MXPA04002179A

MXPA04002179A - Derivados de benzotiazepina y benzotiadiazepina con actividad inhibidora de transporte del acido ileal biliar (ibat) para tratar hiperlipidemia.

Info

Publication number: MXPA04002179A
Application number: MXPA04002179A
Authority: MX
Inventors: Starke Ingemar
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2001-09-08
Filing date: 2002-09-05
Publication date: 2004-06-29
Also published as: MY131995A; JP2004521961A; WO2003022286A1; AU2002329387B2; IL160691A0; UY27436A1; HUP0401196A2; PL369078A1; CN1582151A; ES2278045T3; PT1427423E; BRPI0212346B1; HK1065258A1; IL160691A; EP1427423B9; EP1427423A1; AR037089A1; ATE349214T1; DE60217136T2; CO5570671A2

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula I: en donde RV, R1, R2, RX, RY, M, RZ, V, R3, R4, R5 y R6 son como se define en la especificacion, sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, solvatos de esas sales y profarmacos y su uso como inhibidores del transporte del acido ileal biliar (IBAT) para el tratamiento de hiperlipidemia. Tambien se refiere a procesos para su obtencion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Description

lipoproteí na de baja densidad son factores principales de riesgo para la enfermedad at eroes cler ót i ca cardiovascular (por ejemplo "Coronary Heart Disease: Reducing the Risk: a Worldwide View" Assman G., Carmena R. Cullen P. et al., Círculation 1999, 100, 1930-1938 y "Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association" Grundy S., Benjamín I., Burke G. et al.; Círculation 1999, 100, 1134-46) . Se encuentra que interferir con la circulación de ácidos biliares dentro del lumen de los tractos intestinales reduce el nivel de colesterol. Las terapias establecidas previas para reducir la concentración de colesterol involucran, por ejemplo, el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, preferentemente estatinas tales como simvastatina y fluvas t at ina , o el tratamiento con aglutinantes de ácido biliar, tales como resinas. Frecuentemente los aglutinantes de ácido biliar usados son por ejemplo colestiramina y colestipol. Una terapia propuesta recientemente ("Bíle Acids and Lipoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era") Angelin Br. , Eriksson M . , Rudling M . ; Current Opinión on ipidology, 1999, 10, 269-74) involucra el tratamiento con substancias con un efecto inhibidor de IBAT. La re-absorción del ácido biliar del tracto gas tro-intestinal es un proceso fisiológico normal que tiene lugar principalmente en el íleo por el mecanismo del IBAT. Los inhibidores del IBAT se pueden usar en el tratamiento de la hipercolesterolemia (ver por ejemplo "interacción of bile acids and cholesterol with nonsystemic -agents having hypocholest erolaemi c properties", Biochimica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255-287) . Asi, los compuestos · adecuados que tienen tal actividad inhibidora del IBAT son también útiles en el tratamiento de condiciones hiper lipidémicas . Los compuestos substituidos que poseen tal actividad inhibidora del IBAT se han descrito, ver por ejemplo los compuestos hipolipidémicos descritos en WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882,' WO 98/38182, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 68906, DE 19825804, WO 00/38725 ,· WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, y EP 0 864 582. Un aspecto adicional de la presente invención se relaciona con el uso de los compuestos de la invención en el tratamiento de condiciones y trastornos dislipidémicos tales como hiperlipidemia , hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (alto nivel de LDL) hiperprebetalipoproteinemia (alto nivel de VLDL), hiperquilomicronemia , hipolipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiperlipo oteinemia e hipoalfalipopr ot einemi a (bajo nivel de HDL) . Además, se espera que · estos compuestos sean útiles para la prevención y el tratamiento de diferentes condiciones clinicas tales como aterosclerosis, arte ieesclerosis, arritmia, condiciones hiper-trombót i ca s , disfunción vascular, disfunción endotelial, insuficiencia cardiaca, enfermedades coronarias cardiacas, enfermedades cardiovasculares, infarto al miocardio, angina pectoris, enfermedades vasculares periféricas, inflamación de tejidos cardiovasculares como corazón, válvulas, vasculatura, arterias y venas, aneurismas,' estenosis, restenosis, placas vasculares, lineas grasas vasculares, infiltración de leucocitos, monocitos y/o macrófagos, engrosamiento intimo, adelgazamiento medio, trauma infeccioso y quirúrgico y trombosis vascular, apoplejía y ataques isquémicos transitorios.

La presente invención está basada en el descubrimiento de que ciertos compuestos de benzotiazepina y benzotiadiazepina sorprendentemente inhiben el IBAT. Se espera que tales propiedades sean valiosas en el tratamiento de estados patológicos asociados con condiciones hiperlipidémicas . Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I: en. donde : . Rv se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; uno de R'1 y R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, y el otro se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; Rx y RY se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, amino, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carb.ono, N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) amino , N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) 2amino , (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) S ( 0 ) a , en donde a es de 0 a 2; M se selecciona de -N- o -CH-; Rz se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos' de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) amino , N, N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) 2amino , alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) carbamoilo , N,N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) 2carbamoílo , (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) S (O) a r en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo;' N- (alquilo de. 1 a 6 átomos de carbono ) sulfamoilo y N,N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2sulfamollo; v- es 0 - 5 ; uno de R4 y R5 es un grupo de la fórmula R3 y R6 y el otro de R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamollo , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) amino , N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2amino , alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a, 4 átomos de carbono } carbamoilo , N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2carbamoilo , (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) S (O) a, en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo , N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) sulfamoilo y N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2sulfamoilo ; en donde R3 y R6 y el otro de R4 y R5 pueden estar opcionalment e substituidos sobre carbono por uno o más de R16; X es -0-, -N ( Ra ) - , -S(0)b- o -CH(Ra)-; en donde Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y b es 0-2; el Anillo A es arilo o heteroarilo; en donde el anillo A está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R17; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos- de carbono, carbociclilo o heterociclilo ; en donde R7 está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R18; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ; R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo o het erociclilo ; en donde R está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R19; R11 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, P (0) (0RC) (ORd) , -P (0) (OH) (0RC) , - P ( 0 ) ( OH ) ( 0Rd ) o - P(0) (ORc) (0Rd) , en donde Rc y Rd se" seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R11 es un grupo dé' la fórmula (IB) o (IC) : en donde Y es -N ( Rn ) - , -N(Rn)C(0)-, -N(Rn)C(0) ( CRsRt) VN ( Rn ) C ( 0 ) - , -0"- y S(0)a- en donde a es 0-2, v es 1-2, Rs y Rfc se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalment e substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R26 ; y Rn es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R13 y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo o heterociclilo ; y cuando q es 0, R14 puede adicionalmente ser seleccionado de hidroxi; en donde R13 y R14 pueden estar de forma independiente opcionalmente substituido por uno o más substit uyent es seleccionados de R20; R15 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, P (0) (0Re) (ORf ) , -P (O) (OH) (ORe) , - P ( 0 ) ( OH ) ( ORf ) o -P (0) (ORe) (ORf ) , en donde Re y Rf se seleccionan independientemente de alquilo' de 1 a 6 átomos de carbono; p es 1-3; en donde los valores de R13 pueden ser los mismos o diferentes; q es 0 - 1 ; r es 0-3; en donde los valores de R pueden ser los mismos o diferentes; m es 0-2; en donde los valores de R10 pueden ser los mismos o diferentes; n es 1-3; en donde los valores de R7 pueden ser los mismos o diferentes; El anillo B es un heterociclilo unido a nitrógeno substituido sobre carbono por un grupo seleccionado de R23, y opcionalment e substituido adicionalment e sobre carbono por uno o más de R24; y en donde si el heterociclilo unido a nitrógeno contiene una porción -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalment e ' substituido por un grupo seleccionado de R25; R16, R17 y R18 se · seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamollo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) amino , N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2amino , . alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) carbamoilo , ?,?- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2carbamcílo , (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) S ( 0 ) a , en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) sulfamoilo y N, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2sulf amollo en donde R16, R17 y R18 pueden estar de forma independiente opci ona lment e substituido sobre carbono por uno o más de R21; R19, R20, R24 y R26 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos dé carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) amino , N,N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2amino , alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo , N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2carbamoílo , (alquilo' de 1 a 4 átomos de carbono ) S ( O ) af en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) sul famollo , N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2 s ul famoi lo ; carbociclilo , heterociclilo , bencil oxi ca rboni 1 amino , (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) 3s ili lo , sulfo, sulfino, amidino, fosfono, - P ( 0 ) ( 0Ra ) ( 0Rb ) , -P ( 0 ) ( OH ) ( 0Ra } , -P (0) (OH) (0Rb) o -P (0) (0Ra) (0Rb) , en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde R19, R20, R24 y R26 pueden estar de forma independiente opcionalment e substituidos sobre carbono por uno o más de R^2; R21 y R22 se seleccionan independientemente de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo , trifluorometoxi , metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, metoxicarbonil o , formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino , N-metilcarbamoilo , N , -dimet ilcarbamoi 1 o , metiltio, metilsulfinilo , mesilo, N-metilsulfamollo y N,N-dimetilsulfamollo ; R23 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(0) (0Rg) (0Rh) , -P(0) (OH) (0Rg) , -P[0) (OH) (0Rh) o -P (0) (OR9) (0Rh) , en donde Rg -y Rh se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R25 se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de l a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de l a 6 átomos de carbono, carbamoilo, N- (alquilo de ' 1 a 6 átomos de carbono ) carbamoilo , N,N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) 2carbamoilo , bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional' · de la presente invención, se proporciona un compuesto de la f órmul a ( I ) : ) en donde Rv se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; uno de R1 y R2 se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y el otro se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi,- amino, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) amino, N,N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2araino, (alquilo' de 1 a 6 átomos de ca rbono ) S ( O ) a , en donde a es de 0 a 2; M se selecciona de '-N- o -CH-; Rz se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) amino , N,N-(alquilo de 1 .a 6 átomos de carbono) 2arni no , alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) carbamoilo , N, - (alquilo de 1 a- 6 átomos de carbono ) 2carbarnoí lo , (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) S (0) a, en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo , N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) sulfamoilo y N,N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) 2Sulfamoi lo ; v es 0 - 5 ; uno de R4 y R5 es un grupo de la fórmula (IA) : R3 y R6 y el otro de R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoí 1 o , . mercapto, sulfamoílo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) amino , N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2amino , alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) carbamoalo , N,N-(alquilo de 1 a 4 átomos de ., carbono ) 2carbamoílo , (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) S ( O ) a, en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo , N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) sulfamoílo y N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2sulfamoílo; en donde R3 y R6 y el otro de R4 y R5 pueden * estar opcionalmente substituidos sobre carbono por uno o más de R16; X es -O-, -N ( Ra) - , -S(0)b- o -CH ( Ra ) - ; en -donde Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y b es 0-2; el Anillo A es arilo o heteroarilo; en donde el anillo A está opci onalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R17 ; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboc.iclilo o heterociclilo ; en donde R7 está opcionalment e substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R18; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo o heterociclilo; en donde R10 está opcionalment e substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R19; R11 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, P (0) (0RC) (0Rd) , -P (0) (OH) (0RC) , -P { 0 ) ( OH ) ( 0Rd) o -P(0) (0RC) (0Rd), en donde Rc y Rd se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R11 es un grupo de la fórmula (IB) : en donde: Y es -N ( Rn ) - , -N(Rn)C(0)-, -O- y S(0)a-; en donde a es 0-2 y Rn "es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R13 y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo o heterociclilo; en donde R13 y R14 pueden estar de forma independiente opcion'almente substituido por uno o más subst it uyentes seleccionados de R20; R15 es carboxi, sulfo, sulf ino, fosfono, P (0) (0Re) (ORf ) , -P (0) (OH) (0Re) , - P ( 0 ) ( OH ) ( 0Rf ) o -P(0) (0Re) (0Rf) , en donde Re y Rf se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; p es 1-3; en donde los valores de R13 pueden ser los mismos o diferentes; q e s 0 - 1 ; r es 0-3; en donde los valores de R14 pueden ser los mismos o diferentes; m es 0-2; en donde los valores de R10 pueden ser los mismos o diferentes; n es 1-3; en donde los valores de R7 pueden ser los mismos o diferentes; R , R y Ria se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoílo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) amino, N,N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2amino , alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, ' N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) carbamoilo , N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2carbamo i lo , (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) S ( O ) a , en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo , N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) s ul famoi 1 o y N, M- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2sulfamoílo ; en. donde R16 , R17 y R18 pueden estar de forma independiente opcionalment e substituido sobre carbono por uno o más de R'1; R19 y R20 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) amino, N,N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2amino , alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, M- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) carbamoilo , N, N- ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2carbamoilo , (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) a, en donde a es de, 0 a 2, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, N- (alquilo de' 1 a 4 átomos de carbono) sulfamollo, N,N- ¡alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2sulfamollo ; ca rbo c i el i 1 o , he erociel i 1 o , sulfo, sulfino, ami di no , fos fono, -P (0) (0Ra) (0Rb) , -P (0) (OH) (0Ra) , - P ( 0 ) (OH) ( ORb ) o -P(0) (0Ra) (ORb) , en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde R19 y R20 pueden estar de forma independiente opcí onalmente substituidos sobre carbono por uno o más de R22; R21 y R22 se seleccionan independientemente de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino', nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoíl'o, trifluorometilo , trifluorometoxi , metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, metoxicarbonilo , formilo, .acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimet ilamino , N-metilcarbamoilo, N , -dimetilcarbamoilo , raetilito, met ilsulfinilo , mesilo, N-metilsulfamollo y ?,?-dimetilsulfamollo ; o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. , De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula ( I ) : en donde : Rv se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 6' átomos de carbono; uno de R1 y R2 se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y el otro se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, amino, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) amino , ?,?- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) 2amino , (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) S ( O ) a , en donde a es de 0 a 2 ; M se selecciona de -N- o -CH-; Rz se selecciona de halo, nitro, cíano, hidroxi, amino, "carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) amino , N,N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] 2amíno, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) carbamoilo , N,N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) 2carbamoilo , (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) S ( 0 ) a , en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo , · N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) sulfamoilo y ~N,N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2sulfamoílo; v es 0 - 5 ¦ uno de R4 y R5 es un grupo de la fórmula CIA) : R3 y R6 y el otro de R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) amino , N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2amino , alcanoilamino ' de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) carbamoilo , N,N- (alquilo de 1 a. 4 átomos de carbono ) 2carbamoílo , (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) S ( 0 ) a/ en 'donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carboni lo N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) sul famoilo y N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2sulfamollo ; en donde R3 y R6 y el otro de R4 y . R5 pueden estar opcionalment e substituidos sobre carbono por uno o más de R16; X es -0-, - ( R ) - , -S(0)b- -CH ( Ra ) - ; en donde Ra es hidrógeno o alquilo de- 1 a, 6 átomos de carbono y b es 0-2; el Anillo A es arilo o heteroarilo; en donde el anillo A está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R17; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo o het erociclilo ; en donde. R7 está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R18; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a átomos de carbono ; R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ; R 1 o es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo o heterociclilo ; en donde R10 está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R19; R11 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, P (0) (0RC) (0Rd) , -P (O) (OH) (0RC) , - P ( O ) ( OH ) ( 0Rd ) o -P (0) (0RC) ( 0Rd) , en donde Rc y Rd se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R11 es un grupo de la fórmula (IB) o (IC) : en donde: Y es -N ( Rn ) - , -N(Rn)C(0)~, -N(Rn)C(Ó) ( CRsR't ) VN ( Rn ) C ( O ) - , -O- y S(0)a-; en donde a es 0-2, v es 1-2, Rs y Rfc se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalment e substituido por uno o más substituyent es seleccionados de Rzs; y Rn es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R13 y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo o heterociclilo; y cuando q es 0, R14 puede adicionalmente ser seleccionado de hidroxi; en donde R13 y R14 pueden estar de forma independiente opcionalment e substituido por uno o más substituyent es seleccionados de R20; R15 es carboxi, sulfo, , sulfino, fosfono, -P (O) (ORe) (ORf ) , -P (O) (OH) (ORe) , ¦ - P ( O ) ( OH ) ( 0Rf ) o -P(O) (ORe) (ORf) , en donde Re y Rf se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a, 6 átomos de carbono ; ' p es 1-3; en donde los valores de R13 pueden ser los mismos o diferentes; q es 0 -1 ; r es 0-3; en donde los valores de R14 pueden ser los mismos o diferentes; m es 0-2; en donde los valores de R10 pueden ser los mismos o diferentes; n es 1-3; en donde los valores de R7 pueden ser los mismos o diferentes; El anillo B es un heterociclilo unido a nitrógeno substituido sobre carbono por un grupo seleccionado de R23, y opciónalir.ent e substituido adicionalmente sobre carbono por uno o más d . R24 ; y en donde si el heterociclilo unido a nitrógeno contiene una porción -NH-, ese nitrógeno puede estar opciona Iment e substituido por un grupo seleccionado de R25; R16 , R17 y R18 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamollo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de" 1 a 4 átomos de carbono, alcahoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquile de 1 a 4 átomos de carbono) amíno, N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2amino , alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N~ (alquilo de 1 a 4 átomos . de carbono ) carbamoilo , N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2carbamoilo , (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) S ( 0) a en donde a es dé 0 a 2, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) sulfamoilo y N,N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2sulf mollo en donde R16, R17 y R18 pueden estar de forma independiente opcionalment e substituido sobre carbono por uno o más de R21; R19 , R20, R24 y R26 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hi'droxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo . de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoí lo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) amino , N,N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2amino , alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de l a 4 átomos de carbono ) carbamoilo , N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2carbamoilo , (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) a, en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) sulfamoilo, N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ^sulfamoilo; carbociclilo , heterociclilo, ben ci 1 oxi ca rboni 1 amino , (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) 3 s i 1 il o , sulfo, sulfino, amídino, fosfono, - P ( 0 ) ( 0Ra ) ( 0Rb ) , - P ( 0 ) ( OH ) ( 0Ra ) , -P (0) (OH) (0Rb) o -P (0) (0Ra) (0Rb) , en donde Ra ' y Rb se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde R19, R20, R24 y R26 pueden estar de forma independiente opcionalment e substituidos sobre carbono por uno o más de R22; R21 y R22 se seleccionan independientemente de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, aitiino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trif luoromet ilo , trif luorometoxi , metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimet ilamino , N-metilcarbamoilo, N , N-dimetilcarbamoilo, metiltio, me t il s ul fini 1 o , mesilo, N-me t i 1 sul famo i lo y N,N-dimet i 1 sulfamoilo; R23 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, P (0) (0Rg) (0Rh) , -P (0) (OH) (OR9) , - P ( 0 ) ( OH ) ( 0Rh ) o -P (O) (0Rg) (0Rh) , en donde Rg y Rh se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; R25 se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulf nilo de 1 a 6 átomos "de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoílo, N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) carbamoilo , N,N~ (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonil o , benzoilo y fenilsulfonilo; o una sal, . solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En , esta especificación, el término "alquilo" incluye ambos grupos alquilo de cadena recta y ramificada, pero referencias a. grupos alquilo individuales tales como '''propilo" son especificas para la versión de cadena recta solamente. Por ejemplo, "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluye alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, propilo, isopropilo y t-butilo. Sin embargo, referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son especificas para la versión de cadena ré'.cta solamente, y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como 'isopropilo' son especificas para la versión de cadena ramificada solamente. Una convención similar se aplica a otros radicales, por ejemplo "fenil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluiría fenil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo. El término- "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Cuando se seleccionan substituyent es opcionales de "uno o más" grupos, se va a entender que esta definición incluye todos los substituyent es que se seleccionan de uno de los grupos especificados, o los substituyentes que se seleccionan de dos o más de los grupos especificados. "Het eroarilo" es un anillo monocíclico o biciclico totalmente saturado, que contiene de 3-12 átomos, de los cuales al menos un átomo - se selecciona de nitrógeno, azufre u oxigeno, que puede, a menos que se especifique de otra manera, estar unido a carbono o nitrógeno. Preferentemente ^het eroarilo" se refiere a un anillo monocíclico totalmente insaturado que contiene 5 o átomos, o un anillo biciclico que contiene 9 o 10 átomos, de los cuáles al menos un átomo se selecciona de nitrógeno, azufre u oxigeno, que puede, a menos que se especifique de otra manera, estar unido a carbono o nitrógeno. Los ejemplos y valores adecuados del término "het eroarilo" son tienilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiadiazolilo, i s ot ia z ol il o , triazolilo, piranilo, indolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo y - quinolilo.

Preferentemente el término "heteroarilo" se refiere a tienilo o indolilo. "Arilo" es un anillo de carbono monocí clico o biciclico totalmente insaturado, que contiene 3-12 átomos. Preferentemente "arilo" es un anillo monocíclico que contiene 5 o 6 átomos, o un anillo biciclico que contiene 9 o 10 átomos. Los valores adecuados para "arilo" incluyen fenilo o naf'tilo. Particularmente "arilo" es fenilo. Un "heterociclilo" es un anillo monocíclico o biciclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos, de los cuales al menos un átomo se selecciona de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a menos que se especifique de otra manera, estar unido a carbono o nitrógeno, en donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado ' or un -C (O) - o un átomo de azufre del anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos. Preferentemente un "heterociclilo" es un anillo monocíclico o biciclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado, que contiene 5 o 6 átomos, de los cuales al menos un átomo se selecciona de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a menos que se especifique de otra manera, estar unido a carbono o nitrógeno, en donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por un - C(0)~ o un átomo de azufre del anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos . Los ejemplos y valores adecuados del término "heterocíclilo" son tia zol idinilo , pirrolidinilo , pirrolinilo, 2-pirrolidonilo , 2,5- dioxopirrolidinilo , 2 -ben z oxa zol inoni lo , 1/1- dioxotetrahidrot ienilo, 2 , 4-dioxoimidazolidinilo, 2- oxo- 1 , 3 , 4 - ( 4 -1 ri a z o 1 inilo ) , 2 -oxa z o 1 idinon i lo , 5,6- dihidrouracililo , 1 , 3 -benzodioxolilo , 1,2,4- oxadiazolilo , 2 - a z abi ci el o [ 2.2.1 ] hepti 1 o , 4- tia zoli doni 1 o , morfolino, 2 -oxot et rahidro furani lo , tetrahidrofuranilo , 2, 3-dihidrobenzofuranilo , ' benzotienilo , t et rahi dropi rani lo , piperidilo, 1-oxo- 1 , 3-dihidroi s oindol i 1 o , piperazinilo , tiomorfolino , 1 , 1-dioxot iomorfolino , tetrahidropiranilo , 1,3- dioxolanilo, homopiperazinilo , tienilo, isoxazolilo, imídazolilo, pirrolilo, t iadia zolilo , isotiazolilo , 1 , 2 , -triazolilo , 1 , 3 , -triazolilo , piranilo, indolilo, pirimidilo, tiazolilo, .pirazinilo, piridazinilo , piridilo, 4-piridonilo , quinolilo e 1- isoquinolonilo. Un "heterocíclilo unido por nitrógeno" es un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, qué .contiene 3-12 átomos, de los cuales al menos un átomo es nitrógeno, y el heterociclilo está unido al grupo carbonilo de la fórmula (IC) via este nitrógeno, que puede adi ci onalment e contener heteroátomos adicionales- seleccionados de nitrógeno, azufre u oxigeno, en donde un grupo -CH2- puede opcionalment e ser reemplazado por un -C(0)- o un átomo de azufre del anillo puede estar opcíonalmente oxidado para formar los S-óxidos. Preferentemente un "heterociclilo unido por nitrógeno" es un anillo monocíclico o biciclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 5 o 6 átomos, de los cuales al menos un átomo es nitrógeno, y el heterociclilo está unido al grupo carbonilo de la fórmula (IC) via este nitrógeno, el cual puede adicionalmente contener heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, azufre u oxigeno, en dohde un grupo -CR2~ puede opcíonalmente ser reemplazado por un -C(0)-, o un átomo de azufre del anillo puede estar opcíonalmente oxidado para formar los S-óxidos. Los ejemplos y valores adecuados del término "heterociclilo unido por nitrógeno" son morfolino, pirrolidin-l-ilo,' imida zol- 1 -il o , pira z o lidin- 1 -il o , piperidin- 1-i 1 o , y piperazin-1-ilo. Particularmente un "heterociclilo-, unido por nitrógeno" es pirrol idin- 1 -ilo . Un "carbociclilo" .es un anillo de carbono monociclico o biciclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos; en donde un grupo -CH2- puede opcionalment e ser reemplazado por un -C(0)-. Preferentemente "carbociclilo" es un anillo monociclico que contiene 5 o 6 átomos, o un anillo biciclico que contiene 9 o 10 átomos. Los valores adecuados para "carbociclilo" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, cíclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo o 1-oxoindanilo .

