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MXPA02005989A - Agentes antibacteriales de 3-aminoquinazolin-2,4-diona. - Google Patents

Agentes antibacteriales de 3-aminoquinazolin-2,4-diona.

Info

Publication number
MXPA02005989A
MXPA02005989A MXPA02005989A MXPA02005989A MXPA02005989A MX PA02005989 A MXPA02005989 A MX PA02005989A MX PA02005989 A MXPA02005989 A MX PA02005989A MX PA02005989 A MXPA02005989 A MX PA02005989A MX PA02005989 A MXPA02005989 A MX PA02005989A
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MX
Mexico
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amino
dione
quinazoline
fluoro
cyclopropyl
Prior art date
Application number
MXPA02005989A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Morgan Watson
Original Assignee
Warner Lambert Co
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Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
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Abstract

Se describen agentes antibacteriales que son los compuestos quimicos denominados 3- aminoquinazolin-2,4-dionas y las sales farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Description

AGENTES ANTIBACTERIALES DE 3-A INOQUINAZOLIN-2.4. DIONA Campo de la Invención Esta invención se relaciona a 3-aminoquinazolin-2,4-dionas que tienen actividad antibacterial in vitro e in vivo potente. Además, esta invención se relaciona a un método para inhibir ambos mutantes de tipo silvestre y resistente a quinolona de la girasa de ADN. Esta invención además se relaciona a un método para tratar pacientes que tienen resistencia antibiótica y en necesidad de tratamiento para infecciones bacteriales.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La resistencia antibiótica es un problema mundial con potencial catastrófico. The American Society of Microbiology Task Forcé recientemente expidió un reporte que define el problema de resistencia y convoca para nuevos agentes antibacteriales con estructuras o mecanismos novedosos para ofrecer alternativas a las opciones terapéuticas existentes. (Southern Med., J., 1995; 88:797). Las quinolonas son una clase de antibacteriales que se utilizan ampliamente en todo el mundo. Las quinolonas son inhibidores potentes de bacterias gram positivo y gram negativo, y pueden administrarse oral o intravenosamente. Las quinolonas se utilizan rutinariamente aunque tengan efectos secundarios (J.
Hnfei rr?«^feiÍM ^^frt^^??Mtí«á»¿^^ l UJIl^^^ i > Antimicrob. Chemother., 1994;33.685), y se ha observado frecuentemente resistencia significante (Gootz, Medicinal Research, 1996; Rev. 16:433). Una de las quinolonas más ampliamente utilizadas es criprofloxacino, que tiene la siguiente estructura química: Las quinolonas tienen una relación de actividad de estructura (SAR) distinta la cual se define por varios miles de análogos preparados durante los últimos 30 años (S. Mitsuhashi, ed. Progress in Drug Research, 1992;38:11-147). En la quinolona SAR (refiriéndose a la fórmula siguiente que representa quinolonas sustituidas), está bien establecido que el grupo Ni, en combinación con el carboxilo de C3 y el carbonilo de C4, son esenciales para la actividad, y que cualesquiera sustituyentes en C2 disminuye a partir de la actividad (J. Antimicrob. Chemother., 1994,33:685 and Gootz, supra., 1996). Está también establecido que R6 es idealmente flúor, y que R es un nitrógeno que contiene heterociclo. R? es idealmente un alquilo pequeño, un cicloalquilo, o un grupo fenilo.
Las quinolonas inhiben el crecimiento bacterial por inhibición de girasa de ADN y topoisomerasa IV (Gootz, supra, 1996). La interacción de la girasa parece depender de la relación de Ni/carbonilo de C4/carboxilo de C3. Intentos para diseñar imitaciones de quinolona novedosas se han enfocado en la relación de N?/carbonilo de C4/carboxilo de C3. Ciertos análogos de isotiazol tricíclico se designaron para mantener una relación totalmente plana, y para tener el NH del anillo isotiazol siendo tan acídico como la quinolona del grupo carboxilo de C3 (Chu, Drugs Exptl, Clin. Res., 1990;16:215).
Aunque mantienen excelente actividad antibacterial, estos compuestos también muestran actividad de topoisomerasa antitumor y de mamífero (Drugs of the Future. 1992; 17: 1101 ). Estas actividades son indeseadas en un agente antibacterial. Varias publicaciones (Patente Norteamericana No. 5,283,248; J. Med. Chem., 1992;35: 1358; Antimicrob. Agents Chemother., 1995;39:163) describen compuestos tricíclicos (tales como la estructura siguiente) que tienen actividad antibacterial y actividad inhibidora de girasa de ADN.
Para tales compuestos, la relación de NT al carbonilo de C4 se bifurca. Los compuestos de este tipo son inefectivos contra bacterias que son resistentes a quinolona. Otros análogos tricíclicos de la siguiente estructura se describen como imitaciones de quinolona (JP 4,091,090 3/92; Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1991, Abstract 1494).
Aunque la relación de la quinolona ideal de Ni-carbonilo de C4 es mantenida, la región C2, donde la sustitución es indeseable, es parte de un sistema anillado fundido. Estos compuestos no son activos contra bacterias resistentes a quinolona. La WO 96/04288 describe una serie de benzoheterociclos de las fórmulas en donde X, Y y Z son grupos aceptor y donante unidos al hidrógeno. Entre los compuestos representados son N-hidroxi-quinazolina-2,4-dionas, donde R?-R puede representar hidroxi, amino, nitro, una variedad de alquilos, esteres y amidas. En todos los casos, el sustituyente en Ni es hidrógeno. Ninguno de los sustituyentes R?-R4 son heterociclos que contienen ü fc«.^...,^s¿.^* ,.,.«M^^^»..^^¿^A^M,^ ¿L Li. Sm*M nitrógeno Ninguna actividad antibacterial se describe para estos compuestos. La Patente Norteamericana No. 5,155,110 describe N1-ar?l-N-h?droxi-quinazolina-2,4-dionas de la fórmula en donde R puede ser halo, ciano, hidroxi, alcoxi y amino sustituido. Los heterociclos amino no se incluyen en R, y ninguna actividad antibacterial se reporta para tales compuestos. Los compuestos enseñados en la Publicación Internacional No. WO 95/19346 como AMPA, NMDA, y antagonistas del receptor de quinasa tienen la fórmula en donde los sustituyentes R se definen como alquilo o fenilo, y Ri y R2 se definen como H, alquilo, alcoxi, alquenilo, **J?A*^~?*?^»~*~*iaí ~+-* . halógeno, N02, NH2 sustituido o sin sustituir, CN, etc. Nuevamente, ninguna actividad antibacterial se describe para estos compuestos. Kornet y colaboradores (Kornet M.J. et al., J. Heterocyl. Chem., 1984;21:1533-1535) describen compuestos anticonvulsionantes que tienen la fórmula en donde R se define como H, Me o Cl; R^ y R2 como H o Me; y R3 como Me o t-butilo. Alternativamente, R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, pueden formar un anillo heterocíclico tal como piperidinilo, morfolinilo, etc. No se informa que estos compuestos tengan actividad antibacteriana. Un cierto número de publicaciones enseña compuestos que tienen actividades diuréticas y sedantes y con la estructura genérica como sigue (ES 80/489675, JP 80/33323, BE 80/199792, FR 78/33438, JP 70/97932; Baronnet R., Callendret R., Blanchard L., Foussard-Blanpin O., Bretaudeau J., Eur. J. Med. -Chim. Ther., 1983;18:241-247).
Estos son compuestos en los cuales NRiR2 puede formar un heterociclo, o R^ y R2 independientemente pueden representar H o un alquilo pequeño. R3 y R4 pueden representar H, halógeno, sulfonamida, alquilo, o alcoxi. Ninguna actividad antibacterial se reporta para estos compuestos. La Publicación Internacional No. WO 99/21840 describe 3-hidroxi-quinazolina-2,4-dionas como agentes antibacteriales.
Los compuestos de este tipo son imitaciones de quinolona en donde el ácido exocíclico-carboxílico en la posición 3 de las quinolonas se reemplaza por un oxo en la posición 2 y un hidroxi en la posición N-3. Los compuestos de este tipo se designan para mantener una relación totalmente plana y para ta,t ^.^aánfat^i^ tener el N-OH acídico restante, como en la quinolona C02H (Chu, Drugs Exptl. Clin. Res., 1990 16:215). Estos compuestos inhiben la girasa de ADN y topoisomerasa IV, y demuestran actividad antibacterial in vitro. Sin embargo, tales compuestos no son efectivos contra bacterias resistentes a quinolona. La necesidad continúa para encontrar nuevos agentes antibacteriales que tengan la potencia de las quinolonas, pero los cuales sean activos contra las cepas bacteriales resistentes a quinolona. La presente invención proporciona tales compuestos, los cuales se caracterizan como 3- aminoquinazolina-2,4-dionas. Un objeto de esta invención es para proporcionar estos nuevos compuestos, y un método para tratar infecciones bacteriales en mamíferos administrando estos compuestos. La presente invención proporciona 3-aminoquinazolin- 2,4-dionas que tienen actividad antibacterial. Los compuestos inhiben la girasa de ADN, pero no son de resistencia cruzada con mutantes de quinolona que no son más sensibles a agentes tales como ciprofloxacino. La invención proporciona compuestos de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: RT y R3 independientemente son H, alquilo de C?-C2 y alquilo sustituido, alquenilo de C2-C?2 y alquenilo sustituido, alquinilo de C2-C?2 y alquinilo sustituido, cicloalquilo de C3-C12 y cicloalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, o heteroarilo y heteroarilo sustituido; R5, Re, y Re independientemente son H, alquilo de (O)pC-?-C?2 y alquilo sustituido; alquenilo de (0)nC2-Ci2 y alquenilo sustituido; alquinilo de (0)nC2-Ci2 y alquinilo sustituido; halo, N02, CN, NR'R" en donde n es 0 ó 1 ; R' y R" independientemente son H, alquilo de C?-C12 y alquilo sustituido, alquenilo de C2-C12 y alquenilo sustituido, alquinilo de C2-C12 y alquinilo sustituido, alquilo de CO-C1-C12 y alquilo sustituido, o R' y R" tomados junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, el anillo siendo sustituido o sin sustituir con hasta 4 grupos sustituyentes; R1 y R8 pueden tomarse junto con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo cíclico que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, y opcionalmente sustituido por R' y R"; R7 es hidrógeno, alquilo de C^C? y alquilo sustituido, alquenilo de C2-C12 y alquenilo sustituido, alquinilo de C2-C12 y alquinilo sustituido, halo, N02, CN, NR'R", COOR', arilo, arilo fundido, heterocíclico, heterocíclico fundido, heterocíclico bicíclico, o heterocíclico espiro en donde todos los grupos de anillos pueden sustituirse; J y K independientemente son C o N, a condición de que cuando J o K sea N, R6 o R8 está ausente en aquella posición.
R7 se refiere en la presente como la "cadena lateral" del núcleo 3-aminoqu?nazolin-2,4-d?ona. La cadena lateral R puede ser cualquier grupo conocido en la técnica de quinolona como un sustituyente adecuado en la posición 7 del anillo quinolona. Los compuestos preferidos de esta invención tienen la Fórmula II en donde R-i, R3, R6, R7 y Rs son como se definieron anteriormente. Los compuestos preferidos adicionales tienen la Fórmula lll en donde R3, Rß, R7 y R' son como se definieron anteriormente Wirtfa**A>J-' Otro grupo preferido de compuestos tienen la Fórmula IV en donde R-i, R3, Rß y R7 son como se definieron anteriormente. Los compuestos más preferidos de esta invención tienen la Fórmula V en donde R1, R3, Re, R8, R' y R" son como se definieron anteriormente. Una modalidad especialmente preferida son compuestos de la Fórmula V en donde R' y R" se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para completar un anillo el cual está sustituido opcionalmente con grupos tales como alquilo y alquilo sustituido, y amino, alquilamino, dialquilamino, y arilamino. fcaaaAiiaiAÉ.fliftMflHM.^^ ] ? Un grupo adicional preferido de los compuestos tiene la Formula VI en donde R1f R3, R6, R' y R" son como se definieron anteriormente. Aún otro grupo preferido de los compuestos de la invención son aquellos de la Fórmula Vil en donde Ri, R3, R7 y Rs son como se definieron anteriormente. Los compuestos especialmente preferidos proporcionados por la invención son: 3-Amino-7-(3-aminometilpirrolidin-1-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1/-/-quinazolina-2,4-diona; ¡..? ¿ ^?.^t?^á?^a^..í. ?í^?i^m ^L. 3-Amino-8-cloro-1-cicloprop?l-6-fluoro-7-piperaz?n-1-il 1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(aminometil)-3-metilpirrolidin-1-il]-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-d?ona; 3-Am?no-7-(6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-((S)-3-N-metilaminopirrolidin-1-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1/-/-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-((S)-3-aminop?rrolidin-1-il)-8-cloro-1-(2,4-difluoroanilino)-6-fluoro-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(S)-3-aminopirrolidin-1-il]-1-ciclopropilamino-6,8-difluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(S)-3-aminopirrolidin-1-il]-1-ciclopropilamino-5,8-difluoro-1/-/-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-((S)-3-aminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil- 5,6,8-trifluoro-1/-/-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminopirrolidin-1-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 7-((S)-3-Aminopirrolidin-1-?l)-1-cicloprop?l-3,5-diamino-6,8-difluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-hidroximetilpirrolidin-1-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminoetilpirrolidin-1-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; Hf?íf f-?tf-" ^- -^*-f 3-Am?no-7-((S)-7-amino-5-azaspiro[2 4]hept-5-?l)-8- cloro-1-cicloprop¡l-6-fluoro-1H-qu¡nazolina-2,4-d?ona; 3-Am?no-7-[(R)-3-(1-amino-1-metiletil)p?rrolidin-1-il]-8- cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazol?na-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometilpirrolidin-1-il)-1-ciclopropíl-6- fluoro-1/-/-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(pirrolidin-1-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6- fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminopirrolidin-1-il)-8-cloro-6-fluoro-1- isopropil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminopirrolin-1-il)-1-sec-butil-8-cloro-6- fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-aminopirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6- fluoro-8-metoxi-1/-/-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-aminopirrolidin-1-il]-8-cloro-1- ciclobutilamino-6-fluoro-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7(3-aminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-8- fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminopirrolidin-1-il)-6-cloro-1- ciclopropil-8-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-((S)-3-aminopirrolidin-1-il)-1- c?clopropilmetil-8-fluoro-1/-/-quinazol?na-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-(1-amino-1-metiletil)pirrolidin-1-il]-1- c?cloprop?lmetil-8-fluoro-1H-quinazol?na-2,4-diona; 3-Am?no-7-((S)-3-aminopirrolidin-1-il)-1-etil-8-fluoro- 1/-/-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-1-etil-6-fluoro-7-[(R)-3-(1-am?no-1-metiletil)- pirrolidín-1-il]-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-((S)-3-aminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6- fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6- fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometilpirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6- fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-8- fluoro-6-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3 -A mino-7-(3-aminometilpirrolidin-1-il)-1 -ciclopropil -6 - fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-8- etoxi-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6- fluoro-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina-d-carbonitrilo; 3-Amino-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-[1,2,3- triazol]-1-il-pirrolidin-1-il)-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(S)-3-((R)-1-am?nometil)pirrolidin-1-il]-1- ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Am ino-7-[(S)-3-((S)- 1-a m¡noetil)pirrol ¡din- 1-il]- 1 - ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; áJái&iii. sáviÁA ák •amM t.jtf? auft.a:,fe,»JJJte^gji¿¡»«i..^^» , 3-Am?no-7-[(S)-3-((R)-1-am?noetil)p?rrolid?n-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-qu?nazolina-2,4-diona; 3-Am?no-7-[(S)-3-((S)-1-am?noetil)pirrol?din-1-il]-1-ciclopropil-6-fluor-8-metil-1H-quinazol?na-2,4-d?ona; 5-Amino-9-((S)-3-aminopirrolidin-1-il)8-fluoro-3-metil- 2,3-dihidro-1-oxa-3a,5-diazafenaleno-4,6-diona; 5-Amino-9-[(R)-3-((S)-1-am?noetil)pirrolidin-1-il]-8-fluoro-3-metil-2,3-dihidro-1-oxa-3a,5-diazafenaleno-4,6-diona; 2-Amino-8-((S)-3-aminopirrolidin-1-il)9-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirido[3,2,1-ij]quinazolina-1,3-diona; 2-Amino-8-[(R)-3((S)-1-am?noetil)pirrolidin-1-il]-9-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirido[3,2,1-ij]quinazolina-1,3-diona; 3-Amino-7-((S)-3-aminop?rrolidin-1-il)1-c?clopropil-6-fluoro-1H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-pirido-[2,3-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometil-3-metilpirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-pirido[2,3-d]p¡rimidina-2,4-diona; 3-Amino-1 -ciclopropil-6-fl uoro-7-(oct ahidro pirro lo[3, 4-c]piridin-2-il)-1H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amtno-1-ciclopropil-6-fluoro-7(octahidropirrolo[3,4-b]p?ridin-2-il)-1H-pirido[2,3-d]pir?m?d?na-2,4-diona; -..^U?.^^ d^ü^? ik 3-Amino-7-[(R)-3-1-amino-1-metiletil)pirrolidin-1-il]-1- ciclopropil-6-fluoro-1H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona; 3 -A mino-7-(3-aminometilpiperidin-1-il)-1 -ciclopropil -6- fluoro-1H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona; trans-3-Amino-7-(3-Aminometil-trifluorometilpirrolidin- 1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Am i n o-1 -ciclopropi l-6-f I uoro-7-[(R)3-(( R)1 - metilamino-etil)pirrolidin-1-il]-1H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4- diona; 3-Amino-7-[(R)-3((S)-1-aminoetil)pirrolidin-1-il]-1- ciclopropil-6-fluoro-1H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-aminopropil)pirrolidin-1-il]-1- ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-7-[(R)-3-((S)-1- metilaminoetil)pirrolidin-1-il]-1 -quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[7-(1-aminoetil)-5-azaspiro[2.4]hept-5-il]-1- ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1/-/-quinazolina-2,4-diona; Amida de ácido 1-(3-Amino-8-cloro-1 -ciclopropil-6- fluoro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)piperidina-3- carboxíüco; 3-Amino-[7-trans-3-aminometil-trifluorometilpirrolidin- 1-il]-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1/-/-quinazolina-2,4-diona; 3-Am i no-8-cloro-1 -ciclopropi l-6-fluoro-7-{3-[(2, 2, 2- trifluoro-etilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Am?no-8-cloro-1-cicloprop?l-6-fluoro-7-(5-met?1Hexah?dro-p?rrolo[3,4-c]p?rrol-2-?l)-1/-/-qu?nazol?na-2,4-diona; 3-Am?no-8-cloro-1-ciclopropil-7-(2,7-diazaspiro[44]non-2-il)-6-fluoro-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometil-3-bencilpirrolidin-1-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Am?no-7-[(R)-3((S)-1-am?noetil)pirrolidin-1-il]-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona, 3-Amino-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-hidroxiimino-pirrolidin-1-il)-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[trans-3-amino-4-trifluorometilpirrolidin-1-il]-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-8-cloro-1-cicloprop?l-6-fluoro-7-[(R)-3-(S)-1-metilaminoetil)pirrolid¡n-1-il]-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(trans-3-amino-4-fenilpirrolidin-1-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4 diona; 3-Amino-7-[trans-3-amino-4-(4-hidroxifenil)pirrolidin-1-il]-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1/-/-quinazolina-2,4-diona; N-[1-(3-Amino-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-2,4-?oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirroiidin-3-ilmetiljmetansulfo namida; 3-Am?no-7-(3-aminometilp?peridin-1-il)-8-cloro-1-c?cloprop?l-6-fluoro-1H-qu?nazolina-2.4-diona; 3-Amino-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-7-[3-(isopropilamino-metil)pirrolidin-1-il]-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometilpirrolidin-1-il)-6,8-dicloro-1-ciclopropil-1H-quinazolina-2,4-diona; ?/-[1-(3-Amino-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3-ilmetil]metansulfo namida; 3-Amino-7-[(R)-3-(S)-(1-aminoetil)pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-(1-amino-1-metiletil)pirrolidin-1-il]-1 ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-aminoetil)-3-metoxipirrolidin-1 -il]-1 -ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3 -A mino-7-[3-(1 -Aminoetil f3 -fluoro pirro lidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-3-aminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-5-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3 -Ami no-7-[(R)-3-(S)-(1 -aminoetil) pirro lid i n- 1-il]- 1 -ciclopropil-6-fluoro -5-met il-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometil-3-metoximetilpirrolidin-1-il)- 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7(3-am?nometil-3-fluorometilpirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Am?no-7-(trans-3-aminometíl-4-trifluorometilp?rrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-aminoetil)piperidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(aminoetil)piperidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[4-(1-aminoetil)-3,3-dimetilpirrolidin-1-il]-1-cicloprop?l-6-f!uoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[4-(1-aminoetil)-3,3-dimetilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-amino-3-fenilpirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1 -aminoetil) -4 -met ilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-3-aminometil-3-fenilpirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(7-aminomet?l-5-azaspiro[2,4]hept-5-il)-1-cicloprop?l-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(7-aminometil-5-azaspiro[2,4]hept-5-il)-1-cicloprop?l-6-fluoro-8-metoxi-1H-qu?nazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminomet?l-3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-c?clopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-qu?nazolina-2, -diona; iíti?i?iÉi¡?l??i??f8 AA"--^h^'t-^" *? ?a?ma»ft*¡afr > ?1 3-Am?no-7-3-aminometilpiperidin-1-il)-1-cicloprop?l-6- fluoro-8-met?l-1H-quinazolina-2,4-d?ona; 3-Amino-7-(3-amino-4-metox?pirrolidin-1-il)-1- ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-amino-4-metoxipirrolidin-1-il)-1- ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona; . 3-Amino-7-(3-Amino-4-fluoropirrolidin-1 -il)-1 - ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometil-3-metilpirrolidin-1-il)-1- ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Ami no-7-[(R)-3(-((S)- 1-a minoetil)pirrolidin- 1-il]- 1 - ciclopropil-8-etil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; trifluoroacetato de ácido 1-(3-Amino-1 -ciclopropil-6- fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7- il)pirrolidina-3-carboxílico; trifluoroacetato de ácido 1 -(3-Amino-1 -ciclopropil-6- fluoro-8-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7- il)pirrolidina-3-carboxílico 3-Amino-7-(1-aminometil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)- 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(1 -aminomet il-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)- 1-cicloprop?l-6-fluoro-8-metil-1H-qu?nazolina-2,4-d?ona; 3- Amin o-7-[(S)-3-((R )-1 -aminoetil) pirro lid i n- 1-il]- 1 - c?cloprop?l-6-fluoro-8-metoxi-1H-qu?nazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(S)-3-((R)-1-am?noetil)pirrolidin-1-il]-1- c?cloprop?l-6-fluoro-8-metil-1H-qumazol?na-2,4-diona, 3-Am?no-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-7- (octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(trans-3-aminometil-4-metilpirrolidin-1-¡l)-8- cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-d?ona; 3-Amino-7-(trans-3-aminometil-4-metilpirrolidin-1-il)-1- ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(trans-3-aminometil-metilpirrolidin-1-il)-1- ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(trans-3-amino-4-metilpirrolidin-1-il)-1- ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolÍna-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometilmorfolin-1-il)1--ciclopropil-6- fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-3-aminometilpiperidin-1-il)-1-ciclopropil-6- fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1 -aminoetil) -4 -metilpirro lidin-1-il]-1 - ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-amino-3-fenilpirrolidin-1-il)-8-cloro-1- ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-amino-3-metilpirrolidin-1-il)-1- c?cloprop?l-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metii-7-pirrolidin-1il- 1 H-qu?nazol?na-2,4-diona; 3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-pirrolidin- 1il-1 H-qu?nazolina-2,4-diona; 3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-7-[3-(1-hidroxi-1- metiletil)-p?rrolidin-1-il]-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-7-[3-(1-hidroxi-1- metiletil)-pirrolidin-1-il]-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4 diona; 3-Amíno-1-ciclopropil-6-fluoro-5-metil-7-[(R)-3-((Si)-1- metilaminoetil)pirrolidin-1-il]-1H-quinazolina-2,4-diona; (S)-1-[(R)-1-(3-Amino-1-ciclopropil-7-[3-(1- etilaminoetil)pirrolidin-1-il)-6 -fluoro -8-metoxi-1 H-quinazolina- 2,4-diona; 3-Am i n o-1 -ciclopropi l-7-[(R)-3-((S)-1 - etilamino eti I) p i rro lidin-1-il] -6-f luoro -8-met il-1 H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Amino-7-(6-amino-1-metil-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3- ¡l)-1 -cicloprop?l-6-fluoro-8-metox¡-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7(4-aminometilpiperidin-1-il)-1-ciclopropil-6- fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-3-aminometilazetidin-1-il)-1-ciclopropil-6- fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; cis-3-Amino-7-(3-aminometil-4-fluoropirrolidin-1-il)-1- ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; trans-3-Amino-7-(3-aminometil-4-fluorop?rrolidin-1-il)- 1-cicloprop?l-6-fluoro-8-metoxi-1H-qu?nazolina-2,4-diona; 3-Am?no-7(1-am?no-5-azasp?ro[2.4]hept-5-il)1- c?cloprop?l-6-fluoro-8-metoxi-1H-qu?nazolina-2,4-diona; 3-Am?no-7-(3-am?nomet?loctahidroisoindol-2-il)-1- cicloprop?l-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometilo ct ahidro isoindol-2-il)-1 - ciclop ropil-6-fluoro-8-met il-1 H-quinazolina-2, 4 -diona; 3-Am?no-7-[(R)-3-((S)-1-aminoetilpirrolidin-1-il]-1- ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(6-amino-3-azab?cic!o[3.1.0]hex-3-il)-1- ciclop ropil-6-f I uoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-1-metiletil)pirrolidin-1-il]-1- ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-7-[3- (isopropilaminometil)pirrolidin-1-il]-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4- diona; 3-Amino-1 -ciclop ropil-6-fl uoro-8-metoxi-7-[(4aS.7aS)- octahidrop?rrolo[3,4-b]piridin-6-il-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-amino-4-fluorometilpirrolidin-1-il)-1- ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-3-aminometil-3-metilpirrolidin-1-il)1- ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(4-aminopiperid?n-1-il)-1-ciclopropil-6- fluoro-8-metoxi-1/-/-quinazolina-2,4-diona; 3-Am?no-7(3-aminopiperid?n-1-il)-1-c?cloprop?l-6-fluoro-8-metox?-1/-/-quinazolina-2,4-d?ona; 3-Am?no-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metox?-7-[(R)-3-((S)-1-metilam?noet?l)pirrolidin-1-il]-1H-qu?nazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminoazetidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Am i no-7-[(3R,4S )-3-((S i)- 1 -aminoetil )4-f luoro pirro I id in- 1 -il]-1 -ciclopropi I -6-f I uoro-8-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-aminoetil)-4-fluoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-(R)-1-aminoetil)4-fluoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro -8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Am i no-7-[(3R, 4 R)-3-((R)-1 -aminoetil )4-fluoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metil- 1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-(-1-amino-1-metiletil)-4-fluoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6-fl uoro-8-met?l-1H-qu?nazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-(-1-amino-1-met?let?l)4-fluoro pirro l?din-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-qu?nazolina-2, 4-diona; iiimU? ^ ^^^^^t^ 3-Am?no-7-[(3R,4R)3-(-1-Am?no-1-met?iet?l)-4- fluoropirrolidin-1 -il]-1 -ciclopropil-6-fl?oro-8-met?l-1 H- quinazolina-2,4-diona; 3-Am?no-7-[(3R,4R)-3-(-1-amino-1-met?letil)4- fluoropirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-quinazolina-2, 4 diona, 3-Am?no-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-amino-2-metoxietil)- fluo ro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro -8-metil-1H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-amino-2~metoxietil)-4- fluoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-amino-2-metoxietil)-4- fluoropirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6-fluo ro-8-metil-1H- quinazolina-2,4-diona; 3 -Amin o-7-[(3R, 4 R)-3-((S)- 1-a mi no-2- metoxietil )4- fluoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)3-((R)-1-amino-2-metoxietil)4- metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro -8-metil- 1 H-quinazolina- 2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-(R)-1-amino-2-metoxietil)-4- metilpirrolid?n-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Am?no-7-[(3R,4R)-3-(S)1-amino-2-metoxietil)-4-metilpirrolid?n-1 -il]- 1 -ciclopro pil-6 -fluoro -8-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-amino-2-metoxietil)-4-metilpirroiidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3- Ami no-7-[(R)4-((R)- 1-a mi no -2 -metoxietil )-3, 3-dimetilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro -8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)4-(R)-1-amino-2-metoxietil)3,3-dimetilpirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metil- 1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-4-((S-1-amino-2-metoxietil)-3,3-dimetilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro -8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)4-(S)-1-amino-2-metoxietil)-3,3-dimetilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-met il-1 H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((R)-1-amino-2-fenoxietil)pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-(R)-1-amino-2-fenox?etil)pirrolidin-1-il]-1 -ciclop rop?l-8-met il-1 H-quinazolina-2,4-diona; i^^j^gyj 3-Am?no-7-[(3R,4S}3-((R)-1-amino-2-fenoxietil)4- metilp?rrolid?n-1 -il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina- 2,4-d?ona; 3-Am?no-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-amino-2-fenoxietil)4- metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-(R)-1-amino-2-fenoxietil)-4- fluoropir rolidin-1-il]-1 -ciclop ro pil-6-fluoro-8-metil-1 H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-(R)-1-amino-2-fenoxietil)-4- fluoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((Si)-amino-2-fenoxietil)pirrolidin-1- il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-1-amino-2-fenoxietil)pirrolidin- 1-?l]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S}3-((S)-1-amino-2-fenoxietil)-4- metilpirroiidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina- 2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)3-((S)-1-amino-2-fenoxietil)4- metilpirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-amino-2-fenoxietil)-4- fluoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro -8-met?l-1H- quinazolina-2,4-diona; 3-Am?no-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-amino-2-fenoxietil)4- fluoropirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-8-metil-1H-quinazolina-2,4- diona; 3-Amino-7-[(R)-4-((R)-1-amino-2-fenoxietil)-3,3 dimetilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6- fluoro -8-met il-1 H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-4-((R)-1-amino-2-fenoxietil)-3,3- dimetilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metil- 1 H-quinazolina-2,4- diona; 3-Amino-7-[(R)-((S)-1-amino-2-fenoxietil)-3,3- dimetilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6 -fluoro -8-metil-1H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)4-((S)-1-amino-2-fenoxiet?l)-3,3- dimetilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-met il-1 H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-1-amino-2-etoxietil)pirrolid?n-1- il]-1 -ciclopropil-6 -fluoro -8-met il-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-1-amino-2-etoxietil)pirrolidin-1- il]-1-cicloprop?l-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((R-1-am?no-2-etoxietil)pirrolidin-1- ?l]-1 -ciclop rop?l-6-fluoro -8-met il-1 H-qu?nazolina-2,4-diona; 3-Am?no-7-[(R)-3-((R)-1-am?no-2-etox?et?l)pirrol?din-1- il]-1 -ciclop rop?l-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-amino-2-etox?etil)-4- metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro -8-met?l-1H-quinazolina- 2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-(R)-1-amino-2-etoxietil)-4- metilpirrolidin- -il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)3-((R)-1-amino-2-etoxietil)- fluoropirrolidin-1 -il]-1 -ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1 H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)3-((R)-amino-2-etoxietil)-4- fluoro pir ro lidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-quinalina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-4-((R)-1-amino-2-etoxietil)-3,3- dim etilpirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6-f luo ro-8-met il-1 H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-4-((R)-1-amino-2-etoxietil)-3,3- dimetilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Am i no-7-[(3R,4R)-3-((S)- 1-a mi no-2 -etoxietil )-4- metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro -8-met il-1 H-quinazolina- 2,4-diona; 3-Am?no-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-amino-2-etoxietil)-4- metilpirrolidin-1-?l]-1 -ciclop ropil-8-met?l-1H-qu?nazolina-2, 4- diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)1-amino-2-etox?etil)- fluoropirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-amino-2-etoxietil)-4- fluoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-1-am?no-3- metoxipropil)pirrolidin-1-il]-1 -ciclopropil -6 -fluoro -8-metil-1H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3((S)-1-amino-3- metoxipropil)pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-8-metil-1H-quinazolina- 2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-amino-3-metoxipropil)-4- metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro -8-met il-1 H-quinazolina- 2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S-1-amino-3-metoxipropil)-4- metilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-8-metil-1H-quinazolina-2,4- diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-amino-3-metoxipropil)-4- fluoropirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H- quinazolina-2,4-diona; 3 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-(S?)-1-amino-3-metoxipropil)-4- fluoropirrolidin-1-?l]-1-ciclopropil-8-metil-1H-qu?nazolina-2,4- diona; 3-Am?no-7-[(R)-3-((R)-1-am?no-3- metoxipropil)p?rrolidin-1-il]-1-cicloprop?l-6-fluoro-8-metil-1H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((R-1-am?no-3- metoxipropil)pirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metil- 1 H-quinazolina- 2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-amino-3-metoxipropil)-4- metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro -8-met i 1-1 H-quinazolina- 2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-amino-3-metoxipropil)- metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-am¡no-3-metoxipropil)) fluoropirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil -6-f I uoro-8-metil-1H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-amino-3-metoxiprop?l)-4- fluoropirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-quinazolina-2, 4- diona; {(R)2-Amino-2-[(R)-1-(3-amino-1-ciclopropil-6-fluoro- 8-metil-2,4-dioxo-1,2,3.4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3- iljetil | urea; {(R)-2-Amino-2-[(R)-1-(3-amino-1-ciclopropil-8-met?l- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazol?n-7-il)pirrol?din-3- iljetil }urea; {(S)-2-Amino-2-[(R)1-(3-am?no-1-ciclop ropil -6 -fluoro - 8-metil-2,4-d?oxo-1,2,3,4-tetrahidroqu?nazolin-7-il)pirrolidin-3- il]etil}urea; {(S)-2-Amino-2-[(R)-1-(3-amino-1-ciclopropil-8-metil- 2, 4 -di oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3- i l]eti l}u rea ; {(R)-2-Amino-2-[(3R,4S)-1-(3-amino-1-ciclopropil-6- fluoro -8-met il-2, 4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)4- metilpirrolidin-3-il]etil}urea; {(R)-2-Amino-2-[(3R,4S)- 1 -(3-a mino- 1 -ciclopropi I-8- metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4- metilpirrolidin-3-il]etil}urea; {(S)-2-Amino-2-[(3R,4R)-1-(3-amino-1-ciclopropil-6- fluoro-8-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)4- metilpirrolidin-3-il]etil}urea; {(S}2-Amino-2-[(3R,4R)-1-(3-amíno-1-ciclopropil-8- metil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4 -tetrahidro quinazolin-7-il)-4- metilpirrolidin-3-il]etil}urea; {2-Amino-2-[(1 -(3-amino-1-c?clop ropil-6- fluoro -8-metil- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazol?n-7-il)-4-fluoropirrolid?n-3- i l]et i l}u rea ; {2-Amino-2-[(1-(3-amino-1-c?cloprop?l-8-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-?l)4 fluoropirrolidin-3-i l]eti l}u rea ; {2-Amino-2-[(1-(3-amino-1-c?clopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)4,4-d?metilpirrolidin-3-il]etil}urea; {2-Amino-2-[(1-(3-amino-1-ciclopropil-8-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4,4-dimetilpirrolidin-3-i I ]et i I} urea ; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-aminoetil)-4-fluoropirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro -8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-aminoetil)-4-fluoropirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3 -A mino-7-[(3R,4R)-3-(R)-1-aminoetil) -fluoro pirro lidín-1-il]-1 -ciclop ropil-6-f I uoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Am?no-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-aminoetil)-4-fluoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-(-1-amino-1-metiletil)-4-fluoropirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6-fl uoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona; jj ^bg ttA*>! v **.*^*****» . ij^ 3-Am?no-7-[(3R,4S)-3-(-1-amino- 1-met iletil)- fluoropirrolid?n-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metox?-1H-qu?nazolina-2, 4- diona, 3-Am?no-7-[(3R,4R)-3-(-1-am?no-1-met?letil)-4- fluoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H- quinazolina-2,4-diona; 3-Am?no-7-[(3R-4R)-3-(-1-amino-1-met?letil)-4- fluoropirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-amino-2-metoxietil)-4- fl uoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro -8-metoxi-1H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amíno-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-amino-2-metoxietil)-4- fl uoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Am i no-7-[( 3 R,4R)-3-((S)- 1-a mi no-2- metoxietil )- fluoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6-iluoro -8-metoxi-1H- quinazolina-2,4-diona; 3 -Amin o-7-[( 3 R,4R)-3-((S)-1 -ami no-2 -metoxietil )-4- fluoropirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Am?no-7-[(3R,4S}3-((R)-1-amino-2-metoxietil)-4- metilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metox?-1H- quinazolina-2,4-diona; riLá, *-'* ^^f^^f^ !J|Í ift ^.iaai j^.^.....J^^a-Ar. tM^ •^^ '• .**-— *^"i * ^¿fc-p—. 3R 3-Am?no-7-[(3R,4S}3-((R)-1-amino-2-metoxietil)-4- metilpirrol?d?n-1-il]-1-c?clopropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4- diona; 3-Am?no-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-amino-2-metoxietil)-4- metilpirrolid?n-1 -il]-1 -ciclop ropil-6-fl uoro-8-metox?-1 H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-amino-2-metoxietil)-4- metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Amino-7-[(R)-4-((R)-1-am?no-2-metoxietil)-3,3- dimetilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6- fluoro -8-metoxi-1H- qninazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-4-(R)-1-am?no-2-metox?etil)-3,3- dimetilpirroiidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-qu?nazolina-2, 4- diona; 3-Amino-7-[(R)-((S)-1-amino-2-metox?etii)-3,3- dimetilpirrolid?n-1 -il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro -8-metox?-1H- quinazolina-2,4-diona; 3-Am?no-7-[(R)-(S)-1-amino-2-metox?etil)-3,3- dimetilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-meto xi-1H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Am?no-7-[(R)-3-((R)-1-am?no-2-fenox?etil)p?rrol?din- 1-?l]-1-cicloprop?l-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazol?na-2,4-diona; -j?uLÚ*.MÉ»¿?Í m**-?>*.f. - ^ .. •^.ka.^.... +mm^ * J<^***hit*< 3-Am?no-7-[(R)-3-(R)-1-am?no-2-fenox?et?l)pirrolidin-1 ?l]-1-cicloprop?l-8-metoxi-1H-quinazol?na-2,4-diona; 3-Am?no-7-[(3R,4S)-3-(R)-1-amino-2-fenoxietil)-4- metilpirrol?din-1 -il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro-8-metox?-1H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-amino-2-fenoxietil)-4- metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-qu?nazolina-2, 4- diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-amino-2-fenoxieti!)-4- fluo ro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6 -fluoro -8-metoxi-1 H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-amino-2-fenoxietil}4- fl uoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-meto xi-1H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-1-amino-2-fenoxietil)pirrolidin- 1-il]-1 -ciclop ropil-6 -fluoro -8-met oxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Am?no-7-[(R)-3-((S)-1-amino-2-fenoxietil)pirrolidin- 1-il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Am?no-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-amino-2-fenoxietil)-4- metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6-f I uoro-8-metox?-1 H- quinazolina-2,4-diona; 3-Am?no-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-amino-2-fenoxietil)-4- metilpirrol?din-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4- diona; D 3-Am?no-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-amino-2-fenoxietil)-4- fluorop?rrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxt-1H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-amino-2-fenoxietil)-4- fluoropirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4- diona 3-Amino-7-[(R)-4-((R)-1-amino-2-fenoxietil)-3,3- dimetilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-44(R)-1-amino-2-fenoxietil)-3,3- dimetilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Amino-7-[(R)-((S)-1-amino-2-fenoxietil)-3,3- dimetilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-4-((S)-1-amino-2-fenoxietil)-3,3- dimetilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-1-amino-2-etoxietil)pirrolidin-1- ¡l]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-1-amino-2-etoxietil)pirrolidin-1- ?l]-1-ciclopropil-8-metoxi-1H-quinazoiina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((R)-1-am?no-2-etox?etil)pirrolidin-1- il]-1-cicloprop?l-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2.4-diona: 3-Amino-7-[(R)-3-((R)-1-amino-2-etoxiet?l)pirrolidin-1 ?l]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolma-2,4-d?ona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-amino-2-etoxietil)-4-metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)3-((R)-1-amino-2-etox¡etil)-4-meti Ipirrol idin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-amino-2-etoxietil)-4-fl uoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil -6-f I uoro -8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3((R)-1-amino-2-etoxietil)-4-fl uoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazoli rra -2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-4-((R)-1-amino-2-etoxietil)-3,3-dimetilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6- fluoro -8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)4-((R)-1-amino-2-etoxietil)-3,3-dimetilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Am?no-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-amino-2-etoxietil)-4 metilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metox?-1H-quinazolina-2,4-diona; !^^^¿^¿^j ¿ í£^i¿ZM^^^^. &te.^i? r.Zr^^^^^^ ??,. i1 ' ' "' zl ^ 3-Am?no-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-amino-2-etoxietil)-met?lp?rrol?d?n-1-?l]-1-c?clopropil-8-metoxi-1H-qu?nazol?na-2,4-diona; 3-Am?no-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-amino-2-etoxietil)-4-fluoro pirrolid?n-1-il]-1 -ciclop ropil -6-f I uoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2.4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-amino-2-etoxietil)-4-fluoropirrol?din-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-1-amino-3-metoxipropil)pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6- fluoro -8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Am?no-7-[(R)-3-((S)-1-am?no-3-metoxipropil)pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Am?no-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-amino-3-metoxipropil)4-metilpirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Am?no-7-[(3R,4S}3-((S)-1-amino-3-metoxipropil)-4-metilp?rrolidin-1 -it]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-amino-3-metoxiprop?l)-4-fluoropirrol?d?n-1-¡l]-1-c?clopropil-6-fluoro-8-metox?-1H-qu?nazolina-2.4-diona; -^^^.J-ü-Lt^^. 3-Am?no-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-amino-3-metoxiprop?l)-4- fluorop?rrolid?n-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Am?no-7-[(R)-3-((R)-1-amino-3- metoxipropil)p?rrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((R)-1-amino-3- metoxipropil)pirrolidin-1 -il]-1-ciclopropil-8-met ox?-1 H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-ammo-3-metoxipropil)-4- metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6 -fluoro -8-metoxi-1H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-amino-3-metoxipropil)-4- metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-amino-3-metoxipropil)-4- fluoropirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H- quinazolina-2,4-diona; -Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-amino-3-metoxipropil)-4- fluoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4- diona; {( R)-2-Am i no-2-[(R)-1 -(3-a mino- 1-ci clopropi l-6-f I u oro- 8-metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3- il]etil}urea; {(R)-2-Amino-2-[(R)-1-(3-Am?no-1-c?clopropil-8- metoxi-2,4-d?oxo-1,2,3,4-tetrahidroqu?nazolin-7-?l)p?rrolidin-3- il]etil}urea; {(S)-2-Amino-2-[(R)-1-(3-am?no-1-cicloprop?l-6-fluoro- 8-metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroqu?nazol?n-7-il)pirrolidin-3- i I ]et i I} u rea ; {(S)-2-Amino-2-[(R)-1-(3-amino-1-ciclopropil-8-metoxi 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3- ?l]etil}urea; {( R)-2-Amino-2-[(3R,4S)-1 -(3-a mino- 1 -ciclopropi I-6- fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4- metilpirrolidin-3-il]etil}urea; {(R)-2-Amino-2-[(3R,4S)-1-(3-amino-1-ciclopropil-8- metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroqu?nazolin-7- il)4metilpirrolidin-3-il]etil}urea; {( S)-2-Amino-2-[(3R,4R)-1 -(3-a mino- 1 -cicloprop?i-6- fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4- metilpirrolidin-3-il]etil}urea; {(S)-2-Amino-2-[(3R, 4 R)-1 -(3-amino-1 -ciclopropi I-8- metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4- metilpirrolidin-3-il]etil}urea; {2-Amino-2-[(1-(3-amino-1-c?cloprop?l-6-fluoro-8- metoxi-2,4-d?oxo-1,2,3,4-tetrahidroqu?nazolin-7-?l)-4- fluoropirrol?d?n-3-il]etil}urea; {2-Amino-2-[(1-(3-amino-1-cicloprop?l-8-metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-?l)-4-fluoropirrolidin-3-i l]eti l}u rea , {2-Amino-2-[(1-(3-amino-1-cicloprop?l-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-?l)-4,4-dimetilpirrolidin-3-il]etil}urea; {2-Amino-2-[(1-(3-amino-1-ciclopropil-8-metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4,4-dimetilpirrolidin-3-il]etil}urea, 3-Amino-7-[3-(1-aminoetil)-4-fl uoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclopropil-8-metil-1H-pirido[4,3-d]pir?midina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1 -Amino-1 -metil etil) -4-f I uoropirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1 H-pirido [4, 3-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-metoxietil)-4-fluoropirrolidin-1 -il]-1 -ciclopropil-8-m et il-1 H-pirido [4, 3-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-metoxietil)-4-metilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-8-metil-1 H-pirido [4, 3-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[4-(1-amino-2-metoxietil)-3,3-dimetilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-pirido[4, 3-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Am?no-7-[3-(1-amino-2-fenoxietil)-pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-8-metil-1 H-pirido [4, 3-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-fenoxietil)-4-metilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-8-metil-1H-pirido[4,3-d]pirim?dina-2,4-diona; 3-Am?no-7-[3- 1-amino-2-fenox?etil)-4-fluoropirrolidin- 1-il]-1-ciclopropil-8-met? -1H-pir?do[4,3-d]pirim?d?na-2,4-diona, 3-Amino-7-[4- 1-amino-2-fenoxietil)-3.3- dimetilpirrolid?n-1 -?l]-1 -c clopropil-8-met?l-1H-p?r?do[4,3- d]p?rimidina-2,4-diona; 3-Am?no-7-[3- 1-amino-2-etoxietil)pirrolidin-1-?l]-1- ciclopropil-8-metil-1H-pi ido[4,3-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3- 1-amino-2-etoxietil)-4-metilpirrolidin-1- il]-1 -ciclop ropil-8-metil- 1 H-pirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3- 1-amino-2-etoxietil) -4 -fluoro pirrolidin- 1-il]-1-ciclopropil-8-met¡ - H-pirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3- 1-amino-2-etoxietil)-4,4- dimetilpirrolidin-1 -il]-1 -c clopropil-8-metil-1H-pir?do[4,3- d]p?rimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3- 1-amino-2-metoxipropil)pirrolidin-1-il]- 1-cicloprop?l-8-metil-1H- pirido [4, 3-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3- 1-amino-2-metoxiprop?l)-4- met?lpirrolidin-1 -il]-1 -cic opropil-8-met?l-1H-pirido[4,3- d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-metoxipropil)-4- fluoropirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-pirido[4, 3- d]pirimidina-2,4-diona: {2-Amino-2-[1-(3-amino-1-c?cloprop?l-8-metil-2,4-dioxo-1, 2,3, 4-tet rahidro pindó [4, 3-d]p?r?midin-7-?l)p?rrolidin-3-iljeti lurea ; {2-Amino-2-[1-(3-amino-1-c?clopropil-8-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[4,3-d]p?rimidin-7-il)-4-metilpirrolidin-3-il]etilurea; {2-Amino-2-[1-(3-amino-1-c?clopropil-8-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[4,3-d]p?rimidin-7-?l)-4-f I uoro pir rol i din- 3-il] etilurea; {2-Amino-2-[1-(3-amino-1-ciclopropil-8-metil-2,4-dioxo-1, 2, 3, 4-tet rahidro pirido [4, 3-d]pirimidin-7-?l)4, 4-dimetilpirrolidin-3-il]etilurea; 3-Amino-7-[3-(1-aminoetil)-4-fluoropirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1 -amino eti I) -4-f I uoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclopropil-8-metil-1H-pirido[3,2-d]pir?midina-2,4-diona; 3 -A mino-7-[3-(1-amino-1 -metiletil) -4 -fluoro pirro lidin-1 -il]-1 -ciclopropil-6 -fluoro -8-met il-1 H-pirido[3,2-d]p?rimidina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-1 -metiletil) -4 -fluoro pirrolidin- 1-il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-pirido[3,2-d]pirim?dina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-metoxietil)-4-fluoropirrolidin-1-il]-1-cicloprop?l-6-fluoro-8-metil-1H-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona, ^g^grfg j¿Afcíti* *.™-»«»é. ..>.. . « 3-A?n?no-7-[3-(1-amino-2-metoxietil)-4-fluoropirrolidin- 1-il]-1-cicloprop?l-8-metil-1H-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Am?no-7-[3-(1-amino-2-metoxietil)-4-metilpirrolidin- 1 -?l]-1 -ciclopropil-6 -fluoro -8-metil-1H-pir¡do[3,2-d]p?rimidina-2,4- diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-metoxietil)-4-metilpirrolidin- 1-il]-1-ciclopropil-8-metil-1H-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[4-(1-amino-2-metoxietil)-3,3- dimetilpirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro-8-metii 1H pirido[3,2- d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[4-(1-amino-2-metoxietil)-3,3- dimetilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-pirido[3, 2- d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-fenoxietil)pirrolidin-1-il]-1- ciclop ropil-6-fluoro-8-metil-1H-pirido[3,2-d]pirimidina-2, 4 -diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-fe oxietil)pirrol?din-1-il]-1- ciclopropil-8-metil-1H-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-fenoxietil)-4-metilpirrolidin- 1-il]-1 -ciclop ropil-6-fl uoro -8-metil-1H-pirido[3,2-d]pirimidina-2, 4- diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-fenoxietil)-4-metilpirrolidin- 1-¡l]-1-cicloprop¡l-8-metil-1H-pirido[3.2-d]pirimid?na-2,4-dione; it tÁA t ~ h* ... r. —*. '-mmMiim ^ ^ ytfm 3-A?nino-7-[3-(1-amino-2-fenoxietil)-4-fluorop?rrolidin-1-?l]-1-ciclopropil-6-fl uoro -8-met il-1 H-pirido[3,2-d]pirimidina-2, 4-diona; 3 -A mino-7-[3-(1-amino-2-fenoxietil)-4 -fluoro pirro lidin-1-ii]-1-ciclopropil-8-metil-1H-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[4-(1-amino-2-fenoxietil)-3,3-dimetilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[4-(1-amino-2-fenoxietil)-3,3-dim etilpirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-pirido[3, 2-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-etoxietil)pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-etoxietil)pirrol¡din-1-il]-1-ciclop ropil-8-metil-1H-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-etoxietil)-4-metilpirrolidin-1-il]-1 -ciclopropil-6 -fluoro -8-met il-1 H-pirido[3,2-d]pirimidina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-etoxietil)-4-metilpirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-etoxietil)-4-fluoropirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6 -fluoro -8-met il-1 H-pirido[3,2-d]pirimidina-2, 4-diona; i^..^ *. A^J^j A^afa^^^,^^,^.-. 3-Am?no-7-[3-(1-amino-2-etoxietil)-4-fluoropirrolid?n- 1 -?l]-1 -ciclop rop?l-8-metil-1H-pirido[3,2-d]pirimid?na-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-etoxietil)-4,4- dimetilp?rrolid?n-1 -il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro-8-metil-1H-pirido[3, 2- d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-etoxietil)4,4- dimetilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-pirido[3, 2- d]p?rimidina-2.4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-metoxipropil)pirrolidin-1-il]- 1 -ciclop ropil-6-f luoro -8-metil-1H-pirido[3,2-d]pirimidina-2, 4- diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-metoxipropil)pirrolidin-1-il]- 1-ciclopropil-8-metil-1H-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-metoxipropil)-4- metilpirrolidin-1 -ilj-1 -ciclop ropil-6-fl uoro -8-metil-1H-pirido[3, 2- d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-metoxipropil)-4- metilp?rrolidin-1-il]-1-ciclopropil-8-metil-1H-pirido[3,2- d]pir?midina-2,4-diona; 3-Am?no-7-[3-(1-amino-2-metoxipropil)-4- fluoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6-f luo ro-8-metil-1H-pirido[3, 2- d]pirim?d?na-2,4-diona; 3-Am?no-7-[3-(1-amino-2-metoxiprop?l)-4- fluoropirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-8-met?l-1H-pirido[3,2- d]pirimidina-2,4-diona; {2 -A mino-2-[1-(3-amino-1-c?clopropil-6 -fluoro -8-metil 2, 4 -di oxo-1 ,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-7-il)pirrolidin- 3-¡l]etilurea; {2-Amino-2-[1-(3-amino-1-ciclopropil-8-metil-2,4- dioxo-1, 2, 3, 4-tet rahidro pirido[3,2-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3- il]etilurea; {2 -A mino-2-[1-(3-amino-1 -ciclop ropii-6 -fluoro -8-metil 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-7-il)-4- metilpirrolidin-3-il]etilurea; {2-Amino-2-[1-(3-amino-1-ciclopropil-8-metil-2,4- dioxo-1, 2, 3, 4-tet rahidro pirido[3,2-d]pirimidin-7-il)-4- metilpirrolidin-3-il]etilurea; {2-Amino-2-[1-(3-amino-1 -ciclop ropil -6-f I uoro -8-metil 2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-7-il)-4- fluoropirrolidin-3-il]etilurea, {2-Amino-2-[1-(3-amino-1 -ciclop ropil-8-metil-2, 4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-7-il)-4- fluoropirrolidin-3-il]etilurea; {2-Amino-2-[1-(3-amino-1-c?clopropil-6-fluoro -8-metil 2, 4 -di oxo-1 ,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-7-il)-4,4- dimetilpirrolidin-3-il]etilurea; {2-Am?no-2-[1-(3-amino-1-c?clopropil-8-metil-2,4-dioxo-1,2,3.4-tetrahidropir?do[3,2-d]p?rimidin-7-il)-4,4-dimetilpirrolidin-3-il]etilurea; 3-Amino-7-(3-aminometilfenil)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometilfen?l)-8-metil-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometilfenil)-8-metoxi-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometil fe nil)-8-cloro-1 -ciclop ropil- 1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometilfenil)-8-metil-1-ciclopropil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometilfenil)-8-metoxi-1-ciclopropil-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(2-aminometiltiazol-4-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(2-aminometiltiazol-4-il)8-metil-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(2-am¡nometiltiazol-4-il/8-metoxi-1-c?clopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(2-aminometiltiazol-4-il)-8-cloro-1-cicloprop?i-1H-quinazolina-2,4-diona; tffft-—- .^ f .*.^^^ fteíi-ii-fi-ra gg?^»?^m^^ .j&éá* 3-Amino-7-(2-aminometilt¡azol-4-il)-8-met¡l-1-ciclopropil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(2-am¡nometilt?azol-4-il)-8-metox?-1-ciclopropil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[2-(1-aminoetil)tiazol-4-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[2-(1-aminoetil)tiazol-4-il)-8-metil-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[2-(1-aminoetil)tiazol-4-il)-8-metox¡-1 ciclop ropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[2-(1-aminoetil)tiazol-4-il)-8-cloro-1-ciclopropil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[2-(1-aminoetil)tiazol-4-il)-8-metil-1-ciclopropil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[2-(1-aminoetil)tiazol-4-il)-8-metoxi-1 ciclopropil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(5-aminometiltiofen-3-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(5-nminometiltiofen-3-il)-8-metil-1-ciclop ropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-dione; 3-Amino-7-(5-aminometiltiofen-3-il)-8-metoxi-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(5-aminometiltiofen-3-il)-8-cloro-1-ciclopropil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-A?n?no-7-(5-aminometiltiofen-3-il)-8-metil-1- cicloprop?l-1H-quinazolina-2,4-diona: 3-Amino-7-(5-am¡nometiltiofen-3-¡l)-8-metoxi-1- c?clopropil-1H-quinazolina-2,4-diona, 3-Amino-7-(4-aminometil-3,3-difluoropirrolidin-1-il)-8- cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(4-aminometil-3,3-difluoropirrolidin-1-il)-8- metil-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(4-aminometil-3,3-difluoropirrolidin-1-il)-8- metoxi-1 -ciclop ropil-6-f I uoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(4-aminometil-3,3-difluoropirrolidin-1-il)-8- cloro-1 -ciclop ropil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(4-aminometil-3,3-di fluoro pirro lidin-1 -il)-8- metil-1-ciclopropil-1H-quinazolina-2,4-diona 3-Amino-7-(4-aminometil-3,3-difluoropirrolidin-1-il)-8- metoxi-1-ciclopropil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(4-(1-aminoetil)-3,3-difluoropirrolidin-1-il)- 8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-754-(1-aminoetil)-3,3-difluorop?rrolidin-1-il)- 8-metil-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(4-(1-aminoetil)-3,3-difluoropirrolidin-1-il)- 8-metoxi-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(4-(1-aminoetil)-3,3-difluoropirrolidin-1-il)- 8-cloro-1-c?clopropil-1H-quinazolina-2,4-diona; ?Mm-d. ¿ .i^»Jt*a^iá=.^te^^..,,^feiaséitoia.ti^^t^*í..a¿^ .^^M^.e^^^Am ^ ^*^,** ¿ 3-Amino-7-(4-(1-aminoetil)-3,3-difluorop?rrolidin-1-il)- 8-metil-1-ciclopropil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(4-(1-aminoet?l)-3,3-difluorop?rrolidin-1-il)- 8-metoxi-1-c?clopropil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(4-(1-amino-1-metiletil)-3,3- difluoropirrolidin-1-il)-8-cloro-1 -ciclop ropil -6 -fluoro -1H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(4-(1-amino-1-metiletil)-3,3- difluoropirrolidin-1-il)-8-met il-1 -ciclo p ropi I-6 -fluoro -1H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(4-(1-amino-1-metiletil)-3,3 difluoropirrolidin-1-il)-8-metoxi-1 -ciclop ropi l-6-fluoro-1H- quinazolina-2,4-diona; 3- Ami no-7-(4-(1 -ami no- 1-metiletil) -3,3- difluoropirrolidin-1-il)-8-cloro-1 -ciclop ropil-1H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Amino-7-(4-(1-amino-1-metiletil)-3,3- difluoropirrolidin-1-il)-8-metil-1-ciclopropil-1H-quinazolina-2,4- diona; 3-Amino-7-(4-(1-amino-1-metiletil)-3,3- difluoropirrolidin-1-il)-8-metoxi-1 -ciclop ropil-1H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Amino-7-(3-(1-aminoetil)pirrolidin-1-?l)-1-ciclopropil- 6-fluoro-5,8-dimetil-1H-quinazolina-2,4-diona; ' ,L?* a ái?*.É?~ ». y^¿j tía*.* .***.***. ?^n**¡**^.* ***-. **^..,t» i&á 3-Am?no-7-(3-(1-am?noet?l)p?rrolid?n-1-?l)-1-ciclopropil-5,8-d?met?l-1H-qu?nazolina-2,4-diona. 3-Am?no-7-(3-(1-aminoet?l)p?rrolidin-1-?l)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-5-metil-1H-quinazol?na-2,4-d?ona, 3-Am?no-7-(3-(1-aminoet?l)pirrolidin-1-il)-ciclopropil-8-metoxi-5-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3,8-Diamino-7-[3-(1-am?noet?l)pirrolid?n-1-il]-1-c?cloprop?l-6-fluoro-5-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; y 3,8-Diamino-7-[3-(1-am¡noetil)pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-5-metil-1H-quinazolina-2,4-diona. Una modalidad adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I junto con un excipiente, portador, o diluyente. Las composiciones preferidas tendrán un compuesto de las Fórmulas II, lll, IV, V, VI o Vil mezcladas con un excipiente, portador o diluyente. Aún otra modalidad de la invención es un método para tratar infecciones bacteriales en mamíferos que comprende administrar una cantidad efectiva antibacterial de un compuesto de la Fórmula I. Los métodos preferidos comprenden administrar un compuesto de las Fórmulas II, lll. IV, V, VI o Vil. Otra modalidad es un método para prevenir o eliminar el crecimiento bacterial en superficies que comprenden aplicar a la superficie una cantidad antibacterialmente efectiva de un compuesto de las Fórmulas l-VII. Todas las referencias citadas en la presente, incluyendo patentes, se incorporan en la presente para referencia. Los términos utilizados en esta especificación y las reivindicaciones anexas tienen los siguientes significados: El término "halo" significa cloro, bromo, fluoro y yodo. El término "alquilo" significa un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 12 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, 2-isopropilheptilo, 3-n-butiloctilo, n-nonilo, n-decilo, undecilo y dodecilo. Los grupos alquilo preferidos son alquilo de Ci-Cß tales como metilo, isopropiio, neopentilo y 1 -metilpentilo. El término "alquenilo de C-?-C2" significa un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 dobles enlaces. Los ejemplos incluyen etenilo, 2-propen-1 -ilo. 1,3-butandien-1 -ilo, 3-hexen-1 -ilo, 5-octen-2-ilo, 2-isopropil-3,5-octadien-1-ilo, cis-3-hexen-1 -ilo, y trans-2-hepten-1 -ilo. Los grupos alquenilo preferidos incluyen alqueniios de C2-C6 tales como etenilo, 2-propen-1 -ilo, 2-buten-1 -ilo, y 3-penten-1 -ilo. El término "alquinilo de C2-C-?2" significa un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 triples enlaces. Los ejemplos incluyen etinilo, propmilo, 3-butin- 1 -ilo, 4-hexin-1 -ilo, 5-octin-3-ilo, 4,6-octadin-1 -ilo, 4-decin-1 -ilo y 1 , 1 -dimet?l-5-decin-1 -ilo. Los grupos alquinilo preferidos son alquinilos de C2-C6 tales como etinilo, propinilo, 3-butin- - i lo, y 5-hexin-1 -ilo. Los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden sustituirse con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, hidroxi, ciano, alcoxi de Ci-Cß, nitro, amino, alquilamino de Ci-Cß, dialquilamino de CrC6, carboxi, alcoxicarbonilo de Ci-Cß, aminocarbonilo, halo-dihalo y trihalometilo, tiol, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, y aminosulfonilo. Ejemplos de grupos alquilo sustituidos incluyen fluorometilo, tribromometilo, hidroximetilo, 3-metox?prop?lo, 3-carboxipentilo, 3,5-dibromo-6-aminocarbonildecilo y 4-etilsulfiniloctilo. Ejemplos de grupos alquenilo sustituidos incluyen 2-bromoetenilo, 1 -amino-2-propen-1 -ilo, 3-hidroxipent-2-en-1 -ilo, 4-metoxicarbon?l-hex-2-en-1 -ilo, y 2-nitro-3-bromo-4-yodo-oct-5-en-1 -ilo. Los grupos alquinilos típicos sustituidos incluyen 2-h id roxietin ilo, 3-dimetilamino-hex-5 - i n - 1 - i I o y 2-ciano-hept-3-in-1 -ilo. El término "cicloalquilo" significa un anillo hidrocarburo el cual contiene de 3 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, decalinilo, norpinanilo, y adamantilo. Cuando sea posible, el grupo cicloalquilo puede contener dobles enlaces, por ejemplo, 3-c?clohexen-1 -ilo. El anillo cicloalquilo puede estar sustituido o ¡É^j^^^^^H^ sin sustituir por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, tioalcoxi, hidroxi, tiol, nitro, halógeno, amino, alquilo y dialquilammo, formilo, carboxilo, CN, -NH-CO-R', -CO-NHR'-, -CO2R', -COR', arilo o heteroaplo, en donde alquilo, arilo y heteroarilo son como se definen en la presente. Ejemplos de grupos cicloalquiio sustituidos incluyen fluorociclopropilo, 2- yodociclobutilo, 2,3-dimetilciclopentilo, 2,2-dimetoxiciclohexilo y 3-fenilciclopentilo. El término "heterocíclico" significa de anillo cíclico o bicíclico o policíclico fundido que tiene de 3 a 12 átomos de anillo, con 1 a 5 siendo los heteroátomos seleccionados de N, O y S. Los grupos heterocíclicos pueden sustituirse con 1 a 3 de los sustituyentes listados anteriormente para los grupos cicloalquilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos ¡ncluyen éteres cíclicos (oxiranos) tales como etilenóxido, tetrahidrofurano, dioxano, y éteres cíclicos sustituidos, en donde los sustituyentes son aquellos descritos anteriormente para los grupos alquilo y cicloalquilo. Los éteres cíclicos sustituidos típicos incluyen propilenóxido, feniloxirano (óxido de estireno), cis-2-buten-óxido (2,3-dimetiloxirano), 3-clorotetrahidrofurano, 2,6-dimetil-1 ,4- dioxano, y similares. Los heterociclos que contienen nitrógeno son grupos tales como pirrolidina, pipepdina, piperazina, tetrahidrotpazma, tetrahidropirazol, y grupos sustituidos tales como 3-aminopirrolidina, 4-metilpiperazin-1 -il, y similares. El azufre típico que contiene heterociclos incluye tetrahidrotiofeno, d?h?dro-1 ,3-d?tiol-2-ilo, y hexah?drotiep?n-4-ilo. Otros heterociclos comúnmente empleados incluyen d?h?dro-oxat?ol-4-ilo, tetrahidro-oxazolilo, tetrahidro-oxadiazolilo, tetrahidro-dioxazolilo, tetrahidro-oxatiazohlo, hexahidrotriazinilo, tetrahidro-oxazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropirimidinilo, dioxolinilo, octahidrobenzofuranilo, octahidrobencimidazolilo, y octahidrobenzotiazolilo. Para heterociclos que contienen azufre, los heterociclos de azufre oxidizados que contienen los grupos SO o S02 se incluyen también. Ejemplos incluyen las formas de sulfóxido y sulfona de tetrahidrotiofe?o. El término "arilo" significa un anillo aromático cíclico o policíclico que tiene de 5 a 12 átomos de carbono, y que está sustituido o sin sustituir con hasta 3 de los grupos sustituyentes enumerados anteriormente por alquilo, alquenilo y alq u ín ilo. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-metoxifenilo, naftilo, 4-tionaftilo, tetra lin i lo , antracinilo, fenantrenilo, benzonaftenilo, fluorenilo, 2-acetamidofluoren-9-ilo, y 4'-bromobifenilo. El término "heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático cíclico o policíclico que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Los grupos heteroarilo típicos incluyen 2- o 3 -tie n i lo , 2- o 3-furanilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-pirazol ilo, 2-, 4- o 5-tiazol ilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-?soxazol?lo, 3- o 5- l^ ^ ^Ü^lía^^^^i 1 ,2,4-triazolilo, 4- o 5*1 ,2,3-triazol?lo, tetrazolilo, 2-, 3-, o 4- piridinilo, 3-, 4- o 5-piridazin?lo, 2-pirazi ni lo , 2-, 4-, o 5- pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-q u i noli n i lo , 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 2-, 3,-, 4-, 5-, 6- o 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo. Los grupos heteroarilo pueden sustituirse o no sustituirse por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de aquellos descritos anteriormente para alquilo, alquenilo y alquinilo, por ejemplo, cianotienilo y form ilpirrol ilo . Los anillos heterocíclicos fundidos aromáticos preferidos de 8 a 10 átomos incluyen, pero no se limitan a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8- isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7- bencimidazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo. Los compuestos preferidos de la invención tienen la Fórmula I en donde R7 es un grupo heterocíclico o heteroarilo tal como aquellos descritos anteriormente. Tales grupos heterocíclico y heteroarilo se referirán en la presente de manera genérica como » Ejemplos adicionales de heterociclos típicos, heterociclos fundidos, y grupos heteroarilos que se prefieren como sustituyentes R7 se listan posteriormente en la Tabla A.
