SK10572002A3 - 3-Aminochinazolín-2,4-diónové antibakteriálne činidlá - Google Patents

Description

3-Aminochinazolín-2,4-diónové antibakteriálne činidlá

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka 3-aminochinazolín-2,4-diónov, ktoré majú možnú in vitro a in vivo antibakteriálnu aktivitu. Ďalej sa tento vynález týka metódy inhibície obidvoch, divokého typu i voči chinolínu rezistentných mutantov DNA gyrázy. Tento vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia pacientov, ktorí majú antibiotickú rezistenciu a ktorí potrebujú liečiť bakteriálne infekcie.

Doterajší stav techniky

Antibiotická rezistencia je celosvetovým problémom s katastrofickými dôsledkami. The American Society of Microbiology Task Force vydala nedávno správu definujúcu problém rezistencie a volajúcu po nových antibakteriálnych látkach s novými štruktúrami alebo mechanizmami, aby sa získali alternatívy k existujúcim terapeutickým možnostiam (Southern Med J., 1995, 88:797).

Chinolíny sú triedou látok ničiacich baktérie, ktoré sú v svete široko používané. Chinolíny sú potenčné inhibítory gram pozitívnych . a gram negatívnych baktérií, a môžu byť podávané orálne a intravenózne. Chinolíny sú bežne používané, dokonca i keď sa vie, že majú vedľajšie účinky (J. Antimicrob. Chemother., 1994, 33:685), a často bola zaznamenaná výrazná rezistencia (Gootz, Medicinal Research, 1996, Rev. 16:433). Jedným z najviac používaných chinolínov je ciprofloxacin, ktorý má nasledujúcu chemickú štruktúru:

OH

01-1637-02-Ce

Chinolíny majú jasnú súvislosť aktivity a štruktúry (SAR, structure activity relationship), ktorá je určená niekoľkými ' tisícami analógov pripravených v posledných 30 rokoch (S.Mitsuhashi, vyd. Progression Drug Research, 1992, 38:1 1-147). V SAR chinolínoch (týkajúcich sa vzorca ďalej reprezentujúceho substituované chinolíny) je dobre patrné, že Ni skupina, v kombinácii s C3karboxylom a C4-karbonylom, sú podstatné pre aktivitu, a že akýkoľvek substituent na C 2 uberá aktivitu (7. Antimicrob. Chemother., 1994; 33:685 a Gootz, supra, 1996). Rovnako je veľmi dobre známe, že pre R⁶ je ideálny fluór, a že R⁷ je heterocyklus obsahujúci dusík. R¹ je ideálne malá alkylová, cykloalkylová alebo fenylová skupina.

OH

Chinolíny inhibujú bakteriálny rast inhibíciou DNA gyrázy a topoizomerázy IV (Gootz, supra., 1996). Zdá sa, že interakcia gyrázy závisí od vzájomného vzťahu Ni/C4-karbonyl/C3-karboxyl.

Úloha navrhnúť nové chinolínové napodobeniny bol zameraný na vzájomný vzťah Ni/C4-karbonyl/C3-karboxyl. Boli navrhnuté určité tricyklické izotiazolové analógy, ktoré majú celo-planárny vzťah, a NH izotizolového kruhu je tak kyslé, ako C3-karboxylová skupina chinolínu (Chu, Drugs Explt. Clin. Res., .1990, 16:215).

01-1637-02-Če

Hoci majú tieto zlúčeniny vynikajúcu antibakteriálnu aktivitu, vykazujú tiež protinádorovú aktivitu a cicavčiu topoizomerázovú aktivitu (Drugs of the future, 1992, 17:1 101). Tieto aktivity sú pri antibakteriálnych látkach nežiaduce.

Rad publikácií (patent US 5 283 248; J. Med Chem., 1992; 35:1358); Antimicrob. Agents Chemother., 1995; 39:163) opisuje tricyklické zlúčeniny (štruktúry uvedené ďalej) majúce antibakteriálnu aktivitu a DNA gyrázy inhibujúcu aktivitu.

Pri týchto zlúčeninách je vzťah Ni k C₄ karbonylu nevyvážený. Zlúčeniny tohto typu sú neúčinné proti baktériám, ktoré sú k chinolínu rezistentné.

