[go: up one dir, main page]

KR20050026402A - 유체 비히클에 분산된 삼투성 제제를 포함하는 초기 0차추진력 엔진을 함유하는 삼투성 전달 시스템 - Google Patents

유체 비히클에 분산된 삼투성 제제를 포함하는 초기 0차추진력 엔진을 함유하는 삼투성 전달 시스템 Download PDF

Info

Publication number
KR20050026402A
KR20050026402A KR1020047020484A KR20047020484A KR20050026402A KR 20050026402 A KR20050026402 A KR 20050026402A KR 1020047020484 A KR1020047020484 A KR 1020047020484A KR 20047020484 A KR20047020484 A KR 20047020484A KR 20050026402 A KR20050026402 A KR 20050026402A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
osmotic
engine
fluid
formulation
useful
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020047020484A
Other languages
English (en)
Inventor
페레라파멜라제이
베리스티븐에이
Original Assignee
알자 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알자 코포레이션 filed Critical 알자 코포레이션
Publication of KR20050026402A publication Critical patent/KR20050026402A/ko
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 미리 선택된 투여 기간에 걸쳐 조절된 방식으로 유용한 제제를 전달하기 위한 삼투성 전달 시스템에 유용한 삼투성 엔진에 관한 것이다. 하나 이상의 삼투성 제제 및 하나 이상의 유체 비히클을 포함하는 유동성 엔진을 포함함으로써, 생성된 삼투성 엔진은 0차 추진력 또는 추진 속도에 신속하게 도달되고, 유용한 제제를 일정하게 전달한다.