Tabla A Los grupos anteriores son especialmente preferidos como cadenas laterales R7 en el sistema de anillo quinazolina. Los grupos heterociclos y heteroaplos tales como aquellos señalados anteriormente se conocen en la técnica de quinolona y se preparan por métodos de literatura tales como J. Med. Chem., 1992;35:1764; J. Med. Chem., 1996;39:3070; Synlett., 1996:1097; and J. Med. Chem., 1986;29:445. Cualquiera de las aminas primarias y secundarias mostradas como sustituyentes en los grupos heteroarilo o heterocíclico pueden sustituirse por alquilo, tal como metilo, etilo, isopropilo, y similares. Algunos de los compuestos de la Fórmula I son capaces de formar sales de base y/o de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Todas de estas formas están dentro del alcance de la presente invención y se preparan por métodos reconocidos de la técnica. Por ejemplo, una sal de adición de ácido se prepara poniendo en contacto la forma de base libre del compuesto de la invención con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal en la manera convencional. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos alifático mono- y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenil-sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcandioicos, ácidos aromáticos, ácidos alifáticos y sulfónicos aromáticos, etc. Tales sales incluyen así sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencensulfonato, toluensulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, tartrato, metansulfonato y similares. También contempladas son las sales de aminoácidos tales como arginato y similares, así como gluconato y galacturonato. Todas de tales sales se preparan fácilmente, por ejemplo como se describen por Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977;66:1-19. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como metales álcali y alcalinotérreos o aminas orgánicas, cuando los compuestos de la Fórmula I tienen un grupo acídico tal como carboxi. Las sales de adición de base de los compuestos de la invención acídicos se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal en la manera convencional. Las bases típicas incluyen hidróxido de sodio, óxido de calcio, dietilamina, y piridina. Ejemplos de metales usados como cationes son sodio, ?tr^. ? mi^^2M^^?i^^i..míí -íí^¡.?í ..*MÉjt>- '-- « *** <***-».... .-** .
DD potasio, magnesio, calcio y similares. Ejemplos de aminas adecuadas son N,N'dibenciletilend?am?na, cloroprocaina, colina, dietanolamina, diciclohexilamina. etilendiamina, N-metilglucamina. y procaína (ver, por ejemplo, Berge, S.M., supra., 1977). Ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretenden abarcarse dentro del alcance de la presente invención. Ciertos de los compuestos de la presente invención poseen uno o más centros quirales. Cada centro puede existir en la configuración R o S. La presente invención incluye todas las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como las mezclas apropiadas de las mismas. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos. La presente invención incluye todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E), y zusammen (Z), así como las mezclas de los mismos. Las estructuras de compuestos representativos de la invención se muestran posteriormente en la Tabla 1. ! íj ¡? 4aii -jüáiS TABLA 1 TABLA 1 (cont) *?*~?A ~* ta~*** Éfcf. ^, 11 18 21 Tabla 1 (cont) Tabla 1 (cont) Los compuestos de la Fórmula I pueden prepararse utilizando metodología sintética estándar bien conocida por aquellos expertos en la técnica de la química orgánica. Muchos de los compuestos tienen grupos funcionales reactivos que generalmente necesitan ser derivados con un grupo de protección para evitar reacciones laterales indeseadas. Por ejemplo, los grupos funcionales tales como alcoholes, grupos ácidos, y aminas generalmente se protegen mientras una reacción se lleva a cabo en un sitio diferente en la molécula, y luego el grupo de protección se remueve subsecuentemente siguiendo la transformación química deseada. El uso de tales grupos de protección es estándar en la síntesis química orgánica, como se describió, por ejemplo en T.W. Green and P G. Wuts., Protective Groups in Organic Síntesis, 2nd edition, New York City John Wiley & Sons, 1991. Así, por ejemplo, los grupos de protección tales como los siguientes pueden utilizarse para proteger amino adecuado, hidroxilo y otros grupos de reactividad relacionada; grupos acilo carboxíhcos, tales como formilo, acetilo, trif luoroacetilo; grupos alcoxicarbonilo, tales como etoxicarbonilo, f-butoxicarbonilo (BOC), .ß.ß-tricloroetoxicarbonilo (TCEC), ß-yodoetoxicarbonilo; grupos ariloxicarbonilo, tales como benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo; grupos trialquilsililo; tales como trimetilsililo y f-butildimetilsililo (TBDMS); y grupos tales como tritilo, tetrahidropiranilo, viniloxicarbonilo, o-nitrofenilsulfenilo, d ¡fen ilfosf ini lo , p-toluensulfonilo, y bencilo puede todos utilizarse. El grupo de protección puede removerse, después de la terminación de la reacción sintética de interés, por procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, un grupo BOC puede removerse por acidólisis, un grupo titilo por acidólisis o hidrogenólisis, TBDMS por tratamiento con iones de fluoro, y TCEC por tratamiento con zinc. Ilustraciones de preparaciones típicas de los compuestos de la presente invención que tienen la Fórmula I se muestran en los Esquemas 1-22. Las cadenas laterales heterocíclicas y aromáticas típicas definidas por R7 en la fórmula I se preparan como se describieron en los Esquemas A1-A8. Todas de las 3-aminoquinazolin-2,4-dionas de la invención pueden prepararse a partir de materiales de partida de ácido benzoico apropiadamente sustituido. Los grupos de protección (mencionados en los esquemas como "Pro") pueden utilizarse cuando es apropiado a través de muchos de los esquemas. Aunque se observó específicamente en ciertos esquemas, el uso apropiado y elección de los grupos de protección es bien conocido por aquellos expertos en la técnica, y no se limita a las ilustraciones específicas siguiente Se entenderá también que tales grupos de protección no sirven únicamente para proteger sitios reactivos químicos, sino también para mejorar la solubilidad o de otra manera cambiar propiedades físicas del compuesto de la invención subyacentes. Un número de reacciones generales tales como oxidaciones y reducciones no se muestran en detalle en los esquemas, pero pueden llevarse a cabo por métodos estándares bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. En general, los materiales de partida usados en los siguientes esquemas se obtienen de fuentes comerciales, o se preparan fácilmente por métodos estándares. Todos los artículos publicados citados, patentes, libros y similares se incorporan en la presente para referencia. Como se muestra en la Esquema 1, un ácido benzoico sustituido con difluoro se hace reaccionar con cloruro de oxalilo o un reactivo de acilación equivalente (tal como un anhídrido ácido), y el haluro ácido o anhídrido se lleva a reacción con un alcohol (ZOH) para producir el éster respectivo (Z es alquilo de C?-C6 tai como metilo, etilo, isopropilo, etc.). El éster se lleva a reacción con una amina, por ejemplo, una amina heterocíclica, para producir el derivado fenilo 4-heterocíclico deseado.
Alternativamente, los carbociclos y arilos pueden también introducirse en esta posición 4 utilizando acoplamientos catalizados de paladio de estaño o carbociclos de boronato y arilos, con materiales de partida que contienen un Br, I o triflato en la posición 4 como se describió por Suzuki A., Puré Appl. Chem., 1994;66(2):213-222 and Stille J.K., Angew. Chem. 1986;98(6):504-519. La reacción del análogo del ácido 2-fluoro benzoico con una amina primaria RtNH2 produce el éster del ácido 2-aminobenzoico correspondiente. El grupo éster se hidroliza fácilmente por reacción con un ácido tal como ácido clorhídrico o una base tal como hidróxido de sodio para dar el ácido 2-aminobenzoico polisustituido correspondiente. El ácido se acopló entonces para una hidrazina protegida apropiadamente para proporcionar la amida correspondiente, la cual a su vez se cicliza para generar la quinazolina-2,4-diona por tratamiento con, por ejemplo, fosgeno. En este punto, el grupo de protección puede removerse para dar la amina A libre de la Fórmula I, la cual puede representar un producto final de la invención, y la cual puede además derivarse, si se desea, por ejemplo por alquilación con R3CI. Alternativamente, la quinazolina-2,4-diona puede también metalizarse en temperaturas bajas con bases tales como, por ejemplo, NaH, KH y diisopropilamina de litio, y luego alquilarse o acilarse para proporcionar la amina (R3) N- L A* *¡f >*.^ ^feA^t. ,*^^...^4»,.^;i.a» l¿i^^^ 71 protegido-mono-sustituida correspondiente. El grupo (Pro) de protección de la amina N-protegida-mono-sustituida se remueve por métodos convencionales tales como hidrogenación, tratamiento con ácido o base, o catálisis de metal para producir el compuesto C de la invención. Si R5 es un grupo saliente tal como F, éste se activa hacia el desplazamiento con un nucleófilo HY-Pro' en donde Y es N u O y Pro' es un grupo de protección tal como trimetilsi I if o. Otros grupos R5 tales como cloro, bromo o sulfonilo también son buenos grupos salientes. El desplazamiento generalmente se lleva a cabo en un solvente tal como etanol, DMSO, DMF, THF, y en una temperatura de aproximadamente 0o a 120°C. Los grupos de protección (Pro) pueden removerse selectivamente por hidrogenación, tratamiento de ácido o base, catálisis de metal, o tales otros métodos estándares. Cuando Pro es bencilo, el bencilo puede removerse con Pd/C e hidrógeno. Un grupo carbamato de t-butilo puede removerse por HCl alcohólico, TFA o TFA en diclorometano, acetato de etilo o dietiléter. Los carbamatos alílicos pueden removerse por PhSiH3 y catalizador Pd. Los solventes tales como alcohol, THF, alcohol/THF, alcohol/THF/DMF, dietiléter, etc., se emplean generalmente en tales reacciones de desdoblamiento del grupo de protección Esquema 1 Esquema 1 (cont) En el Esquema 2, un ácido orfo-aminobenzoico se utiliza como el material de partida, se alquila en el grupo amino. Por ejemplo, cuando R es ciclopropilo, la alquilación se lleva a cabo de acuerdo al método de Gillaspy (tetrahedron Letters, 1995:7399) para proporcionar la ciclopropilamina. Cuando Ri es fenilo o fenilo sustituido, la amina respectiva se prepara de ácido orro-fluorobenzoico utilizando una base, tal como, diisopropilamida de litio o disilazida de Li-hexametilo, y la arilamina apropiada (R-|NH2). Cuando Ri es cualquier grupo alquilo, tal como t-butilo o isopropilo, Ri puede introducirse haciendo reaccionar la amina y el ácido orto halo benzoico con un catalizador Cu tal como cobre, bronce, o acetato cúprico en presencia de una base tal como acetato de potasio, trietiiamina, o piridina. El ácido aminobenzoico Ri-sustituido resultante se acopló entonces a una hidrazina apropiadamente protegida para proporcionar la benzamida correspondiente utilizando métodos descritos en la literatura. La amida correspondiente puede hacerse reaccionar además, si R7 es un grupo saliente tal como fluoro, con varias aminas heterocíclicas (por ejemplo, piperidina o pirrolidina) para formar el derivado de benzamida 4-heterocíclica. Alternativamente, los carbociclos y arilos (por ejemplo, ciclobutilo o fenilo) pueden también introducirse en esta posición 4 utilizando acoplamientos catalizados en paladio de carbociclos y arilos de estaño o boronato, si el material de partida contiene un Br, I o triflato en la posición 4. El derivado de benzamida 4-sustituido se ciclizó entonces para generar la quinazolina-2,4-diona por la reacción con carbonildimidazol (CDl), fosgeno, trifosgeno o los similares en solventes etéreos tales como dietiléter, hidrocarburos clorinados tales como diclorometano o hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, en presencia de una base tal como trietilamina o NaHCO3. Alternativamente, la amida correspondiente se cicliza primero y luego el grupo R7 halo se desplaza por reacción con una amina carbocíclica para producir el mismo producto. La desprotección por métodos convencionales proporciona el compuesto A de la invención.
Esquema 2 El Esquema 3 ilustra la alquilación en la posición 1 de una 3-am?noqu?nazolin-2,4-diona para proporcionar compuestos de la invención en donde Ri es alquilo Un ácido 2-am?nobenzo?co se lleva a reacción con una hidrazina N,N-desproteg?da tal como dibencilhidrazina (H2N-NBn2) para proporcionar la amida N-protegida correspondiente. Este intermediario puede entonces reaccionar con fosgeno o fosgeno/base en un solvente etéreo, o con un fosgeno equivalente tal como trifosgeno en un hidrocarburo clorado tal como diclorometano, para dar Ja quinazolina-2,4-diona. La alquilación de la quinazolina-2,4-diona para proporcionar una 1-alquilada-quinazolina-2,4-diona se ejecutó por reacción con un alqui Ihaluro como se describió por Bouzard, supra., 1990. Típicamente, tales reacciones se llevan a cabo en THF, éter, DMSO, un alcanol, o DMF, y en presencia de una base. Alquilhaluros típicos (RiX en donde X es halo) incluyen yoduro de etilo, bromuro de etilo, yoduro de ciclopropilo, bromuro de n-decilo, y similares. Las bases típicas incluyen hidruro de sodio, carbonato de potasio, y similares. La conversión de la 1 -alquilada-qu?nazolina-2,4-diona a otros compuestos de la invención (y remoción de los grupos de protección tales como bencil Bn) pueden llevarse a cabo de acuerdo al Esquema 1, por ejemplo, para dar los compuestos (NH2) 1 -alqu?l(R? = alquil)-3-amino correspondientes tales como A.
Esquema 3 El desplazamiento de los grupos salientes ubicados en la posición 7 de la qumazolina (por ejemplo R7 = halo) como se muestra en los Esquemas 1 y 2 no se limita a heterociclos de nitrógeno Otros nucleófilos (Nu) tales como CH3O-, N3-, R'R"NH, R'-NH2, y R'S- (en donde R' y R" se definieron anteriormente) también desplacen un grupo saliente tal como F, Cl, o NO2 en la posición 7 como se muestra en el Esquema 4 fc»¡yfa É.f ¡ ? • "i "f" i'jiii ¡i Cuando el grupo saliente es un tr if lato o haluro superior, los reactivos de organoestaño u organoboronatos pueden utilizarse con catalizadores de palacio para suministrar un nucleófilo de carbono. La metodología mostrada en el Esquema 4 continúa eso de Stille et al., Angew. Chem Int Ed. Eng., 1986;25 508 y se ejemplifica por Mitchell (Síntesis, 1992:803).
Esquema 4 Toda de la química ilustrada y descrita en los Esquemas 1 a 4 se aplica para realizar compuestos de la Fórmula I en donde J y K son carbonos, o donde uno o ambos de J y K son N Cuando ya sea J o K es nitrógeno, las reacciones .A. tte¡,3¿ fcfcvt„fc¡a,. ^Ár, í. I».. de desplazamiento descritas anteriormente son aún más fáciles que cuando J y K son carbono. Los compuestos de la invención en donde J y/o K de la Fórmula I son nitrógeno pueden prepararse por los Esquemas 1, 2, 3 y 4, o por rutas las cuales toman ventaja de la activación de los grupos salientes orto y para al átomo de nitrógeno J y/o K. Tales rutas introducirán sistemáticamente grupos R y Ri como se desean. Esta metodología también se aplica a casos en la Fórmula I en donde K-R8 es C-H o C-F y J-Rß es C-F. Tales sustituciones sistemáticas se ilustran en el Esquema 5. Por ejemplo, una piridinamida tiene grupos salientes tales como halo o ambos lados del nitrógeno. Tales grupos son generalmente cloruro, pero fluoro, alquiltiol y sulfóxidos tales como sulfóxidos de metilo también son buenos grupos salientes para tales compuestos. Estos grupos salientes pueden desplazarse secuencialmente basados en la reactividad. En el Esquema 5, en donde J = N o J-R6 = CF, el 4-cloro (para al grupo aminocarbonilo) se desplaza preferencialmente (en relación al grupo 2-cloro) utilizando una amina nucleofílica tal como dietilamina, pirrolidina, metilpiperazina, y similares para dar el análogo sustituido amino correspondiente. Este análogo se lleva a reacción con R NH2 para desplazar el segundo grupo saliente (por ejemplo, el grupo 2-cloro). La 2,6-disustituida-piridilamida resultante se lleva a reacción entonces con CDl, fosgeno u otros equivalentes fosgenos para formar el producto de quinazolina ciclizado. La aminación en la posición 3 NH se logra por la reacción con cualquier número de reactivos de aminación tales como amonio y N-alquilaminas, por ejemplo, como se describió por Kloetzer (Sci. Pharm., 1984;52:46-50) para dar el compuesto de la invención correspondiente.
Esquema 5 "Reactivo de aminación" base Los compuestos tricíclicos (es decir, en donde Ri y Rs en la Fórmula I se toman junto con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo) pueden prepararse de acuerdo a los Esquemas 6 y 7. Los Esquemas 6 y 7 difieren de la introducción de las sustituciones Ri en las Estructuras B y C en donde Ri ~ Ri es como se definen anteriormente por la Fórmula I y Ri es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y similares. En el Esquema 6, el compuesto orío-fluoro nitro (otros grupos salientes tales como cloro, bromo, y sulfonilo pueden también emplearse en lugar de fluoro) se desplaza por el éster a-nucleófilo sustituido (en donde Q es un nucleófilo Nu tal como metilo o metoxi). El grupo nitro se reduce entonces utilizando, por ejemplo, Ni Raney, H2 sobre Pd/C, o un metal activo en ácido tal como hierro o estaño en HCl o ácido acético. La amina recientemente formada cicliza fácilmente con el éster (otros análogos ácidos pueden emplearse tales como tioésteres, amidas, y similares). El producto ciclizado se reduce entonces con agentes de reducción de hidruro tales como LiAIH4 y similares para producir el derivado dihidroquinolina, el cual a su vez se lleva a reacción con hidrato doral y luego un ácido para formar el anillo diona. El anillo diona se abrió subsecuentemente utilizando, por ejemplo, hidróxido de sodio y peróxido ácido para dar el ácido benzoico. El anillo 3-aminoquinazolindiona se preparó entonces utilizando la química descrita en los Esquemas 2, 3 ó 5 para dar el compuesto B de la invención, en donde R3' es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, aplo y heteroarilo.
R h B En una serie similar de reacciones ilustradas en el Esquema 7, el compuesto nitro orfo-fluoro se lleva a reacción con una cetona sustituida con a-nucleófilo, y el producto resultante se reduce así mismo En esta secuencia, la anilina resultante forma una imina cíclica, la cual se reduce ademas con H2 en Pd/C o por hidruro químico reduciendo agentes tales como borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio para dar la dihidroquinolma Tales aminaciones reductivas son bien conocidas en la técnica y se ejecutan típicamente en THF, alcohol, mezclas de alcohol acuoso o en mezclas de DMF ,,^.1^1^^,^^,^^.^^ acuoso. Las etapas restantes para producir C siguen aquellas del Esquema 6. Cuando el sustituyente C-7 es un grupo saliente (por ejemplo, R = halo), compuestos B y C puede además hacerse reaccionar con nucleófilos (tales como pirrolidina o piperidina) para dar los compuestos de la Fórmula I como en los esquemas previos.
Esquema 7 En el Esquema 8, los compuestos tricíclicos objetivo como C se preparan en una manera ligeramente diferente. En este caso, el nucleófilo Q (tal como hidroximetilo) se une al anillo fenilo de la anilina de partida, y un grupo saliente L (tal como halo) es alfa unido al reactivo cetona. El nucleófilo puede activarse con bases tales como hidruro de sodio o hidruro de potasio, tpetilamina o 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (DBU), o carbonato de sodio, potasio o cesio para desplazar el grupo saliente L. En esta secuencia, la anilina resultante forma una imina cíclica, la cual se reduce además con H2 o Pd/C o por agentes de reducción de hidruro químicos tales como borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio para dar una dihidroquinolina. Tales aminaciones reductivas son bien conocidas en la técnica y se ejecutan típicamente en THF, alcohol, mezclas de alcohol acuoso, o en mezclas de DMF acuoso. El intermediario de dihidroquinolina se lleva a reacción con hidrato doral, y luego un ácido para formar el anillo diona. El anillo diona se abrió subsecuentemente por reacción con una base, por ejemplo hidróxido de sodio y peróxido ácido, para dar el ácido benzoico. El anillo 3-aminoquinazolidiona se preparó entonces formando primero un éster en el ácido benzoico como en el Esquema 2, seguido por la reacción del éster del ácido benzoico con clorosulfonilisocianato o los similares a temperaturas de 0°C y siguientes, seguido por tratamiento con una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina. La aminación puede entonces llevarse a cabo en la misma forma como se describió en el Esquema 5 para proporcionar compuestos de la Estructura C. Cuando R7 es un grupo saliente tal como Cl o F, los compuestos de la invención de las estructuras B (en el Esquema 6) y D (en el Esquema 8) pueden prepararse acoplando a la cadena lateral R7, por ejemplo, diversas aminas heterocíclicas ("NH para producir los derivados deseados. Alternativamente, los carbociclos y arilos pueden también introducirse como cadenas laterales R7 utilizando acoplamientos catalizados de paladio con carbociclos y arilos de estaño o boronato, por ejemplo, cuando R es un Br, I o triflato.
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Esquema 8 D . * ? * * í * » * **>%*# Debe observarse a partir de los Esquemas 6, 7 y 8, que Rr y R3 formarán centros quirales, dando enantiómeros y diastereómeros R y S. Tales enantiómeros o diastereómeros pueden separarse, si se desea, en cualquier etapa por HPLC quiral, o por otras técnicas de resolución convencionales. La resolución del ácido benzoico precursor puede también consumarse por cristalización fraccional utilizando ácido mandélico, ácido tartárico, u otro quiral, opcionalmente ácido puro soportando agentes de resolución. Las amidas quirales pueden también prepararse a partir de ácidos benzoicos utilizando aminas quirales tales como canforsulfonamida, bencilamina, o los similares. Los isómeros pueden entonces separarse y la amida quiral hidrolizada como se desea. El Esquema 9 ilustra síntesis de los compuestos de la Fórmula I en donde uno o ambos de R6 y Rs son halo a través de halogenación. La halogenación se lleva a cabo en un ácido 2-aminobenzoico donde uno o ambos de R6 y R8 es hidrógeno. Si R6 y Rs en el ácido benzoico son H, entonces la halogenación puede consumarse en ambas posiciones selectiva o simultáneamente. Así, por ejemplo, la cloración en R6 o Rs se logra por reacción del ácido benzoico con N-clorosuccinimida, f-butilhipoclorito, gas cloruro, y similares. De manera similar, la brominación en R6 y R8 puede también consumarse por reacción del ácido benzoico con Br2, N-bromosuccinimida, y similares. Tales halogenaciones son bien conocidas en la técnica. La ¡it.>fa fc,-^ai>.^¡.1j ».,^^faiJ.. v«„. A^Jito»... rt QO halogenación proporciona el compuesto mono- o dihalo respectivo. El ácido benzoico halogenado puede además reaccionar como se mostró en los Esquemas 1 y 2 para proporcionar las quinazolina-2,4-dionas de la Fórmula I.
T,Y = Cl,Br,F,H .*5¡M£^»..^,»«tM,,iáii^^^ En el Esquema 10, los compuestos donde Rs es H se halogenan como se describió en el Esquema 9 para proporcionar el ácido 3-halo-2-aminobenzoico correspondiente (Y = halo). Este intermediario puede entonces ser diazotizado por reacción del grupo 2-amino con nitrito de sodio o nitrito de t-butilo, el cual se convierte entonces a un ácido 2-halobenzo?co en presencia de una sal de sodio, potasio o cobre apropiada tal como yoduro de sodio, cloruro de potasio, y similares. El ácido 2,3-dihalobenzoico resultante (en donde X e Y son halo) se convierte entonces al ácido 3-halo-2-aminobenzoico por reacción con una amina R1NH2 en presencia de un catalizador de cobre. El ácido 3-halo-2-aminobenzoico se convierte a una amida y cicliza a la 8-halo-3-amino-quinazolina-2,4-diona correspondiente, como se ilustra en al Esquema 2.
Mfc*M..**??.t*.l*M.*a*m^l .^, Esquema 10 Los compuestos de la Fórmula I en donde R y/o Rs es halo tal como cloro o bromo son fácilmente deshalogenados por reacción con catalizadores de metal bajo presión de hidrógeno (Esquema 11). Los catalizadores adecuados incluyen muchas variaciones de Pd en carbón, níquel Raney, u otros reactivos que son bien conocidos para efectuar tal deshalogenación.
Esquema 11 Rg y/o Rg = Cl, Br Los compuestos de la Fórmula I en donde R y/o Rs son hidrógeno pueden halogenarse para dar el compuesto mono- o dihalo (por ejemplo R o Rs = Cl o Br). Los compuestos de la invención se preparan preferiblemente halogenando primero un derivado ácido benzoico, y luego ciclizando el benzoato halogenado (Esquema 12). Si R6 y Re son H, entonces la halogenación puede consumarse en ambas posiciones selectiva o simultáneamente. Las halogenaciones pueden llevarse a cabo como se describen anteriormente por el Esquema 10. El compuesto resultante se convierte entonces en el ácido aminobenzoico 2-sustituido como se ilustró en el Esquema 1, el cual se cicliza y amina subsecuentemente.
Esquema 12 X,Y = H,F,ClorBr Z es un grupo RlNH2 base, calor formador de éster tal como alquilo o bencilo Los compuestos de la invención de la Fórmula I pueden también prepararse como se muestran en el Esquema 13. Los ácidos benzoico sustituidos pueden convertirse en esteres (en donde Z es un grupo que forma éster tal como alquilo o bencilo) por un número de métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. El éster se reacciona con un isocianato tal como trimetilsilisocianato, isocianato de clorosulfanilo, e isocianato de clorocarbonilo, seguido por tratamiento con una base tal como trietilamina, t-butóxido de fii&j i níí.i , „r m „.s?á iit?¡ d sodio o los similares, para proporcionar una qu?nazolina-2,4- diona. La qu?nazolina-2,4-diona puede aminarse por reacción con un agente de aminación tal como amoniaco como se describió en el Esquema 5 para generar la 3-aminoquinazolin- 2,4-diona correspondiente. Este compuesto puede además reaccionar, cuando R7 es un grupo saliente tal como fluoro, con varias aminas heterocíclicas. Nuevamente, los carbociclos y arilos pueden introducirse también en R7 si R7 es un Br, I o triflato, utilizando acoplamientos catalizados en paladio de carbociclos y arilos de estaño o boronato. La remoción de cualesquiera grupos de protección (Pro) por medios normales proporciona compuestos de la invención tales como A, como se describió anteriormente en el Esquema 1.
Esquema 13 Los compuestos de la invención de la Fórmula I que tienen un sustituyente ciano pueden prepararse como se mostró en el Esquema 14. Por ejemplo, un ácido benzoico en donde Rs es hidrógeno puede metalizarse con una base fuerte tal como hexametildisilazano de litio o diisopropilamina de litio. El intermediario metalizado resultante puede entonces extinguirse con dimetilformamida o un equivalente para proporcionar un aldehido El aldehido puede convertirse a una oxima por reacción con una alcoxiamina (otros electrófilos tales como alquilhaluros, amidas activadas, esteres y fuentes de haluro tales como 1 ,2-dicloro-tetrafluoroetano pueden también emplearse para proporcionar otros derivados de ácido benzoico que pueden utilizarse como se definen en los Esquemas 1, 2, 13 y 15). La oxima se convirtió en un grupo ciano bajo las condiciones de ciclización requeridas para formar el sistema de anillo quinazolindiona (por ejemplo, reacción con fosgeno) como se describió en los Esquemas 1, 12 y 13. La desprotección proporciona compuestos de la invención en donde R8 es -CN.
I ?HÍ?l1ÉÍlrtlÍ-|¿l"Jto"É,^l*ahTlii-? itÉHÉiit r~ *-«— i**- *" Otra alternativa para preparar compuestos de la invención se ilustró en el Esquema 15. Los ácidos benzoicos apropiadamente sustituidos pueden convertirse en benzamidas por cualquier número de métodos como se describió anteriormente Una benzamida puede entonces tratarse con cloruro de oxalilo en un solvente clorado tal como dicloroetano o un equivalente para proporcionar un isocianato. El isocianato se lleva a reacción con una amina primaria sustituida para dar una urea sustituida de benzoilo. Este intermediario puede ciclizarse para formar un sistema de anillo quinazolindiona por reacción con hidruro de sodio, hexametildisilazano de potasio u otras bases no nucleofílicas, generalmente en un solvente tal como tetrahidrofurano (THF)/dimetilformam¡da, THF con 18-coronas-6, THF/dioxano, THF/glima, THF/diglima, dimetoxietano/tolueno o un equivalente. La quinazolindiona puede entonces aminarse por reacción con cualquier número de reactivos de aminación como se describió por Kloetzer (Sci. Pharm., 1984;52:46-50). El sistema de anillo 3-aminoquinazolindiona resultante puede entonces acoplarse fácilmente con una amina heterocíclica apropiadamente sustituida (tal como aquella observada en la Tabla A) por reacción en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, tetrametilguanidina, y similares en solventes tales como sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfolano o el equivalente. Cualquier grupo de protección asociado con la cadena lateral amina heterocíclica entonces se remueve por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica para proporcionar compuestos de la invención que tienen la Estructura A.
Esquema 15 Los compuestos tricíclicos (es decir, en donde Ri a R8, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un anillo carbocíclico en los compuestos de la invención de la Fórmula I) pueden prepararse de acuerdo al Esquema 16 donde una inserción de monóxido de carbono mediado con paladio en una quinolina (X= Br, I o triflato) bajo condiciones bien precedidas dan lugar a un éster. El anillo quinolina puede entonces hidrogenarse para proporcionar una tetrahidroquinolina por condiciones de hidrogenación estándares. El resto del Esquema 16 continúa aquel del Esquema 8 para proporcionar compuestos de la invención tales como G, sustituidos con un sustituyente desplazable en R7 (por ejemplo, halo) Estos compuestos pueden ^. ^^^.¿,^A.iM^,^ 10 J además reaccionarse con nucleófilos tales como aminas a partir de la Tabla A para dar los compuestos de la Fórmula I. Esquema 16 Los compuestos de la Fórmula I en donde K es N pueden prepararse por las rutas mostradas en los Esquemas 1, 2, 3, 4 y 6, o por rutas tales como una ilustrada en el Esquema 17, la cual sigue estrechamente la química mostrada en el Esquema 15. Los grupos salientes (por ejemplo, halo) orto y para al grupo carboxilo del material de partida piridilo se activan elevadamente. Los dos grupos salientes orto al nitrógeno de piridina son generalmente cloro, pero fluoro, alquiltiol, y sulfóxidos tales como metilsulfóxido también son buenos grupos salientes para tales compuestos. El intermediario urea cicliza 10! fácilmente a la 7-halo-quinazolind?ona. La aminación en la posición 3 dio un compuesto de la invención que es un intermediario importante debido al buen grupo saliente en la posición 7 (R7 = halo), el cual se desplaza fácilmente por reacción con una amina (^NH Esquema 17 El Esquema 18 ilustra la síntesis de los materiales de partida del ácido benzoico que tienen un bromo para R . Un ácido benzoico sustituido con difluoro se convierte a un éster primero por reacción con cloruro de oxalilo o un reactivo equivalente (incluyendo anhídrido ácido), y el haluro ácido o anhídrido se lleva a reacción con un alcanol para producir el éster respectivo (Z = metilo, etilo, ísopropilo, etc.). El éster se reacciona entonces con 4-metoxibencilamina o un equivalente para producir el derivado ácido benzoico 4-sustituido deseado. Este intermediario se lleva a reacción con tpetilsilano y ácido r.^O^.^ ..,?iÍ^M ^?miU íí.^^?tliA^*J^í^á.. trifluoroacético en un solvente clorado tal como diclorometano o un equivalente para proporcionar un derivado anilina. Alternativamente, un experto en la técnica podría también emplear catálisis de metal de transición. La anilina resultante se somete entonces a diazotización y se convierte a un bromuro por tratamiento con bromuro cuproso. El éster se hidroliza entonces por métodos bien conocidos al ácido benzoico deseado, el cual puede utilizarse como un material de partida como se ¡lustra en el Esquema 20 siguiente.
Esquema 18 ácido de diclorometano trifluoacético En el Esquema 19, los derivados del ácido 4-bromo-2- fluorobenzoico pueden clorarse selectivamente por tratamiento con gas cloruro en ácido clorosulfónico en una temperatura de 40°C-100°C.
Esquema 19 Rß = H El Esquema 20 ilustra el uso de ácidos 4- bromobenzoico como materiales de partida para realizar compuestos de la invención en donde R es arilo. Los ácidos 4- bromobenzoicos se convierten en benzamidas por cualquier número de métodos conocidos en la técnica. Una benzamida se lleva a reacción con cloruro de oxalilo en un solvente clorado tal como dicloroetano o un equivalente para proporcionar un isocianato. El isocianato se lleva a reacción con una amina primaria sustituida para dar una urea sustituida de benzoilo. Este intermediario puede ciclizarse para formar un sistema de anillo de quinazolindiona por reacción con hidruro de sodio, hexametildisilazano de potasio u otras bases no nucleofílicas en tetrahidrofurano/dimetilformamida, tetrahidrofurano con 18- coronas-6, tolueno/dioxano, tetrahidrofurano/glima, tetrahidrofurano/diglima, glima/tolueno o un equivalente. La quinazolindiona puede entonces aminarse con un número de reactivos de aminación como se describió en el Esquema 15. El sistema de anillo 3-aminoquinazolindiona resultante puede entonces acoplarse fácilmente con un derivado de ácido de hidruro de estaño o borónico de un arilo sustituido tal como fenilo o heterociclo aromático sustituido (Ar). Alternativamente, la amina en la posición 3 puede protegerse con un grupo protector tal como carbamato de terbutilo o trifluoroacetamida. Los grupos de protección de estos tipos son bien conocidos en la técnica. El sistema de anillo aminoquinazolindiona 3-derivado puede entonces acoplarse a través de catálisis de paladio con un ácido de hidruro de estaño o borónico aromático (Ar). Cada una de las rutas delineadas, hasta la desprotección por procedimientos estándares, proporciona compuestos de la invención de la Fórmula I en donde R es arilo tal como fenilo o fenilo sustituido, o heteroarilo tal como p i r id i lo o piridilo sustituido. títo^?? ^?^tJ^itrtál tu?l?KiM*!^^ r Esquema 20 Los compuestos de la Fórmula I en donde R es un grupo heteroaplo (tal como aquellos en la Tabla A) se preparan alternativamente como se ¡lustra en el Esquema 21, en donde R es un tiazol sustituido. Una 3-am?no-7-bromoquinazolindiona 3- protegida a partir del Esquema 20 se lleva a reacción con 1- tpbutil-etoxivinilestaño en presencia de un catalizador en paladio. El aducto 7-sust?tu?do resultante se lleva a reacción con un reactivo de brominación tal como n-bromosuccinimida y similares en tetrahidrofurano/H20 para proporcionar una a- bromocetona en la posición 7 de quinazolindiona. La reacción de este intermediario con una tioamida (o tiourea) en un solvente polar tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, o etanol, y en una temperatura elevada de aproximadamente 80°C a 120°C, efectúa ciclización para formar un grupo tiazolilo. La desprotección por métodos conocidos puede entonces aplicarse para proporcionar compuestos de la invención de la Fórmula I en donde R7 es el heteroarilo, opcionalmente sustituido con T, el cual es H, alquilo, alquilo sustituido, NH2, NH-alquilo y N- d ¡alquilo .
Esquema 21 Alternativamente, los compuestos 7-aromáticos o heterocíclicos aromáticos de la Fórmula I se preparan como se muestra en el Esquema 22. Un ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (Esquemas 18 a 19) se esterifica primero (Z es alquilo o bencilo), y el éster se lleva a reacción con una amina primaria sustituida (R^H2) en dimetiisulfóxido (DMSO) a temperatura elevada de aproximadamente 100°C para proporcionar un éster antranílico. La anilina resultante se lleva a reacción entonces con una hidrazina protegida apropiadamente para proporcionar la amida correspondiente, por ejemplo como se describió en el Esquema 1. La amido anilina resultante se cicliza entonces por reacción con fosgeno, CDl, o los similares para generar la quinazolina-2,4-diona. La ciclización típicamente se lleva a cabo en un solvente, tal como solventes etéreos, hidrocarburos clorinados tales como cloroformo, o hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno, y en presencia de una base tal como trietilamina o NaHC03. El sistema de anillo quinazolina-2,4-diona se modifica luego como se describió en el Esquema 20 para proporcionar el compuesto 7-arilo (Ar) deseado de la Fórmula I. Esquema 22 ÜÜÉglittiÉ^ÉÜittÉÍ Como se observó anteriormente, R7 en la Fórmula I se refiere a como la "cadena lateral" del núcleo 3-aminoquinazolin- 2,4-diona. Las cadenas laterales R son cualquiera de aquellas encontradas tipicamente en los antibióticos quinolona. Más de los reactivos de cadena lateral R7 que se requieren para realizar los compuestos de Fórmula I están disponibles fácilmente a partir de fuentes comerciales. Las cadenas laterales R típicas se mostraron en la Tabla A anterior. La síntesis de las cadenas laterales R puede consumarse por métodos sintéticos estándares, por ejemplo como se muestra en los siguientes esquemas o como se encontró en la literatura. Aquellos de experiencia ordinaria en la técnica serán capaces para realizar cualquiera de los materiales de partida requeridos para preparar los compuestos de la invención, aunque la mayoría están disponibles de fuentes comerciales. Los siguientes esquemas se proporcionan para ilustrar la síntesis de los reactivos de cadena lateral R típicos. El Esquema A1 ilustra la síntesis de pirrolidinas típicas, las cuales son cadenas laterales preferidas (R7) para compuestos de la invención de la Fórmula I. En el Esquema A1, las enonas activadas apropiadamente pueden experimentar [3 + 2]cicloadiciones bajo las condiciones descritas por Tsuge et al. (Recent advances in azomethine ylid chemistry. In: Advances in Heterocyclic Chemistry [Katristsky A., ed.] San Diego: Academic Press, 231-349). Estas reacciones se llevan a cabo en un solvente hidrocarburo clorado tal como diclorometano, cloroformo, o dicloroetano y similares, y en presencia de un ácido catalítico tal como ácido trifluoroacético, para proporcionar pirrolidinas sustituidas (en donde Si, S2, S3 y S4 independientemente son alquilo, alquilo sustituido, arilo, amino, alquilo y dialquilamino). Estos intermediarios pueden entonces tratarse con hidroxilamina o cualquier hidroxilamina O-alquilada o arilada bajo una variedad de condiciones conocidos por aquellos expertos en la técnica para proporcionar pirrolidinas sustituidas oximadas. Las oximas se reducen a aminas con hidruro de litio-aluminio, hidruro de diisobutilamonio, borano, o por hidrogenación catalítica selectiva. Las aminas primarias resultante pueden entonces protegerse utilizando un número de métodos como se describió en "Protecting Groups in Organic Síntesis" por Teodora Green (supra). La pirrolidina bencílica puede entonces desprotegerse por hidrogenación, y la pirrolidina resultante utilizada en la preparación de 3-aminoquinazolindionas sustituidas con 7-cíclico amino de la Fórmula I como se mostró en los esquemas anteriores.
Esquema A1 En el Esquema A2, los enoatos (o nitrilos vinílogos) pueden también utilizarse en [3 + 2]cicloadiciones para proporcionar pirrolidinas 3 y 4-sustituidas. La funcionalidad del éster (o nitrilo) puede entonces tratarse directamente con reactivos de alquil-litio a temperatura baja (0°C) en éter para proporcionar cetonas sustituidas S1 t o el éster (Z es alquilo o bencilo) puede hidrolizarse bajo condiciones usualmente empleadas por aquellos expertos en la técnica para proporcionar ácidos carboxílicos. Este intermediario puede entonces transformarse en un cloruro ácido con cloruro de oxalilo y dimetilformamida catalítica en solventes tales como diclorometano o cloroformo o en una amida activada (Singh J., Satyamurthi N., Aidhen I., Singh, J., Prald. Chem. [Weinheim, Ger.], 2000;342(4):340-347). Un cloruro ácido puede convertirse en una cetona utilizando reactivos de organocobre (Lipshutz B.H., Sengupta S., Org. React. [N.Y.], 1992;41:135-631), y amidas Weinreb pueden convertirse en cetonas de acuerdo a los métodos descritos por Weinreb (Tetrahedron Lett., 1981 ;22(39):3815-3818) utilizando reactivos órgano Grignard. Las cetonas resultantes pueden convertirse entonces en pirrolidinas (opcionalmente sustituidas con S2, S3 y S ) como se describieron en el Esquema A1. Como se observó anteriormente, las pirrolidinas y pirrolidinas sustituidas son grupos R preferidos en la Fórmula I.
Esquema A2 En el Esquema A3, las pirrolidinas sustituidas con N- bencilo del ácido 3-carboxílico (Esquema A2) pueden convertirse en amidas por un número de métodos bien conocidos por aquellos quienes practican la técnica de síntesis orgánica. Las amidas pueden entonces tratarse con hidruro de litio-aluminio en un solvente etéreo tal como éter dietílico o tetrahidrofurano o los similares para proporcionar aminas que pueden protegerse como se describió en el Esquema A1. La hidrogenación con catálisis de paladio proporciona una pirrolidina apropiadamente sustituida (S2, S3, S4 son independientemente alquilo, alquilo inferior, arilo, etc.).
Esquema A:3 Protección de amida En el Esquema A4, una 3-carboxipirrolidinona (Culbertson T.P., Domagala J.M., Nichols J.B., Priebe S., Skeean R.W., J. Med. Chem., 1987,30(10): 1711 -1715) pueden convertirse en un cloruro ácido o amida Weinreb en la misma forma como aquella definida en el Esquema A3. Los cloruros ácidos se llevan a reacción con un reactivo de organocobre o un reactivo órgano Grignard (por una amida Weinreb) para proporcionar una kectona que puede manipularse como se describió en el Esquema A para proporcionar una pirrolidina sustituida apropiadamente con una variedad de sustituciones en Si (alquilo, alquilo inferior, alquilo sustituido, arilo). El uso de S-metilbencilo (o R-metilbencilo) como un grupo de protección para el nitrógeno de pirrolidina permitido para la separación de enantiómeros y diastereómeros en cualquier etapa en la secuencia de reacción.
En el Esquema A5, la 3-pirrolidinona protegida con carboxibencilo se lleva a reacción con una sal Wittig en presencia de hidruro de sodio o un equivalente en dimetiisulfóxido o cualquier solvente aprótico polar para dar una olefina. La olefina resultante se oxidiza con ácido 3- cloroperoxibenzoico en diclorometano u otro hidrocarburo clorado adecuado para proporcionar un epóxido. El epóxido se lleva a reacción con hidróxido de amonio en metanol, etanol, dimetilformamida, dimetilacetamida o los similares para generar un aminoalcohol. La metilación del grupo hidroxilo terciario puede entonces llevarse a cabo para la formación de una base Schiff, seguida por formación de alcóxido con hidruro de sodio y tratamiento con yodometano. La hidrólisis de la base Schiff bajo condiciones estándares libera la amina. La reacción de la amina con di-fer-butildicarbonato en metanol, seguida por hidrogenación a través de catálisis de paladio proporciona cadenas laterales R (Si es alquilo, alquilo inferior, y arilo) que pueden utilizarse en la síntesis de los compuestos de la Fórmula Esquema A5 En el Esquema A6, el intermediario aminoalcohol descrito en el Esquema A5 se lleva a reacción con di-rer- butildicarbonato en metanol para producir el intermediario N- protegido. Otras estrategias de protección de amina familiares a aquellos expertos en la técnica pueden también utilizarse. La hidrogenación bajo catálisis en paladio proporciona cadenas laterales R7 de pirrolidina sustituida que se utilizan en la síntesis de los compuestos de la Fórmula I.
Esquema A6 En el Esquema A7, un intermediario epóxido (Esquema A5) se abrió selectivamente con ácido fluorhídrico en piridina, y el alcohol secundario resultante se lleva a reacción con metansulfonilcloruro, o un reactivo de sulfonación equivalente, en diclorometano u otro hidrocarburo clorado y trietilamina. Otras bases apropiadas incluyen diisopropiletilamina, piridina, colidina, n-metilmorfolina, y similares. El mesilato se desplaza entonces por reacción con azida de sodio, y la azida se reduce con níquel Raney bajo presión de hidrógeno en metanol. Tales transformaciones son bien precedidas en la técnica. La amina resultante se trata entonces con di-ter-butildicarbonato en metanol como se mostró en los Esquemas A4-A6, y el producto se hidrogenó para proporcionar la cadena lateral R7 como se mostró anteriormente.
Esquema A7 cloruro de La síntesis de las piperidinas 3-sustituidas se demostró en el Esquema A8. La esterificación y alquilación del ácido 3-piperidincarboxílico se consumó por tratamiento con un bencilbromuro en un solvente polar tal como dimetilformamida o dimetiisulfóxido y una base tal como carbonato de potasio (K2CO3) o un equivalente. El éster se hidrolizó entonces, y el ácido carboxílico resultante se convirtió a una metilcetona por tratamiento con m eti l-l it io a baja temperatura (0°C). Este intermediario se convirtió entonces a una oxima por un número de métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. La oxima se redujo con hidruro de litio-aluminio en tetrahidrofurano para proporcionar una amina. La amina se llevó a reacción con di-rer-butildicarbonato en diclorometano y trietilamina como una ^^^.Í^^A^A^^.....^^»^ .*.. ^.«...s fe,, base. Como se mostró en los Esquemas A4-A6, el producto se hidrogenó entonces para proporcionar la cadena lateral R . Esquema A8 Se debe reconocer a partir de los Esquemas A1-A8 que las sustituciones en los sistemas de anillo tales como el anillo pirrolidina, piperazina, o piperidina formarán centros quirales dando enantiómeros y diastereómeros R y S. Tales enantiómeros o diastereómeros pueden separarse, si se desea, por HPLC quiral en cualquier etapa. La resolución de cualquiera de los intermediarios puede realizarse con técnicas de cristalización fraccional utilizando ácido mandélico, ácido tartárico, u otros agentes de resolución de ácido ópticamente puro, quiral. Las aminas bencílicas quirales pueden utilizarse en la preparación de materiales de partida para los esquemas anteriores, y las amidas quirales pueden prepararse también utilizando ácidos quirales, tales como ácido mandélico y similares. Los isómeros pueden entonces separarse y la amina quiral puede hidrogenarse, o la amida quiral puede hidrolizarse. La síntesis de los compuestos de la invención de la Fórmula I se ilustra además por los siguientes ejemplos detallados. Los ejemplos no están construidos como limitando la invención en el alcance o espíritu a los procedimientos específicos descritos. Los materiales de partida y varios intermediarios utilizados en los siguientes ejemplos pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales, o son preparados fácilmente de compuestos orgánicos comercialmente disponibles, utilizando métodos sintéticos bien conocidos.
EJEMPLO 1 Síntesis de Benzoatos (a) Etiléster del ácido 2,3,4,5-Tetrafluorobenzoico ^^^i^^^^^a^^^^^^^^^^^^^^a^^ Se trató una solución de ácido 2,3,4,5- tetrafluorobenzoico (4.68 g, 24.1 mmoles) en diclorometano (50 mL) a 0°C con cloruro de oxalilo (11.5 mL, 132 mmoles) seguida por ?/,?/-dimetilformamida (4 gotas). La mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos y luego a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad y subsecuentemente co-evaporó a partir de benceno. El cloruro ácido resultante se diluyó con diclorometano (50 mL), enfrío a 0°C, y se agregó en gotas etanol anhidro (15.0 mL, 256 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas, luego se vertió en NaHCO3 saturado y extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2SO4, filtraron y concentraron bajo vacío para producir el compuesto del título (5.37 g). H NMR (CDCI3): d 7.67-7.55 (m, 1H), 4.42 (q, 2H), 1.41 (t, 3H). (b) Etiléster del ácido 2, 3, 4, 6-tetraf luorobenzoico Se enfrió a 0°C ácido 2,3,4,5,6-tetrafluorobenzoico (4 8 g, 24.7 mmoles) (80 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y trató con cloruro de oxalilo (11.2 mL, 128 mmoles) seguido por ?/,?/-dimetilformamida anhidra (2 gotas). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y agitó durante 2 horas. La solución se co-evaporó con benceno para producir un aceite que se captó en diclorometano (80 mL), enfriado a 0°C bajo una atmósfera inerte, y se trató con etano anhidro (15 mL, 258 mmoles). Después de 5 horas a temperatura ambiente, la solución se vertió en NaHCO3 saturado y extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera, secó sobre Na2S04, filtró, y concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (3.3 g). Este material se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (CDCI3): d 6.93-6.75 (m, 1H), 4.42 (q, 2H), 1.39 (t, 3H). (c) Etiléster del ácido 3-Cloro-2,4,5-trifluorobenzoico A una solución del ácido 3-cloro-2,4,5- trifluorobenzoico (Ejemplo 20, 4.90 g, 23.3 mmoles) en diclorometano (50 mL) se agregó cloruro de oxalilo (5.1 mL, 58.2 mmoles) y ?/,?/-dimetilformamida (1 gota). Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (50 mL) y se trató con etanol (10 mL, 172 mmoles). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y lavó con NaHC?3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y el filtrado se concentró para producir el compuesto del título (5.59 g). 1H NMR (CDCI3): d 7.76-7.68 (m, 1H), 4.40 (q, 2H), 1.39 (t, 3H). (d) Benciléster del ácido 2,3,4,5,6-Pentafluorobenzoico Se enfrió a 0°C bajo una atmósfera inerte del ácido 2,3,4,5,6-pentafluorobenzoico (15.25 g, 71.9 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (4.4 g, 36.0 mmoles) y alcohol bencílico (7.4 ml., 71.5 mmoles) en diclorometano (150 mL). Se agregó clorhidrato de 1 -[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (16.7 g, 87.1 mmoles) y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 24 horas, y luego se vertió en salmuera. La mezcla se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con NaHCO3, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró bajo vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanco (16.7 g). Este material se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (CDCI3): d 7.49-7.27 (m, 5H), 5.40 (s, 2H). .irfitaf, ^.^A^At^^ .ÍTíi 4ifl fi 11?rM[| niniK (e) Etiléster del ácido 2,4,5-Trifluorobenzoico Se agregó a una solución del ácido 2,4,5- trifluorobenzoico (10.85 g, 61.6 mmoles) en diclorometano (100 mL) cloruro de oxalilo (13.5 mL, 154 mmoles) y N,N- dimetilformamida (1 gota). Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (100 mL), y a esta solución se agregó etanol (18 mL, 310 mmoles). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y el filtrado se concentró para producir el compuesto del título como un aceite (12.23 g). 1H NMR (CDCI3): d 7.85-7.73 (m, 1H), 7.06-6.94 (m, 1H), 4.38 (q, 2H), 1.38 (t, 3H). (f) Etiléster del ácido 2,4,5-Trifluoro-3-metoxibenzoico Una solución de ácido 2,4,5-tr?fluoro-3-metoxibenzoico (2.513 g, 12.19 mmoles) en diclorometano (50 mL) a 0°C se trató con cloruro de oxalilo (5.4 mL, 61.9 mmoles) seguida por N, ?/-dimetilformamida (4 gotas). La mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos y luego a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla se concentró casi a sequedad y luego coevaporó a partir de benceno. El cloruro ácido resultante se diluyó con diclorometano (50 mL), se enfrió a 0°C, y luego se agregó en gotas etanol anhidro (7.30 mL, 124 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas, vertió en una solución de NaHC03 saturada, y extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S04, filtraron, y concentraron bajo vacío para producir el compuesto título como un líquido ligeramente amarillo (2.82 g). 1H NMR (CDCI3): d 7 74 (ddd, 1 H) 4.39 (q, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 1.40 (t, 3 H). (g) Etiléster del ácido 2,3,4-Trifluorobenzoico A una solución del ácido 2,3,4-tr?fluorobenzoico (10.85 g, 61 6 mmoles) en diclorometano (100 mL) se agregó cloruro de oxa lo (13.5 mL, 154 mmoles) y N, N-dimetilformamida (3 gotas) Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se .A.^Wftrt,.m??W concentró bajo vacío. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (100 mL), y a esta solución se agregó etanol (18 mL, 310 mmoles). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHC03 saturado, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, filtró y el filtrado se concentró para producir el compuesto del título como un aceite (12.23 g). 1H NMR (CDCI3): d 7.93-7.67 (m, 1H), 7.09-6.96 (m, 1H), 4.39 (q, 2H), 1.40 (t, 3H). (h) Etiléster del ácido 2,3,4-Trifluoro-5-metoxibenzoico Una solución del ácido 2,3,4-trifluoro-5-metoxibenzoico (Hayashi et al., Bull. Chem. Soc. Jap., 1972;45(9):2909-2914, 3.443 g, 16.7 mmoles) en diclorometano (100 mL) a 0°C se trató con cloruro de oxalilo (7 mL, 80 mmoles) seguida por ?/,?/-dimetilformamida (4 gotas). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas, concentrada casi a sequedad, y se co-evaporó con benceno. Se diluyó entonces el cloruro ácido con diclorometano, se enfrió a 0°C y se trató con etanol absoluto (10 mL, 170 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se vertió en ím. jM*1Jht «.¿«mfc*.*—»^*.*- M t ^ solución de NaHCÜ3 saturada, y extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO , filtraron, y concentraron bajo vacío para producir el compuesto del título (3.785 g). 1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.46-7.29 (m, 1H), 4.42 (q, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.44 (t, 3H). (i) Etiléster del ácido 2,3,5-Trifluoro-3-metilbenzoico Una solución de ácido 3-metil-2,4,5-trifluorobenzoico (Shimizu T., Asai T., Kumai S., Jpn. Kokai Tokio Koho (1997) Japanese Appl. JP 95-219069, 4.3 g, 22.6 mmoles) en diclorometano (100 mL) a 0°C se trató con cloruro de oxalilo (4.2 g, 33 mmoles) seguida por /,?/-dimetilformamida (2 gotas). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se concentró y secó al vacío. El cloruro ácido se diluyó con diclorometano, se enfrió a 0°C, y trató con etanol absoluto (10 mL, 170 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, vertió en solución NaHCO3 saturada y extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO , se filtraron, y concentraron bajo vacío para producir el compuesto del título (3.8 g). 1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.67-7.26 (m, 1H), 4.44 (q, 2H), 2.27 (dd, 3H), 1.42 (t, 3H). (j) Etiléster del ácido 3-(benciloxiiminometil)-2,4,5-trifluorobenzoico Se agitaron a temperatura ambiente durante 50 horas ácido 2,4,5-trifluoro-3-formilbenzoico (Horiuchi N., Yonezawa T., Chiba K., Yoshida H., PCT Int. Appl.
[1999] WO 97-JP2918), (5.70 g, 27.9 mmoles), trietilamina (11 mL, 78.9 mmoles), clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (4.47 g, 28.0 mmoles) y tetrahidrofurano anhidro (150 mL). La mezcla se vertió en salmuera y se ajustó el pH a 5.5-6.0 utilizando ácido clorhídrico 1.0 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na2SO , filtró, y concentró al vacío para producir ácido 3-(benciloxiiminometii)-2,4,5-trifluorobenzoico (8.63 g), el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 9.82-9.18 (bs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94-7.68 (m, 1H), 7.55-7.23 (m, 5H), 5.23 (d, 2H). MS (El, M-1) m/z 308. Se mezclaron en diclorometano (6 mL) ácido 3-(Benciloxiiminometil)-2,4,5-trifluorobenzoico (0.117 g, 0.378 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (0.023 g, 0.189 mmoles), etanol anhidro (0.030 mL, 0.517 mmoles), se enfriaron a 0°C y trataron con clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0.082 g, 0.427 mmoles). Después de 2 horas a 0°C y temperatura ambiente durante 21 horas, los solventes se evaporaron. El residuo se disolvió en cloroformo, se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y concentró al vacío. La purificación por cromatografía (1:8 acetato de etilo/hexanos) proporcionó el compuesto del título (0.068 g). 1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 8.27 (s, 1H), 7.87-7.66 (m, 1H), 7.49-7.28 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 4.48-4.29 (q, 2H), 1.46-1.31 (t, 3H).
EJEMPLO 2 Síntesis de Benzoatos 4-Heterocíclicos Procedimientos General Se calentó a 50°C-100°C durante 15 a 60 horas una mezcla del éster del ácido benzoico 4-fluoro sustituido (1 equivalente), pirrolidina sustituida (1.3-2.5 equivalentes), y trietilamina (2-10 equivalentes) en ?/,?/-dimetilacetamida o acetonitrilo. La solución se concentró entonces casi a sequedad, se vertió en solución de NaHC03 saturada, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexarfos) para producir esteres del ácido 4-pirrolid?n benzoico sustituido. (a) Etiléster del ácido 4-[(S)-3-ter- Butoxicarbo ni laminopirrolidin-1 -i l]-2,3,5~trif luorobenzoico Se calentó a 50°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4.5 horas una solución del etiléster del ácido 2,3,4,5- tetrafluorobenzoico (Ejemplo 1a, 4.03 g, 18.1 mmoles), ter- butiléster del ácido (S)-pirrolidin-3-ilcarbámico (4.02 g, 21.6 mmoles) (Sánchez J.P., Domagala J.M., Heifetz C.L., Priebe S.R., Sesnie J.A., Trehan A.K., J. Med. Chem., 1992;35(10):1764-1773), y trietilamina (18.0 mL, 129 mmoles) en acetonitrilo (50 mL). La solución amarilla se concentró al vacío y vertió en una solución de NaHC03 saturada. La mezcla se extrajo entonces con cloroformo, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S0 ) se filtraron, y concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó entonces por cromatografía en columna instantánea (1:7 acetato de etilo/hexanos) para producir el compuesto del título (5.24 g). 1H NMR (CDCI3): d 7.35 (ddd, 1H), 4.70-7.65 (bs, 1H), bf^*A^^?fifÉtil¡iÍ.fi^^ 4.42-4.20 (m. 3H), 3.90-3 62 (m, 3H), 3.58-3.42 (m, 1H), 2.28-2.03 (m, 1H), 1 99-180 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.37 (t, 3H). (b) Etiléster del ácido 4-[(S)-3-ter-Butoxicarbonilaminopirrolidin-1-il]-2, 3, 6-trifluoro benzoico Se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas una solución del etiléster del ácido 2,3,4,6-tetrafluorobenzoico (Ejemplo 1b, 5.1 g, 22.9 mmoles), trietilamina (22 mL, 157 mmoles), y ter-butiléster del ácido (S)-pirrolidin-3-ilcarbámico (5.2 g, 27.9 mmoles) en acetonitrilo (60 mL). La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en cloroformo, se lavó con NaHC?3 y luego salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró, y concentró bajo vacío para producir un sólido. El sólido se purificó por cromatografía en columna (1:1:7 acetato de etilo/cloroformo/hexanos) para producir el compuesto del título (6.21 g). 1H NMR (CDCI3): d 6.07 (ddd, 1H), 4.78-4.63 (bd, 1H), 4.49-4.22 (m, 3H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.66-3.28 (m, 3H), 2.33-2.13 (m, 1H), 2.04-1.83 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (t, 3H). (c) Etiléster del ácido 4-[(S)-3-ter- Butoxicarbonilaminopirrolidin-1-il]-3-cloro-2,5-difluorobenzoico A una solución de etiléster del ácido 3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoico (Ejemplo 1c, 5.50 g, 23.05 mmoles) en acetonitrilo (25 mL) se agregó trietilamina (6.43 mL, 46.1 mmoles) y fer-butiléster del ácido (S)-pirrolidin-3-ilcarbámico (4.72 g, 25.4 mmoles). Después de 48 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró para producir el compuesto del título (9.34 g). MS Cl: m/z 405 (MH + ). (d) Benciléster del ácido 4-[(S)-3-(ter- Bu toxica rbonilamino)pirrolidin-1-il]-2, 3,4, 6-tetrafl uoro benzoico Se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas una solución de benciléster del ácido 2,3,4,5,6-pentafluorobenzoico (Ejemplo 1d, 8.05 g, 26.6 mmoles), trietilamina (26 mL, 186 mmoles), y fer-butiléster del ácido (S)-pirrolidin-3-il-carbámico (5.6 g, 30 mmoles) en acetonitrilo (150 mL). El solvente se eliminó bajo vacío y el residuo se disolvió en cloroformo, se lavó con NaHC?3 y luego salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró al vacío para producir un sólido. El sólido se purificó entonces por cromatografía en columna (11.6 acetato de etilo/cloroformo/hexanos) para producir el compuesto del título como un sólido (7.92 g). 1H NMR (CDCI3): d 7.48-7.30 (m, 5H), 5.25 (s, 2H), 4.77-4.50 (m, 1H), 4.37-4.19 (m, 1H), 4.01-3.63 (m, 3H), 3.59-3.46 (m, 1H), 2.29-2.09 (m, 1H), 2.01-1.82 (m, 1H), 1 45 (s, 9H). (e) Etiléster del ácido 4-(Pirrolidin-1-il)-2, 5-dif luorobenzoico g^ j^^i *^.*AM*Mi<támU J ~Ji^?¿a^?^ 13í A una solución de etiléster del acido 2,4,5-tpfluorobenzoico (Ejemplo 1e, 4 32 g, 21 2 mmoles) en acetonitplo (25 mL) se agregó tpetilamina (5 9 mL, 42 3 mmoles) y pirrolidma (2 2 mL, 254 mmoles) Después de 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCÜ3 saturado, agua, y salmuera La capa orgánica se secó sobre Mg'S04, se filtró y el filtrado se concentro para producir el compuesto del título como un aceite (5 25 g) MS Cl m/z 256 (MH + ) (f) Etiléster del ácido 4-[3-(ter- Butoxicarbonílamino)pirrolidin-1-il]-2,5-difluoro-3' metoxibenzoico Se calentó a 40°C bajo nitrógeno durante 2 días una solución de etiléster del acido 2,4,5-tr?fluoro-3-metox?benzo?co (Ejemplo 1f 2 821 g, 12 05 mmoles), rer-butilester del acido M¡yMÉ| iw^ ñwrm ¿á?áAÍ?-*' pirrol?din-3-ilcarbámico (3.310 g, 17.77 mmoles), y trietilamina (9.13 g, 12.6 mL, 90.23 mmoles) en acetonitplo (50 mL). La solución amarilla se concentró casi a sequedad y vertió en solución NaHC03 saturada y extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, filtraron, y concentraron bajo vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea. (1:7 acetato de etilo/hexanos) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (3.743 g). MS El: m/z 401 (MH + ). (g) Etiléster del ácido 4-[3-ter-Butoxicarbonilaminopirrolidin-1-il]-3-cloro -2, 5-di fluoro benzoico A una solución de etiléster del ácido 3-cloro-2,4,5-tpfluorobenzoico (Ejemplo 1c, 5.50 g, 23.05 mmoles) en acetonitrilo (25 mL) se agregó tpetilamina (6.43 mL, 46.1 mmoles) y fer-butiléster del ácido pirrolidin-3-ilcarbámico (4.72 g, 25.4 mmoles). Después de 48 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC?3 saturado, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y el ^^^•^t^^^.^^^fc^Í^ rit*MJii^^»^d^.^ filtrado se concentró para producir el compuesto del título (9.2 g). MS Cl: m/z 405 (MH + ). (h) Etiléster del ácido 4-[3-(ter- Butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-2,3-difluoro benzoico Se calentó a 50°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 4.5 horas una solución del etiléster del ácido 2,3,4-trifluorobenzoico (Ejemplo 1g, 3.70 g, 18.1 mmoles), ter-butiléster del ácido pirrolidin-3-ilcarbámico (4.02 g, 21.6 mmoles) y trietilamina (18.0 mL, 129 mmoles) en acetonitrilo (50 mL). La solución se concentró al vacío y vertió en una solución de NaHCO3 saturada. La mezcla se extrajo entonces con cloroformo, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron con Na2SO , filtraron y la mezcla se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó entonces por cromatografía en columna (1:7 acetato de etilo/hexanos) para producir el compuesto del título (4.70 g). 1H NMR (CDCI3): v 7.59-7.49 (m, 1H), 6.35-6.26 (m, 1H), 4.88-4.84 (bd, 1H), 4.39- 4.28 (m, 3H), 3.81-3.50 (m, 3H9, 3.48-3.34 (m, 1H), 2.32-2.15 (m, 1H), 2.02-1.76 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (t, 3H). (i) Etiléster del ácido 4-(3-ter-Butoxicarbonilaminopirrolidin-1-il) -2, 5-dif luorobenzoico BOC A una solución del etiléster del ácido 2,4,5-trifluorobenzoico (Ejemplo 1e, 14.8 g, 72.4 mmoles) en acetonitrilo (225 mL) se agregó trietilamina (65 mL, 466 mmoles) y ter-butiléster del ácido pirrolidin-3-ilcarbámico (16.07 g, 86.2 mmoles). Después de 45 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y lavó con NaHC?3 saturado, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , filtró, y el filtrado se concentró para producir un aceite. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (1:5 acetato de etilo/hexanos) para producir el compuesto del título. MS (ES, M + 1) m/z 371, pf 98-100°C. Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo a los procedimientos generales descritos en los Ejemplos 2a-i anteriores. (k) Etiléster del ácido 4-(3-rer-butoxicarbon?laminopirrolidin-1-il)-2,5-difluoro-3-metilbenzoico (MS ES, MH + ) m/z 385) utilizando etiléster del ácido 2,4,5- tr?fluoro-3-met?lbenzo?co (Ejemplo 1?) y íer-butiléster del ácido pirrolidin-3-ilcarbámico. (I) Etiléster del ácido 4-[3-(rer- butoxicarbonilaminometil)pirrolidin-1-?l]-2,5-difluoro-3- metilbenzoico (MS ES, MH + ) m/z 399) utilizando etiléster del ácido 2,4,5-trifluoro-3-metilbenzoico (Ejemplo 1i) y 3-(fer- butoxicarbonilaminometil)pirrolidina (Rogers D.H., Saunders J., Williams J.P., DE 19955794). (m) Etiléster del ácido 4-(3-rer- butoxicarbonilaminopirrolidin-1-il)-2,3-difluoro-5-metoxibenzoico (MS ES, MH + ) m/z 401) utilizando etiléster del ácido 2,3,4- tr?fluoro-5-metoxibenzoico (Ejemplo 1h) y fer-butiléster del ácido pirrolidin-3-ilcarbámico. (n) Etiléster del ácido 4-[3-(fer- butoxicarbonilaminometil)pirrolidin-1-?l]-2,5-difluoro-3- metoxibenzoico (MS ES, MH + ) m/z 415) utilizando etiléster del ácido 2,4,5-trifluoro-3-metoxibenzo?co (Ejemplo 1f) y 3-(fer- butoxicarbonilaminometil)pirrolidina (Rogers D.H., Saunders J., Williams J.P., DE 19955794). (o) Etiléster del ácido 4-(3-rer- butoxicarboniiaminopirrolidin-1-il)-3-etoxi-2, 5-di fluoro benzoico. (1H NMR (200 MHz, CDCI3): v 7.31 (dd, 1H), 4.71 (bs, 1H), 4.34- 34 (m, 9H), 2.23-1.81 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.37 (t, 3H), 1.33 (t, 3H); ((MS ES, MH + ) m/z 415) utilizando etiléster del ácido 3- etoxi-2,5-difluorobenzoico (Sánchez J.P., Gogliotti R.D., Domagala J.M., Gracheck S.J., Huband M.D., Sesnie J.A., Cohén M A., Shapiro M.A., J. Med. Chem., 1995;38(22):4478-4487) y fer-butiléster del ácido pirrolidin-3-ilcarbámico. (p) Etiléster del ácido 3-(benciloxiiminometil)-4-(3-fer-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-il)-2, 5-di fluoro benzoico (MS ES, MH + ) m/z 504) utilizando etiléster del ácido 3-(benciloxiiminometil)-2,4,5-trifluorobenzoico (Ejemplo 1j) y ter-butiléster del ácido pirrolidin-3-ilcarbámico. (q) Etiléster del ácido 3-cloro-2,5-difluoro-4-(2-[1,2,3]-triazol-1-ilpirrolidin-1-il)benzoico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): v 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42-7.51 (m, 1H), 5.40-5.30 (m, 1H), 4.34-4.24 (q, 2H), 4.13-3.45 (m, 4H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.43-2.28 (m, 1H), 1.34-1.27 (t, 3H), utilizando etiléster del ácido 3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoico (Ejemplo 1c) y 1 -pirrolidin-3-il-1H-[1,2,3]triazol (Singh R., Singh I.P., Thomas G., Singh M.P., Micetich R.G., Fahti-Afshar R., Doerksen T.R., PCT Int. Appl. 1992, WO 9210492 A1).
