el sistema de control se estabilizó hasta después de alrededor de 1 5 d ías, y la proporción de d istribución d entro de aquellos 1 5 d ías estuvo debajo del objetivo. La Figura 3 muestra los coeficientes porcentuales de variación de medios fluidos y control . Un subensamble del medio, sin el agente benéfico, se preparó para el medio fluido y med io, control, respectivamente. Los subensambles se colocaron luego en agua y el peso ganado de cada subensamble se midió periódicamente. De los 5 su bensambles eva luados para cada tipo de medio, se calcularon el peso ganado promedio y la desviación estándar. El coeficiente de porcentaje de variación es el valor de la desviación estándar dividido por el promedio y se muestra en la Figura 3. La variación del medio fluido fue mucho menor que el medio de control y se estabilizó rápidamente después del comienzo de la absorción .

EJ EM PLO 2 Los veh ículos fluidos con potencia osmótica limitada y actividad de infiltración baja en la membrana semi-permeable se utilizaron para hacer medios fluidos con cloruro de sodio. Un vehículo fluido con potencia osmótica limitada es benéfico porque si el vehículo fluido tiene poten cia osmótica, esta potencia osmótica adicional complicara la potencia osmótica del agente osmótico, y el desempeño del sistema osmótico puede desviarse del uno previsto. De manera similar, un vehículo fl uido q ue infiltra la membrana semi permeable causara que la membrana se infle y puede alterar la proporción de absorción incrementando o d isminuyendo la proporción en la cual el agua pasa a través de la membrana. Como un resultado, proporciones de d istribución variantes se observaron por un periodo extendido de tiempo antes de la estabil ización . La Tabla 1 muestra el peso ganado de membranas en el tiempo a 37°C utilizando aceite de soja, glicerol , polisorbato 60, acetato vitamina E, o PEG 300 como un vehículo fluido en un medio fluido de acuerdo a la presente aplicación. El medio de control conten ía tabletas osmóticas y un relleno PEG 400. Un grupo de membranas semi-permeables (5-10) se hicieron flotar en cada vehículo. Las membranas se q uitaron del vehículo y se pesaron en cada punto de tiempo. La Tabla 1 de abajo muestra el peso promed io ganado sobre el número de membranas evaluadas en cada vehículo. El aceite de soja tiene baja potencia osmótica y baja actividad de infiltración en la membrana semi-permeable. El glicerol tiene baja potencia osmótica y baja actividad de infiltración en la membrana semi-permeable. Polisorbato 60 infiltra altamente la membrana y tiene una potencia osmótica baja . El acetato Vitamina E tiene baja potencia osmótica y baja actividad de infiltración en la membrana semi-permeable. PEG 300 tiene tanto actividad de infiltración alta en la membrana como alta potencia osmótica. Como se muestra en la tabla 1 , el sistema con el medio q ue contiene aceite de soja logró desempeño de estado constante dentro del período acortado de tiempo. El sistema de control tomó significativamente más tiempo para alcanzar el desempeño de estado constante.

Tab la 1 : Peso Ganado de Membrana sobre el Tiempo a 37°C Las Figuras 4 y 5 indican la proporción de tinta azul promedio de los sistemas con cloruro de sod io suspendido en PEG 400; Acetato Vitamina E; g licerol/pol ivinilpirrolidona; o polisorbato 80. Los sistemas de distribución osmótica se prepararon de u na forma similar a esa descrita en el Ejemplo 1 de arriba. En ambas figuras, el sistema de control contenía un medio con dos tabletas de cloruro de sodio y pEG 400 como rel leno del medio. Polisorbato 80 (el cual exhibe baja potencia osmótica y baja actividad de infiltración en la membrana semi-permeable) exh ibió el desempeño de estado constante más temprano y se estabilizó después de 4 d ías en un medio de 90 días.

EJ EM PLO 3 Para d efinir si la presente invención es apl icable a sistemas de distribución de diversas duraciones de d istribución, sistemas con una du ración de d istribución de 45-, 90-, o 1 80- d ías, se evaluaron y los resultados se resumen en la Tabla 2. El medio fluido contiene cloruro de sodio y polisorbato 80 preparado de acuerdo a la presente invención, mientras que el medio de control contiene dos tabletas de cloruro de sodio y el relleno PEG 400.

Tabla 2: Porcentaje de Arranque por Duración de Distribución Total Estos resultados muestran que el medio fluido redujo significativamente el tiempo de arranq ue de los sistemas de cada duración evaluada, y el efecto es más profundo cuando la duración de distribución es más grande. Esta invención se ha descrito en detalle con particular referencia a ciertas modalidades preferentes de la misma, pero se entenderá que se pueden real izar variaciones y mod ificaciones, dentro del espíritu y ámbito de la invención . - 42 - RESUMEN La presente invención se dirige a un medio osmótico útil en un sistema de distribución osmótica para la distribución de un agente benéfico de una manera controlada en un período de administración pre seleccionado. Incluyendo un medio fluido que comprende al menos un agente osmótico y al menos un vehículo fluido, el medio osmótico resultante alcanza proporción de empuje o potencia de empuje de orden cero y suministra distribución constante del agente benéfico.