Iné tricyklické analógy nasledujúcej štruktúry sú opísané ako napodobeniny chinolínu (JP 4 091 090 3/92; Interscience on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1991, Abstract 1494).

Zatiaľ čo je zachovaný ideálny vzťah Ni-C₄-karbonyl, C2-oblasť, kde je substitúcia nežiaáúca, je časťou kondenzovaného kruhového systému. Tieto zlúčeniny nie sú aktívne proti baktériám rezistentným k chinolínu.

WO96/04288 opisuje rad benzoheterocyklov vzorcov:

01-1637-02-Ce

Kde X, Y a Z sú akceptory vodíkovej väzby a skupiny darca. Medzi vybranými skupinami sú N-hydroxy-chinazolín-2,4-diony, kde R^{l * *}-R⁴ môže byť reprezentovaný hydroxy, amino, nitro, radom alkylov, esterov a amidov. Vo všetkých prípadoch je substituent na Ni vodík. Žiadny zo substituentov R’-R⁴ _nie je heterocyklus obsahujúci dusík. Pri týchto zlúčeninách ne je opísaná žiadna antibakteriálna aktivita.

Patent US 5 155 110 opisuje Ni-aryl-N-hydroxy-chinazolín-2,4-diony vzorca

Kde R môže byť halogén, kyano, hydroxy, aikoxy a substituovaná aminoskupina. Aminoheterocykly nie sú do R zahrnuté, a žiadna antibakteriálna aktivita nie je pri týchto zlúčeninách uvedená.

Zlúčeniny uvažované v medzinárodnej prihláške WO 95/19346 ako AMPA, NMDA a antagonisty receptoru kinázy majú vzorec

so₂r ž

Kde R substituenty sú definované ako alkyl alebo fenyl, a R a R sú definované ako H, alkyl, aikoxy, alkenyl, halogén, NO₂, (ne)substituovaný NH₂,

CN, apod. Opäť nie je pri týchto zlúčeninách opísaná antibakteriálna aktivita.

01-1637-02-Če

Kornet a spolupracovníci (Kornet M.J. a kol., J.Heterocycl. Chem., 1984;

21:1533-1535) opísali proti kŕčové zlúčeniny majúce vzorec

Kde R je definované ako H, Me alebo Cl; R¹ a R² je H alebo Me; a R³ je Me alebo terc-butyl. Alternatívne R a R spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, môžu tvoriť heterocyklický kruh ako je piperidinyl, morfolinyl apod. Pri týchto zlúčeninách nie je uvedené, že majú antibakteriálnu účinnosť.

Rad publikácií uvádza zlúčeniny, ktoré majú diuretické a sedatívne účinky a majú následne uvedenú všeobecnú štruktúru (ES 80/489675, JP 80/33323, BE 80/199792, FR 78/33438, JP 70/97932; Baronnet R., Callendret R., Blanchard L., Foussard-Blanpin O., Bretaudeau J., Eur. J. Med. Chim. Ther., 1983; 18:241247).

Toto sú zlúčeniny, v ktorých NHR^]R² môže tvoriť heterocyklus, alebo R¹ a R² nezávisle môže znamenať H alebo malý alkyl. R³ a R⁴ môže tvoriť H, halogén, sulfónamid, alkyl alebo alkoxyskupinu. Žiadna antibakteriálna aktivita nie je pre tieto zlúčeniny zaznamenaní.

Medzinárodná prihláška WO 99/21840 opisuje 3-hydroxy-chinazolín-2,4-diony ako antibakteriálne látky.

01-1637-02-Ce

Zlúčeniny tohto typu sú chinolínové napodobeniny, kde 3-pozícia exocyklickej karboxylovej kyseliny chinolínov je nahradená oxo- na 2-pozícii a hydroxy na N3-pozícii. Uvádza sa, že zlúčeniny tohto typu udržujú celoplanárny pomer a majú N-OH zvyšok acidický, ako v chinolíne COOH (Chu, Drugs Exptl. Clin. Res., 1990; 16:215). Tieto zlúčeniny inhibujú DNA gyrázu a topoizomerázu IV a vykazujú antibakteriálnu aktivitu in vitro. Avšak tieto zlúčeniny nie sú účinné proti baktériám rezistentným voči chinolínu.