EJEMPLO 3 Síntesis de los Benzoatos Amino 2-Sustituídos Procedimiento General Se calentó en un tubo de vidrio sellado durante 3 días a 140°C una solución de etilésteres del ácido 4-(pirrolidin-1-il)-2-fluorobenzoico (Ejemplo 2) y ciclopropilamina (10-15 equivalentes) y sulfóxido de dimetilo y trietílamina (2-5 equivalentes). El aire comprimido se sopló en la mezcla para remover excesos de ciclopropilamina. La solución resultante se concentró bajo vacío y purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexanos) para producir esteres del ácido 4- (pirrolidin-1-il)-2-ciclopropilamino-benzoico sustituidos. (a) Etiléster del ácido 4-[(S)-3-ter- Butoxicarbonilaminopirrolidin-1-il]-2-ciclopropilamino-3,5-difluorobenzoico Se calentó en un tubo de vidrio sellado durante 44.5 horas a 100°C una solución del etiléster del ácido 4-[(S)-3-(.er-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-2, 3, 5 -trifl uoro benzoico (14.0 mL, 201 mmoles) en sulfóximetilo (5 mL). El aire comprimido se sopló en la solución negra para remover exceso de ciclopropilamina. La solución se concentró bajo alto vacío y purificó por cromatografía en columna instantánea (1:9 acetato de etilo/hexanos) para producir el compuesto del título (1.77 g). 1H NMR (CDCI3): v 7.32 (dd, 1H), 4.81-4.67 (bs, 1H), 4.35-4.16 (m, 3H), 3.95-3.40 (m, 4H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.25-2.08 (m, 1H), 1.97-1.77 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.34 (t, 3H), 0.72-0.63 (m, 2H), 0.57-0.49 (m, 2H). (b) Etiléster del ácido 4-[(S)-3-ter- Butoxicarbonilaminopirrolidin-1-il]-2-ciclopropilamino-3,6- difl uoro benzoico Una solución de etiléster del ácido 4-[(S)-3-(rer- butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-2, 3, 6 -trifluorobenzoico (Ejemplo 2b, 5.4 g, 13.9 mmoles), ciclopropilamina (40 mL, 577 mmoles) y sulfóxido de dimetilo (28 mL) en un tubo de vidrio sellado se calentó a 100°C durante 27 horas. La amina en exceso se eliminó soplando en aire comprimido antes de que la solución se concentrara bajo alto vacío. El residuo se purificó entonces por cromatografía en columna (1:1:8 acetato de etilo/cloroformo/hexanos) para producir el compuesto del título (4.80 g). 1H NMR (CDCI3): v 7.42 (bs, 1H), 5.69 (ddd, 1H), 4.76- 4.61 (m, 1H), 4.37-4.19 (m, 3H), 3.81-3.66 (m, 1H), 3.65-3.43 (m, 2H), 3.39-3.28 (m, 1H9, 2.98-2.82 (m, 1H), 2.30-2.09 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (t, 3H), 0.72-0.68 (m, 2H), 0.67-0.44 (m, 2H). (c) Etiléster del ácido 4-[(S)-3-ter- Butóxicarbonilaminopirrolidin-1-il]-3-cloro-2-ciclopropilamin o- 5- fluoro benzo ico Se calentó en un tubo sellado a 110°C durante 3 días una solución de etiléster del ácido 4-[(S)-3-(fer-butox i carbonilamino)pirrolidin-1-]-3-cloro-2,5-difl uoro benzoico (Ejemplo 2c, 9.34 g, 23.1 mmoles), ciclopropilamina (16 mL, 228 mmoles) y sulfóxido de dimetilo (30 mL). Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC?3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y el filtrado se concentró para producir el residuo café. El residuo se purificó entonces a través de cromatografía en columna instantánea (1:1 de acetato de etilo/hexanos) para producir el compuesto del título (4.41 g) MS Cl: m/z 442 (MH + ). (d) Benciléster del ácido 4-[(S)-3-ter- Butoxicarbonilaminopirrolidin-1-il]-2-ciclopropilamíno-3,5,6-trifluorobenzoico Se calentó en un tubo de vidrio sellado a 80°C durante 24 horas una solución de benciléster del ácido 4-[(S)-3-(rer- bu toxica rbonilamino)pirrolidin-1-il]-2, 3,5,6-tetrafluorobenzoico (Ejemplo 2d, 2.5 g, 5.3 mmoles), ciclopropilamina (40 ml, 577 mmoles), y sulfóxido de dimetilo (20 ml). La amina en exceso se eliminó soplando en aire comprimido, y la solución se concentró entonces bajo alto vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (1:1:7 acetato de etilo/cloroformo/hexanos) para producir el compuesto del título como un sólido (2.31 g). 1H NMR (CDCI3): d 7.47-7.27 (m, 5H), 7.12 (bs, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.78-4.62 (m, 1H), 4.35-4.17 (m, 1H), 3.96-3.56 (m, 3H), 3.54-3.39 (m, 1H), 2.91-2.73 (m, 1H), 2.24-2.02 (m, 1H), 1.96-1.77 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.69-0.56 (m, 2H), 0.53-0.40 (m, 2H). (e) Etiléster del ácido 2-ciclopropilamino-5-fluoro-4-p ir rolidin-1 -ilbenzoico |My l|g mmmm?3^^BS SS Se agitaron en sulfóxido de dimetilo (30 mL) a 110°C durante 3 días en un tubo sellado etiléster del ácido 4- (pirrolidin-1-il)-2,5-difluorobenzoico (Ejemplo 2e, 5.25 g, 20.6 mmoles) y ciclopropilamina (30 mL, 428 mmoles). Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato y se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y el filtrado se concentró para producir un residuo café. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna instantánea (1:9 hexanos/diclorometano) para producir el compuesto del título como un sólido (5.39 g). MS Cl: m/z 293 (MH + ). (f) Etiléster del ácido 4-[3-ter-Butoxicarbonilamino)pirrolidin- 1 -i I] -5- fluoro -2- isopropi laminobenzoico Se calentó a 100°C durante 4 días en un tubo de vidrio sellado etiléster del ácido 4-[3-(rer-Butoxicarbonilamino)- pirrolidin-1 -il]-2,5-difluorobenzoico (Ejemplo 2j, 5.4 g, 13.9 mmoles), isopropilamina (40 mL, 469 mmoles), y sulfóxido de dimetilo (25 mL). La amina en exceso se eliminó soplando en aire comprimido. El residuo se filtró y concentró bajo vacío a un aceite espeso, la purificación por cromatografía en columna (1:1:7 de acetato de etilo/cloroformo/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido (1.6 g). MS: m/z 410 (MH + ). (g) Etiléster del ácido 4-[S)-3-(ter-butoxicarbonilamino)- pirrolidin-1 -i l]-2- sec-butil ami no-3-cl o ro-5-f I uoro benzoico Se calentaron en un tubo de vidrio sellado a 110°C durante 24 horas etiléster del ácido 4-[(S)-3-(fer- Butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-3-cloro-2,5-difl uoro benzoico (Ejemplo 2c, 1.95 g, 4.81 mmoles), sec-butilamina (30 mL, 296 mmoles), y sulfóxido de dimetilo (20 mL). La mezcla de reacción se evaporó y la purificación por cromatografía en columna (1:8, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el compuesto del título como un jarabe amarillo (3.69 g). MS El: m/z 458 (MH + ). (h) Etiléster del ácido 4-[3-ter-b u tox ¡carbonita mino) pirrol ¡di n-1 -i l]-2-ciclo prop i lamí no-5-f I uoro-3-m etoxi benzoico Se calentó en un tubo de vidrio sellado durante 3 días a 110°C una solución de etiléster del ácido 4-[3-(rer-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-2, 5-d ifl uoro -3-me toxibenzoico (Ejemplo 2f, 3.087 g, 7.71 mmoles) y ciclopropilamina (12.0 mL. 172 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (5 mL). El aire comprimido se sopló en la solución negra para eliminar excesos de ciclopropilamina. La solución se concentró bajo vacío y purificó por cromatografía de columna instantánea (1:5 acetato de etilo/hexanos) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (0.875 g). 1H NMR (CDCI3): d 7.33 (d, 1H), 7.15 (bs, 1H), 4.78-4.65 (m, 1H), 4.33-4.15 (m, 3H), 3.92-3.50 (m, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.45-3.44 (m, 1H), 3.02-2.89 (m, 1H), 2.28-2.09 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.34 (t, 3H), 0.7-0.59 (m, 2H), 0.49-0.42 (m, 2H).
MhttrfA. ???M J?í ^ ??^tíSa?? ??iíú?i (i) Etiléster del ácido 4-[3-ter-Butoxicarbonilamino)pirrolidin- 1 -il]-2-c? cío butilamino-5-l luorobenzoico Se calentó en un recipiente sellado durante 4 días a 110°C una solución de etiléster del ácido 4-[3-(fer- butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-]-2, 5-dif I uoro benzoico (2j, 3.059 g, 8.26 mmoles) y ciclobutilamina (15.0 mL, 175 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (20 mL). El aire comprimido se sopló en la solución negra para eliminar ciclobutilamina en exceso. La solución se concentró bajo vacío y purificó por cromatografía en columna instantánea (1:5 acetato de etilo/hexanos) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (1.715 g). 1H NMR (CDCI3): d 7.67 (bs, 1H), 7.48 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 4.77-4.64 (bs, 1H), 4.38-4.18 (m, 3H), 3.97-3.85 (m, 1H), 3.80- 3.42 (m, 3H), 3.41-3.30 (m, 1H), 2.50-2.32 (m, 2H), 2.28-2.12 (m, 1H), 2 05-1.70 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (t, 3H). (j) Etiléster del ácido 4-[3-(ter- butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-2-ciclopropilamino-3- f luorobenzoico Se calentó en un tubo de vidrio sellado durante 48 horas a 100°C una solución de etiléster del ácido 4-[3-(fer- b utoxica rbon i lam i no)p i rrol id in- 1 -i I] -2, 3-dif luorobenzoico (Ejemplo 2h, 1.85 g, 5.01 mmoles) y ciclopropilamina (14.0 mL, 201 mmoles) en ?/,/V-dimetilacetamida (5 mL). La solución se concentró entonces bajo alto vacío y purificó por cromatografía en columna (1:9 acetato de etilo/hexanos) para producir el compuesto del título (1.57 g). 1H NMR (CDCI3): d 7.59 (bs, 1H), 7.57 (dd, 1H), 6.00 (dd, 1H), 4.82-4.68 (bd, 1H), 4.39-4.18 (m, 3H), 3.80-3.49 (m, 3H), 341-3.30 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.31-2.11 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.37 (t, 3H), 0 73-0.50 (m, 4H). (k) Etiléster del ácido 4-[3-(ter- b utoxica rbonil amino) pirrolidin-1 -il]-5-cloro-2- ci clopropil ami no-3-fl uoro benzoico Se calentó en un tubo de vidrio sellado durante 48 horas a 100°C una solución de etiléster del ácido 4-[3-(fer-b utoxica rbon i lam i no) pirrol id in-1-il]-5-cloro-2, 3-dif luorobenzoico (Ejemplo 21, 3.75 g, 9.3 mmoles) y ciclopropilamina (14.0 mL, 201 mmoles) en ?/,?/-dimetilacetam¡da (5 mL). La solución se concentró entonces bajo alto vacío y purificó por cromatografía en columna (1:9 acetato de etilo/hexanos) para producir el compuesto del título (2.0 g). 1H NMR (CDCI3): d 7.64 (d, 1H), 7.56 (bs, 1H), 4.98-4.90 (bd, 1H), 4.40-4.20 (m, 3H), 3.78-3.63 (m, 4H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.35-2.21 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (t, 3H), 0.75-0.61 (m, 2H), 0.57-0.50 (m, 2H). Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo a los de los procedimientos generales de los Ejemplos 3a-k descritos anteriormente. (I) Etiléster del ácido 4-(3-fe-butoxicarbonilaminopirrolidin-1 -il)-2-ciclopro pilamino-5 -fluoro -3-metilbenzoico ([MS ES, MH + ] m/z 422) utilizando etiléster del ácido 4-(3-fer-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-?l)-2,5-difluoro-3-metil-benzoico (Ejemplo 2k). ??? ?m?M??Ad J?^^^ (m) Etiléster del ácido 4-[3-(rer- butoxicarbonilaminometil)pirrolidin-1-?l]-2-ciclopropilamino-5- fluoro-3-metilbenzo?co. ([MS ES, M + 1] m/z 436) utilizando etiléster del ácido 4-[3-(rer-butoxicarbonilaminometil)-pirrolidin- 1 -il]-2,5-difluoro-3-metilbenzoico (Ejemplo 21). (n) Etiléster del ácido 4-(3-rer- Butoxicarbonilaminopirrolidin-1-il)-2-ciclopropilamino-3-fluoro-5- metoxibenzoico. ([MS Es, M + 1] m/z 439) utilizando etiléster del ácido 4-(3-rer-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-il)-2,3-difluoro-5- metoxibenzoico (Ejemplo 2m). (o) Etiléster del ácido 4-[3-(rer- butoxicarbonilaminometil)pirrolidin-1-il]-2-ciclopropilamino-5- fluoro-3-metoxibenzoico ([MS ES, MH + ] m/z 453) utilizando etiléster del ácido 4-[3-(rer-butoxicarbonilaminometil)-pirrolidin- 1 -il]-2,5-difluoro-3-metoxibenzoico (Ejemplo 2n) (p) Etiléster del ácido 4-(3-fer- butoxicarbonilaminopirrolidin-1 -il)-2-ciclopropilamino-3-etoxi-5- fluorobenzoico ([MS ES, MH + ] m/z 452), utilizando etiléster del ácido 4-(3- fer- butox¡carbonilaminopirrolidin-1-il)-3-etoxi-2, 5- difluorobenzoico (Ejempio 2o). (q) Etil ácido 3-(Benciloxiiminometil)-4-(3-fer- butoxicarbonilaminopirrolidin-1-il)-2-ciclopropilamino-5- fluorobenzoico ([MS ES, MH + ] m/z 541) utilizando etiléster del ácido 3-(benciloxiiminometil)-4-(3- er- lA lS.á?»lM¿***..A ***"*$„ . ll?mmn^*^-^^*< -^"**'**^^ butoxicarbon?lam?nopirrolidin-1-il)-2, 5-di fluoro benzoico (Ejemplo 2p). (r) Etiléster del ácido 3-cloro-2-c?clopropilam?no-5-fluoro-4-(3-[1,2,3]-triazol-1-?l-pirrohd?n-1-il)benzoico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 8.00 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.19 (bs, 1H), 5.53-5.39 (m, 1H), 4 36-4.21 (q, 2H), 4.14-4.01 (m, 1H), 3.98-3.83 (m, 1H), 2.71-2.58 (m, 1H), 2.43-2.29 (m, 1H), 1.41-1.28 (t, 3H), 0.73-0.59 (m, 2H), 0.52-0.37 (m, 2H), utilizando el etiléster del ácido 3-cloro-2,5-difluoro-4-(3-[1 ,2,3]-triazol-1 -il-pirrolidin-1 -il)benzoico (Ejemplo 2q).
EJEMPLO 4 Hidrólisis del Ester Procedimiento General Se calentó de 16 a 24 horas a 70°C una solución del éster del ácido 4-(sustituido-pirrolidin-1 -il)-2-ciclopropilaminobenzoico (Ejemplo 3) e hidróxido de sodio acuoso (10-20 eq., 1.0N) en tetrahidrofurano y metanol. La solución se enfrió, diluyó con agua, y concentró parcialmente bajo vacío. La solución resultante se acidificó a pH 6 con ácido clorhídrico acuoso 1.0/V, luego el pH se ajustó a pH 7-8 con 5% de solución de NaHC03 y extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 , filtraron y concentraron al vacío para producir el ácido 4-(sustituido p?rrolidin-1 -?l)-2-cicloprop?laminobenzo?co. (a) Acido 4-[(S)-3-t r-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-il]-2-ciclop ropilamino-3, 5-di fluoro benzoico Se calentó durante 3 horas a 50°C una solución del etiléster del ácido 4-[(S)-3-fe"-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-2-ciclopropilamino-3,5-difluorobenzoico (Ejemplo 3a, 1.40 g, 3.29 mmoles) e hidróxido de sodio acuoso (1.33 ?/, 15.0 mL, 20.0 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) y metanol (50 mL). La solución se enfrió, diluyó con agua, y parcialmente concentró al vacío. La solución resultante se acidificó a pH 6 con ácido clorhídrico 1 ?/ acuoso, y luego el pH se ajustó a pH 7-8 con 5% de NaHC?3 y extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (1.31 g). 1H NMR (DMSO- 6): d 12.65 (bs, 1H), 7.48 (bs, 1H), 7.27-7.14 (m, 2H), 4.08-3.92 (m, 1H), 3.85-3.45 (m, 3H), 3.45-3 29 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.10-1.91 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.71-0.60 (m, 2H), 0.47-0.38 (m, 2H). (b) Acido 4-[(S)-3-ter-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-il]-2-c i clopropi lam i no- 3, 6-d i fluoro benzo ico £¿^¿&J _ , & . £.
Se calentó durante 21 horas a 50°C una solución de etiléster del ácido 4-[(S-3-fer-butox?carbonilamino)pirrolidin-1-¡l]-2-ciclopropilamino-3,6-difluorobenzoico (Ejemplo 3b, 1.45 g, 3.40 mmoles) e hidróxido de sodio acuoso (1.33?/, 17.0 mL, 22.6 mmoles) en tetrahidrfurano (20 mL) y metanol (50 mL). La solución se enfrió, diluyó con agua, y luego concentró parcialmente al vacío. La solución resultante se acidificó a pH 6 con ácido clorhídrico acuoso 1/V, y luego el pH se ajustó a pH 7-8 con 5% de NaHC03 y extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 , filtraron y concentraron bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido verde pálido (1.33 g). 1H NMR (DMSO-d6): d 7.21 (bd, 1H), 5.83 (dd, 1H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.75-3.20 (m, 5H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.14-1.96 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 1H), 1 39 (s, 9H), 069-0.59 (m, 2H), 0.45-0.36 (m, 2H). (c) Acido 4-[(S)-3-ter-butoxicarbonilaminopirrolidín-1-il]-3- cloro-2-ciclopropilamino-5-fluQro-benzoico A una solución del etiléster del ácido 4-[(S)-3-(rer- butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-3-cloro-2-ciclopropilamino-5- fluorobenzoico (Ejemplo 3c, 2.90 g, 6.56 mmoles) en metanol (30 mL) y tetrahidrofurano (30 mL) se agregó una solución 1 N de hidróxido de sodio (50 mL). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 20 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 ?/, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y el filtrado se concentró al compuesto del título como un sólido (2.74 g). MS Cl: m/z 414 (MH + ). (d) Acido 4-[(S)-3-ter-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-il]-2- ci cío pro pil ami no-3,5, 6-trif luorobenzoico Se calentó a 50°C durante 24 horas una solución de 4-[(S)-3- te r-b toxica rbonilamino)pi rro lidin-1-il]-2-ciclopropilamino-3,5,6-trfiluorobenzoato de bencilo (Ejemplo 3d, 3.68 g, 7.31 mmoles), 1.0 M de NaOH (75 mL), metanol (50 mL), y tetrahidrofurano (50 mL). La mezcla se concentró parcialmente bajo vacío y luego extrajo con diclorometano. La fase acuosa se trajo a pH 7.5 utilizando 1.0 M HCl y extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre Na2S0 , filtraron y concentraron bajo vacío para producir ácido 4-[(S)-3-rer-butoxicarbonilamino-pirridin-1-il]-2-ciclopropilamino-3,5,6-trifluoro-benzoico como un sólido (2.9 g). Este material se usó sin purificación adicional. 1H NMR (DMSO-de): d 7.19 (bd, 1H), 4.12-3.95 (m, 1H), 3.83-3.52 (m, 3H), 3.48-3.33 (m, 1H), 2.83-2.69 (m, 1H), 2.10-1.94 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.70-0.56 (m, 2H), 0.44-0.33 (m, 2H). (e) Acido 2-Ciclopropilamino-5-fluoro-4-pirrolidin-1-ilbenzoico **"***'" *a-^»-»-»>- .**** > .*•> .-. mm m m?Étí*át?ií im aá? A una solución de etiléster del ácido 4-(p i rro lid i n - 1 - il)-2-ciclopropilamino-5-fluorobenzoico (Ejemplo 3e, 3.10 g, 10.4 mmoles) en metanol (50 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) se agregó solución 1 A/ de hidróxido de sodio (35 mL). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 20 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1/V, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y el filtrado se concentró para producir el compuesto del título como un sólido (2.47 g). MS Cl: m/z 263 (M + ). (f) Acido 4-[3-t r-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-5- fluoro-2-isopropilaminobenzoico Se calentaron durante 25 horas a 70CC una solución de etiléster del ácido 4-[3-(rer-butoxicarbonilamino)pirrol?din-1- ?l]-5-fluoro-2-?sopropilaminobenzoico (Ejemplo 3f, 1.5 g, 3.40 mmoles), hidróxido de sodio 1 M acuoso (50 mL), tetrahidrofurano (40 mL) y metanol (40 mL). La solución se enfrió, se diluyó con agua, y luego concentró parcialmente. La solución resultante se acidificó a pH 7-8 con ácido clorhídrico 1.0 M acuoso y extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido (1.25 g). MS El: m/z 380 (M + ). (g) Acido 4-[3-(ter-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il-2-sec- butilamino-3-cloro -5- fluoro benzoico Se calentaron a 80°C durante 16.5 horas una solución de etiléster del ácido 4-[3-fer-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1 - il]-2-sec-butilamino-3-cloro-5-fluorobenzoico (Ejemplo 3g, 3.57 g, 7.79 mmoles), hidróxido de sodio 1.0N (50 mL), y metanol (80 mL). La mezcla se evaporó parcialmente, se diluyó con agua (150 mL), y el pH se ajustó a 7.0-8.0 utilizando ácido clorhídrico 1.0M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2S0 , y concentró bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (3.26 g) el cual se utilizó sin purificación adicional. MS El: m/z 430 (M + ). (h) Acido 4-[3-ter-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-2-ciclopropilamino-5-fluoro-3-m toxibenzoico Se calentó durante 22 horas a 70°C una solución de 4-[3- ter- butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il}-2 -ciclop ropilam?no-5-fluoro-3-metoxibenzoico (Ejemplo 3h, 0.173 g, 0.395 mmoles) e hidróxido de sodio acuoso (1.33/V, 2.0 mL, 2.66 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) y metanol (30 mL). La solución se enfrió, diluyó con agua, y parcialmente se concentró bajo vacío. La solución resultante se acidificó a pH 6 con ácido clorhídrico 1 ?/ acuoso, y luego el pH se ajustó a pH 7.8 con 5% de solución de NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, y concentraron al vacío para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (0.160 g). 1H NMR (CDCI3): d 7.46 (d, 1H), 4.80-4.69 (bs, 1H), 4.33-4.18 (m, 1H), 3.90-3.45 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.43-3 32 (m, 1H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.28-2.10 (m, 1H), 1 96-1.78 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.63-0.52 (m, 4H). i^^^..r^l^.áu^?^.^^s^i? ^í^,^,.?i¡ (i) Acido 4-{3-ter-b utoxicarbo ni lamino) pirro I idi n-1 'ilJ-2- ciclob util a mi no-6-fl uoro benzoico Se llevó a reflujo durante 19 horas una solución de etiléster del ácido 4-[3-fer-butoxicarbonilamino)p?rrolidin-1 -il]-2- ciclobutilamino-5-fluorobenzoico (Ejemplo 3i, 1.51 g, 3.58 mmoles) e hidróxido de sodio acuoso (1.33?/, 20.0 mL, 26.6 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mL) y metanol (40mL). La solución se enfrió, diluyó con agua, y se concentró parcialmente bajo vacío. La solución resultante se acidificó a pH 6 con ácido clorhídrico acuoso 1.0?/, y luego el pH se ajustó a pH 7-8 con 5% de solución de NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 , filtraron, y concentraron bajo vacío para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (1.353 g). MS El: m/z 394 (MH + ). (j) Acido 4-[3-(ter-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-2- c i clopropi lam i no-3 -fluorobenzoico J'jjfe^Bii^i ?í ' MMMiÉfci'i • tJxjM??tia-xai?.is?Atttoi. ¿í^j Se llevó a reflujo durante 1 hora una solución de etiléster del ácido 4-[3-(fer-butox¡carbonilamino)p¡rrolidin-1-il]-2- ciclopropilamino-3-fluorobenzoico (Ejemplo 3j, 1.34 g, 3.29 mmoles) e hidróxido de sodio acuoso (2N, 20 mL) en tetrahidrofurano (20 mL) y metanol (20 mL). La solución se concentró parcialmente al vacío, luego se acidificó a pH 6 y extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, filtraron, y concentraron para dar el compuesto del título (1.40 g). 1H NMR (CDCI3): d 7.59 (dd, 1H), 6.06 (dd, 1H), 4.80-4.70 (bd, 1H), 4.38-4.22 (m, 1H), 3.79-3.50 (m, 3H), 3.47-3.35 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.30-2.14 (m, 1H), 1.97-184 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.69-0.54 (m, 4H). (k) Acido 4-[3-(ter-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-5- cloro-2-c i clopropi lam i no-3 -fluorobenzoico Se llevó a reflujo durante 1 hora una solución de etiléster del ácido 4-[3-(rer-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-5-cloro-2-ciclopropilamino-3-fluorobenzoico (Ejemplo 3k, 2.00 g, 4.50 mmoles) e hidróxido de sodio acuoso (2.0N, 20 mL) en tetrahidrofurano (20 mL), y metanol (20 mL). La solución se concentró parcialmente al vacío, acidificó a pH 6, y extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 , filtraron y concentraron para dar el compuesto del título (1.70 g). 1H NMR (CDCI3): d 7.71 (d, 1H), 4.91-4.82 (bd, 1H), 4.40-4.25 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.53-3.34 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.72-0.54 (m, 4H). Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo a procedimientos generales de los Ejemplos 4a-k. (I) Acido 4-(3-fer-butoxicarbonilaminopirrolidin-1 -il)-2-ciclopropilamino-5-fluoro-3-metilbenzoico ([MS ES, MH + ] m/z 394) utilizando el etiléster del ácido 4-(3-fer-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-il)-2-ciclopropilamino-5-fluoro-3-metilbenzoico (Ejemplo 31).
^^H¡ Al-i:J (m) Acido 4-[3-(fer- butoxicarbon?laminometil)pirrolidín-1-?l]-2-cicloprop?lamino-5- fluoro-3-met?lbenzoico ([MS -ES, M + 1] m/z 408) utilizando etiléster del ácido 4-[3-(rer-butoxicarbonilaminomet?l)pirrolidin-1 - il]-2-cicloprop?lamino-5-fluoro-3-met?lbenzoico (Ejemplo 3m). (n) Acido 4-(3-fer-butox¡carbonilaminopirrolidin-1-il)- 2-ciclopropilamino-3-fluoro-5-metoxibenzoico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 12.50 (bs, 1H), 7 18-7.09 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.07-3.90 (m, 1H), 3.80-3.50 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.42-3.29 (m, 2H), 2.88-2.71 (m, 1H), 2.10-1.91 (m, 1H), 1.86-1.67 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.70-0.57 (m, 2H), 0.46-0.32 (m, 2H)) utilizando etiléster del ácido 4-(3-fer-butoxicarbon¡laminopirrolidin-1 -il)-2- ciclopropilamino-3-fluoro-5-metox?-benzo¡co (Ejemplo 3n). (o) Acido 4-[3-(rer-butoxicarbonilaminometil)pirrolidín- 1-il)-2-ciclopropilamino-5-fluoro-3-metoxibenzoico ([MS ES, M + 1] m/z 424) utilizando etiléster del ácido 4-[3-(rer- butoxicarbonilam¡nometil)pirrolidin-1-?l]-2-ciclopropilamino-5- fluoro-3-metoxibenzoico (Ejemplo 3o) (p) Acido 4-(3-rer-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-il)- 2-ciclopropilamino-3-etoxi-5-fluorobenzoico ([MS Es, MH+] m/z 424) utilizando etiléster del ácido 4-(3-rer- butoxicarbon?laminopirrolidin-1-il)-2-c?clopropilamino-3-etoxi-5- fluorobenzoico (Ejemplo 3p). (q) Acido 3-(Benciloxiiminometil)-4-(3-rer- butoxicarbon?laminopirrolidin-1-il)-2-c?clopropilam?no-5- fluorobenzoico (MS ES: m/z 513 (MH + ]) utilizando etiléster del ácido 3-(benciloxiiminometil)-4-(3- fer- butoxicarbonilamino- p?rrolidin-1-?l)-2-ciclopropilamino-5- fluoro benzoico (Ej emplo 3q) (r) Acido 3-Cloro-2-ciclopropilam?no-5-fluoro-4-(3- [1,2,3-triazol]-1-il-pirrolidin-1-il)benzoico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 8.50 (bs, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (d, 1H) 7, 5.54-5.39 (m, 1H), 4.13-3.97 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.68- 3.63 (m, 1H), 3.54-3.42 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.78-2.60 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 0.70-0.58 (m, 2H), 0.58-0.46 (m, 2H)) utilizando etiléster del ácido 3-cloro-2-ciclopropilamino-5- fluoro-4-(3-[1,2,3-triazol]-1-il-pirrolidin-1-il)benzoico (Ejemplo 3r).
EJEMPLO 5 Síntesis de los Ácidos Antranílicos N-Sustituidos (a) Acido 2-Ciclopropilamino-4,5-difluorobenzoico A una solución del ácido 4,5-difluoroantranílico (1.13 g, 6.53 mmoles) en metanol anhidro (40 mL) se agregó tamices moleculares (3Á), ácido acético (3.70 mL, 65.3 mmoles) y [(1-etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano (5.25 mL, 26.11 mmoles).
Después de 30 minutos, se agregó cianoborohidruro de sodio (2.08 g, 32.64 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 16 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se lavó con metanol, y el filtrado combinado se concentró bajo vacío para producir un aceite viscoso. El aceite resultante se disolvió en acetato de etilo y lavó con ácido clorhídrico 1.0M, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y el filtrado se concentró bajo vacío para producir un sólido beige (1.32 g). MS Cl: m/z 212 (M + ). (b) Acido 5-Cloro-2-cloropropilamino-4~fluorobenzoico A una solución del ácido 4,5-difluoroantranílico (1.20 g, 6.37 mmoles) en metanol anhidro (50 mL) se agregó tamices moleculares (3Á), ácido acético (3.70 mL, 65.3 mmoles) y [(1-etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano (5.12 mL, 25.5 mmoles). Después de 30 minutos, se agregó cianoborohidruro de sodio (2 03 g, 31.9 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 16 horas, la reacción se enfrió a A temperatura ambiente, se filtró, lavó con metanol y el filtrado combinado se concentró bajo vacío para producir un aceite viscoso. El aceite resultante se disolvió en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1.0M, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío para producirse como un sólido beige (1.78 g). MS Cl: m/e 228 (M + ). (c) Acido 2-(2,4-Difluoroanilino)-4,5-difluorobenzoico Se generó diisopropilamida de litio a -5°C combinando diisopropilamina (7.2 mL, 51 mmoles) y n-butil-litio (33 mL, 53 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (150 mL) bajo una atmósfera inerte. Después de 0.5 horas, la solución se enfrió a - 78°C y se agregó 2,4-difluoroanilina (3.46 mL, 34 mmoles) y agitó durante 2 horas. Se agregó ácido 2,4,5-tr?fluorobenzoico (3.0 g, 17 mmoles), y la mezcla se aceptó subsecuentemente para calentarse a temperatura ambiente durante 18 horas Una lÉ ¿iÍ?lil¿«i*fafc*iaaü»- ...^^^ ^ "^^^ «.^,jmM^^.^^-»^a^M^a>> ,^^3t,¿¿i.t , solución saturada de cloruro ácido/dioxano (10 mL) se agregó, y después de 1 hora, la mezcla se concentró a un sólido. El sólido se disolvió en cloroformo y se lavó con ácido clorhídrico 1.0 M, agua, y salmuera. La solución se secó, concentró al vacío, y purificó por cromatografía en columna (3:1 de acetato de etilo/hexanos) para dar ácido 2-(2,4-difluoroanilino)-4,5- difluorobenzoico (2.18 g). 1H NMR (CDCI3): d 8.95 (bs, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.50-6.95 (m, 3H), 6.62-6.40 (m, 1H). MS El: m/z 286 (M+). (d) Acido 3-Cloro-2-ciclopropilamino-4,5-difluorobenzoico En un tubo sellado se agitó a 80°C una mezcla de ácido 2-bromo-3-cloro-4,5-difluorobenzoico (Ejemplo 20, 7.96 g, 29.3 mmoles), ciclopropilamina (4.20 ml, 58.7 mmoles), acetato de potasio (5.77 g, 58.6 mmoles), acetato-monohidrato cúprico (0.50 g, 2.5 mmoles) y trietilamina (4.9 mL, 35.19 mmoles) en alcohol isopropílico. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo vacío, y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1.0M, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío y purificó a través de cromatografía en columna instantánea (5% de alcohol isopropílico/1 % de ácido fórmico/94% de diclorometano) para producir el compuesto del título (4.62 g). MS Cl: m/z 248 (MH + ).
EJEMPLO 6 Síntesis de los t-Butil-Esteres Hidrazincarboxílicos (a) Ter-butiléster del ácido (2-Ciclopropilamino-4,5- difluorobenzoil)hidrazincarboxílico A una solución del ácido 2-ciclopropilamino-4,5- difluorobenzoico (Ejemplo 5) (1.32 g, 6.19 mmoles) y carbazato de fer-butilo (1.30 g, 9.75 mmoles) en diclorometano (30 mL) se agregó 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (1.87 g, 9.75 mmoles). Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHC03 saturado, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío y purificó a través de cromatografía en columna instantánea (1:2 acetato de etilo/hexanos) para producir ter-butiléster del ácido N2-(2-ciclopropilamino-4,5-difluorobenzoil)hidrazincarboxílico como un sólido (1.65 g). MS El: m/z 328 (M + ). (b) Ter-butiléster del ácido [2-(2,4-Difluoroanilino)-4,5-difluorobenzoiljhidrazincarbox ílico A una solución del ácido 2-(2,4-difluoroanilino)-4,5-difluorobenzoico (Ejemplos 5, 2.18 g, 7.6 mmoles) y carbazato de fer-butilo (1.57 g, 11.8 mmoles) en diclorometano (30 mL) se agregó 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (2.25 g, 11.77 mmoles). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y luego se lavó con NaHC?3 saturado, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se concentró bajo vacío, y purificó a través de cromatografía en columna (1:3 de acetato de etilo/hexanos) para producir fer-butiléster del ácido [2-(2, 4-difluoro anilino) -4, 5-di fluoro benzoil]- (?á^? ^MbÍ taMÍi???^.^t.^^?. ¿.M******.^*^-* J^i hidrazincarboxílico como*s*un sólido (2.20 g). MS El: m/z 400 (M + ). (c) Ter-butiléster del ácido (3-Cloro-2-ciclopropilamíno-4,5-dif luo robenzoil) -hidrazincarboxílico A una solución del ácido 3-cloro-2-ciclopropilamino- 4,5-difluorobenzoico (Ejemplo 5d, 2.09, 8.45 mmoles) en diclorometano (30 mL) se agregó carbazato de fer-butilo (1.67 g, 12.7 mmoles) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (2.43 g, 12.7 mmoles). Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHC?3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío y purificó a través de cromatografía en columna (1:2 acetato de etilo/hexanos) para producir el compuesto del título (1.93 g). MS El: m/z 360 (M + ). (d) Ter-butiléster del ácido (5-Cloro-2~ c icio prop i la m i no- 4-f l uoro benzo i l)-h id razinca rboxíl ico ti aái .l.^i^t^^ A una solución del ácido 5-cloro-2-ciclopropilamino-4-fluorobenzoico (Ejemplo 5, 1.48 g, 6.46 mmoles) en diclorometano (50 mL) se agregó carbazato de fer-butilo (1.28 g, 9.69 mmoles) y 1 -etil-3-(3-dimetilam?nopropil)carbodiimida (1.86 g, 9.69 mmoles). Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHC?3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío y purificó a través de cromatografía en columna instantánea (1:2 de acetato de etilo/hexanos) para producir fer-butiléster del ácido (3-cloro-2-ciclopropilamino-4,5-difluorobenzo?l)hidrazincarboxíüco como un sólido (1.04 g). MS Cl: m/e 344 (M + +1).
EJEMPLO 7 Síntesis de ¡os t-butilésteres del ácido 4-heterocíclic- benzoühidrazin carbox ílico Procedimiento General A Una solución de un fer-butiléster del ácido benzoilhidrazincarboxílico sustituido a partir del Ejemplo 6 (en donde R7 = F), amina heterocíc ca (2 equivalentes), y •»' trietilamina (10 equivalentes) se agitó en sulfóxido de dimetilo o ?/,?/-dimetilformamida (6 mL) a 120°C en un tubo sellado durante 16 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y el filtrado se concentró para producir un residuo café. La trituración con éter dietílico o purificación a través de cromatografía en columna (acetato de etilo/hexanos) produjo el producto.
Procedimiento General B A una suspensión de un ácido benzoico del Ejemplo 4 (3.30 mmoles) y carbazato de fer-butilo (1.5 equivalentes) en diclorometano anhidro se agregó clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1.5 equivalentes). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se vertió en NaHC03 saturado, y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo/hexanos) produjo los compuestos del título. Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo a los Procedimientos Generales A o B anteriores: (a) fer-butiléster del ácido ?/'-{4-[3-fer-butoxicarbonilaminometil)pirrolidin-1-il]-2-ciclopropilamino-5- j^M^jj? fluorobenc?l}h?drazincarboxílico (MS Cl: m/z 508 (MH + )) utilizando fer-butiléster del ácido (2-c?clopropilamino-4,5-difluorobenzo?l)-hidrazincarboxíl?co (Ejemplo 6a) y 3-(fer-butoxicarbon?iaminometil)pirrolidina (Método General A). (b) fer-butiléster del ácido N'-4-[4-(ter-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-2-ciclopropilamino-5-fluorobenzoiljhidrazincarboxílico (MS Cl: m/z 494 (MH + )) utilizando fer-butiléster del ácido (2-ciclopropilamino-4,5-difluorobenzoil)hidrazincarboxílico (Ejemplo 6a) y 4-fer-butoxicarbonilpiperazina (Método General A). (c) fer-butiléster del ácido ?/'-{4-[3-(fer-butoxicarbonilaminometil)-3-metilpirrolidin-1-il]-2-c?clopropilamino-5-fluorobenzoil}-hidrazincarboxílico (MS Cl: m/z 522 (MH + )) utilizando fer-butiléster del ácido (2-ciclop ropilamino -4, 5-difluorobenzoil)-h?drazincarboxílico (Ejemplo 6a) y 3-(fer-butoxicarbonilam?nometil)-3-metilpirrolidina (Sánchez J.P., Bridges A.J., Bucsh, R., Domagala J:M., Gogliotti R.D., Hagen S.E., Heifetz C.L., Joannides E.T., Sesnie J C, et al. J. Med. Chem., 1992,35(2):361 -367) (Método General A). (d) fer-butiléster del ácido de ?/'-[4-(6-fer- Butoxicarbon?lamino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-2-c?clopropilamino-5-fluorobenzoil]hidraz?nacarboxílico (EM Cl: m/z 506 (MH + )) utilizando fer-butiléster del ácido de (2-c?cloprop?lam?no-4,5-difluorobenzo?l)-hidrazinacarboxílico (Ejemplo 6a) y fer-butiléster del ácido de (3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)carbamico (Brighty K.E., 1991, EP 413455] (Método General A). (e) fer-butiléster del ácido de ?/'-{4-[(S)-3-(fer-Butoxicarbonil -N-metilamino)pirrolidin-1 -il]-2-ciclopro pilamino-5-fluorobenzoil}hidrazinacarboxílico (EM Cl: m/z 508 (MH + )) utilizando fer-butiléster del ácido de (2-ciclopropilamino-4,5-difluorobenzoil)-hidrazinacarboxílico (Ejemplo 6a) y (S)-3-(fer-butoxicarboni1-?/-metüamino)pirrol¡dina (Chu D.T., Lí Q., Cooper C.S., Fung A.K.L., Lee C.M., Plattner J.J., PCT Int. Appl., 1995:255. WO 9510519) (Método General A). (f) fer-butiléster del ácido de ?/'-{4-[(S)-3-(fer-Butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-2-(2,4-difluoroanilino)-5-fluorobenzoil}hidrazinacarboxílico (EM Cl: m/z 566 (MH + )) utilizando fer-butiléster del ácido de [2-(2,4-difluoroanilino)-4,5-difluorobenzoilj-hidrazinacarboxílico (Ejemplo 6b) y terbutiléster del ácido de (S) pirrolidin-3-ilcarbamico (Método General A). (g) fer-butiléster del ácido de ?/'-{4-[(S)-3-fer-Butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-2-ciclopropilamino-3,5-difluorobenzoil}hidrazinacarboxílico EM Cl: m/z 538 (MH + ) utilizando fer-butiléster del ácido de 4-[(S)-3-fer-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-il]-2-c?clopropilamino-3,5-difluorobenzoico (Ejemplo 4a) (Método General B). (h) fer-butiléster del ácido de ?T-{4-[(S)-3-fer- Butoxicarbon?lamino)pirrolidin-1-il]-2-ciclopropilamino-3,6- difluorobenzoil}hidrazinacarboxílico (1H NMR (CDCI3): d 8.08 (bs, 2H), 6.50 (bs, 1H), 5.70 (dd, 1H), 4.76-4.68 (m, 1H), 4.37- 4.23 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.65-3.42 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.00-1.84 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 0.68-0.61 (m, 2H), 0.58-0.48 (m, 2H)) utilizando ácido 4-[(S)-3-fer-butoxicarbonilaminopirrolidin- 1 -il]-2-ciclopropilamino-3,6-diíluorobenzoico (Ejemplo 4b) (Método General B). (i) fer-butiléster del ácido de ?/'-{4-[(S)-3-(fer- Butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-2-ciclopropilamino-3,5,6- trifluorobenzoil}hidrazinacarboxílico (1H NMR (CDCI3): d 8.04 (bd, 1H), 7.55 (bs, 1H), 6.52 (bs, 1H), 4.79-4.67 (m, 1H), 4.37- 4.19 (m, 1H), 3.97-3.55 (m, 3H), 3.53-3.40 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.29-2.06 (m, 1H), 1.96-1.75 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 0.69-0.57 (m, 2H), 0.54-0.43 (m, 2H)) utilizando ácido 4-[(S)-3- ter- butoxi ca rbonilaminopir ro lidin-1 -il]-2- ciclopropilamino-3,5,6-trifluorobenzoico (Ejemplo 4d) (Método General B). (j) fer-butiléster del ácido de ?/'-{4-[(S)-3-(fer- B utoxica rbon ¡lam ino)p i rrol ¡din- 1 -i l]-3-cloro-2-ciclop ropi lamín o-5- fluorobenzo?l}hidrazinacarboxílico (EM Cl: m/z 528 (MH+)) utilizando ter-butiléster del ácido de 4-[(S)-3-fer- ^Á^^k i^ ^^r. b utoxica rbon i lamí nopirrolidin-1 -il]-3-cloro-2-ciclopropilam¡no-5- fluorobenzoico (Ejemplo 4c) (Método General B). (k) fer-butiléster del ácido de ?/'-[(S)-4-(7-fer- Butoxicarbonilam¡no-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)-2- 5 ciclopropilamino-5-fluorobenzoil]hidrazinacarboxílico (EM Cl: m/z 520 (MH + ) utilizando fer-butiléster del ácido de (2- ciclopropilamino-4,5-difluorobenzoil)-hidrazinacarboxílico (Ejemplo 6a) y ter-butiléster del ácido de (5-azaspiro[2,4]hept-7- il)carbamico (Método General A). 10 (I) fer-butiléster del ácido de ?/'-{4-[(R)-3-(1 -fer- Butoxicarbonilamino-1-metiletil)pirrolidin-1-il]-3-cloro-2- ciclopropilamino-5-fluorobezoil}hidrazinacarboxílico (EM Cl: m/z 570 (MH + ) utilizando fer-butiléster del ácido de (3-cloro-2- ciclopropilamino4,5-dilluorobenzoil)-hidrazinacarboxílico 15 (Ejemplo 6c) y [(R)-3-(1-fer-butoxicarbonilamino-1- metiletil)pirrolidina (Fedij V., Lenoir E.A., m, Suto M.J., Zeller J.R, Wemple J., Tetrahedron: Asymmetry, 1994,5[7]:1131 -1134) (Método General A). (m) fer-butiléster del ácido de ?T-/"4-(Pirrolidin-1-il)-2- 20 ciclopropilamino-5-fluorobenzoil]-hidrazinacarboxílico (EM Cl: m/z 379 (MH + )) utilizando ácido de 2-ciclopropilamino-5-fluoro- 4-p i rrol id i n - 1 -ilbenzoico (Ejemplo 4e) (Método General B). (n) fer-butiléster del ácido de ?/'-{4-[3-(fer- Butoxicarbon?lamino)pirrolidin-1 -il]-5 -fluoro -2- |gym|| ¿.ÉáÉiJ Lj,. ?sopropilaminobenzo?l}hidrazinacarboxílico (EM El: m/z 496 (MH + )) utilizando ácido 4-[3-fer-butox?carbonilam?no)pirrolidin-1-?l]-5-fluoro-2-?sopropilaminobenzoico (Ejemplo 4f) (Método General B). (o) fer-butiléster del ácido de ?T-{4-[3-{fer- Butoxicarbonilamino)pirrolid¡n-1-il]-2-sec-but¡lam?no-3-cloro-5-fluorobenzoil}h¡drazinacarboxílico (EM El: m/z 544 (MH + )) utilizando ácido 4-[3-(fer-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-2-sec-butilam?no-3-cloro-5-fluorobenzoico (Ejemplo 4g) (Método General B). (p) fer-butiléster del ácido de ?/'-{4-[3-fer-Butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-2-ciclopropilamino-5-fluoro-3-metoxibenzoil}hidrazinacarboxílico (EM El: m/z 524 (MH+)) utilizando ácido 4-[3-fer-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-2-ciclopropilamino-5-fluoro-3-metoxibenzoico (Ejemplo 4h) (Método General B). (q) fer-butiléster del ácido de ?T-{4-[3-(fer-Butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-2-ciclobutilamino-5-fluorobenzoil}hidrazinacarboxílico (EM El: m/z 394 (M + ) utilizando ácido 4-[3-fer-butox?carbonilamuno)pirrolidin-1 -il]-2-ciclobutilamino-5-fluorobenzoico (Ejemplo 4i) (Método General B) (r) fer-butiléster del ácido de ?/'-{4-[3-(fer-Butox?carbon?lam?no)p?rrol?din-1-il]-2-c?cloprop?lam?no-3- lá?*.ÁTfá¿Á-d. *^*KM ..«Mu8??t ?H?JÚ^to??***^ fluorobenzoil}h?drazinaci fc>oxíl¡co (EM El: m/z 494 (MH + )) utilizando ácido 4-[3-( fer- butoxicarbonilamino)p?rrolidin-1-?l]-2-ciclopropilam?no-3-fluorobenzoico (Ejemplo 4j) (Método General B). (s) ter-butiléster del ácido de ?/'-{4-[3-(fer- Butoxicarbon?lamino)pirrolidin-1-il]-5-cloro-2-ciclopropilamino-3-fluorobenzoil}h?drazinacarboxílico (1H NMR (CDCI3): d 8.77 (bs, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.82 (bs, 1H), 6.55 (bs, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.29 (bs, 1H), 3.74-3.57 (m, 2H), 3.41-3.24 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.33-2.16 (m, 1H), 1.92-1.72 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.60-0.50 (m, 2H)) utilizando ácido 4-[3-( ter- butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-5-cloro -2-ciclopropilamino-3-fluorobenzoico (Ejemplo 4k) (Método General B). (t) fer-butiléster del ácido de ?/'-[4-(3-fer- Butoxicarbon?laminopirrolidin-1 -il)-2-c?clopropilamino-5 -fluoro -3-metilbenzoil]hidrazinacarboxílico ([EM ES, MH + ] m/z 508) utilizando ácido 4-(3-fer-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-?l)-2-ciclopropilam?no-5-fluoro-3-metilbenzoico (Ejemplo 41) (Método General B). (u) ter-butiléster del ácido de N'-{4-[3-(fer-Butoxicarbon?laminometil)pirrolid?n-1-?l]-2-ciclopropilamino-5-fluoro-3-metilbenzoil}h?drazinacarboxilico ([EM ES, MH + ] m/z 522) utilizando ácido 4-[3-(fer-butoxicarbonilaminomet?l)- I i 18: p?rrolidin-1-il]-2-ciclopropilamino-5-fluoro-3-metilbenzoico (Ejemplo 4m) (Método General B). (v) fer-butiléster del ácido de ?/'-[4-(3-fer-Butoxicarbon?laminopirrolidin-1-?l)-2-ciclopropilamino-3-fluoro-5-metoxibenzoil]hidrazinacarboxílico. ([EM ES, MH + ] m/z 525) utilizando ácido 4-(3- ter- butoxicarbonilamino-p?rrolidin-1-?l)-2-ciclopropilamino-3-fluoro-5-metoxibenzoico (Ejemplo 4n) (Método General B). (w) fer-butiléster del ácido de ?/'-{4-[3-(íer-Butoxicarbonilaminometil)pirrolidin-1-il]-2-ciclopropilamino-5-fluoro-3-metoxibenzoil}hidrazinacarboxílico ([EM ES, MH2 + 2] m/z 539) utilizando ácido 4-[3]fer-butoxicarbonilaminometil)pirrolidin-1-?l]-2-ciclopropilamino-5-iluoro-3-metoxibenzoico (Ejemplo 40) (Método General B). (x) fer-butiléster del ácido de ?/'-[3- (Benciloxiiminometil)4-(3- ter- butoxicarbonilamino-pir rolidin-1 -il)-2-ciclopropilamino-5-fluorobenzoil]hidrazinacarboxílico. ([EM ES, MH + ] m/z 627) utilizando 3-(benciloxiiminometil)-4-(3-fer-butoxicarbonilaminopilrolidin-1-il)-2-ciclopropilam?no-5-fluorobenzoico (Ejemplo 4q) (Método General B) (y) fer-butiléster del ácido de ?/"-[3-Cloro-2-ciclopropilamino-5 -fluoro -4 -(3-[1, 2.3-triazol]-1-?1 -pirro lidin-1 -?l)benzo?l]hidrazinacarboxílico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 9 90 (bs, 1H), 7 97 (s, 1H), 7.72 (s. 1H, 7.52 (d. 1H), 7.17 (bs, 1H), 5.51-541 (m, 1H), 4.59 (bs, 1H), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.87- 3.74 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.48-3.36 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.77-2.59 (m, 1H) 2.42-2.31 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0,68- 0.50 (m, 4H)) utilizando ácido 3-cloro-2-c?clopropilam?no-5- fluoro-4-(3-[1 ,2,3-triazol]-1 -ilpirrolidin-1 -il)benzoico (Ejemplo 4r) (Método General B). (z) fer-butiléster del ácido de ?/-(1 -{4-[3-(fer- Butoxicarbonilaminometilipiperidin-1-?l]-2-ciclopropilamino-5- fluorofenil}rneianoil)hidrazinacarboxílico (EM Cl: m/e 522 (MH+)) fer-butiléster del ácido de piperidin-3-ilmetilcarbamico (Hilpert K., Ackermann J., Banner D.W., Gast A., Gubernator K., Hadvary P., Labler L., Mueller K., Schmid G., et al., J Med Chem., 1994;37[23]:3889-3901) y fer-butiléster del ácido de (2- Ciclopropilamino4,5-difluorobenzoil)-h?drazinacarboxílico (Ejemplo 6a) (Método General A). (aa) fer-butiléster del ácido de ?/-[1 -(4-{3-[(fer- Butoxicarbonilisopropilamino)-metil]p?rrolidin-1-il}-2- ciclopropilamino-5-fluorofenil)metano?l]-hidrazinacarboxílico (EM Cl: m/e 550 (MH + )) utilizando isopropilpirrolidin-3-ilmetilamina (Mich T.F., Culbertson T.P., US 4550103) y ter-butiléster del ácido de (2-ciclopropilamino-4,5-difluorobenzo?l)- hidrazinacarboxílico (Ejemplo 6a) (Método General B). (bb) fer-butiléster del ácido de N'-(1 -{4-[3-(fer- Butoxicarbon?lam?nometil)p?rrolid?n-1-?l]-5-cloro-2- ciclopropilaminofenil}metanoil)hidrazinacarboxílico (EM Cl. m/e 524 [M + + 1]) utilizando ter-butiléster del ácido de (3-cloro-2- c?clopropilam?no-4,5-difluorobenzoil)hidrazinacarboxílico (Ejemplo 6c) y 3-(fer-butoxicarbonilaminometil)pirrolidina (Método General A). (cc) fer-butiléster del ácido de ?T-[4-(3-fer- Butoxicarbonilaminopirrolid¡n-1-il)-2 -ciclop ropilamino-3-etoxi-5- fluorobenzoil]hidrazinacarboxílico (EM ES: m/z 537 (MH + )) ácido (4-(3- ter- bu tox?carbonilamino-pirrolidin-1-il)2-ciclopropilamino-3- etoxi-5-fluorobenzoico (Ejemplo 4p) (Método General A).