Description

유체 비히클에 분산된 삼투성 제제를 포함하는 초기 0차 추진력 엔진을 함유하는 삼투성 전달 시스템{Osmotic delivery system with early zero order push power engine comprising an osmotic agent dispersed in the fluid vehicle}
본 발명은 미리 선택된 투여 기간 동안 조절된 방식으로 유용한 제제를 전달하기 위한 삼투성 전달 시스템에 유용한 삼투성 엔진; 삼투성 엔진을 함유하는 삼투성 전달 시스템 및 삼투성 엔진과 삼투성 전달 시스템의 제조 방법에 관한 것이다.
약제 전달 분야의 목적은 조절된 속도로 약제와 같은 유용한 제제의 장시간 전달에 의해 질병을 치료하는 것이다. 이에 대한 다양한 접근이 시도되어 왔다. 예를 들면, 체내삽입형 확산 시스템이 간단한 확산에 의해 방출되는 약제를 전달하는데 사용되어 왔다. 다른 접근법으로, 삼투성 전달 시스템이 간단한 확산 보다 정확히 조절된 전달을 제공하기 위하여 사용되어 왔다. 삼투성 전달 시스템은 미리 선택된 투여 기간 동안 조절된 방식으로 유용한 제제를 방출하도록 살아있는 유기체의 체내로 삽입할 수 있다.
일반적으로, 체내삽입형 삼투성 전달 시스템은 외부 환경으로부터 유체를 흡수하고, 상응하는 양의 유용한 제제를 방출함으로써 작동된다. 체내삽입형 삼투성 전달 시스템은 통상적으로 입자가 아니라, 유체를 외부 환경으로부터 통과시킬 수 있는 반투과성 막을 벽의 일부로서 함유된다. 반투과성 막은 물을 흡수할 수 있는 삼투성 제제를 함유하는 구획에 근접한다. 시스템이 유체 환경에 놓이면, 물은 삼투성 제제에 의해 환경으로부터 시스템으로 흡수되어 삼투성 제제의 팽창을 유발한다. 팽창된 삼투성 제제는 삼투성 제제 바로 옆에 위치하는 유용한 제제 또는 삼투성 제제로부터 이동성 격벽이나 피스톤의 다른 면에 대해 압력을 생성하여, 유용한 제제가 개구를 통해 외부 환경으로 통과될 수 있도록 한다. 다양한 삼투성 전달 시스템은, 예를 들면, 미국 특허 제6,132,420호, 제5,985,305호, 제5,938,654호, 제5,795,591호, 제5,728,396호, 제5,595,759호, 제5,413,572호, 제5,368,863호, 제4,783,337호 및 제4,609,374호에 기술되어 있으며, 이들은 모두 본 명세서에 참조로 인용되었다.
가장 최근의 체내삽입형 삼투성 전달 시스템은 삼투성 제제 또는 엔진 구획과 액체 교환되는 반투과성 막; 유용한 제제 구획 또는 저장소로부터 엔진 구획을 분리하는 이동성 격벽 또는 피스톤 및, 저장소 및 삼투성 전달 시스템의 외부에서 모두 유용한 제제와 교환되는 오리피스 또는 배출구를 포함한다.
체내삽입형 삼투성 전달 시스템으로부터 유용한 제제의 전달은 다양한 방법으로 성취할 수 있다. 유용한 제제는 삼투성 엔진의 추진력 프로필에 따라 좌우되는 조절된 방식으로 전달될 수 있다. 유용한 제제 전달 속도는 또한 가변적일 수 있다. 예를 들면, 시스템으로부터 유용한 제제의 유동은 배출구 위에 탄성 막 또는 밴드를 놓음으로써 부분적으로 지연시킬 수 있다(예: 미국 특허 제5,209,746호; 이는 본 명세서에 참조로 인용됨). 탄성 막 또는 밴드는 내부 압력으로 막이 오리피스로부터 충분히 분리되어 유용한 제제를 배출할 수 있을 때까지, 시스템의 압력 증가에 의해 신장된다(이러한 형태의 전달은 박동 전달로 칭할 수 있음).
가장 최근의 체내삽입형 삼투성 전달 시스템은 삼투성 제제를 포함하는 무수 정제를 포함하는 엔진을 함유한다. 기계화 및 정제화 내성으로 인하여, 삼투성 정제는 일반적으로 정제가 놓이는 구획보다 다소 작다. 충전제는 정제와 구획 벽 사이의 갭을 채우기 위하여 사용될 수 있다(예: 미국 특허 제6,132,420호; 이는 본 명세서에 참조로 인용됨). 그러나, 이러한 종류의 엔진에 대한 잠재적인 단점이 존재한다.
예를 들면, 정제화된 삼투성 조성물을 포함하는 삼투성 엔진을 포함하는 삼투성 전달 시스템은 바람직하지 못하게 오랜 개시 시간을 요할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "개시 시간(start-up time)"은 삼투성 시스템이 사용 환경으로 도입되어 의도하는 일정 속도의 대략 70% 이상의 속도로 활성 제제가 삼투성 시스템으로부터 실제로 전달될 때까지의 시간을 의미한다(참조: 미국 특허 제5,985,305호; 이는 본 명세서에 참조로 인용됨). 의도하는 일정한 전달 속도에 필요한 시간은 수많은 요인에 따라 좌우된다. 예를 들면, 반투과성 막은 습윤되어, 유체가 반투과성 막을 통해 삼투성 엔진 구획으로 유동되어야만 한다. 반투과성 막을 통해 통과된 후, 유체는 또한 삼투성 정제를 충분히 습윤시켜 당해 정제를 팽윤시켜야 한다. 그 다음에, 삼투성 정제 물질의 팽윤은 삼투성 정제와 유용한 제제 사이의 이동성 격벽 또는 피스톤을 배출구 또는 오리피스쪽으로 이동하게 한다. 배출구 또는 오리피스에 대한 이동성 격벽 또는 피스톤의 이동은 유용한 제제를 배출구 또는 오리피스로 밀어, 이를 통과하여 추진하게 한다. 정제화된 삼투성 엔진이 제조되는 방식으로 인하여, 개시가 성취되도록 이동성 격벽 또는 피스톤이 이동되는데 필요한 시간은 삼투성 전달 시스템의 예상되는 수명의 상당 부분을 구성할 수 있다.
특히, 정제화된 삼투성 엔진의 제조 동안 또는 삼투성 엔진 정제를 삼투성 전달 시스템의 엔진 구획으로 부하하는 동안, 공기는 통상적으로 정제화 조성물내에 충전제와 엔진 정제 사이, 충전제와 삼투성 전달 시스템의 벽 사이 또는, 특히 무수 충전제 물질이 사용되는 경우, 충전제 자체의 내부에 포함된다. 압축시 갇힌 공기는 압축되고, 삼투성 엔진이 반투과성 막을 통해 흡수되는 물의 용적에 비례하는 것보다 작은 속도로, 적어도 개시가 성취될 때까지 팽창되도록 하기 때문에 개시를 지연시킨다. 너무 많은 공기가 정제화된 삼투성 엔진의 제조 동안 또는 삼투성 전달 시스템의 조립 동안 포함되면, 시스템의 개시 시간은 목적하는 적용에 바람직하지 않게 높을 수 있다. 또한, 갇힌 공기의 양은 시스템 간에 가변적 일 수 있어서, 시스템 간에 상당히 가변적인 개시 성능을 유발한다.
정제화된 삼투성 조성물을 사용하여 형성된 삼투성 엔진을 포함하는 삼투성 전달 장치의 다른 잠재적 단점은 이러한 삼투성 엔진이 피할 수 있는 하나 이상의 제조 단계를 필요로 한다는 것이다. 현재 유용한 시스템(DurosR system, 제조원: ALZA Corporation, 소재지: Mountain View, CA)에서, 삼투성 엔진은 정제화된 삼투성 조성물 및, 엔진 구획내에 갇힌 공기를 감소시키거나 최소화하도록 작용하는 충전제 조성물 둘 다를 함유한다. 이러한 엔진을 제조하기 위하여, 엔진 충전제(또는 정제 주위의 갭을 채우는데 사용되는 화합물)를 먼저 엔진 구획으로 부하한다. 충전제를 부하한 후, 하나 이상의 삼투성 정제를 동일한 구획내에 위치시켜 충전제가 정제 주위를 유동하도록 한다. 몇몇의 경우, 과량의 충전제는 엔진 구획을 넘어갈 수 있다. 이러한 경우, 얼마나 많은 충전제가 각각의 엔진에 잔류하고, 충전제에 대한 삼투성 제제의 비가 엔진에서 얼마나 변할 수 있는 지는 확실치 않을 수 있다. 그러나, 엔진 자체에 포함되는 삼투성 물질이 구획내에 포함된 압축 가능한 기체를 최소화하거나 감소시키도록 작용한다면, 충전제를 엔진 구획으로 부하하는 단계 및 이러한 단계가 도입될 수 있는 불확실성은 제거될 수 있다. 따라서, 용이하게 제조되고, 포함된 공기를 감소시키거나 최소화하도록 작용하며, 시스템 간에 보다 예상 가능한 조성물을 함유하는 삼투성 엔진을 포함하는 삼투성 전달 시스템을 제공하는 것이 당해 분야의 개선점이다.
발명의 요약
본 발명은 사용되는 유체 환경에 놓인 후에 비교적 신속하게 0차 추진력(zero order push power)에 도달하는 삼투성 엔진에 관한 것이다. 본 발명은 또한 0차 추진력의 신속한 성취와 함께 삼투성 엔진의 제조 및 이러한 엔진을 함유하는 삼투성 전달 시스템의 제조에 관한 것이다. 본 발명은 또한 사용되는 유체 환경에 놓인 후 곧 0차 추진력에 도달되는 삼투성 엔진의 삼투성 전달 시스템에 관한 것이다. 환언하면, 3개월 전달 시스템에 대한 개시 시간은 삼투성 전달 시스템의 예상 수명의 10% 미만이다. 이러한 개시 시간은 시스템내에 점성의 유동성 조성물을 포함하는 삼투성 엔진을 포함시켜 성취한다. 삼투성 제제 조성물은 바람직하게는 삼투성 제제 및 유체 비히클을 혼합하여 삼투성 제제가 고르게 분포된 점성의 유동성 조성물을 형성함으로써 제조한다. 이어서, 바람직한 삼투성 제제 조성물은 1단계 공정으로 삼투성 전달 시스템으로 부하할 수 있다. 조성물은 건조하기 보다는 오히려 유동성이므로, 공기가 덜 포함된다. 또한, 유동성 조성물은 시스템으로 부하되기 전에 탈기시켜 잔류하는 갇힌 공기를 제거할 수 있다. 그 결과, 삼투성 엔진은 신속하게 개시되며, 0차 추진 속도에 일찍 도달되고, 엔진 성능은 시스템 간에 훨씬 덜 변할 수 있다.
본 발명의 삼투성 엔진은 특정 삼투력을 갖는 비히클을 가질 수 있지만, 엔진 조성물은 신속하게 0차 추진력을 성취해야 한다. 엔진 조성물에 필요한 추진력의 양 또는 세기는 전달되는 유용한 제제 조성물에 따라 좌우된다. 예를 들면, 유용한 제제 조성물이 액체이면, 유용한 제제 조성물이 매우 점성인 조성물의 경우보다 유용한 제제를 전달하는데 작은 엔진 추진력이 필요하다. 따라서, 삼투성 엔진 조성물은 예상되는 전달 시간 동안 유용한 제제 조성물을 전달하기에 충분한 0차 추진력을 제공하도록 선택된다.
따라서, 본 발명의 한 측면은
(a) 하나 이상의 삼투성 제제 및
(b) 제한된 삼투력을 갖는 유체 비히클을 포함하고,
삼투성 제제 및 비히클이 유체 환경으로부터 삼투성 시스템의 반투과성 막을 통해 유체를 흡수하는 경우에 크기가 증가되는 점성의 유동성 조성물을 형성하는, 유용한 제제를 사용되는 유체 환경으로 전달하기 위한 체내삽입형 삼투성 시스템에 유용한 유동성의 삼투성 엔진을 제공한다.
본 발명은 또한,
(a) 유체 환경으로부터 유체를 통과시킬 수 있는 반투과성 막을 부분적으로 포함하는 벽;
(b) 벽의 내부에 존재하고, 외부 유체 환경과 내부를 연결하는 배출구 통로를 갖는, 유용한 제제를 함유하는 저장소 및
(c) 벽 내부에 존재하고, 반투과성 막과 접촉되어 있으며, 제한된 삼투력을 갖는 유체 비히클 중의 하나 이상의 삼투성 제제가 현탁된 점성의 유동성 조성물을 포함하는 점성 삼투성 엔진(이때, 엔진은 유체 환경으로부터 반투과성 막을 통해 유체를 흡수하는 경우에 크기가 증가되며, 이러한 크기의 증가는 유용한 제제 조성물이 통로를 통해 사용되는 유체 환경밖으로 통과되도록 한다)을 포함하는, 유용한 제제를 사용되는 유체 환경으로 전달하기 위한 삼투성 시스템을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은
(a) 제한된 삼투력을 갖는 유체 비히클에 하나 이상의 삼투성 제제를 현탁시켜 제조한 유동성 조성물인 점성 삼투성 엔진을 포함하는 삼투성 시스템을 사용되는 유체 환경에 배치하는 단계 및
(b) 삼투성 엔진이 유체 환경으로부터 반투과성 막을 통해 유체를 흡수하고 팽창되어 유용한 제제를 유체 환경으로 배출할 수 있도록 하는 단계를 포함하는, 유용한 제제를 사용되는 유체 환경으로 전달하는 방법을 제공한다.
도 1은 본 발명에 따르는 예시적 삼투성 시스템의 도식적 다이아그램이다.
도 2는 본 발명의 한 양태에 따라 제조된 유동성 엔진과 통상의 방법에 의해 제조된 대조용 엔진의 성능 비교를 도시한 것이다. 유동성 엔진은 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 PEG 400(폴리에틸렌 글리콜)을 혼합하여 제조한 점성의 유동성 비히클을 포함한다. 이어서, PVP:PEG 400 혼합물을 염화나트륨과 혼합한다. 대조용 엔진은 2개의 염화나트륨 정제 및 PEG 400을 충전제로서 함유한다. 방출 속도를 수평선으로 표지된 "표적"으로 도시한다.
도 3은 도 2에 기술한 2개의 엔진의 변환율(%)의 비교를 도시한 것이다.