Particularmente "carbociclilo" es ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo , ciclopentilo, cíclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo o 1-oxoindanilo. Un ejemplo de "alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono" y "alcanoiloxi de 1-4 átomos de carbono" es acetoxi. Los ejemplos de "alcoxicarbonilo de 1-6 átomos de carbono" y "alcoxicarbonilo de 1-4 átomos de carbono" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo , n-butoxicarbonilo y t -butoxicarbonilo . Los ejemplos de "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" y "alcoxi de 1 a 4- átomos de carbono" incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Los ejemplos de "alcanoilajnino de 1-6 átomos de carbono" y "alcanoilamino de 1-4 átomos de carbono" incluyen formamido, acetamido y propionilamino . Los ejemplos de "(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) S (0) a, en donde a es de 0 a 2" y (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) ar en donde a es de 0 a 2" incluyen metilito, etiltio, metilsulf inilo , etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo . Los ejemplos de "alcanoilo de 1-6 átomos de carbono" y "alcanoilo de 1-4 átomos de carbono" incluyen propionilo y acetilo. Los ejemplos de "N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) amino " y "N- (alquilo de 1 . a 4 átomos de carbono) amino" incluyen metilamino y etilamino. Los ejemplos de "N, - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) 2amino , " y "N , N- ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2amino, " incluyen di-N-metilamino , di- (N-eti'l) amino y N-etil-N-met ilamino . Los ejemplos de "alquenilo de 2-6 átomos de carbono" y "alquenilo de 2-4 átomos de carbono" son vinilo, alilo y 1-propenilo. Los ejemplos de "alquinilo de 2-6 átomos de carbono" y "alquinilo de 2-4 átomos de carbono" son etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Los ejemplos de "N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) sulfamollo" y "N- (alquilo de 1 .4 átomos de carbono ) sulfamoí lo" son N- (metil) sulfamoilo y - (etil ) sulf amollo . Los ejemplos de "N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) 2sulfamollo" y "N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2sulfamollo" son N,N- (dimetil ) sulfamollo y N- (metil ) -N- ( et i 1 ) s ul famoi lo . Los ejemplos, de "N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) carbamoí lo" y "N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) carbamoílo" son metilaminocarbonilo y et ilaminocarbonilo . Los ejemplos de "N, N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) 2 carbamoí 1 o " y "N , N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ?carbamoí lo" son dimet ilaminocarbonilo y metilet ilaminocarbonilo . Los ejemplos de "(alquilo de 1 a 6 "átomos de carbono) 3sililo" incluyen trimetilsililo y metildietilsililo . Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición ácida de un compuesto de la invención que es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición ácida con,, por ejemplo, un ácido inorqánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido t ri fluoroacét ico , ácido cítrico, ácido acético o ácido maleico. Además una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención que es suficientemente ácido es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalino térreo, por ejemplo una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporcione un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una , sal con metilamina, dimetilamina , trimetilamina , piperidina, morfolina o tris- (2-hidroxietil) amina. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en la for,ma de un pro-fármaco que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para proporcionar un compuesto de la fórmula (I) . los ejemplos de pro-fármacos incluyen ésteres hidroli zables in vivo y amidas hidroli zables in vivo de un compuesto de la fórmula (I) . Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi o carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que es hidrolizado en el cuerpo humano o animal para' producir el ácido o alcohol de origen. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen ésteres de alcoximetilo de 1-6 átomos de carbono, por ejemplo metoximetilo , ésteres de- alca' oiloximetilo de 1-6 átomos de carbono, por ejemplo pivaloiloximetilo , ésteres de ftalidilo, ásteres de cicloalcoxicarboniloxí de 3-8 átomos de carbono, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo ; ésteres de 1 , 3-dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo 5-metil-l , 3-dioxolen-2-onilrtiet ilo ; y ésteres de alcoxicarboniloxietiló de 1-6 átomos de carbono, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo , y se puede formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de la presente invención. Un éster hidrolizable in vivo de- un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y éteres de a-aciloxialquilo y compuestos relacionados, los cuales como resultado de la hidrólisis in vivo de la ruptura del éster proporcionan el grupo hidroxi de origen. Los ejemplos de éteres de ot-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2, 2-dimetilpropioniloxi-metoxi . Una selección de grupos que forman éster hidrolizable in vivo para hidroxi incluyen alcanoilo, benzoílo, fenilacetilo y benzoilo y fenilacetilo substituido, al coxi carbonilo (para proporcionar ésteres de alquil carbonato), dialquilcarbamoí lo y N- ( dialquilamino-etil ) -N-alquilcarbamoí lo (para " proporcionar carbamat os ) , dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo . Los ejemplos, de substituyentes sobre benzoílo incluyen morfolino y piperazino unidos desde un átomo- de nitrógeno del anillo vía un grupo metileno a la posición 3 o 4 del anillo de benzoilo. Un valor adecuado para una amida hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, una amida de N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o N, N-di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como N-metil, N-etil, N-propil, N, N-dimetil , N-etil-N-metil o ?,?-dietil amida. Algunos compuestos de la fórmula. (I) pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z) , y se va a entender que la invención incluye todos los isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que poseen actividad inhibidora del IBAT. La invención se relaciona con cualquiera y todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I) que poseen actividad inhibidora del IBAT . También se va a entender que ciertos compuestos de la fórmula .(I) pueden existir en formas solvatadas asi como también n'o, solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se va a entender que la invención incluye todas las formas solvatadas que poseen actividad inhibidora del IBAT. Los valores particulares son como sigue. Tales valores se pueden usar cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas en lo anterior o en lo sucesivo. Rv es hidrógeno. R1 y R2 son alquilo de 1 .a 4 átomos de carbono . R1 y R2 son ambos butilo. Uno de R1 y R2 es etilo y el otro es butilo. Uno de R1 y R2 es etilo y el otro es butilo, o R1 y R2 son ambos butilo. Uno de Rx y Ry es hidrógeno y el otro es hi droxi . Rx y Ry son ambos hidrógeno. M es -N-. M es -CH-. es 0 o 1. v es 0. Rz es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. R3 y R6 son hidrógeno. R4 es metiltio o bromo. " .

R es ruetiltio R es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbonos (O) a en donde a es 0. R es bromo, metilo o metiltio. R5 ¦ es ' " un grupo de fórmula (IA) (representado arriba) en donde: X es -O-; el Anillo A es fenilo, opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R17; n es 1 ; R7 es hidrógeno; ¦ R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; m es 0 ; R11 es un grupo de la fórmula IB) (representado arriba) en donde: R12 es hidrógeno; p e s 1 o 2 ; R 13 es hidrógeno; es 0 es 0 R 15 carboxi o sulfo; R 17 es hidroxi R es N- { ( R ) -a- [ N- ( carboximetil ) carbamoi 1 ] bencil } carbamoilmetoxi , N-{ (R) -a- [N- (carboximetil ) -carbamoil] bencil } carbamoilmetoxi o N- { ( R) -a- [N- ( 2-sulfoetil) carbamoil] -4-hidroxibencil} carbamoilme oxi . R es un grupo fórmul a (IA) (representado arriba) en donde X es "-0-; el Anillo A es fenilo opcionalment e substituido por uno o más subst ituyentes seleccionados de R17; n es 1 ; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; m es 0 ; R 11 es carboxi, un grupo de la fórmula (IB) (representado arriba) , o un grupo de fórmula (IC) (representado arriba) en donde: R 12 hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; p e s 1 o 2 ; R 13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos carbono opcionalmente substituido donde R 20 es hidroxi , carbamoí l , amino , benci loxi carbonilaraino o alquilo de 1 a 4 átomos de carbonos ( 0) a, en donde a es 0; R14 es hidrógeno o hidroxi; q es 0 ; r es O o l; R15 es carboxi o sulfo; R17 es hidroxi; y El anillo B es pirrolidin-1-??? substituido sobre carbono por un grupo seleccionado de R23, en donde R23 es carboxi. R5 es N- { ( R ) -a- [ N- ( ca.rboximet i 1 ) carbamoil ] -bencil}carbamo'ilmetoxi; N- { (R) -a- [N- (carboxi-metil ) carbamoil ] bencil } carbamoilmet oxi ; N-{ (R)-cc-[N-(2-sulfoetil) carbamoil] ~4-hidroxibencil } carbamoil-metoxi; N- { ( R ) -a- [ - (( S )- 1 - carboxi -2 -hidroxi etil ) -carbamoil] bencil } carbamoilmetoxi ; N-{ (R)-oc-[N-((S)-1-carboxietil ) carbamoil] encil} carbamoilmetoxi; N-{ (-R) -a- [ - ( (S)-l-carboxipropil)carbamoil]bencil}-carbamoilmet o i ; N- { (R)-a-[N-((R)-l-carboxi-2~ metiltio-etil ) carbamoil ] encil } carbamo ilmet oxi ; N-{ ( R) -a- [ N - ( (S).~l~ca bo i-2-carbamoil-etil)-carbamoil] encil } carbamoilmetoxi ; N- { (R) -a- [N- ( 2-sulfoetil) carbamoil] -4-hidroxibencil} carbamoilmetoxi; N-{ ( R ) -a- [N- ( carboxime il ) carbamoil ] - -hidroxibenci 1 } carbamoilmet oxi ; N- { ( R) - -[N- (carboxi-metil ) carbamoi 1] -4 -hidroxibencil } carbamoilmet oxi; N { (R) - ce- [N- ( (S) -1-carboxietil) -carbamoil] - 4-hidroxibencil} carbamoilmet oxi ; N-{ (R)-a-[N-((S)-l carboxi-2-hidroxietil) carbamoil ] - 4 -hidroxibencil } carbamoi lmet oxi ; N- { ( R) -a- [N- ( 2 sulfoetil ) carbamoi 1 ] bencil } carbamoi lmet oxi ; N-{ (R) a- [N- ( (S) -l-carboxi-2- (R) -hidroxipropil) carbamoil ] -bencil } carbamoilmet oxi ; N-{ (R)-oc-[N-((S)-l-carboxi 2-metilpropil) carbamoil ] bencil } carbamoi lmet oxi ; N { ( R ) -a- [N- ( ( S ) - 1 -carboxi-3 -met ilbut il ) carbamoil ] -bencil } carbamoilmetoxi ; N-{ (R) -a- [N- ( 1 - (S) -1 carboxi-2- (S) -2-metilbutil) carbamoil] bencil } -carbamoilmetoxi; N- ( (R) -oc- carboxi- 4 -hidroxibencil ) carbamoilmeto i ; N-{ (R)-a-[N-( (S)-l-carboxi-4 aminobutil ) carbamoil ] bencil } carbamoilmet oxi ; N { ( R) -a- [N- [ (S)-l-carboxi-4 - ( bencil oxi car oni lamino ) butil] carbamoil }bencil ) carbamoilmetoxi ; N-{ (R)- ( (-S) - 2-carboxipirrolidin-l-ilcarbonil) bencil] -carbamoilmetoxi; N-{ ( R ) -a- [ N- ( carboximet il ) -N metilcarbamoil] encil } carbamoilmetoxi ; N-{ (R)-a-[N (1- (R) -2 - (R) -l-carboxi-l-hidroxiprop-2-il) -carbamoil ] bencil } carbamoilmetoxi ; N~{ (R)- -[N ( sulfometil ) carbamoil ] bencil} carbamoilmetoxi; N (R) -a-carboxibenci 1 ) carbamoilmetoxi ; N-{ (R)-a-[N ( (S) -l-carboxi-2 - (R) -hidroxipropil) carbamoil] -4-hidroxibencil} carbamoalmetoxi; N-{ (R)- -[N-( (S) -1-carboxi-2 -metilpropil ) carbamoil] -4-hidroxibencil}-carbamoilmet oxi ; N - { (R)-a-[N-( (S)-l-carboxibutil]-4-hidroxibencil} carbamoi Imet oxi ; N-{ (R)-a-[N-((S)-l-carboxipropil) carbamoil ] -4-hidroxibencil } carbamoil-metoxi o N-{ (R)-a-[N-( (R)-l-carboxi-2-metiltio-etil ) carbamoil ] -4-hidroxibencil } carbamoi lmet ox i . R5 es un grupo de fórmula (IA) (representado arriba) en donde: X es -0-; - el Anillo A es fenilo opcionalmente substituido por uno o más subst ituyent es seleccionados de R17; n e s 1 ; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; m es 0 ; R11 es carboxi, un grupo de la fórmula (IB) (representado arriba) , o un grupo de fórmula (IC) (representado arriba) en donde: R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; p e s 1 o 2 ; R13 es hidrógeno o alquilo de "1. a 4 átomos de carbono opcionalment e substituido por R , en donde R 20 es hidroxi, carbamoilo, amino, benciloxicarbon iamino o alquilo de 1 a 4 átomos de carbonos ( 0 ) a , en donde a es 0 o (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 3SÍIH0 ; R14 es hidrógeno, hidroxi o alquilo de 1 a 6 átomos de - carbono; en donde R14 puede estar opcionalment e substituido por uno o más substituyent es seleccionados de R20; Y es - (Rn) C (O) en donde Rn es hidrógeno; q es 0 o 1 ; ¡. r es 0 o 1 ; R15 es carboxi o sulfo; R17 es hidroxi; y R20 se selecciona de hidroxi; ' El anillo B es pirrolidin-l-ilo o azetidinilo substituido sobre carbono por un grupo seleccionado de R23, y opcionalmente substituido sobre carbono por uno o más R24, en donde R23 es carboxi y R24 es hidroxi. R5 es N-{ ( R ) -a- [ - ( carboximet il ) carbamoi 1 ] -bencil } carbamoilme toxi ; N-{ ( R) - - [N- ( carboximet il ) carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi; N-{ (R) -a- [N-(2-sulfoetil) carbamoil ] -4-hidroxibencil} carbamoil -metoxi; N- { ( R ) -a- [ - (( S )- 1 - carboxi-2 -hidroxi eti 1 ) -carbamoil] bencil} carbamoilmetoxi ; N~{ (R)-a-[N-((S) 1- carboxietil ) carbamoi.1 ] bencil } carbamoilmetoxi ; N { ( R) -a- [N- ( (S)-l-carboxipropil) carbamoil ] ben.ci 1 } -carbamoilmetoxi ; N-{ (R)-a-[N-((R)-l-carboxi-2 metiltio-etil) carbamoil] bencil } carbamoilmetoxi ; N { ( R) -a- [N- ( ( S ) -l-carboxi-2-carbamoii-etil] bencil } -carbamoilmetoxi ; N-{ (R)-a-[N-(2-sulfoetil) carbamoil] 4 -hidroxibencil } carbamoilmetoxi ; N- { (R)-a [N- { carboximetil ) carbamoil] -4-hidroxibencil}-carbamoilmetoxi; N - { (R) - - [ N - ( (S) -1-carboxietil) carbamoil ] - -hidroxibenci 1 } carbamoilmetoxi / N-{ (R) a- [N- ( (S) -l-carbo i-2-hidroxietil) carbamoil] -4 -hidroxibencil } carbamoilmetoxi ; N-{ (R)-a-[N-(2 sulfoetil ) carbamoil ] bencil } carbamoilmetoxi ; N-{ (R) a- [N- ( (S) -l-carboxi-2- (R) -hidroxipropil) carbamoil ] -bencil } carbamoilmeto i ; N-{ (R)-oc-[N-((S)-l-carboxi 2-metilpropil) carbamoil ]bencil ) carbamoilmetoxi; N { ( R) -a- [N- ( (S) -l-carboxi-3-metilbutil) carbamoil] -bencil } carbamoilmetoxi ; N-{ (R) -a- [N- (1- (S) -1 carboxi-2-{S)-2-metilbutil) carbamoil ] bencil } -car amoilmetoxi ; N-( (R)-a-carboxi-4-hidroxibencil) carbamoilmetoxi; N-{ ( R ) -a- [ - ( ( S ) - 1-carboxi -aminobutil) carbamoil ] bencil ) carbamoilmetoxi ; N { (R) -a- [N- [ (S) -l-carboxi-4- ( benci 1 oxi carboni 1 amino ) butil] carbamoil }bencil ) carbamoilmetoxi ; „ N-{ (R)-a ( (S) - 2- carboxipirrolidi'n-l-ilcarbonil) bencil] -carbamoilmetoxi; , ?- { ( R) -a- [?- ( carboximetil ) -? metilcarbamoil ] bencil } carbamoilmetoxi ; ?-{ (R)-a-[N '(1- (R) -2- (R) - l-carboxi-l-hidroxiprop-2-il) -carbamoil ] bencil } carbamoilmetoxi ; N-{ (R) -a- [N (sulfometil) carbamoi 1 ] bencil } carbamoilmetoxi ; N (R) -a-carboxibencil ) carbamoilmetoxi ; N-{ (R)-a-[N ( ( S ) -l-carboxi-2- (R) -hidroxipropil) carbamoil] - 4 -hidroxibencil} carbamoilmetoxi ; N-{ (R)- -[N-((S)-l car oxi -2 -met ilpropil ) carbamoil] -4-hidroxibencil}-car amoilmet o i ; N-{ (R) -a- [N- ( (S) -1-carboxíbutil] -4 hidroxibenciljcarbamoilmetoxi; N- { (R) -a- [N- ( (S) -1 carboxipropil ) ca bamoil ] - 4-hidro ibe-ncil } carbamoilmetoxi, N-{ (R)-a-[N-((R) - 1- carboxi- 2-met ilt io-et il ) ca rbamoil ]- 4 -hidroxibencil } carbamoi lmet oxi , N- { (R) a- [N- ( (S) -1-carboxipropil) carbamoi 1 ] -4-hidroxi-bencil] carbamoilmetoxi ; N-{ (R)-a-[N-((S)-l-[N-((S) 2-hidroxi-l-carboxietil) ca bamoil ]propil}carbamoil] bencil } carbamoilmetoxi ; N- { (R) -a- [2- (S) -2- (carboxi) 4- (R) -4 - (hidroxi)pirrolidin-l-ilcarbonil]bencil}-carbamoilmetoxi ; N-{ (R) -a- [2- (S) -2- (carboxi) azetidin-l-ilcarbonil] encil} car amoilme o i ; N { (R) -a- [N-{ (S)-l-[N-((S)-l-carboxietil) carbamoil] -etil } carbamoil ] bencil } carbamoilmetoxi ; N-{ (R)-a-[N { ( R) - 1- carboxi- 3 , 3-dimet ilbut il ) carbamóil]bencil}-ca rbamoilme oxi , N-{ ( R ) -a- [ N- ( (S)-l-carboxi-3,3-di et ilbutil ) carbamoil ] bencil } carbamoi Imetoxi , , N-{ (R) -a- [N- ( (R) -l-carboxi-3, 3-dimetilbutil) -carbamoil ] - -hidroxibencil } carbamoilme oxi , N- { (R)-a- [N- ( (S) -l-carboxi-2- (trimetilsilil) etil] -carbamoil ]- -hidroxibencil } carbamoi Imet ox i o N-((R)-a- { N - .[ (R) - l-carboxi-2 - (trimetilsilil) et i 1 ] -carbamoil ] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi . Rs es hidrógeno. R4 es un grupo de la fórmula (IA) . R5 es un grupo de la fórmula (IA) . Por lo tanto, en otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (representado arriba) en donde: ' Rv es hidrógeno; R1 y R2 son alquilo de ' 1 a 4 átomos de carbono . Rx y Ry son ambos hidrógeno; M es -N-; v e s 0 ; R3 y R6 son hidrógeno; R4 es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbonos (O) a, en donde a es 0; R5 es un grupo de fórmula (IA) (representado arriba) en donde: X es -C-; el Anillo A es fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R17; n es 1 ; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; m es 0 ; - R11 es carboxi, un grupo de la fórmula (IB) (representado arriba) o un grupo de fórmula (IC) (representado arriba) en donde: R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos" de carbono ; . p es 1 o 2 ; R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido por R20, en donde R20 es hidroxi, carbamoilo, amino, benciloxicarbonilamino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbonos ( 0) a , en donde a es 0 p (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 3 s i lil o ; R14 es hidrógeno, hidroxi o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde R14 " puede estar opcionalment e . substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R20; Y es -N(Rn)C(0)-, en donde Rn es hidrógeno; q e s 0 o 1 ; r e s 0 o 1 ; R15 es carboxi o sulfo; R17 es hidroxi; R20 se selecciona de hidroxi; y El anillo B es pirrolidin-l-ilo o azetidinilo substituido sobre carbono por un grupo seleccionado de R23, y opcionalment e ' substituido sobre carbono por uno o mas R , en donde R es carboxi y R24 es hidroxi; O una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (representado más arriba) en donde: Rv es hidrógeno; R1 y R2 son ambos butilo; Rx y Rx son ambos hidrógeno; M es -N-; v e s 0 ; R3 y R6 son hidrógeno; R4 es bromo, metilo o metiltio;. -y R5 es N- { (R) -a- [N- (carboximetíl) carbamoil] bencil} carbamoilmetoxi; N-{ (R) -a- [N- ( carboxi metil ) carbamoil ] bencil } carbamoilmetoxi ; N-{ (R)-a-[N (2-sulfoetil ) carbamoil] -4-hidroxibencil} carbamoil -metoxi; N- { ( ) -a- [ N- (( S ) -1 -carboxi -2-hidroxi eti 1 ), carbamoil].bencil } carbamoilmetoxi ; N-{ (R)- ~[N-((S) 1- carboxietil) carbamoil] bencil} carbamoilmetoxi; N { (R) -a- [N- ( (S) -L-carboxipropil ) carbamoil ] bencil } -carbamoilmetoxi; N - { (R)-ot~[N~((R)-l-carboxi~2 metil io-etil ) carbamoil ] bencil } carbamoilmetoxi ; N { ( ) -a- [ - ( (S) -l-carboxi-2-carbamoil-etil]bencil ) -carbamoilmetoxi; N-{ (R) -a- [ N- (2-sulfoetil) carbamoil] 4-hidioxibencil } carbamoilmetoxi; N-{ (R) -[N- (car oximetil) carbamoil ] -4-hidroxibencil } -carbamoilmetoxi; N- { ( R) -a- [ - (( S ) -1-carboxietil ) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi ; N-{ (R) a- [N - ( (S)-l-carboxi-2-hidroxietil) carbamoil] -4-hidro ibencil } carbamoilmetoxi ; N-{ (R)-a-[N-(2 sulfoetil) carbamoil] encil } carbamoilmetoxi; N-{ (R) a-[N-((S)-l-carboxi-2-(R)-hidroxipropil) carbamoil ] -benciljcarbamoilmetoxi; N-{ (R) - a- [N- ( (S).-l-carboxi 2-met ilpropil ) carbamoil ] bencil } carbamoilmetoxi ; N { (R)-a-[N-( (S)-l-carboxi~3-metilbutil) carbamoil ] -bencil } carbamoilmetoxi ; N - { ( R ) -a- [N- (1- (S) -1 carboxi-2- (S) -2-metilbutil) carbamoil]béncil}-carbamoilmetoxi; N- ( ( R ) -a- carboxi - 4 -hidroxibencil ) carbamoilmetoxi ; N-{ (R)-a-[N-( (S.)-l-carboxi-4 aminobutil ) carbamoil ] bencil } carbamoilmetoxi ; N { ( R) -a- [N- [ (S)-l-car oxi-4- ( enci 1 oxi carbóni lamino ) butil] carbamoil }bencil ) carbamoilmetoxi ; N-{ (R)~a ( (S) -2-carboxipirrolidin-l-ilcarbonil) encil] -carbamoilmetoxi; -N-{ { R ) -a- [ - ( carboximet il ) -N metilcarbamoil ] bencil } carbamoilmetoxi ; N-{ (R)-a-[N (1- (R) -2- (R) -l-carboxi-l-hidroxiprop-2-il) -carbamoil] bencil } carbamoilmetoxi ; N- { ( R) -a- [N ( s ulfornetil ) carbamoil ] bencil } carbamoilme t oxi ; N (R) - -carboxibencil ) carbamoilmetoxi; N-{ (R) -a- [N ( (S) -l-carboxi-2- (R) -hidroxipropil) carbamoil ] - 4 -hidroxibencil} carbamoilmeto i ; N-{ (R)-oc-[N-( (S)-l carbo i- 2 -metilpro il ) carbamoil] -4-hidroxibencil}-carfaamoilmet o i ; N- { (R) - - [N- ( (S) -l-carboxibutil] -4 hidroxibencil} carbamoilmetoxi ; N-{ (R)-a-[N-( ( S ) - 1 carboxipropil) carb moil ] -4-hidroxi encil}carbamoil-metoxi, N-{ (R) -a- [ - ( (R) ~l-carboxi-2~metiltio-etil) carbamoil ] -4 -hidroxibencil } carbamoilmetoxi , N-{ (R) a- [N - ( (S) -1-carboxipropil) carbamoil ] -4 -hidroxibencil] carbamoilmetoxi; N-{ (R)-cc-[N-((S)-l-[N-((S) 2-hidroxi-l -carboxietil) carbamoil]propil } carbamoil] bencil } carbamoilmetoxi ; N- { (R)-a- [2- ( S ) - 2- ( carboxi ) 4- (R) -4- (hidroxi)pirrolidin-l-ilcarbonil ] bencil}-carbamoilmetoxi; N- { ( R ) -a- [ 2 - ( S ) - 2 - ( carboxi ) -azetidin-l-ilcarbonil]bencil}carbamoilmetoxi; N-{ (R)- -[N-{ (S)-l-[N-( (S)-l-carboxietil) carbamoil] -etil } carbamoil] bencil } carbamoilmetoxi ; N-{ (R)-a-[N-{ (R) -l-carboxi-3, 3-dimetilbutil) carbamoil] bencil } -ca bamoilmeto i, N-{ (R) -a- [ - ( (S) -l-carboxi-3, 3-dimet ilbutil ) carbamoil] bencil } carbamoilmetoxi , N-{ (R)-a-[N-((R)-l~carboxi-3, 3-dimetilbutil) -carbamoil ] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi , N- { (R) -a- [N - ( (S) -l-carboxi-2- (trimetilsilil) etil] -carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi o N- ( (R) -a- { - [ (R) -l-carboxi-2- (trimetilsilil) etil] -ca rbamoi 1 ] -4-hidroxibe cil } carbamoilmetoxi; o una ' sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéut eamente aceptable del mismo. En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son cualquiera dé los e emplos 5, 6, 7,. 9, 11, 14, 15, 26, 27, 28, 30 o 33 o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable de los mi sinos . En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son cualquiera de los ejemplos, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos . Los aspectos preferidos de la invención son aquellos que se relacionan con el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. .Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, el proceso (en donde los grupos variables son, a menos que se especifique de otra manera, como se define en la fórmula (I)) comprende: Proceso 1) : para compuestos de fórmula (I) en donde X es -0-, -NR o -S-, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Ha) o (Ilb) : con un compuesto de la fórmula (III) en donde L es un grupo que se puede desplazar; Proceso 2: Hacer reaccionar un ácido de la fórmula un derivado activado del mismo; con una amina fórmula (V) : Proceso 3) : para compuestos de fórmula (I) en donde R11 es un grupo de fórmula (IB) ; hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) en donde R11 es carboxi con una amina de fórmula (VI) : Proceso 4) : para compuestos de fórmula (I) en donde uno de R4 y R5 se seleccionan independientemente de alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido sobre carbono por una o más R17; hacer reaccionar un compuesto de fórmula (Vlla) o (Vllb) : en donde L es un grupo que se puede desplazar; con un' tiol de fórmula (VIII) : Rm-H (VIII) en donde Rm es alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido sobre carbono por uno o más de R16 ; Proceso 5) : para compuestos de fórmula (I) en donde R11 es carboxi; desproteger un compuesto- de fórmula e donde Rp, junto con el grupo -OC(0)- al cual está unido forma un éster; Proceso 6) : para compuestos de fórmula (I) en donde R11 es un grupo de fórmula (IB) y R15 es carboxi; desproteger un compuesto de fórmula (Xa) : o en donde Rp, junto con el. grupo -0C(0)- al cual está unido forma un éster; Proceso 7) : para compuestos de fórmula (I) en donde R11 es un grupo de fórmula (IB) e Y es -N ( Rn) C ( 0 ) - ; hacer reaccionar un ácido de fórmula (Xla): o o, un derivado activado del mismo, con una amina fórmula (XII ) : y después de esto si es necesario o deseable i) convertir un compuesto de la fórmula (I) compuesto de la fórmula (I) : ii) retirar cualquier grupo protector; iii) formar una sal, . solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable. L es un grupo desplazable, y los valores adecuados para L son por ejemplo, un halógeno o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metansulf oniloxi o toluen-4-sulfoniloxi . Rp junto con el grupo -0C (O.) - al cual está unido forma un éster. Preferiblemente Rp es metilo o etilo. Más preferiblemente, Rp es metilo. En otro aspecto de la invención Rp es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o bencilo, más preferentemente t-butilo, metilo, etilo o bencilo. Las condiciones de reacción especificas para las reacciones de arriba son como sigue. Los sistemas de anillos biciclicos de la presente invención se pueden ensamblar de acuerdo con el Esquema la o el Esquema Ib. La persona experta apreciará que para sintetizar cualquiera de los intermediarios identificados arriba el valor de R4 o R5 en los siguientes esquemas sería reemplazado con el grupo apropiado. Por ejemplo, para sintetizar un compuesto de la fórmula (lia) R4 sería HX en el sig en donde PG1 es interconversión funcional del Br en otros valores de R4 usando procedimientos conocidos para la persona experta. Los compuestos de fórmula (?) y (D) están disponibles comercialment e , o son conocidos, en la literatura, o se pueden preparar por procesos estándar conocidos en la técnica.