EJEMPLO 8 Síntesis de los ter-butilésteres del ácido (2,4-dioxo-1 ,4- dihidro-2H-quinazo Un a-3-il) carbámico Método General A A una solución del fer-butiléster del ácido benzoilhidrazincarboxílico (a partir del Ejemplo 7 (0.435 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mL) se agregó carbonato de potasio (0 300 g, 2.18 moles) y trifósgeno (0.167 g, 0.566 mmoles). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 90 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, y diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre MgS04 y filtro. El filtrado se concentró bajo vacío y purificó por cromatogf&f en columna instantánea (acetato de etilo/hexanos) para producir los compuestos del título. Método General B Una solución del fer-butiléster del ácido (2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolina-3-il)carbámico (tal como, por ejemplo, el Ejemplo 14), la cadena lateral de pirrolidina (2 equivalentes), y trietilamina (10 equivalentes) se agitaron en sulfóxido de dimetilo o acetonitrilo (3 mL) a 80°C durante 48 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna (acetato de etilo/hexanos) para producir los compuestos del título. Métodos General C A una solución del ter-butiléster del ácido (2,4-dioxo-1 ,4-dih?dro-2H-quinazolina-3-il)carbámico C-6 y/o C-8 halogenado en etanol y tetrahidrofurano se agregó trietilamina y 20% de paladio en carbono. Se hidrógeno el hidrógeno a la mezcla de reacción a presión elevada por varios días, entonces la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con etanol, y el filtrado combinado se concentró al vacío y purificó a través de cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo/hexanos) para producir los compuestos del título Método General D Una suspensión del fer-butiléster del ácido benzoilhidrazincarboxílico (a partir del Ejemplo 7) y trietilamina (10 equivalentes) se agitaron en tetrahidrofurano anhidro durante 5 minutos. Se agregó fosgeno (20% de solución en tolueno, 2 equivalentes) en una porción a la suspensión. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en solución de NaHC?3 saturada, y se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, y luego se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y concentraron bajo vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (1:1 acetato de etilo/hexanos) para producir los compuestos del título. Método General E Una pirrolidina apropiadamente sustituida (1.5-2 equivalentes), una 3-dibencilamino-6,7-difluoro-1-sustituido-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 16) (1 equivalente), y trietilamina (10 equivalente) se combinaron en acetonitrilo y calentaron a reflujo durante 72 horas. La solución se enfrió, se concentró y volvió a disolver en cloroformo. La solución orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1.0 N, NaHC03 saturado, salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró para dar los compuestos del título. Método General F Una solución del fer-butiléster del ácido (2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazol?na-3-il)carbám?ca (tal como, por ¿j^ i?á^u^.M ^ ^um.: M&.^M ^^..?.it?^? ?yd ejemplo, Ejemplo 14), la cadena laterial de pirrolidina (2 equivalentes), y trietilamina (10 equivalentes) se agitaron en sulfóxido de dimetilo o acetonitrilo (3 mL) a 80°C durante 20 a 40 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró, y concentró. El residuo resultante se volvió a disolver en cloruro de metileno y luego se trató con dicarbonato de di-fer-butilo (2 equivalentes). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró y se purificó el producto a través de cromatografía en columna (acetato de etilo/hexanos) para producir los compuestos del título. Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo a los Procedimientos Generales A-F del Ejemplo 8: (a) fer-butiléster del ácido de {7-[3-(fer- Butoxicarbonilaminom eti l)p i rro lidin-1-?l]-8-cloro-1 -ciclop ro pil-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il}carbamico (EM Cl: m/z 568 (MH + )) fer-butiléster del ácido de ?/'-{4-[3-(fer-butoxicarbonilaminometil)pirrolidin-1-il]-3-cloro-2-cicloprop?lam?no-5-fluorobenzoil}hidrazinacarboxíiico (Ejemplo 18a) (Método General A) (b) fer-butiléster del ácido de 7-[4-(fer-Butoxicarbon?lp?perazin-1 -il)-8-cloro-1 -cicloprop?l-6-fl uoro -2,4-dioxo-1 ,4-dih?dro-2H-quinazolin-3-?l]carbamico (EM Cl: m/z 554 18S (MH + )) fer-butiléster del ácido de ?/'-4-[4-(fer-butoxicarbonilp?perazin-1-il)-3-cloro-2-ciclopropilamino-5-fluorobenzoiljhidrazinacarboxílico (Ejemplo 18b) (Método General A). (c) fer-butiléster del ácido de {7-[3-(fer- Butoxicarbonilaminometil)-3-metilpirrol¡din-1-il]-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2/-/-quinazolin-3-il]-carbamico (EM Cl: m/z 582 (MM + )) fer-butiléster del ácido de ?T-{4 -[3-( fer- butoxicarbonilaminometil)-3-metilpirrolídin-1-i¡]-3-clo ro2-ciclopropilamino-5 -fluoro be nzoiljhidrazinacarboxílico (Ejemplo 1 8c) (Método General A). (d) fer-butiléster del ácido de [7-(6-fer-Butoxicarbonilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]-carbamico (EM Cl: m/z 566 (MH + )) fer-butiléster del ácido de ?T-[4-(6-ter-Butoxicarbonilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-3-cloro-2-ciclopropilamino-5 -fluoro be nzoil]hidrazinacarboxílico (Ejemplo 1 8d) (Método General A). (e) fer-butiléster del ácido de {7-[(S)-3-(fer-Butoxicarboni 1-N-metilamino)pirrolidin-1-il]-8-cloro-1 -ciclop ro pil-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il}-carbamico (EM Cl: m/z 568 (MH + )) fer-butiléster del ácido de ?/'-{4-[(S)-3-(fer-butoxicarbon?1-N-metilamino)pirrolidin-1-il]-3-cloro-2- c¡cloprop?lam?no-5-flu©M -benzoil}h? razinacarboxíl?co (Ejemplo 18e) (Método General A). (f) fer-butíléster del ácido de {7-[(S)-3-(fer- Butoxicarbon?lamíno)pirrol¡din-1-il]-8-cloro-1-(2,4-d?fluoroanilino)- 6-fluoro-1,4-dihidro-2,4-dioxo-2/-/-qu?nazolin-3-?l}-carbamico (1H NMR (CDCI3)- d 7.45-7.38 (m, 1H), 6.97-6.81 (m, 1H), 6.73-6.66 (m, 1H), 6.54-6.42 (m, 1H), 4.90-4.81 (bs, 1H), 4.31-4.21 (bs, 1H), 3.86-3.36 (m, 4H), 2.32-2.04 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H); 1.61 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)) fer-butiléster del ácido de ?/'-{4-1(S)- 3/ ter- butoxicarbonil -N-amino)-pirrolidin-1-il]-3-cloro-2-(2, 4- difluoroan?lino)-5-fluorobenzoil}-hidraz?nacarboxílico (Ejemplo 18f) (Método General A). (g) fer-butiléster del ácido de 7-[(S)-3-(fer- Butoxicarbon?lamino)pirrolídin-1-il]-1 -ciclop ropilam?no-6, 8- difluoro-1,4-dihidro-2,4-dioxo-2H-qu?nazolin-3-il}-carbamico (1H NMR (CDCI3): d 7.54 (dd, 1H), 6.67 (bs, 1H), 4.79-4.68 (bs, 1H), 4.39-4.23 (m, 1H), 4.10-3.65 (m, 3H), 3.58-3.45 (m, 1H), 3.37- 3.25 (m, 1H), 2.30-2.11 (m, 1H), 2.03-1.86 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.20-1.12 (m, 2H), 0.83-0.74 (bs, 2H)) fer-butiléster del ácido de ?/'-{4-[(S)-3-fer-butoxicarbonilam?no)pirrolidin-1 -il]- 2-cicloprop?lamino-3,5-difluorobenzo?l}-hidrazinacarboxílico (Ejemplo 5g) (Método General A). (h) fer-butiléster del ácido de {7-[(S)-3-(fer- Butoxicarbon?lam?no)pirrolidin-1-?l]-1-c?clopropilam?no-5,8- d i 11 uo ro- 1 ,4-dihidro-2,4-dioxo-2H-quinazolin-3-il}-carbamico (EM Cl: m/z 538 (M + )) fer-butiléster del ácido de ?/'-{4-[(S)-3-fer-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-2-ciclopropilamino-3,6-difluorobenzoil}-hidrazinacarboxílico (Ejemplo 5h) (Método General A). (i) fer-butiléster del ácido de {7-[(S)-3-(fer-Butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-2,4-dioxo-5,6,8-trifluoro-2H-quinazolin-3-il}-carbamico (EM Cl: m/z 556 (MH + )) fer-butiléster del ácido de ?/'-{4-[(S)-3-(fer-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-2-ciclopropilamino-3,5,6-trifluorobenzoiljhidrazinacarboxílico (Ejemplo 5i) (Método General A) (j) fer-butiléster del ácido de {7-[3-(fer-B utoxica rbon i lam i no)p¡ rrol id in-1 -i l]-8-cloro-1 -ciclop ropi l-6-f I uoro-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il}carbamico (EM Cl: m/z 552 (MH + )) fer-butiléster del ácido de ?/'-{4-[(S)-3-(fer-bu toxica rbonilamino)pirrolidin-1-il]-3-cloro -2 -ciclop ropilamino-5-fluoro-benzoil}hidrazinacarboxílico (Ejemplo 5j) (Método General A). (k) ter-butiléster del ácido de [7-(3- Hid roximetilpirro lidin-1 -il)-8-cloro-1 -ciclop ropil -6 -fluoro -2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]carbamico (EM Cl: m/z 467 (MH + )) fer-butiléster del ácido de (8-cloro-1 -ciclopropil-6,7 difluoro -2, 4-dioxo-1, 4 -dihidro-2H-quinazolin-3-il)carbamico (Ejemplo 14) y 3-Hidroximetilpirrolidina (Roussi G., Zhang J., Tetrahedron Lett., 1988,2s9(28):3481-3482) (Método General B). (I) fer-butiléster del ácido de {7-[3-(fer-Butoxicarbonilaminoetil)pirrolidin-1-il]-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-qumazolin-3-il}carbamico (EM Cl: m/z 580 (MH + )) fer-butiléster del ácido de (8-cloro-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)carbamico (Ejemplo 14) y 3-(fer-butoxicarbonilaminoetil)pirrolidina (Antonsson K.T., Bilund RE., Gustafsson N.D., Nilsson N.OJ. WO 9429336) (Método General B). (m) fer-butiléster del ácido de [7-(7-fer-Butoxicarbonilamino-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]-carbarnic (EM Cl: m/z 580 (MH+)) fer-butiléster del ácido de ?T-[(S) -4 -(7- ter- butoxicarb oniiamino-5-azaspi ro[2.4]hept-5-il)-3-cloro-2-ciclopropilamino-5-fluorobenzoil]hidrazinacarboxílico (Ejemplo 18g) (Método General A). (n) fer-butiléster del ácido de {7-[(R)-3-(1-fer-Butoxicarbonilamino-1 -metil etil)pirro lidin-1 -il]-8-cloro-1 -ciclopropil-6-fluoro-2,4 dioxo-1,4 dihidro-2H-quinazolin-3-il}carbamico (EM Cl: m/z 596 (MH+) de fer-butiléster del ácido de N '-{4-[(R)-3-(1- ter- butoxicarb onilamino-1 -met i le ti I ) p i r ro lidin-1 -il]-3-cloro-2-c?clopropilamino-5-fluorobenzoil}hidrazinacarboxílico (Ejemplo 71) (Método General A). q? (o) fer-butit ster del ácido de {7-[3-(fer-Butoxicarbonilaminometil) irrolidin-1-?l]-1-cicloprop?l-6-fluoro-2,4 dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-?l}carbamico (EM Cl: m/z 534 (MH + )) fer-butiléster del ácido de {7-[3-(fer-butoxicarbonilaminometil)pirrolidin-1-?l]-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il}carbamico (Ejemplo 8a) (Método General C). (p) fer-butiléster del ácido de [7-(P irrolidin- 1 -il)8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]carbamico (EM Cl: m/z 437 (MH + )) utilizando fer-butiléster del ácido de ?/'-[4-(Pirrolidin-1-il)-3-cloro-2-ciclopropilamino-5-fluoro benzoil]hidrazinacarboxílico (Ejemplo 18h) (Método General A). (q) fer-butiléster del ácido de {7-[3-(fer-Butoxicarbonilamino)pirrolidin-1 -i I] -8 -cío ro -6-f I uoro-1 -isopropil -2,4-dioxo-6-fluoro-2H-quinazolin-3-il}carbamico. (EM El: m/z 530 (M + )) utilizando fer-butiléster del ácido de ?T-{4-[3-(fer-butoxicarbonilamino)-pirrolidin-1-il)-3-cloro-5-fluoro-2-isopropilaminobenzoil}hidrazinacarboxílico (Ejemplo 18i) (Método General A). (r) fer-butiléster del ácido de {7-[3-(fer- Butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-1-sec-buti1-8-cloro-6-fluoro-2,4-dioxo-2H-quinazolin-3-il}carbamico (EM El: m/z 570 (MH + )) utilizando fer-butiléster del ácido de ?/'-{4-[3-(fer-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-2-sec-butilam?no-3-cloro-5- fluorobenzo?l}h?drazinacarboxílico (Ejemplo 70) (Método General A). (s) fer-butiléster del ácido de {7-[3-(fer- Butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-1 -ciclop rop?l-6-fl uoro -8- metoxi-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il}carbamico (EM El: m/z 550 (MH + )) utilizando fer-butiléster del ácido de ?/'-{4-[3- ter- bu toxica rbonilamino)pirrolidin-1-il]-2-ciclopropilamino-5- fluoro-3-metoxibenzoil}hidrazinacarboxílico (Ejemplo 7p) (Método General D). (t) fer-butiléster del ácido de {7-[3-(fer- Butoxicarbonilamino)pirrolidin-1 -il]-8-cloro-1 -ciclobutilamino -6 - fluoro -2, 4-dioxo-1, 4 -dihidro -2 H-quinazolin-3-il}carbamico (EM El: m/z 568 (MH + )) utilizando fer-butiléster del ácido de ?/'-{4-[3-(fer- butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-2-ciclobutilamino-5- fluorobenzoil}-hidrazínacarboxílico (Ejemplo 7q) (Método General A). (u) fer-butiléster del ácido de {7-[3-(fer- Butoxicarbonilamino)pir rolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8 -fluoro -2,4- dioxo-1 ,4-dihidro-2H-qninazolin-3-il}carbamico (EM El: m/z 520 (MH + )) utilizando fer-butiléster del ácido de N'-{4-[3-(ter- butoxicarbonilamino)pirrolídin-1-il]-2-ciclopropilam?no-3- fluorobenzo?l}h?drazinacarboxílico (Ejemplo 7r) (Método General D). (v) fer-butiléster del ácido de {7-[3-(fer- Butoxicarbon?lamino)pirrolidin-1-il]-6-cloro-1-c?clopropil-8-fluoro- 2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il}carbam?co (1H NMR (CDCI3): d 7 36 (d, 1H), 6.64 (bs, 1H), 4.86-4 80 (bd, 1H), 4.31- 4.25 (m, 1H), 3.81-3.66 (m, 2H), 3.51-3.31 (m, 2H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.63 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 0.77-0.73 (m, 2H), 0.63-0.57 (bs, 2H)) utilizando terbutiléster del ácido de ?T-{4-[3-(fer- buto?Jcarbonilamino)pirrolidin-1 -il]-5-cloro-2-ciclopropilamino-3- fluorobenzoil}hidrazinacarboxílico (Ejemplo 7s) (Método General D). (w) fer-butiléster del ácido de [(S)-1 -(1- Ciclopropilmetil-3-dibencilamino-6-fluoro-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3-il]carbamico (EM Cl, m/z 614 (MH + )) utilizando ter-butiléster del ácido de 3-dibencílamino-6,7- difluoro-1 -ciclop ropilmet il-1 H-quinazolina -2, 4-diona (Ejemplo 17a) y ter-butiléster del ácido de (S)-pirrolidin-3-ilcarbamico (Método General E). (x) fer-butiléster del ácido de {1-[(R)-1- (Ciclopropilmetil-3-dibencilamino-6-fluoro-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidroqu?nazolin-7-il)pirrolidin-3-il]-1-metiletil}-carbamico (EM Cl: m/z 656 (MH + )) utilizando 3-dibencilam?no-6,7-difluoro-1 - c?clopropilmetil-IH-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 17a) y (R)-3- IA»^iÁ>?., ^ (1-fer-butox?carbonilamino-1-metilet?l)p?rrolidina (Método General E). (y) fer-butiléster del ácido de [(S)-1 -(3-Dibencilamino- 1 -ethil -6-fluoro-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7- il)pirrolidin-3-il]carbamico (p.f. 104-106°C, EM Cl: m/z 588 (MH + )) utilizando ter-butiléster del ácido de 3-dibencilamino-6,7- difluoro-1 -eti 1-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 17b) y fer- butiléster del ácido de (S)-pirrolidin-3-ilcarbamico (Método General E). (z) fer-butiléster del ácido de [(R)-1 -(3-Dibencilamino- 1-eti1-6-fluoro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrah?dro-quinazolin-7-il)-1- metil-1-pirrolidin-3-iletil]carbamico (EM Cl: m/z 630 (MH + )) utilizando 3-dibencilammo-6,7-difluoro-1-eti1-1H-quinazolina-2,4- diona (Ejemplo 17b) y (R)-(1 -fer-butoxicarbonilamino-1- metiletil)pirrolidina (Método General E). (aa) fer-butiléster del ácido de [7-(3-fer- Butoxicarbonilaminopir rolidin-1 -il)-1 -ciclop ropil -6 -fluoro -8-met il- 2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]carbamico ([EM ES, MH + ] m/z 534) utilizando fer-butiléster del ácido de ?/'-[4-(3-fer- butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-il)-2-ciclopropilamino-5 -fluoro -3- metilbenzoilj-hidrazinacarboxílico (Ejemplo 7t) (Método General D). (bb) ter-butiléster del ácido de {7-[3-(fer- Butoxicarbon?laminometil)pirrolidin-1-?l]-1 -ciclop ropil-6-f I uoro-8- metil-2, 4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il}-carbamico (EM ES, MH + ) m/z 548)) utilizando ter-butiléster del ácido de ?/'-{4-[3-(fer-butoxicarbon?laminometil)pirrolidin-1-?l]-2-ciclopropilamino-5-fluoro-3-metilbenzoil}hidrazinacarboxílico (Ejemplo 7u) (Método General D. (cc) ter-butiléster del ácido de [7-(3-fer-Butoxicarbonilaminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-8-fluoro-6-metoxi-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]carbamico ([EM ES, MH2 + ] m/z 551) utilizando ter-butiléster del ácido de ?/'-[4-(3-fer-bu toxica rbonilamino-pirrolidin-1-il)-2-ciclopropilamino-3-fl uoro -5-metoxibenzoilj-hidrazinacarboxílico (Ejemplo 7v) (Método General D). (dd) fer-butiléster del ácido de {7-[3-(fer-Butoxicarbonilaminometil)pirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil -6 -fluoro -8-metoxi-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il}-carbamico ([EM ES, MH2+2] m/z 565) utilizando fer-butiléster del ácido de ?T-{4-[3-( ter- butoxicarb onilaminometil)pir rolidin-1 -il]-2-ciclopropilamino-5-fluoro-3-metoxibenzoil}hidrazinacarboxílico (Ejemplo 7w) (Método General D). (ee) fer-butiléster del ácido de [7-(3-fer- Butoxicarbon?laminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-8-etoxi-6-fluoro-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolín-3-il]carbamico ([EM ES, MH2 + 2] m/z 565) de ?/'-[4-(3-fer-butoxicarbonilam?no-pirrolidin-1 - 19" ¡l)-2-ciclopropilamino-3-etoxi-5-fluorobenzoil]-hidrazinacarboxílico (Ejemplo 7cc) (Método General A). (ff) fer-butiléster del ácido de [7-(3-fer-Butoxicarbonilaminopirrolidin-1-il)-8-ciano-1-ciclopropil-6- fluoro -2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]carbamico ([EM ES, MH+] m/z 545) de ?/'-[3-(benciloxiiminometil)-4-(3-fer-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-il)-2-ciclopropilamino-5-fluoro-benzoil]hidrazinacarboxílico (Ejemplo 7x) (Método General A). (gg) fer-butiléster del ácido de [8-Cloro-1 -ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-7-(3-[1,2,3-triazol]-1-i1-pirrolidin-1-il)-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]carbamico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.96 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.26 (bs, 1H), 5.51-5.39 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.57-3.45 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.74-2.60 (m, 1H), 2.44-2.32 (m, 1H), 1.64 (s, 9H), 0.76-0.49 (m, 4H)) fer-butiléster del ácido de ?/'-[3-cloro-2-ciclopropilamino-5-fluoro-4-(3-[1 ,2,3-triazol]-1-¡1-pirrolidin-1-il)benzoil]hidrazinacarboxílico (Ejemplo 7y) (Método General A). (hh) fer-butiléster del ácido de [7-(3-Carbamoilpiperidin-1-il)-8-cloro-1 -ciclop ropil-6-fluoro-2, 4-d ¡oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]carbam?co (EM Cl: m/z 496 (MH + )) fer-butiléster del ácido de (8-cloro-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)carbamico (Ejemplo 14) y 3-carbamoil -pipepdina (Método General B). ¡g^H (ii) fer-butiléster del ácido de {7-[(trans-3-(tert-Butoxicarbonilaminom etil) -4-tri fi uoro met i I-pirro lidin-1 -ilJ-8-cloro-1-ciclopropíl-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2r-/-quinazolin-3-iljcarbamico (EM Cl: m/z 635 (M + )) ter-butiléster del ácido de (8-cloro- 1-cicloprop i l-6,7-difluoro-2 ,4-d ioxo-1 ,4-d ihidro-2H-quinazolin-3-il)-carbamico (Ejemplo 14) y trans-3-(fer-butoxicarbonilaminometil)-4-trifluorometilpirrolidina (Li Q., Wang W., Berst K.B., Claiborne A, Hasvold L., Raye K., Tufano M., et al., J. Med. Chem. Lett., 1998;8[15}: 1953-1958) (Método General B). (jj) fer-butiléster del ácido de 8-Cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-7-{3-[(2,2,2-trifluoro-etilamino)metíl]pirrolidin-1-il}-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)carbamico (EM Cl: m/z 548 (M+)) utilizando ter-butiléster del ácido de (8-cloro-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)carbamico (Ejemplo 14) y fer-butiléster del ácido de {3-[(2,2,2-trifluoroetilamino)metil]pirrolidín-1-il}carbamico (Domagala J.M., Mich T.F., Sánchez J.P. US 5097032) (Método General B). (kk) fer-butiléster del ácido de [8-Cloro-1 -ciclopropil-6-6uoro-7-(5-metilhexahidro-pirrolo[3,4-c]pirro1-2-il)-2,4-dioxo-1 ,4-dih?dro-2H-qu?nazolin-3-il]carbamico (EM Cl: m/z 494 (MH+)) utilizando fer-butiléster del ácido de (8-cloro-1 -ciclopropil-6,7-d?fluoro-2,4-d?oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)carbamico (Ejemplo 14) y 5-metiloctahidropirrolo[3,4-c]p?rrolo (Ohnmacht tn^éte» C.J. Jr., Draper C.W., Dedinas R.F., Loftus P., Wong J.J., J Heterocycl. Chem., 1983;20[2]321-329) (Método General B). (II) fer-butiléster del ácido de [8-Cloro-1-ciclopropil-7-(2,7-diazaspiro[4.4]non-2-il)-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-carbamico (EM Cl: m/z 494 (MH + )) fer-butiléster del ácido de (8-cloro-1-ciclopropil-6,7-difluoro-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)carbamico (Ejemplo 14) y fer-butiléster del ácido de (2,7-diaza-spiro[4.4]non-2-il)carbamico (Culbertson T.P., Sánchez J.P., Gambino L., Sesnie J.A., J. Med Chem., 1990,33(8):2270-2275) (Método General B). (mm) fer-butiléster del ácido de (7-[3-Benci1 -3-(fer-butoxicarbonilaminometil)pirrolidin-1-il]-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il}-carbamico (EM Cl: m/z 658 (MH + )) utilizando fer-butiléster del ácido de (8-cloro-1-ciclopropil-6,7-difluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)carbamico (Ejemplo 14) y fer-butiléster del ácido de (3-bencilpirrolidin-3-ilmetil)carbamico (Ejemplo A7o) (Método General B). (nn) fer-butiléster del ácido de {7-[(R)-3-((S)-1 -fer-Butoxicarbonilaminoetil)pirrolidin-1-il]-8-cloro-1 -ciclop ro pil-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il}-carbamico ((EM Cl: m/z 582 (MH + )) fer-butiléster del ácido de (8-cloro-1-ciclopropil-6,7-difluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)carbamico (Ejemplo 14) y fer-butiléster del ácido de (R)-(S)-1- iA t .^^..»*^!^,^ i :oo pirrolidin-3-iletii)carbamíco (Johnson D.R, Szoteck D.L., Domagala J.M., Sticknßry T.M., Michel A., Kampf J W., J. Heterocycl Chem., 1992;29[6]: 1481-1488) (Método General B). (oo) fer-butiléster del ácido de [8-Cloro-1 -ciclopropil-6- fluoro-7-(3-hidroxíirninopirrolidin-il}-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H- quinazolin-3-il]carbamico (EM Cl: m/z 469 (MH + )) fer-butiléster del ácido de (8-cloro-1-cicloprop?l-6,7-difluoro-2,4-dioxo-1 ,4- dihidro-2H-quinazolin-3-il)carbamico (Ejemplo 14) y oxima de pirrolidin-3-ona (Ejemplo A7) (Método General B). (pp) fer-butiléster del ácido de [7-trans-(3-fer- Butoxicarbonilamino -4 -trifl uoro metilpirro lidin-1 -il)-8-cloro-1 - ciclop ropil-6 -fluoro -2, 4-dioxo-1,4-dihidro -2 H-quinazolin-3-il]- carbamico (EM Cl: m/z 622 (MH + )) fer-butiléster del ácido de (8- clo ro-1-ciclopropil-6,7-di fluoro -2, 4-dioxo-1 ,4 -dihidro -2H- quinazolin-3-il)carbamico (Ejemplo 14) y fer-butiléster del ácido de trans-(4-tridluorometilpirrolidin-3-il)carbamico (Fukui H., Shibata T., Naito T. Nakano J., Maejima T., Senda H., Iwatani W., et al., Bioorg Med Chem. Lett., 1998;8[20]:2833-2838) (Método General B). (qq) fer-butiléster del ácido de (7-{(R)-3-(S)-1 -(ter- Butoxicarbonilmetilamino)etil]-pirrolidin-1-il}-8-cloro-1- ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2/--quinazolin-3- il)carbamico (EM Cl: m/z 596 (MH + )) fer-butiiéster del ácido de (8-cloro-1-c?clopropil-6,7-difluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H- quinazolin-3-il)carbamico (Ejemplo 14) y (R)-3-((S)-1-metilaminoetil)pirrolidina (J. Het. Chem., 1992:29:1481) (Método General F). (rr) fer-butiléster del ácido de trans-[7-((3-fer-Butoxicarbonilammo-4- fe nilpirrolidin-1 -il)-8-cloro-1 -ciclop ro pil-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]-carbamico (EM Cl: m/z 630 (MH + )) utilizando fer-butiléster del ácido de (8-cloro-1-ciclopropil-6,7-difluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2/-/-qllinazolin-3-il)carbamico (Ejemplo 14) y fer-butiléster ds! ácido de trans-4-fenilpirrolidin-3-ilamina carbamico (Bucsh RA., Domagala J. M, Laborde E., Sesnie J.C., J. Med. Chem., 1993;36[26]:4139-1451 ) (Método General B). (ss) fer-butiléster del ácido de trans-{7-[3-fer-Butoxicarbonilamino4-(4-hidroxifenil)-pirrolidin-1-il]-8-cloro-1-ciclop ropil-6 -fluoro -2, 4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il}-carbamico (EM: m/z 646 (MH + )) utilizando fer-butiléster del ácido de (8-clo ro-1 -ciclop ropil -6, 7-di fluoro -2, 4-dioxo-1,4-dihidro -2H-quinazolin-3-il)carbamico (Ejemplo 14) y fer-butíléster del ácido de trans-4-(4-hidroxifenil)-pirrolidin-3-ilamina carbamico (Bucsh RA., Domagala J.M., Laborde E., Sesnie J.C., J. Med Chem., 1993;36[26]:41394151) (Procedimiento General B). (tt) fer-butiléster del ácido de {7-[3-(fer-Butoxicarbon?laminometil)peridin-1 -i I] -8-cloro- 1 -ciclop ro pil-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-illcarbamico (EM Cl: 2o: m/z 580 (M + )) utilizando fer-butiléster del ácido de (8-cloro-1-c?cloprop?l-6,7-di fluoro -2, 4-dioxo-1,4-d?hidro-2H-qu?nazolin-3-il)carbamico (Ejemplo 14) y fer-butiléster del ácido de (piperidin-3-ilmetii)carbamico (Método General B). (uu) fer-butiléster del ácido de (7-{3-[(fer- Butoxicarbonilisopropilamino)metil]pirrolidin-1-il}-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-carbamico (EM Cl: m/z 608 (M + )) fer-butiléster del ácido de (8-cloro-1-ciclopro?il-6,7-difluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)carbamico (Ejemplo 14) y fer-butiléster del ácido de 3-(isopropilaminometil)pirrolidinae (Domagala et al., J. Med. Chem., 1994:3889-3901) (Método GeneralF). (vv) fer-butiléster del ácido de {7-[3-(fer-Butoxicarbonilaminometil)pirrolidin-1-il]-6,8-dicloro-1 -ciclop ropil-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il}carbamico (EM Cl: m/z 584 (MH + )) fer-butiléster del ácido de (8-cloro-1 -ciclopropil-6,7-difl uoro -2, 4-d ioxo-1, 4-dihidro-2H-qu?nazolin-3-il)carbamico (Ejemplo 14) y fer-butiléster del ácido de (pirrolidina-3-ilmetil)carbamico (Método General B). (ww) fer-butiléster del ácido de [7-(3-fer- Butoxicarbon?lamino-3-fen?lpirrolidin-1-il)-8-cloro-1-cicloprop?l-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dih?dro-2H-quinazolin-3-il]carbamico (1H NMR (200 MHz, CDCI3) d 7.68 (d, 1H), 7.50-7.29 (m, 5H), 672 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.18-3.85 (m, 3H), 3.78-3.52 (m, 2H), 2.70 (s, IIÉÜMIhÉiWliÉ'** "*** ^^^^-^'^^ ¡_m?_m^i 20; 1H), 2.58-2.39 (m, 1H), 1.62-0.62 (m, 22H)) fer-butiléster del ácido de (8-cloro-1 -ciclopropil-6,7 difluoro-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro- 2H-quinazolin-3-il)carbamico (Ejemplo 14) y fer-butiléster del ácido de (3-fenilpirrolidin-3-il)carbamico (Ejemplo A30) utilizando 5 el Método General B. (xx) fer-butiléster del ácido de {7-[3-(fer- Butoxicarbonilaminometil)-4-metilpirrolidin-1-il]-8-cloro-1- ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3- il}carbamico (EM ES: m/z 582 (MH + )) fer-buíiléster del ácido de 10 (8-clo ro-1 -ciclop ropil-6, 7 -difl uoro -2, 4-díoxo-1,4-dihidro-2H- quinazolin-3-¡l)carbamico (Ejemplo 14) y fer-butiléster del ácido de trans (4-metilpirrolidin-3-il)-carbamico (Kuniyoshi M., Seigo S., Keiji H., Takayoshi I., Eur. Pat. Appl., 1987, EP 208210) utilizando el procedimiento general F. 15 EJEMPLO 9 Desprotección de las Quinazolina-2,4-dionas Método General A Se burbujeó gas de cloruro ácido en éter dietílico (o 20 diclorometano o dicloroetano durante 15 minutos. La solución resultante se enfrió entonces a 0°C y se agregó a una solución de fer-butiléster del ácido 2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolina- 3-¡l}carbámico (Ejemplo 6). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de 30 horas, el precipitado se filtró, se lavó con éter (o diclorometano o dicloroetano) y hexanos, y secó bajo vacío para producir la sal clorhidrato de la amina desprotegida deseada como un sólido Método General B Se disolvió un compuesto en ácido trifluoroacético y se agitó a 0°C de 3 a 8 horas. El ácido se eliminó soplando aire comprimido sobre la solución o concentrado al vacío. El residuo se co-evaporó dos veces con etanol y secó al vacío para producir la sal tpfluoroacetato del compuesto del título como un sólido. Método General C Se combinaron en metanol ter-butiléster del ácido 3-dibencilam?no-6 -fluoro -1 -sustituid o-2, 4-d ioxo-1, 2,3,4-tetrahidroqu?nazolina-7-il)p?rrolidin-3-il]carbámico y 20% Pd/C (cat.)y agitaron bajo 50 psi de hidrógeno durante 22.5 horas. La suspensión se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía (Si02, CHCI3) para dar un sólido. El sólido se disolvió entonces en cloruro de metileno, se enfrió a 0°C, y gas HCl se pasó a través de la solución durante 10 minutos. La suspensión se agitó durante 2 horas y concentró para dar el compuesto del título. Método General D Se burbujeo gas del cloruro ácido a través de una solución de sustrato en éter dietílico, y la solución se agitó Hg^^g^gd^l durante 2 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir el compuesto del título deseado como un sólido. Método General E Se trató una solución de sustrato en etanol con una solución de etanol saturada con cloruro ácido gaseoso. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua, se filtró a través de una almohadilla de fibra de vidrio para clarificar, y liofilizar. El residuo sólido se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y secó al vacío. Método General F Se calentó a 50°C durante 18 horas una solución de 3-amino-7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-pirido[2,3-d]pirimidin- 2,4-diona (Ejemplo 24b), 1.2 equivalentes de cadena lateral de amina heterocíclica, y 1:3 de N,N- diisopropiletilamina/acetonitrilo. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se enfrió a 0°C y el sólido se eliminó por filtración, se lavó con 50% de acetonitrilo acuoso, y se secó al vacío para dar un sólido que se disolvió en etanol y se trató con una solución de etanol saturado con cloruro ácido gaseoso. La mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se trituró con éter. El sólido se eliminó por filtración, se lavó con éter y secó al vacío. Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo a los Procedimientos Generales A-F del Ejemplo 9- (a) hidrocloruro de 3-Amino-7-(3-aminometilpirrolidin- 1-¡l)-8-cloro-1 -ciclop ropil-6-f I uoro-IH-quinazoline-2,4-diona (Compuesto 1) (pf 153-155°C, EM Cl: m/z 368 (MH + )) fer- butiléster del ácido de 7-[3-(fer-butoxicarbonilamino- metil)pirrolidin-1-il]-8-cloro-1 -ciclopropil -6 -fluoro -2, 4-dioxo-1, 4- dihidro-2H-quinazolin-3-il}carbamico (Ejemplo 8a) utilizando el Método General A (b) hidrocloruro de 3-Amino-8-cloro-1-ciclopropil-6- fluoro-7-piperazin-1-i1-1 H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 2) (pf 156-159°C, EM Cl: m/z 354 (MH + )) fer-butiléster del ácido de 7- [4 -(fer- butoxi carbonilpipera zin-1-il]8-cloro-1 -ciclop ro pil-6- fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]carbamico (Ejemplo 8b) utilizando el Método General A. (c) hidrocloruro de 7-[3-(aminometil)-3-metilpirrolídin- 1-il]-8-cloro-1 -ciclop ropil -6 -fluoro-1H-quinazolina-2, 4 -diona (Compuesto 3) (pf 166-168°C, EM Cl: m/z 382 (MH + )) fer- butiléster del ácido de {7-[3-(fer-butoxicarbonilamino-metil)-3- metilpirrolidin-1-il]-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4- dih¡dro-2H-quinazolin-3-il}carbamico (Ejemplo 8c) utilizando el Método General A. (d) hidrocloruro de 3-Amino-7-(6-amino-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-3-il)-8-cloro-1 -ciclop ropil -6 -fluoro -1 /-/- quinazol¡n-2,4-diona (Compuesto 4) (pf 111-114°C, EM Cl: m/z 366 (MH + )) fer-butiléster del ácido de [7-(d-fer- ??M?á im+¿* * *~ A^^i^I^..'. butoxicarbon?lamino-3-azabiciclo[3.1 0]hex-3-il)-8-cloro-1-cicloprop?l-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dih?dro-2H-qu?nazolin-3-il]carbamico (Ejemplo 8d) utilizando el Método General A. (e) hidrocloruro de 3-Amino-7-((S)-3-N-metilamínopirrolidin-1-il)-8-cloro-1 -ciclop ropil-6 -fluoro -1H-quinazolína-2,4-diona (Compuesto 5) (pf 118-120'C, EM Cl: m/z 368 (MH + ) de fer-butiléster del ácido de {7-[(S)-3-(fer-butoxicarboni1-N-metilamino)pirrolidin-1-il]-8-cloro-1 -ciclop ro pil-6-fluoro-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il}carbamico (Ejepflo 8e) utilizando el Método General A. (f) hidrocloruro de 3-Amino-7-((S)-3-aminopirrolidin-1-il)-8-cloro-1-(2,4-difluoroanilino)-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 6) (pf 184-186°C, EM Cl: m/z 427(MH + )) fer-butiléster del ácido de {7-[(S)-3-(fer-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-8-cloro-1 -(2,4-di fluoro anilino)-6 -fluoro -1, 4-d ihidro-2, 4-dioxo-2H-quinazolin-3-il}carbamico (Ejemplo 8f) utilizando el Método General A. (g) hidrocloruro de 3-Am¡no-7-[(S)-3-aminopirrolídin-1-il]-1-ciclopropilamino-6,8-difluoro-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 7) (pf 288°C (dec), EM El: m/z 338 (M + )) fer-butiléster del ácido de 7-[(S)-3-(fer-butoxicarbonilam?no)-pirrolidin-1 -tl]-1 -ciclop ropilamino-6,8-d¡fl uoro -1,4-dihidro -2,4-dioxo-2H-qu?nazolin-3-il}carbamico (Ejemplo 8g) utilizando el Método General A. ¡.tfaM,^!^*^^.*^^ (h) hidrocloruro de 3-Am?no-7-[(S)-3-aminopirrolidin-1-?l]-1 -ciclop ropilamino-5,8-difluoro-1H-quinazol?na-2,4-diona (Compuesto 8) (pf 338°C (dec), EM El: m/z 338 (M + )) fer-butiléster del ácido de {7-[(S)-3-(fer-butoxicarbonilamino)-pirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropilamino-5,8-difl uoro -1,4-dihidro-2, 4-dioxo-2H-quinazolin-3-il}carbamico (Ejemplo 8h) utilizando el Método General A (i) hidrocloruro de 3-Amino-7-((S)-3-aminopirrolidin-1-ii)-1-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1H-quinazo!ipa-2,4-diona (Compuesto 9) (pf 271°C (dec), EM Cl: m/z 356 (MH + )) fer-butiléster del ácido de {7-[(S)-3-(fer-butoxicarbonilamino)-p¡rrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-1, 4-d ihidro-2,4-dioxo-5, 6, 8 -trifl uoro -2H-quinazolin-3-il}-carbamico (Ejemplo 8i) utilizando el Método General A. (j) hidrocloruro de 3-Amino-7-(3-aminopirrolídin-1-il)- 8-cloro-1 -ciclopropil -6-f I uoro-1H-quinazol¡na-2,4-diona (Compuesto 10) (pf 134-136°C, EM Cl: m/z 354 (MH + )) fer-butiléster del ácido de {7-[3-(fer-butoxicarbonilamino)-pirrolidin-1-¡l]-8-cloro-1 -ciclop ropil-6-f luo ro-2,4-dioxo-1,4-dihidro -2 H-quinazolin-3-il}carbamico (Ejemplo 8a) utilizando el Método General A. (k) 7-((S)-3-Aminopirrolidin-1 -il)-1 -ciclop ropil-3, 5-diamino-6,8-difluoro-1 H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 11) (pf 215-218°C (dec), EM El: 352 (M + )) fer-butiléster del ácido "ff H^fíf'* * ^^^i----'^^^^^'-^^^^^^^ .....>JJM^a.¡¿. de {5-amino-7-[(S)-3-(fer-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-1- ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-2,4-dioxo-2H-quinazolin-3- il}carbamico (Ejemplo 12) utilizando Método A. (I) hidrocloruro de 3-Amino-7-(3-hidrox?metilpirrolidin- 1-il)-8-cloro-1 -ciclop ropil -6-f I uoro-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 12) (pf 78-80°C, EM Cl: m/z 369 (MH + )) terbutiléster del ácido de [7-(3-hidroximetilpirrolidin-1-il)-8-cloro-1 - ciclop ropil-6 -fluoro -2, 4-d ioxo-1, 4-d ¡hidro-2 H-quinazolin-3- ¡IJcarbamico (Ejemplo 8k) utilizando Método A. (m) hidrocloruro de 3-Amino-7-(3-aminoetilpirrolidin- 1-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 13) (pf 158-160°C, EM Cl: m/z 382 (MH + )) fer- butiléster del ácido de {7-[3-(fer-butoxicarbonilamino- etil)pirrolidin-1-il]-8-cloro-1 -ciclop ropil-6-fluo ro-2,4-dioxo-1, 4- dihidro-2H-qu¡nazolin-3-il}carbamico (Ejemplo 81) utilizando Método A. (n) hidrocloruro de 3-Amino-7-((S)-7-amino-5- azaspi ro [2.4]hept-5-il)-8-cloro-1 -ciclop ropil-6-fl uoro -1H- quinazolina-2,4-diona (Compuesto 14) (pf 177-179°C, EM Cl: m/z 380 (MH + ) de fer-butiléster del ácido de [7-(7-fer- butoxicarbon?lamino-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)-8-cloro-1- ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2/-/-quinazolin-3- il]carbamico (Ejemplo 8m) utilizando el Método General A. (o) hidrocloruro de 3-Amino-7-[(R)-3-(1-amino-1-metiletil)pirrolid¡n-1-il]-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1 H- , quinazolina-2,4-diona (Compuesto 15) (pf 117-120°C, EM Cl: m/z 396 (MH + )) fer-butiléster del ácido de {7-[(R)-3-(1-fer-bu toxica rbonilamino-1 -met i ieti I )p i rro lidin-1-il]-8-clo ro-1 -ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-¡l}carbamico fer-butiléster del ácido de (Ejemplo 8n) utilizando el Método General A. (p) hidrocloruro de 3-Amino-7-(3-aminometilpirrolidin-1-il)-ciclopropil-6-fluoro-1 rV-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 16) (pf 170-172°C, EM Cl: m/z 334 (MM+)) fer-butiléster del ácido de {7-[3-( fer-bu toxica rb onilamino-metil)pir rolidin-1-il]-1 -ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il}carbamico (Ejemplo 8o) utilizando el Método General A. (q) hidrocloruro de 3-Amino-7(pirrolidin-1-il)-8-cloro- 1 -ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 17) (pf 96-98°C, EM Cl: m/z 339 (MH + )) fer-butiléster del ácido de [7-(p irrolid in- 1 -il)-8-cloro-1 -ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2/-/-qu¡nazolin-3-il]carbamico (Ejemplo 8p) utilizando el Método General A. (r) trifluoroacetato de 3-Amino-7-(3-aminopirrolidin-1-il)-8-cloro-6-fluoro-1-isopropi1-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 18) (pf 151°C, EM El: m/z 356 (MH + )) fer-butiléster del ácido de {7-[3-(fer-butoxicarbonilamino)-pirrolidin-1 -il]-8- ,M^._^.^.«»^^^Ld^ m >?. í f cloro-6-fluoro-1 -¡sopropil -2,4-dioxo-6-f I uoro-2H-q uinazolin-3-il}carbamico (Ejemplo 8q) utilizando el Método General B. (s) trifluoroacetato de 3-Amino-7-(3-aminopirrolin-1-il)-1- sec- butil -8-cloro-6-fluoro-1 H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 19) (pf 115°C) de fer-butiléster del ácido de {7-[3-( fer- butoxicarb onilamino)pirro lidin-1-íl]-1-sec-buti1-8-clo ro-6-fluoro-2,4-dioxo-2r-/-quinazolin-3-il}carbamico (Ejemplo 8r) utilizando el Método General B. (t) hidrocloruro de 3-Amino-7-[3-aminopirrolidin-1-il]-1 -ciclopropi I -6-f I uoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 20) (pf 216-218°C, EM El: m/z 350 (MH + fer-butiléster del ácido de {7-[3-(fer-butoxicarbonilamino)-pirrolidin-1-il]-1 -ciclop rop i I -6 -f I uoro- 8- met oxi -2, 4-d i oxo -1 , 4 -di hidro -2 H-quinazolin-3-il}carbamico (Ejemplo 8s) utilizando Método A. (u) hidrocloruro de 3-Amino-7-[3-aminopirrolidin-1-il]- 8-cloro-1 -ciclobutilamino-6 -f I uoro-1H- quinazo lina-2,4-diona (Compuesto 21) (pf 205-208°C (dec), EM El: m/z 368 (MH+)) fer-butiléster del ácido de {7-[3-(fer-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-8-cloro-1-ciclobutilamino-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il}carbamico (Ejemplo 8t) utilizando el Método General A. (v) trifluoroacetato de 3-Amino-7-(3-aminopirrolidin-1-il)-1 -ciclop rop il-8 -fluoro -1 H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 22) (pf 210-212°C, EM El: m/z 320 (MHH)) fer-butiléster del ^?**^*^ ^^ -^^^m^ ?^^é^ ácido de {7-[3-(fer-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-1- ciclopropÍI-8-iluoro-2,4-dioxo-1 ,4-dih?dro-2H-quinazolin-3- iljcarbamico (Ejemplo 8u) utilizando Método A. (w) trifluoroacetato de 3-Amino-7-(3-ami!*opirrolidin- 1 -i l)-6-cloro-1 -ciclop rop ¡l-8-fl uoro- 1 /-/-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 23) (pf 135-137°C, EM El: m/z 354 (MH + )) fer- butiléster del ácido de {7-[3-(fer-butoxicarbonilamino)-pirrolidin- 1-il]-6-cloro-1-ciclopropil-8-fluoro-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H- quinazolin-3-il}carbamico (Ejemplo 8v) utilizando el Método General B. (x) hidrocloruro de 3-Amino-7-((S)-3-aminopirrolidin- 1-il)-1-ciclopropilmetil-8-fluoro-1 H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 24) (pf >250°C, EM Cl: m/z 334 (MM + )) terbutiléster del ácido de [(S)-1-(1-ciclopropilmetil-3- dibencilamino-6-fluoro-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7- il)pirrolidin-3-il]carbamico (Ejemplo 8w) utilizando el Método General C. (y) hidrocloruro de 3-Amino-7-[(R)-3-(1-amino-1- metiletil)pirrolidin-1-il]-1-ciclopropilmetil-8-fluoro-1 H- quinazolína-2,4-diona (Compuesto 25) (pf >250°C, EM Cl: m/z 376 (MH + )) ter-butiléster del ácido de {1-[(R)-1-(ciclopropilmetil- 3-dibenzilam?no-6-fluoro-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazol?n- 7-il)pirrolidin-3-il]-1 -metiletiljcarbamico (Ejemplo 8x) utilizando el Método General C. (z) hidrocloruro de 3-Am?no-7-((S)-3-am?nopirrolidin-1 -il)-1 -et i 1 -8-fluoro-1 H-qu?nazolina-2.4-diona (Compuesto 26) (pf 248-251 °C, EM Cl: m/z 308 (MH + )) fer-butiléster del ácido de [( S)-1 -(3-d ibenci lamino- 1-et 11 -6-f luoro-2, 4-d ¡oxo- 1,2, 3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)p¡rrolidin-3-?l)-carbam?co (Ejemplo 8y) utilizando el Método General C. (aa) hidrocloruro de 3-Am?no-1-eti1-6-fluoro-7-[(R)-3-(1-amino-1-metiletil)-p¡rrol¡din-1-il]-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 27) (pf >250°C EM Cl: m/z 350 (MH + )) ferbutiléster del ácido de [(R)-1 -(3-dibencilammo-1 -etil -6-fluoro-2, 4-d i oxo- 1 , 2,3, 4-tetrahidroquinazolin-7-il)-1 -metil-1 -pirrolidin-3-¡letil]carbamico (Ejemplo 8z) utilizando Método C. (bb) hidrocloruro de 3-Amino-7((S)-3-aminopirrolidin-1-il)-1 -ciclop ropil-6-f I uoro-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 28) (pf >250°C, EM Cl: m/z 320 (MH + )) 3-amino-{7-[(S)-3-( fer- butoxicarb onilamino)p?rrolidin-1-il]-1 -ciclop ropii-6-fluoro-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 25) utilizando el Método General A. (cc) trifluoroacetato de 3-Amino-7-(3-aminopirrolidin-1-il)-1 -ciclop ropil-6-f I uoro-8-metii-1H-qninazoline-2,4-diona (Compuesto 29) (pf 110-112°C, EM ES, MH + ) m/z 334) de fer-butiléster del ácido de [7-(3-fer-butoxicarbonilam?no-pirrolidin-1 -?l)-1-cicloprop?l-6-fluoro-8-metil-2,4-d?oxo-1,4-dih?dro-2H- í I .«*.*«*»*> .** .*. ht »1^«ÉH!t*É>teMMMÉ^JdftMfaÍÉ>*lfa..J.^»i^»- J ki.k.?^? quinazolin-3-il]carbamico (Ejemplo 8aa) utilizando el Método General B (dd) trifluoroacetato de 3-Amino-7-(3-am?nometilp?rrolidin-1 -il)-1 -ciclop ropil-6-fl uoro -8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 30) (pf 82-84°C, EM ES, m/z 348 (MH + )) ter-butiléster del ácido de {7-[3-(ter-butoxicarbonilaminometil)-pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6 -fluoro -8-metil-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il}carbamico (Ejemplo 8bb) utilizando el Método General B. (ee) hidrocloruro de 3-Amino-7-(3-aminopirrolidin-1-il)-1 -ciclopropil-8-fluoro-6-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 31) (pf 208-210°C, EM ES, m/z 350(MH + ) de fer-butiléster del ácido de [7-(3-fer-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-il)-1 -cicloprop?l-8 -fluoro -6-metoxi-2, 4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]carbamico (Ejemplo 8cc) utilizando el Método General A. (ff) hidrocloruro de 3-Amino-7-(3-am?nometilpirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 32) (pf 180-182°C, EM ES, m/z 364 (MH + )) ter-butiléster del ácido de {7-[3-(fer-butoxicarbonilaminometil)pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il}-carbamico (Ejemplo 8dd) utilizando el Método General A. ?..-.. »?.. «.^.^¡>j^^Mt*j^. »MaM¿^^^Mti^Ji (gg) hidrocloruro de 3-Amino-7-(3-am?nopirrolidin-1 -il)-1-ciclopróp¡1-8-etoxi-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 33) (pf 220°C, EM ES, m/z 364 (MH + )) fer-butiléster del ácido de [7-(3-fer-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-8-etoxi-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]carbamico (Ejemplo 8ee) utilizando el Método General A. (hh) hidrocloruro de 3-Amino-7-(3-aminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina-8-carbonitrilo (Compuesto 34) (pf 277°C, EM ES, m/z 345 (MH + )) ter-butiléster del ácido de [7-(3-fer-bu toxicarbonilaminopirroiidin-1-il)-8-ciano-1 -ciclop ropil-6 -fluoro -2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]carbamico (Ejemplo 8fi) utilizando el Método General A. (ii) trifluoroacetato de 3-Amino-8-cloro-1 -ciclopropil- 6-fl uoro -7-(3-[1 , 2, 3-t riazo I]- 1 -i 1 -pirro lidin-1-il)-1 H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 35) (pf 145-147°C, EM ES, m/z 406 (MM + )) fer-butiléster del ácido de [8-cloro-1 -ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-7-(3-[1,2,3-triazol]-1-i1-pirrolidin-1-il)-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]carbamico (Ejemplo 8gg) utilizando el Método General B. (jj) hidrocloruro de 3-Amino-7-[(S)-3-((R)-1 -am?noetil)p?rrolidin-1-il]-1-cicloprop?l-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 36), (pf 215-217°C) de fer- Éñl¿ rfßá^i butiléster del ácido de {(R)-1 -[(S)-1 -(3-amino-1 -c?clopropil-6-fluoro-8-metox?-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3-?l]etil}-carbamico (Ejemplo 28a) utilizando el Método General E. (kk) hidrocloruro de 3-Amino-7-[(S)-3-((S)-1-aminoetil)pirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6 -fluoro -8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 37) (pf 221-223°C) de fer-butiléster del ácido de {(S)-1-[(S)-1 -(3-amino-1 -ciclopropil-6-fl uoro -8-metoxi-2, 4-d ioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3-il]etil}-carbamico (Ejemplo 28b) utilizando el Método General A. (II) hidrocloruro de 3-Amino-7-[(S)-3-((R)-1-aminoetil)pirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6 -fluoro -8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 38) (pf 197-199°C) de ter-butiléster del ácido de {(R)-1 -[(S)-1 -(3-amino-1 -ciclopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3-il]etil}carbamico (Ejemplo 28c) utilizando el Método General E. (mm) hidrocloruro de 3-Amino-7-[(S)-3-((S)-1 -aminoetil)p?rrolidin-1-il]-1-c?clopropil-6 -fluoro -8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 39) (pf 192-194°C) de {(S)-1-[(S)-1 -(3-a mi no- 1 -ciclop rop il-6-fluoro-8-metil-2, 4-d ioxo-1 ,2,3,4-tetrah?droquinazolin-7-il)pirrolidin-3-?l]-etil}carbam?co (Ejemplo 28d) utilizando el Método General E. ? j l -SsMBfe álfcti (nn) hidrocloruro de 5-Amino-9-((S)-3-am?nopirrolidin-1 -il)-8 -fluoro -3-metil-2,3-díhidro-1-oxa-3a, 5-d iazafenalen-4, 6-diona (Compuesto 40) (pf 202-204°C) de ter-butiléster del ácido de [(S)-1-(5-amino-8-fluoro-3-metil-4,6-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-oxa-3a,5-diazafenalen-9-il)pirrolidin-3-il]carbamico (Ejemplo 28e) utilizando el Método General E. (oo) hidrocloruro de 5-Amino-9-[(R)-3-((S)-1-ammoetil)pirrolidín-1-il]-8-fluoro-3-metil-2,3-dihidro-1-oxa-3a,5-diazafenalen-4,6-diona (Compuesto 41) (pf 192-194°C) de ferbutiléster del ácido de {(S)-1-[(R}1-(5-amino-8-fluoro-3-metil-4,6-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-oxa-3a,5-diazaphenalen-9-il)-pirrolidin-3-il]etil}carbamico (Ejemplo 28f) utilizando el Método General E. (pp) hidrocloruro de 2-Amino-8-((S)-3-aminopirrolidin-1 -il)-9 -fluoro -5-metil -6, 7-dihidro-5H-pirido[3, 2,1- ijjquinazolina-1,3-diona, (Compuesto 42) (pf 202-204°C) de fer-butiléster del ácido de [(S}1-(2-amino-9-fluoro-5-metil-1 ,3-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij]quinazolin-8-il)pirrolidin-3-iljcarbamico (Ejemplo 28g) utilizando el Método General E. (qq) hidrocloruro de 2-Amino-8-[(R)-3-((S)-1 -aminoetil)pirrolidin-1-il]-9-fluoro-5-metil-6,7-dih?dro-5H-p?rido[3,2, 1 -ij]quinazolina-1 ,3-diona (Compuesto 43) (pf 197-199°C) de {(R)-3-[(S)-1-(2-amino-9-fluoro-5-metil-1 ,3-d?oxo-2,3,6,7-tetrah?dro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij]quinazol?n-8-?l)- iw f— MHMWltif rfÉ f. tÉftÜt ***-**. ? ?U?J^á^ :?s p?rrol?d?n-3-?i}et?l]carbamico (Ejemplo 28h) utilizando el Método General E. (rr) hidrocloruro de 3-Am?no-7-((S)-3-aminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona (Compuesto 44) (pf 213-215°C) de fer-butiléster del ácido de [1-(3 -Amino-1-c?clop ropil -6 -fluoro -2, 4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahidro -pirido[2,3-d3pirimidin-7-il)pirrolidin-3-il]carbarnic (Ejemplo 28 i ) utilizando el Método General E. (ss) 3-Amino-7-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1 -ciclop ropil-6-fluoro-1H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona, (Compuesto 45) (pf 268-270°C) de ter-butiléster del ácido de 3-amino-7-cloro-1 -ciclop ropil-6-fl uoro-1H-pirido[2,3-d]pirim?dina-2,4-diona (Ejemplo 24b) y ter-butiléster del ácido de 3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilcarbamico usando Método General F. (tt) hidrocloruro de 3-Amino-7-(3-aminometil-3-metilpirrolidin-1 -il)-1 -ciclop ropil-6-fl uoro -1H-pirido[2, 3-d]p?rimidina-2,4-diona, (Compuesto 46) (pf 187-189°C) de 3-amino-7-cloro-1 -ciclopropil -6 -fluoro-1 H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona (Ejemplo 24b) y fer-butiléster del ácido de [1 -metil-(3-metilpirrolidin-3-il)]metilcarbam?co (J Med. Chem., 1992;361-367) utilizando el Método General F. (uu) hidrocloruro de 3-Amino-1 -ciclopropil-6-fluoro-7-(octahidrop?rrolo[3,4-c]piridin-2-il)-1H-pirido[2.3-d]p?r?midina-2,4-d?ona (Compuesto 47) (pf 200-203°C) de 3-am?no-7-cloro-1 - i ? i 21 i' ciclop rop i I -6 -flu o ro-1H-pirido[2,3-d]p?r?midina-2,4-diona (Ejemplo 24b) y ter-butiléster del ácido de (3aS,7aR)- octahidropirrolo[3,4-c]pindina-5-carboxílico (Ejemplo A27) utilizando el Método General F. (vv) hidrocloruro de 3-Amino-1 -ciclopropil-6-fluoro-7- (octahidropirrolo[3,4-b]piridin-2-il)-1H-pirido[2,3-d]pirimidina- 2,4-diona (Compuesto 48) (pf 200-202°C) de 3-amino-7-cloro-1- ciclopropil-6-fluoro-1H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona (Ejemplo 24b) y fer-butiléster del ácido de octahidro?irrolo[3,4- b]piridina-5-carboxílico utilizando el Método General F. (ww) hidrocloruro de 3-Amino-7-[(R)-3-(1 -amino-1 - metiletil)pirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6- fluoro -1H-pirido[2, 3- d]pirimidina-2,4-diona (Compuesto 49) (pf >260°C) de 3-amino- 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4- diona (Ejemplo 24b) y (R)-3-(1 -amino-1-metiletil)-pirrolidina utilizando el Método General F. (xx) dihidrocloruro de 3-Amino-7-(3- aminometilpiperidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-pirido[2,3- d]pirimidina-2,4-diona, (Compuesto 50) (pf 152-154°C) de 3- amino-7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-pirido[2,3-d]pirimidina- 2,4-diona (Ejemplo 24b) y ter-butiléster del ácido de (3- ammomet?lpiperidin-1 -il)carbamico (Hilpert K. et al., J Med Chem.. 1994,37[23]:3889-3901) utilizando el Método General F. 2 ? 0 (yy) hidrocloruro de trans-3-Amino-7-(3-aminometil-4-trifluorometilpirrolidin-1-il)-1-cicloprop?l-6-fIuoro-1H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona (Compuesto 51) (pf 214-216°C) de 3-amino-7-cloro-1 -ciclop ropil -6-f I uoro-1H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona (Ejemplo 24b) y 3-aminometil-4-trifluorometilpirrolidina (Li Q., Wang W., Berst K.B., Claiborne A., Hasvold L., Raye K, Tufano M., et al., Bioorg Med. Chem Leff, 1998;8:1953-1958) utilizando el Método General F (zz) hidrocloruro de 3-Amino-1 -cicloprop¡l-6-fluoro-7-[(R)-3-((R)-1-metilamino-etil)pirrolidin-1-il]-1H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona (Compuesto 52) (pf 137-139°C) de 3-amino-7-cloro-1 -ciclop ropil-6-fl uoro-1H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona (Ejemplo 24b) y (R)-3-((R)-1 -metilaminoetil)pirrolidina utilizando el Método General F. (aaa) 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-1 -aminoetil)pirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro-1H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona (Compuesto 53) (pf >260°C) de fer-butiléster del ácido de {(S)-1-(R)-1-(3-amino-1-ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-7-il)p?rrolidin-3-il]-etil}carbamico (Ejemplo 28;) utilizando el Método General E. (bbb) hidrocloruro de 3-Amino-7-[3-(1-aminopropil)pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6 -fluoro -8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 54) (EM Cl: m/z 376 (MH + )) fer-butiléster del ácido de {1 -[1 -(3-am?no-1 -ciclopropil-6-fluoro- fu?.t..3..>M?tm*tttiUkt~táií¿f?Jh i^ «,. ^.^^^ ^.mtJ^^ ^^^.^^ » 8-metil-2,4-dioxo-1, 2, 3, 4-tet rahidro qu?nazolin-7-il)p?rrolidin-3-il]propil}carbam¡co (Ejemplo 28ooo) utilizando el Método General E. (ccc) hidrocloruro de 3-Am?no-1 -ciclopropil-6-fluoro-8-meti l-7-[(R)-3-(( S)-1-metilam i noet i I ) p i rrol id in- 1-il]- 1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 55) (pf 153-5°C) de fer-butiléster del ácido de {(S)-1 -[(R)-1 -(3-Amino-1 -ciclopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3-il]-etil}metilcarbamico (Ejemplo 28ppp) utilizando el Método General E. (ddd) hidrocloruro de 3-Amino-7-[7-(1 -aminoetil)-5-azaspiro [2.4]hept-5-il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro -8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 56) (pf 178-80°C, EM Cl: m/z 388 (MH + )) fer-butiléster del ácido de {1 -[5-(3-amino-1 -ciclop ropil-6-fl uoro -8-metil-2,4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinazolin-7-il)-5-azaspiro[2.4]hept-7-il]-etil}carbamico (Ejemplo 28qqq) utilizando General E. (eee) amida de ácido 1-(3-Amino-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)piperidina-3-carboxílico (Compuesto 58) (pf 141-144°C, EM Cl: m/z 396 (MH + )) [7-(3-carbamoilpiperidin-1 -il)-8-cloro-1 -c?clopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]-carbamico utilizando el Método General A (Ejemplo 8hh). (fff) hidrocloruro de 3-Amino-7-trans-3-aminometil-4-t rif luoromet i I pirro I id in- 1 -i l]-8-cloro-1 -ciclopropi I -6-f I u oro- 1 H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 59) (pf 171-173°C, EM Cl: m/z 436 (MH + )) fer-butiléster del ácido de {7-[trans-3-(fer-b utoxica rbon ¡lamí nometil)-4-trif I uorometilpirro lid in-1 -i l]-8-cloro-1 -ciclop ropil-6 -fluoro -2, 4-dioxo-1, 4-d ih id ro-2H-quinazo lin-3-iljcarbamico (Ejemplo Sit) utilizando el Método General E. (ggg) hidrocloruro de 3-Amino-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-7-{3-[(2,2,2-írifluoro-etilamino)metil]pirrolidin-1-il}-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 60) (pf 163-164°C, EM Cl: m/z 450 (MH + )) fer-butiléster del ácido de 8-cloro-1 -ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-7--3-[(2,2,2-trifluoroetilamino)metil3-pirrolidin-1-il}-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) carbamico fer-butiléster del ácido de (Ejemplo 8jj) utilizando el Método General E. (hhh) hidrocloruro de 3-Amino-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-7-(5-metilhexahidro-pirrolo[3,4-c]pirro1-2-il)-1 H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 61) (pf 133-1355°C, EM Cl: m/z 394 (MH + )) fer-butiléster del ácido de [d-cloro-1-ciclopropil-6- fluoro -7-(5-metilhexahidro pirro lo[3, 4- c] pirro 1 -2-il)-2, 4-díoxo-1 ,4-díhidro-2H-quinazolin-3-il]carbamico (Ejemplo 81kk) utilizando el Método General E. (iii) 3-Amino-8-cloro-1-c?clopropil-7-(2,7-diazaspiro[4.4]non-2-il)-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 62) (pf 147-149°C, EM Cl: m/z 394 (MH + )) fer- butiléster del ácido de [8-cloro-1-ciclopropil-7-(2,7- diazaspiro[4.4]non-2-il) -6-f luo ro-2, 4-d ioxo-1, 4-d ih¡dro-2H- quinazol¡n-3-il]carbamico (Ejemplo Sil) utilizando el Método General E. (jjj) hidrocloruro de 3-Amino-7-(3-aminometil-3- bencilpirrolidin-1-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1 H- qu¡nazolina-2,4-diona (Compuesto 63) (pf 148-150°C, EM Cl: m/z 458 (MM + )) fer-butiléster del ácido de (7-[3-benci1 -3-(fer- bu toxica rbonilaminomet i I > p i r rolidin-1-il] -8-clo ro-1 -ciclop ropil -6- fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il}carbamico (Ejemplo 8m) utilizando el Método General E. (kkk) hidrocloruro de 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-1- aminoetil)pirrolidin-1-il]-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H- quinazolina-2,4-diona (Compuesto 64) (pf 164-166°C, EM Cl: m/z 382 (MH + )) fer-butiléster del ácido de {7-[(R)-3-((S)-1 -ter- butoxica rbonilaminoetil)pirrolidin-1-il]-8-cloro-1 -ciclop ro pil-6- fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il}carbamico (Ejemplo 8nn) utilizando el Método General E. (lll) 3-Amino-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-7-(3- h?droxiimino-p?rrolidin-1-il)-1/-/-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 65) (pf 147-9°C, EM Cl: m/z 368 (MH + )) ter- butiléster del ácido de [8-cloro-1-cicloprop?l-6-fluoro-7-(3- hidroxiimino-pirrol¡din-il)-2, 4-d ioxo-1, 4-dihidro-2H- quinazol?n-3-il]carbam?co (Ejemplo 800) utilizando el Método General E. (mmm) hidrocloruro de 3-Amino-7-[trans-3-am?no-4-trifluorometilpirrolidin-1-il]-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 66) (pf 181-183°C, EM Cl: m/z 422 (MH + )) fer-butiléster del ácido de [7{trans-3-fer-butoxi carbonilamino -4 -trifl uoro metilpirro lidin-1 -il)-8-cloro-1 -ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]carbamico (Ejemplo 8pp) utilizando el Método General E. (nnn) hidrocloruro de 3-Amino-8-cloro-1 -ciclopropil-6-fluoro-7-[(R)-3-(S)-1-metilaminoetil)pirrolidin-1-il]-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 67) (pf 122-124°C, EM Cl: m/z 396 (MH + )) fer-butiléster del ácido de (7-{(R)-3-(S)-1 -(ter-butoxicarbonilmetilamino)etil]pirrolidin-1-il}-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-¡l)carbamico (Ejemplo 8qq) utilizando el Método General E. (ooo) hidrocloruro de 3-Amino-7-(trans-3-amino-4-fenilpirrolidin-1-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 68) (pf 174-175°C, EM Cl: m/z 430 (MH + )) fer-butiléster del ácido de [7-(trans-3-fer-butoxicarbonilamino-4-fenilpirrolidin-1-il)-8-cloro-1 -ciclop ro pil-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]carbamico (Ejemplo 8 r r) utilizando el Método General F ^ímA^z^Ae i^^,..^^ Tor, (ppp) hidrocloruro de 3-Am?no-7-[trans-3-amino-4-(4-hidroxifenil)p?rrolidin-1-il]-8-cloro-1-c?clopropil-6-fluoro-1H-qu?nazolina-2.4-diona (Compuesto 69) (pf >200°C, EM Cl. m/z 446 (MH + )) utilizando fer-butiléster del ácido de 7-[trans-3-fer-butoxicarbonilamino-4-(4-hidroxifenil)pirrolidin-1-il]-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dih?dro-2H-quinazolin-3-il} carbamico (Ejemplo 8ss) y Método General E. (qqq) hidrocloruro de ?/-[1-(3-Amino-8-cloro-1-ciclopropil-6- fluoro -2, 4-dioxo-1, 2,3, 4-teirahidro quinazolin-7-il)pirrolidin-3-ilmetil]metansulfonamida (Compuesto 70) (pf 109-112°C, EM Cl: m/z 446 (MH + )) fer-butiléster del ácido de {8-clo ro-1 -ciclop ropil-6 -fluoro -7-[3-(metansulfo nílaminometil)-pirrolidin-1-il]-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il}carbamico (Ejemplo 36) utilizando el Método General E. (rrr) hidrocloruro de 3-Amino-7-(3-aminommetilpiperidin-1-il)-8-cloro-1 -ciclop ropil-6-fluoro -1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 71) (pf 131-133°C, EM Cl: m/z 382 (MH + )) ter-butiléster del ácido de {7-[3-(fer-butoxicarbonilaminometil)piperidin-1-il]-8-cloro-1 -ciclop ropil -6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il}carbamico (Ejemplo 8tt) utilizando el Método General E. (sss) hidrocloruro de 3-Amino-8-cloro-1 -cíclopropil-6-fluoro-7-[3-(isopropilamino-metil)pirrol?din-1-il]-1H-quinazol?na-2.4-diona (Compuesto 72) (pf 125-127°C, EM Cl: m/z 410 ÉÉl ÍÍÉÉ £Íj^ ittÍtfttlÍÍÉÍ ^ (MH + )) fer-butiléster del ácido de (7-{3-[(fer-butoxicarboni1 -?soprop?lam?no)metil]pirrolidin-1-?l}-8-cloro-1-c?cloprop?l-6-fluoro-2,4-d?oxo-1,4-dihidro-2H-qu?nazolin-3-il)carbam?co (Ejemplo 8uu) utilizando el Método General E. (ttt) hidrocloruro de 3-Amino-7-(3-amínometilp?rrolidin-1-il)-6,8-dicloro-1 -ciclop ropil-1 H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 73) (pf 147-149°C, EM Cl: m/z 384 (MH + )) fer-butiléster del ácido de {7-[3-(fer-butoxicarbonilarpinometil)-pirrolidin-1-il]-6,8-dicloro-1-ciclop ropil-2,4-dioxo-1, 4 -dihidro -2 /-/-quinazolin-3-il}carbamico utilizando el Método General E. (uuu) ?/-[1-(3-Am?no-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3-ilmetil]metansulfonamida (Compuesto 74) (pf 109-112°C, EM Cl: m/z 446 (MH + )) fer-butiléster del ácido de {8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-7-[3-(metansulfonilaminomet?l)pirrolidin-1-?l]-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il}carbam?co (Ejemplo 36) utilizando el Método General E. (vvv) hidrocloruro de 3-Amino-7-[(R)-3-(S)-(1 -am?noetil)p?rrol?din-1-il]-1 -ciclop rop?l-6-fl uoro -8-metil-1H-qu?nazoiina-2,4-diona (Compuesto 75) (pf 194-196°C, 1H NMR (200 MHz, DMSO-de): d 8.25 (bs, 3H), 7.47 (d, 1H), 4.68 (bs, 3H), 3.59-3.23 (m, 7H), 2.49 (s, 3H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1 30 (d, 3H), 1.12-1.08 (m, 2H), 0 62-0.50 (m, 2H); f.i .^.ri^ ^j^^<ia»^Éafa? .