도 4는 점성 비히클로서 각각 대조용 엔진, PEG를 포함하는 유동성 엔진 또는 비타민 E 아세테이트를 포함하는 유동성 엔진을 함유하는 체내삽입형 삼투성 시스템의 방출 프로필을 도시한 것이다.
도 5는 점성 비히클로서 각각 대조용 엔진, 글리세롤과 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 유동성 엔진 또는 폴리소르베이트 80을 포함하는 유동성 엔진을 함유하는 체내삽입형 삼투성 시스템의 방출 프로필을 도시한 것이다. 폴리소르베이트 80을 포함하는 엔진의 경우, 시험된 시스템의 수(n)는 4이다. 글리세롤 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 엔진을 경우, 시험된 시스템의 수(n)는 5이다.
본 발명에서, 삼투성 제제 및 유체 비히클은 혼합하여 삼투성 제제가 엔진 구획으로 부하되기 전에 유체 비히클에 균질하게 현탁된 유동성 조성물을 형성한다. 이러한 유동성 엔진의 장점은 수배이다. 2-단계 조립 공정은 하나가 되고, 정제화 공정은 제거된다. 또한, 유동성 엔진 조성물은 무수 정제보다 갇힌 공기를 더 적게 함유하고, 유동성 조성물은 잔류하는 갇힌 공기를 제거하기 위하여 추가로 탈기시킬 수 있다. 갇힌 공기없이, 엔진은 일정한 속도로 보다 신속하게 팽창될 수 있고, 개시 시간은 감소된다. 또한, 삼투성 제제가 유동성 엔진에 고르게 분포되므로, 엔진은 보다 일정한 속도로 유체를 흡수한다. 유체 비히클에 대한 삼투성 제제의 비가 오늘날 엔진중에서 동일하다는 사실과 연관된 효과는 엔진간의 변화를 감소시킨다.
정의
본 출원에 사용된 용어는 달리 제시되지 않는 한, 다음과 같이 정의된다.
용어 "공기"는 단순히 삼투성 엔진 또는 삼투성 전달 시스템이 제조되는 환경에 존재하는 압축 가능한 공기를 의미한다.
"삼투성 제제(osmotic agent)"는 물의 흡수시 크기가 팽창될 수 있는 물질이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 삼투성 제제는 오스마젠트(osmagent), 오스모폴리머(osmopolymer) 또는 이 둘의 혼합물일 수 있다. 오스마젠트의 범위에 속하는 그룹, 즉 물에 가용성이고, 물의 삼투성 유입을 유발하도록 삼투성 구배를 생성하는 비휘발성 그룹은 광범위하게 다양하다. 그 예가 당해 분야에 공지되어 있으며, 황산마그네슘, 염화마그네슘, 황산칼륨, 염화나트륨, 황산나트륨, 황산리튬, 인산나트륨, 인산칼륨, d-만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 우레아, 마그네슘 석시네이트, 타르타르산, 라피노즈 및, 다양한 단당류, 올리고당 및 다당류, 예를 들면, 수크로즈, 글루코즈, 락토즈, 프럭토즈 및 덱스트란 뿐만 아니라, 이들 다양한 그룹의 혼합물이 포함된다.
오스모폴리머의 범위에 속하는 그룹은 물과 접촉시 팽윤되는 친수성 중합체이다. 오스모폴리머는 식물 또는 동물 기원이거나, 합성일 수 있고, 오스모폴리머의 예는 당해 분야에 공지되어 있다. 그 예로는 분자량이 30,000 내지 5,000,000인 폴리(하이드록시-알킬 메타크릴레이트); 분자량이 3,000 내지 20,000인 폴리(비닐피롤리돈); 음이온성 및 양이온성 하이드로겔, 다전해질 착화합물, 임의로 글리옥살, 포름알데히드 또는 글루타르알데히드와 가교결합되고 아세테이트 잔사가 적으며 중합도가 200 내지 30,000인 폴리(비닐 알콜); 메틸 셀룰로스, 가교결합된 한천 및 카복시메틸셀룰로스의 혼합물; 하이드록시프로필메틸-셀룰로스와 나트륨 카복시메틸셀룰로스의 혼합물; N-비닐락탐, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 겔의 중합체; 폴리옥시부틸렌-폴리에틸렌 블록 공중합체 겔; 카로브 고무; 폴리아크릴 겔; 폴리에스테르 겔; 폴리우레아 겔; 폴리에테르 겔; 폴리아미드 겔; 폴리펩타이드 겔; 폴리아미노산 겔; 폴리셀룰로스 겔; 분자량이 250,000 내지 4,000,000인 카보폴 산성 카복시 중합체; 시아나머 폴리아크릴아미드, 가교결합된 인덴-말레산 무수물 중합체; 분자량이 80,000 내지 200,000인 Good-RiteR 폴리아크릴산; 분자량이 100,000 내지 5,000,000인 PolyoxR 폴리에틸렌 옥사이드 중합체; 전분 그래프트 공중합체 및 Aqua-KeepsR 아크릴레이트 중합체 다당류가 포함된다.
특정한 삼투성 제제의 선택은 엔진에 필요한 추진력 또는 추진 속도를 근거로 이루어 질 수 있다. 본 발명에 특히 유용한 삼투성 제제에는 카복시메틸셀룰로스, 및 나트륨, 마그네슘, 아연 및 칼슘 염이 포함된다. 염은, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 클로라이드, 락테이트 및 설페이트를 포함한다. 예를 들면, 본 발명에 유용한 염에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 염화나트륨(NaCl), 염화마그네슘, 염화아연, 염화칼슘, 나트륨 락테이트, 마그네슘 락테이트, 아연 락테이트, 칼슘 락테이트, 황산나트륨, 황산마그네슘, 황산아연 및 황산칼슘이 포함된다. 바람직하게는, 삼투성 제제는 염화나트륨이다.
"삼투성 엔진"은 삼투성 제제 조성물을 포함하고 물의 흡수시 팽창될 수 있는 삼투성 시스템의 일부이다.
"유용한 제제"는 소정의 목적에 사용될 수 있는 물질, 특히 생리학적, 약물학적 또는 환경적 활성 물질이다. 예를 들면, 유용한 제제는 살아있는 유기체, 특히 사람 또는 동물의 몸에 전달되는 것으로 공지된 특정 제제(예: 약제, 비타민 및 영양소)일 수 있다. 용어 "유용한 제제" 및 "약제"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
"점성" 조성물은 1초당 약 0.05 내지 약 5의 전단 속도에서 점도가 약 10poise 이상인 조성물이다. 조성물의 점도는 1초당 약 0.05 내지 약 5의 전단 속도에서 바람직하게는 약 50poise 이상, 보다 바람직하게는 약 100poise 이상, 가장 바람직하게는 약 250poise 이상이다.
"전단 속도" 또는 "전단 변형 속도"는 시간의 함수로서의 변형의 변화 속도이다. 이러한 변형은 힘이 물질에 적용되어, 물질이 힘(또는 적용된 응력)하에 변형되는 경우에 발생된다. 물질의 유동 저항이 이의 점성이다.
"유동성" 조성물은 형태가 상이한 용기에 놓이는 경우에 자율적으로 형태가 변할 수 있는 조성물이다. 예를 들면, 유동성 조성물은 액체, 용액, 현탁액, 슬러리 또는 페이스트일 수 있다.
"유체 비히클"은 삼투성 제제와 혼합되는 경우에 유동성 조성물을 생성하는 본 발명에 사용되는 유체이다. 비히클은 삼투성 제제를 균일하게 현탁시킬 수 있어야 한다. 비히클의 점도는 피스톤의 바이패스(bypass) 또는 누출을 방지하는데 필요한 점도 뿐만 아니라, 유용한 제제 조성물을 전달하는데 필요한 엔진 추진력에 따라 좌우된다.
"균질한" 삼투성 조성물은 삼투성 제제가 균일하게 분포된 조성물이다.
"한정된 삼투력"은 37℃에서 포화 염화나트륨 용액의 삼투력보다 낮은 삼투력을 의미한다. 포화 염화나트륨은 삼투압 값이 13.8 Os/㎏이다.
"침투 활성"은 물질의 오리피스 또는 간극을 들어가는 재료의 능력이다. 침투 활성은 부가된 물의 존재없이, 존재하는 재료에 의해 시간이 경과함에 따라 물질의 중량 변화를 측정함으로써 측정한다.
"0차 방출 속도(zero order release rate)" 또는 "일정한 방출 속도(steady state release rate)"는 시간에 따라 현저히 변하지 않는 유용한 제제의 방출 속도을 의미한다. 통상적으로, 삼투성 전달 시스템이 먼저 사용되는 유체 환경에 놓이는 경우, 시간에 따라 상당히 변하는 속도로 유용한 제제를 방출하기 시작한다. 그러나, 일정 시간이 경과한 후에("개시 시간"), 방출 속도는 안정화되어, 더이상 상당히 변화되지 않는다. 이때의 안정한 방출 속도가 0차 방출 속도이다.
삼투성 전달 시스템
본 발명은 유용한 제제를 전달하기 위한 삼투성 약제 전달 시스템에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 전달 시스템은 삼투성 제제가 점성의 유동성 조성물에 함유되는 삼투성 엔진을 포함한다. 본 발명에 따르는 삼투성 엔진은 단축된 개시 시간을 가지며, 신속하게 0차 추진력 또는 추진 속도에 이른다. 본 발명에 따르는 전달 시스템은 단축된 개시 시간을 가지며, 신속하게 0차 방출 속도에 이른다. 따라서, 본 발명에 따르는 삼투성 약제 전달 시스템은 이전의 삼투성 시스템보다 예상할 수 있는 전달 성능을 제공하는 작용을 한다.
도 1은 본 발명에 따르는 삼투성 약제 전달 시스템(10)의 예를 도시한 것이다. 도 1에 도시된 구조는 약제 전달 시스템의 한 예이며, 본 발명을 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다. 본 발명은 일반적으로 수많은 형태를 갖는 외부 및 내부 삼투성 전달 시스템과, 경구, 반추적 및 체내삽입형 삼투성 전달 기술과 같은 방법으로 투여되는 이러한 모든 시스템에 적용된다.
도 1에 도시된 바와 같은, 삼투성 약제 전달 시스템(10)은 제1 개방 말단(14) 및 제2 밀봉 말단(16)을 갖는 신장된 캡슐(12)을 포함한다. 밀봉 말단(16)은 하나 이상의 유체 전달 오리피스(18)를 갖는다. 신장된 캡슐(12)은 크기 또는 형태가 변하지 않으면서 삼투성 제제의 팽창을 견디기에 충분히 강한 물질로 제조된다. 신장된 캡슐(12)은 또한 전달 시스템내에 함유된 성분 뿐만 아니라, 사용되는 환경의 유체에 대해 불투과성이어서, 불투과성 물질을 통해 시스템의 내부 또는 외부로 이러한 물질이 이동하는 것이 삼투성 전달 시스템의 기능에 실질적으로 역영향을 주지 않도록 낮아야 한다. 캡슐에 적합한 물질은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 본 명세서에 참조로 인용된 미국 특허 제5,985,305호에 기술되어 있다.
캡슐(12)내에, 전달될 유용한 제제를 함유하는 제1 챔버(20)가 존재한다. 이러한 유용한 제제는 임의로 다른 유용한 제제, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부가 성분(예: 산화 방지제 또는 안정화제)을 포함할 수 있다. 제1 챔버(20)는 유체 전달 오리피스(18)에 연결된다.
도 1에 도시된 본 발명의 양태는 이동식 격벽 또는 피스톤(22)을 포함한다. 캡슐(12)내의 제2 챔버(24)는 이동식 피스톤(22)에 의해 제1 챔버(20)와 분리된다. 제2 챔버(24)는 하나 이상의 삼투성 제제를 포함하는 점성의 유동성 조성물인 삼투성 엔진(26)을 함유한다.
이동식 피스톤(22)은 실질적으로 캡슐내에 세로 방향을 따라 피스톤이 미끄러질 수 있도록 하는 밀봉된 방식으로 캡슐(12)내에 고정되도록 배치된 원통형 부재이다. 피스톤(22)은 이동식 격벽 또는 정지 및 신장 가능한 격벽 부재의 형태를 가질 수 있다. 피스톤(22)은 바람직하게는 불투과성 탄성 물질로 형성되며, 캡슐의 내부 표면과 함께 봉합을 형성하는 환상 고리 형태의 돌출물(32)을 포함한다.
그러나, 본 발명은 이동식 피스톤 또는 격벽(22)을 포함할 필요가 없으며, 이러한 양태에서, 제1 챔버(20) 및 제2 챔버(24)는 삼투성 엔진과 유용한 제제 사이의 계면에 의해 분리된다. 따라서, 삼투성 전달 시스템이 사용되는 경우, 제1챔버(20) 및 제2 챔버(24)의 용적은 삼투성 제제가 주위의 환경으로부터 유체를 흡수함에 따라 변하고, 제2 챔버(24)의 용적은 흡수된 유체로 인하여 팽창되며, 제1 챔버(20)의 용적은 유용한 제제의 일부가 유체 전달 오리피스를 통해 방출되기 때문에 수축된다.
도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명의 한 양태의 약제 전달 시스템(10)은 삼투성 엔진(26)을 캡슐내에 위치시킨 후에 캡슐(12)의 개방 말단(14)에 삽입되는 막 플러그(28)를 포함한다. 막 플러그(28)는 외부 유체 환경으로부터 제2 챔버(24)로 유체가 통과되어 삼투성 엔진(26)이 팽윤될 수 있도록 하는 반투과성 물질로 형성된다. 그러나, 막 플러그(28)을 형성하는 반투과성 물질은 캡슐내의 물질 및 사용되는 유체 환경내의 다른 성분에 대해서는 상당히 불투수성이다. 반투과성 플러그에 적절한 물질은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 본 명세서에 참조로 인용된 미국 특허 제5,985,305호에 기술되어 있다.