Preto potreba nájsť nové antibakteriálne látky, ktoré majú schopnosti chinolínov, ale ktoré sú účinné proti bakteriálnym kmeňom rezisjentným voči chinolínu, pokračuje. Predložený vynález poskytuje také zlúčeniny, ktoré sú charakterizované ako 3-aminochinazolín-2,4-diony. Predmetom tohto vynálezu je poskytnúť tieto nové zlúčeniny, a spôsob liečenia bakteriálnych infekcií u cicavcov podávaním týchto zlúčenín.

Podstata vynálezu

Predložený vynález poskytuje 3-aminochinazolín-2,4-diony majúce antibakteriálnu aktivitu. Zlúčeniny inhibujú DNA gyrázu, ale nie sú krížovo rezistentné s chinolínovými mutantmi, ktoré nie sú ďalej citlivé voči látkam ako je ciprofloxacín.

Vynález poskytuje zlúčeniny vzorca I

(I)

01-1637-02-Če alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde:

R¹ a R³ sú nezávisle H,

C[-Ci2alkyl a substituovaný alkyl,

C₂-Ci₂alkenyl a substituovaný alkenyl,

C2-C^alkynyl a substituovaný alkynyl,

C3-Ci2cykloalkyl a substituovaný cykloalkyl, aryl a substituovaný aryl, heterocyklus a substituovaný heterocyklus, alebo heteroaryl a substituovaný heteroaryl;

R⁵, R⁶ a R⁸ sú nezávisle H, (O)_n Ci-Cnalkyl a substituovaný alkyl, (O)_n C2-Ci2alkenyl a substituovaný alkenyl, (O)_n C2-Ci2alkynyl a substituovaný alkynyl, halo,

NO₂,

CN,

NR'R kde n je 0 alebo 1;

R'a R sú nezávisle H,

Ci-C 12alkyl a substituovaný alkyl,

C2-Ci2alkenyl a substituovaný alkenyl,

C₂-Ci2alkynyl a substituovaný alkynyl,

CO-C1-C12 alkyl a substituovaný alkyl, alebo R'a R spoločne s dusíkom, na ktorý sú viazané, tvoria 3- až 7-členný kruh obsahujúci od 1 do 3 heteroatómov zvolených z N, O a S, uvedený kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný až 4 skupinami substituentov;

R a R môžu byť vzaté spoločne s atómami, na ktoré sú naviazané, za vzniku cyklického kruhu majúceho od 1 do 3 heteroatómov zvolených z N, O a S, a prípadne substituovaných R'a R;

R⁷ je vodík,

C i-C]₂alkyl a substituovaný alkyl,

C₂-C)₂alkenyl a substituovaný alkenyl,

C₂-Ci₂alkynyl a substituovaný alkynyl, halo,

01-1637-02-Ce

COOR', aryl, kondenzovaný aryl, heterocyklus, kondenzovaný heterocyklus, bicyklický heterocyklus, alebo spiro-heterocyklus, kde všetky skupiny kruhu môžu byť substituované;

J a K nezávisle sú C alebo N, s tým, že kde J alebo K je N, tam R⁶ alebo R⁸ nie je prítomné na tejto pozícii.

R⁷ sa tu označuje ako „vedľajší reťazec“ 3-aminochinazolín-2,4-diónového jadra. R⁷ bočný reťazec môže byť akýkoľvek známy v stave techniky chinolínov ako vhodný substituent na 7-pozícii chinolónového kruhu.

Preferované zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú vzorec II

(Π)

kde R¹, R³, R⁶, R⁷ a R⁸ sú definované hore.

Ďalšie výhodné zlúčeniny majú vzorec III

O

NHR*

M (III)

01-1637-02-Ce kde R³, R⁶, R⁷ a R' sú definované hore.

Ďalšia výhodná skupina zlúčenín má vzorec IV

(IV)

Kde R¹, R³, R⁶ a R⁷ sú definované hore.

Najvýhodnejšie zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú vzorec V

R rO RZ
r! i·	(V)
kde R1, R3, R6, R8, R'	a	R sú definované hore.	Osobitne výhodným

rozpracovaním sú zlúčeniny vzorca V, kde R'a R sú spoločne s dusíkom, na ktorý sú naviazané, za vytvorenia kruhu, ktorý je prípadne substituovaný skupinami, ako je alkyl a substituovaný alkyl, a amino, alkylamino, dialkylamino a arylaminoskupina.