EM ES: m/z 362 (MH + )) fer-butiléster del ácido de {1 -[1 -[(R)-3-(S)-(3-am?no-1 -ciclop ropil-6-fl uoro -8-metil-2,4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinazolin-7-il)p?rrolidin-3-il]etil}carbam?co (Ejemplo 28k) utilizando el Método General A. (www) hidrocloruro de 3-Amino-7-[(R)-3-(1 -am?no-1 -metiletil)pirrol?din-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 76) (pf 200-202°C, EM ES: rn/z 376 (MH + )) fer-butiléster del ácido de {1-[(R)-1 -(3-amino-1-ciclop ropil-6-fl uoro -8-metil-2, 4-di sx o-1, 2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3-il]-1-metiletil}carbam?co (Ejemplo 281) utilizando Método A. (xxx) hidrocloruro de 3-Amino-7-[3-(1 -aminoetil)-3-metoxipirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 77) (pf 190-192°C, 1H NMR (200 MHz, DMSO-de): d 8.07 (bs, 3H), 7.49 (d, 1H), 3.89-3.10 (m, 12H), 2.42 (s, 3H), 2.39-2.08 (m, 2H), 1.29 (d, 3H), 1.07-1.03 (m, 2H), 0.62-0.52 (m, 2H); EM ES: m/z 392 (MH + )) fer-butiléster del ácido de {1 -[1 -(3-amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-dioxo-1, 2, 3, 4-tet rahidro quinazolin-7-il)-3-metoxipirrolidin-3-il]etil}carbamico (Ejemplo 28m) utilizando el Método General A. (yyy) hidrocloruro de 3-Amino-7-[3-(1 -aminoetil)-3-fluoropirrolidin-1-¡l]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 78) (pf 190-192°C, EM ES: m/z 396 (MH + )) fer-butiléster del ácido de (1 -[1 -(3-amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-3 -fluoro pil rolidin-3-il]etil}carbamico (Ejemplo 28o utilizando el Método General A. (zzz) hidrocloruro de 3-Amino-7-(3-aminopirrolidin-1-il)-1 -ciclop ropil-6 -fluoro -5-met il-1 H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 79) (pf 238-240°C, EM ES: m/z 334 (MH + )) fer-butiléster del ácido de [1 -(3-amino-1 -ciclopropil-6-fluoro-5-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirro idin-3-il]carbamico (Ejemplo 28p) utilizando el Método General A. (aaa) hidrocloruro de 3-Amino-7-[(R)-3-(S)-(1-aminoetil)pirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil -6-f luo ro-5-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 80) (pf 245-247°C, EM ES: m/z 362 (MH + )) fer-butiléster del ácido de {1 -(S)-[1 -(R)-(3-amino-1 -ciclop ropil-6-f luo ro-5-met il-2, 4-d ioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3-il]etil}carbamico (Ejemplo 28q) utilizando el Método General A. (bbbb) hidrocioruro de 3-Amino-7{3-aminometil-3-metoximetilpirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 81) (pf 172-177°C, EM ES: m/z 392 (MH + )) fer-butiléster del ácido de [1 -(3-amino-1-ciclopropil-6-fl uoro -8-met il-2, 4-d ioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinazolin-7-il)-3-metoximetilpirrolidin-3-ilmetil]carbam?co (Ejemplo 28r) utilizando el Método General A. (cccc) hidrocloruro de 3-Amino-7-(3-aminometil-3-fl uoro metilp?rrolidin-1 -il}1 -ciclop ropil-6 -fluoro -1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 82) (pf 160-163°C, EM ES: m/z 380 (MH + )) fer-butiléster del ácido de [1 -(3-amino-1 -ciclopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-3-fluorometilp?rrolidin-3-ilmetil]carbamico (Ejemplo 28s) utilizando el Método General A. (dddd) hidrocloruro de 3-Amino-7-(trans-3-aminometil-4-4-trifluorometilpirrolidin-1-il}1 -ciclop rop il-6-f I uoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 83) (pf 205-207°C, EM ES. m/z 432 (MH + )) fer-butiléster del ácido de [trans-(3-amino-1-ciclop ropil-6 -fluoro -8-met oxi-2, 4-d ioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinazolin-7-il) -4 -tri fluoro met il]-pirro lidin-3-ilmetil]carbamico (Ejemplo 28t) utilizando el Método General A. (eeee) hidrocloruro de 3-Amino-7-[3-(1-aminoetil)piperidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6 -fluoro -8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 84) (pf 198°C, EM ES: m/z 392 (MH + )) fer-butiiéster del ácido de {1 -[1 -(3-amino-1-ciclop ropil-6 -fluoro -8-met oxi-2, 4-d ioxo-1, 2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)piperidin-3-il]etil}carbamico (Ejemplo 28u) utilizando el Método General A. (ffff) hidrocloruro de 3-Amino-7-[3- (am?noetil)p?per?din-1-il]-1 -ciclop ropil-6-fluo ro-8-metil-1H-qumazolina-2,4-diona (Compuesto 85) (pf 200°C, 1H NMR (200 ..^a.^ al^t.^AA^.at^^i & Aia^.tta^a». 30 MHz, DMSO-d6): d 8.25 (bs, 3H), 7 52 (d, 1H), 6.36 (bs,3H), 3.54-2.80 (m, 6H), 2.48 (s, 3H), 2 02-1.15 (m, 8H). 1.02-0.50 (m, 4H); EM ES. m/z 376 (MH + )) fer-butiiéster del ácido de {1-[1-(3-amino-1 -ciclop ropil-6-fluoro-8-metil-2,4-dioxo-1, 2,3,4-tetrah i droquinazolin-7-il)piperidin-3-il]etil}carbamico (Ejemplo 28v) utilizando el Método General A. (gggg) hidrocloruro de 3-Am?no-7-[4-(1 -aminoetil)-3,3-d imetilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro -8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 86) (pf 230°C, EM ES. m/z 406 (MH + )) fer-butiléster del ácido de {1 -[1 -(3-amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4,4 dimetilpirrolidin-3-il]etil}carbamico (Ejemplo 28w) utilizando el Método General A. (hhhh) hidrocloruro de 3-Amino-7-[4-(1 -aminoetil)-3,3-dimetilpirrolidin-1-il]-1 -ciclop rop il-6-f luo ro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 87) (pf 246°C, EM ES. m/z 390 (MH + )) fer-butiléster del ácido de {1 -[1 -(3-amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4,4-dimetilpirrolidin-3-il]etil}carbamico (Ejemplo 28x) utilizando el Método General A. (iiii) hidrocloruro de 3-Amino-7-(3-amino-3-fenilpirrolidin-1-il)-1 -ciclop ropil-6-fl uoro -8-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 88) (pf 236°C, EM ES: m/z 410 (MH + )) fer-butiléster del ácido de [1 -(3-am?no-1 -cicloprop?l-6-fluoro-8- _I .1 met?l-2,4-d?oxo-1,2,3,4-tetrahidroqu?nazolin-7-?l)-3-fenilpirrol¡d?n-3-?l]carbamico (Ejemplo 28z) utilizando el Método General A (jjjj) hidrocloruro de 3-Amino-7-[3-(1 -aminoetil)-4-metilpirrolidin-1 -ii]-1 -ciclop ropil-6-fl uoro-8-metii-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 89) (pf 240°C, EM ES: m/z 376 (MH+)) fer-butiléster del ácido de {1-[1 -(3-amino-1-ciclopropil-6-fiuoro-8-metil-2,4-dioxo-1, 2, 3, 4-tet rahidro quinazolin-7-?l)4-metilpirrolidin-3-il]etil}carbamíco (Ejemplo 28y) utilizando el Método General A. (kkkk) hidrocloruro de 3-Amino-7-(3-aminometil-3-fen?lpirroiidin-1 -il)-1 -ciclop ropil-6-fl uoro -8-metil-1 H-quinazolína-2,4-diona (Compuesto 90) (pf 227-231 °C, EM ES. m/z 424 (MH + )) fer-butiléster del ácido de [1 -(3-amino-1 -ciclopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-dioxo-1 , 2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)3-fenilpirrolidin-3-ilmetil]carbamico (Ejemplo 28aa) utilizando el Método General A. (lili) hidrocloruro de 3-Amino-7-(7-aminometil-5-azaspi ro [2, 4]hept-5-il)-1 -ciclop ropil-6-fluoro -8-metil-1H-qu?nazolina-2,4-diona (Compuesto 91) (pf 167°C, EM ES m/z 374 (MH + )) ter-butiléster del ácido de [5-(3-amino-1 -ciclopropil-6-fl uoro -8-met?l-2,4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahid roquinazolin-7-il)-5-azaspiro[2.4]hept-7-ilmetil]carbam?co (Ejemplo 28bb) utilizando el Método General A. 23; (mmmm) hidrocloruro de 3-Am?no-7-(7-aminometil-5-azaspiro[2,4]hept-5-il)-1-c?cloprop?l-6-fluoro-8-metox?-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 92) (pf 178°C, EM ES: m/z 390 (MH + )) fer-butiléster del ácido de [5-(3-amino-1 -ciclopropil-6-f I uoro -8-metoxi-2,4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinazolin-7-il)-5-azaspiro[2.4]hept-7-ilmetil]carbamico (Ejemplo 28cc) utilizando el Método General A. (nnnn) 3-Amino-7-(3-aminometil-3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-ciciopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazoiina-2,4-diona (Compuesto 93) (pf 202°C, EM ES: m/z 380 (MH + )) fer-butiléster del ácido de [1-(3-am?no-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-?l)-3-hidroxipirrolidin-3-ilmetil]carbamico (Ejemplo 28dd) utilizando el Método General A. (oooo) hidrocloruro de 3-Amino-7-(3-aminometilpiperidin-1-ilM -ciclop ropii-6 -fluoro -8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 95) (pf 219-221°C, EM ES: m/z 362 (MH + )) fer-butiléster del ácido de [1 -(3-am?no-1-ciclopropil-6-fluoro -8-met il-2, 4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)piperidin-3-ilmetil]carbamico (Ejemplo 28ee) utilizando el Método General A. (pppp) hidrocloruro de 3-Amino-7-(3-amino-4-metoxipirrolidin-1 -il)-1 -ciclop ropil-6-fluoro -8-metil-1H-quinazolina-2.4-diona (Compuesto 96) (pf >250°C, EM ES. m/z AJÍ ?iüa^a¡^ig^^^^¿^^^^^^ -,? 364 (MH + )) fer-butiléster del ácido de [1 -(3-am?no-1 -ciclopropíl-6-fluoro-8-met?l-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-?l)-4-metoxipirrol?d?n-3-il]-carbamico (Ejemplo 28ff) utilizando el Método General A. (qqqq) hidrocloruro de 3-Amino-7-(3-amino-4-metoxipirrolid?n-1-il)-1 -ciclop ropil-6-fl uoro-8-met oxi-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 97) (pf >250°C, EM ES: m/z 380 (MH + )) fer-butiléster del ácido de [1 -(3-amino-1 -ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4-metoxipirrolidin-3-il]carbamico (Ejemplo 28gg) utilizando el Método General A. (rrrr) hidrocloruro de 3-Amino-7-(3-amino-4-fl uoro pirro lidin-1-il)-1 -ciclop ropil-6-fl uoro -8-metox?-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 98) (pf >250°C, EM ES: m/z 368 (MH + )) fer-butiléster del ácido de [1 -(3-amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1,2,3Jtetrahidroquinazolin-7-il)-4-fluoropirrolidin-3-il]carbamico (Ejemplo 28hh) utilizando el Método General A. (ssss) hidrocloruro de 3-Amino-7-(3-aminometil-3-metilp?rrolidin-1-il)-1 -ciclop ropil-6-fl uoro -8-met il-1 H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 99) (pf 210°C, EM ES: m/z 362 (MH + )) fer-butiléster del ácido de fer-butiléster del ácido de [1-(3-am?no-1-c?clopropil-6-fluoro-8-met?l-2,4-dioxo-1,2,3,4- l ?^, ? ^?,*,^ r. tetrahidroquinazolin-7-il)-3-metilpirrolidin-3-ilmetil]carbamico (Ejemplo 28ii) utilizando el Método General A. (tttt) hidrocloruro de 3-Amino-7-[(R)-3-(-((S)-1-aminoetil)pirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-etil-1 -6-f luo ro-1 H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 100) (pf 155-157°C, EM ES: m/z 376 (MH + )) fer-butiléster del ácido de {(S)-1-[(R)-1-(3-amino-1 -ciclop ropil-8-etil-6-f luo ro-2,4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3-il]etil}carbamico (Ejemplo 2djj) utilizando el Método General A. (uuuu) ácido trifluoroacetato 1-(3-Amino-1-ciclopropil- 6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidina-3-carboxílico (Compuesto 101) (pf 252°C (descomp), EM ES: m/z 379 (MH + )) fer-butiléster del ácido de 1-(3-amino-1 -ciclop ropil -6-f luo ro-8-m etoxi -2, 4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pírrolidina-3-carboxílico (Ejemplo 2811) utilizando el Método General B. (vvvv) ácido trifluoroacetato 1-(3-Amino-1 -ciclopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidina-3-carboxílico (Compuesto 102) (pf 226°C (descop), EM ES: m/z 363 (MH + )) fer-butiléster del ácido de 1 -(3-amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroqu?nazolin-7-il)pirrolidina-3-carbox ílico (Ejemplo 2811) utilizando el Método General A. (wwww) hidrocloruro de 3-Amino-7-(1-aminometil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)1 -ciclop ropil-6-fluo ro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 103) (pf 183-185°C, EM ES: m/z 376 (MH + )) fer-butiléster del ácido de [3-(3-amino-1-ciclopropii-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-ilmetil]il]carbamico (Ejemplo 28mm) utilizando el Método General A. (xxxx) hidrocloruro de 3-Amino-7-(1-aminometil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ili1 -ciclop ropil-6 -fluoro -8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 104) (pf 189-194°C, EM ES: m/z 360 (MH + ) de fer-butiléster del ácido de [353-am?no-1-ciclop ropil -6 -fluoro -8-met il-2, 4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinazolin-7-ily3--biciclo[3.1.0]hex-1-ilmetil]il]carbamico (Ejemplo 28nn) utilizando el Método General A. (WW) hidrocloruro de 3-Amino-7-[(S)-3-((R)-1-aminoetil)pirroiidin-1-il]-1 -ciclop ropil -6 -fluoro -8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-díona (Compuesto 105) (pf 175-179°C, EM ES: m/z 378 (MH + )) fer-butiléster del ácido de {(R)-1 -[(S)-1-(3-amino-1 -ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3-il]etil}carbamico (Ejemplo 28oo) utilizando el Método General A. (zzzz) hidrocloruro de 3-Amino-7-[(S)-3-((R)-1-aminoetil)p?rrolidin-1-il]-1 -ciclop rop 11 -6-f I uoro -8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 106) (pf 172-176°C, EM (ES: m/z 362 (MH + )) fer-butiléster del ácido de {(R)-1 -[(S)-1-(3-anmino-1 -ciclop ropil -6 -fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3-?l]etil}carbamico (Ejemplo 28pp) utilizando el Método General A. (aaaaa) hidrocloruro de 3-Amino-1 -ciclopropil-6-fluoro-8-metil-7-(oct ahidro pir rolo [3,4-b]piridin-6-il)-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 107) (pf 220°C, EM ES: m/z 374 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 6-(3-amino-1 -ciclopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)octahidropirrolo[3,4-b]piridina-1 -carboxílico (Ejemplo 28qq) utilizando el Método General A. (bbbbb) hidrocloruro de 3-Amino-7-(trans-3-aminometil -4 -metilpirrolidin-1-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6 -fluoro -1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 108) (pf 215-217°C, EM ES: m/z 382 (MH + )) fer-butiléster del ácido de {7-[trans-3-(fer-butoxicarbonil-aminometil)-4-metilpirrolidin-1-il]-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il}carbamico (Compuesto 109) (Ejemplo 8xx) utilizando el Método General A. (cecee) hidrocloruro de 3-Amino-7]-trans-3-aminomet?l-4-metilpirrolidin-1-il)-1-c?clopropil-6-fluoro-8-metoxi- j?aítí 1H-quinazolina-2.4-diona (Compuesto 110) (pf 189°C, EM ES: m/z 378 (MH + )) fer-butiléster del ácido de [trans-1 -(3-am?no-1 -c?cloprop?l-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroqu?nazolin-7-il)-4-metilpirrol?din-3-ilmet?l]carbam?co (Ejemplo 28rr) utilizando el Método General A. (ddddd) hidrocloruro de 3-Am?no-7-(trans-3-aminomet?l-4-metilpirrolidin-1-il)-1-c?cloprop?l-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 111) (pf 220°C, EM ES: m/z 362 (MH + )) fer-butiléster del ácido de [trans-1 -(3-amino-1 -ciclop ropil-6-fl uoro -8-metil-2,4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4-metilp?rrol?din-3-ilmetil]carbam?co (Ejemplo 28ss) utilizando el Método General A. (eeeee) hidrocloruro de 3-Amino-7-(trans-3-amino-4-metilpir rolidin-1-il)-1 -ciclop ropil-6 -fluoro -8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 112) (pf 209°C, EM ES. m/z 364 (MH + )) fer-butiléster del ácido de [trans-1-(3-am?no-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metox?-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il]-4-metilpirrol?din-3-il]carbamico (Ejemplo 28tt) utilizando el Método General A. (fffff) hidrocloruro de 3-Amino-7-(3-aminometilmorfolin-1-il)-1-cicloprop?l-6-fluoro-8-metoxi-1H-qu?nazolina-2.4-diona (Compuesto 113) (pf 195°C. EM ES. m/z 380 (MH + )) fer-butiléster del ácido de [443-am?no-1 -ciclopropil-6-fluoro-8-metox?-2,4-d?oxo-1,2,3,4-tetrah?droqu?nazolin-7- il)morfolin-2-?lmetil]carbamico (Ejemplo 28uu) utilizando el Método General A. (99999) hidrocloruro de 3-Amino-7-(3-aminometilpiperidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 114) (pf 201°C, EM ES: m/z 378 (MH + )) fer-butiléster del ácido de [1 -(3-amino-1 -ciclopropil-6 -fluoro -8-metoxi-2,4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahidro quinazolin-7-il)piperidin-3-ilmetil]-carbamico (Ejemplo 28w) utilizando el Método General A. (hhhhh) hidrocloruro de 3-Amino-7-[3-(1 -aminoetil)-4-metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6-f I uoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 115) (pf 204.5°C, EM ES: m/z 392 (MH + )) ter-butiléster del ácido de {1 -[1 -(3-amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-2, 4-d ioxo-1, 2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4-metilpirrolidin-3-il]etil}carbamico (Ejemplo 28ww) utilizando el Método General A. (iiiii) hidrocloruro de 3-Amino-7-(3-amino-3-fenilpirrolidin-1-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 116) (pf 198-200°C, EM ES: m/z 430 (MH + )) fer-butiléster del ácido de [7-(3-fer-butoxicarbonilamino-3-fenilpirrolidin-1-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-qu?nazolin-3-il]carbamico (Ejemplo 6ww) utilizando el Método General A. ?">r, (jjjjj) hidrocloruro de 3-Am?no-7-(3-amino-3-metilp ir rolidin-1 -il)-1 -ciclop ropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina- 2,4-diona (Compuesto 117) (pf 237-240°C, EM ES. m/z 348 (MH + )) fer-butiléster del ácido de [1 -(1 -ciclopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroqu?nazolin-7-ii)-3-metilpirrolidin-3-il]]carbamico (Ejemplo 28xx) utilizando el Método General A. (kkkkk) hidrocloruro de 3-Amino-1 -ciclopropil-6-fluoro-8-metil-7-pirrolid¡n-lil-1 H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 118) (pf 178-180°C, EM ES: m/z 319 (MH + )) 3-amino-1 -ciclop ropil -6 -fluoro -8-met il-7-pirrolidin-1 -il-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 28yy) utilizando el Método General A. (lllll) hidrocloruro de 3-Am?no-1 -ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-pirrolidin-lil-1 H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 119) (pf 92-94°C, EM ES: m/z 335 (MH + )) 3-amino-1 -ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-pirrolidin-1-il-1H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 28zz) utilizando el Método General A. (mmmmm) hidrocloruro de 3-Amino-1 -ciclopropil-6-fluoro-7-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)pirrolidin-1-il]-8-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 120) (pf 116-120°C, EM ES: m/z 377 (MH + )) 3-am?no-1 -cicloprop?l-6-fluoro-7-[3-(1 -hidroxi-1 -met?letil)p?rrol?din-1-il]-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 28aaa) utilizando el Método General E. mitimH.r*'^ **É1^tllM (nnnnn) hidrocloruro de 3-Amino-1-ciclopropil-6-fl uoro -7-[3-(1 -hidro xi-1-metilet i I) p i r ro lidin-1-il]-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 121) (pf 134°C ( ), EM ES: m/z 393 (MH + )) 3-amino-1 -ciclopropil-6-fluoro-7-[3-(1 -hidroxi- 1-metiletil) pirrolidin-1-il]-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 28bbb) utilizando el Método General E. (ooooo) hidrocloruro de 3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-5-metil-7-[(R)-3-((S)-1-metilaminoetil)pirrolidin-1-il]-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 122) (pf 182-185°C, EM ES: m/z 376 (MH + )) {(S)-1-[(R)-3-amino-1-ciclopropil-6-fluoro-5-metil-7-[(R)-3-((S)-1-metilaminoetil)pirrolidin-1-il]-1H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 28ccc) utilizando el Método General E. (ppppp) hidrocloruro de (S)-1-[(R)-1 -(3-Amino-1-ciclopropi l-7-[3-(1 -eti laminoetil) pirrol idi n-1 -i I) -6-f I uoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 123) (pf 185-190°C, EM ES: m/z 406 (MH + )) (S)-1 -[(R)-1 -(3-amino-1 -ciclopropil-7-[3-(1 -etilaminoetil)pirrolidin-1-il)-6-fluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 28ddd) utilizando el Método General E. (qqqqq) hidrocloruro de 3-Amino-1 -ciclopropil-7-[(R)- 3-((S)-1 -eti lamí noetil)pirrolidin-1-íl]-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 124) (pf 210-215°C, EM ES: m/z 390 (MH + )) 3-amino-1 -ciclopropil-7-[(R)-3-((SP1 - et?laminoetil)pirrolidin-1-il]-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 28eee) utilizando el Método General E. (rrrrr) hidrocloruro de 3-Amino-7-(6-amino-1 -metil-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 125) (pf >190°C, EM ES: m/z 390 (MH + )) 3-amino-7-(6-amino-1-metil-3-azabiciclo[3.2.01hept-3-il)-1 -ciclop rop i l-6-fluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 28fff) utilizando el Método General E. (sssss) hidrocloruro de 3-Amino-7-(4-aminomet ilpiperidin-1-ili1 -ciclop ropil -6-f luo ro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 126) (pf 201°C, EM ES: m/z 378 (MH + )) 3-amino-7-(4-aminometilpiperidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 28hhh) utilizando el Método General E. (ttttt) hidrocloruro de 3-Amino-7-(3-aminometilazetidin-1-il)-1 -ciclop ropil-6 -fluoro -8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 127) (EM ES: m/z 350 (MH+)) 3-amino-7-(3-aminometilazetidin-1-il)-1 -ciclop ropil-6-f I uoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 28ggg) utilizando el Método General E. (uuuuu) hidrocloruro de cis-3-Amino-7-(3-am?nometil-4-fluo ro pirro lidin-1-il)-1 -ciclop ropi I-6 -fluoro -8-metox?-1H-qu?nazolina-2,4-diona (Compuesto 128) (pf 169-179°C, EM ES: rn/z 382 (MH + )) fer-butiléster del ácido de c?s-[1 -(3-amino-1- t?fcf?tf*t'lif tftr f'fAtJ?t? 24; ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidroquinazolin-7-il)-4-fluoropirrolidin-3-ilmetíl]carbamico (Ejemplo 28?ii) utilizando el Método General A. (vvvvv) hidrocloruro de trans-3-Amino-7-(3- aminometil-4-fluoropir rolidin-1 -il)-1 -ciclop ropil-6-fl uoro -8- metoxi-1 H-qu?nazolina-2,4-diona (Compuesto 129) (pf 144- 147°C, EM ES: m/z 382 (MH + )) fer-butiléster del ácido de trans- [1-(3-amino-1 -ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolin-7-il)-4-fluoropirrolidin-3-ilmetil]carbamico (Ejemplo 28jjj) utilizando el Método General A. (wwwww) hidrocloruro de 3-Amino-7-(1 -amino-5- azaspiro [2.4]hept-5-il)-1 -ciclop ropil-6-fl uoro -8-metoxi-1H- quinazolina-2.4-diona (Compuesto 130) (pf >250°C, EM APCI: m/z 376 (MH + )) ter-butiléster del ácido de [1 -(3-amino-1- ciclopropil-6 -fluoro -8-metoxi-2, 4-dioxo-1, 2,3, 4- tetrahidroquinazolin-7-il)-(1-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5- il)]carbamico (Ejemplo 28kkk) utilizando el Método General A. (xxxxx) hidrocloruro de 3-Amino-7-(3a- aminometiloctahidroisoindol-2-il)-1-ciclopropil-6-uoro-8-metoxi- 1 H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 131) (pf >250°C, EM APCI: m/z 418 (MH + )) fer-butiléster del ácido de 1 -(3-nmino-1 - ciclopropil-6- fluoro -8-metoxi-2,4-dioxo-1, 2,3, - tetrahidroquinazolin-7-il)-3-am?nometiloct ahidro iso?ndol-2- ?l]carbamico (Ejemplo 28111) utilizando el Método General A (yyyyy) hidrocloruro de 3-Amino-7-(3a- aminometiloctahidroisoindol-2-il)-1-ciciop ropil -6 -fluoro -8-met il- 1H-quinazolina-2,4-diona (Compuesto 132) (pf >250°C, EM APCI: m/z 402 (MH + )) fer-butiléster del ácido de 1 -(3-amino-1- ciclopropil-6 -fluoro -8-metil-2,4-dioxo-1, 2,3, 4- tetrahidroquinazolin-7-il)-3-aminomet?loctahidroisoindol-2- il]carbamico (Ejemplo 28mmm) utilizando el Método General A (zzzzz) hidrocloruro de 3-Amino-7-[(R)-35(S)-1- aminoetilpirrolidin-l-iij-1 -ciclop ropil-6-fl uoro -8-metoxi-1H- quinazolina-2,4-diona (Compuesto 133) (pf 228-230°C, EM APCI: m/z 378 (MH + )) fer-butiléster del ácido de {(S)-1 -[(R)-1- (3-amino-1 -ciclop ropil-6-fluo ro-8-metoxi-2,4-dioxo-1, 2,3, 4- tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3-il]etil}carbamico (Ejemplo 28nnn) utilizando el Método General E (aaaaaa) hidrocloruro de 3-Amino-7-(6-amino-3- azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1 -ciclop ropil-6-f I uoro-8-metil-1H- quinazolina-2,4-diona (Compuesto 134) (pf 180-182°C, EM ES: m/z 346(MH + )) ter-butiléster del ácido de [3-(3-amino-1- ciclopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidroquinazolin-7-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]carbamico (Ejemplo 28n) usando Método General A. i mÉ ,A JLiihiíái&íA. m?**. • ,,.^itmn^. j^,,.M. ^,tt^^^?^^^^^^.^ «¿j. 24- EJEMPLO 10 Síntesis del ter-butiléster del ácido {7-[(S)-(ter- butoxicarbonilamino)pirrolidin~1-il]-5-bencilamino-1- ciclopropi¡-6,8-difluoro-1,4-dihidro-2,4-dioxo-2H-qu¡nazolina- 3-il}carbámico Se calentó a 100°C durante 16 horas en un tubo de vidrio sellado una solución de fer-butiléster dei ácido {7-[(S)-3- ( ter- butoxicarbonilamino)pir ro lidin- -il]-1 -ciclopropi I- 1 , 4-dihidro - 2,4-dioxo-5,6,8-trifluoro-2H-quinazolina-3-il}carbámico a partir del Ejemplo 8 (0.51 g, 0.914 mmoles), trietilamina (1.3 ml, 9.3 mmoles) y bencialmina (0.50 mL, 4.6 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (7.5 mL). La mezcla se concentró bajo alto vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (1:2 de acetato de etilo/hexanos) para producir el fer-butiléster del ácido {7- [(S)-3-(fe -butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-5-bencilamino-1- c?clopropil-6.8-difluoro-1,4-dihidro-2,4-dioxo-2H-qu?nazolina-3-?l}carbámico como un sólido (0.51 g) 1H NMR (CDCI3): 8.50 (bs, 1H), 7.37-7.18 (m, 5H), 6.56 (bs, 1H), 4.76-4.62 (bd, 1H), 4.59-4.48 (m, 2H), 4.34-4.18 (m, 1H), 3.93-3.49 (m, 3H), 3.48-3.20 (m, 2H), 2.24-2.04 (m, 1H), 1.96-1.74 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.13-1.00 (m, 2H), 0.75-0.61 (m, 2H).
EJEMPLO 11 Síntesis del ter-butiléster del ácido {7-[(S)-3-(ter-b utoxica rbon i I- N-metilamino) pirro I idi n-1 -i l]-8-c lo ro-1 -ciclop ropil-6-f luo ro-2,4-dioxo-1 , 4- dihid ro-2H-quinazolina-3-i 1} -meti le arbá mico A una solución del fer-butiléster del ácido {7-[(S)-3-( ter- butoxicarbonil-N-m etilamino)-pir rol id i n- 1 -il]-8-cloro-1 -ciclop ropil-6 -fluoro -2, 4-dioxo-1,4-dih?dro-2H-quinazolina-3-il}carbámico a partir del Ejemplo 8 (0.238 g, 0.421 mmoles) en ?/,/V-dimet?lformamida (5 mL) a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno se agregó hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 0.025 g, 0.631 mmoles). Después de 30 minutos, l^ ii^:i^A¡i3 >^AakA,¿ ,g¡Aiii1<,*i.iMÉ^. se agregó yodometano (0.052 mL, 0.842 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de cloruro de amonio saturado, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (1:1 de acetato de etilo/hexanos) para producir el compuesto (0.118 g). 1H NMR (CDCI3): d 7.63 (dd, 1H), 4.78 (bs, 1H), 3.87-3.45 (m, 6H), 2.62-2.44 (m, 6H), 2.31-2.12 (m, 2H), 1.49-1.47 (m, 18H), 1.23-1.07 (m, 2H), 0.75-0.53 (m, 2H). MS Cl: m/z 582 (MH + ).
EJEMPLO 12 Síntesis del ter-butiléster del ácido {5-amino-7-[(S)-3-(ter-b u toxica rbon i lam ino) pirrol idi n-1-il]-1 -ciclopropi 1-6, 8-difluoro-1 , 4- dihidro-2,4-dioxo-2H-quinazolina-3-il} carbámico Ter-butiléster del ácido {7-[(S)-(fer-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-5-bencilamino-1 -ciclopropil- 6,8-difluoro-1 ,4-dihidro-2,4-dioxo-2H-quinazolina-3-il}carbámico a partir del Ejemplo 10 (0.435 g, 0.676 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) se hidrógeno a temperatura ambiente y presión atmosférica sobre 20% de hidróxido de paladío en carbono (0.114 g) durante 27 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, el sólido se lavó con cloroformo, y los filtrados combinados se concentraron bajo vacío. La purificación por cromatografía en columna (2:3 de acetato de etilo/hexanos) dio fer-butiléster del ácido {5-amino-7-[(S)-3-(fer-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1 ,4-dihidro-2,4-dioxo-2H-quinazolina-3-il}-carbámico como un sólido (0.284 g). 1H NMR (CDCI3): d 6.61 (bs, 1H), 5.94 (bs, 2H), 4.82-4.69 (bd, 1H), 4.40-4.21 (m, 1H), 4.00-3.59 (m, 3H), 3.55-3.41 (m, 1H), 3.35-3.21 (m, 1H), 2.32-2.08 (m, 1H), 2.01-1.80 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.17-1.01 (m, 2H), 0.77-0.63 (m, 2H). EJEMPLO 13 Síntesis de la 8-Cíoro-1-ciclopropil-6-fluoro-3-metilamino-7-[(S)-3-metilaminopirrolidin-1-il]-1 H-quín azotina- 2, 4- diona Se burbujeo gas de cloruro ácido en éter dietílico (30 mL) durante 15 minutos. La solución resultante se enfrió entonces a 0°C y se agregó al fer-butiléster del ácido {7-[(S)-3-( ter- bu toxica rbonilmet ilamino)pirro lidip-1 -il]-8-clo ro -1-ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolina-3-iljmetil-carbámico a partir del Ejemplo 11 (0.118 g, 0.202 mmoles). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de 30 horas, el precipitado se filtró, se lavó con éter y hexanos, y secó bajo vacío para producir la sal clorhidrato del compuesto del título como un sólido (0.0632 g, pf 77-79°C). MS Cl: m/z 382 (MH + ).
EJEMPLO 14 Síntesis del ter-butiléster del ácido (8-Cloro-1-ciclopropil-6,7-difluoro-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolina-3-il)carbámico A una solución del fer-butiléster del ácido (3-cloro-2-ciclopropilamino-4,5-difluorobenzoil)-hidrazincarboxílico (Ejemplo 6c) (1.93 g, 5.34 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mL) se agregó carbonato de potasio (3.69 g, 26.7 mmoles) y trifósgeno (2.06 g, 6.95 mmoles). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 90 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, entonces se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío y purificó a través de cromatografía en columna instantánea (1:2 de acetato de etilo/hexanos) para producir el compuesto del título (1.27 g). MS El: m/z 386 (M + ).
EJEMPLO 15 Síntesis del Acido 2-Amino-4,5-difluorobenzoico, 2,2-dibencilhidr azida Se combinaron en 200 mL de cloruro de metileno ácido 4,5-difluoroantranílica (4.73 g, 27.3 mmoles) y N,N-dibencilhidrazina (8.69 g, 42 mmoles). Se agregó entonces a esta solución clorhidrato de 1-etil-3-(3-d?metilaminopropii)carbodiimida (EDAC) (7.85 g, 41 mmoles), y la mezcla se agitó durante 18 horas a 25°C. La solución se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, y se secó sobre sulfato de '•*> **< HM***??BU*?^*M*?* magnesio. La solución se concentró para dar 15.8 g de un aceite oscuro y purificó a través de cromatografía (Si02, CHCI3) para dar 3.4 g del compuesto del título como un sólido. MS Cl: m/z 368 (MH + ).
EJEMPLO 16 Síntesis de 3-Dibencilamino-6,7-difluor?'1H-quinazolina-2,4- diona Se combinaron ácido 2-amino-4,5-difluorobenzoico, 2,2-dibencílhidrazida (Ejemplo 15) (0.81 g, 2.2 mmoles) y trifósgeno (0.33 g, 1.1 mmoles) en 100 ml de cloruro de metileno y se agitaron a 25°C durante 20 horas. La solución se vertió en 200 ml de NaHC03 saturado, las capas se separaron, y la capa acuosa se lavó tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentraron para dar 0.86 g del compuesto del título como un sólido. MS Cl: m/z 394 (MH+).
EJEMPLO 17 Síntesis de la 3-dibencilamino-6,7-difluoro-1-sustituido-1H-quina zol i na- 2, 4- diona (a) 3-Dibencilamino-6,7-difluoro-1-ciclopropilmetil-1H-quinazolina-2,4-díona Se agregó una solución de 3-dibencilamino-6,7-difluoro-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 16) (0.43 g, 1.1 mmoles) en 10 ml de ?/,?/-dimetilformamida a una suspensión de hidruro de sodio (0.05 g, 1.3 mmoles) en 1.0 ml de N,N-dimetilformamida y se agitó durante 30 minutos. Se agregó bromometilciclopropano (0.16 ml, 1.6 mmoles), y la mezcla se agitó a 25°C durante 18 horas. La reacción se extinguió con 1 ml de agua y concentró al vacío. El residuo se disolvió en cloroformo, se lavó con agua, salmuera, y secó sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró y purificó a través de cromatografía (Si02, CHCI3) para dar 0.33 g del compuesto del título como un sólido. MS Cl: m/z 448 (MH + ). (b) 3-Dibencilamino-6,7-difluoro-1-etil-1H-quinazolina-2,4-diona Se agregó una solución de 3-dibencilam?no-6,7-difluoro-1 H-qu?nazohna-2,4-diona (Ejemplo 16) (0.43 g, 1.1 mmoles) en 10 ml de ?/,?/-dimetilformamida a una suspensión de hidruro de sodio (0.05 g, 1.3 mmoles) en 10 ml de N,N-dimetilformamida y se agitó durante 30 minutos. Se agregó yoduro de etilo (0.13 ml, 1.6 mmoles), y la mezcla se agitó a 25°C durante 18 horas. La reacción se extinguió con 1 ml de agua y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en cloroformo, se lavó con agua, salmuera, y secó sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró y purificó a través de cromatografía (Si02, CHCI3) para dar 0.34 g del compuesto del título como un sólido, pf 133-135°C, MS Cl, m/z 422 (MH + ) fcüüfc.A^f.jtfrjl jftl EJEMPLO 18 Cloración Método General de Cloración A una solución de un fer-butiléster del ácido benzoilhidrazincarboxílico (Ejemplo 7) en ácido acético (5 ml) se agregó ?/-clorosuccinimida (1.2 equivalente). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío y purificó a través de cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo/hexanos) para producir el fer-butiléster del ácido o robenzoilhidrazincarboxílico. Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo al Método de Cloración General anterior: (a) fer-butiléster del ácido de ?T-{4-[3-(fer- Butoxicarbonilaminometil)pirrolidin-1-il]-3-cloro-2-ciclopropilamino-5-fluorobenzoil}hidrazinacarboxílico (EM Cl: m/z 542 (MH + )) fer-butiléster del ácido de ?T-{4-[3-(fer-butoxicarbonilamino-metil)pirrolidin-1-il]-2-ciclopropilamino-5-fluorobenzoil}-hidrazinacarboxílico (Ejemplo 7a). (b) fer-butiléster del ácido de N'-4-[4-(ter-Butoxicarbonilpiperazin-1-il)-3-cloro-2-ciclopropilam?no-5-fluorobenzoiljhidrazinacarboxílico (EM Cl: m/z 528 (MH + )) fer-butiléster del ácido de ?/'-4-[4-(fer-butoxicarbon?lpiperazin-1 -il)- -»-» *-íím*.t«?ií.l?H1..*?*.. ¿M .i,i. ?£^yg^¡| "j^jj 25' 2-ciclopropilam?no-5-fluorobenzoil]h?drazinacarboxíl?co (Ejemplo 7b). (c) fer-butiléster del ácido de ?/'-{4-[3-(fer- Butoxicarbon?laminometil)-3-metilpirrolidin-1-il]-3-cloro-2- ciclopropilamino-5-fluorobenzoil}hidrazinacarboxílico (EM Cl: m/z 556 (MH + )) fer-butiléster del ácido de ?T-{4-[3-(fer- butoxicarbonilaminometil)-3-metilpirrolidin-1-il]-2- ciclopropilamino-5-fluorobenzoil}hidrazinacarboxílico (Ejemplo 7c). (d) fer-butiléster del ácido de ?/'-[4-(6-fer- Butoxicarbonilanuno-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-3-cloro-2- ciclopropilamino-5-fluorobenzoil]hidrazinacarboxílico (EM Cl: m/z 540 (MH + )) ter-butiléster del ácido de ?/'-[4-(6-fer- butoxicarbonilamino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-2- ciclop ropilamino-5-f I uorobenzoil]-hidrazinacarbox ílico (Ejemplo 7d). (e) fer-butiléster del ácido de ?/'-{4-[(S)-3-(fer- Butoxicarbonil-N-metilamino)pirrolidin-1-il]-3-cloro-2- ciclopropilam?no-5-fluorobenzoil}hidrazinacarboxílico (EM Cl: m/z 542 (MH + )) fer-butiléster del ácido de ?/'-{4-[(S)-3-(fer- butoxicarbon?l-N-metilamino)pirrolidin-1-il]-2-ciclopropilam?no-5- fluorobenzoil}-hidrazinacarboxílico (Ejemplo 7e). (f) fer-butiléster del ácido de ?/'-{4-[(SF3-(fer- Butoxicarbon?l-?/-amino)p?rrolidin-1-?l]-3-cloro-2(-2,4- difluoroanilino)-5-fluorobenzoil}hidrazinacarboxílico (CDCI3): d 9.70 (bs, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.93-Ó.82 (m, 1H), 6.70-6.62 (m, 2H), 6.48-Ó.34 (m, 2H), 4.91-4.87 (bs, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 3.78-3.60 (m, 2H), 3.50-3.28 (m, 2H), 2.33-2.20 (m, 1H), 1.94-1.66 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), (EM Cl: m/z 601(MH + )) fer-butiléster del ácido de ?/'-{4-[(S)-3-(fer-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-2-(2,4-difluoroanilino)-5-fluorobenzoil}-hidrazinacarboxílico (Ejemplo 7f). (g) fer-butiléster del ácido de ?/'-[4-((S)-7-íer-Butoxicarbonilamino-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)-3-cloro-2-ciclopropilamino-5-fluorobenzoil]hidrazinacarboxílico (EM Cl: 554 (MH + )) fer-butiléster del ácido de ?/'-[(S)4-(7-fer-butoxicarbonilamino-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)-2-ciclopropilamino-5-ffuorobenzoil]hidrazinacarboxílico (Ejemplo 7k). (h) fer-butiléster del ácido de ?/'-[4-(Pirrolidin-1 -il)-3-cloro-2-ciclopropilamino-5-fluoro-benzoil]hidrazinacarboxílico (EM Cl: m/z 413 (MH + )) fer-butiléster del ácido de ?/'-[4-(pirrolidin-1-il)-2-ciclopropilamino-5-fluorobenzoiljhidrazinacarboxílico fer-butil esfer (Ejemplo 7m). (i) ter-butiléster del ácido de ?T-{4-[3-(fer- Butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il)-3-cloro-5-fluoro-2-isopropilaminobenzoil}hidrazinacarboxílico (EM: m/z 530 (MH + )) fer-butiléster del ácido de ?T-{4-[3-(fer- bu toxica rbonilamino)pirrolidin-1-il]-5 -fluoro -2- ¡sopropilaminobenzoiljhidrazina (Ejemplo 7n). (j) fer-butiléster del ácido de ?/'-{4-[3-(fer- Butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-2-ciclobutilamino-3-cloro-5- fluorobenzoil}hidrazinacarboxílico (EM El: m/e 542 (MH + )) fer- butiléster del ácido de ?/'-{4-[3-(fer-butoxicarbonilamino)- pirrolidin-1-il]-2-ciclobutilamino-5- fluorobenzoil}hidrazinacarboxílico (Ejemplo 7q). (k) fer-butiiéster del ácido de ?/'-(1-{4-[3-(fer- Butoxicarbonilamino-metil)piperidin-1-il]-3-cloro-2- ciclopropilamino-5-fluorofenil}methanoil)hidrazinacarboxílico (EM Cl: m/e 556 (MH + )) fer-butiléster del ácido de ?/'-(1-{4-[3-(fer- butoxicarbonilaminometil)piperidin-1-il]-2-ciclopropilamino-5- fluoro-fenil}metanoil)hidrazinacarboxílico (Ejemplo 7z). (I) fer-butiléster del ácido de ?/'-[1 -(4-{3-[(fer- Butoxicarbonilisopropilamino)metil]-pirrolidin-1-il}-3-cloro-2- ciclopropilarmno-5-fluorofenil)metanoil]-hidrazinacarboxílico (EM Cl: m/e 584 (MH + )) fer-butiléster del ácido de ?/'-[1-(4-{3-[(fer- butoxicarbonilisopropilamino)metil]-pirrolidin-1-il}-2- ciclopropilamino-5-fluorofenil)methanoil]hidrazinacarboxílico (Ejemplo 7aa). (m) fer-butiléster del ácido de ?/'-(1-{4-[3-(fer- Butoxicarbonilaminometil)p?rrolidin-1-il]-3,5-dicloro- 2cicloprop?lam?nofenil}metanoil)hidrazinacarboxílico (EM Cl: nz/e 558 (MH + )) fer-butiléster del ácido de N'-(1 -{4-[3-(fer-butoxicarbonilamino-metil)pirrolidin-1-il]-5-cloro-2-c?clopropilaminofenil}methanoil)-hidrazinacarboxílico (Ejemplo 7bb).
EJEMPLO 19 Cloración de los Ácidos Benzoicos Sustituidos (a) Síntesis del ácido 3-Cloro-4, 5-d? fluoroantráni lico A una solución del ácido 4,5-difluoroantranílico (2.45 g, 14.2 mmoles) en diclorometano (25 ml) se agregó ácido acético (10 ml) y fer-butiléster del ácido hipocloroso (1.75 ml, 15.6 mmoles). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna instantánea (5% de alcohol isopropílico/1 % de ácido fórmido/94% de diclorometano) para producir ácido 3-cloro-4,5-difluoroantranílico como un aceite (2.97 g). MS Cl: m/z 206 (M*). 25Í (b) Acido 5-Cloro-4-fluoroantranílico A una solución del ácido 4-fluoroantranílico (0.882 g, 5.69 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) y ácido acético (10 ml) se agregó solución de hipoclorito de fer-butilo (0.71 ml, 6.25 mmoles) en diclorometano (1 ml) en gotas durante 1 minuto. Después de 90 minutos, la mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO-4, se filtró y el filtrado se concentró para producir ácido 5-cloro-4- fluoroantranílico (1.20 g). MS Cl: m/e 188 (M + ).
EJEMPLO 20 Síntesis del ácido 2-Bromo-3-cloro-4,5-difluorobenzoico Se agregaron una solución de bromuro cuproso (10.96 g, 49.2 mmoles) en acetonitrilo (100 ml) se enfrió a 0°C y luego nitrilo de fer-butilo (7.31 ml, 61.5 mmoles) y ácido 3-cloro-4,5- difluoroantranílico (Ejemplo 19) (8.51 g, 41.0 mmoles). La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente, y después de 20 horas, el solvente se eliminó bajo vacío. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1.0 M, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0 y filtró. El filtrado se concentró bajo vacío y purificó a través de cromatografía en columna (5% de alcohol isopropílico/1 % de ácido fórmico/94% de diclorometano) para producir ácido 2-bromo-3-cloro-4,5-difluorobenzoico como un sólido (7.96 g). MS Cl: m/z 271 (MH + ).
EJEMPLO 21 Síntesis del etiléster del ácido 4-[3-(ter- b u toxica rbon i I am i no) pirrol idi n-1 -i l]-2,3-di fluoro benzo ico A una solución del etiléster del ácido 4-[3-(fer- butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-2,3-difl uoro benzoico (Ejemplo 2h) (3.50 g, 9.50 mmoles) en diclorometano (80 ml) se agregó ácido acético (8 ml) y hipoclorito de fer-butilo (1.75 ml, 15.6 mmoles). Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró. Ei residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo 1:4/hexanos) para producir el compuesto del titulo (3.75 g) como un aceite. 1H NMR (CDCI3): d 7.69 (dd, 1H), 4.85-4.76 (bd, 1H), 4.50-4.20 (m, 3H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.62-3.36 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (s, 9H).
EJEMPLO 22 Síntesis del metiléster del ácido 2-ciclapropilamino-4,5> difluorobenzoico A una solución del ácido 2-ciclopropilamino-4,5-difluorobenzoico (Ejemplo 5a) (6.0 g, 28.1 mmoles), diclorometano (100 mL), y metanol (20 ml) se agregó en gotas (trimetilsilil)diazometano (2.9 M de solución en hexano) hasta la evolución del gas detenido. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas y 88% del ácido fórmico se agregó en gotas hasta que la evolución del gas contra el detenimiento. Se agregó agua, y la solución se extrajo con diclorometano, se g^mmg^ Al secó sobre MgS04, se filtró, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/EtOAc (9:1) como el eluyente para producir 5.4 g del compuesto del título como un aceite transparente. MS Cl: m/z 228 (MH + ).
EJEMPLO 23 (a) Síntesis de la 1-Ciclopropil-6,7-difluoro-1 H-quinazolina-2,4-diona A una solución del etiléster del ácido 2-ciclopropilamino-4,5-difluorobenzoico (Ejemplo 22) (5.0 g, 22.0 mmoles) en diclorometano seco (120 mL) bajo una atmósfera de N2 se agregó ¡socianato de clorosulfanilo (3.11 g, 22 mmoles). La solución se llevó a reaccionar a temperatura ambiente durante 4 hors, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se enfrió a -20°C, y una solución de salmuera fría (100 mL) regulada con NaHC03 se agregó. La solución se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. El volumen se redujo a la mitad con una corriente de aire, y el sólido se recolectó por filtración. El sólido seco se agregó a una solución de trietilamina (5 mL) en THF (250 mL) y se llevó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió, el solvente se eliminó bajo presión reducida, se disolvió en agua (100 mL), y acidificó a pH 1-2 con ácido clorhídrico 1.0 M. El precipitado resultante se recolectó a través de filtración para producir 2.0 g del compuesto del título. MS Cl: m/z 239 (MH+). (b) 1-Ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona Una solución de 1-ciclopropil-3-(3-metoxi-2,4,5-trifluorobenzo?l)urea (Ejemplo 27b, 0.94 g, 3.26 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) y ?/,?/-dimetilformamida (5 mL) se trató con hidruro de sodio (0 275 g, 6.8 mmoles, 60% en dispersión de aceite mineral) y calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió, trató con NH4CI saturado y se extrajo con diclorometano La capa orgánica se lavó entonces con salmuera, se secó sobre Na2S04 y concentró bajo presión reducida. La cromatografía en columna instantánea (1:3 de acetato de etilo/hexanos) produjo el compuesto del título. MS (El, M + 1) m/z 269. (c) Síntesis de la 8,9-difluoro-3-metil-2,3-dihidro-1-oxa-3a,5-diaza-fenalen-4, 6-diona Una solución de 1.5 g (6.2 mmoles) de metiléster del ácido 7,8-difluoro-3-metil-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxac¡n-5-carboxílico (Ejemplo 32a) en 25 ml de diclorometano se enfrió a -20°C y se trató en gotas con 0.92 g (6.5 mmoles) de isocíanato de clorosulfonilo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se trató con una solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y concentró al vacío. El residuo se disolvió en 50 mL de tetrahidrofurano, y la solución resultante se trató con 5.0 g (5.0 mmoles) de trietilamina. Después de calentar a reflujo durante 4 horas, el solvente se eliminó al vacío, y el residuo se trituró con 5 mL de diclorometano/acetato de etilo (80:20). El material insoluble se eliminó por filtración, se lavó con la mezcla solvente anterior (2 mL) para dar 0.25 g del compuesto del 26' título, pf 259-261°C. El filtrado se llevó a cromatografía sobre gel de sílice de grado instantáneo (malla 230-400) eluyendo con diclorometano/acetato de etilo (80:20) para dar 0.38 g del material de partida. La elusión continua produjo 0.2 g adicional del compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 11.78 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 1.23 (d, 3H). (d) Síntesis de la 8,9-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirido{3,2, 1-il]quinazolina-1 ,3 -diona Una solución de 1.07 g (4.4 mmoles) del metiléster del ácido 5,6-difluoro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrhidro-quinolin-d-carboxílico (Ejemplo 32) en 25 mL de diclorometano se enfrió a -20°C y trató en gotas con 0.85 g (6.0 mmoles) de isocianato de clorosulfonilo. La reacción se agitó a -20°C durante 1 hora, se trató con 1.0 g (12 mmoles) de acetato de sodio sólido, y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se enfrió en un baño de hielo y trituró con solución saturado de acetato de sodio en salmuera. El precipitado se eliminó por filtración, se lavó con solución de acetato de sodio y se secó al vacío. El precipitado seco se lavó con éter para remover el material de partida y se ,,¿aatfjfct ifc«.I»*^^ «^..^A. ^¿yjy secó al vacío. Ei sólido seco se suspendió en 40 mL de tetrahidrofurano seco, se enfrió a 5°C y se trató en porciones con 1.2 g (12 mmoles) de ter-butóxido de sodio Después que la adición se completó, la mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos, el baño se eliminó, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó al vacío; el residuo se disolvió en agua, se enfrió a 5°C y acidificó con ácido fórmico. El precipitado resultante se eliminó por filtración, se lavó con agua y secó al vacío produciendo O.d g del compuesto del título, pf 212-214°C. (e) 1-ciclopropil-6-fluoro-7-metilsulfanil-1H-pirido[2,3-d] p i ri m i di n -2 , - di o n a Una solución de 4.1 g (15.2 mmoles) de 2-c?clopropilam?no-5-fluoro-6-metilsulfan?lnicotinato de etilo (Ejemplo 34) en 125 mL de diclorometano se enfrió a -20°C y trató en gotas con 5.24 g (37 mmoles) de isocianato de clorosulfonilo. La reacción se agitó a -20°C durante 3 horas y se permitió comenzar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se volvió a enfriar a -20°C y trató con 6 8 g (80 mmoles) fi*. »m?¡¡fktiL¡±*Mi*i fjflaujaMMAittaMltttotd de acetato de sodio sólido. Después de agitar durante 1 hora sin enfriamiento, el solvente se eliminó al vacío sin calentamiento. El residuo se trituró con una solución saturada de acetato de sodio en salmuera y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ), filtraron y evaporaron al vacío. El residuo se suspendió en 100 mL de tetrahidrofurano y trataron con 3.6 g (32 mmoles) del terbutóxido de sodio sólido y se agitaron a temperatura ambiente durante 36 horas. El solvente se eliminó al vacío, el residuo triturado con 100 mL del ácido fórmido 1.0 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron al vacío para dar un residuo el cual se llevó a cromatografía sobre gel de sílice de grado instantáneo (malla de 230-400) eluyendo con diclorometano para dar 0.75 g del compuesto del título, pf 220-222°C.
Procedimiento General A Se agregó en porciones hidruro de sodio (3 equivalentes, 60% de dispersión de aceite mineral) a una solución de 1-ciclopropil-3-benzoilurea (Ejemplo 27) en 20:1 de tetrahidrofurano/?/,?/-dimetilformam?da a -25°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se llevó a reflujo durante la noche. Esta se vertió en agua helada, y la solución se acidificó con 10% de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó «on salmuera, se secó, y concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo/hexanos) para producir 1-ciclopropil-6,7-difluoro-1H-quinazolipa-2,4-dionas 8-sustituidas. Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo al Procedimiento General A del Ejemplo 23: (e) 1 -Ciclop ropil-6, 7-d if I uoro-d-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 8.61 (bs, 1H), 7.83 (dd, 1H), 3.37-3.35 (m, 1H), 2.60 (dd, 3H), 1.31-1.12 (m, 2H), 0.71-0.63 (m, 2H), de 1 -ciclopropil-3-(2,4,5-trifluoro-3-metilbenzoil)urea (Ejemplo 27c). (f) 1 -ciclop ropil -6, 7-difluo ro-5-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 3.37 (bs, 1H), 7.96 (dd, 1H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.61 (d, 3H), 1.26-1.14 (m, 2H), 0.81-0.73 (m, 2H)) de 1 -ciclopropil-3-(3,4,6-trifluoro-2-metilbenzo?l)urea (Ejemplo 27d). (g) 1 -ciclop rop i I -6, 7 -dif I uoro -d-etil-1 H-quinazolina-2,4-diona (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 9.41 (bs, 1H), 7.86-7.77 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 3H), 1.30-1 10 (m, 5H), 0.75-0.67 (m, 2H), de 1 -ciclopropil-3-(3-etil-2,4,5-trifluorobenzoilurea (Ejemplo 27e). (i) 7-Cloro-1 -ciclop ro pil-6-fl uo ro -1 H-pirido[2,3,d]pirimidin-2,4-diona (pf 214-216°C) de 1 -ciclopropil-3-(2,6-dicloro-5-fluoro-piridin-3-carbonil)urea (Ejemplo 27a).
EJEMPLO 24 (a) Síntesis de 3-Amino-1-cicloproU'6,7-dífluoro-1 H- quinazolina' 2, 4-diona A una solución de la 1-ciclopropil-6,7-difluoro-1H- 5 quinazolina-2,4-díona (Ejemplo 23a, 8.92 mmoles) en dioxano (7.5 mL) y dimetilformamida (7.5 mL) se agregó NaH (60% de dispersión en aceite, 428 mg, 10.7 mmoles). La solución se calentó a 60°C durante 10 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. A la solución enfriada se agregó 0-(2,4- 10 dinitrofenil)hidroxilamina (1.77 g, 8.92 mmoles), y la solución se calentó a 80°C durante 30 minutos. La solución roja resultante se enfrió a temperatura ambiente, vertió sobre hielo triturado, y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, filtraron, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. 15 El sólido resultante se trituró con Et20 y el aire seco produjo 1.44 g del compuesto del título. MS Cl: m/z 254 (MH + ). (b) 3- Amino-7-cloro-1 -ciclop ropi 1-6- fluoro-1 H- piridio[2,3,d]pirimidin-2,4-diona Una solución de 3.83 g (15 mmoles) de 7-cloro-1- ciclopropil-6-fluoro-1H-pirido[2,3-d]?i ¡dimin-2,4-diona (Ejemplo 23j) en 50 mL de dimetilformamida-dioxano (1:1) se enfrió a 0°C y se trató en porciones con 0.8 g (20 mmoles) de 60% de hidruro de sodio/aceite mineral. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se volvió a enfriar a 0°C y 3.2 g (16 mmoles) de 2,4-dinitrofenilhídroxilamina se agregó todo a la vez. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, el dioxano se eliminó al vacío y el residuo se diluyó a 300 mL con hielo y agua y se agitó a 5°C durante 1 hora. El precipitado se eliminó por filtración, se lavó con agua, éter y secó al vacío para dar 2.65 g del compuesto del título, pf 192- 194°C. Una segunda cosecha (0.6 g) podría aislarse evaporando el filtrado y triturando el residuo con éter de petróleo. (c) Acido 3-Am¡no-1-c¡clopropil-6-fluoro-2,4-d¡oxo-1 ,2,3,4- tetrahidro-pirido[2,3-d]piridimin-7-tiosu ¡fónico Una solución de 0.47 g (1.57 mmoles) del ácido 1- ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1.2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3,- d]pirimidin-7-tiosulfónico (Ejemplo 35) en 20 ml de dimetilformamida/dioxano (1:1) se trató en porciones con 0.08 g (2.0 mmoles) de 60% de hidruro de sodio/aceite mineral. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 0.32 g (1.6 mmoles) de 2,4-dinitrofenilhidroxilamina se agregó todo a la vez. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, el dioxano se eliminó al vacío y el residuo se diluyó a 100 ml con hielo y agua y se agitó a 5°C durante 1 hora. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) con las capas orgánicas combinadas siendo lavadas con agua, secadas (MgS04), filtradas y evaporadas al vacío para dar 0.4 g del compuesto del título, pf 167-169°C. >á*.*?? * M. *~L- . ..-?dtoMu.. »^^É^*..Í»M. ^j^^^í^y^M Procedimiento General A (Ejemplo 24) A una solución de la 1 -ciclopropil-6,7-difluoro-1 H- quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 23) en 1:1 tetrahidrofurano seco o dioxano y ?/,/V-dimetilformam?da se agregó en porciones hidruro de sodio (1.1 equivalentes, 60% de dispersión de aceite mineral) a temperatura ambiente. Después de agitar a 50°C durante 20 a 30 minutos, la solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se agregó 2,4-dinitrofenilhidroxilamina (4 equivalentes). La mezcla se calentó de 60°C a 80°C durante 30 minutos, se enfrió, y el dioxano se eliminó bajo presión reducida. El residuo se vertió en agua helada y extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, secaron con Na2S04, y concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexanos) para producir una 3-amino-1-ciclopropil-6,7- difluoro-1H-quinazolina-2,4-diona. Los compuestos se sintetizaron de acuerdo al Procedimiento General A del Ejemplo 24: (d) 3 -Amino-1 -ciclopropil -6, 7-difluoro-8-met oxi-1H- quinazolina-2,4-diona (MS El: m/z 284 (MH + )) a partir de la 1- ciclopropil-6,7-difluoro-d-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 23b). (e) 3-Amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-1H- quinazolina-2,4-diona (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.86 (dd, 1H), 5.20 (bs, 2H), 3.48-3.38 (m, 1H), 2.61 (dd, 3H), 1.29-1.17 (m, 2H), 0.73-062 (m, 2H), de 1 -c?clopropil-6,7-difluoro-8-metil- 1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 23e). (f) 3-Amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-5-met?l-1H- quinazolina-2,4-diona (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.45 (dd, 1H), 5.28 (bs, 2H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.77 (d, 3H), 1.41-1.31 (m, 2H), 0.98-0.93 (m, 2H), de 1 -ciclopropil-6,7-difluoro-5-metil- 1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 23f). (g) 3 -A mino-1 -ciclop ropil -6, 7-di fluoro -8-et il-1 H- quinazolina-2,4-diona (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.84-7.75 (t, 1H), 5.37 (bs, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.37-3.21 (m, 2H), 1.29- 1.15 (m, 5H), 0.75-0.66 (m, 2H) de 1 -ciclopropil-6,7-difluoro-8- etil-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 23g). (h) 5-Amino-8,9-difluoro-3-metil-2,3-dihidro-1-oxa- 3a,5-diaza-fenaleno-4,6-diona (pf 171-173°C) de 8,9-difluoro-3- metil-2,3-dihidro-1-oxa-3a,5-diaza-fenaleno-4,6-diona (Ejemplo 23c). (i) 2-Amino-8,9-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H- pirido[3,2,1-ij]quinazolina-1 ,3-diona, pf 140-142°C, 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.90 (m, 1H), 5.30 (bs, 2H), 5.07 (m, 1H) 3.08 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.31 (d, 3H) de 8,9-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-p?rido[3,2,1-ij]quinazolina- 1,3-diona (Ejemplo 23d).
EJEMPLO 25 Síntesis de la {3-Amino-7-[(S)-3-(ter-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-1 H-quin azo lin a-2, 4- dio na A una solución de la 3-amino-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-1H-quinazolinaa-2,4-diona (Ejemplo 24a) (50.0 mg, 0.20 mmoles) y trietilamina (74 mg, 0.74 mmoles) en acetonitrilo (3 mL) se agregó fer-butiléster del ácido (S)-pirrolidin-3-il carbámico (74 mg, 0.40 mmoles). La solución se llevó a reflujo durante 18 horas, el solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se trituró con agua. El sólido se recolectó por filtración y secó el aire para producir 74 mg del compuesto del título MS Cl: m/z 420 (MH + ).
EJEMPLO 26 Síntesis de Benzamidas Procedimiento General A Una solución de ácido benzoico apropiadamente sustituido, cloruro de oxalilo (1.5 equivalentes) y diclorometano ¿¿¿^^aftißli i^ M ^«ÍgMbUgHJg se trataron con ?/,?/-dimetilformamida (2 gotas), la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en THF seco y se agregó lentamente a una solución de amoniaco en éter dietílico a -70°C. La mezcla se permitió entonces calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró entonces y el sólido resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, y secó sobre Na2S04. El solvente se concentró entonces al vacío para proporcionar la amida deseada. Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo al método del Procedimiento General A anterior: (a) 3,4,6-Trifluoro-2-metilbenzamida. (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 6.89-6.77 (m, 1H) 6.41 (bs, 1H), 5.95 (bs, 1H), 2.39 (d, 3H)) de ácido 3,4,6-trifluorobenzoico (Hagen S. et al., Heterocicl. Chem., 1990:27[6]:1609-1616). (b) 3-Etil-2,4,5-trifluorobenzamida, (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.78-7.60 (m, 1H), 6.61 (bs, 2H), 2.67 (q, 2H), 1.15 (t, 3H)) de ácido 3-etil-2,4,5-trifluorobenzoico (Takemura, PCT Int. Appl., 1996, WO 9623782).
EJEMPLO 27 (a) 1 -Ciclop ropi l-3-(2, - dicloro- 5-t I uoro-piridin-3-carbonil)urea Una solución de 5.8 g (27.8 mmoles) de 2,6-dicloro-5-fluoronicotinamida (Chem. Pharm. Bull., 1987;35:2280) en 60 ml de diclorometano se trató en gotas con 5.1 g (40 mmoles) de cloruro de oxalilo, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. El solvente se eliminó al vacío, y el residuo se disolvió en 50 ml de diclorometano, el cual también se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en 50 ml de diclorometano, se enfrió a -20°C y trató en gotas con 2.28 g (40 mmoles) de ciclopropilamina. La mezcla de reacción se agitó de -20°C a -10°C durante ? hora, luego se permitió iniciar a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se trituró con 25 mL de diclorometano, el cual también se eliminó al vacío para dar 8.0 g del compuesto del título, pf 171-173°C.
Procedimiento General A s?á ? kl.*.il*-l. '*•**- "-"^ímn.
A una solución de benzamida sustituida (Ejemplo 26) en 1 ,2-dicloroetano se agrego cloruro de oxalilo (1.5 equivalentes) y la mezcla se llevó a reflujo durante 16 horas. El solvente entonces se eliminó bajo presión reducida para obtener un isocianato sin purificar. El isocianato se tomó entonces en dioxano, se enfrió a 0°C y trató con ciclopropilamina (1.5 equivalentes) en dioxano. La mezcla se calentó entonces a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se concentró entonces bajo presión reducida, disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, secó sobre Na2S04 y evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó entonces por cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo/hexanos) para producir la 1-ciclopropil-3-benzoilurea. Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo al método del Procedimiento General A anterior: (b) 1 -Ciclop rop i I- 3- (2, 4, 5-trif luo ro-3-metox¡- benzoil)urea (MS ES (MH + ): m/z 289 (de 2,4,5-trifluoro-3- metoxibenzamida (Masuzawa K., Suzue S., Hirai K., Ishizaki T., Eur. Pat. Appl., 1987, EP 230295). (C) 1-Ciclopropil-3-(2,4,5-trifluoro-3-metilbenzoil)urea (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 8.69 (d, 1H), 8.48 (bs, 1H), 7.75- 7.62 (m, 1H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.30 (dd, 3H), 0.87-0.78 (m, 2H), 0.67-0.59 (m, 2H), de 2,4,5-trifluoro-3-metilbenzamida (Masuzawa K., Suzue S., Hirai K., Ishizaki T., Eur. Pat. Appl., 1987, EP 237955). (d) 1-Ciclopropil-3-(3,4,6-trifluoro-2-metilbenzoil)urea (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 8.99 (bs, 1H), 8.37 (bs, 1H), 6.93-6.80 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.35 (d, 3H), 0.84-0.71 (m, 2H), 0.66-0.58 (m, 2H), de 3,4,6-trifluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 26a). (e) 1-Ciclopropil-3-(3-etil-2,4,5-trifluorobenzoil)urea (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 8.76-8.69 (bd, 1H), 8.50 (bs, 1H), 7.76-7.63 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 3H), 1.27-1.20 (m, 3H), 0.91-0.81 (m, 2H), 0.71-0.61 (m, 2H de 3-etil-2,4-trifluorobenzamida (Ejemplo 26b).