삼투성 엔진
본 발명의 삼투성 엔진은 하나 이상의 삼투성 제제를 포함하는 점성의 유동성 조성물이다. 삼투성 제제로 인하여, 삼투성 엔진은 유체 환경에 놓이는 경우에 물을 흡수하면 팽창됨으로써, 구획의 개구(전달 오리피스)를 통해 외부 환경으로 유용한 제제를 통과시킬 수 있다. 삼투성 제제는 점성 비히클에 현탁되어야 하고 용해되어서는 안된다. 점성 비히클에 용해된 삼투성 제제는 전체 방출 시간에 걸쳐 동일한 전체 엔진 성능을 생성하지 못할 수 있다. 삼투성 제제는 액체의 흡수시 팽창된다. 삼투성 제제가 엔진 조성물에 액체와 같이 용해되면, 삼투성 제제는 이미 팽창된 것이다.
삼투성 엔진으로서 유동성 조성물을 사용함으로써, 정제화된 삼투성 조성물을 포함하는 삼투성 엔진의 잠재적인 단점은 감소되거나 제거될 수 있다. 통상적으로, 도 1에 도시된 바와 같은 약제 전달 시스템의 엔진은 염화나트륨 정제를 구획으로 삽입시킨 다음, 나머지 공간을 충전제(예: PEG 400)로 충전시켜 제조한다. 또는, 충전제는 염화나트륨 정제를 부가하기 전에 당해 구획으로 부하한다. 각 경우, 이는 2단계 조립을 포함한다. 제조 동안 염 정제에 공기가 갇히게 될 수 있다. 또한, 염화나트륨 정제는 무수 고체 덩어리이므로, 공기는 무수 정제를 엔진으로 넣을 때 엔진내에 포함되게 할 수 있다. 공기는 압축 가능하므로, 엔진은 물을 흡수한 즉시 팽윤되기 시작하지만, 공기가 압축될 때까지 피스톤의 추진을 위한 시작을 하지 못하므로, 잠재적으로 바람직하지 못한 개시시의 장시간 지연을 유발한다. 정제화된 삼투성 조성물을 사용하는 시스템에 포함되는 갇힌 공기는 또한 이들 시스템의 성능이 시스템 간에 상당히 변할 수 있도록 하는데, 이는 각 시스템중 공기의 양 및/또는 분포가 변할 수 있기 때문이다.
본 발명에서, 삼투성 제제는 유체 비히클에 현탁되어 유체 환경에서 물을 흡수할 수 있는 점성의 유동성 삼투성 엔진 조성물을 형성한다. 따라서, 이러한 다량의 삼투성 엔진 조성물은 다수의 시스템의 제조시 사용되기 위하여 제조될 수 있으며, 조성물은 1단계 공정에서 시스템의 엔진 구획으로 용이하게 부하될 수 있다. 또한, 유동성의 삼투성 엔진 조성물은 정제화된 조성물에 비하여 공기를 거의 포함하지 않으며, 본 발명의 유동성 삼투성 엔진 조성물은 삼투성 전달 시스템으로 부하되기 전에 탈기되어, 삼투성 엔진에 갇히는 공기의 양을 추가로 감소시킬 수 있다. 그 결과, 본 발명에 따르는 삼투성 엔진은 정제화된 삼투성 조성물을 사용하는 삼투성 엔진과 관련된 잠재적인 지연 및 변화를 감소시키거나 제거할 수 있다. 따라서, 본 발명의 삼투성 전달 시스템은 통상적으로 단축된 개시 시간과 전달 성능에 있어서의 시스템 간 감소된 변화를 나타낸다.
실시예 1은 엔진으로서 염화나트륨 정제를 함유하는 대조용 시스템과 비교한, 본 발명에 따르는 점성의 유동성인 삼투성 엔진 조성물을 함유하는 시스템의 성능을 나타낸 것이다. 점성의 유동성 엔진 및 대조용 엔진 둘 다가 유사한 성분(주로, 염화나트륨 및 PEG 400)을 함유함에도 불구하고, 전달 프로필은 매우 상이하다. 유동성의 삼투성 엔진의 전달 속도가 대조용 엔진보다 훨씬 더 신속하게 안정화된다(도 2). 따라서, 유동성 엔진을 함유하는 시스템은 30-일 시스템에서 개시 시간이 4일 또는 그 미만으로, 이는 투여 시간의 약 10%이다. 대조적으로, 대조용 엔진을 함유하는 시스템은 30-일 수명의 시스템에서 10 내지 15일까지 안정화되지 못한다. 본 발명에 따르는 시스템은 바람직하게는 개시 시간이 시스템의 투여 시간의 약 10% 미만이다. 보다 바람직하게는, 개시 시간은 전체 전달 기간의 약 7.5% 미만이며, 가장 바람직하게는 약 5% 미만이다. 단축된 개시 시간은 유체 비히클 및 삼투성 제제의 주의깊은 선택에 의해 성취할 수 있다.
본 발명의 비히클은 한정된 삼투력을 가져야 한다. 비히클에 의해 나타나는 삼투력의 양은 유용한 제제 조성물을 전달하는데 필요한 추진력의 양에 따라 좌우된다. 유용한 제제의 전달은 다량의 엔진 추진력을 필요로 하는 경우, 엔진 추진력을 증가시키기 위하여 보다 높은 한정된 삼투력을 갖는 비히클을 선택할 수 있다. 유용한 제제의 전달이 보다 적은 양의 엔진 추진력을 필요로 하는 경우, 보다 적은 한정된 삼투력을 갖는 비히클을 선택하므로써 엔진 추진력이 삼투성 제제로부터 주로 유래하도록 할 수 있다.
본 발명에 유용한 유체 비히클이 시스템의 목적과 부합되는 유체일 수 있지만, 유체 비히클은 바람직하게는 한정된 삼투력을 가짐으로써 삼투성 엔진의 삼투력이 주로 삼투성 제제로부터 나오도록 하여, 시스템의 성능을 보다 예상할 수 있도록 한다. 따라서, 유체 비히클은 37℃에서 포화 염화나트륨 용액의 것보다 낮은 삼투력을 가져야 한다.
사용될 수 있는 비히클은, 이로써 제한되는 것은 아니지만, (바람직하게는 평균 분자량이 100 내지 600) 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트(예: 폴리소르베이트 80 또는 TweenR 80), 폴리비닐피롤리돈, 비타민 E 아세테이트, 식물성 오일(예: 대두유) 및 글리세롤을 포함한다. 유동성 엔진 조성물용 바람직한 유체 비히클은, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 폴리소르베이트 및 식물성 오일을 포함한다. 바람직한 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80이다. 바람직한 식물성 오일은 대두유이다. 반투과성 막을 침투하지 않는 유체 비히클을 사용하는 것이 또한 바람직하다. 유체 비히클이 막을 침투할 수 있다면, 막은 팽윤되어 막의 투과성은 변할 수 있다. 예를 들면, 막을 침투하는 유체 비히클은 물이 막을 통과할 수 있는 속도를 감소시켜, 삼투성 시스템의 전달 속도를 감소시킬 수 있다.
실시예 2는 반투과성 막에 대한 유체 비히클의 침투 활성 효과를 나타낸 것이다. 반투과성 막의 그룹은 각각의 유체 비히클에 부유한다. 시간이 경과함에 따라, 막은 비히클로부터 제거되어, 막의 중량 증가량을 측정하기 위하여 중량을 잰다. 대두유를 유체 비히클로서 포함하는 시스템은 가장 단축된 시간내에 일정한 속도를 성취한다. 유체 비히클로서 폴리소르베이트 80을 포함하는 시스템은 90-일 엔진에서 4 내지 5일내에 일정한 속도로 전달되며, 이는 투여 기간의 약 5%이다.
0차 엔진 추진력 및 0차 유용한 제제 전달의 경우, 반투과성 막을 통해 엔진 구획으로 흡수된 유체의 양은 대략 일정하게 유지되어야 한다. 따라서, 바람직하게는, 유동성 엔진 조성물은 반투과성 막을 침투하지 않거나 이를 침투하는 능력이 낮아서, 막의 투수성을 변화시키지 않도록 한다.
다량의 삼투성 제제를 현탁시킬 수 있는 유체 비히클을 사용하는 것이 또한 바람직하다. 소량의 유체 비히클이 다량의 삼투성 제제를 수용할 수 있다면, 삼투성 엔진의 크기는 감소되어, 삼투성 시스템의 크기를 감소시키거나, 시스템이 전달할 수 있는 유용한 제제의 양을 증가시킬 수 있다.
또한, 유체 비히클은 시스템이 살아있는 유기체에 또는 배양 세포와 접촉되어 사용되어야 하는 경우, 삼투성 시스템의 수용체에 대해 독성이 없어야 한다. 정상적인 환경하에서, 유체 비히클이 반투과성 막을 통해 투과되지 않고 외부 환경과 다른 접촉이 없음에도 불구하고, 비히클의 독성은 여전히 시스템의 파괴의 경우에 관여된다. 한편, 유체 비히클의 독성은 유체 비히클이 살아있는 유기체나 배양 세포와 접촉시 사용되지 않는 삼투성 시스템에서 사용되는 경우, 덜 중요하다. 예를 들면, 유체 비히클의 독성은 살아있는 유기체의 외부에 존재하거나 배양 세포로부터 먼 위치로부터 살아있는 유기체나 배양된 세포에 유용한 제제를 전달할 수 있는 카테터, 정맥내 라인 또는 다른 장치나 시스템과 함께 사용되도록 고안된 외부 삼투 펌프에 포함되는 삼투성 엔진에서 사용되는 유체 비히클의 선택에 영향을 주지 않을 수 있다.
삼투성 엔진 조성물은 바람직하게는 점성이어서, 삼투성 제제의 현탁된 입자가 침전되지 않아야 한다. 시스템으로 엔진 조성물을 충전하기 전에 또는 그 도중에 삼투성 제제가 침전되면, 각 시스템의 삼투성 제제의 양은 변할 수 있다. 삼투성 제제가 유용한 제제의 전달 동안 삼투성 시스템으로 침전되면, 방출 속도는 엔진내 삼투성 제제의 불균일한 분포로 인하여 변할 수 있다. 따라서, 엔진 조성물의 점도는 1초당 약 0.05 내지 약 5의 전단 속도에서 약 10poise 이상이어야 한다. 엔진 조성물은 1초당 약 0.05 내지 약 5의 전단 속도에서 바람직하게는 점도가 약 50poise 이상, 보다 바람직하게는 약 100poise 이상, 가장 바람직하게는 약 250poise 이상이다. 현탁액중 삼투성 제제를 유지하는데 필요한 점도는 삼투성 제제 입자의 크기 및 밀도에 따라 변하며, 각 조성물에서 실험적으로 결정할 수 있다.
삼투성 제제 및 유체 비히클의 혼합물이 충분히 점성이 아니면, 농후화제를 엔진 조성물에 부가할 수 있다. 농후화제는 유체 비히클과 관련하여 상기 논의한 것과 동일한 이유로 반투과성 막에서 한정된 삼투력 및 낮은 침투 활성 뿐만 아니라, 필요한 점도를 가져야 한다. 본 발명에 유용한 농후화제의 예는 폴리비닐피롤리돈이다.
본 발명의 삼투성 엔진은 엔진 조성물의 바람직한 조도 또는 점도를 성취하기 위하여 농후화제를 또한 포함할 수 있다. 바람직한 조도 또는 점도는 삼투성 전달 시스템의 엔진 구획으로 엔진 조성물을 용이하게 배치할 수 있도록 하는데 필요한 조도, 엔진 바이패스 또는 누출을 감소시키는데 필요한 점도 및 유용한 제제 조성물을 전달하는데 필요한 추진력의 양에 따라 좌우된다. 농후화제는 바람직하게는 반투과성 막에서 침투 활성이 낮거나 거의 없을 뿐만 아니라, 삼투력이 제한되거나 없어야 한다.
본 발명의 시스템을 사용하여 유용한 제제가 투여될 수 있는 유기체는 사람 및 다른 동물을 포함한다. 본 발명은 특히, 사람 및 가정용, 경기용 및 농장의 동물, 특히 포유동물에 대한 적용에 관심이 있다. 유용한 제제를 동물에 투여하는 경우, 본 발명의 시스템은 수성 체액이 삼투성 엔진을 활성화하는데 이용가능한 경우, 피하 또는 복강내로 매립시킬 수 있다. 본 발명의 시스템은 또한 반추동물의 제1 위에 투여할 수 있으며, 당해 양태에서 시스템은 120일 이상의 장기간 동안 제1 위에 시스템을 유지하기 위한 밀도 부재를 추가로 포함할 수 있다. 밀도 부재는 약제 전달 시스템의 분야에 잘 공지되어 있으며, 예를 들면, 본 명세서에 참조로 인용된 미국 특허 제4,874,388호, 제5,023,088호, 제5,983,654호 및 제5,997,902호에 기술되어 있다.
본 발명은 일반적으로 생리학적 또는 약물학적으로 활성인 물질을 포함하는 유용한 제제의 투여에 적용된다. 유용한 제제는 약제, 비타민 또는 영양소와 같은, 사람 또는 동물의 몸으로 전달되는 것으로 공지된 임의의 제제 또는 다수의 제제일 수 있다.
본 발명에 의해 전달될 수 있는 유용한 제제는 말초 신경, 아드레날린 수용체, 콜린성 수용체, 골격근, 심혈관계, 평활근, 혈액 순환계, 시냅스 부위, 신경 효과제 결합 부위, 내분비물 및 호르몬 시스템, 면역학적 시스템, 재생 시스템, 골격 시스템, 국소 호르몬 시스템, 소화 및 배출 시스템, 히스타민 시스템 및 중추 신경계에 작용하는 약제를 포함한다. 적절한 제제는, 예를 들면, 단백질, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오티드, 핵산 단백질, 다당류, 당단백질, 지질단백질, 폴리펩타이드, 스테로이드, 진통제, 국소 마취제, 항생제, 소염성 코르티코스테로이드, 안약 및 이들 종의 합성 동족체로부터 선택할 수 있다.