Proceso 1) : los compuestos de fórmula (lia) o (Ilb) se pueden hacer, reaccionar con compuestos de fórmula (III) en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de sodio, o una base orgánica tal como base de Hunigs, en presencia de un disolvente adecuado tal como acetonitrilo , di cloromet ano o etrahidro furano , a una temperatura en el intervalo de 0° C a reflujo, preferentemente a o cerca de reflujo. Los compuestos de fórmula (III) son compuestos disponibles comercialment e , o se conocen en la literatura, o se preparan por procesos estándar conocidos en la técnica. Proceso 2) y Proceso 3) y Proceso 7) : Los ácidos y aminas se pueden acoplar entre si en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado. Los reactivos de acoplamiento de péptidos estándar conocidos .en la técnica se pueden emplear como reactivos de acoplamiento adecuados, o. por ejemplo carbonildiimidazol y diciclohexilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como dimet ilaminopiridina o -pirrolidinpiridina , opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo trietilamina , piridina, o 2 , 6-di-alquil-piridinas tal como 2 , 6-lut idina o 2 , 6-di-ter-butilpiridina ; Los ¦ disolventes adecuados incluyen dimetil acet amida , dicl orornetano , benceno, tetra idro furano y dimetilformamida . La reacción de acoplamiento se puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de -40° C a 40° C. Los derivados activados de ácido adecuados incluyen haluros de ácido, por ejemplo cloruros de ácido, y ésteres activos, por ejemplo ásteres de pentafluorofenilo. La reacción de estos tipos de compuestos con aminas es muy conocida en la técnica, por ejemplo se pueden hacer reaccionar en presencia de una base, tales como aquellas descritas arriba, y en un disolvente adecuado, tales como aquellos descritos arriba. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de -40° a 40° C. Los compuestos de fórmula (Va) o (Vb) en donde X = -0-, -NH(Ra) o -S- se pueden preparar de acuerdo con el Esquema- 2: ·· Esquema 2 en donde L en (Vlla) y- (Vllb) es un grupo que se puede desplazar, por ejemplo bromo, cloro, flúor, mesilo o tosilo, y en donde X es -0-, -S- o -NRa ( opcionalmente para -SO- y -S02- seguido por la etapa de oxidación del Proceso 1) . Los compuestos de la fórmula (IVa) y (IVb) en donde X es -SO- o -S02- se pueden preparar oxidando los compuestos resultantes de fórmula (IVa) y (IVb)- del Esquema 2 en donde X es -S-. Los compuestos de fórmula (Va) o (Vb) en donde X es -CH2- y n es 1, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 3.

(IVa) 0(IYb) Esquema 3 La persona experta apreciará que el esquema de reacción de arriba puede ser manipulado para preparar compuestos de fórmula (Va) o (Vb) en donde n es 2 o 3. Los compuestos de fórmula (Xla) y (Xlb) .se pueden preparar por manipulaciones conocidas para la persona experta de los procesos descritos en la presente . Los compuestos de fórmula (IVc), (V), (VI) , (VII) - y (XII) son compuestos disponibles comercialmente , o son conocidos en la literatura, o son . reparados por proceso estándar conocidos en la técnica . Proceso 4) : Los compuestos de fórmula (Vlla) y (Vllb) se pueden hacer reaccionar con tioles de fórmula (VIII) en presencia de base, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de sodio, o una base orgánica tal como base de Hunigs, en presencia de un disolvente adecuado tal como DMF o THF a una temperatura en el intervalo de 0 ° C a reflujo. Los compuestos de fórmula (Vlla) y (Vllb) se pueden preparar por cualquiera' de los procedimientos descritos arriba para la preparación de compuestos de fórmula (I),' pero en donde uno de R4 y R5 es L. Los compuestos de fórmula (VIII) son compuestos disponibles comercialmente, o son conocidos en la literatura, o son preparados por proceso estándar conocidos en la técnica. Proceso 5) y Proceso 6) y Proceso 10) : los ásteres de fórmula (IXa), (IXb), (Xa) y (XVb) pueden ser desprotegidos bajo condiciones estándar tales como aquellas descritas abajo, por ejemplo pueden ser desprotegidos con hidróxido de sodio en metanol a temperatura ambiente. Los ésteres de fórmula (IXa) , (IXb), (XVa) y (XVb) pueden ser preparados por cualquiera de los procedimientos descritos arriba para la .preparación de compuestos de fórmula (I), pero en donde R11 o R15 es alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono. ¦ Se apreciará que algunos de los diversos subs t ituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención pueden ser introducidos por' reacciones de ' substitución aromática estándar, o generados por modificaciones convencionales de. grupos funcionales ya sea ates de o inmediatamente después de los procesos mencionados arriba, y como tales están incluidos en el aspecto de proceso de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un subst ituyente por medio .de una reacción de substitución aromática, reducción de substituyent es , alquilación de subst ituyentes y oxidación de substituyent es . Los reactivos y condiciones de reacción para tales procedimientos son muy conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de substitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo- halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amlrio por ejemplo por hidrogenación catalítica ' con un catalizador de níquel o el tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; y la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente puede ser necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Los casos en donde la protección es necesaria o deseable, y los métodos adecuados para la protección son conocidos para aquellos expertos en la técnica. Un caso particular en donde se puede usar un grupo protector es en la protección del nitrógeno en la posición 2 del anillo de benzotiadiazepina durante la síntesis de ciertos inte rme di a r i o s . Se pueden usar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar (para ilustración ver T. W. Green, Protective Groups in Organic Síntesis, John Wiley and Sons, 1999) . Así, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas, de las reacciones mencionadas en la presente. Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal como acetilo,- un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo , et oxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo ari Ime toxi carboni lo , por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores de arriba necesariamente varían con la selección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede ser retirado por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hídróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo puede ser retirado, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede ser eliminado, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tri s ( t ri f 1 uor oace t at o ) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, u.n grupo ftaloílo que puede ser eliminado por tratamiento con una alquila ina, por ejemplo dimet i laminopropilamína , o có'n hidracina. Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal* como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoílo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. La-s condiciones de desprotección para los grupos protectores de arriba necesariamente variarán con la selección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o un aroilo pueden ser eliminados, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede ser eliminado, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón. Un grupo protector adecuado para un grupo V; carboxi es, por ejemplo, un grupo es terificant e , por ejemplo un grupo metilo o un etilo, que puede ser eliminado, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que puede ser eliminado, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacét ico , o por ejemplo un grupo bencilo que puede ser eliminado, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón. Los grupos protectores pueden ser eliminados en cualquier etapa ¦ conveniente en la síntesis, usando técnicas convencionales muy conocidas en la técnica química. Como se estableció en lo anterior, los compuestos definidos en la presente invención poseen actividad inhibidora del IBAT. Estas propiedades pueden ser evaluadas, por ejemplo, usando un ensayo de prueba in vitro para estudiar el efecto sobre la captación de ácido biliar en células transfectadas con IBAT (Smith, L., Price-Jones M. J . , Hughes K. T. and Jones N. R. A.; Biomolecular Screening, 3, 227-230) o in vivo estudiando el efecto sobre la absorción de ácido biliar marcado radiactivamente en ratones /ratas (Le is M. C, Brieaddy L,. E. and Root, C. J., J. Lip. Res. 1995, 36, 1098-1105) . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, para • •inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) como una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica como una pomada o crema, o para administración rectal como un supositorio. En general las composiciones de arriba pueden ser preparadas de una manera convencional, usando excipientes convencionales. El compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, normalmente se administrará a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria en el intervalo de 5-5,000 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, es decir, aproximadamente de 0.02-100 mg/kg, preferentemente de 0.02-50 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria tal como una tableta o cápsula usualmente contendrá, por ejemplo de 1-250 mg de ingrediente activo. Preferentemente se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg, particularmente de 0.1-10 mg/kg. En otro aspecto se emplea una dosis diaria en el intervalo de 0.02-20 mg/kg. Sin embargo la dosis diaria necesariamente será variada dependiendo del huésped tratado, la ruta particular de administración, y la severidad de la enfermedad que se está tratando. Por consiguiente la dosificación óptima puede ser determinada por el médico que está tratando a cualquier paciente particular . De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un pr.ofármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior para usarse en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como un hombre. Nosotros hemos encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, son inhibidores efectivos del ????, y por consiguiente son valiosos en el tratamiento de estados patológicos asociados con condiciones hiperl ipidémicas . Asi, de acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior para usarse como un medicamento .

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior, en la manufactura de un medicamento parea usarse en la producción de un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior, en la manufactura de un medicamento para usarse en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior, en la manufactura de un medicamento para usarse en el tratamiento de condiciones y trastornos dislipidémicos tales como hiperlipidemia, hipertrigliceridemia , hiperbetalipoproteinemia (alto nivel de . LDL) hiperprebet alipoproteinemia (alto nivel de VLDL) , hiperquil omi cronemi a , hí olipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia e hipoalf alipoproteinemia (bajo, nivel de HDL) en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior, en la manufactura de un medicamento para usarse en el tratamiento de diferentes condiciones clínicas tales como aterosclerosis , arterioesclerosis , arritmia, condiciones hiper-t ro.mbót icas , disfunción vascular, disfunción endotelial, insuficiencia cardiaca, enfermedades coronarias cardiacas, enfermedades cardiovasculares, infarto al miocardio, angina pectoris, enfermedades vasculares periféricas, inflamación de tejidos cardiovasculares tales como corazón, válvulas, vasculatura, arterias y- venas, aneurismas, estenosis, restenosis, placas vasculares, líneas grasas vasculares, infiltración de leucocitos, monocitos y/o macrófagos, engrosamí ento íntimo, adelgazamiento medio, trauma infeccioso y quirúrgico y trombosis vascular, apoplejía y ataques isquémicos transitorios en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior, en la manufactura de un medicamento para usarse en el tratamiento de aterosclerosis , enfermedades coronarias cardiacas, infarto al miocardio, angina pectoris, enfermedades vasculares periféricas, apoplejía y ataques isquémicos transitorios en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor del ???? en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar condiciones y trastornos dislipidémicos tales como hiperl ipidemi a , hipertrigliceridemia , hiperbetalipoproteinemia (alto nivel de LDL) hiperprebetalipoproteinemia (alto nivel de VLDL), hiperquilomicronemia , hipol i op ot einemia , hipercolesterolemia," hiperlipoprot einemia e hipoalfalipoproteinemia (bajo nivel de HDL) en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de. tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar diferentes condiciones clínicas tales como . aterosclerosis , arterioesclerosis, arritmia, condiciones hiper-trombóticas , disfunción vascular, disfunción endotelial, insuficiencia cardiaca, enfermedades coronarias cardiacas, enfermedades cardiovasculares, infarto al miocardio, angina pectoris, enfermedades vasculares .periféricas, inflamación de tejidos cardiovasculares tales como corazón, válvulas, vasculatura, arterias y venas, aneurismas, estenosis, restenosís, placas vasculares., líneas grasas vasculares, infiltración de leucocitos, monocitos y/o macrófagos, engrosamient o íntimo, adelgazamiento medio, trauma infeccioso y quirúrgico y trombosis vascular, apoplejía y ataques isquémicos transitorios en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un .profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar la aterosclerosis , enfermedades coronarias cardiacas, infarto al miocardio, angina pectoris, enfermedades vasculares periféricas, apoplejía y ataques isquémicos transitorios en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la 'fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Existe evidencia de que un inhibidor de IBAT puede pot enc-ialment e ser útil en el tratamiento y/o revención de cálculos biliares, en un anima 1 de sangre caliente, tal como un hombre que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato "de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. El tamaño' de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico será variado necesariamente dependiendo del huésped tratado, la ruta de administración y la severidad de la enfermedad que está siendo tratada. Se considera una dosis unitaria en el intervalo, por ejemplo de 0.1-50 mg/kg, preferentemente 0.1-10 mg/kg. La actividad inhibidora del IBAT definida en lo anterior se puede aplicar como una terapia única o puede involucrar, además de un compuesto de la invención, una o más de otras substancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto se puede realizar por medio de la administración simultánea, secuencial o conjunta de los componentes individuales del tratamiento. De acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior y una substancia adicional inhibidora del IBAT definida en lo anterior y un agente hipolipidémico adicional para el tratamiento conjunto de la hiperlipidemia. En otro aspecto de- la invención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar en asociación con un inhibidor de la HMG CoA reductasa, o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. Los inhibidores adecuados de la H G CoA reductasa, sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos f rmacéuticamente aceptables del mismo son estatinas muy conocidas en la técnica." Las estatinas particulares son fluvast atina, lovastatina, . pravastat ina , ¦ s imva s t atina , atorvastatina, cerivastatina, ber ast at ina , dalvas t at ina , mevastatina y ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil) -6-isopropil~2~ [met i 1 (metilsulfonil) -amino ] pirimidin-5-il] ( 3R, 5 S ) -3, 5-dihidroxihept-6-enoico (rosuvastatina), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Una estatina particular es atorvastatina, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Una estatina más particular es la sal de calcio de .atorvastatina. Una estatina particular adicional es ácido (E) - 7 - [ 4 - (4-fluorofenil) - 6-isopropil-2- [metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-ilj (3R, 5 S ) -3, 5-díhidroxihept-6-enoico, ( rosuvastatina ) o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Una estatina más particular es la sal de calcio de rosuvastatina. En un aspecto adicional de la invención, el compuesto ' de- fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser administrado en asociación con un inhibidor' de H G Co-A reductasa, o una sal,- solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o un aglutinante de ácido biliar, evitando por medio de esto un posible riesgo de exceso de ácido biliares en el colon provocado por la inhibición del sistema de transporte del ácido biliar ileal. Un exceso de ácidos biliares en el contenido visceral puede provocar diarrea. Asi, la presente invención también proporciona un tratamiento de un posible efecto secundario tal como diarrea en los pacientes durante la terapia que comprende el compuesto de fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Un inhibidor de la HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo disminuirá por su acción el colesterol endógeno disponible para la síntesis de ácido biliar, y tendrá un efecto aditivo en combinación con el compuesto de la fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo sobre la disminución del lípido. Los aglutinantes adecuados de ácido biliar para tal terapia de combinación san las' resinas, tales como coles tiramina y colestipol . Una ventaja es que la dosis de aglutinante de ácido biliar se puede mantener más baja que la dosis terapéutica para . el tratamiento de la colesterolemia en tratamiento individual, que comprende solamente un aglutinante de ácido biliar. Por una dosis baja de aglutinante de ácido biliar, se podría evitar también cualquier posible efecto secundario provocado por una pobre tolerancia del paciente a la dosis terapéutica. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor del IBAT eni'un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG Co-A reductasa,' o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor del 1??? en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o separada con un aglutinante de ácido biliar. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal uná cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o separada con un aglutinante de ácido biliar. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para tratar condiciones hiperlipidémícas en un animal de - sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o u a sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona- un método para tratar condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un aglutinante de ácido biliar . Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para tratar condiciones hiperl ipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o . un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en_ administración simultánea, secuencial o separada con. una cantidad eficaz de un inhibidor de H G Co-A reductasa, o una sal, solvato, .solvato de tal" sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencia!, o separada con una cantidad eficaz de un aglutinante de ácido biliar . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula ( G) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco f rmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable' del mismo, y un aglutinante de ácido biliar, en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un- aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una- sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable :,' del mismo, y un aglutinante de ácido biliar en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un estuche que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un estuche que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal 'sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un aglutinante de ácido biliar . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un estuche que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, .solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un aglutinante de ácido biliar. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un estuche que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) medios de recipiente para contener la primera y segunda formas de dosificación unitaria. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un estuche que comprende: a) un compuesto de fórmula (1), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma d& dosificación unitaria; b) un aglutinante de ácido biliar; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) medios de recipiente para contener la primera y segunda formas de dosificación unitaria. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un estuche que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable ¦ del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; c) un aglutinante de ácido biliar; en una tercera forma de dosificación unitaria; y d) medios de recipiente para contener la primera, segunda y tercera formas de dosificación. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un estuche que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, -solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; e . una segunda forma de dosificación unitaria; y ¦ c) medios de recipiente para .contener la primera y segunda formas de dosificación unitaria. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un estuche que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un aglutinante de ácido biliar; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) medios de recipiente para contener la primera y segunda formas de dosificación unitaria. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un estuche que comprende: a) un compuesto de fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un inhibidor de HMG' Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; c) un aglutinante de ácido biliar; en una tercera forma de dosificación unitaria; y d) medios de recipiente para contener la primera, segunda y tercera formas de dosificación.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de HMG Co-? reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; en la manufactura de un medicamento para usarse . en la producción de un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismb y un aglutinante de ácido biliar, en la manufactura de un medicamento para usarse en la producción de un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal- como un hombre. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el u.so de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, .solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un aglutinante de ácido biliar, en la manufactura de un medicamento para usarse en la producción de un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otro aspecto dé la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; en la manufactura de un medicamento para usarse en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un .animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (!), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y un aglutinante de -..ácido biliar, en la manufactura de un medicamento para usarse en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre.

.De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable ' del mismo, y un aglutinante de ácido biliar, en la manufactura de un medicamento para usarse en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del. mismo, opcionalment e junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una .:.cantidad eficaz de un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalment e junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento terapéutico. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de un aglutinante de ácido biliar, opcionalmente junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como -un hombre, que necesita de tal tratamiento terapéutico. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de un aglutinante de 'ácido biliar, a un animal de sangre caliente, tal como un 'hombre, que necesita de tal tratamiento terapéutico. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de. la fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de uno o más de los siguientes agentes seleccionados de: > un inhibidor de CETP (proteina de transferencia de éster de coles terilo ) , por ejemplo aquellos citados y descritos en WO 00/38725 página 7 linea 22 - página 10, linea 17 que están incorporados en la presente como referencia; > un antagonista de la absorción de colesterol, por ejemplo azetidinonas tales como SCH 58235 y aquellos descritos en US 5,767,115, que están incorporados en la presente como referencia; un inhibidor de MTP (proteina de tra sferencia microsomal), por ejemplo aquellos descrito's en Science, 282, 751-54, 1998, que están incorporados en la presente como referencia; > un derivado de ácido fibrico; por ejemplo clofibrate, gemfibrozil, fenofibrate, ciprofibrate y bezafibrate ; un derivado de ácido nicotinico, por ejemplo ácido nicotinico ( niacina ) , - acipimox y niceritrol; un compuesto de fitosterol, por ejemplo stanoles; probuco1 ; > un compuesto ant i-obesidad, por ejemplo orlistat (EP 129,748) y sibtramine (GB 2,184,122 y US 4,929,629) ; un compuesto antihipertensivo, por ejemplo un inhibidor de la enzima que co-nvierte ang i ot ens ina , un antagonista del receptor de angiotensina II, un 'bloqueador adrenérgico, un bloqueador alfa adrenérgico, un bloqueador beta adrenérgico, un bloqueador mixto alfa/beta adrenérgico, un estimulante adrenérgico, un bloqueador del canal de calcio, un diurético o un vasodilatador; > insulina; ^ sulfonilureas , incluyendo glibenclamide , t olbutamide ; > metformin; y/o > acarbose; -o una sal, solvato, solvato de tal sal. o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalment e junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento terapéutico. Los inhibidores de ACE o las sales, solvatos, solvatos de 1 tales sales o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo los metabolitos activos, que se pueden usar en combinación con un compuesto de la fórmula - (I) incluyen, en forma enunciativa y no limitativa, los siguientes compuestos: alacepril, alatiopril, altiopril de ¦ calcio, ancovenin, benazepril, clorhidrato de benazepril, benazeprilat , benzoilcapt opril , captopril, captopril-cisteí na , captopril-glutation, ceranapril, ceranorpil, cilazapril, cilazaprilat , delapril, delapril-diácido, enalapril, enalaprilat, enapril, epi capt opril , foroxymithine , fosfenopril, fosenopril, fosenopril de sodio, fosinopril, fosinopril de sodio, f osinoprilat , ácido fosinoprílico, glycopril, hemorphin-4, idapril, imidapril, indolapril, . indolaprilat , libenzapril, lisinopril, lyciumin A , lyciumin B, mixanpril, moexipril, moexipr ilat , movel ipril , muracein A, muracein B, muracein C, pentopril, perindopril, perindoprilat, pivalopril, pivopril, quinapril, clorhidrato de quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, spirapril, clorhidrato de spirapril, spiraprilat, spiropril, clorhidrato de spiropril, temocapril, clorhidrato de temocapril, teprotide, t randolapril , t randolaprilat , utibapril, zabicipril, zabiciprilat , zofenopril y zofenoprilat . Los inhibidores de ACE preferidos para usarse en la presente invención son ramipril, ramiprilat, lisinopriol, ' enalapril y:_- enalaprilat. Los inhibidores de ACE más preferidos para usarse en la presente invención son ramipril y ramiprilat. Los antagonistas de angiotensina II, las sales, solvatos, solvatos de tales sales o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo preferidos para usarse en combinación con un compuesto de la fórmula' (I) incluyen, en forma enunciativa y no limitativa, los compuestos: candesartan, candesartan cilexetil, losartan, valsartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan y eprosartan. Los antagonistas de angiotensina II o los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos preferidos particularmente para usarse en la presente invención son candesartan y candesartan cilexetil. En otró aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula (I) , ' o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, se pueden administrar en asociación con un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de Jos mismos. Los agonistas adecuados de PPAR alfa y/o gamma, o las sales, solvatos-, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos son muy conocidos en la técnica. Estos incluyen los compuestos descritos en O 01/12187, O 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, J. Med. Chem., 1996, 39, 665, Expert Opinión on Therapeutic Patents, 10 (5) 623-634 (en particular los compu.es os descritos en las solicitudes de patente enlistadas' en la página 634) y J. Med. Chem., 2000, 43, 527, las cuales están todas incorporadas en la presente como referencia. Particularmente un agonista de PPAR alfa y/o gamma se refiere a Y-14643, clofibrate, fenofibrate, bezafibrate, GW 9578, troglitzone, pioglit a zone , rosiglitazone , eglitazone, proglitazone , BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB-213068, GW 1929, GW 7845, GW0207, L-796449, L-165041, y GW 2433.

Particularmente un agonista de PPAR alfa y/o gamma se refiere al ácido (S) -2-etoxi-3- [4- (2-{ 4-metansulfoni loxifenil } etoxi ) fenil ] -propanoico y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los agonistas adicionales de PPAR alfa y/o gamma son NN622/Ragaglitazar y BMS 298585. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un mé-todo para producir un efecto inhibidor del ???? en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para tratar condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona- una composición farmacéutica que comprende un . compuesto de la fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un estuche que comprende ¦un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un estuche que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un agonista de PPAR alfa y/-o gamma, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable --del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) medios de recipiente para contener la primera y segunda formas de dosificación.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un estuche que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluente - o portador farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profarmaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en · una segunda forma de dosificación unitaria; y c) medios de recipiente para contener la primera y segunda formas de dosificación unitaria. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable ..del mismo, en la manufactura de un medicamento para usarse en la producción de un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un hombre.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo,. en la manufactura de un medicamento para usarse en el tratamiento de condiciones iper lipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo, con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalment e junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de un agonista de PPAR alfa y/o gamma-, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalment e junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento terapéutico. Además, de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, son también útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de prueba in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores del IBAT en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas* y ratones, cómo parte de la investigación de nuevos agentes terapéuticos. Muchos de los intermediarios descritos en la presente son novedosos, y se proporcionan de esta manera como un aspecto adicional de la invención. Por ejemplo, los compuestos de las fórmulas (IXa), (IXb), (Xa) y (Xb) muestran actividad inhibidora "del IBAT cuando se probaron en el ensayo de prueba in. vitro citado arriba, y se .reivindican como un aspecto adicional de la invención. Asi, en un aspecto adicional de -la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IXa), (IXb), (Xa) o (Xb), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición f rmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IXa) , (IXb) , (Xa) o (Xb) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IXa), (IXb), (Xa) o (Xb), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del 'mismo, definido en lo anterior para usarse en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como un hombre . . Asi, de acuerdo con este aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IXa), (IXb), (Xa) o (Xb), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior para usarse como un medicamento.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (IXa) , (IXb), (Xa) o (Xb) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un prófármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior, en la manufactura de un medicamento para usarse en la producción de un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (IXa), (IXb), (Xa) o (Xb), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, definido en lo anterior, en la manufactura de un medicamento para usarse en · el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. Dé acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (IXa), (IXb), (Xa) o (Xb), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (IXa), (IXb), (Xa) o (Xb), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En lo descrito arriba, otros aspectos de composición farmacéutica, proceso, método, uso y manufactura de medicamento, _ las modalidades alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritos en la presente también se aplican .