EJEMPLO 28 (a) Síntesis del ter-butiléster del ácido {(R)-1-[(S)-1-(3-amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1 , 2,3,4-tetr ahidr oquinazolina-7-il-pirrolidin-3-il]etil} -carbámico Una solución de 0.57 g (2.0 mmoles) de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d), 0.64 g (3.0 mmoles) del fer-butiléster del ácido ((S)-(R)-1-pirrolidin-3-iletil)carbámico (J. Het. Chem., 1992:29:1481), 0.81 g (8.0 mmoles) de trietilamina y 10 mL de ,a A^.,.^ «fc^,.» ^^^A^a¿^^,^^a?^^ sulfóxido de dimetilo se calentó a 110°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en 150 mL de hielo y agua, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 125 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, secaron (MgS0 ), filtraron y evaporaron al vacío para dar 1.1 g del producto sin purificar. La cromatografía en gel de sílice de grado instantáneo (malla 230-400) eluyendo con diclorometano/etanol (9:1) proporcionó 0.92 g del compuesto del título, pf 96.98°C. (b) Síntesis del ter-butiléster del ácido {(S)-1-[(S)-1-(3-amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahiroquinazolina-7-il-pirrolidin-3-il]etil}- carbámico Una solución de 0.57 g (2.0 mmoles) de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d), 0.64 g (3.0 mmoles) de fer-butiléster del ácido ((S)-(S)-1-pirrolidin-3-iletil)carbámico (J. Het. Chem., 1992:29:1481), 0.81 g (8.0 mmoles) de trietilamina, y 10 mL de sulfóxido de dimetilo se calentó a 110°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en 150 mL de hielo y agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x ri¿*.-i^^ *,„.., nt«„ ,«........^^^^..^^^^^^^^^^^^^^j.^ 125 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, secaron (MgS0 ), filtraron y evaporaron al vacío para dar 1.08 g del producto sin purificar. La cromatografía en gel de sílice de grado instantáneo (malla 230-400) eluyendo con diclorometano/etanol (9:1) proporcionó 0.9 g del compuesto del título, pf 87.89°C. (c) Síntesis del ter-butiléster del ácido {(R)-1-[(S)-1-(3- Amino-1-ciclop ropil-6-f luo ro-8-m etil-2, 4-dioxo-1, 2,3, 4- tetrahi dro-q ui na zol i n a-7-il)-pirroli di n-3-il-etil} -carbámico Una solución de 0.5 g (1.9 mmoles) de la 3-amino-1- ciclopropil-6,7-difl uoro -8-met il-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e), 0.64 g (3.0 mmoles) de fer-butiléster del ácido ((S)-(R)-1-pirrolidin-3-iletil)carbámico, 0.81 g (8.0 mmoles) de trietilamina y 10 ml de sulfóxido de dimetilo se calentó a 110°C durante 24 horas. Después que la cromatografía de capa delgada mostró reacción incompleta, 0.43 g adicionales (2.0 mmoles) del derivado de pirrolidina y 0.81 g (8.0 mmoles) de trietilamina se agregaron y la reacción se calentó a 120°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en 200 mL de hielo y agua y extrajo con acetato de etilo (2 x 125 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, secaron (MgS04), filtraron y evaporaron al vacío para dar 1.1 g del producto sin purificar. La cromatografía en gel de sílice de grado instantáneo (malla 230-400) eluyendo con aceato de etilo proporcionó 0.4 g del compuesto del título, pf 86.88°C. (d) Síntesis del ter-butiléster del ácido {(S)-1-[(S)-1-(3-Amin?'1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-te arbámico Una solución de 0.5 g (1.9 mmoles) de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e), 0.64 g (3.0 mmoles) del fer-butiléster del ácido ((S)-(S)-1-pirrolidin-3-iletil)carbámido, 0.81 g (8.0 mmoles) de treitilamina y 10 mL de sulfóxido de dimetilo se calentó a 110°C durante 24 horas. Después que la cromatografía de capa delgada mostró reación incompleta, 0.43 g adicionales (2.0 mmoles) del derivado de pirrolidina y 0.81 g (8.0 mmoles) de trietilamina se agregaron y la reacción se calentó a 120°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en 200 mL de hielo y agua y extrajo con acetato de etilo (2 x 125 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, secaron (MgS0 ), filtraron y evaporaron al vacío para dar 1.3 g del producto sin purificar. La cromatografía en gel de sílice de grado instantáneo (malla 230-400) eluyendo con 400 mL de diclorometo/acetato de etilo (8:2), 600 ml de (6:4) y 1 litro de (4:6) proporcionó 0.46 g del compuesto del título, pf 84-86°C. (e) Síntesis del ter-butiléster del ácido [(S)-1-(5-Amin?"8- fluoro-3-metil-4,6-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H-1-oxa,3a,5' diazafenalen-9-il)pirrolidin-3-il]carbámico NHBoc Una solución de 0.2 g (0.75 mmoles) de 5-amino-8,9- difluoro-3-metil-2,3-dihidro-1-oxa-3a,5-diazafenalen-4,6-diona (Ejemplo 24h), 0.58 h (2.0 mmoles) de fer-butiléster del ácido (S)-3-pirrolidincarbámico (J. Med. Chem., 1992,35:1764), 0.5 g (0.5 mmoles) de trietilamina y 20 mL de acetonitplo se calentó a reflujo durante 18 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se dividió entre diclorometano-agua. La capa orgánica se lavó con agua, secó (MgS0 ) y concentró al vacío. El residuo se llevó a cromatografía sobre gel de sílice de grado instantáneo (malla 230-400) eluyendo con diclorometano/etanol (95:5) para dar 0.34 g del compuesto del título, pf 114-116°C. (f) Ter-butiléster del ácido {(S)-1-[(R)-1-(5-amino-8-fluoro-3-metil-4,6-dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-4H'1-oxa-3a,5-diazafenalen~ 9-il) pirrol idi n-3-il]etil}carbámico Una solución de 0.11 g (0.41 mmoles) de 5-amino-8,9-difluoro-3-metil-2,3-dihidro-1-oxa,3a,5-diazafenalen-4,6-diona (Ejemplo 24h), 0.26 g (1.3 mmoles) de fer-butiléster del ácido ((R)-(S)-1-pirrolidín-3-íletil)carbámico (J. Het. Chem., 1992;29:1481), 0.25 (2.5 mmoles) de trietilamina y 10 mL de acetonitrilo se calentó a reflujo durante 18 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo/agua. La capa orgánica se lavó con agua, secó (MgS0 ) y concentró al vacío. El residuo se llevó a cromatografía sobre gel de sílice de grado instantáneo (malla 230-400) eluyendo con diclorometano/etano (95:5) para dar 0.14 g del compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.43 (d, 1H), 5.24 (bs, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.99 (m 1H), 3.86 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (m, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.20 (d, 3H). (g) Ter-butiléster del ácido [(S)-1-(2-Amino-9-fluoro-5-metil- 1)3-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij]quinazolina' 8- i I) pirro I i di n-3-il]carbá mico Una solución de 0.12 g (0.45 mmoles) de 5-amino-8.9-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirido[3,2,1-ij]quinazolina-1,3-diona (Ejemplo 24i) 0.34 g (1.8 mmoles) de fer-butiléster del ácido (S)-3-pirrolidincarbámico (J. Med. Chem., 1992;35:1764), 0.2 g (2.0 mmoles) de trietilamina y 7 mL de sulfóxido de dimetilo se calentó a 110°C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 80 mL de hielo y agua y se agitó a 5CC durante 1 hora. El precipitado resultante se eliminó por filtración, lavó con agua y secó al vacío. El sólido se llevó a cromatografía sobre gel de sílice de grado instantáneo (malla 230-400) eluyendo con diclorometano/etanol (9:1) para dar 0.14 g del compuesto del título, pf 98.100°C. tí***..¡ ,*».*. ^tos¿t. ^.i-.-Jt^j^Ma^^toLa^Éto^^^^ * r (h) Ter-butiléster del acido {(R)-3-[(S)-1-(2-amino-9-fluoro-5- metil-1, 3-dioxo-2, 3,6, 7-tetrahidro-1 H,5H-pirido[3, 2, 1- ij]quinazolina-8-il) pirrol idin-3-il}etilcarbámico Una solución de 0.12 g (0.45 mmoles) de 5-amino-8,9- difluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirido[3,2,1-ij]quinazolina-1,3- diona (Ejemplo 24 i) , 0.39 g (1.8 mmoles) de fer-butiléster del ácido ((R)-(S)-1-pirrolidin-3-iletil)carbámico (J. Het. Chem., 1992;29:1481 ), en 5 mL de sulfóxido de dimetilo se calentó a 110°C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 80 mL de agua helada y se agitó a 5°C durante 1 hora. El precipitado resultante se eliminó por filtración, se lavó con agua y secó al vacío. El sólido se llevó a cromatografía sobre gel de sílice de grado instantáneo (malla 230-400) eluyendo con diclorometano/etanol (9:1) para dar 0.13 g del compuesto del título, pf 93.95°C. (i) Ter-butíléster del ácido [1-(3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-7-i I) pirrol i di n-3-il]carbá mico Una solución de 0.11 g (0.4 mmoles) de 3-amino-7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2,3-diona (Ejemplo 24b), 0.105 g (0.56 mmoles) del ter-butiléster del ácido (S)-3-pirrolidincarbámico (J. Med. Chem., 1992;35: 1764), 1.2 mL de N, N-diisopropiletilamina y 3 mL de acetonitrilo se calentó a 50°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 9 ml de agua, se enfrió a 0°C y el sólido se eliminó por filtración, se lavó con 50% de acetonitrilo acuoso y secó al vacío para dar 0.14 g del compuesto del título, pf 108-110°C. (j) Ter-butiléster del ácido {(S)-1-[(R)-1-(3-amino-1-ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidropirido{2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-il]etil}-carbámico Una solución de 0.12 g (0.38 mmoles) del ácido 3-am?no-1 -ciclop ropil-6 -fluoro -2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4 -tetrahidro -pirido[2,3-d]?irimidin-7-tiosulfónico (Compuesto 24c) en 10 mL de acetonitrilo se trató con 0.24 g (1.14 mmoles) del ter-butiléster del ácido ((R)-(S)-1-pirrolidin-3-iletil)carbámico (J. Het. Chem., 1992;29:1481 ), 0.25 g (2.5 mmoles) de trietilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego a 50°C durante 1 hora. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo (50 mL) y agua (25 mL). La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04), filtró y evaporó al vacío para dar 0.28 g. La cromatografía en columna de gel de sílice de grado instantáneo (malla 230-400) (2 x 12 cm) eluyendo con diclorometano/etanol (95:5) proporcionó 0.1 g del compuesto del título, pf 175-177°C.
Procedimiento General A Una Solución del Ejemplo 24, 1-2.5 equivalentes de la cadena lateral de amina heterocíclica, y 3-3.5 equivalentes 1,8-diazabiciclo-5,4,0-undecen-7-eno (DBU) o trietilamina se agitaron en sulfóxido de dimetilo (1 mL) a 130°C durante 3 a 48 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna .i-.** a t»¡?U*aHA. -• ^¡L» »^ r^T.m¿áá?ÁTi.AA instantánea (isopropanol/diclorometano) para producir el producto.
Procedimiento General B Una solución del Ejemplo 24 y cadena latería de diamina heterocíclica (1.5-3.0 equivalentes) se agitó en sulfóxido de dimetilo a 130°C durante 3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo resultante se volvió a disolver en diclorometano y mientras se agitó, se agregó dicarbonato de di-fer-butilo (0.41 g, 1.87 mmoles). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró y el producto se purificó a través de cromatografía en columna instantánea (1:1 de EtOAc/hexanos) para producir el producto.
Procedimiento General C Una solución del Ejemplo 24, cadena lateral de diamina heterocíclica (1.5-3.0 equivalentes) y tetrametil guanidina (1.5-0 equivalentes) se agitó en sulfóxido de dimetilo a (80°C-130°C) durante 36 a 24 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con agua y NH4CI saturado. El sólido se lavó con agua y se secó para dar el sólido sin purificar. El producto se purificó a través de cromatografía en columna instantánea (Si02) utilizando (CHCl3/MeOH o acetato de etilo/hexanos) para producir el producto. Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo al Procedimiento General A, B y C del Ejemplo 28: (k) fer-butiléster del ácido de {1-[(R)-1 -((S)-3-Amino- 1 -ciclopropi I -6-f I uoro-8-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina-7-il)pirrolidin-3-il]etil}carbamico (EM ES: m/z 462 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil- 6,7-difluoro-8-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de (R)-((S)-1-pirrolidin-3-il)etilcarbamico (Kimura Y., Atarashi S., Takahashi M., Hayakkawa I., Chem. Phurm. Bull., 1994;42:1442) utilizando el MétodoGeneral A. (I) ter-butiléster del ácido de {1-[(S)-1 -(3-Amino-1- ciclop ropi 1-6 -fluoro -8-met il-2, 4-d ioxo-1 , 2,3, 4- tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidín-3-il]-1-metoiletil}carbamico (EM ES: m/z 476 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1- ciclop ro pil-6,7-difl uoro -8-met il-1 H-quinazolina-2, 4 -diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de [(S)-(pirrolidin-3-yl)- 1 -metiletil]carbamico utilizando el Método General A. (m) fer-buti1- éster del ácido {1-[1-(3-Amino-1- ciclop rop i I -6-f I uoro -8-metil -2, 4-d ioxo-1, 2,3, 4- tetrahidroqu?nazolin-7-il)-3-metoxipirrolidin-3-il]etil}carbamico (EM ES: m/z 492 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-am?no-1- ciclop rop i I -6, 7 -dif I uoro -8-met il-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de [1 -(3-metoxipirrolidin- 3-¡l)etil]carbamico (Ejemplo A5b) utilizando el Método General A. (n) ter-butiléster del ácido de [3-(3-Amino-1- ciclop ropil-6 -fluoro -8-metii-2, 4-d ioxo-1, 2,3, 4- tetrahidro quinazolin -7 -il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]carbamico (EM ES: m/z 446 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1- ciclop ro pil -6, 7-di fluoro -8-met il-1 H-quínazolina-2, 4 -diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de 3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilcarbamic (Brighty K.E., 1991, EP 413455) utilizando el Método General A. (o) fer-bitil éster del ácido {1-[1 -(3-Amino-1- ci clopropil -6-f luoro-8-metoxi-2, 4-di oxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolin-7-il)-3-fluoropirrolidin-3-il]etil}carbarmico (MS ES: m/z 496 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1- ciclopropil-6,7-difluoro-8-metox¡-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y ácido ter-butil éster (4-fluoro-pirrolidin-3- il)etilcarbamico (Ejemplo A5c) utilizando el método general A. (p) ter-butiiéster del ácido de [1 -(3-Amino-1- ciclop rop i I -6-f I uoro -5-metil -2, 4-d ioxo-1, 2,3,4- tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3-il] (EM ES: m/z 434 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-5- metil-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24f) y ácido ter-butil éster (pirrolidin-3-il)carbamico utilizando el Método General A. (q) fer-butiléster del ácido de {1 -(R)-[1 -(S)-(3-Amino-1-eyelopropi1-6-fl uoro -5-metil-2,4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3-il]etil}carbamico (EM ES:m/z 462 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difl uoro -5-met il-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24f) y ((R)-((S)-1-pirrolidín-3-i1-etil)amina utilizando el Método General A. (r) ter-butiléster del ácido de [1 -(3-Amino-1-ciclop ropil-6-fluoro -8-met il-2, 4-d ioxo-1, 2,3, 4-tet rahidro quinazolin-7-il)-3-metoximetilpirrolidin-3-ilmetiljcarbamico (EM ES: m/z 493 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-eyelopropi1 -6,7-difluoro-8-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de (3-metoximetilpirrolidin-3-ilmetil)carbamico (Ejemplo A5d) utilizando el Método General A. (s) ter-butiléster del ácido de [1-(3-Amino-1-ci clopropi l-6-f I uoro -8-metil-2,4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-3 -fluoro metilpirro lidin-3-ilmetil]carbamico (1H NMR (200 MHz, CDC13): d 7.60 (d, 1H), 5.18 (bs, 1H), 4.97 (bs, 2H), 4.61-4.10 (m, 4H), 3.72-3.19 (m, SH), 2.46 (s, 3H), 2.00-1.71 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.21-1.10 (m, 2H), 0.68-0.56 (m, 2H)) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1- ÉiíiÉ ÉHMíÉMMiÉÉiiÉÉ ciclop ropil-6,7-difluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de 1-(3-fluorometilp?rrolidin-3-ilmetil]carbam?co (Li Q., Wang W., Berst K.B., Claiborne A., Hasvold L., Raye K., Tufano M., et al., Bioorg Med. Chem. Lett., 1998;8:1953-1958) utilizando el Método General A. (t) ter-butiléster del ácido de [trans-(3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazo!in-7-il) -4 -tri fluoro metilpirro lidin-3-¡Imetiljcarbamic (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.56 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.75 (bs, 1H), 3.97-3.68 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.51-3.13 (m, 4H), 2.98-2.60 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.20-1.08 (m, 2H), 0.71-0.55 (m, 2H)) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y fer-butiléster del ácido de [trans-(4-trifluorometilpirrolidin-3-ilmetil]carbamic (Li Q., Wang W., Berst K.B., Claibome A., Hasvold L., Raye K., Tufano M., et al., Bioorg Med. Chem. Lett., 1998;8:1953-1958) utilizando el Método General A. (u) fer-butiléster del ácido de {1-[1-(3-Amino-1-ciclop ropil-6-fl uoro -8-met oxi-2,4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroqu?nazolin-7-il)piperidin-3-il]etii}carbamico (EM (ES, M + 1) m/z 492 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-c?clopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1H-qu?nazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y fer-butiléster del ácido de (1 -piperidin-3- iletil)carbamico (Ejemplo ASe) utilizando el Método General A. (v) fer-butiléster del ácido de {1 -[1{3-Amino-1- ciclop ropil-6 -fluoro -8-metil-2, 4-d ioxo-1, 2,3,4- tetrahidroquinazolin-7-il)piperidin-3-il]etil}carbamico (EM ES: m/z 476 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1 -ciclopropil- 6,7-difluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de 1 -(piperidin-3-il)etilcarbamico (Ejemplo ASe) utilizando el Método General A. (w) fer-butiléster del ácido de {1 -[1 -(3-Amino-1- ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolin-7-il)-4,4-dimetilpirrolidin-3-il]etil}carbamico (EM ES: m/z 506 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1- ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1H-quínazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y fer-butiléster del ácido de [1-(4,4- dimetilpirrolidin-3-il)etil]carbamico (Ejemplo A5f) utilizando el Método General A. (x) ter-butiléster del ácido de {1-[1 -(3-Amino-1- ciclopropil-6-fl uoro -8-met il-2, 4-d ¡oxo- 1 , 2,3,4- tetrahidroquinazolin-7-¡l)-4,4-dimetilp¡rrolidin-3-il]etil}carbamico (EM ES: m/z 490 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1- ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de [1-(4,4- dimetilpirrolidin-3-il)etil]carbamico (Ejemplo A5f) utilizando el Método General A. (y) ter-butiléster del ácido de {1 -[1 -(3-Amino-1-ciciopropil-6-fluoro -8-met il-2, 4-d ¡oxo-1, 2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4-met¡lpirrolid¡n-3-il]etil}carbamico (EM ES: m/z 476 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difl uoro -8-met il-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de [1-(4-metilpirrolídin-3-il)etil]carbamico (Ejemplo A5g) utilizando el Método General A. (z) ter-butiléster del ácido de [1 -(3-Amino-1-ciclop ropil-6-fl uoro -8-metil -2, 4-d ioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinazolin-7-il)-3-fenilpirrol¡din-3-il]carbamico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.61 (d, 1H), 7.50-7.12 (m, 5H), 5.19 (bs, 2H), 4.07-3.70 (m, 3H), 3.62-3.34 (m, 2H), 2.68-2.52 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.50-0.95 (m, I 1H), 0.62 (m, 2H)) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y terbutiléster del ácido de (3-fen¡lpirrol¡din-3-il)carbamico (Ejemplo A30) (utilizando el Método General A). (aa) ter-butiléster del ácido de [1 -(3-Amino-1-c?clopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-3-fenilpirrolidin-3-ilmetil]carbamico ( H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.68 (d, 1H), 7.50-7.29 (m, 5H), 6.72 ^.^ .^Mm,.¡rtr?.X,..^.??^^,.r M..y., r ^^ ftggg (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.18-3.85 (m, 3H), 3.78-3.52 (m, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.58-2.39 (m, 4H), 1.62-0.62 (m, 15H) de 3-amino-1- ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de (3-fenilpirrolidin-3- ilmetil)carbamico (Ejemplo ASp) utilizando el Método General A. (bb) ter-butiléster del ácido de [5-(3-Amino-1- ciclopropil-6 -f luo ro-8-m etil-2, 4-d ioxo-1, 2,3, 4- tetrahidroquinazolina-7-il)5-azaspiro[2.4]hept-7- ilmetil]carbamieo (EM ES: m/z 474 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-1 H- qu¡nazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de (5-azaspiro[2,4]hept-7-ilmetil)carbamico (Ejemplo A5h) utilizando el Método General A. (cc) ter-butiléster del ácido de [5-(3-Amino-1- ciclop ropil-6-f luo ro-8-metox¡-2, 4-dioxo-1, 2,3, 4- tetrahidroquinazolin-7-il)-5-azaspiro[2.4]hept-7-ilmetil]carbamico (EM ES: m/z 490 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1- ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y fer-butiléster del ácido de 5-azaspiro[2,4]hept- 7-ilmetil)carbamico (Ejemplo A5h) utilizando el Método General A. (dd) ter-butiléster del ácido de [1-(3-Amino-1- ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidroquinazolin-7-il)-3-hidroxipirrolidin-3-ilmetil]carbamico (EM ES: m/z 480 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y ter-butiléster del ácido de (3-hidroxypirrolidin-3-ilmetil)carbamico (Ejemplo A5i) utilizando el Método General A. (ee) ter-butiléster del ácido de [1-(3-Amino-1-ciclop ropil-6-fl uoro -8-met il-2, 4-d ioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinazolin-7-il)piperidin-3-ilmetil]carbamico (REF) (EM ES: m/z 462 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-Amino-1-ciclopropil-d,7-difi uoro -8-met il-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de (piperidin-3-¡lmetil]carbamico (Hilpert K., Ackermann J., Banner D.W., Gast A., Gubemator K., Hadvary P., Labler L., et al., J. Med. Chem., 1994;37[23]:3889-3901) utilizando el Método General A. (ff) fer-butiléster del ácido de [1 43-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4-metoxipirrolidin-3-il]carbamico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.60-7.54 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.20-3.85 (m, 5H), 3.42 (s, 3H), 3.23 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.18-1.10 (m, 2H), 0.61 (s, 2H)) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de 4-(metoxip?rrolidin-3-il)carbamico (Li Q., Cooper C.S., Anthony KL., Lee C.M., Plattner J.J., Ma Z., Wang W., 1996, WO 9639407) utilizando el Método A. ^ - --a*^»^^*^^^^^ ^-*jÉjri $-É .?i? !96 (gg) ter-butiléster del ácido de [1-(3-Am?no-1- ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidroquinazolin-7-il)-4-metoxipirrolidin-3-il]carbamico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.21 (d, 1H), 5.23-5.14 (m, 3H), 4.33- 3.22 (m, 13H), 1.40 (s, 9H), 1.18 (m, 2H), 0.60 (s, 2H)) terbutiléster del ácido de 3-amino-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-8- metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y ter-butiléster del ácido de 4-(metoxipirrolidin-3-il)carbamico (Li Q., Cooper C.S., Anthony K.L., Lee C.M., Plattner J.J., Ma Z., Wang W.t 1996, WO 9639407) utilizando el Método A. (hh) fer-butiléster del ácido de [1 -(3-Ammo-l- ciclopropi!-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolin-7-il) -4 -fluoro pir rolidin-3-il]carbamico (1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): d 7.40-7.34 (d, 1H), 5.30-4.80 (m, 3H) 4.50-3.10 (m, 10H), 1.47 (s, 9H), 1.30-0.50 (m, 4H)) terbutiléster del ácido de 3-amino-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-8- metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y ter-butiléster del ácido de 4-(fluoropirrolidin-3-il)carbamico (Li Q., Wang W., Berst K.B., Claiborne A., Hasvold L., Raye K., Tufano M., et al., Bioorg & Med. Chem. Lett., 1998;8:1953-1958) utilizando el Método General A. (ii) fer-butiléster del ácido de [1 -(3-Amino-1- c?cloprop?l-6-fluoro-8-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrah?droqu?nazolin-7-il)-3-metilpirrolidin-3-ilmetil]carbam?co (EM ES: m/z 462 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-1H-qu?nazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y fer-butiléster del ácido de (3-metilpirrolidin-3-ilmetil)carbamico (J. Med. Chem, 1992:361-367) utilizando el Método General A. (jj) fer-butiléster del ácido de {(S)-1 -[(R)-1 -(3-Amino-1-ciclopropil-8-eti1-6-fluoro-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3-il]etil}carbamico (EM ES: m/z 476 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-8-eti 1 -6,7-difluoro-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24g) y fer-butiléster del ácido de ((RY[(S)-1 -pirrolid in-3-i 1 -etil)etil]carbamico utilizando el Método General A. (kk) fer-butiléster del ácido de 1-(3-Amino-1-ciclopropí l-6-fl uoro -8-metoxi-2,4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidina-3-carboxílico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.51 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.88-3.58 (m, 4H), 3.50 (s,3H), 3.42-3.30 (m, 1H), 3.14-3.02 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.14-1.05 (m, 2H), 0.68-0.61 (m, 2H)) terbutiléster del ácido de 3-amino-1 -cicloprop?l-6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y fer-butiléster del ácido de p?rrolidina-3-carboxílico (Hayakawa I., Tanaka Y., EP 101829) utilizando el Método General A. (II) fer-butiléster del ácido de 1 -(3-Am?no-1 -ciclop ropil-6-fluoro -8-metii-2,4-dioxo-1, 2,3,4- ll.ritflflfirt'lilt.i iiadjliáiáa^ tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidina-3-carboxílico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.61 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.70-3.40 (m, 5H), 3.17-3.03 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.29-2.19 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.22-1.12 (m, 2H), 0.67-0.57 (m, 2H)) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1 -ciclop ropil-6, 7 -dif I uoro -8-met il-1 H-q uinazolina-2,4- diona (Ejemplo 24e) y fer-butiléster del ácido de pirrolidine-3- carboxílico (Hayakawa I., Tanaka Y., EP 101829) utilizando el Método General A. (mm) fer-butiléster del ácido de [3-(3-Amino-1- ciclop ropil-6 -fluoro -8-met oxi-2, 4 -dioxo -1,2, 3, 4- tetrahidroquinazolin-7-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1- ilmetil]il]carbamico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.53 (d, 1H), 5.31 (bs, 2H), 4.73 (bs, 1H), 3.82-3.01 (m, 11H), 1.45 (s, 9H), 1.42-1.34 (m, 1H), 1.14-1.10 (m, 3H), 0.71-0.63 (m, 2H)), de 3- amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4- diona (Ejemplo 24d) y fer-butiléster del ácido de (3- azabicyclo[3.1.0]hex-1-ilmetil)carbamico (Ejemplo A5j) utilizando el Método General A. (nn) fer-butiléster del ácido de [3-(3-Amino-1- ciclop ropil-6 -fluoro -8-met il-2, 4-dioxo-1, 2,3, 4- tetrahidroquinazolin-7-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1- ilmetil]il]carbamico (EM ES: m/z 460) de 3-amino-1-ciclopropil- 6,7-difluoro-8-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y fer-butiléster del ácido de (3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-?lmetil)carbam?co (Ejemplo A5j) utilizando el Método General A. (oo) fer-butiléster del ácido de {(R)-1-[(S)-1-(3-Amino-1 -ciclop ropil-6-f luo ro-8-metoxi-2, 4-d ¡oxo-1, 2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3-il]etil}carbamico (EM ES: m/z 478 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y fer-butiléster del ácido de (R)-1-((S)-pirrolidina-3-il)etil)carbamico (Schroeder M.C., Kiely J.S., Johnson D.R., Szotek D.L., Domagala J.M., Stickney T.M., Kapff J.W., J: Heterocyclic Chem., 1992;29: 1481) utilizando el Método General A. (pp) ter-butiléster del ácido de {(R)-1-[(Si1-(3-Amino-1 -ciclop ropil-6-fluoro -8-metoxi-2, 4-d ioxo-1, 2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3-il]etil}carbamico 1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.51-7.44 (d, 1H), 5.17 (bs, 2H), 4.62 (bs, 0.5H), 4.58 (bs, 0.5H), 3.79-3.74 (m, 3H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.41-3.32 (m, 1H), 2.22-2.06 (m, 2H), 1.87-1.67 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.23-1.19 (d, 3H), 1.08-1.02 (m, 2H) 0.76-0.62 (m, 2H).(EM ES: m/z 462) de 3-amino-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4 diona (Ejemplo 24d) y fer-butiléster del ácido de (R)-1 -((S)-pirrolidina-3-il)etil)carbamico utilizando el Método General A. (qq) fer-butiléster del ácido de 6-(3-Amino-1-ciclop rop?l-6-fl uoro -8-met il-2, 4-d ioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroqu?nazolin-7-il)octahidropirrolo[3,4-b]piridina-1-carboxílico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.61-7.55 (d, 1H), 5.16 (bs, 2H), 4.52 (bs, 0.5H), 4.48 (bs, 0.5H), 4.95-3.38 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.36-1.83(m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.21-1.17 (m, 5H), 0.65-0.57 (m, 2H), de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de octahidropirrolo[3,4-b]piridina-5-carboxílico el Método General A. (rr) fer-butiléster del ácido de [(trans)-1 -(3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4-metilpirrolidin-3-ilmetil]carbamico (EM ES: m/z 478 (MH + )) ter-butíléster del ácido de 3-amino-1-ciclop ropi I-6, 7-dif I uoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-díona (Ejemplo 24d) y fer-butiléster del ácido de (trans) metilpirrolidin-3-ilmetil)carbamico (Kuniyoshi M., Seigo S., Keiji H., Takayoshi I., Eur. Pat. Appl. EP 208210, 1987) utilizando el Método General A. (ss) ter-butiléster del ácido de [1 -(3-Amino-1-ciclop rop i I -6-f I uoro -8-met il-2, 4-d ioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroqu?nazolin-7-ili4-metilpirrolidin-3-ilmetil]carbamico (EM ES: m/z 462 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-am?no-1-c?cloprop?l-6,7 difluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona *«..'..*. J^??iit ÍL .,w aáímUá g ^ á^i^ja (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de (4-metilpirrolidin-3-ilmetil)carbamico (Kuniyoshi M., Seigo S., Keiji H., Takayoshi I., Eur. Pat. Appl. EP 208210, 1987) utilizando el Método General A. (tt) fer-butiléster del ácido de [1 -(3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4-metilpirrolidin-3-il]carbamico (EM ES: m/z 464 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopro?il-6,7-difluoro-8-metoxi-1H-quinazo!ina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y fer-butiléster del ácido de (4-metilpirrolidin-3-il)carbamico (Di Cesare P., Bonzard D., Essiz M., Jacquet J.P., Ledoussai B., Kiechet J.R., Remuzon P. et al., J. Med. Chem., 1992,35:4205) utilizando el Método General A. (uu) fer-butiléster del ácido de [1 -(3-Amino-1-ci clopropi I -6-f I uoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)morfolin 3-ilmetil]carbamico (EM ES: m/z 480 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y fer-butiléster del ácido de 1-(morfolin-3-ilmetil)carbamico (Araki K., Kuroda T., Uemori S., Moliguchi A., Ikeda Y., Hirayama F., Yokoyama Y. et al., J. Med. Chem., 1993,36:1356) utilizando el Método General A. ( v) ter-butiléster del ácido de [1 -(3-Amino-1 -cicloprop?l-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1, 2,3,4- ss 3o; tetrahidroquinazolin-7-il)piperidin-3-ilmetil]carbamico (EM ES: m/z 478 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-Amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y ter-butiléster del ácido de 1-piperidin-3-ilmetilcarbamico (Hilpert K., et al., J. Med Chem., 1994;37(23):3889-3901 ) utilizando el Método General A. (ww) fer-butiléster del ácido de {1 -[1 -(3-Amino-1-ciclop ropil-6 -fluoro -8-met oxi-2, 4-d ioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinazolin-7-íl)-4-metilpirrolidin-3-il]etil}carbamico (E ES: m/z 492 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y ter-butiléster del ácido de [1-(4-metilpirrolidin-3-¡l)etilicarbamico (A5g) utilizando el Método General A. (xx) fer-butiléster del ácido de [1 -(1 -Ciclopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-3-metilpirrolidin-3-il]]carbamico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.61 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.71-3.37 (m, 6H), 2.45-2.20 (m, 4H), 1.45 (s, 12H), 1.21-1.08 (m, 2H), 0.61 (d, 2H)) terbutiléster del ácido de 3-amino-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y fer-butiléster del ácido de 3-metilpirrolidín-3-ilcarbamico (Yoshida T., Yamamoto Y., Orita H., Kakiuchi M., Takahashi Y., Itakura M., Kado N. et al., Chem. Pharm. Bull, 1996;44[7]:1376-1386) utilizando el Método General A (yy) 3-Amino-1 -c?clopropil-6-fluoro-8-metil-7-p?rrolidin-1-?1-1H-quinazolina-2,4-d?ona (1H NMR (200MHz, CDCI3): d 7.61-7.54 (d, 1H), 5.15 (bs, 2H), 3.51-3.40 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 4H), 1.21-1.11 (m, 2H), 0.67-0.62 (m, 2H)) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1 -ciclopropíl-6,7-difluoro-8-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y pirrolidina utilizando el Método General A. (z) 3 -Amin o-1 -ci clopropi I -6-f I uoro-8-metoxi-7-pirrolidin-1-i1-1H-quinazolina-2,4-diona (1H NMR (200MHz, CDCI3): d 7.49-7.42 (d, 1H), 5.13 (bs, 2H), 3.66-3.54 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 3.42-3.31 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 4H), 1.17-1.07 (m, 2H), 0.69-0.61 (m, 2H)) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-dilluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y pirrolidina utilizando el Método General A. (aaa) 3-Amino-1 -ciclopropil-6-fluoro-7-[3-(1-hidroxieti1-1-metil)-pirrolidin-1-il]-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.59 (d, 1H),5.15 (s, 2H), 3.68-3.53 (m, 2H), 3.44-3.31 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.28 (s, 6H), 1.20-1.10 (m, 2H), 1.00-0.80 (m, 1H), 0.66-0.60 (m, 2H)) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y 1 -metil-1-pirrolidin-3-i1-ethanol (Ejemplo A5n) utilizando el Método General A. (bbb) 3 -Ami n o-1 -ciclop ropi l-6-fluoro-7-[ 3 -(1 -hidroxi- 1 -metiletil)-p?rrol?din-1-il]-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.50 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.86-3.70 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.60-3.30 (m, 3H), 2.40-2.22 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.09-0.85 (m, 2H), 0.75-0.57 (m, 2H)) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-diBuoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y 1-metil-1-pirrolidin-3-M-ethanol (Ejemplo A5n) utilizando el Método General A. (ccc) 1-[(R}1-(3-(S)-Amino-1-cíclopropil-6-fluoro-5-metil-7-[3-(1-metilaminoetil)pirrolidin-1-il]-1H-quinazolina-2,4-diona (EM ES: m/z 376 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1 -ciclopropil -6, 7-difluoro-5-m et il-1 H-quinazolina-2, 4-diona (Ejemplo 24e) y metil-((R)-((S)-1-pirrolidin-3-il)etil)amina utilizando el Método General A. (ddd) 1-[(R)-1-(3-(S)-Amino-1-ciclopropil-7-[3-(1-etilaminoetil)-pirrolidin-1-il) -6 -fluoro -8-met oxi-1 H-q uinazolina-2,4-diona (EM ES: m/z 406 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-c?clopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y eti 1 -((R)-((S)-1 -pirrolidin-3-il)etil)amlne (Dornagala J.M., Hagen S.E., Joanmdes T., Kiely J;S., Laborde E., Schroeder M.C., Sesnie J.N, et al., J. Med. Chem,, 1993;36[74:871-882) utilizando el Método General A. (eee) 3-Amino-1 -ciclop rop il-7-[(R)-3-((S )-1 -etilaminoetil)-?irrolidin-1-i]6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (EM ES. m/z 390 (MH+)) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-IH-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y eti1-((R)-((S)-1-pirrolidin-3-il)etil)arnine utilizando el Método General A. (fff) 3-Amino-7-(6-amino-1-metil-3-azabiciclo[3.2.0] hept-3-il)-1 -ciclop ropi l-6-f I uoro- 8 -metox i- 1H-quinazolina-2,4-diona (EM ES: m/z 390 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y 1-metil-3-azabiciclo[3.2.0]hept-6-ilamina (Kim C.S., Kim J.W., Lee J.M., Youn Y.S., Shin Y.J., Lee K.H., Kim J.H. WO 94/15933) utilizando el Método General A. (ggg) 3-Amino-7-(3-aminometilazetidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (EM ES: m/z 350 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y azetidin-3-ilmetilamina (Okada T., Ezumi K., Yamakawa M., Sato H., Tsuji T., Tsushima T., Motokawa K., Komatsu Y., Chem. Pharm. Bull., 1993;41:126-131) utilizando el Método General A. (hhh) 3-Amino-7-(4-aminometilpiperidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (EM ES: m/z 378 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y p?pendin4-?lmet?lamina utilizando el Método General A. (iii) fer-butiléster del ácido de [(cis)-1 -(3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4-fluoropirrolídin-3-ilmetil]carbamico (EM ES: m/z 482 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolína-2,4-diona (Ejemplo 24d) y fer-butíléster del ácido de (cis-4-fluoropirrolidin-3-ilmetil)carbamico [A5k)] utilizando el Método General A. (jjj) fer-butiléster del ácido de [(trans)-1 -(3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4-tluoropirrolidin-3-ilmetil]carbamico (EM ES: m/z 482 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropi I-6, 7-dif I uoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y fer-butiléster del ácido de (trans-4-metilpirrolidin-3-ilmetil)carbamico [A51] utilizando el Método General A. (kkk) fer-butiléster del ácido de [1 -(3-amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro quinazolin -7 -il)-(1-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-?l)]carbamico (EM APCI: m/z 476 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-a mi no- 1 -ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 14d) y fer-butiléster del ácido de 1-amino-5- azaspiro[2.4]hept-5-il)]carbamico (Li Q., Chu D.T.W., Claiborne A., Cooper C.S., Lee C.M., Raye K., Berst K.B., et al., J. Med. Chem., 1996;39[16]:3070-3088) utilizando el Método General C. (lll) ter-butiléster del ácido de [1 -(3-Amino-7-(3a- aminometiloct ahidro isoindol-2-il)-1-c i clopropil -6 -nuoro -8-met oxi- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il]carbamico (EM APCl: m/z 518 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil- 6,7-difluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y ter-butiléster del ácido de (3a-arnincmetiloctahidro-isoindol-2- il)carbamico (Ma Z., Chu D.T.W., Cooper C.S., Li Q., Fung A.KL., Wang S., Shen L.L., et al., J. Med. Chem., 1999;42(20):4202-4213) utilizando el Método General C. (mmm) 3-Amino-7-(3a-aminometiloctahidroisoindol-2- il)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (EM APCl: m/z 502 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1- ciclop ropil-6 , 7-d if I uoro -8-met il-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de 3a- aminometiloctahidroisoindol-2-ilcarbamico (Ma Z., Chu D.T.W., Cooper C.S., Li Q., Fung A.K.L., Wang S., ShenL.L., et al., J. Med. Chem., 1999;42(20);4202-213) utilizando el Método General C. (nnn) fer-butiléster del ácido de {(S)-1 -[(R)-1-(3- amino-1-c?clopropil-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidroqu?nazolin-7-il)pirrolidin-3-il]etil}carbam?co (EM APCI: m/z 476 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropíl-6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 14d) y ter-butiléster del ácido de ((R)-(S)-1 -pirrolidin-3-il)etilcarbamico (J. Het. Chem., 1992;29: 1481) utilizando el Método General C. (ooo) fer-butiléster del ácido de {1 [(3Amino-1-ciclop ro p i I -6-f I uoro -8 -met il-2, 4-d ioxo-1, 2, 3, 4 -tetrahidro -quinazolin-7-il)-pirrolidin-3-il]-propil1 -carbamico (EM: m/e 476 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1 -ciclopropil-6,7-dilluoro-8-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de (1 -pirrolidin-3-i1 -propil)-carbamico (Kimura Y., Atarashi S., Takahashi M., Hayakkawa I., Chem. Pharm. Bull., 1994;42:1442) utilizando el Método General A. (ppp) dimetiletil éster del ácido {(S)-1 -[(R)-1-(3-Amino-1 -ciclop ropil-6 -fluoro -8-metil-2,4-dioxo-1, 2, 3, 4-tet rahídro-quinazolin-7-il)pirrolidin-3-il]-etil}-metil-carbamici (EM: m/e 476 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1 -ciclopropi 1-5,7-difluoro-8-met¡l-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y metil (R)-((S)-1-pirrolidin-3-il)etilamina (Plummer J.S., Emery L.A., Stier M.A., Suto M.J., Tetrahedron Lett., 1993;34(47):7529-7532) utilizando el Método General A. (qqq) ter-butiléster del ácido de {1 -[5-(3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-5-azaspiro[2.4]hept-7-il]etil}carbamico (EM Cl: m/e 488 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1- eicloprop?l-6,7-d?fluoro-8-metil-1H-qu?nazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de [1-(5-azaspiro[2.4]hept-7-il)etil]carbamico (Ejemplo A5a) utilizando el Método General A. (k) fer-butiléster del ácido de {1 -[(R)-1 -((S)-3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina-7-il)pirrolidin-3-il]etil}carbam?co (EM ES: m/z 462 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de (R)-((S)-1 -pirrolidin-3-il)etilcarbamico (Kimura Y., Atarashi S., Takahashi M., Hayakkawa I., Chem. Phurm. Bull., 1994;42:1442) utilizando el MétodoGeneral A. (I) ter-butiléster del ácido de {1 -[(S)-1 -(3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra hidroquinazolin -7 -i I) pirro lid in -3-il] -1 -meto i let iljcarba mico (EM ES: m/z 476 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de [(S)-(pirrolidin-3-yl)-1 -metiletiljcarbamico utilizando el Método General A. (m) fer-but¡1- éster del ácido {1 -[1 -(3-Amino-1 -ciclop rop i I -6-f I uoro -8-met il-2, 4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroqu?nazolin-7-il)-3-metoxipirrolidin-3-il]etil}carbam?co (EM ES: m/z 492 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-1H-qu?nazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de [1 -(3-metoxipirrolidin- 3-il)etil]carbamico (Ejemplo A5b) utilizando el Método General A. (n) ter-butiléster del ácido de [3-(3-Amino-1-ciclopropi l-6-f I uoro -8-met il-2, 4-d ioxo-1, 2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]carbamico (EM ES: m/z 446 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difl uoro -8-met il-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de 3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilcarbamic (Brighty K.E., 1991, EP 413455) utilizando el Método General A. (o) fer-bitil éster del ácido {1 -[1 -(3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-3-fluoropirrolidín-3-il]etil}carbarmico (MS ES: m/z 496 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y ácido ter-butil éster (4-fluoro-pirrolidin-3-il)etilcarbamico (Ejemplo A5c) utilizando el método general A. (p) ter-butiléster del ácido de [1 -(3-Amino-1-ciclop ropil-6 -fluoro -5-met il-2, 4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3-il] (EM ES: m/z 434 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-5-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24f) y ácido ter-butil éster (pirrolidin-3-il)carbamico utilizando el Método General A. Í. Jis ...ít. rL.l ES.. (q) fer-butiléster del ácido de {1-(R)-[1 -(S)-(3-Amino-1 -eyeloprop¡1-6-fl uoro -5-met il-2, 4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3-il]etil}carbamico (EM ES:m/z 462 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-5-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24f) y ((R)-((S)-1-pirrolidin-3-¡1-etil)amina utilizando el Método General A. (r) ter-butiléster del ácido de [1 -(3-Amino-1-ciclop ropil-6 -fluoro -8-metil-2, 4-d ioxo-1, 2,3,4-tetrah id roquinazolin-7-il)-3-metoximetilpirrolidin-3-ilmetil]carbamico (EM ES: m/z 493 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-eyelopropi1 -6,7-dífluoro-8-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de (3-metoximetilpirrolidin-3-ilmetil)carbamico (Ejemplo A5d) utilizando el Método General A. (s) ter-butiléster del ácido de [1 -(3-Amino-1-ciclop ropil-6 -fluoro -8-metil-2, 4-d ioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinazolin-7-il)-3 -fluoro met ¡Ipir rolidin-3-ilmetiljcarbamico (1H NMR (200 MHz, CDC13): d 7.60 (d, 1H), 5.18 (bs, 1H), 4.97 (bs, 2H), 4.61-4.10 (m, 4H), 3.72-3.19 (m, SH), 2.46 (s, 3H), 2.00-1.71 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.21-1.10 (m, 2H), 0.68-0.56 (m, 2H)) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6 , 7-d i fluoro -8-met il-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de 1-(3- Mfa*k *jM±~. Mmík? f{??_.f¡A?**.*M?Á*£*?* * l? fluorometilpirrolidin-3-ilmetil]carbamico (Li Q., Wang W., Berst K.B., Claiborne A., Hasvold L., Raye K., Tufano M., et al., Bioorg Med. Chem. Lett., 1998;8:1953-1958) utilizando el Método General A. (t) ter-butiléster del ácido de [trans-(3-Amino-1-ciciop ropil-6-fl uoro -8-metoxi-2, 4-d ioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroqu¡nazolin-7-¡l)-4-trifluorometilpirrolidin-3-ilmetiljcarbamic (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.56 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.75 (bs, 1H), 3.97-3.68 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.5U-3.13 (m, 4H), 2.98-2.60 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.20-1.08 (m, 2H), 0.71-0.55 (m, 2H)) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y fer-butiléster del ácido de [trans-(4-trifluorometilpirrolidin-3-ilmetil]carbamic (Li Q., Wang W., Berst K.B., Claibome A., Hasvold L., Raye K., Tufano M., et al., Bioorg Med. Chem. Lett., 1998;8:1953-1958) utilizando el Método General A. (u) fer-butiléster del ácido de {1-[1-(3-Amino-1-ciclop ropil-6 -fluoro -8-metoxi-2, 4-d ioxo-1, 2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-¡l)piperidin-3-il]etil}carbam¡co (EM (ES, M + 1) m/z 492 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-c?clopropil-6,7-difluoro-8-metox¡-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y fer-butiléster del ácido de (1 -piperidin-3-iletil)carbam?co (Ejemplo ASe) utilizando el Método General A. (v) fer-butiléster del ácido de {1 -[1 {3-Amino-1- ciclopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolin-7-il)piperidin-3-il]etil}carbam¡co (EM ES: m/z 476 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-am¡no-1-ciclopropil- 6,7-difluoro-8-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de 1-(pipepdin-3-il)etilcarbamico (Ejemplo A5e) utilizando el Método General A. (w) fer-butiléster del ácido de {1 -[1 -(3-Amino-1- ciciop ropi l-6-f I uoro-8-rnetoxi-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolin-7-il)-4,4-dimetilpirrolidin-3-il]etil}carbamico (EM ES: m/z 506 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1- ciclopropíl-6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y fer-butiléster del ácido de [1-(4,4- dimetilpirrolidin-3-il)etil]carbamico (Ejemplo A5f) utilizando el Método General A. (x) ter-butiléster del ácido de {1 -[1 -(3-Amino-1- cíclop ropil-6 -fluoro -8-met il-2, 4-d ioxo-1, 2,3, 4- tetrahidroquinazolin-7-il)-4,4-dimetilpirrolidin-3-il]etil}carbamico (EM ES: m/z 490 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1- ciclopropil-6,7-di fluoro -8-met il-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de (1 -(4,4- dimetilpirrolidin-3-il)etil]carbamico (Ejemplo A5f) utilizando el Método General A. (y) ter-butiléster del ácido de {1-[1-(3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4-metilp?rrolidin-3-il]etil}carbamico (EM ES: m/z 476 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-cicloprop¡l-6,7-difluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de [1-(4-metilpirrolidin-3-il)etil]carbamico (Ejemplo A5g) utilizando el Método General A. (z) ter-buíiléster del ácido de [1 -(3-Amino-1-ciclop ropil-6 -fluoro -8-metil-2, 4-d ioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinazoiin-7-il)-3-fenilp¡rrolidin-3-il]carbamico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.61 (d, 1H), 7.50-7.12 (m, 5H), 5.19 (bs, 2H), 4.07-3.70 (m, 3H), 3.62-3.34 (m, 2H), 2.68-2.52 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.50-0.95 (m, I 1H), 0.62 (m, 2H)) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y terbutiléster del ácido de (3-fenilpirrolidin-3-il)carbamico (Ejemplo A30) (utilizando el Método General A). (aa) ter-butiléster del ácido de [1 -(3-Amino-1-ciclopropil -6 -fluoro-8-m etil -2,4 -di oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-3-fenilpirrolidin-3-ilmetil]carbamico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.68 (d, 1H), 7.50-7.29 (m, 5H), 6.72 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.18-3.85 (m, 3H), 3.78-3.52 (m, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.58-2.39 (m, 4H), 1.62-0.62 (m, 15H) de 3-amino-1- ciclop ropil-6,7-difluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de (3-fenilpirrolidin-3-ilmetil)carbam?co (Ejemplo ASp) utilizando el Método General A. (bb) ter-butiléster del ácido de [5-(3-Amino-1-ciclop ropil-6-fl uoro -8-met il-2, 4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinazolina-7-il)5-azaspiro[2.4]hept-7-ilmetil]carbamico (EM ES: m/z 474 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de (5-azaspiro[2,4]hept-7-ilmetil)carbamico (Ejemplo A5h) utilizando el Método General A. (cc) ter-butiléster del ácido de [5-(3-Amino-1-ci clopropil -6 -fluoro-8-metoxi-2, 4-di oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-5-azaspiro[2.4]hept-7-ilmetil] carbamico (EM ES: m/z 490 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y fer-butiléster del ácido de 5-azaspiro[2,4]hept-7-ilmetil)carbamico (Ejemplo A5h) utilizando el Método General A. (dd) ter-butiléster del ácido de [1-(3-Amino-1-ciclop ropi l-6-f I uoro-8-metoxi-2, 4-d ¡oxo-1 ,2,3,4-tetrahídroqu?nazolin-7-il)-3-h¡droxip?rrolidin-3-ilmet¡l]carbam¡co (EM ES: m/z 480 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-c?cloprop?l-6,7-difluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y ter-butiléster del ácido de (3-hidroxypirrolidin-3-?lmetil)carbam?co (Ejemplo A5i) utilizando el Método General A. (ee) ter-butiléster del ácido de [1-(3-Amino-1-ciclopropil-6 -fluoro -8-metil-2,4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)piperidin-3-ilmetil]carbamico (REF) (EM ES: m/z 462 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-Amino-1-ciclopropil-6,7-difl uoro -8-met il-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de (piperidin-3-ilmetil]carbamico (Hilpert K., Ackermann J., Banner D.W., Gast A., Gubemator K., Hadvary P., Labler L., et al., J. Med. Chem., 1994;37[23]:3889-3901) utilizando el Método General A. (ff) fer-butiléster del ácido de [1 43-Amino-1-ciclop ropil-6-fl uoro -8-met il-2, 4-d ioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4-metoxipirrolidin-3-il]carbamico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.60-7.54 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.20-3.85 (m, 5H), 3.42 (s, 3H), 3.23 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.18-1.10 (m, 2H), 0.61 (s, 2H)) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de 4-(metoxipirrolidin-3-il)carbamico (Li Q., Cooper C.S., Anthony KL., Lee C.M., Plattner J.J., Ma Z., Wang W., 1996, WO 9639407) utilizando el Método A. (gg) ter-butiléster del ácido de [1 -(3-Amino-1-cicloprop?l-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidroquinazolin-7-il)-4-metoxipirrolidin-3-il]carbamico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.21 (d, 1H), 5.23-5.14 (m, 3H), 4.33-3.22 (m, 13H), 1.40 (s, 9H), 1.18 (m, 2H), 0.60 (s, 2H)) terbutiléster del ácido de 3-amino-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y ter-butiléster del ácido de 4-(metoxipirrolidin-3-il)carbamico (Li Q., Cooper C.S., Anthony K.L., Lee C.M., Plattner J.J., Ma Z., Wang W., 1996, WO 9639407) utilizando el Método A. (hh) fer-butiléster del ácido de [1-(3-Amino-1-ciclop ropil-6-fluoro -8-met oxi-2, 4-d ioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4-fluoropirrolidin-3-il]carbamico (1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): d 7.40-7.34 (d, 1H), 5.30-4.80 (m, 3H) 4.50-3.10 (m, 10H), 1.47 (s, 9H), 1.30-0.50 (m, 4H)) terbutiléster del ácido de 3-amino-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y ter-butiléster del ácido de 4-(fluoropirrolidin-3-il)carbamico (Li Q., Wang W., Berst K.B., Claiborne A., Hasvold L., Raye K., Tufano M., et al., Bioorg & Med. Chem. Lett., 1998;8:1953-1958) utilizando el Método General A. (ii) fer-butiléster del ácido de [1 -(3-Amino-1-ciclopropil-6-fiuoro-8-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-3-metilpirrolidín-3-ilmetil]carbam?co (EM ES: m/z 462 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclop rop i I -6 , 7-d i fluoro -8-met i 1-1 H-quinazolina-2, 4-d i ona (Ejemplo 24e) y fer-butiléster del ácido de (3-metilpirrolidin-3-ilmetil)carbam?co (J. Med. Chem, 1992:361-367) utilizando el Método General A. (JJ) fer-butiléster del ácido de {(S)-1-[(R)-1 -(3-Amino-1-ciclopropil-8-eti1-6-fluoro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3-il]etil}carbamico (EM ES: m/z 476 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-8-eti 1 -6,7-difluoro-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24g) y fer-butiléster del ácido de ((RY[(S)-1 -pirrolid in-3-t1 -etil)etil]carbamico utilizando el Método General A. (kk) fer-butiléster del ácido de 1 -(3-Amino-1-eiclopropil-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidina-3-carboxílico (1H NMR (200 MHz, CDCU): d 7.51 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.88-3.58 (m, 4H), 3.50 (s,3H), 3.42-3.30 (m, 1H), 3.14-3.02 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.14-1.05 (m, 2H), 0.68-0.61 (m, 2H)) terbutiléster del ácido de 3-amino-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y fer-butiléster del ácido de pirrolidina-3-carboxílico (Hayakawa I., Tanaka Y., EP 101829) utilizando el Método General A. (II) fer-butiléster del ácido de 1-(3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro -8-met il-2, 4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahidroqu?nazolin-7-il)pirrolidina-3-carboxílico (1H NMR (200 MHz, CDCI3)' d 7.61 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.70-3.40 ( , 5H), „.Ü«5? 3.17-3.03 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.29-2.19 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1 22-1.12 (m, 2H), 0.67-0.57 (m, 2H)) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1 -ciclop ropil-6,7 -difl uoro-8-met il-1 H-quinazolina-2, 4-diona (Ejemplo 24e) y fer-butiléster del ácido de pirrolidine-3-carboxílico (Hayakawa I., Tanaka Y., EP 101829) utilizando el Método General A. (mm) fer-butiléster del ácido de [3-(3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahid roquí azolin-7-il)-3-azabiciclo[3.1.0] hex-1-¡lmetil]il]carbamico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.53 (d, 1H), 5.31 (bs, 2H), 4.73 (bs, 1H), 3.82-3.01 (m, 11H), 1.45 (s, 9H), 1.42-1.34 (m, 1H), 1.14-1.10 (m, 3H), 0.71-0.63 (m, 2H)), de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y fer-butiléster del ácido de (3-azabicyclo[3.1.0]hex-1-ilmetil)carbamico (Ejemplo A5j) utilizando el Método General A. (nn) fer-butiléster del ácido de [3-(3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-ilmetil]il]carbamico (EM ES: m/z 460) de 3-amino-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y fer-butiléster del ácido de (3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-?lmetil)carbam?co (Ejemplo A5j) utilizando el Método General A. ..^íf Jgito?L (oo) fer-butiléster del ácido de {(R)-1-[(S)-1 -(3- Amino-1 -ciclop ropil -6-f I uoro-8-metox?-2,4-dioxo-1, 2,3, 4- tetrahidroqu?nazolin-7-il)pirrolidin-3-il]etil}carbamico (EM ES: m/z 478 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1 -ciclopropil- 6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y fer-butiléster del ácido de (R)-1-((S)-pirrolidina-3- il)etil)carbamico (Schroeder M.C., Kiely J.S., Johnson D.R., Szotek D.L., Domagala J.M., Stickney T.M., Kapff J.W., J: Heterocyclic Chem., 1992;29: 1481) utilizando el Método General A. (pp) ter-butiléster del ácido de {(R)-1 -[(Si1-(3-Amino- 1 -ciclopropil-6 -fluoro -8-met oxi-2,4-dioxo-1, 2,3, 4- tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3-il]etil}carbamico 1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.51-7.44 (d, 1H), 5.17 (bs, 2H), 4.62 (bs, 0.5H), 4.58 (bs, 0.5H), 3.79-3.74 (m, 3H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.41-3.32 (m, 1H), 2.22-2.06 (m, 2H), 1.87-1.67 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.23-1.19 (d, 3H), 1.08-1.02 (m, 2H) 0.76- 0.62 (m, 2H).(EM ES: m/z 462) de 3-amino-1 -ciclopropil-6,7- difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4 diona (Ejemplo 24d) y ter- butiléster del ácido de (R)-1-((S)-pirrolidina-3-il)etil)carbamico utilizando el Método General A. (qq) fer-butiléster del ácido de 6-(3-Amino-1- ciclopropil-6-fluoro-8-met¡l-2,4-d ¡oxo-1 ,2,3,4- tet rahidro qu?nazolin-7-il)oct ahidro p?rrolo[3,4-b]pir?d i na-1- carboxilico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.61-7 55 (d, 1H), 5.16 (bs, 2H), 4.52 (bs, 0.5H), 4.48 (bs, 0.5H), 4.95-3.38 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.36-1.83(m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.21-1.17 (m, 5H), 0.65-0.57 (m, 2H), de 3-amino-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de octahidropirrolo[3,4-b]pir¡dina-5-carboxílico el Método General A. (rr) fer-butiléster del ácido de [(trans)-1 -(3-Amino-1-cicíopropil-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4-metilpirrol¡din-3-ilmet¡l]carbamico (EM ES: m/z 478 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y fer-butiléster del ácido de (trans) metilpirrolidin-3-ilmetil)carbamico (Kuniyoshi M., Seigo S., Keiji H., Takayoshi I., Eur. Pat. Appl. EP 208210, 1987) utilizando el Método General A. (ss) ter-butiléster del ácido de [1 -(3-Amino-1 -ciclop ropil-6 -fluoro -8-metil-2, 4-d ioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinazolin-7-ili4-metilpirrolidin-3-ilmetil]carbamico (EM ES: m/z 462 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7 difluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de (4-metilpirrolidin-3-ilmetil)carbamico (Kuniyoshi M., Seigo S., Keiji H., Takayoshi I., Eur. Pat. Appl EP 208210, 1987) utilizando el Método General A. (tt) fer-butiléster del ácido de [1 -(3-Amino-1-ciclop ropil-6-fl uoro -8-metoxi-2, 4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4-metilpirrolidin-3-il]carbamico (EM ES: m/z 464 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y fer-butiléster del ácido de (4-metilpirrolidin-3-il)carbamico (Di Cesare P., Bonzard D., Essiz M., Jacquet J.P., Ledoussai B., Kiechet J.R., Remuzon P. et al., J. Med. Chem., 1992,35:4205) utilizando el Método General A. (uu) fer-butiléster del ácido de [1-(3-Amino-1-ciclop ropil-6 -fluoro -8-metoxi-2, 4 -dioxo -1,2, 3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)morfolin 3-ilmetil]carbamico (EM ES: m/z 480 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y fer-butiléster del ácido de 1 -(morfolin-3-ilmetil)carbamico (Araki K., Kuroda T., Uemori S., Moliguchi A., Ikeda Y., Hirayama F., Yokoyama Y. et al., J. Med. Chem., 1993,36:1356) utilizando el Método General A. (vv) ter-butiléster del ácido de [1 -(3-Amino-1-ciclop ropil-6 -fluoro -8-metoxi-2, 4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahidroqu?nazolin-7-il)piperidin-3-ilmetil]carbam?co (EM ES: m/z 478 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-Am?no-1 -ciclopropil- íjá? 6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y ter-butiléster del ácido de 1-piperidin-3-ilmetilcarbamico (Hilpert K., et al., J. Med Chem., 1994;37(23):3889-3901 ) utilizando el Método General A. (ww) fer-butiléster del ácido de {1-[1-(3-Amino-1-ciclop ropi l-6-f I uoro-8-metoxi-2,4-d ¡oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4-metilpirrolidin-3-il]etil}carbamico (EM ES: m/z 492 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-dífluoro-8-metoxi-1 H-quinazol¡na-2,4-diona (Ejemplo 24d) y ter-butiléster del ácido de [1-(4-metilpirrolidin-3-¡l)etilicarbamico (A5g) utilizando el Método General A. (xx) fer-butiléster del ácido de [1-(1-Ciclopropil-6-fl uoro -8-met il-2, 4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-3-metilpirrolidin-3-il]]carbamico ( H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.61 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.71-3.37 (m, 6H), 2.45-2.20 (m, 4H), 1.45 (s, 12H), 1.21-1.08 (m, 2H), 0.61 (d, 2H)) terbutiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y fer-butiléster del ácido de 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamico (Yoshida T., Yamamoto Y., Orita H., Kakiuchi M., Takahashi Y., Itakura M., Kado N. et al., Chem. Pharm. Bull, 1996;44[7]:1376-1386) utilizando el Método General A (yy) 3 -Amino-1 -ciclop ropil-6-fl uoro -8-met i I-7-pirrolidin-1-i1-1H-quinazolina-2,4-diona (1H NMR (200MHz, CDCI3): d 7.61-7.54 (d, 1H), 5.15 (bs, 2H), 3.51-3.40 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 4H), 1.21-1.11 (m, 2H), 0.67-0.62 (m, 2H)) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y pirrolidina utilizando el Método General A. (z) 3-Amino-1-cíclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-pirrol id in- 1 -i 1 - 1 H-quinazolina-2,4-diona (1H NMR (200MHz, CDCI3): d 7.49-7.42 (d, 1H), 5.13 (bs, 2H), 3.66-3.54 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 3.42-3.31 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 4H), 1.17-1.07 (m, 2H), 0.69-0.61 (m, 2H)) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-dilluoro-8-metoxi-1 H-quinazolína-2,4-diona (Ejemplo 24d) y pirrolidina utilizando el Método General A. (aaa) 3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-7-[3-(1-h id roxieti 1 -1-met il)-pirrolidin-1-il]-8-met il-1 H-quinazolina-2, 4-diona (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.59 (d, 1H),5.15 (s, 2H), 3.68-3.53 (m, 2H), 3.44-3.31 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.28 (s, 6H), 1.20-1.10 (m, 2H), 1.00-0.80 (m, 1H), 0.66-0.60 (m, 2H)) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1 -ciclop rop i I -6, 7 -dif I uoro -8-met il-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y 1 -metil-1 -pirrolidin-3-í1 -ethanol (Ejemplo A5n) utilizando el Método General A. (bbb) 3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-7-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-p?rrolidin-1-il]-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.50 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.86-3.70 ^gj||^¡^|^H¡Í ^d (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.60-3.30 (m, 3H), 2.40-2.22 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.09-0.85 (m, 2H), 0.75-0.57 (m, 2H)) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1 -ciclopropil-6,7-diBuoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y 1-metil-1-pirrolidin-3-i1-ethanol (Ejemplo A5n) utilizando el Método General A. (ccc) 1 -[(R}1-( 3-(S) -Ami n o-1 -ciclop ropi l-6-f luo ro-5-metil-7-[3-(1-metilaminoetil)pirrolidin-1-il]-1H-quinazolina-2,4-diona (EM ES: m/z 376 (MH+)) ter-butüésier del ácido de 3-amino-1 -ciclop ropil -6, 7 -difl uoro-5-met il-1 H -quina zolina-2, 4-diona (Ejemplo 24e) y metil-((R)-((S)-1-pírrolidin-3-il)etil)amina utilizando el Método General A. (ddd) 1-[(R)-1-(3-(S)-Amino-1-ciclopropil-7-[3-(1-etilaminoetil)-pirrolidin-1-il)-6-fluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (EM ES: m/z 406 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1H-quinazolína-2,4-diona (Ejemplo 24d) y etil -((R)-((S)-1-pirrolidin-3-il)etil)amlne (Dornagala J.M., Hagen S.E., Joanmdes T., Kiely J;S., Laborde E., Schroeder M.C., Sesnie J.N, et al., J. Med. Chem., 1993;36[74:871-882) utilizando el Método General A. (eee) 3-Ami no- 1 -ciclopropi l-7-[(R)-3-(( S)-1 -etilamino eti I) -pirro lid i n- 1 -i]6 -fluoro -8-met il-1 H-qu?nazolina-2, 4-diona (EM ES. m/z 390 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-am?no-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-IH-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y eti1-((R)-((S)-1-pirrolid?n-3-il)etil)arnine utilizando el Método General A. (fff) 3-Amino-7-(6-amino-1-metil-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (EM ES: m/z 390 (MH+)) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y 1-metil-3-azabiciclo[3.2.0]hept-6-ilamina (Kim C.S., Kim J.W., Lee J.M., Youn Y.S., Shin Y.J., Lee K.H., Kim J.H. WO 94/15933) utilizando el Método General A. (ggg) 3-Am i no-7-( 3-a m inometil azetidin- 1-il)- 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (EM ES: m/z 350 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y azetidin-3-ilmetilamina (Okada T., Ezumi K., Yamakawa M., Sato H., Tsuji T., Tsushima T., Motokawa K., Komatsu Y., Chem. Pharm. Bull., 1993;41:126-131) utilizando el Método General A. (hhh) 3-Amino-7-(4-aminometilpiperidin-1-?l)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (EM ES: m/z 378 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-am?no-1-ciclopropil- 6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y pipendin4-ilmetilamina utilizando el Método General A. (iii) fer-butiléster del ácido de [(c?s)-1-(3-Amino-1-c?cloprop?l-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidroquinazolin-7-il)-4-fluoropirrol?din-3-ilmet?l]carbamico (EM ES: m/z 482 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2.4-diona (Ejemplo 24d) y fer-butiléster del ácido de (cis-4-fluoropirrolidin-3-ilmetil)carbamico [A5k)] utilizando el Método General A. (jjj) fer-butiléster del ácido de [(trans)-1 -(3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4-tluoropirrolidin-3-ilmetil]carbamico (EM ES: m/z 482 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y fer-butiléster del ácido de (trans-4-metilpirrolidin-3-ilmetil)carbamico [A51] utilizando el Método General A. (kkk) fer-butiléster del ácido de [1 -(3-amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-(1-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)]carbamico (EM APCl: m/z 476 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1 -ciclop ropil -6, 7-difluoro -8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 14d) y fer-butiléster del ácido de 1-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)]carbamico (Li Q., Chu D.T.W., Claiborne A., Cooper C S., Lee C.M., Raye K., Berst K.B., et al., J Med. Chem., 1996;39[16]:3070-3088) utilizando el Método General C. (lll) ter-butiléster del ácido de [1 -(3-Amino-7-(3a-aminom etiloctahidroisoindol-2-il)-1 -ciclop ropil-6-nuoro -8-met oxi-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il]carbamico (EM APCl: m/z 518 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-l -ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24d) y ter-butiléster del ácido de (3a-aminometiloctahidro-isoindol-2-il)carbamico (Ma Z., Chu D.T.W. , Cooper C.S., Li Q., Fung A.KL., Wang S., Shen L.L., et al., J. Med. Chem., 1999;42(20):4202-4213) utilizando el Método General C. (mmm) 3-Amino-7-(3a-aminometiloctahidroisoindol-2-il)-1 -ciclopropil-6 -fluoro -8-met il-1 H-quinazolina-2,4-diona (EM APCl: m/z 502 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difl uoro -8-met il-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de 3a-aminometiloctahidroisoindol-2-ilcarbamico (Ma Z., Chu D.T.W., Cooper C.S., Li Q., Fung A.K.L., Wang S., ShenL.L., et al., J. Med. Chem., 1999;42(20);4202-213) utilizando el Método General C. (nnn) fer-butiléster del ácido de {(S)-1 -[(R)-1-(3-amino-1 -ciclop ropil-6 -fluoro- 8-met oxi-2, 4-d ioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3-il]etil}carbamico (EM APCl: m/z 476 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1 -ciclopropil-6.7-difluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 14d) y ter-butiléster del ácido de ((R)-(S)-1 -pirrolidin-3-il)etilcarbamico (J. Het. Chem., 1992;29:1481 ) utilizando el Método General C. (ooo) fer-butiléster del ácido de {1 [(3Amino-1-ci clopropi l-6-f I uoro -8-met il-2, 4-d ioxo-1, 2, 3,4- te trahidro-quinazolin-7-il)-pirrolidin-3-il]-propil1-carbamico (EM: m/e 476 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1 -ciclopropil-6,7-dilluoro-8-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y terbutiléster del ácido de (1-pirrolidin-3-i1-propil)-carbamico (Kimura Y., Atarashi S., Takahashi M., Hayakkawa I., Chem. Pharm. Bull., 1994;42:1442) utilizando el Método General A. (ppp) dimetiletil éster del ácido {(S)-1-[(R)-1-(3-Amino-1 -ciclop ropil-6 -fluoro- 8-met il-2, 4-d ioxo-1, 2, 3, 4-tet rahidro-quinazolin-7-il)pirrolidin-3-il]-etil}-metil-carbamici (EM: m/e 476 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-5,7-difluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y metil (R)-((S)-1-pirrolidin-3-il)etilamina (Plummer J.S., Emery L.A., Stier M.A., Suto M.J., Tetrahedron Lett., 1993;34(47):7529-7532) utilizando el Método General A. (qqq) ter-butiléster del ácido de {1-[5-(3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-díoxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-5-azaspiro[2.4]hept-7-il]etil}carbamico (EM Cl: m/e 488 (MH + )) ter-butiléster del ácido de 3-amino-1-ciclopropil-6,7-difl uoro -8-met ¡1-1 H-quinazolina-2,4-diona (Ejemplo 24e) y ter-butiléster del ácido de [1-(5- azaspiro[2.4]hept-7-il)etil]carbamico (Ejemplo A5a) utilizando el Método General A.