본 발명에 따르는 시스템에 의해 전달될 수 있는 약제의 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 프로클로르페르진 에디실레이트, 황산제일철, 아미노카프로산, 메카밀아민 하이드로클로라이드, 프로카인아미드 하이드로클로라이드, 암페타민 설페이트, 메탐페타민 하이드로클로라이드, 벤즈암페타민 하이드로클로라이드, 이소프로테레놀 설페이트, 펨네트라진 하이드로클로라이드, 베타네콜 클로라이드, 메타콜린 클로라이드, 필로카핀 하이드로클로라이드, 아토르핀 설페이트, 스코폴아민 브로마이드, 이소프로아미드 요오다이드, 트리디헥세틸 클로라이드 펜포닌 하이드로클로라이드, 메틸페니데이트 하이드로클로라이드, 테오필린 콜리네이트, 세팔렉신 하이드로클로라이드, 디페니돌, 메클리진 하이드로클로라이드, 프로클로르페라진 말레에이트, 펜옥시벤즈아민, 티에틸페르진 말레에이트, 아니신돈, 디페나디오인 에리트리틸 테트라니트레이트, 디곡신, 이소플루오르페이트, 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 벤드로플루메티아지드, 클로로프로마이드, 톨라즈아미드, 클로르마디논 아세테이트, 페나글리코돌, 알로프리놀, 알루미늄 아스피린, 메토트렉세이트, 아세틸 설피속사졸, 에리트로마이신, 하이드로코르티손, 하이드로코르티코스테론 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 덱사메토아손 및 이의 유도체(예: 베타메타손, 트리시놀론, 메틸테스토스테론, 17-β-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올-3-메틸에테르, 프레니솔론, 7-β-하이드록시프로게스테론 아세테이트, 19-노르-프로게스테론, 노르게스트렐, 노레틴드론, 노레티스테론, 노레티에데론, 프로게스테론, 노르게스테론, 노르에티노드렐, 아스피린, 인도메타신, 나프록센, 페노프로펜, 술린닥, 인도프로펜, 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 프로프라놀롤, 티몰롤, 아테놀롤, 알프레놀롤, 시메티딘, 클로니딘, 이미프라민, 레보도파, 클로르프로마진, 메틸도파, 디하이드록시페닐알라닌, 테오필린, 칼슘 글루코네이트, 케토프로펜, 이부프로펜, 세팔렉신, 에리트로마이신, 할로페리돌, 조메피락, 제1철 락테이트, 빈카민, 디아제팜, 펜옥시벤즈아민, 딜티아젬, 닐리논, 카프로프릴, 만돌, 쿠안젠즈, 하이드로클로로티아지드, 라니티딘, 플루르비프로펜, 페누펜, 플루프로펜, 톨메틴, 알클로페낙, 메페나믹, 플루페나믹, 디플루이날, 니모디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠디핀, 릴도플라진, 티아파밀, 갈로파밀, 암로디핀, 미오플라진, 릴시노프릴, 에날리프릴, 에날라프릴라트, 카프토프릴, 라미프릴, 파모티딘, 미자티딘, 수크랄페이트, 에틴티딘, 테트라톨롤, 미옥시딜, 클로르디아제폭시드, 디아제팜, 아미트립틸린 및 이미프라민)가 포함된다. 추가의 예로 단백질 및 펩타이드가 있으며, 여기에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 인슐린, 콜키신, 글루카곤, 티로이드 자극 호르몬, 파라티로이드 및 뇌하수체 호르몬, 칼시토닌, 렌닌, 프롤락틴, 코르티코트로핌, 갑상선자극 호르몬, 난포 자극 호르몬, 코리오닉 고나도프트로핀, 고나드로트로핀 방출 호르몬, 소의 소마토트로핀, 돼지의 소마토트로핀, 옥시토신, 바소프레신, GRF, 프롤락틴, 소마토스타틴, 리프레신, 판크레오지민, 황체형성 호르몬, LHRH, LHRH 효능제 및 길항제, 류프롤리드, 인터페론(이로써 제한되는 것은 아니지만, 알파, 베타, 감마 및 오메가를 포함함), 인터루킨, 성장 호르몬(예: 사람의 성장 호르몬 및 돼지의 성장 호르몬), 수정 억제제(예: 프로스타글란딘), 수정 촉진제, 성장 인자, EGF, PDGF, 응고 인자, 사람의 췌장 호르몬 방출 인자, 이들 화합물의 동족체와 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이들 화합물의 염 또는, 이들의 동족체 또는 유도체가 포함된다.
유용한 제제는 본 발명에서 고체, 액체 및 슬러리와 같은 광범위한 화학적 및 물리적 형태로 존재할 수 있다. 분자 수준에서, 다양한 형태는 하전되지 않은 분자, 분자 착물 및 약제학적으로 허용되는 염(예: 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 라우릴레이트, 올레에이트 및 살리실레이트)을 포함할 수 있다. 산성 화합물의 경우, 금속, 아민 또는 유기 양이온의 염이 사용될 수 있다. 에스테르, 에테르 및 아미드와 같은 유도체가 또한 사용될 수 있다. 활성제는 단독으로 또는 다른 활성제와 혼합되어 사용될 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 기술하기 위하여 제공되었지만, 본 발명의 범위를 어떠한 방법으로든 제한하는 것으로서 간주되어서는 안된다.
다음 실시예에서, 다음의 약어는 하기의 의미를 갖는다. 정의되지 않은 약어는 이의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
℃ = 섭씨 온도
hr = 시간
min = 분
μM = 마이크로몰
mM = 밀리몰
M = 몰
㎖ = 밀리리터
㎕ = 마이크로리터
㎎ = 밀리그램
㎍ = 마이크로그램
rpm = 분당 회전수
SDS = 나트륨 도데실 설페이트
PBS = 인산염 완충된 염수
DMEM = 둘베코의 개질된 이글 매질(Dulbecco's modified Eagle's medium)
EGF = 표피 성장 인자
PDGF = 혈소판 유도된 성장 인자
LHRH = 항체형성 호르몬 방출 호르몬
PEG = 폴리에틸렌 글리콜
pvp = 폴리비닐피롤리돈
실시예 1
폴리비닐피롤리돈(PVP, MW 12,000):폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400) 제형(40:60)의 유체 비히클을 NaCl과 혼합하여 60-일 엔진을 제조한다. 유체 비히클 30%(중량/중량) 및 NaCl 70%(중량/중량)를 진공하에 균질한 현탁액이 형성될 때까지 함께 혼합한다. 현탁액을 시린지로 부하한다. 삼투성 전달 시스템을 조립하기 위하여, 원통형 티탄 저장소를 두 개의 구획: 삼투성 엔진 구획 및 유용한 제제 구획을 생성하는 플런저(plunger) 형 피스톤과 함께 부하한다. 현탁액 엔진 조성물은 시린지 및 바늘을 사용하여 전체 삼투성 엔진 구획으로 삽입한다. 그 다음에, 저장소의 엔진 말단은 반투과성 막으로 캡핑한다. 대조용 시스템은 두 개의 NaCl 정제 및 PEG 400 충전제를 엔진 구획에 함유한다. 청색 염료는 방출 속도를 평가하기 위하여 유용한 제제의 위치에 사용한다.
시스템의 성능을 시험하기 위하여, 삼투성 시스템을 물에 넣고, 시스템으로부터 방출되는 청색 염료의 양을 주기적으로 측정한다. 청색 염료 방출 프로필은 도 2에 도시되어 있다. 청색 염료가 목표 수준 이상으로 전달되는 초기의 짧은 기간이 경과한 후, 유동성 엔진을 포함하는 시스템은 4 내지 5일 후 일정한 전달 속도에 이른다. 대조적으로, 대조용 시스템은 약 15일이 지난 후 까지도 안정화되지 않으며, 15일 이내의 전달 속도는 목표 미만이다.
도 3은 대조용 및 유동성 엔진의 변환율(%)을 도시한 것이다. 유용한 제제가 없는 엔진 서브어셈블리를 유동성 엔진 및 대조용 엔진에 대해 각각 제조한다. 그 다음에, 서브어셈블리를 물에 넣고, 각 서브어셈블리의 중량 증가량을 주기적으로 측정한다. 각 형태의 엔진에 대해 시험한 5개의 서브어셈블리로부터, 평균 중량 증가량 및 표준 편차를 계산한다. 변환율(%)은 표준 편차를 평균으로 나눈 값으로, 도 3에 도시되어 있다. 유동성 엔진의 변환은 대조용 엔진보다 훨씬 더 작으며, 흡수 개시후 신속하게 안정화된다.
실시예 2
반투과성 막에서 한정된 삼투력 및 낮은 침투 활성을 갖는 유체 비히클을 사용하여 염화나트륨을 함유하는 유동성 엔진을 제조한다. 한정된 삼투력을 갖는 유체 비히클은 유체 비히클이 삼투력을 갖는 경우, 이러한 부가의 삼투력이 삼투성 제제의 삼투력을 복잡하게 만들기 때문에 유용하며, 삼투성 시스템의 성능은 예상되는 것으로부터 벗어날 수 있다. 유사하게, 반투과성 막을 침투하는 유체 비히클은 막을 팽창시키고, 물이 막을 통해 통과되는 속도를 증가 또는 감소시킴으로써 흡수 속도를 변화시킬 수 있다. 그 결과, 다양한 전달 속도가 안정화 전에 장기간 동안 관찰된다.
표 1a 내지 1c는 본 발명에 따르는 유동성 엔진에 대두유, 글리세롤, 폴리소르베이트 60, 비타민 E 아세테이트 또는 PEG 300을 유체 비히클로서 사용하여 37℃에서 시간에 따른 막의 중량 증가량을 도시한 것이다. 대조용 엔진은 삼투성 정제 및 PEG 400 충전제를 함유한다. 반투과성 막의 그룹(5-10)은 각각의 비히클에 부유한다. 당해 막을 비히클로부터 제거하고, 각 시점에서 중량을 잰다. 하기의 표 1a 내지 1c는 각 비히클에서 시험한 막의 수에 대한 평균 중량 증가량을 나타낸다. 대두유는 반투과성 막에서 낮은 삼투력 및 낮은 침투 활성을 갖는다. 글리세롤은 반투과성 막에서 낮은 삼투력 및 낮은 침투 활성을 갖는다. 폴리소르베이트 60은 막에서 상당히 침투되며, 낮은 삼투력을 갖는다. 비타민 E 아세테이트는 반투과성 막에서 낮은 삼투력 및 낮은 침투 활성을 갖는다. PEG 300은 막에서 높은 침투 활성 및 높은 삼투력 둘 다를 갖는다. 표 1a 내지 1c에 제시된 바와 같이, 대두유 함유 엔진을 포함하는 시스템은 가장 단시간내에 일정한 방출 속도 성능을 성취한다. 대조용 시스템은 일정한 방출 속도 성능에 도달되는데 상당히 더 긴 시간이 소요된다.
37℃에서 시간에 따른 막의 중량 증가량
비히클 0일 3일 7일 14일 20일 28일 38일 45일
글리세롤 0 0.44 0.94 1.38 1.89 2.52 2.37 2.391
PEG 300 0 8.21 12.06 14.71 17.23 18.31 17.95 18.18
대두유 0 0.13 0.63 0.88 0.76 1.07
대조용 성분 0 -0.25 -0.13 -0.13 -0.32 -0.38 -0.34 -0.253
비히클 0일 8일 20일 27일 45일
무수 대조용 0 -0.26 0.13 -0.07
폴리소르베이트 60 0 9.91 13.67 12.37
비히클 0일 1일 4일 6일 11일
비타민 E 아세테이트 0 2.26 3.19 3.49 3.60
도 4 및 도 5는 PEG 400; 비타민 E 아세테이트; 글리세롤/폴리비닐피롤리돈 또는 폴리소르베이트 80에 현탁된 염화나트륨을 함유하는 시스템으로부터의 평균 청색 염료 방출 속도를 나타낸 것이다. 삼투성 전달 시스템은 상기 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조한다. 도 4 및 5에서, 대조용 시스템은 2개의 염화나트륨 정제 및 PEG 400을 엔진 충전제로서 함유하는 엔진을 포함한다. 폴리소르베이트 80(이는 반투과성 막에서 낮은 삼투력 및 낮은 침투 활성을 나타낸다)은 90-일 엔진에서 4일 후에 가장 빠른 일정한 방출 속도 성능을 나타내고 안정화된다.
실시예 3
본 발명이 다양한 전달 기간의 전달 시스템에 적용할 수 있는 지를 측정하기 위하여, 45-일, 90-일 또는 180-일 전달 기간을 갖는 시스템을 시험하고, 결과는 표 2에 요약되어 있다. 유동성 엔진은 본 발명에 따라 제조된 염화나트륨 및 폴리소르베이트 80을 함유하는 반면에, 대조용 엔진은 두 개의 염화나트륨 정제 및 PEG 400 충전제를 함유한다.
전체 전달 기간에 대한 개시 시간 비율(%)
전달 기간(일) 개시 시간(일) 전달 기간에 대한개시 시간 비율(%)
유동성 엔진 45 3 6.7
90 4 4.4
180 8 4.4
대조용 엔진 90 12 13.3
이들 결과로부터, 유동성 엔진은 시험된 모든 기간에 시스템의 개시 시간을 상당히 감소시키고, 효과는 전달 기간이 더 길어지는 경우에 더욱 두드러짐을 알 수 있다.
본 발명은 특히, 이의 바람직한 특정 양태에 대해 상세히 기술하였지만, 본 발명의 취지 및 범위내에서 변환 및 변형이 가능할 수 있음을 알 수 있을 것이다.