Ďalšia výhodná skupina zlúčenín má vzorec VI

(VI)

01-1637-02-Če kde R¹, R³, R⁶, R'a R sú definované hore.

Ešte ďalšia výhodná skupina zlúčenín podľa vynálezu má vzorec Vil

(VII) kde R¹, R³, R⁷ a R⁸ sú definované hore.

Mimoriadne výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú:

3-Amino-7-(3-aminometylpyrolidin-l -yl)-8-chloro-1-cyklopropyl- 6-fluoro-lH chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-7-piperazín-1-yl-1 H- chinazolín-2,4 dión;

3- Amino-7 - [3-(aminometyl)-3-mety Ipyrolidin-1 -yl]-8-chloro-1-cyklopropyl-6· fluoro-1 H-chinazolín-2,4-dión;

- Amino-7-(6-amino-3-aza-bicyklo [3.1.0]hex-3-yl)-8-chloro-l-cyklopropyl-6fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino- 7-((S)-3-N-metylaminopyrolidin-l-y 1)-8-chloro-l-cyklopropyl-6fluoro-1 H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-((S)-3-aminopyrolidin-l-yl)-8-chloro-l-(2,4-difluoroanilín)-6fluoro-1 H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(S)-3-aminopyrolidin-l-yl]-l-cyklopropylamín-6,8-difluoro-lHchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7 -[(S)-3-aminopyrolidin-l-yl]-l-cyklopropylamín-5,8-difluoro-lHchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-((S)-3-aminopyrolidin-1 -yl)-l-cyklopropyl-5,6,8-trifluoro-l Hchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7 -(3-aminopyrolidin-l -yD-S-chloro-l-cyklopropyl-ó-fluoro-lHchinazolín^^-dión;

01-1637-02-Če

-((S)-3-Aminopyrolidin-l -yl)- 1-cyklopropyl- 3,5-diamino-6,8-difluoro-lHchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-hydroxymetylpyrolidin-l-yl)-8-chloro-l -cyklopropyl-6-fluorolH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3 -aminoetylpyrolidin-1 -yl)-8-chloro-l -cyklopropyl-6-fluoro -1Hchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-((S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl)-8-chloro-l -cyklopropyl-6fluoro-ΙΗ -chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-3-(l -amino-l-metyletyl)pyrolidin-l -yl]-8-chloro-1 cyklopropyl-6- fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-aminometylpyrolidin-l -yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro- 1Hchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(pyrolidin-1 -yl)-8-chloro-1 -cyklopropyl-6-fluoro-lH-chinazolín2,4-dión;

3-Amino-7 -(3-aminopyrolidin-l-yl)-8-chloro-6-fluoro-l -izopropyl-1 Hchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-aminopyrolin-l-yl)-l -sek-butyl-8-chloro-6-fluoro-l Hchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-aminopyrolidin-l -yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lHchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-aminopyrolidin-l-yl]-8-chloro-l-cyklobutylamino-6-fluór-lRchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-aminopyrolidin-l-yl)-l -cyklopropy]-8-fluoro-lH-chinazolín-2,4dión;

3-Amino-7-(3-aminopyrolidin-l-yl)-6-chloro-1-cyklopropyl-8-fluoro-lHchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-((S)-3-aminopyrolidin-l -yl)-l-cyklopropylmetyl-8-fluoro-lHchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-3-(l -amino-l-metyletyl)pyrolidin-l -yl]-l-cyklopropylmetyl-Sfluoro-l H-chinazoIín-2,4-dión;

3-Amino-7-((S)-3-aminopyrolidin-l -yl)-1 -etyl-8-fluoro-l H-chinazolín-2,4dión;

01-1637-02-Če

- Amino-1 -ety 1-6- fluoro-7-[(R)-3-(l -amino-1 -mety lety l)-pyrolidin-l -yl]-l H chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-((S)-3-aminopyrolidin-l -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluoro-lH-chinazolín2,4-dión;