EJEMPLO 29 Oxima de (7.8-difluoro-3-metil-2,3-dihidro-1 ,4-benzoxazin-4-il)-oxoacetaldehído Una solución de 8.27 g (50 mmoles) de hidrato oral en 125 mL de agua se trató con 112.8 g (0.35 mmoles) de sulfato-decahidrato de sodio. La mezcla se agitó y trató con una solución de clorhidrato de 7,8-difluoro-3-metil-3,4-dih¡dro-2H-ben{1 ,4]oxaz?na (Chem. Pharm. Bull., 1984;32:4907) (preparado disolviendo 8.26 g (44.6 mmoles) de la base libre en 50 mmoles del ácido clorhídrico concentrado en 70 mL del 50% de etanol acuoso). La reacción se agitó y una solución de 9.8 g (140 mmoles) de clorhidrato de hidroxilamina en 50 mL de agua se agregó. Después del calentamiento de 75 a 80°C durante 3 horas, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado resultante se eliminó por filtración, se lavó con agua, y la torta de filtro húmeda se disolvió en diclorometano. La solución orgánica se lavó con agua, secó (MgS0 ), decolopzó con carbón, se filtró y concentró al vacío para dar 10.5 g del compuesto del titulo, pf 188-190°C.
EJEMPLO 30 Síntesis de la 6,7-Difluoro-3-metil-3,4-dihidro-5-oxa-2a-aza-acenaftilen-1 ,2-diona Una solución de 45 mL de ácido sulfúrico al 98% en 18 ml de agua se calentó de 50°C a 60°C y se trató en porciones durante 30 minutos con 10.5 g (41 mmoles) de oxima de (7,8-difluoro-3-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-il)oxoacet aldehido (Ejemplo 29). Después que se completó la adición, la reacción se calentó a 80°C durante 15 minutos y vertió en 200 mL de hielo y agua. La mezcla se agitó hasta que el hielo fundió y el sólido se eliminó por filtración, se lavó con agua y la torta de filtro húmeda se disolvió en diclorometano. La solución orgánica se lavó con agua (2 x 200 mL), secó (MgS04), filtró y concentró al vacío produciendo 7.1 g del compuesto del título, pf 169-171°C.
EJEMPLO 31 Síntesis del ácido 7,8-Difluoro-3-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-5- carboxílico Una suspensión de 6.9 g (28.8 mmoles) de la 6,7-difl uoro -3-met il-3, 4-dihidro-5-oxa-2a-aza-a ce naltilen-1, 2 -diona (Ejemplo 30) en 250 ml de 4.5% de hidróxido de sodio acuoso se trató en gotas con 16.4 mL de peróxido ácido al 30% durante 1 hora. La reacción se filtró para eliminar una traza de material insoluble y el filtrado se acidificó a pH 4.5 con ácido acético. Después del enfriamiento a 5°C, el precipitado se eliminó por filtración, se lavó con agua y secó al vacío para dar 5.5 g del compuesto del título, pf 200-202°C.
EJEMPLO 32 Síntesis de los Esteres Antranílicos (a) Metiléster del ácido 7,8-difluoro-3-metil-3,4-dihidro-2H-1 , 4- benzoxazin- 5- carboxílico Una solución de 2.1 g (0.1 mmoles) del ácido 7,8-difluoro-3-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-5-carboxílico (Ejemplo 31) en 50 mL de metanol se enfrió a 0°C y saturó con gas cloruro ácido. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se volvió a enfriar a 0°C y se volvió a saturar con gas cloruro ácido. Después del enfriamiento 24 horas adicionales a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se dividió entre diclorometano/5% de bicarbonato de sodio acuoso (200:100 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con 5% de bicarbonato de sodio acuoso, agua, se secó (MgS04), se filtró, y concentró al vacío produciendo 1.9 g del compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.27 (bs, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 1.22 (d, 3H). (b) Síntesis del metiléster del ácido 5,6-difluoro-2-metil-1 ,2,3, 4-tet r ahidr o-qui noli n-8-c a rbox ílico Una solución de 8.0 g (33.7 mmoles) del metiléster del ácido 5,6-difluoro-2-metilquinolin-8-carboxílico (Ejemplo 33) en 100 mL de ácido glacial acético se trató con 2.15 g de platino en carbono (0.8 g del catalizador activo + 62.8% de agua) y luego se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperaturas de 24°C a 29°C y presión de 23.9 a 46.6 psi durante 3 horas. El catalizador se removió por filtración y el solvente se eliminó al vacío a 50°C. El residuo se trituró con agua (50 ml) y extrajo con diclorometano (2 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se agitaron con 5% de solución de bicarbonato de sodio, se lavaron con agua, secaron (MgS04), filtraron y evaporaron al vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice de grado instantáneo (malla 230-400) eluyendo con diclorometano para dar 5.6 g del compuesto del título como un aceite amarillo ligero. 1H NMR (400 MHz, CDCI )- 766 (bs, 1H), 7.49 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.27 (d, 3H).
EJEMPLO 33 Síntesis del metiléster del ácido 5,6-Difluoro-2-metilquinolin- 8-carboxílico En un reactor de acero inoxidable, una solución de 9.53 g (36.9 mmoles) de 8-bromo-5,6-difluoro-2-metilquinolina (Chem. Pharm. Bull., 1996;44:642), 6.8 g (67.6 mmoles) de trietilamina, 0.67 g, (3.0 mmoles) de acetato de paladio (II), 1.28 g (3.1 mmoles) de 1 ,3-bis(difenil-fosfino)propano en 90 mL de dimetilformamida y 65 ml de metanol se enjuagó con gas nitrógeno y presurizó a 550 psi con monóxido de carbono. La reacción se balanceo y calentó a 75°C durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente y evaporó al vacío. El residuo se trituró con agua (50 mL) y extrajo con diclorometano (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 mL), se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron al vacío. El residuo se llevó a cromatografía sobre gel de sílice de grado instantáneo (malla 230-400) eluyendo con diclorometano (200 L), luego diclorometano/acetato de etilo (90.10) para dar 8 0 g del compuesto del título, pf 99 101°C EJEMPLO 34 Sintesis del etiléster del ácido 2-ciclopropilamino-5-fluoro-6-metilsulfanilnico tín ico Una solución de 8.7 g (34.8 mmoles) de etiléster del ácido 2-cloro-5-fluoro-6-metilsulfanilnicotínico (J. Med. Chem, 1993;36.2676) y 5.7 g (100 mmoles) de ciclopropilamina en 100 ml de acetonitplo se calentó a reflujo durante 18 horas. Después el TLC mostró la presencia del material de partida no reactivo, se agregó 4 12 g (72 mmoles) de ciclopropilamina y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 48 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se dividió entre diclorometano (250 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se lavó con agua, secó (MgS0 ), se filtró, y concentró al vacío. El residuo se llevó a cromatografía sobre gel de sílice de grado instantáneo (malla . - ^M*^.^^^.,,^.,,^ 230-400) eluyendo con diclorometano para dar 6.5 g del compuesto del título, pf 67-69°C.
EJEMPLO 35 Síntesis del ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetr ah idr opi rido[2,3-d]piri mi di n-7 -tío sul fónico Una solución de 0.65 g (2.4 mmoles) de 1 -ciclop ropil- 6-fluoro-7-metilsulfanil-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona (Ejemplo 23e) en 20 mL de ácido fórmico se trató con 1.83 g (19.5 mmoles) de peróxido de urea-hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado resultante se eliminó por filtración, se lavó con agua, acetato de etilo y secó al vacío para dar 0.63 g del compuesto del título, pf 300-302°C.
EJEMPLO 36 Síntesis del ter-butiléster del ácido {8-cloro-1 -ciclopropil-6-fluoro-7-[3-(metansulfonilamino-metil}pirrolidin-1-il]-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolina-3-il} carbámico Una solución del fer-butiléster del ácido (8-cloro-1-ciclopropil-6,7-difluoro-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolina-3-il)carbámico (Ejemplo 14, 0.37 g, 0.97 mmoles) en acetonitrilo (20 mL) se agregó pirrolídin-3-il-metilamina (0.115 g, 1.16 mmoles) y trietilamina (2.7 mL, 19.3 mmoles). Después de llevar a reflujo durante 20 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo resultante se volvió a disolver en cloruro de metileno (10 mL) a 0°C y mientras se agitaba, se agregó trietilamina (0.33 mL, 2.34 mmoles) y cloruro de metansulfomlo (0.072 mL, 0.94 mmoles). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró, y el filtrado se .?iVltMini i it iliitiÉiifeÉiáttliÉi^ concentró y el producto se purificó a través de cromatografía en columna (1:1 de EtOAc/hexanos) para producir fer-butiléster del ácido {8-clo ro-1 -ciclop ropil-6-fl uoro -7-[3- (metansulfonilaminometil)pirrolidin-1-il]-2, 4-d ioxo-1, 4-dihidro-2H-quinazolina-3-¡l}carbámico (0.043 g). MS Cl: m/e 446 ((MH+)-Boc).
Síntesis de la Cadena Lateral Amina EJEMPLO A1 (a) Etiléster del ácido 5-Bencil-5-azaspiro[2,4]heptan-1-carboxílico Una solución del etiléster del ácido ciclopropilidenacético (192 g, 1520 mmoles) [Salaun J., Bennani F.,. Compain J.C., Fadel A., Ollivier, J.J., Org. Chem., 1980;45(21):4129-3415]) y N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)-bencilamina (572 g, 2410 mmoles [Gerlach K., Hoffmann H.M.R., Wartchow R.J., Chem. Soc, Perkin Trans. 11, 1998(22):3867-3872]) en diclorometano (5.5 L) se trató con una solución de ácido trifluoroacético 1.0N en diclorometano (80 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se evaporó entonces a presión reducida y el producto se purificó por destilación Kugeirohr (277 g). MS Cl: m/z 260 (MH + ).
EJEMPLO A2 (a) Síntesis de la 1-(5-Bencil-5-azaspiro[2,4]hept-7-íl)etanona Una solución (-78°C) del etiléster del ácido 5-bencil- 5-azaspiro[2.4]heptan-7-carboxílico (Ejemplo A1a, 8.15 g, 31.4 mmoles) en éter dietílico (200 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se trató con metil-1 itio (1.4 M en éter dietílico, 22.4 ml, 31.4 mmoles) durante un periodo de 10 minutos. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se calentó a -10°C y extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se vertió en un embudo separador y la capa orgánica se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó entonces con MgS0 , se filtró y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna (1% de trietilamina/7% de isopropanol/92% de CH2CI2) para producir el compuesto del título (3.93 g). MS CL: m/z 230 (MH + ).
EJEMPLO A3 (a) Síntesis de la oxima de 1-(5-Bencil-5-azaspiro[2.4]hept-7-il)etanona Se agitaron en piridina (10 mL) a 90°C 1 -(5-bencil-5-azaspiro[2.4]hept-7-il)etanona (Ejemplo A2a, 3.93 g, 17.1 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (1.78 g, 25.7 mmoles). Después de 20 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con NaHC?3 saturado, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó con MgS0 , se filtró, y el filtrado se concentró para producir oxima de 1 -(5-benc?l-5-azaspiro[2.4]hept-7-?l)etanona como un aceite (3.07 g). MSCI. m/z 245 (MH + ).
Método General A Una solución del sustrato, clorhidrato de hidroxilamma (1.2 equivalentes), acetato de sodio (0.9 equivalentes) en etanol se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución de cloruro de sodio saturado. La solución acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo y los iMti mM i ?tÉá extractos combinados se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y concentraron bajo vacío para producir el compuesto del título. Los compuestos siguientes se prepararon de acuerdo al Método General A. (b) oxima de 1-(1 -bencilpiperidin-3-il)etanona ( H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.48-7.28 (m, 5H), 3.92-3.68 (m, 2H), 3.28-3.0 (m, 4H), 2.88-2.62 (m, 2H), 2.38-1.72 (m, 3H), 1.3-1.18 (m, 3H)) a partir de la 1-(1 -bencilpiperidin-3-il)etanona (Ejemplo A23). (c) oxima de 1-(1 -Bencil-4,4-dimetilpirrolidin-3- il)etanona ( H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.68-7.30 (m, 5H), 6.60- 5 80 (bs, 1H), 3.80-2.38 (m, 6H), 1.90 (s, 3H), 1.38-0.96 (m, 7H) a partir de la 1 -(1 -bencil-4,4-dimetilpirrolidin-3-íl)etanona (Ejemplo A18b). (d) oxima de 1 -(1-Bencil-4-metilpirrolidin-3-il)etanona (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.41-7.15 (m, 5H), 3.78-3.44 (m, 3H), 2.98-2.80 (m, 1H), 2.75-2.39 (m, 3H), 2.35-2.08 (m, 2H), 1.90 (m, 3H), 1.18-0.95 (m, 3H) a partir de la 1 -(1 -bencil-4- metilpirrol?din-3-il)etanona (Ejemplo A23b).
EJEMPLO A4 (a) Síntesis del ter-butiléster del ácido 1-(5-Bencil-5- azaspiro[2.4]hept-7-il)etil]carbámico A una solución de la oxima 1-(5-bencil-5- azaspiro{2.4]hept-7-il)etanona (Ejemplo A3a, 2.90 g, 11.9 mmoles) en metanol (100 mL) se agregó Níquel Raney (2 g). Se introdujo el hidrógeno a la mezcla de reacción a presión elevada (48 psi) durante 20 horas y la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con metanol, y los filtrados combinados se concentraron al vacío. El residuo resultante se volvió a disolver en diclorometano (25 mL) y trató con dicarbonato de d¡- fer-butilo (3.24 g, 14.9 mmoles). Después de 1 hora, la mezcla se concentró y el producto purificó a través de cromatografía en columna (1% de trietilamina/7% de isopropanol/92% de diclorometano) para producir fer-butiléster del ácido [1-(5- bencíl-5-azaspiro[2.4]hept-7-il)etil]carbámico (1.47 g). MS Cl: m/z 331 (MH + ).
Método General A Se agregó dicarbonato de di-fer-butilo (0.69 g, 0.3 mmoles) a una solución de amina en metanol (4 mL) a 0°C.
Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (S?02, acetato de etilo/hexanos) para producir los esteres carbámicos del título.
Métodos General B Una solución enfriada en hielo del sustrato en 2:1 de metanol y agua se trató con dicarbonato de di-fer-butilo (1.25 equivalentes). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo/hexanos) para producir los compuestos del título.
Método General C A una solución del sustrato en diclorometano se agregó dicarbonato de di-fer-butilo (2 equivalentes) y trietilamina (2 equivalentes). La mezcla resultante se agitó a temperatura durante 18 horas y diluyó con agua. El extracto orgánico se lavó con agua, salmuera, secó sobre Na2S04, se filtró y concentró al vacío. El residuo se purificó entonces por cromatografía en columna para producir el compuesto del título. Los Ejemplos A4b-A4m se prepararon de acuerdo a los Métodos Generales A, B y C. (b) Benciléster del ácido 3-(1-fer-butoxicarbonilaminoetil)-3-metoxipirrolidin-1 -carboxílico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.37-7.29 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.70 (bs, 1H), 3.91-3.22 (m, 8H), 2.03-1.75 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.16-1.11 (m, 3H) a partir del benciléster del ácido 3-(1-aminoetil)-3-metoxipirrolidin-1 -carboxílico (Ejemplo A13a) utilizando el Método General A. (c) Benciléster del ácido 3-(1-fer-butoxicarbonilamminoetil)-3-fluoropirrolidin-1-carboxílico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.35 (s, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.79 (d, 1H), 3.97-3.26 (m, 5H), 2.17-1.75 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (d, 3H)) benciléster del ácido de 3-(1-aminoetil)-3-fluoropirrolidina-1 -carboxílico (Ejemplo A13b) utilizando el Método General A. (d) fer-butiléster del ácido de (1-Bencil-3-metoximetilpirrolidin-3-ilmetil)carbamico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.35-7.17 (m, 5H), 5.78 (bs, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.21-3.12 (m, 2H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.54-2.30 (m, 3H), 1.78-1.54 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)) (1-bencil-3-metoximetilpirrolidin-3-il)metilamina (Ejemplo A13c) utilizando el Método General B. (e) fer-butiléster del ácido de [1-(1-Bencilpiperidin-3-il)etil]carbamico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.3 (s, SH), 4.46-4.30 (m, 1H), 3.62-3.42 (m, 4H), 2.94-2.62 (m, 3H), 2.0-1.0 (m, 8H), 1.44 (s, 9H)) 1 -(1 -bencilpiperidin-3-il)etilamina (Ejemplo A13d) utilizando el Método General C. (f) fer-butiléster del ácido de [1 -(1-Bencil-4,4-dimetilpirrolidin-3-il)etil]carbamíco (1H NMR (200 MHz, CDCI3): lsomero-1: d 7.36-7.22 (m, 5H), 3.82- 3.38 (m, 2H), 2.98-1.78 (m, 5H), 1.52-1.0 (m, 19H); lsomero-2: d 7.35-7.25 (m, 5H), 4.354.18 (m, 1H), 3.70-3.45 (m, 2H), 2.90-1.54 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.18-0.92 (m, 9H)) 1 -( -Bencil4 ,4-dimetilp irrol id in-3-il)etilamina (Ejemplo A13e) utilizando el Método General C. (g) fer-butiléster del ácido de [1 -(1-Bencil-4-metilpirrolidin-3-il)etil]carbamico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.38-7.13 (m, 5H), 3.71-3.32 (m, 4H), 3.08-1.53 (m, 6H), 1.52-1.31 (m, 9H), 1.14-0.94 (m, 6H). EM ES: m/z 319 (MH+)) 1-(1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il)etilamina (Ejemplo A13f) utilizando el Método General C. (h) fer-butiléster del ácido de (5-Bencil-5-azaspiro[2,4]hept-7-ilmetil)carbamico (EM ES: m/z 317 (MH + )) 1-(5-bencil-5-azaspiro[2,4]hept-7-il)metilamina (Ejemplo A13g) utilizando el Método General C. (i) fer-butiléster del ácido de (1-Bencil-3-hidroxipirrolidin-3-ilmetil)carbamico (EM ES: m/z 307 (MH + )) 3-aminomet?l-1-benc¡lpirrolidin-3-ol (Grohe K., Schriewer M., Haller I., Metzger K., Endermann R, Zeiler H., EP 0326916) utilizando el Método General C. (j) fer-butiléster del ácido de [3-( 1 -Fe n i ietil )-3-azabiciclo[3 1 0]hex-1 -ilmetilcarbamico (EM ES m/z 317 (MH+)) 1-[3-(1-fen?letil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-íl]met ¡lamina (Ejemplo A13h) utilizando el Método General C. (k) ter-butiléster del ácido de (1 ,3-Dibencilpirrolidin-3-ilmetil)carbamico (EM EI + : m/z 381 (MH + )) utilizando 1-(1,3-dibencilpirrol¡din-3-il)metilamina (Ejemplo A13i) utilizando el Método General C. (I) ter-butiléster del ácido de (1-Bencil-4-fluoropirrolidin-3-ilmetil)carbamíco (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.30 (s, 5H), 5.04 (r4 1H), 5.04(m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.86-3.00 (m, 2H), 2.76 (d, 1H), 2.20-2.60 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)) (1 -bencil-4-fluoropirrolidin-3il)metilamina (Bouzard D., Di Cesare P., Essiz M., Jacquet J.P., Kiechel J.R, Remuzon P., Weber A., et al., J. Med Chem, 1990;33:1344-1352) utilizando el Método General C. (m) fer-butiléster del ácido de cis-(1 -Bencil-4-fluoropirrolidin-3-ilmetil)carbamico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.30 (s, SH), 5.04 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.76 (d, 1H), 2.60-2.20 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)) cis-(1-bencil4-fluoro-pirrolidin-3-íl)metilam?na (Matsumoto J., Nakano J., Chiba K., Minamida A., Nishimura Y., Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 1987; 11 pp., JP 62072660, A2 19870403) utilizando el Método General C. ¡jija j¡Hy .!.*«- gggi^ (n) ter-butiléster del ácido de trans-(1 -Bencil-4-fluoropirrolidin-3-ilmetilcarbamico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.30 (s, 5H), 5 25 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.40-240 (m, 5H), 1.47 (s, 9H) de trans-(1 -bencil4-fluoropirrol?din-3-il)metilamina (Matsumoto J., Nakano J., Chiba K., Minamida A., Nishimura Y., Jpn. Kokai Tokkio Koho, 1987; 11 pp., JP 62072660, A2 19870403) utilizando el Método General C. (o) ter-butiléster del ácido de (1-Bencil-3-fenilpirrolidina-3-ilmetil)carbamico (EM ES: m/z 367 (MH + )) éster de (1-benc?l-3-fenilpirrolidina-3-il)metilamina (Hagen S., Domagala J.M., Heifetz C.L, Sánchez J.P., Solomon M., J.Med. Chem., 1990;33:849-854) utilizando el Método General C.
EJEMPLO A5 (a) Síntesis del ter-butiléster del ácido [1-(5- Azaspiro[2.4]hept-7-il)etil]carbámico Una solución del fer-butiléster del ácido [1 -(5-bencil-5-azaspiro[2.4]hept-7-il)etil]carbámico (Ejemplo A4a, 1.47 g) en metanol (30 mL) en un agitador Parr se trató con 10% de paladio en carbono (0.5 g) e hidrógeno introducido (50 psi) durante 24 l&A.?UJU?f?iAJi.lkáfÉ *,: ..^.. ,.?iA.l .itÉa^at<i *,.*»«*» i. ríSr*...,..^1m,.s*r..?*M«r* horas. La mezcla d reacción se filtró a través de celite, se lavó con metanol, y el filtrado combinado se concentró al vacío para producir el compuesto del titulo. MS Cl: m/z 241 (MH + ).
Método General A A una solución del sustrato en metanol se agregó formiato de amonio (5 equivalentes) y 10% de paladio en carbón (0.75 en peso, volumen equivalente). Después de 2 horas a reflujo, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano y filtro. El filtrado se concentró para producir el compuesto del título. Los Ejemplos A5b-A5o se prepararon utilizando el Método General A. (b) Ter-butiléster del ácido [1-(3-metoxipirrolidin-3-il)etil]carbámico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 5.30 (bs, 1H), 5.03 (dd, 1H), 3.92 (bs, 1H), 3.28-2.82 (m, 7H), 1.97-17.2 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.19-1.14 (m, 3H)) a partir del benciléster del ácido 3-(1 -fer-b utoxica rbon ilam i noetil)-3-metoxipirrolid i n-1-carboxílico (Ejemplo A4b) utilizando el Método General A. (c) Ter-butiléster del ácido [1-(3-fluoropirrolidin-3-il)etil]carbámico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 4.89 (d, 1H), 3.95-3.61 (m, 1H), 3.21-2.70 (m, 4H), 2.11-1.53 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (d, 3H)) a partir del benciléster del ácido 3-(1-fer-butoxicarbonilaminoetil)-3-fluoropirrolídin-1-carboxíüco (Ejemplo A4c) utilizando el Método General A. "8£" ?5-* (d) fer-butiléster del ácido de (3-Metox?metilpirrolidin-3-?lmetil)carbamico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 5.25 (bs, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.09-2.94 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). (EM ES: m/z 245 (MH + )) fer-butiléster del ácido de de (1-bencil-3-metoximetilpirrolidin-3-ilmetil)carbamico (Ejemplo A4d) utilizando Método General A. (e) fer-butiléster del ácido de (1 -Piperidin-3-¡letil)carbamico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 4.52-4.32 (m, 1H), 3.68-3.18 (m, 4H), 2.74-2.42 (m, 1H), 2.02-1.2 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 1.30-1.04 (m, 3H)) fer-butiléster del ácido de de [1-(1-bencilpiperidin-3-il)etil]carbamico (Ejemplo A4e) utilizando Método General A. (f) fer-butiléster del ácido de [1 -(4,4-Dimetilpirrolidin-3-il)etil]carbamico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 6.28-5.85 (bs, 1H), 4.75 (d, 1H), 3.92-1.80 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.30-1.0 (9H)) fer-butiléster del ácido de de [1 -(1-bencil-4,4-dimetilpirrolidin-3-il)etil]carbamico (Ejemplo A4f). (g) fer-butiléster del ácido de [1-(4-Metilpirrolidin-3-?l)etil]carbam?co (1H NMR (200 MHz, CDCI3): ó 0 4.88-4.40 (m, 1H), 4.02-3.38 (m, 4H), 3.25-2.75 (m, 2H), 2.46-1.88 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1 31-1.04 (m, 6H)) fer-butiléster del ácido de de [1-(1 -bencil-4-met?lpirrolidin-3-il)etil)carbamico (Ejemplo A4g) (h) fer-butiléster del ácido de (5-Azasp?ro[2.4]hept-7-?lmet?l)carbam?co (EM ES: m/z 227 (MH + )) fer-butiléster del ácido de de (5-benc?l-5-azaspiro[2,4]hept-7-ilmetil)carbamico (Ejemplo A4h) (i) fer-butiléster del ácido de (3-Hidroxipirrolidin-3-?lmet?l)carbam?co (EM ES: m/z 217 (MH + )) utilizando fer-butiléster del ácido de (1-bencil-3-hidroxipirrolidin-3-ilmetil)carbamico (Ejemplo A4?). (j) fer-butiléster del ácido de (3-Azab?ciclo[3.1.0]hex-1 -ilmetil)carbamico (EM ES: m/z 213 (MH + )) utilizando fer-butiléster del ácido de [351-fenilethil)-3-azab?c?clo[3.1.0]hex-1- ¡Imetilcarbamico (Ejemplo A4j). (k) fer-butiléster del ácido de cis-(4-Fluoropirrol?din-3-ilmetil)carbam?co (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 5.60-5.00 (m, 4H), 3.60-3.10 (m, 4H), 3.00 (t, 1H), 2.75-2.30 (m, 1H), 1 44 (s, 9H)) utilizando ter-butiléster del ácido de cis-(1 -bencil-4-fluoropirrolidin-3-ilmetil)carbamico (Ejemplo A41). (I) fer-butiléster del ácido de trans-(4-Fluoropirrolidin- 3-?lmetil)carbamico (1H NMR (200 MHz, CDCI3). d 6.60-5.70 (m, 2H), 5.25 (bs, 0.5H), 4.98 (bs, 0.5H), 3.70-2.90 (m, 5H) 2.90-2.50 (m, 1H), 1 44 (s, 9H)) utilizando fer-butiléster del ácido de trans- (1-bencil'4-fluoropirrolidin-3-ilmetil)carbamico (Ejemplo A4m). (m) 3-Hidroxi-4-hidroximetilpirrolid?na (1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): d 5.50-4.30 (bs, 3H), 4 30-1 50. (m, 8H)) utilizando 1 -bencil-3-hidroxi-4-hidroximetilpirrolidina (Jaeger E., Biel J.H., J. Org Chem., 1965;30:740-744). (n) 1-Metíl-1-pirrolidin-3-il-ethanol (EM ES: m/z 130 (MH + )) 2-(1-bencilpirrolidin-3-il)propan-2-ol (Ejemplo A25). (o) ter-butiléster del ácido de (3-bencilpirrolidin-3-ilmetil)carbamico (pf 183-185°C) ter-butiléster del ácido de de (1 ,3-dibencilpirrolidin-3-ilmetil)carbamíco (Ejemplo A4K). (p) ter-butiléster del ácido de A5p (3-Fenilpirrolidina-3-ilmetil)carbamico (EM APCl: m/z 277 (MH+)) ter-butiléster del ácido de de (1 -bencil-3-fenilpirrolidina-3-ilmetil)carbamico (Ejemplo A4o).
EJEMPLO A6 Síntesis de la Oxima 1-Bencilpirrolidin-3-ona A una solución de la 1 -bencilpirrolidin-3-ona (1.0 g, 5.71 mmoles) en piridina (5 mL) se agregó clorhidrato de hidroxilamina (0.59 g, 8.57 mmoles). Después de agitar a 90°C durante 5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró, y el filtrado se concentró para producir la oxima 1 -bencilp?rrolidin-3-ona (1.11 g) como un aceite. MS Cl: m/z 191 (MH + ).
EJEMPLO A7 Síntesis de la Oxima pirrolidin-3-ona En un agitador Parr, la oxima 1 -bencilpirrolidin-3-ona (1.5 g) en metanol (20 mL) se trató con 20% de paladio en carbono (0.5 g) bajo presión de hidrógeno (50 psi) durante 24 horas. La mezcla se filtró entonces a través de Celite, se lavó con metanol, y el filtrado combinado se concentró al vacío para producir el compuesto del título como un aceite (1.2 g). MS Cl: m/e 101 (M + + 1).
EJEMPLO A8 Síntesis del benciléster del ácido 3-etilidenpirrolidin-1- carboxílico Bajo una atmósfera inerte, se mezclaron hidruro de sodio (0.160 g, 7 mmoles) y bromuro de etiltrifenilfosfonio (2 g, 5.4 mmoles) en sulfóxido de dimetilo seco (10 mL) y agitaron durante 40 minutos. Se agregó a la reacción y la mezcla se agitó a 70°C durante 3 horas benciléster del ácido 3-oxopirrolidin-1 - carboxíüco (1.18 g, 5.4 mmoles) (J. Med. Chem., 1992;35: 1392)) en sulfóxido de dimetilo sexo (5 mL). La reacción se enfrió, se diluyó con agua fría y extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, secó sobre Na2S04 y evpaoró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (65:35 hexanos/acetato de etilo) para producir el compuesto del título (0.650 g) como un aceite viscoso. 1H NMR (200 MHz, CDCf3): d 7.37-7.28 (m, 5H), 5.40-5.32 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.97 (bs, 2H), 3.60-3.44 (m, 2H), 2.49 (bs, 2H), 1.65-1.60 (m, 3H).
EJEMPLO A9 Síntesis del benciléster del ácido 2-metil-1-oxa-5-azaspiro [2, 4] heptan-5-carboxílico Una solución del benciléster del ácido 3-et?lidenpirrolidin-1 -carboxílico (Ejemplo A8, 0.65 g, 2.8 mmoles) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (0.86 g, 5 mmoles) en diclorometano (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El perácido en exceso se descompuso por la adición de sulfito de sodio al 10%. La capa orgánica se lavó con 5% de solución de bicarbonato de sodio, se secó sobre Na2S04 y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (1.1 hexanos/acetato de etilo) para producir el compuesto del título (0.310 g). 1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.36-7, .26 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 3.73-3.55 (m, 3H), 3.34 (d, 1H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.26-2.11 (m, 1H), 1.90-1.62 (m, 1H), 1.33 (d, 3H).
EJEMPLO A10 Síntesis del benciléster del ácido 3-(1-aminoetil)-3-hidro xipirrolidin-1-carboxílico Una solución del benciléster del ácido 2-metil-1-oxa-5-azaspiro{2,4]heptan-5-carboxílico (Ejemplo A9, 0.31 g, 1.25 mmoles) en metanol (10 mL) e hidróxido de amonio (7 mL) se calentó en un tubo sellado a 100°C durante 16 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y evaporó para producir el compuesto del título (0.340 g). 1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.33-7.26 (m, 5H), 5.28 (bs, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.56-3.16 (m, 5H), 2.03-1.76 (m, 2H), 1.15 (d, 3H).
EJEMPLO A11 Síntesis del benciléster del ácido 3-Hidroxi-3-{1-[(2-hidroxibencili den) amino] etil}pirrolidin-1 -carboxílico i,,^^..*¡-á,^,,.^,»l;.a^^.^^ Una solución del benciléster del ácido 3-(1-aminoetil)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxílico (Ejemplo A10, 0.34 g, 0.93 mmoles) y salisaldehído (0.147 g, 1 2 mmoles) en etanol seco (5 mL) se llevó a reflujo durante 3 horas. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (30:70:0.01 de acetato de etilo/hexanos/hidróxido de amonio) para producir el compuesto del título (0.12 g). 1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 8.39 (s, 1H), 7.41-7.25 (m, 7H), 6.97-6.85 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.65-3.34 (m, 5H), 2.01-1.87 (m, 2H), 1.37-1.32 (m, 3H).
EJEMPLO A12 Síntesis del benciléster del ácido 3-Metoxi-3-{1-[(2-m eto xi be nci li de n) ami n o] etil} pirroli di n-1 -carboxí lico. A una solución agitada del benciléster del ácido 3-hidroxi-3-{1-[(2-hidroxibenciliden)amino]-etil}pirrolidin-1-carboxílico (Ejemplo A11, 0.120 g, 0.33 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) a 0°C se agregó 0.024 g (1 mmoles) de hidruro de sodio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y yoduro de metilo (3 mL) se agregó y la agitación se continúo durante la noche. Después de la evaporación, se agregaron al residuo acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, secó sobre Na2S04 y concentró para producir el compuesto del título (0.125 g). 1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 8.70 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.41-7.32 (m, 6H), 7.01- . * .* 6 88 (m, 2H), 5 09 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.72-3.22 (m, 8H), 2 33- 1 73 (m, 2H), 1 27-1.24 (m, 3H).
EJEMPLO A13 (a) Síntesis del benciléster del ácido 3-(1 -aminoetil)-3- metoxipirrolidin-1-carboxílico Una solución del benciléster del ácido 3-metox?-3-{1- [(2-metox?bencil?den)amino]etil-pirrolidin-1-carboxílico (Ejemplo A12, 0.120 g, 0.3 mmoles) en cloruro ácido 3 M en metanol (1 mL) se calentó a 40°C durante la noche. La reacción se basificó, extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre Na2S0 Después de la concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna (20:80 metanol/diclorometano) para producir el compuesto del título (0.060 g). 1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.38-7.29 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 364-3.19 (m, 8H), 2.47 (bs, 2H), 2.07-1.80 (m, 2H), 1.16-1.10 (m, 3H) 35. (b) Benciléster del ácido 3-(1-aminoetil)-3-fluoropirrolidin-1-carboxílico Una solución del benciléster del ácido 3-(1 -azidoetil)-3-fluoropirrolidin-1-carboxilico (Ejemplo A16, 0.16 g, 0.5 mmoles) en metanol (10 mL) se trató con níquel Raney (100 mg, peso húmedo) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y a 55 psi durante 17 horas. El catalizador se removió por filtración a través de Celite, y el solvente se eliminó al vacío para producir el compuesto del título (0.12 g). 1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.30 (s, 5H), 5.12 (3.84-3.22 (m, 5H), 2.23-1.79 (m, 4H), 1.20 (d, 3H). (c) 1 -(1 -Benc i l-3-metoxi metil pirrol idi n-3-ií) meti la mi na Se agregó hidrato de hidracina (solución al 85% en agua, 0.372 g, 6.32 mmoles) a una solución de 2-(1 -bencil-3- metoximetilpirrolidin-3-ilmetil)isoindol-1,3-diona (Ejemplo A20, 1.581 g, 4.34 mmoles) en etanol (50 mL). La mezcla resultante se llevó a reflujo durante 4.5 horas, se enfrió y acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado se removió por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en etanol/agua (2:1) y el material insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se basificó a pH 10 con solución de hidróxido de sodio 1N y extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y concentraron bajo vacío para producir el compuesto del título (0.910 g). 1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.41-7.15 (m, 5H), 3.57 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.64-2.51 (m, 2H), 2.42-2.24 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.38-1.10 (m, 2H).
Método General A Se agregó lentamente hidruro de litio-aluminio (2 equivalentes) a una solución de oxima, nitrilo, o derivado de amida en tetrahidrofurano seco. Después que la adición se completó, la mezcla se llevó a reflujo durante 2 a 6 horas, se enfrió en un baño de hielo y extinguió con solución de sulfato de sodio saturado. El sólido se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título. Los Ejemplos A13d-i se prepararon de acuerdo al Método General A. (d) oxima de 1-(1 -Bencilpiperidin-3-il)etilamina ( H NMR (200 MHz, DMSO-d6): d 7.38-7.18 (m, 5H), 3 52-3.22 (- 2H), 2.82-2.58 (m, 3H), 1.92-0.75 (m, 10H)) de 1 -(1 -bencilpiperidin-3- ?l)etanona (Ejemplo A3b). (e) 1-(1-Bencil4,4-dimetilpirrolidin-3-il)etilam?na (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.36-7.22 (m, 5H), 3.66-3.42 (m, 2H), 2.94-2.10 (m, 5H), 1.32-0.88 (m, 10H)) oxima de 1 -(1 -bencil4,4- dimetilpirrolidin-3-il)etanona (Ejemplo A3c.) (f) 1-(1-Bencil-4-metilpirrolidin-3-il)etilamina (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.38-7.11 (m, 5H), 3.63-3.12 (m, 2H), 2.78- 2.27 (m, 5H), 2.23-1.18 (m, 4H), 1.10-0.78 (m, 6H)) oxima de 1- (1 -bencil4-metilpirrolidin-3-il)etanona (Ejemplo A3d). (g) 1-(5-Bencil-5-azaspiro[2,4]hept-7-il)metilamína (1H NMR (CDCI3): d 7.36-7.21 (m, 5H), 3.68-3.53 (m, 2H), 3.1 (dd, 1H), 2.61-2.38 (m, 5H), 2.1-1.92 (m, 1H), 1.29 (bs, 2H), 0.72-0.32 (m, 4H)) amida de ácido 5-bencil-5-azaspiro[2,4]heptano-7- carboxílico (Ejemplo A24). (h) 1-[3-(1-Feniletil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1- iljmetilamina (EM ES: m/z 217 (MH + )) de ter-butiléster del ácido 3-(1-fenileth?l)-3-azabíciclo[3.1.0]hexane-1-carbonitrile (Takemura M., Kimura Y., Kawakami K, EP 0807630). (i) 1 ,3-Dibencil-3-pirrolidinametanam?na (EM El: m/z 281 (MH + )) de 1 ,3-dibencil-3-pirrolidina carboxamida (Ejemplo A29).
EJEMPLO A14 Síntesis del benciléster del ácido 3-Fluoro-3-(1- hidroxietil) pirrolidin-1 -carboxílico Una solución de 0.247 g (1 mmoles) del benciléster del ácido 2-metil-1-oxaz-5-asaspiro[2,4]-1-heptan-5-carboxílico (Ejemplo A9) en diclorometano (3 mL) se agregó a un matraz de polipropileno conteniendo 0.5 mL de fluoruro-piridina de hidrógeno a -40°C. La reacción se permitió iniciar a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución de hidróxido de amonio helado (30 mL) y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó, se filtró y concentró para producir el compuesto del titulo (0.267 g). 1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.35 (s, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.96-3.34 (m, 5H), 2.20-1.98 (m, 3H), 1.33-1.26 (m, 3H).
EJEMPLO A15 Síntesis del benciléster del ácido 3-Fluoro-3-(1- metansulfo ni loxietil)pirrolidin-1 -carboxílico a una solución a -10°C del benciléster del ácido 3- fluoro-3-(1 -hidroxietil)pirrolidin-1 -carboxílico (Ejemplo A14, 0.267 g, 1.00 mmoles), trietilamina (0.4 g, 4 mmoles) y diclorometano (10 mL) se agregó cloruro de metansulfonilo (0.229 g, 2.00 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y concentró al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y concentró para producir el compuesto del título (0.330 g). 1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.36 (s, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.99-, 4.81 (m, 1H), 3.76-3.37 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.25-1.96 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 3H).
EJEMPLO A16 Síntesis del benciléster del ácido 3-(1-Azidoetil)-3-fl uo ropi rrol id ¡n-1 -carboxílico A una solución del benciléster del ácido 3-fluoro-3-(1-metansulfoniloxietil)pirrolidin-1 -carboxílico (Ejemplo A15, 0.25 g, 0.72 mmoles) en ?/,?/-d¡metilformamida (5 mL) se agregó azida de sodio (0.13 g, 2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y concentraron para producir el compuesto del título (0.160 g). 1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.28 (s, 5H), 5.08 (s, 2H), 3.80-3.25 (m, 5H), 2.13-1.75 (m, 2H), 1.40 (d, 3H).
EJEMPLO A17 Síntesis del etiléster del ácido 2-metoximetilacrílico Una solución de a-(bromometil)acrilato de etilo (0.99 g, 5.1 mmoles {Villíeras, J., Rambaud M., Synthesis, 1982.924-926}) en metanol (10 mL) se agregó a una solución de metóxido de sodio (0.33 g, 6.1 mmoles) en metanol (50 mL). La suspensión se llevó a reflujo durante 21 horas, se enfrió, diluyó con agua y extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y concentraron bajo vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea (1 5 de acetato de etilo/hexanos) para producir el compuesto del título (0.211 g). 1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 6.33-6.26 (m, 1H), 5.88-5.80 (m, 1H), 4.23 (q, 2H), 4 19-4.10 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.31 (t, 3H).
EJEMPLO A18 Método General A Una solución del sustrato y ?/-(metoximet?l)-?/-(tr?metils?l?lmet?l)bencílamina (1.3 equivalentes) en diclorometano a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (007 • equivalentes). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con diclorometano y se lavó sucesivamente con una solución de NaHC?3 saturada y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron bajo vacío para producir los compuestos del título. Los ejemplos siguientes (Ejemplo A18a-3) se prepararon de acuerdo al Método General A. (a) Etiléster del ácido 1 -bencil-3-metoximetilpirrolidín- 3-carboxílico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.45-7.16 (m, 5H), 4.19 (q, 2H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.11- 2.92 (m, 1H), 2.89-2.49 (m, 2H), 2.42-2.21 (m, 2H), 1.99-1.78 (m, 1H), 1.26 (t, 3H)) a partir del etíléster del ácido 2- metoximetacrílico (Ejemplo A17). (b) 1-(1-Bencil-4,4-dimetilpirrolidin-3-il)etanona (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.36-7.22 (m, 5H), 3.60 (d, 2H), 3.05- 2.20 (m, 5H), 2.15 (s, 3H), 1.30 (s, 3H) 0.96 (s, 3H) a partir del óxido de mesilo. (c) Etiléster del ácido 1 -bencil-4-metilpirrolidin~3- carboxílico (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.44-7.13 (m, 5H), 4.21-4.04 (q, 1H), 3.71-3.49 (m, 3H), 2.94-2.71 (m, 3H), 2.61- 2.41 (m, 2H), 2.28-2.04 (m, 1H), 1.32-1.18 (t, 3H), 1.16-1.04 (d, 3H). MS ES. m/z 248 (MH + )) a partir del crotonato de etilo. (d) Ter-butiléster del ácido pirrolidin-3-carboxílico (MS ES: m/z 172 (MH + ) a partir del fer-butilacrilato (e) Acido etil-1 ,3-dibenc?l-3-pirrolidincarboxílico (MS EI + : m/z 324 (MH + )) a partir del ácido etil-2-fenilmetilacrílico (Vassiliou S., Mucha A., Cuniasse P., Georgiadis D., Lucet-Levannier K., Beau F., Kannan R, et al., J. Med. Chem,, 1999;42(14):2610-2620).
EJEMPLO A19 Síntesis del (1-bencil-3-metoximetilpirrolidin-3-il) methanol Una solución de etiléster del ácido 1-bencil-3-metoximetilpirrolidin-3-carboxílico (Ejemplo A18a, 2.30 g, 8.3 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 mL) se agregó en gotas a una suspensión enfriada de hidruro de litio-aluminio (0.821 g, 22 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se enfrió y extinguió por la adición de goteo secuencial de hidróxido de sodio 1N y agua. Los sólidos se eliminaron por filtración, se volvieron a suspender en tetrahidrofurano caliente y filtraron.
Los filtrados combinados se concentraron al vacío y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron bajo vacío para producir el compuesto del título (1.71 g). 1H NMR (200 mMM mmtmi íá?tít Ét MHz, CDCh). d 7.41-7 17 (m, 5H), 3 84-3.43 (m, 4H), 3.34 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.85-2.60 (m, 2H), 2.54-2.14 (m, 3H), 1.98-1.50 (m, 2H) EJEMPLO A20 2-(1-Bencil-3-metoxi metil pirrol idi n-3-il meti l)isoindol-1 ,3> diona Una solución de (1 -bencil-3-metoximetilpirrolidin-3-il)metanol (Ejemplo A19, 1.71 g, 7.27 mmoles), trifenilfosfina (2.16 g, 822 mmoles), ftalimida (1.14 g, 7.73 mmoles), y se enfrió tetrahidrofurano anhidro a 0°C y se trató con azodicarboxilato de dietilo (1.62 g, 9.31 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (1:5 de acetato de etilo/hexanos) para producir el compuesto del título, (0.58 g) como un sólido. 1H NMR (200 MHz, CDCI3). d 7.91-7.80 (m, 2H), 778-7.66 (m, 2H), 7.39-7.11 (m, 5H), 3.95-3.72 (m, 2H), 3.65-3.40 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.72-3.34 (m, 4H), 2.02-1.82 (m, 1H), 1.76- 1.56 (m, 1H). MS ES: m/z 365 (MH + ).
EJEMPLO A21 Síntesis del benciléster del ácido 1 -Benc i I pipe ridin -3- carboxílico Se agregó a una solución de ácido nipecótico (8.0 g, 61.9 mmoles) en ?/,?/-dimetilformamida (80 mL) bromuro de bencilo (31.8 g, 186 mmoles) y carbonato de potasio (42.8 g, 310 mmoles). La mezcla se calentó a 70°C durante 18 horas y se diluyó con acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se lavó con 1.0 M de ácido clorhídrico, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04l se filtró y concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (1:7 acetato de etilo/hexanos) para producir el compuesto del título (8.6 g). 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): d 7.27-7.42 (m, 10H), 5.07 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.88-2.49 (m, 3H), 2.32-1.32 (m, 6H).
EJEMPLO A22 Síntesis del ácido 1-Bencilpiperidin-3-carboxílico A una solución de 3.0 g (9.7 mmoles) del benciléster del ácido 1 -bencilpiperidin-3-carboxílíco (Ejemplo A21) en 5 metanol (20 mL) se agregó hídróxido de sodio 1N (20 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El metanol se removió al vacío y la solución acuosa básica se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico 1'.0 M. Después de lavar con acetato de etilo, la capa de ácido acuoso se liofilizó. El 10 sólido se suspendió en metanol (10 mL), se agitó durante 10 minutos y se filtró. El filtrado se evaporó al vacío para producir el compuesto del título (2.0 g). 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): d 7.38-7.23 (m, 5H), 3.58 (s, 2H), 2.98-2.40 (m, 3H), 2.30-1.25 (m, 6H). 15 EJEMPLO A23 Procedimiento General A Se agregó en gotas met i I-litio (1.1 equivalentes) a una solución de a -70°C del sustrato en tetrahidrofurano (15 ml). 20 La mezcla resultante se agitó a -70°C durante 1 hora, y luego se calentó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con agua helada y éter y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con éter y los extractos combinados" se secaron con Na2S04 y concentraron al vacío para producir el compuesto del título. Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo al procedimiento general A. (a) 1-(1-Bencilpiridin-3-il)etanona (1H NMR (200 MHz, DMSO-de): d 7.38-7.22 (m, 5H), 3.45 (s, 2H), 2.85-2.48 (m, 3H), 10 2.05 (s, 3H), 2.16-1.06 (m, 6H) a partir del ácido 1- bencilpiperidin-3-carboxílico (Ejemplos A22). (b) 1-(1-Bencil-4-metilpirrolidin-3-il)etanona (1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 7.42-7.18 (m, 5H), 3.71-3.45 (m, 3H), 2.89- 2.33 (m, 5H), 2.16 (s, 3H), 1.12 (d, 3H) a partir del etiléster del 15 ácido 1-bencil-4-metilpirrolidin-3-carboxílico (Ejemplo A18c).
EJEMPLO A24 Síntesis de la amida del ácido 5-Bencil"5- azaspiro[2,4]heptan-7 '-carboxílico 20 -*.-'- í ?&.-?- S * - r 2_¡_____^^ l' Se preparó la amida del ácido 5-bencil-5-azasp?ro[2,4]heptan-7-carboxílico (3 32 g) a partir del ácido 5-bencil-5-azasp?ro[2,4]heptan-7-carboxilico (Ejemplo A28b, 5.0 g, 21.64 mmoles) en diclorometano por conversión al cloruro ácido utilizando cloruro de oxalilo (5.0 mL, 65 mmoles) y N,N-dimetilformamida (3 gotas). La mezcla se permitió agitar durante 2 horas, luego se concentró al vacio. El residuo se volvió a disolver en diclorometano y la mezcla se concentró nuevamente al vacío. El residuo se disolvió en éter y trató con una solución de amoniaco en éter. Después de 1 hora, la mezcla se concentró al vacío para proporcionar el compuesto de! título. 1H NMR (CDCI3): d 7.6 (bs, 1H), 7.38-7.23 (m, 5H), 5.42 (bs, 1H), 3.75-3.57 (m, 2H), 3.19 (d, 1H), 2.83-2.64 (m, 2H), 2.4 (d, 2H), 0.96-0.58 (m, 4H).
EJEMPLO A25 Síntesis del 2-(1 -Bencilpirrolidin-3-il)propan-2-ol A una solución a 5°C del etiléster del ácido 1-bencilpirrolidin-3-carboxílico (0.467 g, 2.0 mmoles) en tetrahidrofurano (25 mL) se agregó una solución etérea de bromuro de metilmagnesio (3.3 mL, 10 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se enfrió a 0°C y se agregó cloruro de amonio acuoso saturado (10 mL) seguido por agua (10 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 se filtraron y concentraron bajo vacio para producir el compuesto del titulo (043 g) 1H NMR (200 MHz, CDCI3) 7 30-7 22 (m 5H) 3 59 (s 2H), 3 0 (bs 1H), 2 80-266 (m 2H) 248-2 30 (m, 2H), 2 20-2 05 (m, 1H) 1 94-1 80 (m, 2H), 1 19 (s, 3H), 1 16 (s, 3H) EJEMPLO A26 Síntesis del ter-butiléster del ácido 2- Bencilocta hidro pir rol[3,4-c]piridin-5-carbox ílico 2-Benc?loctah?drop?rrol[3 4-c]p?r?d?na (21 6 g, 100 mmoles) [Himmler T , Petersen U , Bremm K-D , Enderman R , Stegemann M , Wetzstein H-G , 1995 US 5578604] se disolvió en 1000 ml de diclorometano conteniendo tpetilamina (16 7 mL, 120 mmoles) Entonces se agrego di-t-butildicarbonato (22 6 g, 120 mmoles) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas La capa orgánica se lavo con NaHC?3 saturado, salmuera, se seco, y concentro para proporcionar 30 g del compuesto del título como un aceite, MS EI+ 318 (MH + ) to. ^ ^M^ ^^ ^^É^ ? M^^ EJEMPLO A27 Síntesis del fer-s¿áijfj|§®ier del ácido octahidropirrol[3,4-c]piridin-5-carboxítico Ter-butiléster del ácido 2-Benc?loctah?drop?rrol[3,4-c]p?r?d?n-5-carboxíl?co (Ejemplo A26, 24 98 g, 78 8 mmoles) en 400 ml de metanol se trató con 2 5 g de 20% Pd/C y se agitó durante 20 5 horas bajo 50 PSI de hidrógeno La solución se filtró y concentró para producir 17 8 g del compuesto del título como un solido MS APCl m/z 228 (MH + ) EJEMPLO A28 (a) Síntesis del ácido 1 ,3-Dibencilpirrolidin-3-carboxílico A una solución del etiléster del acido 1,3-d?benc?lp?rrol?d?n-3-carbox?l?co (Ejemplo A18e, 13 1 g 41 ¿A.*..i^t^«iÉlfc«^^^ mmoles) en 250 mL de metanol se agregó NaOH 2N (46 ml, 92 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. La solución se enfrió, concentró, se volvió a disolver en agua y extrajo con agua. El pH de la capa acuosa se ajustó a 7 y el sólido precipitado se recolectó, para dar 9.3 g del compuesto del título. MS EI + : m/z 296 (MH + ), pf 209-210°C. (b) Acido 5-Bencil-5-azaspiro[2,4]heptan-7-carboxílico (MS ES: m/z 232) a partir del 5-bencil-7-etoxicarbonil-5-azaspiro[2,4]heptano (A1) utilizando el método del Ejemplo A28a.
EJEMPLO A29 Síntesis de la amida del ácido 1,3-dibencilpirrolidin'3-carboxílico Una mezcla del ácido 1 ,3-dibencilpirrolidin-3-carboxílico (Ejemplo A28, 4.0 g, 13.5 mmoles), 1,1'-carbonildiimidazol (2.42 g, 14.9 mmoles) y trietilamina (2.08 mL, 14.9 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mL) se calentó a reflujo durante 1 5 horas La solución se enfrió, vertió en NH4OH (300 mL), y se agitó durante 18 horas La mezcla se extrajo con cloroformo, la capa orgánica se lavó con agua, secó y concentró para producir 4 13 g del compuesto del título como un aceite; MS EI + : m/z 295 (MH + ).
EJEMPLO A30 Síntesis del ter-butiléster del ácido (3-Fenilpirrolidin-3-il)carbámico Ter-butiléster del ácido (1 -benc?l-3-fen?lp?rrol?din-3-il)carbám?co (Hagen S E., Domagala J.M., Heifetz C L , Sánchez J P , Solomon M., J. Med. Chem , 1990;33 (2) 849-854) (2.79 g, 7.9 mmoles) en 100 ml de metanol se trató con 1 0 g de Pd/C al 20% y se agitó durante 17 horas bajo 50 psi de hidrógeno. La solución se filtró y concentró para producir 2.07 g del compuesto del título como una espuma; MS EI + , m/z 263 (MH + ) Los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes de crecimiento bacterial en animales y sobre superficies, y también son inhibidores de enzimas bacteriales Los compuestos de la invención han sido evaluados en un número de ensayos estándares in vitro e in vivo rutinariamente utilizados por aquellos en la técnica antibacterial para medir actividad antibacterial de los compuestos de prueba.
Ensayos Antibacteriales Los compuestos de la presente invención se probaron contra una variedad de organismos Gran negativos y Gram positivos utilizando técnicas de microtitulación (Cohén et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1985;28:766; Heifetz et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1974;6:124). Los resultados de la evaluación de 3-aminoquinazolina-2,4-dionas representativa de la Fórmula I se mostró en la Tabla 2 y comparó a dos 3- hidroxiquinazolina-2,4-dionas.
Ensayo de ADN Girasa Los efectos de los compuestos de la invención en la actividad del ADN girasa se determinaron en el ensayo de inhibición superenredado, siguiendo las condiciones de reacción recomendadas por el suministrador de enzimas (Lucent, Ltd., Leicester, UK). Las reacciones se realizaron en regulador G (35 mM Tris-HCl (pH 7.5), 24 mM de KCl, 4 mM de MgCI2, 2 mM de DTT, 1.8 mM de espermidina, 1 mM de ATP, 0.1 mg/ml de albúmina de suero de bovino). El plásmido relajado pBR322 (0.25 µg, Lucent, Ltd., Leicester, UK) se llevó a reacción con girasa 1 U E. coli (Lucent, Ltd., Leicester, UK) en la ausencia o presencia de los compuestos de prueba, durante 30 minutos a 37°C Las reacciones se detuvieron por la adición de SDS y proteinaza K a las concentraciones finales respectivas de 1% y 0 5 mg/mL Después de 30 minutos adicionales a 37°C, un décimo de volumen de regulador de carga 10X (0 3% de bromofenol azul, 16% de F ico II , 10 mM de Na2HP04) se agregó, y las reacciones se cargaron en geles de agarosa y electroforesis La concentración de los compuestos de la invención representativos de la Fórmula I inhibiendo 50% de la actividad de superenredado del ADN girasa se dio como una IC50 y se registró en la Tabla 2 -"*-""*""-- '~- "*^~*^^*+* J ?¿- TABLA 2. Actividades antibacteriales de E. coli girasa Número de Concentraciones inhibidoras mínimas µg/mL E. coli Compuesto 0 Gram Negativas Gram Positivas girasa Estructura £. co/z E. coli E. coli E. S. S. IC50 MC410.0 B90 TolC faecalis aurens pyogenes (µM) RBl 29213 C203 1 2.0 1.0 0.25 1.0 0.5 0.13 1.0 2 16.0 4.0 2.0 >64 >64 >64 26.0 7 2.0 0.5 0.25 8.0 8.0 4.0 1.3 9 2.0 1.0 0.5 32.0 16.0 16.0 3.0 11 2.0 0.5 0.25 8.0 8.0 4.0 11.0 12 16.0 0.25 0J3 4.0 2.0 8.0 2.1 14 4.0 0.25 0.5 8.0 8.0 4.0 2.4 1.0 0.25 0.25 4.0 4.0 2.0 0.9 8.0 2.0 1.0 64.0 32.0 32.0 5.0 La actividad in vivo de los compuestos de la invención se evaluaron de acuerdo al procedimiento de Miller et al., Proc. Soc. Exp. Biol.. Med., 1944;57-261. La dosis protectora mediana (PD50) se determinó en ratones determinados de infecciones sistémicas letales. Dos 3-aminoqu?nazolina-2,4-dionas de la invención se compararon a una 3-h?droxiquinazolina-2,3-diona, y ;.^i?m^¿^..^..^^ 37í los resultados se presentaron en la Tabla 3. Los resultados establecieron la superioridad inesperada de los compuestos de la invención 3-amino comparada a los análogos similares 3-hidroxi. TABLA 3. Dosis Protectoras Mediadas In Vivo (PD50) en Ratones Número de Organismo PD50 (mg/kg) Compuesto o Estructura S. pyogenes 12 10 E. coli 72 S. pyogenes >100 Ensayo Antibacterial de Resistencia Cruzada Los compuestos de la presente invención se probaron contra una variedad de ciprofloxacino resistente a organismos E. coli y S. aureus descritos posteriormente utilizando técnicas de microtitulación estándares (Cohén, et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1985;28:766; Heifetz, et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1974;6:124). Los resultados de la evaluación se mostraron en la Tabla 4 y se compararon a dos 3-h i d r o x i q u i n a z o I i n a - 2 , 4 - d i o n a s . , .^^..i .^. ^ *M«^«« ,. ..,,.** j ' ^ Organismos E. coli y S. aureus: E. coli JL4 E coli W3110+ Tol C" (cepa deficiente de bomba Tol C con E. coli W3110 antecedente) E. coli LLM-1. Isogénico a E. coli JL4 con una mutación D87G (ácido aspártico a glicina en la posición 87) en la QRDR (región determinante de resistencia de quinolona). S. aureus UC-76: Cepa de laboratorio sensible típica (tipo Silvestre) S. aureus 2552: Isogénico a S. aureus UC-76, con bomba norA no regulada S. aureus 2554; Isogénico a S. aureus 2552, con punto de mutación en la posición 80 de la subunidad gr1A. S. aureus 2558: Isogénico a S. aureus 2554, con punto de mutación en la posición 84 de la subunidad gyrA.
^F TABLA 4 Actividad Antibacteriales Contra Cepas Resistentes a Ciprofloxacmo Número de Concentraciones inhibidoras mínimas µg/mL Compuesto o E.coli E. coli 5. aureus S. aureus S. aureus S. aureus Estructura JL4 LLM1 UC-76 2552 2554 2558 1 0.13 0.5 0.13 1 1 1 3 0.5 1 1 2 2 4 12 0.06 0.25 1 1 1 2 Las imitaciones de quinolona provistas por esta invención exhiben la actividad Gram-negativa y Gram-positiva. Los compuestos también muestran inhibición de la actividad del ADN girasa bacterial. Los compuestos demostrados en la actividad protectora in vivo en ratones y no son citotóxicos a células de mamífero, indicando así selectividad para la bacteria. Los compuestos de la Fórmula I se utilizaron así para tratar y evitar enfermedad y crecimiento bacterial en ambos animales y en las superficies. Los compuestos pueden aplicarse a madera y a superficies metálicas, por ejemplo para eliminar crecimiento bacterial Los compuestos puede administrarse a animales tales l^U^^* -a**^ ' ' «i^**1*"" como humanos, caballos, perros, ovejas, y ganado para evitar y tratar infecciones bacteriales. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplia variedad de formas de dosis oral y parenteral para administración conveniente a animales. Así, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por inyección, que es, intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal, o intraperitonealmente. También, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, intranasalmente. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse transdérmicamente. Será obvio por aquellos expertos en la técnica que las siguientes formas de dosis pueden comprender como el componente activo, ya sea un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I. Las formulaciones típicamente comprenderán a partir de aproximadamente 1 a aproximadamente 95 por ciento en peso del compuesto de la invención activa. Los compuestos pueden disolverse o suspenderse en líquidos, tales como etanol, y aplicarse a madera o superficies metálicas para evitar y/o eliminar crecimiento bacterial. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólido o liquido Las preparaciones de forma sólida incluyen polvo, tabletas, pildoras, cápsulas supositorios y granulos dispersables Un sólido portador puede ser uno o más sustancias el cual puede también actuar como diluyentes, agentes sabopzantes, aglutinantes, conservadores, agentes desintegrantes de tableta, o un material de encapsulamiento En polvos, el portador es un sólido finamente dividido el cual está en una mezcla con el componente activo finamente dividido En tabletas, el componente activo se mezcló con el portador que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y se compararon en la forma y tamaño deseados Los polvos y tabletas preferiblemente contienen a partir de cinco o diez a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo Los portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextpna, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de fusión baja, manteca de cacao, y los similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulamiento como un portador proporcionando una capsula en la cual el componente activo con o sin otros portadores, se circundan por un portador, el cual esta así en asociación con éi De manera similar, las cápsulas y obleas se incluyen Tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, cápsulas y obleas pueden utilizarse como formas de dosis sólidas adecuadas para administración oral. Para preparar supositorios, una cera de fusión baja, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso, o manteca de cacao, primero se funden y el componente activo se dispersa homogéneamente en el mismo, como por agitación. La mezcla homogénea fundida se vertió entonces en moldes de tamaño conveniente, permitiendo enfriar y por lo tanto solidificar. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones de agua o propilenglicol acuoso. Para preparaciones líquida de inyección parenteral pueden formularse en solución en solución de polietilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes, saborizantes, estabilizadores y agentes espesantes adecuados como se desea. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden hacerse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y otros agentes de suspensión bien conocidos. También incluidas son las preparaciones sólidas que se pretenden convertirse, de manera corta antes del uso, a i á.i.Lá?S. A^ preparaciones de forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además al componente activo, agentes colorantes, saborizantes, estabilizadores, reguladores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y los similares. La preparación farmacéutica está preferiblemente en forma de dosis unitaria. En tal forma la preparación se dividió en unidad de dosis conteniendo cantidades apropiadas del componente activo. La forma de unidad de dosis puede ser una preparación empacada, el paquete conteniendo cantidades discretas de preparación, tales como tabletas empacadas, cápsulas, y polvos en frascos o ámpulas. También, la forma de unidad de dosis puede ser una cápsula, tableta, cápsula u oblea por sí misma, o puede ser el número apropiado de cualesquiera de estos en la forma empacada. La cantidad del compuesto de la invención en una preparación de unidad de dosis puede variarse o ajustarse a partir de 0.1 mg a 100 mg, preferiblemente de 0.5 mg a 100 mg, de acuerdo a la aplicación particular y la potencia del componente activo como se determinó por un médico experto. La composición puede, si se desea, también contiene otros agentes terapéuticos compatibles. En uso terapéutico como agentes para el tratamiento de infecciones provocadas por una bacteria, los compuestos i?.?.í lt¿mMJjk^b?i^^ít? ÍÍi£I?li¿^?? utilizados en el método farmacéutico de esta invención se administran en la dosis inicial de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 500 mg/kg diariamente. Un rango de dosis diaria de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg/kg se prefiere. La dosis, sin embargo, puede variarse dependiendo de los requerimientos del paciente, la severidad de la condición siendo tratada, y el compuesto particular siendo empleado. La determinación de la propia dosis para una situación particular está dentro de la experiencia de la técnica médica. Generalmente, el tratamiento se inició con dosis pequeñas las cuales son menores que la dosis óptima del compuesto. Después de esto, la dosis se incrementó por incrementos pequeños hasta el efecto óptimo bajo las circunstancias buscadas. Para conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea. Los siguientes ejemplos adicionales ilustran formulaciones típicas para uso de acuerdo a la invención.