Ejemplos La invención se ilustrará ahora en los siguientes ejemplos no limitantes, en los cuales se pueden usar técnicas estándar conocidas para el químico experto, y técnicas análogas a aquellas descritas en estos ejemplos cuando sea apropiado, y en los cuales, a menos que se establezca ¦ de otra manera : (i) las evaporaciones se realizaron por evaporación rotatoria in vacuo, y se llevaron a cabo procedimientos de trabajo después de eliminación de los sólidos residuales, tales como agentes de secado por filtración; (ii) todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente, normalmente en el intervalo de 18-25° C, con disolventes de grado CLAP bájo condiciones anhidras, a menos que se establezca de otro modo; (iii) la c omatografía en columna (por el procedimiento instantáneo) se realizó sobre gel de Sílice 40-63 µp? (Merck); (iv) los rendimientos se dan para ilustración solamente, y no son necesariamente el máximo asequible; (v) las estructuras de los productos finales de la fórmula (I) se confirmaron por lo general por resonancia magnética nuclear ;(-RMN) (por lo general de protón) y técnicas de espectrometría de masas; los valores de los desplazamientos químicos de la resonancia magnética se midieron en CD3OD deuterado (a menos que se establezca de otro modo) en la escala delta (ppm campo abajo del t et amet il s i laño ) ; los datos de protón se citan a menos que se establezca de otro modo; los espectros se registraron en un espectrómetro Varían Mercury-300 MHz, Varian Unity plus-400 MHz, Varían ünity plus- 600 MHz o un Varian Inova-500 MHz; y. las multiplicidades de las señales se muestran como sigue: s, singulete; d, doblete, dd, doble doblete; t, triplete; tt, triple tríplete; q, cuarteto, tq, triple cuarteto; m, multiplete; br, ancho; los LC S se registraron en un Waters ZMD, columna LC x Terra MS C8 (Waters) , 'detección con un detector HP 1100 MS equipado con- un montaje de diodo; los espectros de masa (MS) (bucle) se registraron en un VG Platform II (Fisons Instruments) con un detector HP 1100 MS equipado con un montaje de diodo; a menos que se ¦ establezca de otro modo el ión de masa citado es (MH+) ; (vi) a menos que se especifiquen detalles adicionales en el texto, la cromatografía de líquidos de alta resolución ; ~ analítica (CLAR) se realizó en un Prep. LC 2000 (Waters), Kromasil C8, 7 µ?a, (ñkzo Nobel) ; MeCN y acetato de amonio 100 mM en agua desionizada como fases móviles, con composición adecuada; (vii) los intermediarios por lo general no se caracterizaron totalmente, y la pureza se evaluó por análisis de cromatograf a de capa fina (CCF), CLAR, infra-rojb (IR), EM o RMN; (viii) cuando las soluciones se secaron, el sulfato de sodio fue el agente secante; (ix) cuando una columna "ISOLUTE" es referida, esto significa una columna que contiene 2 g de sílice, la sílice está contenida en una jeringa desechable de 6 mi y soportada por un disco poroso de 54 Á de tamaño de poro, obtenido de International Sorbent Technology bajo el nombre "ISOLUTE", "ISOLUTE" es una marca registrada; (x) las siguientes abreviaturas se pueden usar en lo anterior y en lo sucesivo: DCM diclorometano ; DMF N, -dimetilformamida ; TFA ácido trifluoroacétic'o; TBTU tetrafluoroborato -de o-benzotriazol-l-il- ?,?,?' , N ' -t etramet iluronio EtOAc acetato y etilo; y MeCN acetonit rilo .

Ejemplo 1 1 , l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-feni 1-7 -bromo- 8- (N- { ( R ) -g- [N-carboximetil) carbamoil 3 bencil } carbamoilmetoxi) - 2 , 3 , 4, 5-tetrahidro-l, 2 , 5-benzotiadiazepina A una solución de 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5- feni 1 - 7 -b omo- 8 -carboxiraetoxi) -2 , 3, 4 , 5-tetrahidro- 1 , 2 , 5-benzotiadiazepina (Método 2; 0.020 .g , 3.71 x 10"5 moles) en DCM (4 mi) se agregó (R)-a-[N-(t- _ butoxicarbonilmet il ) carbamoil] bencilamina ( é'todo 5 ; 0.013 g, 4.82 x 10"5 moles) y N-met ilmor folina (0.015 mi, 1.48 x 10"4 moles) . La mezcla se agitó por 5 minutos y luego se agregó TBTU (0.015 g, 4.82 x 10~5 moles) . La mezcla de reacción se agitó toda la noche y luego se agregó TFA (1.5 mi) . Después de ? hora, la solución se diluyó con tolueno, antes de que se eliminara' el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAP preparativa, usando MeCN/solución amortiguadora de - acetato de amonio como eluyente, y se liofilizó, para proporcionar el compuesto del titulo, en 0.0126 g (96%) como un sólido blanco-.' RMN (400 MHz, DMSO- d6) : .60-0.80 (m, 6 H), 0.80-1.60 (m, 12 H) , 3.30 (dd, (AB), 1 H) , 3.45 (dd ( B ) , 1 H), 3.85 (sa, 2 H) , 4.70 (d (AB), 1 H), 4.75 (d (AB), 1 H) , 5.60 (d, 1 H) , 6.90-7.50 (m, 12 H), 8.00-8.10 (m, 1 H) , 8.55 (d, 1 H) Ejemplo 2 1, l-Dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a- [N-carboximetil) carbamoil] bencil} carbamoilmetoxl ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; A una solución de 1 , 1 -dioxo-3 , 3 -dibut il - 5 -fenil- 7 -met i 11 io- 8 -carboximetoxi) -2, 3, 4 , 5-tetrahidro-1 , 2 , 5-benzotiadiazepina (Método 3 ';·' 0.016 g, 3.16 x 10"5 moles) en DCM (4 mi) se agregó (R)-ct- [N- (t-butoxicarbonilmetil) carbamoil ] benci lamina (Método 5; 0.012 g, 4.54 . x 10"5 moles) y N-met ilmorfolina (0.015 mi, 1.48 x 10-4 moles) . La mezcla se agitó por 5 minutos y luego se agregó TBTU (0.015 g, 4.82 x 10~5 moles) . La mezcla de reacción se agitó toda la noche y luego se agregó TF7A (1.5 mi) . Después de 1 hora, la solución se diluyó con tolueno, antes de que se eliminara el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAP preparativa, usando MeCN/solución amortiguadora de acetato de amonio como eluyente, y se liofilizó, para proporcionar el compuesto del titulo en 0.018 g (82%) como un sólido blanco. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 0.65-0.80 (m, 6 H), 0.85-1.60 (m, 12 H), 2.10 (s, 3 H), 3.65 (dd, (AB), 1 H), 3.75 (dd (AB), 1 H), 3.85 (sa, 2 H) , 4.65 (d (AB), 1 H), 4.75 (d (AB), 1 H), 5.60 (d,' 1 H ) , 6.55 (s, 1 H ) , 6.90-7.50 (m, 11 H ) , 8.45 (d, 1 H ) , 8.50-8.60 (m, 1 H) .

Ejemplo 3 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8- (N-{ (R);-g- [N- (2-sulfoetil) carbamoil] -4-hidroxibencil}-carbamoilmetoxi ) -2 , 3 , 4, 5-tetrahidro-l, 2 , 5-benzotiadlazepina; A una solución de 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-carboximetoxi) -2 , 3, 4, 5-tetrahidro-1 , 2 , 5-benzot iadiazepina '(Método 2; 0.050 g, 9.27 x 10"5 moles) en DMF (6 mi) se agregó ácido 2-{ [(2R)-2-amino- 2- (4-hidroxifenil) etanoil] ami o } -etansulfónico (Método 6; 0.033 g, 1.20 x 10~4 moles) y N-metilmorfolina (0.041 mi, 3.72 x 10"4 moles) . La mezcla se agitó por 10 minutos y luego se agregó TBTU (0.039 gr 1.21 x 10"4 moles) . La mezcla de reacción se agitó toda la- noche, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAP preparativa ,s - usando MeCN/solución amortiguadora de acetato de amonio como eluyente, y se liofilizó, para proporcionar el compuesto del titulo en 0.039 g (53%) como un sólido blanco. RMN (400 MHz, DMSO-dg) : 0.60-0.80 (m, 6 H ) , 0.80-1.60 (m, 12 H), 2.40-2.60 (m, 2 H ) , 3.10-3.50 (m, 2 H ) , 3.85 (sai1 2 H ) , 4.70 (d (AB), 1 H) , 4.75 (d (AB), 1 H ) , 5.25 (d, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.85-7.80 (m, 10 H), 8.15-8.25 (m, 1 H ) ,' 8.45 (d, 1 H ) , 9.40 ( sa, 1 H) .

Ej emp1o 4 1, l-Dj.oxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7 -metiltio-8 - (N-{ (R) -a- [TS1 - ( (5) - l- carboxi-2-hidroxietil) carbamoil ] b'énci 1 } -carbamoilmet oxi ) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; Una solución de.. 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil - 5-fenil- 7-meti 11 i o- 8 - carboximetoxi ) -2 , 3 , 4 , 5-t etrahidro-1 , 2 , 5-benzotiadiazepina (Método 3; 0.050 g, 0.099 moles), N- [ ( 2 R ) - 2 -amino-2 -feniletanoil] - o- { t-butil ) -L-serinato de t-butilo (Método 14; 0.042 g, 0.120 inmoles ) y N-metilmoxfolina (0.033 mi, 0.299 inmoles) en DCM (4 mi) se agitó a TA por 10 minutos, después de lo cual se agregó TBTU (0.041 g, 0.128 minóles) . Después de 8 horas, la conversión · era completa; m/z 839.7. Se agregó TFA (2 mi), y la mezcla de reacción se agitó por 12 horas. La solución se transfirió a un embudo se separación, y se lavó dos veces con agua y luego se concentró. El residuo se purificó por CLAP preparativa, usando un gradiente de 40-60% de MeCN en solución amortiguadora de acetato de amonio 0.1 M como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en 0.045 g (63%) como un sólido blanco. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 0.60-0.80 (m, 6 H), 0.85-1.60 (m, 12 H), 2.10 (s, 3 H) , 3.40-3.65 (m, 2 H), 3.85 (sa, 2 H), 4.10-4.20 (m, 1 H) , 4.70 (d (AB), 1 H), 4.75 (d (AB), 1 H), 5.70 (d, 1 H) , 6.60 (s, 1 H), 6.85-7.50 (m, 12 H), 8.50 (d, 1 H) , 8.60 (d, 1 H); m/z: 839.7.- Ejemplo 5 l,l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -' g- [N- ( (S)-l-carboxietil) carbamoil] bencil } carbamoil-metoxi ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l,2, 5-benzotiadiazepina; Una solución ¦ de 1 , 1 -dioxo- 3 , 3-dibut il - 5 — fenil- 7 -metilt io- 8 - [N- ( (R) -a-car oxibencil) -carbamoilmet oxi] -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina (Ejemplo 25; 0.055. g, 0.086 moles), clorhidrato del éster 1 , 1-dimetilet í lico de L-alanina (0.017 g, 0.098 inmoles) y N-met ilmorfolina (0.028 mi, 0.254 ¡timóles) en DCM- (5 mi) se agitó a TA por 10 minutos, después de lo cual se agregó TBTU (0.033 g, 0.103 mmoles) . Después de 16 horas, la conversión era completa; m/z 767.4. Se agregó TFA (2.5 mi), y la mezcla de reacción se agitó por 2 horas. La solución se diluyó con tolueno y luego se concentró. El residuo se purificó por CLA P preparativa, usando un gradiente de 40-60% de Me CN en solución amortiguadora de acetato de amonio 0.1 M como eluyente. El compuesto del titulo se obtuvo en 0.044 g (72%) como un sólido ' blanco . RMN (400. MHz, D SO-d6) : 0.70-0.85 (m, 6 H), 0.90-1.70 (m, 12 H), 1.30 (d, 3 H) , 2.10 (s, 3 H), 3.95 (sa, 2 H), 4.25-4.40 (m, 1 H), 4.60 (d ( AB ) , 1 H) , 4.65 (d ' {' AB ) , 1 H), 5.60 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.95-7.50 (m, 11 H) ; m/z : 767.4.

Ejemplo 6 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- ( N- { (R) -g - [N- ( (S) -1-ca boxipropil) carbamoil ] bencil } -carbamoilmetoxi ) -2, 3, 4,5-tetrahidro-l, 2 , 5-benzotiadiazepina Una solución de 1 , 1-dioxo- 3 , 3 -dibutil- 5-fenil-7-metiltio-8- [N- ( (R) -a-carboxibencil) -carbamoilmetoxi ] -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotia-diazepina (Ejemplo 25; 0.05-5 g, 0.086 moles), clorhidrato del éster 1 , 1-dimetiletilico de ácido (2S) -2-aminobutanoico (0.020 g, 0.102 mmoles) y N -metilmorfolina (0.035 mi, 0.316 mmoles) en DCM (5 mi) se agitó a TA por 10 minutos, después de lo cual se agregó TBTU (0.036 g, 0.112 mmoles) . Después de 19 horas", se agregaron clorhidrato del ést'er 1,1-dimet iletí lico de ácido ( 2S ) -2-aminobutanoico (0.020 g, 0.102 mmoles), N-met ilmorfolina (0.035 mi, 0.316 mmoles) y TBTU (0.036 g, 0.112 mmoles) adicionales. Después de 68 horas, la conversión era completa; m/z 781.5. Se agregó TFA (2 mi), y la mezcla de reacción se agitó por 7 horas, y luego se agregó TFA (2 mi) adicional. Después de 18 horas la reacción era completa. La solución se transfirió a un embudo se separación, y se lavó dos veces con agua y luego se concentró. El residuo se purificó por CLAP preparativa, usando un gradiente de 40-60% de' MeCN en solución amortiguadora de acetato de amonio 0.1 M como eluyente. El compuesto del titulo se obtuvo en 0.026 g (41%) como un sólido blanco. RMN (400 Hz, DMSO-d6) : 0.65 (3 H, t), 0.65-0.8 (m, 6 H), 0.85-1.75 (m, 14 H ) , 2.10 (s, 3 H), 3.80 (sa, 2 H) , 3.95-4.10 (m, 1 H) , 4.65 (d (AB), 1 H), 4.75 (d (AB), 1 H) , 5.65 (d, 1 H) , 6.55 (s, 1 H), 6.85-7.50 (m, 12 H), 8.50 (d, 1 H), 8.60 (d, 1 H); m/z: 781.5.

Ejemplo 7 1, l-Dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (Rice- [N- ( (R) - l-carboxi-2-metiltioet il ) carbamoil] -bencil } carbamoilmetoxi) -2, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 2 , 5-benzotiadiazepina; Una solución de 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-( (R) -a-carboxibencil) -carbamoilmetoxi ] -2 , 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotia-diazepina (Ejemplo 25; 0.055 g, 0.086 moles)'/' éster ter-butilico de S-metil-L-cist eina (Pestic. Sci.; EN; 45; 4; 1995; .357-362; 0.020 g, 0.105 mmoles) y N-metilmorfolina (0.035 mi, 0.317 mmoles) en DCM (5 mi) se' agitó a TA por -10 minutos, después de lo cual se agregó TBTU (0.036 g, 0.112 mmoles) . Después de 19 horas, se agregaron éster ter-butilico de S-metil-L-cistein'a (0.020 g, 0.105 mmoles) , N-met i Imorfolina (0.035 mi, 0.317 mmoles) y TBTU (0.036 g, 0.112 mmoles) adicionales. Después de 68 horas, la conversión era completa; m/z 811.6 (M-l)~. Se agregó TFA (1.5 mi), y la mezcla de reacción se agitó por 7 horas, y luego se- agregó TFA (1.5 mi) adicional. Después de 18 horas la reacción era completa. La solución se transfirió a un embudo se separación, y se lavó dos veces con agua y luego se concentró. El residuo se purificó por CLAP preparativa, usando un gradiente de 40-60% de eCN en solución amortiguadora de acetato de amonio 0.1 como eluyente. El compuesto del titulo se obtuvo en 0.026 g (41%) como un sólido blanco. RMN (400 MHz, D SO-d6) : 0.65-0.80 (m7 6 H) , 0.85-1.60 (m, 12 H) , 1.85 (s, 3 H) , 2.10 (s, 3 H) , 2.60-2.80 (m, 2 H) , 3.80 (sa, 2 H) , 4.20-4.35 (m, 1 H) , 4.65 (d (AB) , 1 H) , 4.75 (d (AB) , 1 H) , 5.65 (d, 1 H) , 6.55 (s, 1 H) , 6.85-7.50 (m, 12 H) , 8.45 (d, 1 H) , 8.65; (d, 1 H) .

Ejemplo 8 l,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{ (R)-g- [N- ( (S) -l-carboxi-2 -carbamoilet il) carbamoil] -bencil } carbamoilmetoxi ) -2 , 3 , , 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; Se agregaron sucesivamente N-met ilmorfolina (0.034 mi, 0.314 mmoles) , TBTU (0.033 g, 0.103 minóles) y monoclorhidrato de éster 1,1-dimetiletí lico de L-asparagina (0.021 g, 0.093 mmoles) a una solución de 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- [N- ( (R) -a-carboxibencil) -carbamoilmetoxi ] -2, 3, , 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotia-diazepina (Ejemplo 25; 0.050 g, 0.078 moles) en DCM (5 mi) . Después de 2 horas todavía había material'de partida, y se agregaron N-metilmorfolina (0.034 mi, 0.314 miñóles) y TBTÜ (0.033 g, 0.103 mmoles) . Después de 12 horas, la conversión era completa; m/z 810.5. La solución se diluyó con agua (~5 mi) y luego se extrajo tres veces con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se disolvió en una mezcla de DCM (5 mi) y TFA (2.5 mi) y la solución se agitó por 21 horas. La solución se transfirió a un embudo se separación, y se lavó dos veces con agua y luego se concentró. El residuo se purificó por CLAP preparativa, usando un gradiente de 40-60% de MeCN en solución amortiguadora de acetato de amonio 0.1 M como eluyente. El compuesto del titulo se obtuvo en 0.022 g (37%) como un sólido blanco. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 0.60-0.80 (m, 6 H), 0.80-1.60 (m, 12 H), 2.10 (s, 3 H) r 2.25-2.70 (m, 2 H ) , 3.80 (sa, 2 H), 4.35-4.45 (m, 1 H), 4.65 (d (AB) , 1 H) , 4.75 (d (AB), 1 H), 5.60 (d, 1 H), 6.55 (s, 1 H) , 6.70-7.60 (m, 14 H), 8.45 (d, 1 H), 8.55-8.70 (m, 1 H); m/z 810.5.

Ejemplo 9 1, l-Dioxó-3 , 3-dibutil-5-fenil-7 -metilt io-8 - (N- { (R) -a- [N - (2-sulfoetil) carbamoil ] -4-hidroxibencil}-carbamoilmet oxi ) -2, 3 , , 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; El compuesto del titulo se sintetizó usando el procedimiento del Ejemplo 3, partiendo de 1,1-dioxo-3, 3-dibutil-5~fenil-7 -met i 11 io- 8 -carboxi-metoxi ) -2, 3, 4 , 5-tetrahidro-l,2, 5-benzotiadiazépina (Método 3; 43 mg, 0.085 moles) . El disolvente se evaporó después de 3 horas, y el producto crudo se purificó por CLAP preparativa (columna C8, 50 x 250 mm) usando un gradiente (40/60 a 60/40) de MeCN/ solución amortiguadora de acetato de amonio 0.1 M como eluyente. La liofilización proporcionó 38 mg (57% de rendimiento) del compuesto del titulo. RMN (400 MHz, DMS0-d6) : 0.80 (t, 6 H), 1.0-1.2 (m, 6 H), 1.25-1.4 (m, 2 H), 1.4-1.5 (m, 2 H), 1.55-1.7 (m, 2 H) , 2.1 (s, 3 H) , 2.8-3.0 (m,' 2 H), 3.55-3.7 (m, 2 H) , 3.95 (sa, 2 H), 4.6 (ABq, 2 H), 5.35 (s 1 H), 6.6 (s, 1 H) , 6.75 (d, 2 H) , 7-..-05 (t, 1 H), 7.15-7.4 (m, 7 H), 8.15 (t, 1 H ) ; m/z 763.

Ejemplo 10 1, l-Dioxó-3 , 3-dibutil-5-fenil-7 -metiltio- 8 - ( - { (R) - - [N- (carboximetil) carbamoil] -4-hidroxibencil } -carbamoilmetoxi ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l, 2 , 5-benzotiadiazepina; Se disolvió 1 , 1 -di oxo- 3 , 3-dibut il - 5 - fenil -7 -metiltio- 8- [N- ( (R) -ct-carboxi-4-hidroxibencil) -carbamoilmetoxi] -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2 , 5-benzo-tiadiazepina (Ejemplo 18; 50 mg, 0.076 mmoles) es DCM (4 mi) . Se agregaron sucesivamente éster ter-but lico de glicina (12 mg, 0.091 mmoles) , 2,6-lutidina (20 µ?, 0.15 mmoles) y TBTU (30 mg, 0.091 mmoles) . Después de 3 horas se agregó DMF (2 mi)- y se obtuvo una solución clara. Se agregaron éster ter-butilico de glicina (0.04 mmoles), 2,6-lutidina (0.15 mmoles) y TBTU (2 x 0.03 mmoles) , y la mezcla se agitó por 3 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró, y luego se extrajo entre KHS04 acuoso (0.05 , pH = 1 ) y EtOAc (2 x 20 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró, para proporcionar un aceite que contenia el éster ter-butilico del compuesto del titulo. /z : 769 y 786 (M + 18 (NH4+)) . Se agregaron DCM (4 mi) y TFA (1.5 mi) . La mezcla se a.gitó por 2 horas y luego se concentró y se purificó por CLAP preparativa en una columna C8 (50x250 mm) usando un gradiente (20/80 a' 50/50) de MeCN/ solución amortiguadora de acetato de amonio 0.1 como eluyente. La liofili zación proporcionó el compuesto del titulo en 52% (28 mg) . RMN ( 400 MHz , D SO-d6) : 0.8 (t, 6 H), 1.0- 1.2 (m, 6 H ) , 1.25-1.4 (m, 2 H), 1.4-1.5 .(m, 2 H), 1.55-1.7 (m, 2 H), 2.1 (s, 3 H) , 3.9 (ABq, 2 H), 3.95 [sa, 2 H), 4.6 (ABq, 2 H), 5.45 (s 1 H) , 6.6 (s, 1 H), 6.75 (d, 2 H) , 7.05 (t, 1 H), 7.15-7:4 (m, 7 H) ; m/z: 730 (M+18 (NH4 + ) .

Ejemplo 11 1.1-Dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7 -met iltio-8- ( - { (R) -g-[N-( (S)-l-carboxietil) carbamoil ] -4-hidroxibencil}-carbamoilmeto i ) -2, 3, , 5-tetxahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina El compuesto del titulo se sintetizó por el' procedimiento- del Ejemplo 10, partiendo de 1,1-dioxo-3, 3-dibut i1-5-fenil-7 -met iltio-8- [N- ( (R) -a-carboxi- -hidroxibencil) carbamoilmetoxi ] -2 , 3 , , 5-tetrahidro-1 , 2 , 5-benzotiadiazepina (Ejemplo 18; 50 mg, 0.076 moles) y clorhidrato de L-alaninato de ter-butilo. El intermediario de éster de ter-butilo del compuesto del titulo se confirmó. M/z: 783 y 800 (M + 18 (NH4+) ) . La hidrólisis y purificación por CLAP preparativa proporcionó el compuesto del titulo en 20 mg (37% de rendimiento) . RMN (4-00 MHz, DMSO-d5) : 0.8 (t, 6 H) , 1.0-1.2 (m, 6 H) , 1.25-1.4 (m, 2 H) , 1.3 (d, 3 H) , 1.4-1.5 (m, 2 H), 1.55-1.7 (m, 2 H) , 2.1 (s, 3 H) , 3.95 (sa, 2 H) , 4.35 (q, 1 H) , 4.6 (ABq, 2 H) , 5.45 (s, 1 H) , 6.6 (s, 1 H) , 6.75 (d, 2 H) , 7.05 (t, 1 H) , 7.15-7.4 (m, 7 H) ; m/z: 744.

Ejemplo 12 l, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a- [N - ( ( S ) -l-carboxi-2-hidroxietil ) carbamoil] - 4 -hidroxibencil} carbamoilmetoxi ) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1, 2, 5-benzotiadiazepina El compuesto del titulo se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 10, partiendo de 1,1-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil- 7-me t i 11 i o- 8 - [N- ( (R) -a-carboxi- -hidroxibencil) carbamoilmetoxi ] -2,3,4,5-tetrahidro-1, 2, 5-benzotiadiazepina (Ejemplo 18; 50 mg, 0.076 moles) y clorhidrato de o- (ter-butil) -L-serinato de ter-butilo. El intermediario de éster se confirmó; m/z: 755. La hidrólisis y purificación por CLAP preparativa proporcionó el compuesto del titulo en 19 mg (33% de rendimiento) . M/z 743 (M+l) . RMN (400 MHz) : 0.8 (t, 6 H) , 1.0-1.2 (m, 6 H) , 1.25-1.4 (m, 2 H) , 1.4-1.5 (m, 2 H) , 1.55-1.7 ' (.mV 2 H ) , 2.1 (s, 3 H ) , 3.65-3.8 (m, 2 H), 3.95 (sa, 2 H ) , 4.33 (t, 1 H), 4.6 (ABq, 2 H ) , 5.5 (s, 1 H ) , 6.6 (s, 1 H ) , 6.75 (d, 2 H ) , 7.05 (t, 1 H ) , 7.15-7.4 (m, 7 H) .