Claims (1)

1. - 38 - REIVI NDICACIONES 1 . U n medio osmótico útil en un mecanismo osmótico para la distribución de una formulación de agente benéfico, q ue comprende: al menos un agente osmótico; y un vehículo de suspensión fluido, viscoso con potencia osmótica l imitada; en donde el al menos un agente osmótico y el vehícu lo de suspensión fluido, viscoso forman una composición fluida que incrementa en tamaño en base al fluido absorbido de un med io ambiente flu ido a través de una membrana semi-permeable en el mecanismo osmótico, y en donde el al menos un agente osmótico se suspende en el veh ículo de suspensión fluido, viscoso. 2. El med io osmótico según la reivindicación 1 , caracterizado porq ue el vehículo de suspensión fluido, viscoso tiene baja actividad de infiltración en la membrana semi-permeable. 3. El medio osmótico según la reivind icación 1 , caracterizado porq ue el vehícu lo de suspensión fluido, viscoso es Tween® 80 o aceite de soja. 4. El medio osmótico según la reivind icación 1 , caracterizado porque el al menos un agente osmótico es cloruro de sodio. 5. El medio osmótico según la reivindicación 1 , además comprende un agente espesante. 6. El med io osmótico según la reivind icación 5, - 39 -caracterizado porque el agente espesante es un polímero. 7. El med io osmótico según la reivind icación 6 , caracterizado porque el pol ímero está presente como 1 a 25% P/P . 8. Un mecan ismo osmótico para la d istribución de una formulación de agente benéfico, que comprende: una pared que comprende en parte u na membrana semi-permeable q ue permite que fluido pase a través de la membrana semi-permeable de un medioambiente fluido; un depósito para almacenar la formulación de agente benéfico, el depósito estando dentro de la pared y teniendo un camino que conecta el medio ambiente fluido con uno interior del depósito; y un medio osmótico viscoso dentro de la pared y en contacto con la membrana semi-permeable, el med io osmótico viscoso siendo de una composición fluida de al menos un agente osmótico en un vehículo de suspensión de fluido que tiene potencia osmótica limitada , en donde el al menos un agente osmótico está suspendido en el vehículo de suspensión fluido; en donde el med io osmótico viscoso incrementa en tamaño en base al fluido absorbido del medio ambiente fluido, a través de la membrana semi-permeable, y el incremento en tamaño crea una presión en el depósito q ue contiene la formulación del agente benéfico para forzar a la formulación del agente benéfico a pasar a través del camino hacia fuera del medio ambiente fluido. 9. El mecanismo osmótico según la reivindicación 8, - 40 -caracterizado porq ue el vehículo de s uspensión flu ido tiene baja actividad de infiltración en la membrana semi-permeable. 1 0. El mecanismo osmótico según la reivindicación 8, caracterizado porque el vehículo de suspensión fluido es Tween® o aceite de soja. 1 1 . El mecanismo osmótico según la reivindicación 8, caracterizado porq ue el al menos un agente osmótico es cloruro de sodio. 1 2. El mecanismo osmótico según la reivindicación 8, caracterizado porq ue el med io osmótico viscoso además comprende un agente espesante. 1 3. El mecanismo osmótico según la reivindicación 12, caracterizado porq ue el agente espesante es un pol ímero. 14. Un método para la distribución de una formulación de agente benéfico dentro de un medio ambiente flu ido de uso, que comprende: colocar en el medio ambiente fluido un mecanismo osmótico, el mecanismo osmótico que comprende: una pared que comprende al menos en parte una membrana semi-permeable q ue permite que agua pase a través de la membrana semi-permeable del medio ambiente flu ido; un depósito para almacenar la formulación del agente benéfico, el depósito estando dentro de la pared y teniendo un camino que conecta el medio ambiente fluido con uno interior del depósito; y - 41 - un med io osmótico, el medio osmótico siendo una composición fluida preparada a través de la mezcla de al menos un agente osmótico y vehículo de suspensión fluido con potencia osmótica limitada, para formar una composición fluida viscosa y empacar la composición fluida dentro de un compartimiento dentro de la pared , en donde al menos un agente osmótico está suspendido en el vehícu lo de suspensión fluido; y permitir que el medio osmótico absorba del medio ambiente fluido a través de la membrana semi-permeable y cree una presión en le depósito q ue contiene la formulación del agente benéfico para forzar a la formulación del agente benéfico a pasar a través del camino hacia fuera del medio ambiente fluido. 1 5. El método seg ún la reivindicación 1 4, caracterizado porque el vehículo de suspensión fluido tiene baja actividad de infiltración en la membrana semi-permeable. 1 6. El método seg ún la reivindicación 14, caracterizado porq ue el veh ículo de suspensión fluido es Tween® o aceite de soja . 17. El método según la reivindicación 14, caracterizado porq ue el al menos un agente osmótico es cloruro de sodio. 1 8. El método según la reivindicación 14, caracterizado porque el med io osmótico viscoso además comprende un agente espesante. 1 9. El método según la reivindicación 1 8, caracterizado porque el agente espesante es un polímero. MAQUINA DE SEL • CONTROL OBJETIVO 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Tiempo (dtas) FIG.2 O 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Tiempo (días) FÍG.3 FIG.4 3¡3 Tiempo (días) FIG.5