3-Amino-7-(3-aminopyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lHchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-aminometylpyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lHchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-aminopyrolidin-1 -yl)-l-cyklopropyl-8-fluoro-6-metoxy- 1Hchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-aminometylpyrolidin-l-yl)-l -cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lH chinazolín-2,4-dión;

-Amino-7-(3-aminopyrolidin-l-yl)-l -cyklopropyl-8-etoxy-6-fluoro- 1Hchinazolín-2,4-dión;

-Amino-7-(3-aminopyrolidin-l-yl)-l -cyklopropyl-6-fluoro-2,4-dioxo-l ,2,3,4tetrahydrochinazolín-8-karbonitril;

3-Amino-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-7-(3-[l ,2,3-triazol]-l -y 1-pyrolidin-1 yl)-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(S)-3-((R)-l-aminoetyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-8metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(S)-3-((S)-l-aminoetyl)pyrolidin-l -yl] -1 -cyklopropyl-6-iluoro-8metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(S)-3-((R)-l-aminoetyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-8metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(S)-3-((S)-l-aminoetyl)pyroIidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6-ŕluoro-8metyl-1 H-chinazolín-2,4-dión;

5-Amino-9-((S )-3-aminopyrolidin-1 -yl)-8-fluoro-3-mety!-2,3-dihydro-1 -oxa3a,5-diazafenalén-4,6-dión;

5-Amino-9-[(R)-3-((S)-1 - aminoetyl)pyrolidin-l -y 1 ]-8- fluoro-3-metyl-2,3dihydro-1 -oxa-3a,5-diazafenalén-4,6-dión;

2-Amino-8-((S)-3-aminopyrolidin-1 -yl)-9-fluoro-5-metyl-6,7-dihydro-5Hpyri do [3,2, l-yl]chinazolín-l ,3-dión;

ΟI - 1637-02-Če

2- Amino-8-[(R)-3-(S)-l-aminoetyl)pyrolidin-l-yl]-9-fluoro-5-metyl-6,7dihydro-5 H-pyrido [3,2,l-ij]chinazolín-l ,3-dión;

3- Amino-7-((S)-3-aminopyrolidin-1 -yl)-l -cyklopropyl-6-fluoro-l H-pyrido[2,3d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-(6-amino-3-azabicyklo[3,l,0]hex-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-lHpyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-aminometyl-3-metylpyrolidin-l-yl)-l -cyklopropyl-6-fluoro-lHpyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4-díón;

3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-7-(oktahydropyrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)-lHpyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-3-(l -amino-l-metyletyl)pyrolidin-l-yl]-l -cyklopropyl-6fluoro-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-aminometylpiperidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-lHpyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

trans-3-Amino-7-(3-aminometyl-4-trifluórmetylpyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl6-fluoro-l H-pyrido [2,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

- Amino-1-cyklopropyl-6-fluoro-7-[(R)-3-((R)-1-mety lamino-ety l)pyrol idin-1 yl]-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-aminoetyl)pyrolidin-l -yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-lH pyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l-aminopropyl)pyrolidin-l-yI]-l-cyklopropyI-6-fiuoro-8- metyl lH-chinazolín-2,4-dión;

- Amino-1-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-7-[(R)-3-((S)-1 -metyl aminoety 1)pyrolidin-1 -yl]-1 H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[7-(l-aminoetyl)-5-azaspiro[2,4]hept-5-yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

Amid l-(3-Amino-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)piperidín-3-karboxylovej kyseliny;

3-Amino-[7-trans-3-aminometyl-4-trifluórmetylpyrolidin-l-yl]-8-chloro-lcyklopropyl-6-fluoro-l H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-8-chlór o -1 -cyklopropyl-6-fluoro-7-{3-[(2,2,2-trifluoro-etylaminojmetyl] pyrolidí n-1 -yl}-lH-chinazolín-2,4-dión;