Ejemplo 13 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-f eni 1 - 7 -met ilt i o - 8 - (N-{ (R) -a- [N- (2-sulfoetil) carbamoil] bencil ) carbamoilme oxi ) - 2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2 , 5 -benzotiadiazepina; Se disolvió 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-' ? -metiltio-8- [N- ( (R) -a-carboxib'encil ) carbamoil-metoxi] -2 , 3 , , 5-tetrahidro-l , 2, 5-benzotiadiazepina (Ejemplo 25; 50 mg, 0.078 moles), en 3 mi de DCM . Se agregó- taurina de t etrabut ilamonio (88 mg, 0.236 mmoles) y la mezcla se agitó por 30 minutos. Se agregó TBTU (30 mg, 0.093 mmoles) y la mezcla se agitó toda la noche. La solución se. concentró y se purificó por CLAR preparativa usando una columna C8 (50 x 250 mm) . Se usó como eluyente un gradiente (20/80 a 60/40) de MeCN/ solución amortiguadora de acetato de amonio 0.1 M como eluyente. La liof ili zación proporcionó 43 mg de una mezcla de producto, el cual se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea (5 g) usando un gradiente de 3-20% de MeOH en DCM como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto dél título se colectaron y se concentraron. Se agregaron MeOH y agua y la liofili zación proporcionó 17 mg (29% de rendimiento) . RMN (400 MHz) : 0.8 (t, 6 H), 1.0-1.2 (ra, 6 H) , 1.25-1.4 (m, 2 H), 1.4-1.5 (m, 2 H), 1.35-1.7 (m, 2 H) , 2.1 (s, 3 H) , 2.85-3.0 (m, 2 H) , 3.5-3.7 (m, 2 H) , 3.95 (sa, 2 H), 4.6 ( ABq , 2 H), 5.45 (s, 1 H) , 6.6 (s, 1 H ) , 7.05 (t, 1 H) , 7.15-7.45 (m, 10 H) ; m/z : 747.

Ejemplo 14 1, l-Dioxo-3, 3-dibu il-5-fenil-7-metiltio-8~ (N- { (R) -a- [N - ( (S)—l-carboxi-2- (R) -hidroxipropil) carbamoil] -bencil } carbamoilmet oxi ) -2, 3, , 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzo iadiazepina ; Se disolvió 1 , l-dioxo-3 , 3 -dibut il- 5 -f enil - 7-metiltio-8- [N- ( (R) -a-carboxibencil) carbamoil-métoxi] -2, 3 , , 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina (Ejemplo 25; 50 mg, 0.078 moles) en 1 mi de DCM. Se agregaron éster tér-butilico de o-t er-butil- (L ) -treonina (22 mg, 0.095 minóles) y N-metilmorfolina (17 µ? , 0.154 mmoles) la mezcla se agitó por 20 minutos. Se agregó TBTU (30 mg, 0.093 mmoles) y la solución se agitó por 2 horas y se concentró. Se agregó DCM (20 mi) y la solución se lavó con 10 mi de salmuera, se secó y se concentró a 3.mi. El éster intermediario se confirmó; m/z: 853. se agregó TFA (0.5 'mi) .y la- solución se agitó toda la noche. Adicionalmente se agregaron 0.5 .mi de TFA y después de 3 horas la mezcla se concentró y se purificó por CLAR preparativa sobre una columna C8 (50 x 250 mm) . Se usó como eluyente un gradiente (20/80 a 60/40) de MeCN/ solución amortiguadora de acetato de amonio 0.1 M como eluyente. La liofilización proporcionó el compuesto del titulo en 61% de rendimiento ( 36 mg). RMN ( 400 MHz) : 0.8 (t, 6 H), 0.9 (d, 3 H), 1.0-1.2 (m, 6 H) , 1.25-1.4 (m, 2 H), 1.4-1.5. (m, 2 H), 1.55-1.7 (m, 2 H ) , 2.1 ( s , 3 H), 3.95 ( s a , 2 H ) , 4.15-4.25 (m, 1 H) , 4.35 (d, 1 H), 4.6 (ABq, 2 H), 5.45 (s, 1 H) , 6.6 (s, 1 H) , 7.05 (t, 1 H), 7.1 (d, 2 H), 7.15-7.4 (m, 6 H), 7.5 (d, 2 H ) ; m/z: 741.

Ej em 1o 15 l,l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- ( (R) -a- [N- ( ( S ) —l-carboxi-2-metilpropil ) carbamoil ] -bencil } arbamoilmetoxi ) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2 , 5-benzotiadiazepina; Se disolvió 1 , l-dioxo-3 , 3-dib'util-5-fenil-7-metiltio-8- [N- ( (R) -a-carboxibencil) carbamoilmetoxi] -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina (Ejemplo 25; 50 mg, 0.078 moles) en 2 mi de DMF. Se agregaron (L ) -valinato de ter-butilo (20 mg , 0.095 mmoles) y N-metilmorf olina (11 µ? ,; 0.154 inmoles) y la mezcla se agitó por 20 minutos. Se agregó TBTU (30 mg , 0.093 mmoles) y la solución se agitó toda la noche. Se agregaron N-metilmorfolina (8 µ?, 0.154 mmoles) y TBTU (3x5 mg, 0.047 mmoles) adicionales y la mezcla se agitó toda la noche y se concentró. El residuo se purificó por croma ografía instantánea (2 g) usando EtOAcrhexano (3:7) como eluyente. La fracción colectada se lavó con NaHCÜ3 al 5% (10 mi) , HS0 0.1 M (15 mi) y salmuera antes de secarla y concentrarla. EL éster ter-butilico intermediario del compuesto del titulo se confirmó; m/z : 812 ( +18 (NH4 + ) ) . Se agregaron DCM (4 mi) y TFA (1.5 mi) y la mezcla se agitó toda la noche, se concentró y se purificó por CLAR preparativa sobre una columna C8 (50 x 250 mm) . Se usó como eluyente un gradiente (20/80 a 60/40) de MeC / solución amortiguadora de acetato de amonio 0.1 M como eluyente. La liofili zación proporcionó el compuesto del titulo en 31% de rendimiento (18 mg) . RMN (400 MHz) : 0.65-0.85 (m, 12 H) , 0.95-1.2 (m, 6 H) , 1.25-1.4 (m, 2 H) , 1.4-1.5 (m, 2 H) , 1.55-1.7 (m, 2 H) , 2.0-2.2 (m, 1 H) , 2.1 (s, 3 H) , 3.95 (sa, 2 H ) , 4.3 (d, 1 H) , 4.6 ( ABq , 2 H) , 5.65 (s, 1 H) , 6.6 (s, 1 H ) 7.05 (t, 1 H) , 7.2 (d, 2 H) , 7.25-7.4 '(m, 6 H) , 7.5 (d, 2 H ) ; m/z: 739.

Ejemplo 16 l/l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-met iltio-8- (N- { ( R ) -g- [N - ( (S) -l-carboxi-3-metilbutil ) carbamoil] bencil } -carbamoilmet oxi ) -2, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 2 , 5-benzotiadiazepina; El compuesto del titulo se sintetizó por el procedimiento dado en el Ejemplo 15, partiendo de 1,. l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fen i 1-7 -met iltio-8- [ N - ( ( R ) -cc-carboxibencil) carbamoil -meto i ] - 2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-1 , 2 , 5-benzotiadiazepina (Ejemplo 25; 50 mg, 0.078 moles) y ( L ) - leucina o de. ter-butilo (21 mg, 0.095 mmoles) . El DMF se eliminó y se agregaron 20 mi de EtOAc y se lavó con NaHC03 (al 5% ,10 mi), KHS04 0.1 M (15 mi) y salmuera antes de secarla y concentrarla. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea como se describió. El éster ter-butílico intermediario del compuesto del título se confirmó; m/z: 826 (M+18 · (NH4+)) . La hidrólisis y purificación por CLAR preparativa proporcionó el compuesto del título en 21% de rendimiento ( 12 mg) . RMN (400 Hz) : 0.7 (dd, 6 H), 0.75-0.85 (m, 6 H) , 0.95-1.2 (m, 6 H), " l.25-1.7 (m, 9 H) , 2.1 (s, 3 H), 3.95 (sa, 2 H ) , 4.3-4.4 (m, 1 H). , 4.6 (ABq, ·2 H) , 5.55 (s, 1 H) , 6.6 (s, 1 H ) , 7.05 (t, 1 H ) , 7.2 (d,. 2 H ) , 7.25-7.4 (m, 6 H) , 7.5 (d, 2 H); m/z: 753.

Ejemplo 17 1 , 1- Di oxo- 3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) - - [N- (1- (S) -l-carboxi-2- (S) -2 -metilbutil) carbamoil] -bencil } carbamoilmetoxi ) -2, 3 , , 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; El compuesto del titulo se sintetizó por el procedimiento dado en el Ejemplo 15, partiendo de 1 , l-dioxo-3, 3-dibutil-5~fenil-7 -met il t io- 8 - [N- ( (R) -a- carboxibencil) carbamoilmetoxi] -2,3,4,5-tetrahidro-1 , 2 , 5-benzotiadiazepina (Ejemplo 25; 50 mg, 0.078 moles) y (L) -iso-leucinat o de ter-butilo (21 mg, 0.095 inmoles) . El DMF se eliminó y se agregaron 20 ml: de EtOAc y se lavó con NaHC03 (al 5%, 10 mi), KHSO4 0.1 M (15 mi) y salmuera antes de secarla y concentrarla. No se realizó la purificación por cromatografía instantánea. El éster ter-butilico intermediario del compuesto del titulo se confirmó; m/z: 809. La hidrólisis y purificación por CLAR preparativa proporcionó el compuesto del titulo en 37% de rendimiento ( 22 mg) . RMN ( 400 MHz-) : 0.65-1.4 (m, 22 H) , 1.4-1.5 (m, 2 H), 1.5-1.7 (m, 2 H) , 1.75-1.85 (m, 1 H ) , 2.1 (s, 3 H), 3.95 (sa, 2 H), 4.25 (d, 1 ?)·, 4.6 (ABq , 2 H), 5.6 (s, 1 H) , 6.6 (s, 1 H) , 7.05 (t, 1 H) , 7.2 (d, 2 H ) , 7.25-7.4 (mr 6 H ) , 7.45 (d, 2 H) ; m/z : 753.

Ejemplo 18 1 , l-Dioxo-3 , 3-dj butil-5-feni 1- 7 -met i lt io- 8- [N- ( (R) -g-carboxi-4-hidroxibencil) carbamoilmetoxi) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1, 2, 5-benzotiadiazepina; Se disolvió 1 , 1 - di oxo- 3 , 3 - dibut il - 5- fenil -7-metiltio-8-carboximetoxi ) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1 , 2 , 5-benzotiadi a z epina (Método 3; 295 mg, 0.58 moles) en 10 mi de DCM, y se agregaron sucesivamente 4- (1- (R) -t-butoxícarbonil-l-aminometil ) fenol (Método 7; 160 mg, 0.72 inmoles) , y 2,6-lutidina (140 µ?, 1.20 minóles) y TBTÜ (230 g, 0.72 minóles) . La mezcla se agitó pór 3 horas. Adicionalment e se agregó 4-(l-(R) -t—butoxicarbonil-l-aminometil ) fenol (10 mg, 0.04 mmoles) y la agitación se continuó por 2 horas. Se agregó DCM (20 mi) y la solución se lavó con NaHC03 (al 5%, 20 mi), KHS04 (0.3 M, 20 mi) y salmuera (20 mi) antes de secarla y concentrarla a un volumen de 10 mi. El éster ter-butilico intermediario del compuesto del titulo se confirmó; m/z: 729 (M+18 (NH4+)). Se agregó TFA (1.3 mi) y la mezcla se agitó por 4.5 horas y se concentró. El producto crudo se purificó por CLAP preparativa, usando una columna C8 (50 x 250 mm) y un gradiente (4.0/60 a 70/30 durante 40 minutos) de MeCN/solución amortiguadora de acetato de amonio como eluyente. La liofili zación proporcionó el compúesto del titulo en 77..5% (302 mg) . RMN (400 MHz): 0.8 (t, 6 H), 1.0-1.2 (m, 6 H), 1.25-1.4 (ra, 2 H), 1.4-1.5 (m, 2 "H), 1.55-1.7 (m, 2 H), 2.1 (s, 3 H), 3.95 (sa, 2 H), 4.6 (ABq, 2 H), 5.3 (s, "1 H), 6.6 (s, 1 H), 6.75 (d, 2 H) , 7.05 (t, 1 H ) , 7.15-7.4 (m, 7 H) ; m/z: 673 (M+18 (NH4+) ) .

Ejemplo 19 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a- [N- ( ( S ) - 1 -carboxi- 4 -aminobuti 1 ) carbamoil] -bencil } carbamoilmetoxi ) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepi a; Se disolvió 1 ,' 1 -dioxo- 3 , 3 -dibut i1- 5 - fenil - 7-metiltio-8- [N- ( (R) -a-{N- [ (S) -1- ( t-butoxicarbonil ) -4- (benciloxicarbonilamino) butil] carbamoil } bencil ) -carbamoilmetoxi) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzot iadiazepina (Método 8; 0.006 g) en DCM (0.2 mi), se agregó TFA (1 mi) y la mezcla dei reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se eliminaron el DCM y el TFA a presión reducida- y el residuo se purificó por CLAP preparativa, usando eCN / solución amortiguadora de NH4+ 50/50 como eluyente. El acetonitrilo se evaporó y la liofilización proporcionó el compuesto del título en 37% de rendimiento (21.9 mg) . M/z: 754.4 y 752.4 (M-H)-, Ejemplo 20 l,l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-feni 1-7 -met ilt i o - 8 - [ - ( ( R ) -a-{N - [ (S) -l-carboxi-4- (benciloxi carboni 1 amino ) -butil ] carbamoil } ben'cil ) carbamoilmetoxi ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-1, 2, 5-benzotiadiazepina; ' Se disolvió 1 , l-dioxo-3 , 3-dibut il-5-fenil- 7-metiltio-8- [N-( (R) -a-{N- [ (S) - 1 - (t-butoxicarbonil ) -4- (benciloxicarbonilamino) butil] carbamoil } encil ) -carbamoilmeto i ) -2 , 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzot iadiazepina (Método 8; 0.006 g) en DCM (0.1 mi), se agregó TFA (0.15 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se eliminaron el DCM y el TFA a presión reducida y el residuo se purificó por CLAP preparativa, usando MeCN/solución amortiguadora de NH4+ 55/45 como eluyente. El acetonitrilo se evaporó y la liofili zación proporcionó el compuesto del título en 35% de rendimiento (2 mg) . M/z: 888.7 y 886.7 (M-H ) " Ejemplo 21 1, l-Dioxo-3, 3-dibut il-5-fenil-7-metiltio-8- { N- [ (R) -a- ( (S) -2-carboxipirrolidin-l-ilcarbonil) bencil] -carbamoilmeto i ) -2, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 2 , 5-benzotiadiazepina; Se disolvió 1 , l-dioxo-3 , 3-dibut il-5-f enil-7-metiltio-8- [N-{ (R) -a-{N- [ (S) -2- ( t-buto icarbonil ) -pirrolidin-1- ilcarbonil] encil Jcarbamoilmetoxi ) 2, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 2 , 5-benzotiadiazepina (Método 10/ 41 mg, 0.052 ¦ inmoles ) en DCM.TFA 4:1 (3 mi) y'se agitó por 3 horas. La mezcla, de reacción se evaporó bajo presión .reducida. El residuo se purificó por CLAP preparativa, usando un gradiente de acetonitrilo/solución amortiguadora de acetato de amonio (5/95 a 100/0) como eluyente. Se obtuvieron 26.5 mg (70%) del compuesto del título después de liofilización . M/z: 737.3034.

Ejemplo 22 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a- [N- (carboximetil) -W-metilcarbamoil] bencil }-ca'rbamoilmetoxi ) -2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 2 , 5-benzotiadiazepina; El compuesto del título se sintetizó a partir de 1 , 1-dioxo- 3 , 3 -dibu il-5-fenil-7 -metilt io-8 - (N-{ (R) -a- [N- (t-butoxicarbonilmetil) -N-metil-carbamoil] bencil } carbamoilmetoxi ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-1 , 2 , 5-benzotiadiazepina (Método 11) por el método del Ejemplo 21. RMN (500 MHz, 2 rotámeros, mezcla 3:1) : Rotámero principal: 0.8 (ta, 6 H), 1.0-1.24 (m, 6 H ) , 1.25-1.4 (m, 2 H), 1.4-1.51 (m, 2 H) , 1.56-1.68 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 3.0 (s, 3 H ) , 3.75-4.21 (m, 4 H), 4.60 (ABq, 2 H), 6.01 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H) , 7.05 (t, 1 H), 7.16-7.28 (m, 3 H), 7.3-7.45 (m, 5 H), 7.48 (da, 2 H), señales adicionales del rotámero menor en 2.14 (s), 3. (s), 4.56 (ABq), 5.81 (s), 6.61 (sa) ; m/z: 711.4.

Ejemplo 23 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -oc-[N-(l-(R)-2-(R)-l-carboxi-l-hidroxiprop-2-il)-carbamoil ] bencil } carbamoilmetoxi ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-1, 2 , 5-benzotiadiazepina; El compuesto del titulo se sintetizó a partir de 1 , 1-dioxo- 3 , 3 -dibutil- 5- feni 1- 7 -met ilt io-8- [N- ( (R) -a- { - [l-(R)-2-(R)-l- ( t-butoxicarboni 1 ) -1-hidroxiprop-2-il] carbamoil }bencil} carbamoilmetoxi] -2, 3, , 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina (Método 12) por el método del Ejemplo 21. M/z: 741.3.

Ejemplo 24 Sal de amonio de 1 , 1 -dioxo- , 3-dibut i 1-5 -fenil- 7 -me iltio-8 - ( N- { (R) -a- [N- (sulfometil) carbamoil] -bencil } carbamoilmetoxi ) -2 , 3, , 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; Se disolvieron 1 , 1 -dioxo - 3 , 3 -dibut i 1 - 5 -feni 1- 7 -met i 11 io- 8 - [N- ( (R) -a-carboxibencil) -carbamoilmetoxi] -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina (Ejemplo 25; 50 mg , 0.078 moles), ácido aminometansulfónico (15 mg, 0.088 inmoles) y - -met ilmorfolina (17.2 µ?, 0.156 mmoles) en DMF (2 mi) . Se agregó hidrógenosulfato de tetrabut ilamonio TBTU .(35 mg, 0.103 mmoles) , y la mezcla1 se calentó por 215 minutos a 60° C. Después de retirar el calentamiento se agregó TBTU (45 mg, 0.14 inmoles) . La mezcla de reacción se agitó' a temperatura ambiente por 40 minutos, luego a 60° C por una hora. Después de agitar toda la noche se agregaron 35 mg de TBTU. Después de 6 horas se agregaron 29 mg de TBTU en porciones pequeñas, y la mezcla de reacción se agitó toda la noche. La mezcla se evaporó bajo presión reducida. El producto se purificó usando CLAP preparativa, usando un gradiente de _ MeCN en solución amortiguadora- de acetato de amonio 0.1 M (5/95 a 100/0) como eluyente para proporcionar 10 mg (17%) del compuesto del titulo . como una sal de amonio. RMN ( 600 Hz) : 0.77 (ta, 6 H), 0.97-1.22' (m, 6 H ) , ' 1.24-1.48 (m, 4 H), 1.51-1.68' (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 3.7-4.18 (m, 2 H) , 4.24 (d, 1 H ) , 4.39 (d, 1 H ) , 4.62 (ABq, 2 H), 5/62 (s, 1 H) , 6.58 (sa, 1 H), 7.02 (ta, 1 H), 7.14-7.23 (m, 2 H) , 7.24-7.36 (m 6 H), 7.45 (d, 2 H); m/z : 732.9.

Ej em 1o 25 l,l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- [N- ( (R) -cc-carboxibenc l] carbamoilmetoxi) -2,3, 4,5-tetrahidro-1 , 2, 5-benzotiadiazepina; Se disolvió 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-f enil- 7-metiltio-8- [N- [ (R) -a- (t-butoxicar onil)bencil] -carbamoilmetox ] -2, 3, , 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina (Método 9; 762 mg , 1.09 moles) en una mezcla de TFA (5.65 mi) y trietilsilano (0.350 mi) . La mezcla de reacción se agitó por una hora, y luego se evaporó bajo presión reducida para1- proporcionar el -compuesto del titulo en un rendimiento cuantitativo (714 mg) . RMN (500 Hz) : 0.8 (ta, 6 H) , 0.96-1.25 (ra, 6 H) , 1.25-1.4 (m, 2 H) , 1.42-1.51 (m, 2 H) , 1.57-1.69 (m, 2 H) , 2.11 (s, 3 H) , 3.8-4.15 (mf 2 H) ," 4.66 ( ABq , 2 H) , 5.49-5.53 (m, 1 H) , 6.61 (s, 1 H ) , 7.06 (t, 1 H) , 7.18-7.26 (m, 2 H) , 7.28-7/45 (m, 8 H) , 8.35 (d, NH) ; m/z: 640.2.

Ejemplo 26 l,l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-f enil- -met ilt io-8 - ( - { (Rice- [N - ( (S) -l-carboxi-2- (R) -hidroxipropil) carbamoil] -4-hidroxibencil} carbamoilmetoxi ) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1, 2, 5-benzotiadiazepina Se disolvió 1 , l-dioxo-3 , 3-di'butil-5-fenil-7 -metiltio-8 - [N- ( (R) -a-carboxi-4-hidroxibencil) -carbamoilmetoxi ) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzo-tiadiazepina (Ejemplo 18; 100 rag, 0.152 mmoles) en 3 mi de DMF. Se agregaron éster t er-butí lico de o-ter-butil- (L ) -t reonina (50 mg, 0.216 mmoles) y N-metilmorfolina (34 µ?, 0.309 mmoles) y la mezcla se agitó por 5 minutos. Se agregó TBTU .(60 mg, 0.187 mmoles) y la solución se agitó por 30 minutos. Se agregó ácido fórmico (1-2 gotas) y la mezcla se extrajo entre EtOAc y agua. La fase acuosa se lavó con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCÜ3 al 2%, salmuera, se secaron y se concentraron. El éster t-butilico intermediario del compuesto del titulo se confirmó; m/z: 869. Se agregaron DCM (3 mi) y TFA (0.5 mi) y la solución se agitó toda la noche. La mezcla se concentró y se purificó por CLAP preparativa sobre una columna C8 (50x250 mm) . Se usó un gradiente (20/80 a 50/50) de MeCN/solución amortiguadora de acetato de amonio 0.1 M como eluyente. La liof ilización proporcionó el compuesto del titulo en 61% (71 mg) . RMN ( 400 MHz, DMSO-de) : 0.78 (t, 6 H), 0.93 (d, 3 H) , 1.0-1.2 (m, 6 H) , 1.25-1.4 (m, 2 H), 1.4-1.5 (m, 2 H), 1.55-1.7 (m, 2 H) , 2.1 (s, 3 H) , 3.95 (sa, 2 H), 4.18-4.25 (m, 1 H) , 4.35 (d, 1 H), 4.63 (ABq, 2 H) 5.53 (s, 1 H ) , 6.57 (s, 1 H), 6.75 (d, 2 H) , 7.03 (t, 1 H), 7.2 (d, 2 H) , 7.23-7.37 (m, 5 H ) ; -m/ z : .757.

Ejemplo 27 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -oc- [N- ( ( S ) - l-carboxi-2 -metilpropil ) carbamoil ] - 4 -hidroxibencil} carbamoilmetoxi) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1, 2, 5-benzotiadia'zepina El compuesto del titulo se sintetizó por el procedimiento descrito en el Ejemplo 26, partiendo de l,l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7 -met iltio-8- [N- ( (R) -oc-carboxi- 4 -hidroxibencil ) carbamoilmetoxi] -2, 3, , 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina (Ejemplo 18; 70 mg, 0.108 moles) y (L)-valinato de ter-butilo (31 mg, 0.148 mmoles) . El intermediario de éster de ter-butilo del compuesto del titulo se confirmó. M/z: 811. La hidrólisis y purificación por CLAP preparativa proporcionó el compuesto del titulo en 56 mg (69% de rendimiento) . RMN (400 MHz): 0.7-0.75 (m, 16 H) , 0.79 (t, 6 H), 0.96-1.24 (m, 6 H), 1.25-1.4 (m, 2 H), 1.4-1.5 (m, 2 H), 1.54-1.7 (m, 2 H) , 2.0-2.2 (m, 1 H), 2.1 (s, 3 H), 3.95 (sa, 2 .H), 4.22 (d, 1 H) , 4.6 (ABq, 2 H), 5.54 (s, ? H), 6:58 (s, 1 H) , 6.75 (d, 2 H ) , 7.03 (t, 1 H), 7.2 (d, 2 H)> 7.23-7.37 (m, 5 H ) ; m/z: 755. ¦ -Ejemplo 28 1, l-Dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a- [N- ( (S) -1-carboxibutil) carbamoil ] -4-hi droxibencil } carbamoilmet oxi ) -2 , 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2 , 5-benzotiadiazepina El compuesto del titulo se sintetizó por el procedimiento descrito en el Ejemplo 26, partiendo de l,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7~metiltio-8-[N-( (R) -a-carboxi-4-hidr oxibencil ) carbamoilmet oxi ] -2, 3, 4A5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina (Ej em lo 18; 36 mg, 0.054 moles) y clorhidrato de (L) -norvalinato de ter-butilo (16 mg, 0.076 mmoles) . El intermediario de éster de ter-butilo del compuesto del titulo se confirmó. M/z: 811. La hidrólisis y purificación por CLAP preparativa proporcionó el compuesto del titulo en 23 mg (56% de rendimiento) . RM"N (400 MHz) : 0.7-0.85 (m, 9 H ) , 0.97-1.22 (m, 8 H) , 1.25-1.4 (m, 2 H), 1.4-1.5 (m, 2 H), 1.5-1.8 (m, 4 H) , 2.1 (s, 3 H), 3.95 (sa, 2 H), 4.27 (dd, 1 H), 4.6 (ABq, 2 H), 5.45 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.75 (d, 2 H), 7.03 (t, 1 H) , 7.19 (d, 2 H), 7.23-7.37 (m, 5 H) ; m/z : 755.