Claims (19)

  1. (a) 하나 이상의 삼투성 제제 및
    (b) 제한된 삼투력을 갖는 점성의 유체 현탁액 비히클을 포함하고,
    삼투성 제제 및 비히클이 유체 환경으로부터 삼투성 장치의 반투과성 막을 통해 유체를 흡수하는 경우에 크기가 증가되는 유동성 조성물을 형성하는, 유용한 제제 제형을 전달하기 위한 삼투성 장치에 유용한 삼투성 엔진.
  2. 제1항에 있어서, 현탁액 비히클이 반투과성 막에서 낮은 침투 활성을 갖는 삼투성 엔진.
  3. 제1항에 있어서, 현탁액 비히클이 TweenR 80 또는 대두유인 삼투성 엔진.
  4. 제1항에 있어서, 하나 이상의 삼투성 제제가 염화나트륨인 삼투성 엔진.
  5. 제1항에 있어서, 농후화제를 추가로 포함하는 삼투성 엔진.
  6. 제5항에 있어서, 농후화제가 중합체인 삼투성 엔진.
  7. 제6항에 있어서, 중합체가 1 내지 2%(중량/중량)로 존재하는 삼투성 엔진.
  8. (a) 유체 환경으로부터 유체를 통과시킬 수 있는 반투과성 막을 부분적으로 포함하는 벽;
    (b) 벽의 내부에 존재하고, 외부 유체 환경과 내부를 연결하는 통로를 갖는, 유용한 제제 제형을 저장하는 저장소 및
    (c) 유체 환경으로부터 반투과성 막을 통해 유체를 흡수하는 경우에 크기가 증가되며, 이러한 크기의 증가는 유용한 제제 제형을 함유하는 저장소에 대해 압력을 생성하여, 유용한 제제 제형이 통로를 통해 유체 환경 밖으로 통과되도록 하는, 벽 내부에 존재하고, 반투과성 막과 접촉되어 있으며, 제한된 삼투력을 갖는 유체 현탁액 비히클 중의 하나 이상의 삼투성 제제의 유동성 조성물로 존재하는 점성 삼투성 엔진을 포함하는, 유용한 제제 제형을 전달하기 위한 삼투성 장치.
  9. 제8항에 있어서, 현탁액 비히클이 반투과성 막에서 낮은 침투 활성을 갖는 삼투성 장치.
  10. 제8항에 있어서, 현탁액 비히클이 TweenR 80 또는 대두유인 삼투성 장치.
  11. 제8항에 있어서, 하나 이상의 삼투성 제제가 염화나트륨인 삼투성 장치.
  12. 제8항에 있어서, 점성 삼투성 엔진이 농후화제를 추가로 포함하는 삼투성 장치.
  13. 제12항에 있어서, 농후화제가 중합체인 삼투성 장치.
  14. (a) 유체 환경으로부터 물을 통과시킬 수 있는 반투과성 막을 적어도 부분적으로 포함하는 벽(1); 벽의 내부에 존재하고, 외부 유체 환경과 내부를 연결하는 통로를 갖는, 유용한 제제 제형을 저장하는 저장소(2) 및 제한된 삼투력을 갖는 유체 현탁액 비히클과 하나 이상의 삼투성 제제를 혼합하여 제조되고 벽의 내부에 있는 구획으로 충전되는 점성의 유동성 조성물로서 존재하는 삼투성 엔진(3)을 포함하는 삼투성 장치를 유체 환경에 배치하는 단계 및
    (b) 삼투성 엔진이 유체 환경으로부터 반투과성 막을 통해 유체를 흡수하고 유용한 제제 제형을 함유하는 저장소에 대해 압력을 생성하여, 유용한 제제 제형이 통로를 통해 유체 환경 밖으로 통과되도록 하는 단계를 포함하는, 유용한 제제 제형을 사용되는 유체 환경으로 전달하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 현탁액 비히클이 반투과성 막에서 낮은 침투 활성을 갖는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 현탁액 비히클이 TweenR 80 또는 대두유인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 하나 이상의 삼투성 제제가 염화나트륨인 방법.
  18. 제14항에 있어서, 엔진이 농후화제를 추가로 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 농후화제가 중합체인 방법.
KR1020047020484A 2002-06-17 2003-06-17 유체 비히클에 분산된 삼투성 제제를 포함하는 초기 0차추진력 엔진을 함유하는 삼투성 전달 시스템 Ceased KR20050026402A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38950902P 2002-06-17 2002-06-17
US60/389,509 2002-06-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050026402A true KR20050026402A (ko) 2005-03-15