EJEMPLO 37 1. Formulación de Tableta Ingrediente Cantidad (mg) Compuesto No. 10 50 Almidón de maíz (mezclado) 15 Almidón de maíz (pasta) 5 Lactosa 50 Estearato de calcio 2 Fosfato dicálcico 28 150 El compuesto 10 se mezcló a uniformidad con la mezcla de almidón de maíz, lactosa, y fosfato dícálcico. La pasta de almidón de maíz se preparo como una pasta al 10%, y ésta se mezcló a uniformidad con la otra mezcla La granulación húmeda se pasó a través de un tamiz estándar de malla 8. Los granulos húmedos se secaron y luego se mezclaron a uniformidad con el estearato de calcio y se prensaron en una tableta. Tales tabletas se administraron oralmente a pacientes que sufren de infecciones bacteriales en la relación de uno a 10 aproximadamente cuatro veces al día 2. Formulación de Cápsula Ingredientes Cantidad (mg) Compuesto No 25 120 Lactosa USP 150 Almidón 100 Estearato de magnesio 5 150 Los ingredientes se mezclaron a uniformidad y empacaron en una cápsula de gelatina suave. Las cápsulas se administraron en una relación de una a dos por día a un paciente infectado con bacterias resistentes a los antibióticos de quinolona comercialmente disponibles. 3. Preparación Líquida Ingrediente Cantidad Compuesto No. 18 500 mg Agua 1000 Ml El compuesto se disolvió en agua, y la solución se rocío en superficie de madera en una butaca mojada para controlar y eliminar crecimiento bacterial. La invención y la manera y procesos de realizar y utilizarla, se describen ahora en tales términos llenos, claros, concisos y exactos como para permitir a cualquier persona experta en la técnica al cual pertenece, para realizar y usar el mismo. Se entenderá que lo siguiente describe modalidades preferidas de la presente invención y que las modificaciones pueden hacerse en la presente sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención establecida en las reivindicaciones. Al punto particularmente señalado y distintamente reclamado de la materia objeto respecto a la invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta especificación

Claims (28)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ri y R3 independientemente son H, alquilo de C-1-C12 y alquilo sustituido, alquenilo de C2-C?2 y alquenilo sustituido, alquinilo de C2-C12 y alquinilo sustituido, cicloalquilo de C3-C12 y cicloalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, o heteroarilo y heteroarilo sustituido; R5, ß y Re independientemente son H, alquilo de (0)nC?-Ci2 y alquilo sustituido, alquenilo de (0)nC2-Ci2 y alquenílo sustituido, alquinilo de (0)nC2-C12 y alquinelo sustituido, en donde n es 0 ó 1 , halo, N02, CN, NR'R", iiiíi Üillll MÉlftl J i Ti 11 p^.-^**^~**«^-*^~ ***" R' y R" independientemente son H, alquilo de C?-C?2 y alquilo sustituido, alquenilo de C2-C?2 y alquenilo sustituido, alquinilo de C2-C12 y alquinilo sustituido, alquilo de CO-C1-C12 y alquilo sustituido, o R' y R" tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros conteniendo de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, el anillo estando sustituido o sin sustituir, con hasta 4 grupos sustituidos; R y R8 pueden tomarse juntos con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo cíclico que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y opcionalmente sustituido por R' y R"; alquilo de C1-C12 y alquilo sustituido, alquenilo de C2-C12 y alquenilo sustituido, alquinilo de C2-C12 y alquinilo sustituido, halo, N02, CN, NR'R", COOR', arilo, aplo fundido, heterocíclico, heterocíclico fundido. heterocíclico bicíclico o espiro heterocíclico, en donde todos los grupos del anillo pueden sustituirse; y J y K independientemente son C o N, a condición de que cuando J o K es N, R6 o Rs está ausente en esta posición. 2. Un compuesto de la Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R-i y R3 independientemente son H, alquilo de C1-C12 y alquilo sustituido, alquenilo de C2-C12 y alquenilo sustituido, alquinilo de C2-C12 y alquinilo sustituido, cicloalquilo de C3-C12 y cicloalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, o heteroarilo y heteroarilo sustituido; R6 y Rs independientemente son H, alquilo de (0)pC?-C-?2 y alquilo sustituido, alquenilo de (0)nC -Ci2 y alquenilo sustituido alqumilo de (0)nC2-Ci2 y alquinilo sustituido, en donde n es 0 ó 1 , halo, N02, CN, NR'R", R7 es hidrógeno, alquilo de d-C?2 y alquilo sustituido, 10 alquenilo de C2-C12 y alquenilo sustituido, alq u i n ilo de C2-C1 y alquinilo sustituido, halo, N02, CN, 15 NR'R", COOR', a rilo, a rilo fundido, heterocíclico, 20 heterocíclico fundido, heterocíchco bicíclico, o espiro heterocíc co, en donde todos los grupos anillo pueden sustituirse
  2. ¿. O ?tjjilféri¡ltl»ÉÉ^ 3. Un compuesto de la Fórmula lll en donde R3 es H, alquilo de C1-C12 y alquilo sustituido, alquenilo de C2-C12 y alquenilo sustituido, alquinilo de C2-C 2 y alquinilo sustituido, cicloalquilo de C3-C12 y cicloalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, o heteroarilo y heteroarilo sustituido; R6 es H, alquilo de (0)nC?-Ci2 y alquilo sustituido, alquenilo de (0)nC2-C?2 y alquenilo sustituido, alquinilo de (0)nC2-Ci2 y alquinilo sustituido, en donde n es 0 ó 1 , halo, N02, CN, NR'R"; R7 es hidrógeno, alquilo de C1-C-12 y alquilo sustituido, alquenilo de C2-C12 y alquenilo sustituido, alquinilo de C2-C12 y alquinilo sustituido, halo, N02, CN, NR'R", COOR', arilo, arilo fundido, heterocíclico, heterocíclico fundido, heterocíclico bicíclico, o espiro heterocíclico, en donde todos los grupos anillo pueden sustituirse; y
  3. R' es H, alquilo de C1-C12 y alquilo sustituido, alquenilo de C2-C12 y alquenilo sustituido, alquinilo de C2-C12 y alquinilo sustituido, o alquilo de CO-C-?-C-12 y alquilo sustituido. ' táám m M 4. Un compuesto de la Fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ri y R3 independientemente son H, alquilo de C1-C12 y alquilo sustituido, alquenilo de C2-C?2 y alquenilo sustituido, alquinilo de C2-C?2 y alquinilo sustituido, cicloalquilo de C3-C?2 y cicloalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, o heteroarilo y heteroaplo sustituido; R6 es H, alquilo de (O)nC?-C?2 y alquilo sustituido, alquenilo de (0)nC2-Ci2 y alquenilo sustituido, alquinilo de (0)nC2-Ci2 y alquinilo sustituido, en donde n es 0 o 1 , halo, N02, CN, NR'R";
  4. R7 es hidrógeno, alquilo de C?-C?2 y alquilo sustituido, alquenilo de C2-C 2 y alquenilo sustituido, alq u in ilo de C -C?2 y alqumilo sustituido, halo, N02, CN, NR'R", COOR', arilo, arilo fundido, heterocíclico, heterocíclico fundido, heterocíclico bicíclico, o espiro heterocíclico, en donde todos los grupos anillo pueden sustituirse. R' y R" independientemente son H, alquilo de C1-C-12 y alquilo sustituido, alquenilo de C2-C12 y alquenilo sustituido, alq u i n ilo de C2-C12 y alquinilo sustituido, alquilo de CO-C?-C12 y alquilo sustituido, o R' y R" tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros conteniendo de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, el anillo siendo sustituido o sin sustituir con hasta 4 grupos sustituyentes 5. Un compuesto de la Fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R? y R3 independientemente son H, alquilo de C?-C?2 y alquilo sustituido, alquenilo de C2-C?2 y alquenilo sustituido, alquinilo de C2-C?2 y alquinilo sustituido, cicloalquilo de C3-C?2 y cicloalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, o heteroarilo y heteroarilo sustituido; R6 y Re independientemente son H, alquilo de (0)nC?-Ci2 y alquilo sustituido, alquenilo de (0)nC2-C12 y alquenilo sustituido, alquinilo de (0)nC2-C12 y alquinilo sustituido, en donde n es 0 ó 1 , halo, N02, CN, NR'R"; R' y R" independientemente son H, alquilo de C?-C?2 y alquilo sustituido, alquenilo de C2-C?2 y alquenilo sustituido, alquinilo de C2-C?2 y alquinilo sustituido, alquilo de CO-C1-C12 y alquilo sustituido, o R' y R" tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros conteniendo de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, el anillo estando sustituido o sin sustituir con hasta 4 grupos sustituyentes. 6. Un compuesto de la Fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R-i y R3 independientemente son H, alquilo de C1-C12 y alquilo sustituido, alquenilo de C2-C-?2 y alquenilo sustituido, alquinilo de C2-C12 y alquinilo sustituido, cicloalquilo de C3-C12 y cicloalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, o heteroarilo y heteroarilo sustituido; R6 es H, alquilo de (0)nC-?-C?2 y alquilo sustituido, 3Q8 alquenilo de (0)nC2-C?2 y alquenilo sustituido, alq uinilo de (0)nC2-C?2 y aiquiniló sustituido, en donde n es 0 o 1 , halo, N02, CN, NR'R"; R' y R" independientemente son H, alquilo de C-1-C12 y alquilo sustituido, alquenilo de C2-C?2 y alquenilo sustituido, alq u in ilo de C2-C12 y alq u i ni lo sustituido, alquilo de CO-C1-C12 y alquilo sustituido, o R' y R" tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros conteniendo de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, el anillo siendo sustituido o sin sustituir con hasta 4 grupos sustituyentes. 7 Un compuesto de la Fórmula Vil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 y R3 independientemente son H, alquilo de C?-C?2 y alquilo sustituido, ; G Q alquenilo de C2-C12 y alquenilo sustituido, alqumilo de C2-C?2 y alquinilo sustituido, cicloalquilo de C3-C12 y cicloalquilo sustituido, arito y arilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, o heteroarilo y heteroarilo sustituido; R7 es hidrógeno, alquilo de C1-C12 y alquilo sustituido, alquenilo de C2-C-12 y alquenilo sustituido, 10 alq ui n ilo de C2-C12 y alquinilo sustituido, halo, N02, CN, NR'R", 15 COOR', arilo, arilo fundido, heterocíclico, heterocíclico fundido, 20 heterocíclico bicíclico, o espiro heterocíclico, en donde todos los grupos anillo pueden sustituirse; y R8 es H, alquilo de (0)nC-?-C?2 y alquilo sustituido, alquenilo de (0)nC2-C12 y alquenilo sustituido, í i i iÉi u??íá alquinilo de (0)nC2-C12 y alquinilo sustituido, en donde n es 0 ó 1 , halo, N02, CN, NR'R"; en donde R' y R" independientemente son H, alquilo de C1-C12 y alquilo sustituido, alquenilo de C2-C12 y alquenilo sustituido, alquinilo de C2-C12 y alquinilo sustituido, alquilo de CO-C1-C12 y alquilo sustituido, o R' y R" tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros conteniendo de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, el anillo siendo sustituido o sin sustituir con hasta 4 grupos sustituyentes. R-i y R8 pueden tomarse juntos con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo cíclico teniendo de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y opcionalmente sustituidos por R' y R"; R es hidrógeno, alquilo de C1-C12 y alquilo sustituido, alquenilo de C2-C?2 y alquenilo sustituido, alquinilo de C2-C12 y alquinilo sustituido, halo, N02,
  5. Al
  6. CN
  7. NR'R', COOR', aplo, a rilo fundido, heterocíclico, heterocíchco fundido, heterocíclico bicíclico, o espiro heterocíclico, en donde todos los grupos anillo pueden sustituirse, y J y K independientemente son C o N, a condición de que cuando J o K es N, R6 o Rs están ausentes en aquella posición 8 Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R se seleccionó de
  8. Ma ata.¿3l BriLaiM
  9. 9. Un compuesto de conformidad con ia reivindicación 8, caracterizado porque R7 es pirrolidinilo, pirrolidinilo sustituido, piperazinilo, piperazinilo sustituido, piperidinilo o piperidinilo sustituido. 10. Un compuesto seleccionado de: 3-Amino-7-(3-aminometilpirrolidin-1-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-8-cioro-1-ciclopropil-6-fluoro-7-piperazin-1 -il-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(aminometil)-3-metilpirrolidin-1-il]-8-cloro-1 -ciclop ropil-6-f I uoro-1/-/-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(6-amino-3-aza-b?ciclo[3.1.0]hex-3-il)-8-cloro-1 -ciclop ropil-6-f I uoro-1H-quinazolin-2,4-diona; 3-Amino-7-((S)-3-N-metilaminopirrolidin-1-il)-8-cloro- 1 -ciclop ropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2, 4-d iona; 3-Amino-7-((S)-3-aminopirrolidin-1-il)-8-cloro-1-(2,4-difluoroanilino)-6-fluoro-1/-/-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(S)-3-aminopirroiidin-1-il]-1-ciclopropilanuno-6,8-difluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(S)-3-aminopirrolidin-1-il]-1-ciclopropilammo-5,8-difluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-((S)-3-Aminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-5,6,8-trifluoro-1/-/-quinazolina-2,4-diona; f_ W_»_&_*_l_ £_ ?¡_^&S_r_t_^ t.-íi-í. m? tí\ík«áMtm á»áM ? 3-Amino-7-(3-aminopirrolid?n-1-il)-8-cloro-1-ciclopropii-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 7-((S)-3-Aminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-3,5-diamino-6,8-difluoro-1/-/-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-hidroximetilp¡rrolidin-1-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminoetilpirrolidin-1-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-((S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1/-/-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-(1-amino-1-metiletil)pirrolidin-1-il]-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1/-/-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometilpirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(pirrolidin-1-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminopirrolidin-1-il)-8-cloro-6-fluoro-1-isopropi1-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminopirrolin-1-il)-1-sec-butil-8-cloro-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-Aminopirrolidin-1-il]-1 -ciclop ro pil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2.4-d?ona; 3-Amino-7-[3-aminopirrolidin-1-il]-8-cloro-1-ciclobutilam?no-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona: *• 3-Amino-7-(3-aminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-8-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminopirrolídin-1-il)-6-cloro-1-ciclopropil-8-fluoro-1H-quinazolína-2,4-diona; 3-Am ino-7((S)-3-aminopirrol ¡din- 1-il)- 1 -ciclopropilmetil-8-fluoro-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-(1-amino-1-metiletil)pirrolidin-1-il]-1-ciclopropilmetil-8-fluoro-1/--quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-((S)-3-amínopirrolidin-1-ii)-1-etil-8-fluoro-1 /-/-quinazolina-2,4-diona; 3-Am ino- 1 -etil-6-fluoro-7-[(R}-3-(1 -am ¡no- 1-metiletil )-pirrolidin-1-il]-1 H-quinazolina -2, 4 -diona; 3-Am i no-7-((S)-3-aminopirrolid i n- 1-il}- 1 -ciclop ropi I-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-amínopirro lidin-1-il)-1 -ciclop ropil -6 -fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometilpirrolidin-1 -il)-1 -ciclopropi I-6-fluo ro -8-met il-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-8-fluoro-6-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminom etilpirro lidin-1-íl)-1 -ciclop ropil -6 -fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminopirrolidin-1-il)-1-c?clopropil-8-etoxi-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminopirrolid?n-1-?l)-1-ciclopropil-6-fluoro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroqu?nazolina-8-carbonitrilo; 3-Amino-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-[1,2,3-triazol]-1-i1-pirrolidin-1-il)-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(S)-3-((R)-1-am?noetil)pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(S)-3-((S)-1-aminoetil)pirrolidin-1-ii]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(S)-3-((R)-1-am?noetil)pirrolidin-J-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(S)-3-((S)-1-aminoetil)pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 5-Amino-9-((S)-3-aminopirrolidin-1-íl)-8-fluoro-3-metil-2,3-dihidro-1-oxa-3a,5-diazafenalen-4,6-diona; 5-Am i no-9-[(R)-3-((S)- 1 -aminoetil) pirro lid in-1 -i l]-8-fluoro-3-metil-2,3-dihidro-1-oxa-3a,5-diazafenalen-4,6-diona; 2-Amino-8-((S)-3-aminop?rrolidin-1-il)-9-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirido[3,2,1-ij]quinazolina-1,3-diona,; 2-Amino-8-[(R)-3-((S)-1-aminoetil)pirrolidin-1-il]-9-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-pirido[3,2,1-ij]quinazolina-1,3-diona; 3-Amino-7-((S)-3-aminopirrolidin-1-il}-1 -ciclop ro p?l-6-fluoro-1H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-(6-amino-3-azab?cyclo[3.1.0]hex-3-ii)-1-c?clopropíl-6-fluoro-1H-pir?do[2,3-d]p?rímidina-2,4-d?ona; 3-Amino-7-(3-aminomet?l-3-metilpirrolidin-1-il)-1-ciclopropii-6-fluoro-1H-pirido[2,3-d]p?rimidina-2,4-diona; 3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-7-(octahidropirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-1H-pirido[2,3-d]pirimid?na-2,4-diona; 3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-7-(octahidropírrolo[3,4-b]piridin-2-il)-1H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-(1-arr,i o-1-metiletil)pirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro-1H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometilpiperidin-1-il)1-ciclopropil-6-fluoro-1H-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona; trans-3-Amino-7-(3-aminometil-4-trifluorometilpirrolidin-1-il)-1 -ciclop ropil-6-fl uoro -1H-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Am ino- 1 -ciclop ropi l-6-f I uoro-7-[( R)-3-((R)-1 -metilamino-etil)pirrolidin-1-il]-1H-pir?do[2,3-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-(S)-1-am?noetil)pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-pirido[2,3-d]pir?midina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-aminopropil)pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metii-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-7-[(R)-3-((S)-1-metilaminoet?l)pirrolidin-1-il]-1/-/-quinazolina-2,4-diona. ÉÉü.^iíÉi^tf 3-Amino-7-[7-(1-aminoetil)-5-azaspiro[2.4]hept-5-il]-1- ciclopropil-6 -fluoro -8-met il-1 H-quinazolina -2, 4-diona; amida de ácido 1-(3-Amino-8-cloro-1 -ciclopropil-6- fluoro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-íl)piperidina-3- carboxílico 3-Amino-[7-trans-3-aminometil-4- trifluorometilpirrolidin-1-il]-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-7-{3-[(2,2,2- trifl uoro-etilamino)metil]pirrolidin-1-íl}-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-7-(5- metilhexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-1/-/-quinazolina-2,4- diona; 3-Amino-8-cloro-1-ciclopropil-7-(2,7- diazaspiro[4.4]non-2-il)-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometil-3-bencilpirrolidin-1-il)-8- cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1 H-quinazolina-2,4 -diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-1-aminoetil)pirrolidin-1-il]-8- clo ro-1 -ciclop ropil-6-f I uoro-1 H-quinazolina -2, 4 -diona; 3-Amino-8-cloro-1 -ciclop ropil -6 -fluoro -7-(3- hidroxiimino-pirrolidin-1-il)-1/-/-quinazolina-2,4-diona; 3-Am i no-7-[trans-3-a mi no-4-trif luorometil pirrol idi n-1 - il]-8-cloro-1 -ciclop ropil-6-f I uoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-8-cloro-1 -ciclop rop?l-6-fl uoro-7-[(R)-3-(S)-1 -met?laminoetil)p?rrolidin-1-il]-1H-qu?nazolina-2,4-d?ona; 3-Am?no-7-(trans-3-am?no-4-fenilp?rrol?din-1-il)-8-cloro-1-c?clopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[trans-3-amino-4-(4-hidroxifenil)pirrolidin- 1-?l]-8-cloro-1 -ciclop rop?l-6-f I uoro-1H-quinazolina-2,4-diona; N- [1-(3-Amino-8-cloro-1 -ciclop ropil-6-f luo ro-2, 4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-?l)pirrolidin-3-ilmetiljmetansulfo namida; 3-Amino-7-(3-aminometilp?peridin-1-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-7-[3-(isopropilamino-metil)pirrolidin-1-il]-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometilp?rrolidin-1-il)6,8dicloro-1-ciclopropil-1H-quinazolina-2,4-diona; N-[1 /3 -A mino-8-c loro -1 -ciclop ropil--fluoro-2, 4-dioxo-1,2.3,4 -tet rahidro quinazolina-7-il)pirrolidin-3-¡Imetiljmetansulfo namida; 3-Am?no-7-[(R)-3-(S/(1-aminoetil)pirrolidin-1-il]-1-ciclop rop?l-6-fluoro-8-metil-1H-qu?nazolina-2,4-diona; 3-Am?no-7-[(R)-3-(1-am?no-1-metilet?l)pirrolidin-1-?l]-1-c?cloprop?l-6-fluoro-8-metil-1H qu?nazolina-2,4-díona; 3-Amino-7-[3-(1 -aminoetil)-3-metoxipirrol?din-1 -il]-1 -c?cloprop?l-6-fluoro-8-metil-1H-qu?nazol?na-2,4-diona, 11 3-Amino-7-[3-(1-aminoetil)3-fluoropirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-5-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-(S)(1-am?noetil)pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fl uoro -5-met il-1 H-quinazolina-2, 4 -diona; 3-Amino-7-(3-aminometil-3-metoximetilpirrolidin-1-il)-1 -ciclop ropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometil-3-fluorometilpirrolidin-1-i¡)-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-qumazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(trans-3aminometil-4-trifluorometilpirrolidin-1-il) 1 -ciclop ropil-6-fl uoro -8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-aminoetil)piperidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(aminoetil)piperidin-1-il]-1 -ciclop ropii-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[4-(1-aminoetil)3,3-dimetilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[ 4-(1 -aminoetil)- 3,3-dimetiipirrolidin-1 -il]- 1 -ciclop ropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-amino-3-fenilpirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona: 3-Amino-7-[3-(1-aminoetil)-4-metilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-díona; 3-Amino-7-(3-aminometil-3-fenilpirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazoIina-2,4-diona; 3 -Amin o-7-(7-a mino meti l-5-azaspiro[2, 4] hept- 5-il)- 1 -ciclop ro pil-6-f I uoro-8-metil-1H-quinazolina-2, 4 -diona; 3-Amino-7-(7-aminometil-5-azaspiro[2,4]hept-5-il)-1-ci clopropi l-f I u oro -8- metoxi -1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminomeíil-3-hidroxypirrolidin-1 -il)-1-ciclop rop i I -6-f luo ro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometilpipendin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-amino-4-metoxipirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-amino-4-metoxipirrolidin-1 -il)-1 -ciclop ropil-6-f I uoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-amino-4-fluoropirrolidín-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometil-3-metilpirrolidin-1-il)-1-c?clopropil-6 -fluoro -8-met il-1 H-quinazolina -2, 4-diona; 3-Am i no-7-[(R)-3(-((S i)-aminoetil) pirrol idi n- 1-il]- 1 -ciclopropil-8-etil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-díona; g^^^^^ ácidoo de trifluoroacetato 1 -(3-Amino-1 -ciclop ropi I-6- fluoro-8-metox?-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7- il)pirrolidina-3-carboxíüco; ácido de trifluoroacetato 1 -(3-Amino-1 -ciclopropil-6- fluoro-8-metil-2,4-ioxo-1,2,3,4-tetrah?droquinazolin-7- il)pirrolidina-3-carboxílico; 3-Amino-7-(1-Aminometil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)- 1 -ciclop ropil -6 -fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amina-7-(1-aminometil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-i!)- 1 -ciclop ropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Am i no-7-[(S)-3-(( R)-1 -aminoetil) pirro lid in- 1-il]- 1 - ciclop ropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(S)-3-((R)-1-aminoetil)pirrolidin-1-il]-1- ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-1 -ciclop ropil-6 -fluoro -8-met il-7- (octahidro pir rolo [3,4-b]piridin-6-il)-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(trans-3-aminometil-4-metilpirrolidin-1-il)- 8-cloro-1-c¡clopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7(trans-3-aminometil-4-metilpirrolidin-1-il)-1- c?clopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(trans-3-aminometil-4-metilpirrolidin-1-il)- 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7(trans-3-amino-metilpirrolid?n-1-il)-1- c?clopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-qu?nazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometilmorfolin-1-?l)-1-c?cloprop?l-6-fluoro-8-metox?-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometilp?peridin-1-il)-1 -ciclop ropil -6-fluoro-8-metox?-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1 -aminoetil) -4 -metilpirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona, 3-Amino-7-(3-amino-3-fenilpirrolidin-1-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinzolina-2,4-diona; 3-Amino-7-3-amino-3-metilpirrolidin-1-il)-1-ciclop ropil 6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-7-pirrolidin-1ii-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-pirrolidin-1il-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-7-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-pirrolidin-1-il]-8-metil-1H-qu?nazolina-2,4-diona; 3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-7-[3-(1-h? roxi-1-metiletil)-pirrolidin-1-il]-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-5-met?l-7-[(R)3-((S)-1-metilaminoetil)pirrolidin-1-il]-1H-quinazolina-2,4-diona; (Si 1-[(R)-1 -3 -Amino-1 -ciclop ropi l-7-[3-(1 -etilaminoetil)p?rrolidin-1-il)-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona;
  10. Jl! ' - ' ' ni il ll IÍI lii íl i r rll lii ÉlBÉlMii II nuil líii liiiili I ilii 3-Am ino- 1 -ciclopropi l-7-[(R)-3-((S)-1 -etilamínoetil)p?rrolidin-1-il]-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(6-amino-1-metil-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Am i no-7-(4-aminometilpiperidin- 1-il) 1 -ciclopropi I-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometilazetidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-iH-quinazolina-2,4-diona; cis-3-Amino-7-(3 -aminometil -4-f I uoro pirro lid i n-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona; trans-3-Amíno-7-(3-aminometil-4-fluoropirrolidin-1-il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(1-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1 H-quina701ína-2,4-diona; 3 -A m?no-7-(3-aminom etilo ct ahidro isoindol-2-il) 1 -c?clopropil-6-fluoro-8-metox?-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Am?no-7-(3-aminometiloctahídroiso?ndol-2-il)1-ciclopropil-6-fluoro -8-met il-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-1-aminoetilpirrolidin-1-il]-1-cicloprop?l-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Am?no-7-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1-c?cloprop?l-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-d?ona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-1 -metil ett l)p i rro l?din-1-il]-1 -cicloprop?l-6-fluoro-8-metoxi-1 H-qu?nazolina-2,4-diona; 3-Am?no-1-ciclopropil-6-fluoro-7-[3-(isoprop?laminometil)pirrolidin-1-il]-8-metoxi-1 H-qu?nazolina-2,4-diona; 3-Amino-1 -ciclop ropil-6-fl uoro-8-metox?-7-[(4aS, 7aS)-octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-amino-4-fluorometilpirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1 -/-qumazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometil-3-metilpirrolidin-1-il)-1-ci clopropi I -6-f I uoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-4-aminopiperidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminopiperidin-1 -i l)-1 -ciclop ropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-d?ona; 3-Amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-[(R)-3-((S)-1-metilam?noetil)pirrolidin-1-il]-1H-qu?nazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminoazetid?n-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1/-/-quinazolina-2,4-d?ona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-aminoetil)-4-fluoropirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6-fl uoro -8-met il-1 H-qu?nazolina-2,4-diona; fA > l ??tmKM??Í***.*..+ «.üi MhU^Mfc^^. 3-Am?no-7-[(3R,4S)3-((Si)-1-am?noet?i)-4-fl uoro pirro l?din-1-il]-1-c?clopropil-8-met?l-1H-quinazolina-2.4-diona; 3-Am?no-7-[(3R,4R)3-(R)-1-aminoetil)-4-fluoro pirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6-fl uoro -8-met il-1 H-quinazolina-2,4-diona, 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-aminoet?l)-4-fluoropirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-8-metil-1H-qu?nazolina-2,4-diona, 3-Amino-7-[(3R-4S)-3-(-1-amino-1-metiletil)-4-fluoropirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6-fl uoro -8-met il-1 H-quinazolina-2,4-diona, 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-(-1-amino-1-met?letil))-4-fl uoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-(1-am?no-1-metiletil)4-fluoropirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ro p i I -6-f I uoro -8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Am?no-7-[(3R,4R)-3-(-1-amino-1-metiletil)4 fluoro pirrolidin-1-?l]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-amino-2-metoxiet?l)-4-fl uoro pirro l?din-1 -íl]-1 -c?clopropil-6-fl uoro -8-met?l-1H-qu?nazol?na-2,4-diona; 3-Am?no-7-[(3R,4S)-3-((R)1-amino-2-metoxietil)-4-fi luoro pirro l?din-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(3R-4R)-3-((S)-1-amino-2-metoxietil)-4-fluoropirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S/1-amino-2-metoxietil)-4-fl uoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil -8-met il-1 H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-amino-2-metoxietil)-4-metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil -6 -fluoro -8-met il-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-amino-2-metoxietil)-4-metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropíl-8-met il-1 H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-amino-2-metoxietil)-4-metilpirrolidtn-1 -il]-1 -ciclop ropil -6 -fluoro -8-metil- 1 H-quinazolina-2,4-diona, 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-amino-2-metoxietil)-4-metilpir rolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-met il-1 H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(R)-4-(R)-1-amino-2-metoxietil)-3,3-dimet?lpirrolid?n-1 -il]-1 -ciclop ropil -6 -fluoro -8-metil-1H-qu?nazolina-24-d?ona; ^tí ,,»a t.aa.jBii8fc^i.,ilB a i Q 3-Am?no-7-[(R)-4-(R)-1-Amino-2-metoxietil)-3,3- dimetilpirrolidin-1-il]-1-ciclop opil-8-metil-1 H-quinazolina-2,4- diona; 3-Amino-7-[(R)-4-((S)-1-am?no-2-metoxietil)-3,3- dimetilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro -8-metil-1 H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-4-(S)-1-amino-2-metoxietil)3,3- dimetilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((R)-1-nm?no-2-fenox?etil)pirrolidin- 1 -il]-1 -ctclopropil-6 -fluoro -8-met il-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-(R)-1-amino-2-fenoxietil)pirrolidin-1 il]-1-cic!opropil-8-metil-1H-qmna-olina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)1-amino-2-fenoxietil)-4- metilpirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil -6 -fluoro -8-metil-1 H-quinzolina- 2,4-diona; 3-Amin-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-amino-2-fenoxietil)-4- metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)1-amino-2-fenoxietil)-4- fluoropirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H- quinazolina-2.4-diona; 3-Amino-7-[(3 ,4S)-3-((R)-1-amino-2-fenoxietil)-4-fluoropirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-8-metil-1H-qu?nazolina-2.4-diona; 3-Am?no-7-[(R)-3-((S)-1-amino-2-fenox?et?l)p?rrolídin-1-?l]-1 -ciclop ropil -6-f I uoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((Si)-1-am?no-2-fenoxietil)pirrolidin-1-?l]-1 -ciclop ropil-8-met il-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S-1-amino-2-fenoxietil)-4-metilpirrolidin-1 -ií]-1 -ciclop ropil -6 -fluoro -8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-amino-2-fenoxietil)-4-metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-amino-2-fenoxietil)-4-fluoro pirrolidin-1-il]-1 -ciclop rop i I -6-f I uoro -8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-amino-2-fenoxietil)) fluoropirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-qu?nazolina-2.4-diona; 3-Amino-7-((R)-4-((R)-1-amino-2-fenoxietil)-3,3-d i m etilpir rolidin-1-il]-1 -ciclop ropil -6- fluoro -8-met il-1 H-qu?nazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-4-((R)-1-amino-2-fenoxietil)-3,3-dimetilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-((S)-1-amino-2-fenoxietil)-3,3-dimetilpi-rolidin-1-il]-1-ciclop ropil -6-f I uoro-8-met il-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-4-((S)-1-amino-2-fenoxietil)-3,3-dimetilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-1-amino-2-e toxietil)pirrolidin-1> il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-1-amino-2-etoxietil)pirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-met il-1 H-quinazolina-2, 4 -diona; 3-Amin0-7-[(R)-3-((R)-1-amino-2-etoxietil)pirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6-f I uoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((R)-1-amino-2-etoxietil)pirrolídin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-met ¡1-1 H-quinazolina -2, 4 -diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-amino-2-etoxietil)-4-metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil -6-f luo ro-8-met il-1 H-quinzolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-amino-2-etoxietil)-4-metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-met il-1 H-quinazolina-2, 4-diona;
  11. A ° ° 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-amino-2-etox?etil)-4-fluo ro pirro l?din-1-il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro -8-metil-1H-quinazol?na-2, -diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-amino-2-etoxietil)-4-fluoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(R)-((Ri)-amino-2-etoxietil)-3,3-dimetilpir rolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6- fluoro -8-metil-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-4-((R)-1-amino-2-etoxietil)-3,3-dimetilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-amino-2-etoxietil)-4-metilpirrolin-1-?l]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazoiina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-amino-2-etoxietil)-4-metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-amino-2-etoxietil)-4-fl?oropirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro -8-met il-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-amino-2-etoxietil)-4-fluoropirroiidin-1-il]-1-ciclopropil-8-metil-1-1H-quinazolina-2,4-diona; i-VJ 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-1-am?no-3- metoxipropil)pirrolidin-1-il]-1-cicloprop?i-6-fluoro-8-metil-1H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-1-amino-3- 5 metoxipropil)pírrolidin-1-il]-1-ciclopropil-8-metil-1H-quinazolina- 2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-amino-3-metoxipropil)-4- metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro -8-met i 1-1 H-quinazolina- 2,4-diona; 10 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-amino-3-metoxipropil)-4- metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-amino-3-metoxipropil)-4- f luoro pirro I id in- 1 -il]-1 -ciclo propil-6 -fluoro- 8 -metil- 1 H- 15 quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((Si)-amino-3-metoxipropil)-4- fl uoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil -8 -metil-1 H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((R)-1-Amino-3- 20 metoxipropil)pirrolidin-1-il]-1 -ciclopropil -6 -fluoro -8-metil-1H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((R)-1-am?no-3- metoxipropil)pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-8-metil-1H-quinazolina- 2.4-diona; -*-,•" -» ?ltíu l??É?Uk?.M?M M.^ ..?J^t^?if^^^ 3-Am?no-7-[(3R,4R]-3-((R)-1-amino-3-metoxipropil)-4-metilpirrolidin-1 -il]-1-ciclop ropil -6 -fluoro -8-met il-1 H-quinazo lina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-amino-3-metoxipropil)-4-metilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-amino-3-metoxipropil)-4-fluoropirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amilno-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-amino-3-metoxipropil)-4-fl uoro pirro lidin-1-il]-1-ciclopropil-8-metil-1H-quinazolina-2, 4-diona; {(R)-2-Amino-2-[(R)-1-(3-amino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3-il]etil}urea, {( R>2-Amino-2-[( R}1-(3-am ino- 1 -ciclop ropi l-8-m eti I-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3-i l]eti l}u rea ; ; {( S)-2-Amino-2-[( R)-1 -(3-a mino- 1 -ciclop ropi l-6-f luo ro-8-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidín-3-il]etil}urea; {(S)-2-Amino-2-[(R)-1-(3-amino-1-ciclopropil-8-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3-il]etil} urea; 4 c?
  12. {( R)-2-Amino-2-[(3R,4S)-1-( 3-a mino- 1 -ci clopropi I-6-fluoro-8-met?l-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrah?droquinazol?n-7-il)-4-met?lpirrol?din-3-il]etil}urea; {(R)-2-Amino-2-[(3R,4S)-1 -(3-a mino- 1 -c?cloprop?l-8-m etil-2, 4 -dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4-metilpirrolidin-3-il]etil}urea; {(S)2-Amino-2-[(3R,4R)-1-(3-amiino-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4-metilpirrolidin-3-il]etil}urea; {( S}2 -Ami no-2-[(3R, 4 R)-1-( 3-a mino- 1 -ciclop ropi 1-8-metil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4 -tetrahidro quinazolin-7-il)-4-metilpirrolidin-3-il]etil}urea; {2-Amino-2-[(1-3-amino-1-c?clopropil-6-fluoro-8-metil-2, 4 -di oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4-fluoropirrolidin-3-i l]etil}urea ; {2-Amino-2-[(1-3-amino-1-c?clopropil-8-metil-2,4-dioxo-1, 2, 3, 4-tet rahidro quinazolin-7-?l) -4 -fluoro p?rrolidin-3-?l]etil}urea; {2-Amino-2-[(1-(3-amino-1 -ciclop rop?l-6-fluoro-8-metil 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazoiin-7-il)-4,4-dimetilpirrolidin-3-¡l]etil}urea; {2-Amino-2-[(1-(3-amino-1-c?cloprop?l-8-metil-2,4-dioxo-1,2.3,4-tetrahidroqu?nazolin-7-?l)-4,4-dimet?lp?rrolid?n-3-?l]et?l}urea. íifjf. ftf*m f?t i**i*t* 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-aminoet?l)-4-fluoropirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6- fluoro -8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-aminoet?l)-4-fluoro pir rolidin-1-¡l]-1-ciclopropil-8-metoxi-1H-qu¡nazol¡na-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-(R)-1-aminoetil)-4-fl uoro pirro lidin-1 -il]-1 -ciclopropil-6-fl uoro -8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-aminoetil)-4-fl uoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-meto xi-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-(-1-amino-1-metiletil)-4-fl uoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6- fluoro -8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-(-1-amino-1-metiletil)-4-fluoropirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-qu?nazolina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-(-1-amino-1-metil-1-metiletil)-4-fl uoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6-fluo ro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-(-1-amino-1-metiletil)-4-fluoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4-diona, 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-amino-2-metoxíetil)-4-fluoropirrolidin-1 -il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-amino-2-metoxietil)-4-fluoro pir rol idi n- 1 -il]-1-ciclopropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S}1-amino-2-metoxietil)-4-fluoropirrolidin-1-il]-1-ciclopropíl-6-fluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-amino-2-metoxietil)-4-fl uoro pirro lidin-1 -il]-1 -iclop ropil -8-met oxi-1H-quinazolína-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-amino-2-metoxietil)-4-metilpirrol idin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6-f luo ro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-amino-2-metoxietil)-4-metilpirrol idin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-meto xi-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-amino-2-metoxietil)-4-metilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R-4R)-3-((S)-1-amino-2-metoxietil)-4-metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-met oxi-1 H-quinazolina -2,4-diona; 423 3-Amino-7-[(R)-4-((R)-1-amino-2-metoxietil)-3,3-dimetilpirrolid?n-1-il]-1 -ciclop ropil-6- fluoro -8-metox?-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-4-(R)-1-amino-2-metoxietil)-3,3-dimetilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(R)-4-((S)-1-amino-2-metoxietil)-3,3-dimetilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6- fluoro -8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-4-(S)-1-amino-2-metoxietil)-3,3- dimetilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-8-metoxi-1H-quina-zolina-2.4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((R)-1-amino-2-fenoxietil)pirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil -6 -fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4 -diona ; 3-Amino-7-[(R)-3-(R)-1-amino-2-fenoxietil)pirrolidin-1 il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4 -diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-amino-2-fenoxietil)-4-metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro -8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona, 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-amino-2-fenoxietil)-4-metilpirrolidin-1 -tl]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Am?no-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-amino-2-fenoxietil)-4-fluoropirrol?d?n-1-?l]-1 -ciclop ropil-6-f I uoro-8-met ox?-1 H-quinazol?na-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-amino-2-fenoxietil)-4-fluoro pirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-1-amino-2-fenoxietil)pirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6-f I uoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-1-amino-2-fenoxietil)pirrolidin-1 -il]-1 -ciclopropil-8-metoxi-l H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-amino-2-fenoxietil)-metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6-fluoro -8-metox¡-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-amino-2-fenoxietil)-4-metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-amino-2-fenoxietil)-4-fluoropirrolid?n-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-amino-2-fenoxietil)-4-fluoropirrolid?n-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(R)-4-((R)-1-amino-2-fenoxietil)-3,3-dimetilp?rrolid?n-1 -il]-1 -ciclop ropil -6 -fluoro -8-metoxi-1 H-qu?nazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-4-((R)-1-amino-2-fenoxietil)-3,3-dimetilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(R)-4-((S)-1-amino-2-fenoxietil)-3,3-dimetilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-4-((S)-1-amino-2-fenoxietil)-3,3-dimetilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4-diona, 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-1-amino-2-etoxietil)pirrolidin-1-il]-1 -cicloprop i l-6-f I uoro -8-met oxi-1 H-quinazo lina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-1-amino-2-etoxíetil)pirrolídin-1-il]-1-ciclopropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((R)-1-amino-2-etoxietil)pirrolidin-1 il]-1 -ciclopropil-6-fl uoro -8-met oxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((R)-1-amino-2-etoxietil)pirrolidin-1. il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4 -diona; 3-Am?no-7-[(3R,4S}3-((R)-1-amino-2-etoxietil)-4-metilpir rolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6 -fluoro -8-met oxi-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Am?no-7-[(3R,4S)-3((R)-1-amino-2-etoxietil)-4-metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona, 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-amino-2-etox?etil)-4-fluoro pirro lidin-1 -il]-1 -ciclopropil-6-fi uoro -8-metox?-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-(R)1-amino-2-etoxietil)-4-fluoropirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(R)-4-(R)-1-amino-2-etoxietil)-3,3-dim etilpirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6- fluoro -8-metoxí-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-4-((R)-1-am?no-2-etoxietil)-3,3-dim etilpirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)3-((S)-1-amino-2-etoxietil)-4-metilpir rolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6 -fluoro -8-met oxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3 -Amin o-7-[(3 R, 4 R)-3-((S)-1 -amino-2-etoxiet il)-4-metilpirrolidin-1-i]-1-ciclopropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-amino-2-etox?etil)-4-fluoropirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6-fluo ro-8-metox?-1H-qu?nazolina-2,4-diona; ^ttf - ^H^I 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-amino-2-etoxietil)-4-fluoropirrol?din-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Am?no-7-[(R)-3-((S)-1-amino-3-metoxiprop?l)p?rrolidin-1-il]-1 -ciclopropil -6-f luo ro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-(Si)-1-amino-3-metoxipropil)pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-amino-3-metoxipropil)-4-metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropi l--f I uoro -8-met ox¡-1 H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-amino-3-metoxipropil)-4-metilpirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-amino-3-metoxipropil)-4-fl uoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6 -fluoro -8-met oxi-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)1-amino-3-metoxipropil)-4-fluoropirroltdtn-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[(R)-3-((R)-1-am?no-3-metoxipropil)p?rrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1H-quinazolina-2,4-diona; ....... ^.t^.^.?Aiááim.tfo, 3-Amino-7-[(R)-3((R)-1-amino-3- metoxipropil)pirrolidin-1-¡l]-1-ciclopropil-8-metoxi-1 H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-amino-3-metoxipropil)-4- metilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-1 H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-amino-3-metoxipropil)-4- metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metox¡-1 H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-amino-3-metoxipropil)-4- fl uoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil -6 -fluoro -8-met oxi-1H- quinazolina-2,4-díona; Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-amino-3-metoxipropil)-4- fl uoro pirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metoxi-1H-quinazolina-2, 4- diona; {( R)-2-Am i no-2-[(R)-1 -(3-a mino- 1 -ciclop ropi l-6-f I uoro- 8-metoxi-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3- il]etil}urea; {(R)-2-Am i no-2-[(R)-1-(3-am ino- 1 -ciclop rop il-8- metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3- il]etil}urea; {( S) -2- Ami no-2-[(R)-1 -(3-a mino- 1 -ciclop ropil -6-f I uoro- 8-metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)pirrolidin-3- i l]et i l}u rea : 43'
  13. {(S)-2-Amino-2-[(R)-1-(3-amino-1-ciclopropil-8-metoxi- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)p?rrolidin-3- il]etil}urea; {(R)-2-Amino-2-[(3R,4S)-1-(3-amino-1 -ciclopropil -6- 5 fluoro-8-metoxi-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4- metilpirrolidin-3-il]etil}urea; {( R¡2-Am i no-2-[(3R,4S)-1 -(3-am ino- 1 -ciclop ropil -8- metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-4- metilpirroiidin-3-il]etil}urea; 10 {(S)-2-Amino-2-[(3R,4R)-1-(3-amino-1-ciciopropil-6- fl uoro -8-metox?-2, 4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahid roquinazolin-7-il)-4- metilpirrolidin-3-il]etil}urea; {( S)-2-Am i no-2-[(3R, 4 R)- 1-3- Amino- 1 -ciclop ropil -8- metoxi-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquina-7-il)-4-metilpirrolidin-3- 15 il]etil}urea; {2-Amino-2-[(1-(3-amino-1-ciclopropil-8-metoxi-2,4- dioxo-1, 2, 3, 4-tet rahidroquinazolin-7-il) -4 -fluoro pirro lidin-3- il]etil}urea; {2-Amino-2-[(1-(3-amino-1 -ciclop ropil-8-metoxi-2, 4- 20 dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-7-?l)-4-fluoropirrolidin-3- i l]et i l}u rea , {2-Amino-2-[(1-(3-amino-1-c?clopropil-6-fluoro-8- metoxi-2.4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroqu?nazolin-7-il)-4,4- dimetilpirrolidin-3-il]etil}urea; •^ -'sssw * *- h^.tt^.«mt AAAtt.«h.*«Mt^»t iMu»l.¿ ^i»**..
  14. JO {2-Am?no-2-[(1-(3-amino-1-c?clopropii-8-metoxi-2,4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahidroqu?nazolin-7-?l)-4, 4-dimet ilpirrolidin-3-il]etil}urea, 3-Amino-7-[3-(1-aminoetili)-4-fluoropirrolidin-1-il]-1-ciclop ropi l-8-metil- 1 H-pirido [4, 3-dlp?r?midina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1 -amino-1 -metiletil) -4 -fluoro pirro lidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-pirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diona; 3 -A mino-7-[3-(1-amino-2-metoxietil)-4 -fluoro pirro lidin-1-il]-1-ciclopropil-8-meíii-1H-pirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-metoxietil)-4-metilpirrolidin- 1-il]-1-ciclopropil-8-metil-1H-pirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[4-(1-amino-2-metoxietil)-3,3-dimetilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-pirido[4, 3-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-fenoxietil)-pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-8-metil-1 H-pírido [4, 3-d] pir?midina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-fenoxietil)-4-metílpirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-pirido[4,3-d]pirimid?na-2,4-diona; 3 -A mino-7-[3-(1-amino-2-fenoxietil)-4 -fluoro pirro lidin-1-il]-1-ciclopropil-8-metil-1H-pirido[4,3-d]pirim?dina-2,4-diona; 3-Amino-7[4-(1-amino-2-fenoxietil)-3,3-dimetilpirrolid?n-1-¡l]-1-ciclopropil-8-metil-1H-pir?do[4,3-d]p?nmidina-2.4-diona; 3-Amíno-7-[3-(1-amino-2-etoxietil)pirrolidin-1-il]-1- ciclopropil-8-metil-1H-pirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-etoxietil)-4-metilpirrolidin-1 il]-1-ciclopropil-8-metil-1H-pirido[4,3-d]pirimidina-2,4-dio 3-Amino-7-[3-(1 -amino-2 -etoxietil) -4-f luo ropirro lidin- 1-il]-1 -ciclop ropil-8-met ¡1-1 H-pirido [4, 3-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-etoxietil)4,4- dimetilpirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-met il-1 H-pirido [4, 3- d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-metoxipropil)pirrolidin-1-il]- 1-ciclopropil-8-met il-1 H-pirido [4, 3-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-metoxipropil)-4- metilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-met il-1 H-pirido [4,3- d]pirirnidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-metoxipropil)-4- fluoropirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-met il-1 H-pirido[4, 3- d]pirmidina-2,4-diona; {2-Amino-2-[1-(3-amino-1-ciclopropil-8-metil-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3- iljetilurea; {2-Amino-2-[1-(3-amino-1-ciclopropil-8-metil-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-7-il)-4- metilpirrolidin-3-il]etilurea; {2-Am?no-2-[1-(3-amino-1-c?clopropil-8-metil-2,4- dioxo-1, 2, 3, 4-tet rahidro pirido [4, 3-pirimidin-7-il) -4 - fluoropirrolidin-3-il]etilurea; {2-Amino-2-[1-(3-amino-1-ciclopropil-8-metil-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[4,3-d]p?rimidin-7-il)4,4- dimetilpirrolidin-3-il] etilurea; 3 -A mino-7-[3-(1 -aminoetil) -4 -fluoro pirro lidin-1-il]-1 - ciclop ropil-6 -fluoro -8-met il-1 H-pirido[3 ,2-d]pirimídina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-aminoetil)-4-fluoropirrolidin-1-il]-1- ciclop ropil-8-met ¡1-1 H-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-aminoetil)-4-fluoropirrolidin-1-il]-1- ciclopropil-8-metil-1H-pir¡do[3,2-d]pirímidina-2,4-diona; 3 -A mino-7-[3-(1-amino-1 -metiletil) -fluoro pirro lidin-1 - il]-1 -ciclop ropil-6 -fluoro -8-met il-1 H-pirido[3, 2-d ]pirimidina-2, 4- diona; 3 -A mino-7-[3-(1-amino-2-metoxietil)-4 -fluoro pirro lidin- 1-il]-1 -ciclop ropil-6 -fluoro -8-metii-1H-pirido[3,2-d]pirimidina-2, 4- diona, 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-metoxietil)-4-fluoropirrolidin- 1-il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-pirido[3,2-]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-metoxietil)-4-metilpirrolidin- 1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4- diona; ^i ^. ^*¿^^,rfU?ia ^^¿^^i A^ 43Í 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-metoxiet?l)-4-metilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-8-metil-1H-pirido[3,2-dipimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[4-(1-amino-2-metoxietil)3,3-dimetilpirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-6- fluoro -8-metil-1H-pirido[3, 2-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[4-(1-amino-2-metoxietil)-3,3-dimetilpirrolidin-1-il]-ciclopropil-8-metil-1H-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-fenoxietil)pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6 -fluoro -8-met il-1 H-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-fenoxietil)pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-8-metil-1H-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-fenoxietil)-4-metilpirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-6 -fluoro -8-metil-1H-pirido[3,2-d]pirimidina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-fenoxietil)-4-metilpirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-pirido[3, 2 -d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-fenoxietil)-fluoropirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-l-pirido[3,2-d]pirimidína-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1 -amino-2-fenoxietil)-fluoropirrolidin-1 -il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[4-(1-amino-2-fenoxietil)-3,3 dimetilpir rolidin-1-il]-1 -ciclop ropil -6-f I uoro -8-metíl-1H-pirido[3, 2-dlpirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[4-(1-amino-2-fenoxietil)-3,3-dim etilpirro lidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-met il-1 H-pirido[3, 2-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-etoxietil)pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-etoxietil)pirrolidin-1-il]-1-ciclop ropil-8-metil-1H-pirido[3, 2 -d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-etoxietili4-metilpirrolidin-1-il]-1 -cicloprop?l-6 -fluoro -8-met il-1 H-pirido[3, 2-d ]pirinudina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-etoxietil)4-metilpirrolidin-1-il]-1 -ciclop ropil-8-met il-1 H-pirido[3,2-d]pirimidina-2, 4 -diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-etoxietil)-4-fluoropirrolidin-1 -?l]- 1 -ciclop ropil -6 -fluoro -8-met il-1H-pirido[3,2-d]pirimidina-2, 4-diona; 3-Amino-7-[3-(1 -amino-2-etoxietil)-4-fluoropirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-8-metil-1H-pirido[3 ,2-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-etoxietil)4,4-dimetilpirrol?din-1-il]1-ciclopropil-6-fluoro-8-met?l-1H-pirido[3,2-d]p?rimidina-2,4-diona; 3-Am?no-7-[3-(1-amíno-2-etoxietil)4,4-dimetilpirrolid?n-1-il]-1-ciclopropil-8-metil-1H-pirido(3,2-d]p?rimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-metoxipropil)p?rrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metil-1H-p?rido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-metoxipropil)p?rrolidín-1-il]-1 -ciclopropil 8-metil-1H-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-metoxi?ropil)-4-meti Ipirrol id in-1-il]-1 -ciclopropi I -6-f luoro-8 -metil- 1 H-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-metoxipropil)-4-metilpirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-8-metil-1H-pirido[3,2-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-metoxipropil)-4-fluoropirrolidin-1 -i!]-1 -ciclop ropil-6-fl uoro -8-met il-1 H-pirido[3, 2-d]pirimidina-2,4-diona; 3-Amino-7-[3-(1-amino-2-metoxipropil)-4-fl uoro pirro l?din-1-il]-1 -ciclop ropil-8-metil-1H-pirido[3, 2-d]pirinudina-2,4-diona; {2-Amino-2-[1-(3-amino-1 -ciclop ropil-6-fl uoro -8-metil 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-7-?l)pírrolidin-3-il]eti lu rea ; ^ ^?.iiU jt ^^^MI ÉMtlH***- {2-Amino-2-[1 -(3-amino-1 -ciclop ropii-8-metil-2, 4- dioxo-1, 2, 3, 4-tet rahidro pirido[3,2-d]p?rimidin-7-il)pirrolidin-3- il]etilurea; {2-Amino-2-[1-(3-amino-1-c?clopropil-6-fluoro-8-metil- 2, 4-d i oxo-1 ,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-7-?l)-4- metilpirrolidin-3-il] etilurea; {2-Amino-2-[1 -(3-amino-1 -ciclop ropil-8-metil-2, 4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]p?rimidin-7-il)-4- metilpirrolidin-3-iljetilurea; {2-Amino-2-[1 -(3-amino-1 -ciclop ropil-6-fluoro -8-met il- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-7-il)-4- fluoropirrolidin-3-il] etilurea, {2-Amino-2-[1-(3-amino-1-ciclopropil-8-metil-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]p?rimidin-7-il)-4- fluo ro pir rolidin-3-il] etilurea; {2-Amino-2-[1-(3-amino-1-ciclop ropil-6 -fluoro -8-met il- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin-7-il)-4,4- dimetilpirrolidin-3-il]etilurea; {2-Amino-2-[1-(3-amino-1-c?clopropil-8-metil-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-d]p?rimidin-7-il)-4,4 dimetilpirrol id in-3-i I] etilurea; 3-Amino-7-3-aminometilfenil)-8-cloro-1-cicioproptl-6- fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Am i no-7-(3-aminometilfenil-8-metil--1 -ciclopropi 1-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometilfenil)-8-metoxi-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometilfenil)-8-cloro-1-ciclopropil- 1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-aminometilfenil)-8-metil-1-ciciopropi1-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Am i no-7-(3-am inometi ¡fen il)-8- metoxi- 1 -ciclopropi I-1 H-quinazol¡na-2,4-diona; 3-Amino-7-(2-aminometiltiazo1-4-il)-8-cloro-1-cicloprop¡l-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-díona; 3-Am i no-7-(2-am inometi Itiazol -4-il)- 8-metil- 1 -ciclop ropil-6-f I uoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(2-aminometiltiazo1-4-íl)8-metoxi-1 -ciclopropil-6 -f I uoro-1 H-quinazo lina-2, 4 -diona; 3 -Amin o-7-(2-a mi no met i Itiazol -4-il)- 8 -cloro- 1 -ciclop ropil-1H-quinazolina-2, 4 -diona; 3-Amino-7-(2-aminometiltiazo1-4-il)-8-metil-1-ciclop ropil-1H-quinazolina-2, 4-d iona; 3-Amino-7-(2-aminometiltiazo1-4-íl)-8-metoxi-1-cicloprop?l-1H-quinazolina-2, 4-d iona; 3-Amino-7-[2-(1-Aminoetil)tiazo1-4-il)-8-cloro-1 c?clopropi1-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; ÉMÜÍMI ^^^ ^Ai i 3-Amino-7-[2-(1-aminoet?l)tiazol-4-il)-8-metil-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[2-(1-aminoetil)tiazol-4-il)-8-metoxi-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[2-(1-aminoetil)tiazo1-4-il)-8-cloro-1-ciclopropil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[2-(1-aminoetil)tiazo1-4-il)-8-metil-1-ciclopropil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-[2-(1-aminoetil)tiazo1-4-il)8-metoxi-1-ciclopropil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(5-aminometiltiofen-3-il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(5-aminometiltiofen-3-il)-8-metil-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(5-aminometiltiofen-3-il)-8-metoxi-1 -ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(5-aminometiltiofen-3-il)-8-cloro-1-ciclopropil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(5-aminometiltiofen-3-il)8-metil-1-ciclop ropil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(5-aminometiltiofen-3-il)-8-metoxi-1-ciclopropil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-4-aminometil-3,3-difluoropírrolidin-1-il)8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; Ü^^^^^^^tt 44 3-Amino-7-(4-aminometil-3, 3-difl uoropirrolidin-1-il)-8-metii-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(4-aminometil-3, 3-difl uoropirrolidin-1-il)-8-metoxi-1 -ciclop ropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(4-aminometil-3, 3-difl uoropirrolidin-1-il)-8-cloro-1-ciclopropil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(4-aminometil-3,3-difluoropirrolidin-1-il)-8-m et il-1 -ciclop ropil-1H-quinazolina-2,4-diona 3-Amino-7-(4-aminometil-3,3-difluoropirrolidín-1-il)-8-me toxi-1 -ciclop ropil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(4-(1 -aminoetil)-3, 3-difl uoro pirro lidin-1 -il)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-4-(1-aminoetil)-3,3-difluoropirrolidin-1-il)-8-metil-1 -ciclop ropil -6 -fluoro-1H-quinazolina-2,4-diona; 3 -Ami no-7-(4-(1 -Aminoetil )-3, 3-dif luorop i rrol ¡din- 1 -i I)- 8-metox¡-1 -ciclop ropil-6-fl uoro -1 H-quinazo lina-2,4-diona; 3-Amino-7-(4-(1-aminoetil)-3,3-difluoropirrolidin-1-il)-8-cloro-1-ciclopropil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(4-(1-aminoetil)-3, 3-difl uoro pirro lidin-1-il)-8-metil-1 -ciclop ropil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7(4-(1 -aminoetil)3, 3-difl uoro pirrolidin-1 -il)-8-metoxi-1 -ciclop ropil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(4-(1-amino-1-metiletil)- 3,3difluorop?rrolidin-1-il)-8-cloro-1 -ciclopropi I -6-f I uoro-1 H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-4-(1-amino-1-metiletil)-3,3- di fluoro pirro lid in-1 -i I) -8-met ¡1-1 -ciclop ropil -6-fluoro-1 H- quinazolina-2,4-diona; 3-Amino-7-(4-(1-amino-1-metiletil)-3,3 di fluoro pirro lidin-1-il)-8-metoxi-1 -ciclop ropil -6 -fluoro -1H- quinazolina-2,4-uiona; 3-Amino-7-(4-(1-amino-1-metiletíl)-3,3- di fluoro pir rolidin-1-il} 8-cloro-1 -ciclop ropi 1-1 H-quinazolina-2, 4- diona; 3-Amino-7-(4-(1-amino-1-metiletil)- 3,3difluoropirrolidin-1 -i I) -8-met il-1 -ciclop ropil- 1 H-q uinazolina- 2,4-diona; 3-Amino-7-(4-(1-amino-1-metiletil)- 3,3difluoropirrolidin-1-il)-8-metoxi-1-ciclopropil-1 H-quinazolina- 2,4-diona; 3-Amino-7-(3-(1-aminoetil)pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil- 6-fl uoro -5, 8-dimet il-1 H-quinazo lina-2,4-diona; 3-Amino-7-(3-(1-aminoetil)pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil- 5,8-dimet?l-1H-quinazolina-2,4-diona; 3-Am?no-7-(3-(1-aminoetíl)pirrolidin-1-il)-1-c?clopropil- 6-fluoro-8-metox?-5-metil-1H-quinazolina-2,4-diona, 3-Amino-7-(3-(1-aminoetil)pirrolidin-1-il)-1 -ciclop ro pil-8-metoxi-5-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; 3,8-Diamino-7-[3-(1-aminoetil)pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-5-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; y 3,8-Diamino-7-[3-(1-aminoetil)pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-5-metil-1H-quinazolina-2,4-diona. 11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 mezclada con un portador, diluyente o excipiente. 12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, mezclada con un portador, diluyente o excipiente. 13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, mezclada con un portador, diluyente o excipiente. 14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, mezclada con un portador, diluyente o excipiente.
  15. 15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, mezclada con un portador, diluyente o excipiente.
  16. 16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, mezclada con un portador, diluyente o excipiente.
  17. 17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, mezclada con un portador, diluyente o excipiente.
  18. 18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, mezclada con un portador, diluyente o excipiente.
  19. 19. Un método para tratar una infección bacterial en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva antibacterial de un compuesto de conformidad con la reivindicación
  20. 20. Un método para tratar una infección bacterial en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva antibacterial de un compuesto de conformidad con la reivindicación 2.
  21. 21. Un método para tratar una infección bacterial en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva antibacterial de un compuesto de conformidad con la reivindicación 3.
  22. 22. Un método para tratar una infección bacterial en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva antibacterial de un compuesto de conformidad con la reivindicación 4.
  23. 23. Un método para tratar una infección bacterial en un mamífero que comprende administrar al mamífero una C* "**l¥ ^iíb f f I I cantidad efectiva antibacterial de un compuesto de conformidad con la reivindicación 5.
  24. 24. Un método para tratar una infección bacterial en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva antibacterial de un compuesto de conformidad con la reivindicación 6.
  25. 25. Un método para tratar una infección bacterial en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva antibacterial de un compuesto de conformidad con la reivindicación 7.
  26. 26. Un método para tratar una infección bacterial en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva antibacterial de un compuesto de conformidad con la reivindicación 10.
  27. 27. Un método para inhibir un mutante de tipo silvestre del ADN girasa en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva antibacterial de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  28. 28. Un método para inhibir un mutante resistente a quinolona del ADN girasa en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
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YU (1) YU55902A (es)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ID24703A (id) 1997-09-15 2000-08-03 Procter & Gamble Kuinolon antimikroba, komposisi dan penggunaannya
EP1395585B1 (en) 2001-05-30 2006-01-04 Warner-Lambert Company LLC Antibacterial agents
AU2002302894A1 (en) * 2001-06-19 2003-01-02 Warner-Lambert Company Llc Quinazolinediones as antibacterial agents
US6900224B2 (en) * 2002-07-31 2005-05-31 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
WO2005026153A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Quinazoline-2, 4-diones as antibacterial agents
MXPA06002852A (es) * 2003-09-12 2006-06-14 Warner Lambert Co Agentes antibacterianos de quinolona.
EP1687296A1 (en) * 2003-11-18 2006-08-09 Warner-Lambert Company LLC Antibacterial aminoquinazolidinedione derivatives
WO2006019965A2 (en) * 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0416730D0 (en) 2004-07-27 2004-09-01 Novartis Ag Organic compounds
JP4829900B2 (ja) * 2005-01-26 2011-12-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー フェニルメタノン誘導体及びグリシントランスポーター１阻害剤としてのこれらの使用
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
US7977346B2 (en) 2006-01-17 2011-07-12 Guoqing Paul Chen Spiro compounds and methods of use
ATE507219T1 (de) 2006-03-28 2011-05-15 Warner Chilcott Co Llc Malatsalze und polymorphe von (3s,5s)-7-ä3-amino- 5-methyl-piperidinylü-1-cyclopropyl-1,4-dihydro 8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
JP2009531418A (ja) 2006-03-28 2009-09-03 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー キノロン中間体調製のためのカップリング方法
US20080139574A1 (en) 2006-11-30 2008-06-12 Cadila Healthcare Limited Novel quinoline derivatives
KR101075435B1 (ko) * 2008-01-30 2011-10-24 신풍제약주식회사 신규한 퀴나졸린-2,4-디온 유도체 및 이를 함유하는 뇌신경질환 예방 및 치료용 의약 조성물
WO2011031745A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Achaogen, Inc. Antibacterial fluoroquinolone analogs
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
AR085806A1 (es) 2011-03-15 2013-10-30 Trius Therapeutics Inc Inhibidores triciclicos de girasa
WO2013091539A1 (zh) * 2011-12-21 2013-06-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡咯并六元杂芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
PT3495367T (pt) 2012-06-13 2020-11-12 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
CN105189505B (zh) 2012-09-12 2019-03-22 默克夏普&多梅有限公司 用作抗菌剂的三环促旋酶抑制剂
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
MX393494B (es) 2013-04-19 2025-03-24 Incyte Holdings Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CR20170390A (es) 2015-02-20 2017-10-23 Incyte Holdings Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CN108530448A (zh) * 2017-03-02 2018-09-14 浙江司太立制药股份有限公司 含有碱性氮杂螺环片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US11174257B2 (en) 2018-05-04 2021-11-16 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
CN111620866A (zh) * 2019-02-27 2020-09-04 南京药石科技股份有限公司 一种顺式-7,7-二氟-六氢-1H 吡咯并[3,4-c]吡啶衍生物及其制备方法
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076602A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
PE20221504A1 (es) 2019-12-04 2022-09-30 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de fgfr
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN111499513B (zh) * 2020-04-24 2023-03-14 上海毕得医药科技股份有限公司 一种2,3,4,5-四溴苯甲酸酯的合成方法
TW202304459A (zh) 2021-04-12 2023-02-01 美商英塞特公司 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｎｅｃｔｉｎ－４靶向劑之組合療法
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1068263B (es) * 1959-11-05
FR1203542A (fr) * 1958-02-25 1960-01-19 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la phénothiazine comportant en position 10 une chaîne pipérazinique et leurs procédés de préparation
EP0035619B1 (fr) * 1980-03-10 1984-07-25 BERRI-BALZAC Société dite: Dérivés d'amino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2,4
GB2097784A (en) * 1981-04-28 1982-11-10 Davidson Dr John Stirton Dihydrobenzotriazepine diones; aminoquinazoline diones
AU5813394A (en) 1992-12-23 1994-07-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Anellated uracil derivates
WO1998018781A2 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Versicor, Inc. Fused 2,4-pyrimidinedione combinatorial libraries, their preparation and the use of fused 2,4-pyrimidinediones derivatives as antimicrobial agents
AU9503998A (en) * 1997-10-28 1999-05-17 Warner-Lambert Company Novel 7-substituted quinazolin-2,4-diones useful as antibacterial agents
DE69939168D1 (de) * 1998-05-26 2008-09-04 Warner Lambert Co Bicyclische pyrimidine und bicyclische 3,4-dihydropyrimidine als inhibitoren der zellvermehrung
ATE305003T1 (de) * 1998-12-11 2005-10-15 Hoffmann La Roche Zyklische hydrazinderivate als tnf-alpha inhibitoren

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Publication number Publication date
PA8510101A1 (es) 2003-06-30
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