Ejemplo 29 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7 -metiltio-8- (N-{ (R) -a- [N- ( (R) -l-carboxi-2 -metiltioetil) carbamoil] -4-hidroxibencil jcarbamoilmetoxi) -2 , 3, 4, 5-tetrahidro-1 , 2 , 5-benzotiadiazepina Una solución de 1 , 1 -dioxo-3 , 3-dibut il- 5-fenil-7 -metiltio-8 - [N-( (R)-a-carboxi-4-hidroxi-benci 1 ) carbamoi Imet oxi ] -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2 , 5-benzotiadiazepina (Ejemplo 18; 0.075 g, 0..114 mmoles), éster ter-butilico de S-metil-L-cisteína (Pestic. Sci.; EN; 45; 4; 1995; 357-362; 0.031 g, 0.160 mmoles) y N-metilmorfolina (0.050 mi, 0.457 mmoles) en DMF (4 mi) se agitó a TA por 10 minutos, después de lo cual se agregó TBTU (0.048 g, 0.149 mmoles) . Después de 1 hora, la conversión al éster era completa; m/z 829.5. La mezcla de reacción se diluyó con ácido fórmico (15 mi) y se agitó a 50° C po'i 17 horas. La solución se diluyó con tolueno y se concentró. El residuo se purificó ' por CLAP preparativa, usando un gradiente de 20-60% de MeCN en solución amortiguadora de acetato de amonio 0.1 como eluyente. El compuesto del titulo se obtuvo en 0.070 g (79%) como un sólido blanco. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 0.605-0.80 (m, 6 H), 0.80-1.60 (m, 12 H), 1.85 (s, 3 H) , 2.10 (s, 3 H), 2.6C-2-. "80 (m, 2 H), 3.85 (sa, 2 H), 4.15-4.30 (m, 1, H ) , 4.65 (d (AB) , 1 H), 4.70 (d (AB), 1 H) , 5.50 (d, 1 H), 6.60 (s, 1 ?), 6.60-7.35 (m, 11 H), 8.30 (d, 1 H ) , 8.40 (d, 1 H) , 9.40 (sa, 1 H) .

Ejemplo 31 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-feni 1-7 -met il - 8 - (N-{ (R) -g- [N-carboximetil ) carbamoiljbencil} ca bamoilmet oxi ) -2 , 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2 , 5-benzotiadiazepina Una solución de 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-feni 1- 7 -metil - 8-carboxiinet oxi ) - 2, 3, 4, 5-tetrahidro-1 , 2 , 5 -benzotiadiazepina (Método 5; 0.050 g, 0.105 mmoles ) , (R) -oc- [N- (t-butoxicarbonilmetil) carbamoil] -bencilamina (Método 86 de WO 02/50051; 0.039 g, 0.148 mmoles) y N-metilmorfolina (0.046 mi, 0.417 mmoles) en DCM (4 mi) se agitó a TA por 20 minutos, después de lo cual se agregó ·???? (0.044 g, 0.137-mmoles) . Después de 1 hora, la conversión al éster (m/z: 721.2 (M+l)+) era completa. El disolvente se eliminó bajo presión .reducida, y el residuo se disolvió en ácido fórmico (5 mi) . La solución se agitó por 17 horas y luego se concentró. El residuo se purificó por CLAP preparativa, usando un gradiente de 40-60% de MeCN en solución amortiguadora de . acetato de amonio .0.1 M como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en 0.044 g (63%) como un sólido blanco. RMN ( 400 MHz, DMSO-d6) : 0.65-0.80 (m, 6 H) , 0.85-1.60 (m, 12 H) , 2.10 (s, 3 H), 3.40-3.65 (m, 2 H) , 3.70 (sa, 2 H) , 4.60 (d (AB), 1 H), 4.70 (d (AB), 1 H), 5.55 (d, 1 H) , 6.70 (s, l' H) , 6.80-7.50 (m, 12 H), 8.20-8.30 (m, 1 H), 8.55 (d, 1 H) .

Ejemplo 32 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-feni 1- 7 -met il - 8 - (N-{ (R) -g- [ N- ( (S)-l-carboxipropil) carbamoil ] -4-hidroxibencil}-carbamoilmet oxi ) -2, 3, , 5-tetra idro-l, 2, 5-benzotiadiazepina Una solución de 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metil-8-carboximetoxi) -2, 3, , 5-tetrahidro-1,2, 5-benzotiadiazepina (Método 16; 0.050 g, 0.105 inmole s) , (R) -a- [N- [ ( S ) -1- (t-butoxicarbonilpropil) -carbamoil] -4-hidroxibencilamina (Método 19 0.045 g, 0.146 mmoles) y N-metilmor folina (0.047 mi, 0.427 mmoles) en DCM (4 mi) se agitó a TA por 15 minutos, después de lo cual se agregó TBTÜ ( 0.044 g, 0.137 mmoles) . Después de 17 horas, la conversión al éster (m/z: 765.7 (M+l)+) era completa. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en ácido fórmico (5 mi) . La. solución se agitó por 3 días y luego se concentró. El residuo se purificó por CLAP preparativa, usando un gradiente de 40-60% de eCN en solución amortiguadora de acetato de amonio 0.1 M como eluyente. El compuesto del titulo se obtuvo en 0.017 g (23%) como un sólido blanco. RMN (400'MHZ, DMS0-d6) : 0.60 (3 H, t), 0.65-0.80 (m, 6 H) , 0.85-1.75 (m, 14 H) , 2.10 (s, 3 H), 3.75 (sa, 2 H), 3.90-4.05 (m, 1 H), 4.60 (d (AB) , 1 H), _4.65 ( d (AB ) , 1 H), 5.50 (d, 1 H), 6.65-7.30 (m, 11 H) , 8.15 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H).

Ej emp1o 33 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- [ (R) -a-[N-{ (5)-l-[N-((S) -2-hidroxi-l-carboxietil) -carbámoil ] propil } carbamoil ]bencil}carbamoilmetoxi) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; Se disolvió 1 , l-dioxo-3 , 3 -dibu il- 5-fenil -7-metiltio-8- (N-{ (R) -a- [N-((S)-l-[N-[(S)-2~(t-butoxi) -1- (t-butoxicarbonil) etil] carbamoil } propil ) -carbamoil ] bericil } carbamoi Imetoxi ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-1 , 2 , 5-benzotiadiazepina (Método 20; 14 mg, 0.015 mmoles) en una mezcla de ,DCM:TFA (3:1, 4 mi) . La mezcla de reacción se agitó por 3.5 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAP preparativa^, usando un gradiente de acetonitrilo/ solución amortiguadora de acetato de amonio (5/95 a 100/0) como eluyente para proporcionar el compuesto del titulo, 8 mg (65%) . R N (400 MHz) : 0.7-0.83 (m, 9 H) , 0.9-1.40 (m, 8 H) , 1.40-1.52 .(m, 2 H) , 1.52-1.70 (m, 3 H) , 1.77-1.88 (m, 1 H) , 2.11 (s, 3 H) , 3.8-4.1· (m, 4 H) , 4.29 (dd, 1 H) , 4.37 (t, 1 H9, 4.63 (ABq, 2 H) , 5.57 (s, 1 H) , 6.60 (s, 1 H) , 7.04 (ta, 1 H) , 7.20 (da, 2 H) , 7.25-7.40 (m, 6 H) , 7.47 (d, 2 H) ; m/z: 812.3.

Ejemplo 34 u 1, 1 -Di oxo- 3, 3-dibutil-5-fenil-7-metilt io-8- (N- [ (R) -g-[2-(S)-2-(carboxi)-4-(R)-4-(hidro i)pirrolidin-l~ il) carboniljbencil} carbamoilmetoxi ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-1, 2, 5-benzotiadiaz'epina Se disolvió 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-f enil-7-metiltio-8- (N-{ (R)~a-[2-(S)~2- (met oxicarboni 1 ) -4- . . (R.) - 4- (hidroxi)pirrolidin-l-ilcarbonil]bencil}-carbamoi lmet oxi ) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzo-tiadiazepina (Método 21; 23 mg, 0.030 mmoles) en THF:H20 (1:1, 1 mi) . Se agregó hidróxido de litio (monohidrat o , ¦ 2 mg, 0.048 mmoles) y la mezcla se agitó por 2 horas. Quedaba un 50% de material de partida, de modo que se agregó hidróxido de litio adicional (3 mg) , y se dejó por una hora. La reacción todavía no era completa, de modo que se agregó, hidróxido de litio adicional (2 mg), y la reacción se agitó toda la noche. El producto se purificó por CLAP preparativa, usando un gradiente de acetonitrilo/solución amortiguadora de acetato de amonio (5/95 a 100/0) como eluyente para proporcionar el compuesto del título, 12 mg (53%) . M/z: 753.04.

Ejemplo 35 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-feni 1- 7 -met i 1 i o- 8 - ( N - { <-( R ) -a- [2 - ( S ) -2- (carboxi)azetidin-l-il) carbonil]bencil}-carbamoilmetoxi ) - 2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina Se disolvió 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil- 7-metiltio-8- (N-{ (R)-cc-[2-(S)-2-(t-butoxicarbonil)-azetidin-l-ilcarbonil] bencil }carbaraoilmetoxi) - 2, "3', 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina (Método 22; 27.5 mg, 0.033 mmoles) en DCM (3 mi) y se agregó TFA (1 mi) . La reacción se agitó por 1.5 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. El producto se liofilizó para proporcionar 25 mg del compuesto del título. M/z 722.92.

Ejemplo 36 l,l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7 -metiltio- 8- (N-{ (R) -g-[N-{ (S)-l-[N-((S) -1 -carboxietil) carbamoil] etil}-carbamoiljbencil} carbamoilmeto i ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-1, 2, 5-benzotiadiazepina Se disolvió 1 , l-dioxo-3 , 3-dibut il-5-fenil-7 -metiltio- 8- (N-{ (R) -a- [N~ ( (S)-l-{N-[ (S)-l-(t-butoxicarbonil) etil] carbamo i 1 } et i 1 ) carbamoil]bencil} carbamoilmetoxi ) -2, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotia-diazepina (Método 26; 34 ing, 0.041 mmoles) en una mezcla de DCM:TFA (3:1, 4 mi) . La mezcla de reacción se agitó por 2 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. El producto se purificó por CLAP preparativa, usando un gradiente de acetonitrilo/ solución amortiguadora de acetato de amonio (5/95 a 100/0) como eluyente para proporcionar el compuesto del título, 23 mg (72%) . RMN (500 Hz, CD3OD) : 0.81 (ta, 6 H), 0.88-1.54 (m, 16 H) , 1.56-1.71 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H) , 3.8-4.2 (m, 2 H), 4.33-4.42 (m, 2 H) , 4.66 (ABq, 2 H), 5.55 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 7.07 (t, 1 H), 7.22 (da, 2 H), 7.28-7.43 (m, 6 H), 7.48 (d, 2 H); m/z: 782.1.

. - Ejemplo 37 1, l-Dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) - a- [N- ( (R) -l-carboxi-3, 3-dimetilbutil) carbamoil ] - bencil } carbamoilmetoxi-2 , 3,4, 5-tetrahidro-l, 2,5- benzotiadiazepina; y l,l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-feni 1 - 7 -met i ti o - 8 - (N-{ (R) - a- [N- ( (S) -l-carboxi-3, 3-dimetilbutil) carbamoil ] - bencil } carbamoilmetoxi-2 , 3,4, 5-tetrahidro-l, 2 , 5- benzotiadiazepina Se disolvió 1 , 1 -dio xo- 3 , 3 - dibut il - 5-feni 1 - 7-metiltio-8 - [N- ( (R) -a-carboxibencíl) carbamoil - metoxi] -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina (Ejemplo 25; 51 mg, 0.080 mmoles) en 2 mi de DMF. Se agregaron sucesivamente 4-metil-D, L-leucinato de t- butilo (Método 27; 23 mg , 0.114 mmoles), N- metilmorfolina (18 µ?,. 0.163 mmoles) y TBTU (31 mg, 0.097 mmoles), y la mezcla se agitó por 2 horas. Se ag'regó una gota de ácido fórmico, y la mezcla se ¦ extrajo entre EtOñc y agua. La fase acuosa (pH = 3) se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 al 5% y salmuera, y luego se secó con Na2S04 y se evaporó a sequedad. El áster de t- butilo intermediario ¦ del compuesto del titulo se confirmó. M/z: 823. Se agregaron DCM (2 mi) ' y TFA ( 0..5 mi), y la solución se agitó toda - la noche. La mezcla se concentró y se purificó usando CLAP preparativa sobre una columna C8 (50 x 250 mm) Se usó un gradiente gradual de MeCN (20-50%) en solución amortiguadora de acetato de amonio 0.1 M como eluyente . Los dos diastereómeros se separaron bajo estas condiciones, y se colectaron y se liofilizaron separadamente. El primer diastereómero que eluyó se obtuvo en 5 mg (16% de rendimiento) y el segundo diastereómero que eluyó se obtuvo en 3 mg (10% de rendimiento) . La configuración absoluta se asignó por qomparación de espectros de RMN con compuestos relacionados, y se encontró que el primer diastereómero que eluyó era el diastereómero (R,R) y el segundo diastereómero que eluyó era el diastereómero (R,S) . -m/z: 767. RMN del diastereómero (R,R) (400 MHz) : 0.79 (tf 6 H), 0.95 (s, 9 H), 0.99-1.22 (m, 6 H), 1.25-1.39 (m, 2 H), 1.40-1.51 (m, 2 H) 1.57-1.68 (m, 3 H), 1.80 (dd, 1 H), 2.08 (s, 3 H) , 3.95 (sa, 2 H) , 4.47 (dd, 1 H), 4.63 (ABq, 2 H) , 5.61 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 7.20 (d, 2 H) , 7.25-7.35 (m, 6 H), 7.43-7.47 (m, 2 H) . Y RMN del diastereómero (R,S) (400 MHz) : 0.7 (s, 9 H), 0.79 (t, 6 H), 0.99-1.22 (m, 6 H), 1.25-1.39 (m, 2 H) , 1.40-1.51 (m, 3 H), 1.55-1.70 (m, 2 H), 1.76 (dd, 1 H) , 2.12 (s, 3 H), 3. '95 (sa, 2 H ) , 4.35 (dd, 1 H) , 4.60 (ABq, 2 H) , 5.54 (s, 1 H) , 6.60 (s, 1 H) , 7.04 (t, 1. H) , 7.20 (d, 2 H) , 7.24-7.37 (m, 6 H) , 7.39-7.46 ( m , 2 H ) .

Ejemplo 38 l,l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-f enil-7-metiltio-8 - (N- { (R) -ot- [N- ( (R) -l-carboxi-3, 3-dimetilbutil) carbamoil ] - 4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi) -2, 3, 4, 5 -t et rahidro-1, 2, 5-benzotiadiazepina El compuesto del título se preparó por el procedimiento del Ejemplo 37r partiendo de 1,1-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8 - [N - ( (R) -cc-carboxi-4-hidroxibencil ) carbamoilmet oxi ) -2, 3,4,5-tetrahidro-1 , 2 , 5-benzotiadiazepi'na (Ejemplo 18; 53 mg, 0.081 minóles) . El éster de t-butilo intermediario se confirmó: m/ z : 829. Solamente uno de los diastereómeros se colectó' de la purificación ??tt CLAR preparativa del compuesto racémico del título. Se obtuvo en 4 mg (12%) y se asignó que era el diastereómero (R,R) de la comparación de datos de RMN de compuestos relacionados. RMN (400 MHz) : 0.79 (t, 6 H) , 0.95 (s, 9 H) , 0.99-1.22 (m, 6 H) , 1.25-1.39 (m, 2 H) , 1.40-1.51 (m, 2 H) , 1.56-1.68 (m, 3 H ) , 1.79 (dd, 1 H) , 2.08 (s, 3 H) , 3.96 (sa, 2 H) , 4.47 (dd, 1 H) , 4.62 (ABq, 2 H) , 5.47 ( s 1 H) , 6.58 (s, 1 H) , 6.73 (d, 2 H) , 7.04 (t, 1 H ) , 7.19 (d, 2 H ) , 7.24-7 .35 (m, 5 H ) .

Ejemplo 39 1 , 1-Dioxo- 3 , 3-dibutil-5-f enil-7 -metilt io-8- [N- { (R) - <x- [N- ( (R) - l-car'boxi-2- (trimetilsilil) etil] -carbamoil } -4-hidroxibencil} carbamoilmetoxi] -2, 3,4,5-t etrahidro -1 , 2 , 5-benzotiadiazepina y 1 , 1-Dioxo- 3 , 3-dibtitil-5-f enil-7-metilt io-8- [N- ( (R) -a-{N- [ (S) - l-carboxi-2- (trimetilsilil) etil] -carbamoil ] - 4 -hidroxibenci 1 Jcarbamoilmetoxi- 2,3 ,4,5-t etrahidro - 1 , 2, 5-benzotiadiazepina Se disolvieron 1 , l-dioxo-3, 3-dibutil~5-fenil-7-metiltio-8- [N- ( (R) -a-carboxi - -hidroxi -bencil ) carbamoilmeto i ) -2, 3, , 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzo-tiadiazepina (Ejemplo 18; 55 mg, 0.084 mmoles) y 3 - ( t rimet i 1 si lil ) alaninat o de metilo (Método 28; 19-'lmg, 0.108 mmoles) en 3.5 mi de DMF. Se agregaron sucesivamente N-metilmorfolina (18 µ? , 0.163 mmoles) y TBTU (32 mg, 0.101 mmoles), y la mezcla se agitó por 2 horas. Se agregó una gota de ácido fórmico, y la mezcla se extrajo luego entre EtOAc y agua. La fase acuosa (pH = 3) se lavó con StOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 al 1%, salmuera, y luego se secaron con . -Na2SOi y se concentraron. El éster de metilo intermediario se confirmó. M/z: 813. Se agregaron THF (2 mi), agua (2 mi) y LiOH (10 mg, 0.41 mmoles) , y la mezcla se agitó toda la noche. La mezcla se purificó usando CL7AP preparativa sobre una columna C8 (50 x 100 mm) Se usó un gradiente gradual de MeCN (20-50%) en solución amortiguadora de acetato de amonio 0.1 M como eluyente. Los dos 'diastere'ómeros se separaron bajo estas condiciones, y se colectaron separadamente. La liofilización proporcionó 8 mg (24% de rendimiento) del primer diast ereómero que eluyó y 8.4 mg (25% de rendimiento) del segundo. Las configuraciones absolutas se asignaron por comparación con datos de RMN de compuestos relacionados, y se encontró que el primer diastereómero que eluyó era el diastereómero (R,R) y el segundo diastereómero que eluyó era el diastereómero (R,S) . m/z: 799. RMN del diastereómero (R,R) (400 MHz) : -0.16 (s, 9 H), 0.79 (t, 6 H), 0.9-1.22 (mr 8 H) , 1.25-1.40 (m, 2 H), 1.40-1.52 (m, 2 H) , 1.55-1.68 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 3.95 (sa, 2 H) , 4.29-4.35 (m, 1 H) , 4.58 (ABq, 2 H), 5.45 (s, 1 H) , 6.59 (s, 1 H), 6.73 (d, 2 H), 7.04 (t, 1 H), 7.17-7.27 (m, 5 H) , 7.32 (t, 2 H) . Y RMN del diastereómero (R,S) (400 MHz) : 0.04 (s-, ,9 H),. 0.79 (t, 6 H), 1.00-1.22 (m, 8 H ) , 1.25-1.40" (m, 2 H ) , 1.40-1.52 (m, 2 H), 1.55-1.68 (m, 2 H ) , 2.08 (s, 3 H) , 3.95 (sa, 2 H ) , 4.40-4.46 (m, 1 H), 4.62 (ABq, 2 H) , 5.49 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.73 (d, 2 H), 7.04 (t, 1 H ) , 7.14-7.36 (m, 7 H).

Preparación de Materiales de Partida Los materiales de partida para los Ejemplos de arriba son ya sea comercialmente disponibles, o se preparan fácilmente por Métodos estándar a partir de materiales conocidos . Por ejemplo, las siguientes reacciones son una ilustración, pero no una limitación, de algunos de los materiales de partida usados en las reacciones de arriba.

Método 1 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5- enil-7 -bromo- 8 -etoxi -ca-rboni lmetoxi ) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiádiazepina y 1, l-Dioxo-3, 3 -dibutil-5-fenil- 7 -me ilt i o - 8 -etoxicarbóni lmetoxi ) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina A una suspensión de 1 , 1-dioxo- 3 , 3-dibutil -5-feni 1-7-bromo- 8 -me oxi -2 , 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzot iadiazepina (preparada de acuerdo con O 98/38182; 0.218 g, 5.65 x 10"- moles) en " DMF (5 mi) se agregó NaSMe (0.210 g, 283 inmoles, 95%) y la mezcla se agitó por 5 horas a 120° C. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se particionó entre EtOAc y HC1 0.5 . La capa acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSC ) y se concentraron.' El residuo se disolvió en eCN (7 mi) y se agregaron bromoacetato de etilo (0.063 mi, 5.65 x 10"4 moles), bromuro de tetrabutilamonio (0.018 mi, 5.65 x 10~5 moles), y carbonato de sodio (0.250 mg, 2.36 minóles) . La mezcla se agitó toda la noche a 80° C. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo ' se particionó entre EtOAc y HC1 0.5 M. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice ( Hexano : EtOAc 6:1) proporcionó los compuestos del título como aceites incoloros : 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-etoxi-carbonilmetoxi ) -2 , 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotia-diazepina, 0.187 g (58%) . RMN (400 MHz, CDC13) : 0.70-0.80 (m, 6 H) , 0.90-1.70 (m, 15 H ) , 3.90 (sa, 2 H ) , 4.25 (q, 2 H), 4.35 (sa, 1 H ) , 4.65 (s, 2 H ) , 6.95-7.40 (m, 7 H) ; y 1 , l-dioxo-3, 3-dibut il-5-fenil-7-metiltio-8-etoxicarbonilmetoxi) -2, 3 , 4, 5-tetrahidro-l,2, 5-benzotiadiazepina, 0.024 g, (8%) .· RMN (400 MHz, CDCI3) : 0.70-0.85 (m, 6 H), 0.90-1.70 (m, 15 H ) , 2.10 (s, 3 H9, 3.90 (sa, 2 H), 4.20 (q, -l H), 4.25 (q, 2 H) , 4.65 (s, 2 H ) , 6.55 (s, 1 H), 6.95-7.35 (m, 6 H ) .· Método 2 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-carboximetoxi) -2, 3, , 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina A una solución de 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-brorno- 8 -etoxicarbonilmetoxi ) -2, 3, , 5-tetrahidro-1 , 2 , 5-benzot iadiazepina (Método 1; 0.184 g, 3.24 x 1Q"4 moles) en EtOH (7 mi) se agregó NaOH (0.052 g, 1.30 mmoles) y la mezcla se agitó toda la noche. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se particionó entre EtOAc y H-Cl 0.5 M. La capa acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc, y los extractos crgáni-cos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa usando un gradiente gradual de MeCN/ solución amortiguadora de acetato de amonio 0.1 M como eluyente, y se liofilizó para proporcionar el compuesto del titulo en 0.173 g (99%) como un sólido blanco. RMN (400 MHz , CD30D) : 0.70-0.85 (mf 6 H), 0.95-1.70 (m, 12 H) r 3.90 (sa, 2 H) , 4.50 (s, 2 H) , 6.90-7.40 (m, 7 H) .

Método 3 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi ) -2, 3, , 5-tetrahidro-l, 2 , 5-benzotiadiazepina A una solución de 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-etoxicarbonilmetoxi-2 ,3,4,5-tétrahidro-1 , 2 , 5-benzotiadiazepina (Método 1; 0.024 g, 4.49 x 10"3 moles) en EtOH (3 mi) se agregó NaOH (0.007 g, 1.80 x 10"4 mmoles) y la mezcla se agitó toda la noche. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por CLAR preparativa usando un gradiente gradual de MeCN/solución amortiguadora de acetato de amonio 0.1 M como eluyente, y se liofilizó. El- "compuesto del titulo se obtuvo en 0.021 g (92%) como un sólido blanco. RMN (400 MHz, CD3OD) : 0.70-0.85 (m, - <o H), 1.00- 1.70. (m, 12 H), 2.10 (s, 3 H), 3.90 (sa, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 6.60 (s, 1 H ) , 6.90-7.35 (m, 6 H) .

Método 3 1.1- Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-iuetiltio-8- carboximet oxi ) -2, 3, , 5-tetrahidro-l, 2, 5- benzotiadiazepina (preparación alternativa) Se disolvió 1, l-dioxo-2- ( -metoxibencil ) -u 3, 3-dibutil- 5 -fenil-7 -metil io-8 - ( t-butoxicarbonil- meto i ) -2, 3, , 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina (Método 25, 6.902 g, 10.11 mmoles) en una mezcla de TFA (50 mi) y Et3Si (8 mi), y la solución se agitó ' por '90 minutos a TA. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en t- BuOMe (100 mi) . La fase or.génica se lavó con agua (2'Ó mi) y luego se extrajo tres veces con NaOH diluida (2 x 50 mi, 0.5 M) . Los extractos acuosos combinados se acidificaron con HC1 diluido (70 mi, 1 M) (pH 1-2) y luego se extrajeron dos veces con t- BuOMe (2 x 50 mi) . La capa de éter se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. Se obtuvieron 4.694 g (92%) del producto deseado como un aceite café. RMN (400 MHz, CD3OD ) : ¦ "0 , 70 - 0.85 (m, 6 H) , 1.00-1.25 (m, 6 H), 1.25-1.50 (m, 4 H ) , 1.55- 1.70 ( m , 2 H ) , 2.10 (s, 3 H), 3.90 ( s á , 2 H), 4.55 (s, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 6.95-7.35 (m, 6 H) .