Family

ID=29736646

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047020484A Ceased KR20050026402A (ko) 2002-06-17 2003-06-17 유체 비히클에 분산된 삼투성 제제를 포함하는 초기 0차추진력 엔진을 함유하는 삼투성 전달 시스템

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7074423B2 (ko)
EP (1) EP1536767B1 (ko)
JP (1) JP2005533782A (ko)
KR (1) KR20050026402A (ko)
CN (1) CN1668279A (ko)
AR (1) AR039696A1 (ko)
AT (1) ATE369119T1 (ko)
AU (1) AU2003251535B2 (ko)
BR (1) BR0311897A (ko)
CA (1) CA2489325C (ko)
DE (1) DE60315474T2 (ko)
IL (1) IL165697A (ko)
MX (1) MXPA04012976A (ko)
MY (1) MY135711A (ko)
NO (1) NO20050047L (ko)
NZ (1) NZ537136A (ko)
TW (1) TW200420306A (ko)
WO (1) WO2003105803A1 (ko)
ZA (1) ZA200500343B (ko)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY125870A (en) * 1997-07-25 2006-08-30 Alza Corp Osmotic delivery system flow modulator apparatus and method
US7258869B1 (en) * 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
US7919109B2 (en) 1999-02-08 2011-04-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
US7163688B2 (en) * 2001-06-22 2007-01-16 Alza Corporation Osmotic implant with membrane and membrane retention means
CN1668279A (zh) * 2002-06-17 2005-09-14 阿尔萨公司 具有包含分散在液体载体中的渗透物质的早期零级推动力动力系统的渗透递送体系
WO2004056338A2 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Alza Corporation Stable, non-aqueous, single-phase gels and formulations thereof for delivery from an implantable device
US7731947B2 (en) * 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
MXPA05010605A (es) * 2003-03-31 2005-11-23 Alza Corp Bomba osmotica con medios para disipar la presion interna.
AR043810A1 (es) * 2003-03-31 2005-08-17 Alza Corp Sistema osmotico de administracion y metodo para disminuir los tiempos de llegada al regimen de funcionamiento en los sistemas osmoticos de administracion
WO2005046639A2 (en) * 2003-11-06 2005-05-26 Alza Corporation Modular imbibition rate reducer for use with implantable osmotic pump
US20050266087A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-01 Gunjan Junnarkar Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium
CA2596966A1 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Intarcia Therapeutics, Inc. Implantable osmotic device for continuous delivery of suspension formulations
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
US7959938B2 (en) * 2005-03-15 2011-06-14 Intarcia Therapeutics, Inc. Polyoxaester suspending vehicles for use with implantable delivery systems
JP5143131B2 (ja) 2006-05-30 2013-02-13 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド 浸透圧送出システムの二片構成内部チャネル型の流れモジュレータ
JP5048773B2 (ja) * 2006-08-09 2012-10-17 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド 浸透圧式デリバリーシステム及びピストンアセンブリー
RU2440097C2 (ru) 2007-04-23 2012-01-20 Интарсия Терапьютикс, Инк. Способ лечения диабета ii типа и ожирения, осмотическое устройство для доставки и способ его изготовления
EP2240155B1 (en) 2008-02-13 2012-06-06 Intarcia Therapeutics, Inc Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
US20090259215A1 (en) * 2008-04-09 2009-10-15 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems associated with delivery of one or more agents to an individual
US20090259217A1 (en) * 2008-04-09 2009-10-15 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems associated with delivery of one or more agents to an individual
CN104013569A (zh) * 2008-10-15 2014-09-03 精达制药公司 高浓缩药物颗粒、制剂、混悬剂及其应用
US8298561B2 (en) 2009-09-28 2012-10-30 Intarcia Therapeutics, Inc. Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
CN101897995B (zh) * 2010-07-09 2012-12-19 深圳市北科生物科技有限公司 一种可植入的披膜三维载体及其制备方法
RU2606662C2 (ru) 2010-08-30 2017-01-10 Сайньюсис Корпорейшн Устройства и способы для расширения отверстия придаточной пазухи носа и для лечения синусита
US8518440B2 (en) 2010-12-21 2013-08-27 Confluent Surgical, Inc. Biodegradable osmotic pump implant for drug delivery
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
US8979885B2 (en) 2012-02-24 2015-03-17 Elwha Llc Devices, systems, and methods to control stomach volume
WO2013130468A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 SinuSys Corporation Devices and methods for dilating a paranasal sinus opening and for treating sinusitis
US9687263B2 (en) 2013-05-30 2017-06-27 SinuSys Corporation Devices and methods for inserting a sinus dilator
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
MX2017015504A (es) 2015-06-03 2018-05-15 Intarcia Therapeutics Inc Sistemas de colocacion y remoción de implante.
TWI754643B (zh) 2016-05-16 2022-02-11 美商因塔希亞治療公司 升糖素受體選擇性多肽和彼之使用方法
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
IL307966A (en) 2017-01-03 2023-12-01 Intarcia Therapeutics Inc Methods involving continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug
USD933219S1 (en) 2018-07-13 2021-10-12 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool and assembly
CN110613872A (zh) * 2019-10-31 2019-12-27 厦门大学嘉庚学院 一种防止血液凝固的留置针辅助装置及其工作方法