Método 4 (R)-N-Benciloxicarbonil-a- [N- (t-butoxicarbonil- metil) carbamoil ] bencilamina Se disolvieron ácido ( 2 R) - { [ ( benciloxi ) - carbonil] amino } ( fenil ) acético (10 g, 35.0 mmoles) y ¦ clorhidrato de t-butilglicina (6.3 g, 37.4 mmoles) en DCM (200 mi) con 2,6-lutidina (8.2 mi, 70.4 mmoles) . Después de agitar por 5 minutos a 0o C se agregó TBTU (12.4 g, 38.6 mmoles) y la agitación se continuó por 1-.5 horas a 0° C, y 3.75 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 100 mi), se secó (MgS04) y se purificó por cromatografía instantánea (DC :EtOAc 7:1— 5:1) para proporcionar el compuesto del titulo (13 g, 94%) . RMN (500 MHz, CDCI3 ) : 1.45 (s, 9 H), 3.84 (d, 1 H), 4.00 (dd, 1 H), 5.10 (m, 2 H) , 5.28 (sa, 1 H), 6.13 (sa, 1 H) , 6.23 (sa, 1 H) , 7.30-7.44 (m, 10 H) .

Método 5 (R)-g- [N - (t-Butoxicarbonilmetil) carbamoil ] -bencilamina Se disolvió ( R) -N-benciloxicarbonil-a- [N- (t-butoxicarbonilmetil) carbamoil ] bencilamina (Método 4; 12.8 g, 32.2 mmoles ) en EtOH (99%, 200 mi) y tolueno (50 mi) . Se agregó Pd/C (10%, 0.65 g) y la hidrogenación se realizó a presión atmosférica por 5.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea, y los disolventes se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (8.4 g, 99%). RMN (600 MHz, CDCI3 ) : 1.45 (s, 9 H) , 3.93 (m, 2 H) , 4.54 (s, 1 H), 7.31-7.42 (m, 5 H), 7.51 (sa, 1 H) .

Método 6 Ácido 2-{ [ (2R) -2-amino-2- ( 4 -hidroxifenil ) etanoil] -arñino }etansulfónico Se disolvió N-Boc-4-hidroxifenilglicina (1.00 g, 3.21 mmoles) en DMF (5 mi) y se agregó taurina de etrabut ilamonio (2.36 g, 6.42 mmoles) junto con 5 mi adicionales de DMF. La suspensión resultante se enfrió sobre hielo y se agregó TBTU (1.24 g, 3.85 mmoles) . El baño de hielo se retiró después de 30 minutos, y la mezcla se.^agitó por 2 horas antes de que se filtrara y concentrara. Se agregó TFA en DCM (20%, 20 mi), y la mezcla de reacción se agitó toda la noche. Se agregó etanol (20 mi) y se evaporó el disolvente. El producto crudo se calentó a .reflujo en etanol (100 mi) por 1 hora'. La filtración proporcionó el compuesto del titulo puro como un sólido blanco, 626 mg (71%) . R N (DMSO-de) : 2.4-2.6 (m, 2 H), 3.2-3.4 (m, 2 H), 4.79 (s, 1 H), 6.78 (d, 2 H), 7.23 (d, 2 H), 8.22 (t, 1 H) , , 8.4 (sa, 3 H) , 9.7 (s, 1 H) .

Método 7 4- (1- (R) -t-Butoxicarbonil-l-aminometilfenol Se agregó ácido sulfúrico (concentrado, 1 mi) a una solución de D- ( R) - -hidroxifenilglicina (1.0 g, 6.0 minóles) en 1,4-dioxano (8 mi) colocado en un matraz de TeflónMR. El matraz se enfrió a -78° C y se agregó isobutileno (8 g, 142.6 inmoles, condensado a —78° C) . El matraz se colocó en un autoclave a temperatura ambiente y se agitó por 25 horas. El autoclave se enfrió sobre hielo antes de abrirlo. El exceso de isobutileno se dejó evaporar y la solución restante se vertió en NaOK acuoso (2 M, 20 mi) y se extrajo con éter dietilico para eliminar ¦el producto secundario formado. La. f s.e acuosa se acidificó ligeramente para alcanzar un pH = 10 usando HC1 2 M y se extrajo con éter - dietilico (3 x 75 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El producto obtenido .se recristal izó de éter dietilico/hexano. Masa: 0.55 g (41%) . RMN (600' MHz, CDCI3 ) : 1.45 (s, 9 H) , 4.45 (s, 1 H) , 6.8 (d, 2 H) , 7.25 (d, 2 H) m/z: 224.

Método 8 l,l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-f enil-7-metiltio-8- [N- ( (R) -oc- { N- [ (S) -1- (t-butoxicarbonil) - 4- (benciloxi-carbonil amino ) but i 1 ] carbamoil }bencil) carbamoil-metoxi ) -2, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina Se disolvieron 1 , 1 -dioxo- 3 , 3 -dibut i 1 - 5 -fenil-7-metiltio-8- [N - ( (R) -oc-carboxibencil) -carbamoi l'met oxi ] -2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina (Ejemplo 25; 53 mg, 0.083 moles) , N5- [ ['benciloxi ) carbonil] -L-ornit inat o de ter-butilo (35 mg, 0.098 mmoles) , N-metilmorf olina (0.027 mi) en DCM (5 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos, después de esto se agregó TBTU (32 mg, 0.10 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó por 1.5 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía usando DCM:EtOAc 5:1 . como eluyente para proporcionar el compuesto del titulo; 57 mg (72%) . m/z = 944.7 y 942.7 ( M-H ) ~ .

Método 9 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-f enil-7-metiltio-8- [N- [ (R) - a- (t-butoxicarbonil)bencil] carbamoilmetoxi] -2,3,4,5- tetrahidro-1, 2, 5-benzotiadiazepina Se disolvió 1 , l-dioxo-3 , 3~dibutil-5-f enil- 7-met ilt io- 8 -carboximet oxi ) -2, 3, , 5-tetrahidro- 1 , 2 , 5-benzotiadiazepina (Método 3; 627 mg, 1.24 mmolés) en ,-DCM (25 mi) y se agregaron (2R)- amino (fenil) acetato de ter-butilo (308 mg, 1.48 ¦ inmoles) , 2 , 6-dimetilpiridina (288 µ? , 2.47 mmoles) y TBTU (477 mg, 1.48 mmoles) . La mezcla se agitó por 3.5 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El producto se purificó usando una columna Isolute (10 g, sílice) . El producto se eluyó con un gradiente gradual usando DC: :EtOAc 100:0 luego 95:5.. Se colectaron aproximadamente 694 mg de compuesto puro. Otra fracción se purificó una segunda vez usando una columna Isolute (10 g, sílice) . El producto se eluyó con un gradiente gradual usando DC: :EtOAc 100:0 luego 95:5, luego 90:10. La fracción pura se agregó a la primera fracción proporcionando 787 mg (91%) "del compuesto del titulo. RMN (400 MHz, CDC13) : 0.78 (t, 6 H), 0.92-1.12 (m, 4 H), 1.12-1.46 (m, 6 H), 1.54 (s, 9 H) , 1.58-1.72 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 3.8-4.05 (m, 2 H), 4.32 (sa, NH), 4.56 (ABq, 2 H), 5.56 (d, 1 H), 6.56 (s, 1 H) , 7.04 (t, 1 H), 7.10 (da, 2 H), 7.24-7.42 (m, 8 H ) , 7Í84 (d, NH) ; m/z 694.7 ( M-H ) " .

Método 10 1, 1-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metilt io-8- [N-{ (R) -a- { N- [ (S) -2 - (t-butoxicarbonil) -pirrolidin-1-i 1 carboni l]bencil}ca rbamoi lmetoxi) - 2, 3,., 4,5-tetrahidro-1, 2, 5-benzotiadiazepina Se disolvieron 1 , l-d.ioxo-3 , 3-dibut il-5-fenil- 7 -metiltio- 8 - [ - ( (R) -a-carboxibencil) -carbamoilmet oxi ] - 2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-ben-zotia-diazepina (Ejemplo 25; 50 mg, 0.078 moles) . y L-prolinato de ter-butilo (15 mg, 0.088 mmoles) en DCM (2;' mi) y se agregaron N-met ilmorfolina (17.2 µ?, 0.156 mmoles) y TBTÜ (45 mg, 0.14 mmoles) . La mezcla se agitó por 3 horas, luego se agregó L-prolinato de ter-butilo (15 mg, 0.088 mmoles) adicional. La mezcla de reacción se agitó toda la noche. La mezcla de reacción' se puso directamente sobre una columna Isolute (2 g, sílice) . El producto se eluyó con un gradiente gradual usando DC : EtOAc -100:0, 95:5, 90:10 y luego 80:20 para proporcionar el compuesto del titulo (41 mg, 66%). m/z = 793.2.

Método 11 l,l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7 -met iltio-8 - (N-{ (R) - a- [N- (t-butoxicarbonilmetil) -N-metilcarbamoil] - bencil ) carbamoilmetoxi ) -2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 2, 5- benzotiadiazepina Se disolvieron 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-- fenil-7-metiltio-8- [N- ( (R) -a-carboxibencil) - carbamoilmetoxi ] - 2 , 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotia- diazepina (Ejemplo 25; 50 mg, 0.078 moles) y N- metilglicinato de ter-butilo (15 mg, 0.10 mmoles) en DCM (2 mi) y se agregaron N-metilmorfolina (17.2 µ?, 0.156 mmoles) y TBTU (45 mg, 0.14 mmoles). La mezcla se agitó por 4 horas. La mezcla de reacción se puso directamente sobre una columna Isolute (2 g, si"Íice) . El producto se eluyó con un gradiente gradual usando DCM : EtOAc 100:0, 95:5, 90:10 y luego' 80:20 para proporcionar el compuesto del titulo (30 mg, 50%). m/z = 767.4.

Método 12 •l,l-dioxo-3, 3-dibutil-5-'fenil-7 -met ilt io-8 - (N- { (R) -g-{N-[l-(R)-2-(R)-l- ( t-but oxi carbónilmetil ) -1-hidroxiprop-2-il]carbamoil]bencil} carbamoilmetoxi ) -2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 2 , 5-benzotiadiazepina Se disolvieron 1 , 1 -dioxo-3 , 3 -dibut il - 5 -fenil-7-metiltio-8 - [N- ( (R) -a-carboxibencil ) -carbamoilmeto i ] -2, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina (Ejemplo 25; 50 mg, 0.078 moles) y ( 2R, 3R) -3-amino-2~hidroxibutanoato de ter-butilo (15 mg, 0.086 inmoles) en DCM (2 mi) y se agregaron DMF (1 mi), N-metilmorfolina (17.2 µ?, 0.156 mmoles) y TBTU (45 mg, 0.14 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó por 4 horas. La mezcla de reacción se puso directamente sobre una columna Isolute (2 g, sílice) . El producto se eluyó con un gradiente gradual usando DCM : EtOAc 100:0, 95:5, 90:10 y luego 80":20 para proporcionar el compuesto del título (33 mg, 53%) . m/z = 797.3.

Método 13 N-((2R)-2-{ [ (Benciloxi)carbonil] amino} -2-feniletanoil ) -o- ( t-butil ) -L-serinato de ter-butilo Se disolvieron ácido (2R)-{ [benciloxi) -ca rboni 1 ] amino } ( fenil ) acét i co (2.0 g, "7v.O mmoles), O- (t-butil ) -L-serinato de t-butilo (2.0 g, 7.9 mmoles) y 2, 6-lutidina en DCM (30 mi ) . Después de' agitar 5 minutos a 0o C se agregó TBTU (2.5 g, 7.8 mmoles) y se continuó la agitación por 30 minutos a 0o C y 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 100 mi) se secó y se purificó con cromatografía instantánea (DCM) para proporcionar el compuesto del título (3.3 g, 97%) . RMN (300 MHz) : 1.05 (s, 9 H), 1.05 (s, 9 H), 1.45 (s, 9 H) , 3.4-3.8 (m, 2 H), 4.5 (sa, 1 H), 4.85 (s, 2 H)> 5.1 (s, 2 H) , 5.4 (s, 1 H), 7.25-7.5 (m, 10 H) .

Método 14 N- [ ( 2 R ) -2 -amino- 2 -feniletanoil ) -o- (t-butil) -L-serinato de ter-butilo Se disolvió N- ( ( 2R) -2- { [ (benciloxi ) -cárbonil] amino }-2-feniletanoil) -o- (t-butil) -L-serinato de ter-butilo (Método 13; 3.3 g, 6.8 mmoles)- en EtOH (95%, 30 mi) y se agregó una cantidad catalítica de Pd/C (5%) (50% en agua) y la i drogenación se realizó a presión atmosférica por 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea y el disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo (2.35 g, 98%) . RMN (500 MHz) : 1.1 (s, 9 H) , 1.45 (s, 9 H) , 3.45-3.8 (m, 2 H) , 4.5 (t, 1 H), 4.55 (s, 1 H) , 4.85 (s, 2 H), 7.3-7.5 (m, 5 H) .

Método 15 1, l-Dioxo-2- ( 4 -met oxlbencil ) -3 ,,3-dibutil-5-fenil-7-metll-8 -metoxi-2 , 3, 4, 5-tetrahidro-l., 2, 5-benzotiadiazeplna A una solución enfriada (-78° C) de 1,1-dioxo-2- ( 4 -met oxibencil ) -3, 3-dibutil-5-fenil-7-bromo- 8 -metoxi-2 , 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotia-diazepina (Método 23; 2.10 g, 3..41 mmoles) en THF (50 mi) se agregó gota a gota una solución de n-BuLi (2.35 mi, 3.75 mmoles, 1.6 M en hexano) . Después de agitar a -78° C por 20 minutos, se agregó Mel (2.42 g, 17.1 mmoles) . La mezcla se agitó a -78° C por 10 minutos, y a temperatura ambiente por 18 horas. Se agregó éter dietilico (50 mi) y la fase orgánica se lavó con NH4C1 al 10% (acuoso, 50 mi) y salmuera (50 mi) . Después de secado, filtración y concentración el producto crudo se sometió a cromatografía instantánea ( hexano : EtOAc 95:5) para proporcionar 0.4 gramos (21%) del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN (300 MHz, CDC13) : 0.60-0.70 (m, 6 H9, 0.70-0.90 (m, 4 H9, 0.90-1.35 (m,, 8 H), 2.00 (s, 3 H ) , 3.70 (s, 3 H) , 3.80 (s, 3 H ) , 4.00-4.20 (m, 2 H ) , 4.35-4.60 (m, 2 H), 6.65-6.85 (m, 3 H ) , 6.90-7.10 (m, 3 H), 7.15-7.30 (m, 5 H) .

Método 16 1, l-Dioxo-3, 3-dibu il- 5 -f enil- -metil-8 -carboxi-metoxi-2 , 3, , 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina A una solución (0° C) de ácido trifluoroacético (30 mi) y trietilsilano (1.03 g, 8.85 mmoles) se agregó una solución de 1 , l-dioxo-2- ( 4 -met oxibencil ) -3 , 3-dibu i 1-5 -fenil-7 -metil-8-metoxi-2 , 3, , 5-tetrahidro-1 , 2, 5-benzotiadiazepina (Método 15; 0.92 g, 1.77 mmoles) en DCM (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Después de la concentración de la mezcla de reacción, el residuo, se disolvió en éter dietílico (50 mi) y se lavó con agua (25 mi) y bicarbonato de sodio (10%, 25' 1 mi) . Después de secado, filtración y concentración el producto crudo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice ( hexano : AcOEt 90:10) para proporcionar 0.58 g de un sólido gris. A una solución (0o C) de este sólido en diclorometano (30 mi) se agregó gota a gota BBr3 en DCM (1 M en DCM, 10.2 mi, 10.2 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos, y luego se lavó con bicarbonato de sodio (10%, 25 mi) y agua (25 mi) . Después de secado, filtración y concentración el producto crudo (0.55 g, sólido gris) se disolvió en MeCN (30 mi) . A la solución se agregó K2CO3 (0.22 g, 1.58 mmoles) y bromuro de t etr a-n-butil amonio (10 mg ) seguido por b'romoace t ato de etilo (0.25 g, 1.51 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 80° C por 1.5 horas y luego se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (50 mi) y se lavó con NH4C1 (acuoso, 10%) y salmuera. Después de secado, filtración y concentración el producto crudo se sometió a cromatografía instantánea ( hexano : EtOAc 9:1-8:2) para proporcionar 0.58 g de un sólido blancuzco. El sólido se disolvió en THF:H20 (4:1, 25 mi) y se agregó LiOH (0.097 g, 2.31 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 40 minutos. La mezcla se evaporó bajo presión reducida, se disolvió en agua (50 mi) y se acidificó con HC1 1 M. La capa acuosa se extrajo 2x con éter dietílico. La evaporación del disolvente, bajo presión reducida proporcionó 0.46 g (55%) del compuesto del título. RMN (300 Hz, acetona-d6) : 0.70-0.90 (m, 6 H) , 0.95-1.80 (m, 12 H), 2.15 (s, 3 H), 3.85-4.15 (m, 2 H), 4.85 (s, 2 ?)"·,, 6.00 (s, 1 H ) , 6.80 (s, 1 H ) , 6.90-7.05 (m, 1 H), 7.10-7.45 (m, 5 H) . ' - Método 17 (R)-N-Benciloxicarbonil-g-carboxi-4-hidroxi-bencilamina (R) -p-Hidroxibencilamina (5.00 g, ' 29.9 mmoles) se mezcló con agua (50ml) . Se agregó bicarbonato de sodio (6.3' g, 75.0 mmoles) a la pasta y una suspensión blanca fue el resultado después de 10 minutos de agitación. Se agregó cloroformato de bencilo (5.1 mi, 33.9 mmoles) desde un embudo de adición durante 20 minutos, y la mezcla se agitó vigorosamente. Después de 2 horas, se agregó agua (300 mi) y la suspensión se extrajo con éter (200 mi) . El sólido blanco no se disolvió, y se agregaron más agua y más éter. La LC/MS indicó que el sólido era el producto.- La parte clara de la fase acuosa se colectó y se acidificó, con lo cual se formó un precipitado blanco. Este se dejó reposar el fin de semana, y luego se separó por filtración. La fase acuosa restante que contenia material no disuelto se acidificó también y ' se extrajo con EtOAc (3 x) . También aqui permaneció un precipitado entre las fases. Este se colectó con la capa orgánica. La fase de EtOAc se evaporó. Se agregó tolueno 2x para eliminar el agua. Las dos fracciones de sólido blanco se juntaron y se recristali zaron de DCM (200 mi) . La mezcla enfriada se filtró y se obtuvieron 4.77 g (53%) de sólido blanco. RMK ( 400 MHz, DMSO-d6) : 5.00 (1 H, 'd), 5.00 (2 H, s), 6.70 (2 H, d), 7.05-7.50 (7 H, m) , 7.90 (1 H, d) .

Método 18 (R) -N-Benciloxicarbonil-g- { - [ (S) -1- (t-butoxi-carbonil)propil] carbamoil } - 4 -hidrox ibencilamina Una solución de (R) -N-benciloxicarbonil-a-carboxi-4-hidroxi-bencilamina (Método 17; 2.00 g, 6.64 inmoles) , éster t-butilico del ácido (2S)-2-amino butanoico (1.30 , ' 6.64 minóles) y N-metilmorfolina (2.0 g, 19.8 mmoles) en DCM (30 mi) se agitó a TA por 5 minutos, después de lo cual se agregó TBTU (2.60 g , 8.10 mmoles) . La mezcla de reacción se .agitó a temperatura ambiente, toda la noche. El disolvente se elimino bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice ( DCM : acetona- 60 : 40 ) . El producto se cristalizó de tolueno (20 mi) proporcionando 1.85 g del producto deseado como un sólido blanco. RMN (400 MHz) : 0.80 (3 H t), 1.45 (9 H, s), 1.50-1.80 (2 H , m), 4.10-4.20 (1 H, m), 5.05 (1 H, d (AB ) ) , 5.15 (1 H, d (AB ) ) , 6.75. (2 H , d) , 7.20-7.40 (7 H , m ) .

Método 19 (R) a- { N- [ (S) -l-Butoxicarbonil)propil]carbamoil}-4-hidroxibencilamina Una mezcla de ( R ) -N-benciloxicarbonil-a- { - [ ( S ) -1- (t-butoxicarbonil)propil] carbamoil } - 4-hidroxibencilamina (Método 18;. 1.80 g, 4.07 mmoles) y Pd/C (0.2 g, 5%) en etanol (30 ml , 95%) s& agitó bajo hidrógeno gaseoso a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de gel de sílice (2 g) y se concentró. El residuo se disolvió en acetona (20 ml ) y se agregó ácido metansulfónico (0.40 g, 4.16 mmoles) . No se obtuvo la cristalización. Y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa usando un gradiente de 20-50% de MeCN en solución amortiguadora de acetato de amonio 0.1 M como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en 0.350 g (28%) como un sólido blanco. RMN (400 MHz, DMSO-ds).: 0.75 (3 H, t), 1.40 (9 H, s), 1.50-1.75 (2 H, m) , 2.70 (1 H, s), 4.00-4.10 (1 H, m) , 4.30 (1 H, s), 6.65 (2 H, d) , 7/15 (2 H, d') , 8.15 (1 H, d) Método 20 1 , l-Dioxo-3 , 3-dibutil-5-feni 1-7 -me til ti o- 8- (N- { (R) -g-[N-((S)-l-[N-[(S)-2- (t-butoxi) -1- ( t -butoxicarbonil) etil] carbamoil }propil) carbamoiljbencil}-carbamoilmet o i ) - 2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepiná. Se disolvieron 1 , l-dioxo-3 , 3-dibut il-5-feni 1-7 -metiltic -8- (N-{ (R)-a-[N-( (S) -1-carboxi-propil ) carbamoil ] bencil } carbamoi lmet oxi ) -2 , 3 , 4 , 5-t etrahidro-1 , 2 , 5-benzot iadia zepina (Ejemplo 6, 15 mg, 0.021 mmoles) , clorhidrato de O- ( ter-butil ) -L-serinato de ter-butilo (5.4 mg, 0.021 mmoles) y N-metilmorfolina (4.6 µ? , 0.042 mmoles) en DMF (1 mi) . Se agregó TBTU (12.5 mg, 0.039 mmoles) y la mezcla se agitó por una hora, se agregó clorhidrato de O-( tér-butil ) -L-serinato de ter-butilo (0.8 mg, 0.0031 mmoles) y la mezcla se agitó por un par de minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se co-evaporó unas pocas veces con tolueno. El producto se purificó usando una columna ISOLUTE pre-empacada (sílice, 2 g) y se eluyó con un gradiente gradual usando DCM : EtOAc 100:0 (10 mi) 95:5 (10 mi), 90:10 (10ml), 80:20 (10 mi), para proporcionar: 14 mg del compuesto del titulo, m/z 924.7.

Método 21 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-f enil-7-metiltio-8- ( N - { (R) - - [2- (S) -2- (metoxicarbonil) -4- (R) - 4 - (hidroxi) -pirrolidin-l-ilcarbonil] bencil} carbamoilmetoxi ) -2 , 3 , 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzo-tiadiazepina Se disolvieron 1 , l-dioxo-3 , 3-dibut il-5-feni 1 - 7 -meti lt io- 8 - [N- ( (R) -a-carboxibencil) -carbamoilmetoxi ] -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotia-diazepina (Ejemplo 25; 54 mg, 0.084 moles), clorhidrato de ( 4R) -4-hidroxi-L-prolinato de metilo (18.4 mg, 0.10 mmoles) y N-metilmorfolina .(13.9 µ?, 0.13 mmoles) en DMF (2 mi) . Se agregó TBTU (32.5 g, 0.101 mmoles) y la mezcla se agitó por tres horas. El disolventé se evaporó bajo presión reducida. El producto se purificó dos veces usando una columna ISOLUTE pre-empacada (sílice, 2 g) y eluyendo con ún gradiente gradual usando DCM : EtOAc 100:0, 95:5, 90:10, 80:20 y (60:40), para proporcionar 23 mg del compuesto del título, m/z 767.0.

Método 22 1 , l-Di oxo-3 , 3-dibutil-5-f enil-7-me.t iltio-8- (N - { (R) -a- [2- (S) -2 - (t-butoxicarbonil) azetidin-l-ilcarbonil] -bencil }carbartio.ilmetoxi) - 2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzo-tiadiazepina Se disolvieron 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil - 7 -met i lt io- 8 - [N- ( (R) -g-carboxibencil) -carbamoilmetoxi] -2, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 2 , 5-benzotia-diazepina (Ejemplo 25; 50 mg, 0.078 moles) , (2S)-a zet idin-2 -carboxi 1 a t o de t-butilo (17.4 mg, 0.111 mmoles) y N-metilmorfolina (10.3 µ?, 0.09 mmoles) en DMF (2 mi) . Se agregó TBTU (30 mg, 0.094 mmoles) y la mezcla se agitó por cuatro horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. El producto se purificó usando una columna ISOLUTE pre-empacada (sílice, 2 g) y eluyendo con un gradiente gradual usando DCM : Et OAc 100:0, 95:5, 90:10, 80:20, para proporcionar 27.5 mg del compuesto del título, m/z 777.6 (M-H) " .

Método 23 1, l-Dioxo-2 - (4-metoxibencil) -3,.3-dibutzl-5-fenil-7-brorno- 8 -met oxi-2 , 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotia- A una suspensión- de 1 , l-diox-o'-S., 3-dibutil 5-fenil-7-bromo-8-metoxi-2, 3 , 4 , 5-tetrahidro-l, 2 , 5-benzotiadiazepina (preparada de acuerdo con O 98/38182 ; 0.200 g, 0.404 minóles) en Me CN (5 mi) se agregaron cloruro de p-metoxibencilo (0.066 mi, 0.486 mmoles) , Csl (0.010 g, 0.038 inmoles) y Cs2C03 (0.263, 0.807 mmoles) y la mezcla se agitó a 60° C por 4 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se particionó entre EtO/Ac y HC1 0.5 M (acuoso) . La capa orgánica se lavó con salmuera, sé - secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se filtró a través de gel de sílice (DCM:EtOAc 9:1) para proporcionar el compuesto del título en 0.257 g (~cuantitativo ) como un sólido blanco. RMN (400 MHz, CDCI3) : 0.60-0.75 (m, 6 H), 0.75-1.20 (m, 8 H) , 1.25-1.45 (m, 2 H), 1.80-2.00 (m, 2 H) , 3.80 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 4.05-4.30 (m, 2 H) , 4.45-4.65 (m, 2 H), 6.70-7.45 (m, 11 H) .