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4034756A (en) * 1971-01-13 1977-07-12 Alza Corporation Osmotically driven fluid dispenser
JPS5854962A (ja) * 1981-09-27 1983-04-01 テルモ株式会社 注出ポンプ
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
US4851228A (en) * 1984-06-20 1989-07-25 Merck & Co., Inc. Multiparticulate controlled porosity osmotic
US4609374A (en) 1985-04-22 1986-09-02 Alza Corporation Osmotic device comprising means for governing initial time of agent release therefrom
US4624847A (en) * 1985-04-22 1986-11-25 Alza Corporation Drug delivery device for programmed delivery of beneficial drug
US4874388A (en) 1987-06-25 1989-10-17 Alza Corporation Multi-layer delivery system
US5023088A (en) 1987-06-25 1991-06-11 Alza Corporation Multi-unit delivery system
US5938654A (en) 1987-06-25 1999-08-17 Alza Corporation Osmotic device for delayed delivery of agent
US4886668A (en) * 1987-09-24 1989-12-12 Merck & Co., Inc. Multiparticulate controlled porosity osmotic pump
US5223266A (en) 1990-01-24 1993-06-29 Alza Corporation Long-term delivery device with early startup
US5324280A (en) 1990-04-02 1994-06-28 Alza Corporation Osmotic dosage system for delivering a formulation comprising liquid carrier and drug
MX9205850A (es) 1991-10-10 1993-06-01 Alza Corp Dispositivos de surtido osmotico de farmaco con materiales de pared hidrofobicos
US5318780A (en) * 1991-10-30 1994-06-07 Mediventures Inc. Medical uses of in situ formed gels
US5209746A (en) 1992-02-18 1993-05-11 Alza Corporation Osmotically driven delivery devices with pulsatile effect
US5639477A (en) 1993-06-23 1997-06-17 Alza Corporation Ruminal drug delivery device
US5388883A (en) * 1993-11-18 1995-02-14 Yang; Shyue-Jong A. Sun shield cover
US5595759A (en) 1994-11-10 1997-01-21 Alza Corporation Process for providing therapeutic composition
US5904935A (en) * 1995-06-07 1999-05-18 Alza Corporation Peptide/protein suspending formulations
DK1238659T3 (da) 1996-02-02 2005-01-24 Alza Corp Vedvarende frigivelse af et aktivt middel ved anvendelse af et implanterbart system
US6132420A (en) 1996-02-02 2000-10-17 Alza Corporation Osmotic delivery system and method for enhancing start-up and performance of osmotic delivery systems
US5932547A (en) * 1996-07-03 1999-08-03 Alza Corporation Non-aqueous polar aprotic peptide formulations
WO1998020930A1 (en) * 1996-11-15 1998-05-22 Alza Corporation Osmotic delivery system and method for enhancing start-up and performance of osmotic delivery systems
ZA981610B (en) * 1997-03-24 1999-08-26 Alza Corp Self adjustable exit port.
MY125870A (en) * 1997-07-25 2006-08-30 Alza Corp Osmotic delivery system flow modulator apparatus and method
MY125849A (en) * 1997-07-25 2006-08-30 Alza Corp Osmotic delivery system, osmotic delivery system semipermeable body assembly, and method for controlling delivery rate of beneficial agents from osmotic delivery systems
PT1041975E (pt) * 1997-12-22 2003-01-31 Alza Corp Membranas de controlo de taxa para dispositivos de fornecimento controlado de drogas
AU1828599A (en) * 1997-12-29 1999-07-19 Alza Corporation Osmotic delivery system with membrane plug retention mechanism
EP1736145B1 (en) * 1997-12-30 2011-12-21 Intarcia Therapeutics, Inc Beneficial agent delivery system with membrane plug
AU771132B2 (en) * 1998-12-31 2004-03-11 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic delivery system having space efficient piston
US7258869B1 (en) * 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
WO2001045675A2 (en) * 1999-12-21 2001-06-28 Alza Corporation Valve for osmotic devices
US7163688B2 (en) * 2001-06-22 2007-01-16 Alza Corporation Osmotic implant with membrane and membrane retention means
AR026386A1 (es) * 2001-10-24 2003-02-12 Massara Julio Eduardo Un dispositivo intravaginal que contiene progesterona, util como inductor de celo en bovinos productores de carne y leche, y el procedimiento paraprepararlo
CN1668279A (zh) * 2002-06-17 2005-09-14 阿尔萨公司 具有包含分散在液体载体中的渗透物质的早期零级推动力动力系统的渗透递送体系
US7014636B2 (en) * 2002-11-21 2006-03-21 Alza Corporation Osmotic delivery device having a two-way valve and a dynamically self-adjusting flow channel
US7731947B2 (en) * 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
WO2004056338A2 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Alza Corporation Stable, non-aqueous, single-phase gels and formulations thereof for delivery from an implantable device
BRPI0408925A (pt) * 2003-03-31 2006-04-04 Alza Corp veìculos de fase simples não-aquosos e formulações utilizando tais veìculos
MXPA05010605A (es) * 2003-03-31 2005-11-23 Alza Corp Bomba osmotica con medios para disipar la presion interna.
US8377459B2 (en) * 2003-07-09 2013-02-19 The Procter & Gamble Company Composition for wet wipes that enhances the efficacy of cleansing while being gentle to the skin
US20050175701A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-11 Alza Corporation Capillary moderator for osmotic delivery system
US20050266087A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-01 Gunjan Junnarkar Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium
WO2006083761A2 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
US20060216242A1 (en) * 2005-02-03 2006-09-28 Rohloff Catherine M Suspending vehicles and pharmaceutical suspensions for drug dosage forms
US7959938B2 (en) * 2005-03-15 2011-06-14 Intarcia Therapeutics, Inc. Polyoxaester suspending vehicles for use with implantable delivery systems
US20070027105A1 (en) * 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
JP5143131B2 (ja) * 2006-05-30 2013-02-13 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド 浸透圧送出システムの二片構成内部チャネル型の流れモジュレータ

Also Published As

Publication number Publication date
CA2489325C (en) 2010-08-10
NZ537136A (en) 2007-07-27
US20060184158A1 (en) 2006-08-17
US20040097906A1 (en) 2004-05-20
ATE369119T1 (de) 2007-08-15
CN1668279A (zh) 2005-09-14
AU2003251535A1 (en) 2003-12-31
AU2003251535B2 (en) 2008-12-18
MY135711A (en) 2008-06-30
BR0311897A (pt) 2005-04-05
US7074423B2 (en) 2006-07-11
EP1536767B1 (en) 2007-08-08
TW200420306A (en) 2004-10-16
MXPA04012976A (es) 2005-05-16
AR039696A1 (es) 2005-03-09
IL165697A (en) 2010-04-29
ZA200500343B (en) 2006-03-29
CA2489325A1 (en) 2003-12-24
IL165697A0 (en) 2006-01-15
NO20050047L (no) 2005-01-05
EP1536767A1 (en) 2005-06-08
DE60315474D1 (de) 2007-09-20
DE60315474T2 (de) 2008-04-24
WO2003105803A1 (en) 2003-12-24
JP2005533782A (ja) 2005-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20050026402A (ko) 유체 비히클에 분산된 삼투성 제제를 포함하는 초기 0차추진력 엔진을 함유하는 삼투성 전달 시스템
KR101046903B1 (ko) 삼투성 약물 전달 시스템을 위한, 최소로 튀는 용적효율성 피스톤
US6923800B2 (en) Osmotic delivery system, osmotic delivery system semipermeable body assembly, and method for controlling delivery rate of beneficial agents from osmotic delivery systems
KR100568917B1 (ko) 멤브레인 플러그를 갖는 익제 전달장치
US6899887B2 (en) Osmotic delivery system with membrane plug retention mechanism
US6132420A (en) Osmotic delivery system and method for enhancing start-up and performance of osmotic delivery systems
US5221278A (en) Osmotically driven delivery device with expandable orifice for pulsatile delivery effect
KR100734187B1 (ko) 삼투성 장치용 밸브
JP2002534164A (ja) 空間効率のよいピストンを有する浸透圧送達システム
EP1779847B1 (en) Osmotic delivery system with semipermeable plug

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20041216

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20080610

Comment text: Request for Examination of Application

N231 Notification of change of applicant
PN2301 Change of applicant

Patent event date: 20080613

Comment text: Notification of Change of Applicant

Patent event code: PN23011R01D

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20100518

Patent event code: PE09021S01D

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20100830

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20100518

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I