Método 24 1, l-Dioxo-2- (4-metoxibencil) -3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-hidroxi-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotia-diazepina Se agregó Na.SMe (0.150 g, 2.03 'mmoles, 95%) a una solución de 1 , 1 -dioxo- 2 - ( -met oxibencil ) -3 , 3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-metoxi-2, 3, 4 ,"5 -tetrahidro-1 , 2 , 5-benzotiadiazepina (Método 23; 0.249 g, 0.404 mmoles) en DMF (5 mi) . La mezcla se agitó a TA por 2 horas, después de lo cual la tempe a ura se elevó a 80° C y se agregó más NaSMe (0.090 g, 1.22 mmoles) . Después de 20 horas a 80° C se agregó agua (5 mi) y HC1 1 M (acuoso) (pH 4) a la mezcla. La solución se extrajo tres veces con Et20,y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano:Et??c 4:1), la cual proporcionó el compuesto del título en 0.188 g (82'%) como un sólido canela. RMN (500 MHz, CDCI3 ) : 0.60-0.75 (ra, 6 H), 0.75-1.20 (m, 8 H), 1.25-1.45 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.20 (sa, 2 H), 4.50 (sa, 2 H), 6.05 (sa, 1 H) , 6.75-6.85 (m, 3 H), 7.00-7.10 (m, 3 H) , 7.20-7.35 (m, 4 H), 7.50 (s, 1 H) .

Método 25 1, l-dioxo-2- ( -raet o ibenci 1 ) -3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8 - (t-butoxicarbonilmetoxi) -2, 3, 4,5-tetrahidro-1, 2, 5-benzotiadiazepina Una solució de 1 , l-dioxo-2- ( 4 -metoxi-bencil)-3, 3-dibutil-5-fenil- 7-me tritio- 8 -hidroxi-2, 3, 4, 5-tetrahídro-l, 2, 5-benzotia-diazépina (Método 24; 4.487 g, 7.889 mmoles) en MeCN (100 ral) se agregó bromuro de t-butilo (-0.262 g, 0.813 mmoles), bromoacet ato de t-butilo (1.46 mi, 9.880 mmoles) y carbonato de potasio (anhidro, 3.28 g, 23.7 mmoles) en este orden. La mezcla se calentó a 55° C por 2.5 horas, después de lo cual se enfrió a TA y se dejó agitar toda la noche. El disolvente se evaporó hasta que permaneció una pasta amarillenta, la cual se extrajo entre éter dietilico (150 mi) y agua (100 mi) . La fase acuosa se lavó con éter (100 mi) y las capas etéreas combinadas se lavaron con KHSO4 0.1 M (acuo.so, 100 mi), salmuera (100 mi) y se secaron. El éter se eliminó bajo presión reducida, y el sólido beige obtenido se secó bajo presión reducida por 4 horas (5.355 g, 99%) . RMN (400 MHz, CDC13) : 0.60-1.25 (m, 14 H) , 1.25-1.40 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 1.75-2.00 (m, 2 H) , 2.10 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4."20 (sa, 2 H), 4.50 (sa, 2 H), 4.60 (s, 2 ?), 6.45 (s, 1 H) , 6.75-6.85 (m, 2 H), 7.00-7.15 (m, 3 H), 7.20-7.40 (m, 5 H) .

Método 26 1 , l-Dioxo-3, 3 -dibutil -5 -fenil-7-metiltio-8- ( - { (R) -g-[N-( (S)-l-{N-[(S)-l- ( t-butoxicarbonil) etll] -carbamoil}etil) carbamoil ] bencil } carbamoilmet oxi ) -2 , 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2 , 5-benzo-tiadiazepina Se disolvieron 1 , 1-dioxo- 3 , 3 -dibut il - 5 -fenil-7-metiltio-8- [N- ( (R) -a-carboxibencil) -carbamoilmet oxi ] -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotia-diazepina (Ejemplo 25; 58 ' mg, 0.091 moles), clorhidrato de L-alanil-L-alaninato de t-butilo (27.5 mg, 6.11 mmoles) y N-metilmorfolina (20 µ? , 0.18 mmoles) en DMF (2 mi) . Se agregó TBTÜ (35 mg, 0.18 mmoles) y la mezcla se agitó por 2-3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. El producto se' urificó usando una columna ISOLUTE pre-empacada (sílice, 2 g) y eluyendo con un gradiente gradual usando DCM : EtOAc 100:0, 95:5, 90:10 y 80:20, pá'ra proporcionar 34 mg (45%) del compuesto del titulo, m/z 838.5.

Método 27 4-Met il-leucinato de ter-butilo Se suspendió 4 -met il-leucina (500 mg , 3.44 mmoles) en 10 mi de acetato de ter-butilo. Se agregó ácido perclórico (0.2 mi, 3.49 mmoles)' el matraz se tapó con un septum, y se agitó toda la noche. El análisis se realizó usando CCF ( DCM : MeOH 9:1, tiñendo con una solución de ninhidrina/EtOH . La solución se vertió en un matraz que contenia 30 mi de EtOAc y 30 mi de a2C03 al 5%. La capa acuosa se volvió ácida y se agregó NaOH 2 M hasta que el pH fue de aproximadamente 7. Las fases se separaron y la fase acúosa se lavó con 2 x 30 mi de EtOAc. Las fases · orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04 y se evaporaron. Se obtuvo un aceite que se co-evaporó con tolueno, y luego con éter dietilico antes de ser colocado bajo vacio por dos días. Masa: 665 mg (96% de rendimiento) . RMN (CDC13) 1.0 (s, 9 H) r 1.5 (s, 9 H) , 1.65-1.95 (m, 2 H) , 3.82 (t , 1 H) .

Método 28 3-"(Trimetilsilil ) alaninato de metilo Se mezcló 3-trimetilsilil alanina (J. Organomet. Chem., 628, (2001-), 183-194; 19 mg, 0.118 mmoles) ) con 3 mi de BF3~MeOH (14%, 3.7 mmoles) en un tubo sellado, y se calentó a 70° C. . El análisis se realizó usando CCF ( MeOH : DCM 1:9, tiñendo con ninhidrina en etanol) . La mezcla se calentó por 3 horas y luego se enfrió a temperatura" ambiente. La mezcla se vertió en una mezcla de 3 mi de EtOAc y 2 mi de agua que contenia Na2C03. Se agregó más Na2CC>3 (5% acuoso), hasta un pH de aproximadamente 7. La fase acuosa se lavó con EtOAc (2 3 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 mi), se secaron con a2S04 y se evaporaron: El producto se obtuvo como una película blanca. Masa: 19 mg (92% de rendimiento) . RMN (CDC13) 0.1 (s, 9 H) , 1.2-1.4 (m, 2 H), .3.8 (s, 3 H), 4.2 (sa, 1 H) .

Claims

REIVINDICACIONES

1. ün compuesto de la fórmula I: 00 en donde: Rv se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; uno de R1 y R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos ¦ de carbono, y el otro se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, amino, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) amino , N,N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) 2amino , (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) S (O) a, en donde a es de 0 a 2; M se selecciona de -N- o -CH-; Rz se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono,, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) amino , N,N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino, alcanoilamino dé. 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) carbamoilo , N,N- (alquilo de l a 6 átomos de carbono) 2carbamoílo, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) S (0) a, en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo , N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) sulfamoilo y N,N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2sulfamollo; v e s 0 - 5 ; uno de R4 y R5 es un ¦ grupo de la fórmula (IA) : R3 y R6 y el otro de R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) amino , N,N- (alquilo de 1 a 4, átomos de carbono ) 2amino , alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) carbamoi 1 o , N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2carbamoilo , (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) S ( O ) a, en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo , N- (alquilo de 1 a 4 átomos de cárbono ) sul famollo y N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2sulfamollo ; en donde 3 y R6 y el otro de R4 ' y R5 pueden estar opcio'nalment e substituidos sobre carbono por uno o más de R16 X es -0-, -N ( Ra ) - , -S(0)b- o -CH ( Ra ) - ; en donde Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y b es 0-2; el Anillo A es arilo o het eroarilo ; en donde el anillo A está opcionalmente substituido por uno o más subs tituyentes seleccionados de R17; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo o het erocicli lo ; en donde R7 está opcionalment e substituido por uno o más subs t it uyent es seleccionados de R ; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 ' átomos de carbono ; R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo o heterociclilo; en donde R10 está opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R19; R11 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, P (O) (ORc) (ORd) , -P (O) (OH) (ORc) , -P (O) (OH) (ORd) o . -P(0) (0RC) (ORd) , en donde Rc y Rd se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R11 es un grupo de la fórmula (IB) o (IC) : en donde : Y es -N ( Rn ) - , -N(Rn)C(0)-, -N(Rn)C(0) ( CRsRt ) VN ( Rn ) C ( O ) - , -O- y S(0)a-; en donde a es 0-2, v es 1-2, Rs y Rfc se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido por uno o más - substituyentes seleccionados de R26; y Rn es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R13 y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo o heterociclilo ; y cuando q es 0, R14 puede adicionalmente ser seleccionado de hidroxi; en donde R13 y R14 pueden estar de forma independiente opcionalment e substituido por uno .o', más subs t i tuyent es seleccionados de R20; R15 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, P (0) (0Re) (ORf ) , -P (0) (OH) (0Re) , - P ( 0 ) ( OH ) ( 0Rf ) o -P (0) (0Re) (0Rf ) , en donde Re ._y Rf se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; p es 1-3; en donde los valores de R13 pueden ser los mismos o diferentes; q e s 0 - 1 ; r es 0-3; en donde los valores de R14 pueden ser los mismos o diferentes; m es 0-2; en donde los- alores de R10 pueden ser los mismos o diferentes; n es 1-3; en donde' los valores de R7 pueden ser los mismos o diferentes; El anillo B es un heterociclilo unido a nitrógeno substituido sobre carbono por un grupo seleccionado de · R23 , y opcionalment e substituido adicionalmente sobre carbono por uno o más de R24; y en donde, si el het erociclilo unido a nitrógeno contiene una porción -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de R25; R16 , R17 y · R18 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, H.'idroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2. a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) amino , N , N- (-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2amino , alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 - a 4 átomos de carbono) carbamoílo, N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2ca'rbamoilo , (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) S ( O ) a , en donde a es de" 0 a 2, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo , N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) sulfamoilo y NrN- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2sulfamollo ; en donde R16, R17 y R18 pueden estar de forma independiente opcionalmente substituido sobre carbono por uno o más de R ; "R19, R20, R24 y R25 se seleccionan independientemente de halo., nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoílo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 ".átomos de carbono) amino, N,N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2amino, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) carbamoilo, , N- ( alquilo, de 1 a 4 átomos de carbono) 2carbamoílo, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) S ( O ) a , en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) sulfamoilo , N, N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 2sulfamollo ; carbociclilo , heter ocicl i 1 o , benciloxicarbonilamino, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) 3SÍIÍI0 , sulfo, sulfino, amidino, fosfono, -P ( 0 ) ( ORa ) ( QR ) , - P ( O ) (OH) (ORa) , -P (0) (OH) (OR ) o -P (0) (0Ra) (0Rb) , en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde R19, R20, R24 y R26 pueden estar de forma ' independiente opcionalment e substituidos sobre carbono por uno o más de R ; R21 y R22 se seleccionan independientemente de halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trif luorometoxi , metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, metoxicarbonilo , formilo, acetilo, formamido, acetil amino, acetoxi, metilamino, dimet i 1 ami no , N-metilcarbamoí lo , N, N-dimet ilcarbamoilo , met-iltio, metilsulfinilo , mesilo, N-metilsulfamollo y N,N-dimetil sulfamoilo ; R23 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, P (0) (0Rg) (ORh) , - P ( 0 ) ( OH ) ( 0Rg ) , - P ( 0 ) ( OH ) ( 0Rh ) o -P(0) (0Rg) (0Rh) , en donde Rg y Rh se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R25 se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos ¦ de carbono, carbamoilo, N-(alquilo de .? a 6 átomos de carbono ) carbamoilo , N,N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) 2carbamoil o , bencilo, benci 1 oxi carboni lo , benzoilo y fenilsulfonilo ; o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde Rv es hidrógeno* o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en. donde R1 y R2 son ambos butilo, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde Rx y Ry son ambos hidrógeno, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde M es -N- o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. ¦ Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-, en donde v es 0 o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R3 y R6 son hidrógeno o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R4 es bromo, metilo o metütio, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. ^Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde. R5 es un grupo de fórmula (IA) (representado arriba) en donde: X es -0-; ' ¦ el Anillo ? es fenilo opcionalment e substituido por uno o más subs ituyentes seleccionados de R17; n es 1 ; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; ra es 0 ; . R11 es carboxi, un grupo de la fórmula (IB) (representado arriba), o un grupo de fórmula (IC) (representado arriba) en donde: R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; p e s 1 o 2 ; R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido por R20, en donde R20 es hidroxi, . carbamoílo, aniño, benciloxicarbonilamino o alquilo de 1 a 4 átomos de carbonos (0 ) a, en donde a es 0 o (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ) 3SÍIÍI0 ; R14 es hidrógeno, hidroxi o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde R14 puede estar opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de R20; Y es -N(Rn)C(0)-, en donde Rn es hidrógeno; q e s 0 o 1 ; . r e s 0 o 1 ; R15 es carboxi o sulfo; R17 es hidroxi; y R se selecciona de hidroxi; El anillo B es pirrolidin-l-ilo o azetidinilo substituido sobre carbono por un grupo seleccionado de R23, y opcionalment e substituido sobre carbono por uno o más R24, en donde R23 es carboxi y R24 es hidroxi, 0 una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamen e aceptable del mismo.

•10. Un compuesto de la fórmula (I) (representado en la reivindicación 1) en donde: Rv es hidrógeno; R1 y R2 son ambos butilo ; Rx y Ry son ambos hidrógeno; M es -N-; v es 0 ; R3 y R5 son hidrógeno. R4 es bromo, metilo o metiltio; y R5 es N- { ( R ) -ce- [ N- ( carboximetil ) carbamoil J -bencil } carbamo i lmetoxi ; N-{ ( R) -a- [ N- ( carboxi -metil ) carbamoil ] bencil } carbamoilmetoxi ; N-{ (R)-a-[N- (2-sulfoetil) carbamoil] -4-hidroxibencil} carbamoilmetoxi; N-{ (R)-a-[N-( (S) -l-carboxi-2-hidroxietil) -carbamoil ]bencil}carbamoilmetoxi; N-{ (R) -a- [N- ( (S) -1-carboxietil) carbamoil ] bencil } carbamoilmetoxi ; N- { ( R) -a- [N- ( (S)-l-carboxipropil)carbamoil]bencil}-carbamoilmetoxi ; N-{ (R)-a-[N-(( )-l -carboxi- 2 metiltio-etil) carbamoi 1 ] bencil } carbamoi 1me t o i ; N { (R) -a- [N- ( (S) -l-carboxi-2-carbamoil-etil] bencil } -carbamoilmetoxi; N-{ ( R) -a- [ N- ( 2 -s ul f oet i 1 ) carbamoil ] -hidroxibencil } carbamoilmetoxi ; N-{ (R)-a [N- ( carboximet il ) carbamoil] -4-hidroxibencil}-carbamoilmet oxi ; N- { ( R ) -a- [N- ( ( S ) -1 -carboxiet i 1 ) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi ; 'N-{ (R) a- [N - ( (S)-l-carboxi-2-hidroxietil) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi ; N-{ (R)- -[N-(2 s'ulfoetil) carbamoil ] bencil } carbamoilmetoxi ; N-{ (R) a- [N - ( (S) -l-ca boxi-2- (R) -hidroxipropil) carbamoil ] -bencil } carbamoilmetoxi ; N-{ (R) -a- [ - ( (S) -1-carboxi 2 -met ilpropil ) carbamoil ] bencil } carbamoilmetoxi ; N { (R) -a- [N- ((S) - l-carboxi-3-metilbutil ) carbamoi 1 ] -bencil } carbamo ilmet oxi ; N-{ (R)-a-[N-(l-(S)-l carboxi-2- (S) -2 -met ilbutil ) carbamoil] bencil } -carbamoilmetoxi; N- ( (R) -oc-carboxi-4 -hidroxibenci 1 ) carbamoilmetoxi; N- { ( R ) -a- [N- ( ( S ) - 1 -carboxi - 4 aminobut il ) carbamoil ] bencil } car-bamoilmet oxi ; N { (R) -a- [N- [ ( S ) -l-carboxi-4- ( benci1oxicarbónilamino ) butil] carbamoil /bencil) carbamoilmetoxi; N- { (R)-cc ( (S) -2-carboxipirrolidin-l-ilcarbonil) bencil] -carbamoilmetoxi; N- { ( R) -a- [N- ( carboximet il ) -N-metil carbamoil] bencil } carbamoilmetoxi ; -N-{ (R)-a-[N-(l (R) - 2 - (R) -l-carboxi-l-hidroxiprop-2-il) carbamoil ] - bencil} carbamoilmetoxi; N-{ ( R) -a- [N- ( sulfomet i 1 ) carbamoil] bencil } carbamoilmetoxi ; ' N- (R) -a-carboxi bencil) carbamoilmetoxi; N- { ( R) -a- [N- ( ( S ) - 1 -carboxi 2- (R) -hidroxipropil) carbamoil] -4-hidroxibencil}- carbamo i lmetoxi ; N-{ (R)- -[N-((S)-l-carboxi-2 metilpropil) arbamoil] -4-hidroxibencil} carbamoilmetoxi; N-{ (R) -a- [N- ( (S) -1-carboxibu'til] -4 hidroxibencil } carbamoilmetoxi; N- { ( R) -a- [N- ( ( S ) -1 carboxipropi 1 ) carbamoil] - 4 -hidroxibencil } carbamoilr meto i, N-{ (R)-a-[N-((R) - 1- carboxi -2 -metiltio-etil) carbamo i 1 ]- -hidroxibencil } carbamoi lmetoxi , N-{ (R) a- [N- ( (S) -1-carboxipropil) carbamoil] -4-hidroxi- bencil] carbamoilmetoxi; N- { ( R ) -a- [ N- ( ( S ) - 1- [ N- ( ( S ) 2-hidroxi-l-carboxietil) carbamoi 1 ] pr opi 1 } carbamoi 1 ] bencil } carbamoilmetoxi ; N-{(R)-oc-[2-(S)-2-( ca rboxi ) ¦4- (R) -4- (hidroxi )pirrolidin-l-ilcarbonil] bencil }- c rbamoi lmetoxi ; N-{ (R)-a-[2~(S) -2- (carboxi) a zet idin-l-i lcarbonil ] bencil } carbamoilmetoxi ; N { (R) -a- [N-{ (S)-l-[N-( (S) -l-carboxietil ) carbamoil] - etil } carbamoil] bencil } carbamoilmetoxi ; N-{ (R)- -[N { (R) -l-carboxi-3, 3-dimetilbutil) carbamoil] bencil } - ca bamoilmetoxi , N-{ (R) -a- [N-((S) -l-carboxi-3, 3 dimetilbutil ) carbamoil] bencil } carbamoilmetoxi , N { (R) -oc-[N-( (R) - l-carboxi-3 , 3-dimet ilbutil ) -carbamoil] -4 -hidroxibencil } carbamoilmetoxi , N- { (R) -a- [N- ( (S) -l-carboxi-2- ( trimetilsilil ) etil] -carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi o N-( (R)-a- { - [ ( R) -l-carboxi-2- (trimetilsilil ) etil ] -carbamoil] -4-hidroxibencil} carbamoilmeto i ; o una sal, solvato, solvato de tal - sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto de la fórmula (I) , seleccionado de: l,l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-f enil- 7 -met il t io- 8 - ( - { (R) -a- [N - ( '( R) - l-carboxi-2-metiltio-etil) carbamoil ] - 4 -hidroxibenciljcarbamoilmetoxi) -1, 2 , 5-benzotiadia zepina ; 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil- 7 -me t il t io- 8 - (N- { (Rice- [N- ( (S) -l-carboxi-2- (R) -hidroxipropil) carbamoil ] -4-hidroxibencil} carbamoilmetoxi ) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1,2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-f en i 1 - 7 -met i 11 i o - 8 - (N- { (R) -a- [N- ( (S) -l-carfaoxi-2-metilpropll) carbamoil ] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi ) -2, 3, 4, 5 - t et rahidro-1,2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil- 7 -met i lt i o - 8 - (N- { (R) -a-[N-( (S)-l-carboxibutil) carbamoil] -4-hidroxi- bencil } car amoilmetoxi ) -2,3,4, 5-t etrahidro-1 , 2,5-benzot i adi a zepina ; l,l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a- [N- ( (S) -1-carboxipropil) carbamoil ] bencil } -carbamoilmetoxi) -2, 3, 4 , 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina ; l,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7 -metiltio-8- (N- { (R) -a- [ N- ( (S) -l-carboxietil) carbamoiljbencil}-carbamoilmet o i ) -2,3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; 1 , l-Dioxo-3 , 3-d.ibutil-5-feni 1-7 -metiltio-8 - (N- { (Rice- [N- ( (S) -l-ca boxi-2- (R) -hidroxipropil) carbamoil] -bencil } carbamoilmetoxi ) -2, 3, , 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzotiadiazepina; 1, l-Dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil- 7 -met ilt i o- 8 - (N- { (R) -a- [N - (2-sulfoetil) carbamoil] -4-hidroxibencil}-carbamoilmetoxi)-2, 3, , 5-tetrahidro-l, 2, 5-benzot i adia zepina ; 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-feni 1- -metiltio-8- (N- { (R) - x- [N- ( ( S ) - 1 -carboxietil ) carbamoil] -4-hidroxibencil} carbamoilmetoxi) -2, 3, 4, 5-t et rah,idro- 1 ,2,5-benzotiadiazepina ;. 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-feni 1-7 -metiltio-8- (N- { (R) -c- [N- ( (R) -l-carboxi-2-matiltioetil ) carbamoil] -bencil } carbamoilmetoxi ) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2, 5- enzotia.diazepina ; 1 , l-Dioxb-3, 3-dibutil-5-fenil- -met ilt io-8 - ( - { (R) -a-[N-((S)-l-[N-((S) -2-hidroxi-l-carboxietil) -carbamoil] bencil } carbamoilmet oxi ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l-, 2, 5-benzotiadiazepina; y 1 , l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7 -met ilt i o- 8 - ( - { ( R ) -a- [ - ( ( S ) - 1 -carbo i-2 -me i lprop il ) carbamoil] bencil } -carbamoilmet oxi ) -2, 3, , 5-tetrahidro-l, 2 , 5-benzotiadiazepina ; o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un procesó para preparar un compuesto de fórmula (I) reivindicado en las reivindicaciones 1-11 o una sal, solvato, - solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, el proceso comprende: Proceso 1) : para compuestos de fórmula (I) en donde X es -O-, -NRa o -S-, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (lia) o (Ilb) : con un compuesto de la fórmula (III) en donde L es un grupo que se puede desplazar; Proceso 2: Hacer reaccionar un ácido de la fórmula (IVa) o (IVb) : o un derivado activado del mismo; con una amina la fórmula (V) : Proceso 3) : para compuestos de fórmula (I) en -donde R11 es un grupo de fórmula (IB) ; hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) en donde R11 es carboxi con una amina de fórmula (VI) : . Proceso 4) : para compuestos de fórmula (I) en donde uno de R4 y R5 se seleccionan independientemente de alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido sobre carbono' por uno o más R17; hacer reaccionar un compuesto de fórmula (Vlla) o (Vllb) : (Vlla) (Vlíb) en donde L es un grupo que se puede desplazar; con un tiol de fórmula (VIII) : Rm-H (VIII) en donde Rm es alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido sobre carbono por uno o más de R16; Proceso 5) : para compuestos de fórmula (I) en- donde R11 es carboxi; desproteger un compuesto de 'fórmula en donde Rp, junto con el grupo -OC(O)- al cual está unido forma un éster; Proceso 6) : para compuestos de fórmula (I) en donde R11 es un grupo de fórmula (IB) y R15 es carboxi; en donde Rp, junto con el grupo -OC(O)- al cual está unido forma un éster; o el Proceso 7) : para compuestos de fórmula' (I) en donde R es un grupo de fórmula (IB) e Y es -N(Rn)C(0)"-; hacer reaccionar un ácido de fórmula (Xla).: (Xla) o (Xlb) : (Xlb) o un derivado activado del mismo, con una amina de fórmula (XII ) : y después de esto si es necesario o deseable: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) : ii) retirar cualquier grupo protector; iii) formar una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de tal sal o un ro"fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones' 1 a 11, para usarse como un medicamento.

14. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para usarse en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como un hombre.

15. El uso de un compuesto de la fórmula • (I) o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la manufactura de un medicamento para usarse en la producción de un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un hombre .

16. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la producción de un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un hombre .

17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable.

18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y un inhibidor de HGM Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable.

19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y un aglutinante de ácido biliar, en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable.

20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, reivindicado en cualquiera de las rei indicaciones 1 a 11, y un inhibidor de HGM Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un aglutinante de ácido biliar, en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable.

21. Una composición farmacéutica según la reivindicación 19 o la reivindicación 20, en donde el inhibidor de HGM Co-A reductasa es atorvastatina , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. Una composición farmacéutica según la reivindicación 18 o la reivindicación 20, en donde el inhibidor de HGM Co-A reductasa es rosuvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y un agonista de PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable.

24. Un composición según la reivindicación 23, en donde el agonista de PPAR alfa y/o gamma es ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{ 4 -metansulfoniloxifenil } -etoxi ) fenil] propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. RE UMEN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I: en donde Rv, R1, R2, Rx, Ry, M, Rz, v, R3, R4, R5 y R6 son como se define en la especificación, sus sales, solvatos, solvatos de esas sales y profármacos farmacéuticamente aceptables, y también a su uso como inhibidores del transporte del ácido ileal biliar (????) para el tratamiento de la hiperlipidemia . También se refiere a procesos para su elaboración y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.