01-1637-02-Ce

3-Amino-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-7-(5-metylhexahydropyrol[3,4-c]pyrol-2-yl)-l H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-8-chloro-l-cyklopropyl-7-(2,7-diazaspiro[4,4]non-2-yl)-6-fluoro-lH chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-aminometyl-3-benzylpyrolidin-l-yl)-8-chloro-l-cyklopropyl-6fluoro-l H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-aminoetyl)pyrolidin-l-yl]-8-chloro-l-cyklopropyl-6· fluoro-l H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-8-chloro-l -cyklopropyl-6-fluoro-7-(3-hydroxyiminopyroIidin-1 -yl)lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[trans-3-amino-4-trifluórmetylpyrolidin-l-yl]-8-chloro-lcyklopropyl-6-fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-7-[(R)-3-(S)-l-metylaminoetyl)pyrolidin- l-yl]-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(trans-3-amino-4-feny]pyrolidin-l -yl)-8-chloro-l-cyklopropyl-6fluoro-1 H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[trans-3-amino-4-( 4-hydroxyfenyl)pyrolidin-l -yl]-8-chloro-l cyklopropy 1-6-fluoro-l H-chinazolín-2,4-dión;

N-[l-(3-Amino-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-ylmetyl]metánsulfónamid;

3-Amino-7-(3-aminomeíy]piperidin-l -yl)-8-chloro-l -cyklopropyl-6-fluoro-1 H chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-7-[3-(izopropyl aminometyl)pyrolidin-l-yl]-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-aminometylpyrolidin-l-yl)-6,8-dichloro-l -cyklopropyl-lHchinazolín-2,4-dión;

N-[l-(3-Amino-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-2,4-dioxo-l ,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-ylmetyl]metánsulfónamid;

3-Amino-7-[(R)-3-(S)-( 1 -aminoetyl)pyrolidin-l -yl] -1 -cyklopropyl-6-fluoro-8metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

- Amino-7-[(R)-3-(1-amino-1 -metyletyl)pyrolidin-1 -yl]-l -cyklopropyl-6fluoro-8-metyl-1 H-chinazoHn-2,4-dión;

01-163 7-02-Ce

3-Amino-7-[3-(1-aminoety 1)-3-metoxypyrolidin-l-yl]-l -cyklopropyl-6-fluoro8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

- Amino - 7-[3-(l-aminoetyl)-3-fluoropyrolidin-l-y 1]-1-cyklopropyl-6-fluoro-8 metoxy-1 H-chinazolí n-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-aminopyrolidin-1 -y 1) -1 -cyklopropyl-6-fluoro-5-metyl-1Hchinazolín-2,4-dión;

3- Amino-7-[(R)-3-(S)-(l-aminoetyl)pyrol idin-1-y 1]-1 -cyklopropyl-6-fluoro-5 metyl-1 H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-aminometyl-3-metoxymetylpyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-aminometyl-3-fluórmetylpyrolidin-l -yl)-l -cyklopropyl-6fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(trans-3-aminometyl-4-trifluórmetylpyrolidin-1 -yl)-l -cyklopropyl6-fluoro-8-metoxy -1 H-chinazolí n-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l-aminoetyl)piperidin-l-yl]-l -cyklopropyl-6-fIuoro-8-metoxylH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(aminoetyl)piperidin-l -yl] -1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-l Hchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[4-( 1-aminoety 1)-3,3-dimetylpyrol idin-1-y l]-l-cyklopropyl-6fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[4-(1-aminoety 1)-3,3-dimetylpyrol idin-1-y l]-l-cyklopropyl-ófluoro-8-metyl-l H-chinazolín-2,4-dión;

-Amino-7-(3-amino-3-fenylpy rolidin-1 -yl)-l-cyklopropyl -6-fluoro-8-metyl lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l-aminoetyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-8metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-aminomety 1-3-fény lpyrolidin-1 -yl)-l -cyklopropyl-6-fluoro-8metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

-Amino-7-(7-aminometyl- 5-azaspiro [2,4 Jhept-5-y 1)-1 -cyklopropyl-6-fluoro -8 metyl-1 H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(7-aminometyl-5-azaspiro [2,4] hept-5-y 1)-1-cyklopropyl-6-fluoro-8 metoxy-1 H-chinazolí n-2,4-dión;

01-1637-02-Če

3-Amino-7-(3-aminometyl-3-h-ydroxypyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-8metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-aminometylpiperidin-l-yl)-l -cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lHchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-amino-4-metoxypyrolidin-l-yl)-l -cyklopropyl-6-fluoro-8-metyllH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-amino-4-metoxypyrolidin-l -yl)-l-cyklopropyl-6-.fluoro-8metoxy- lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-aminometyl-3-metylpyrolidin-l -yl)-l -cyklopropyI-6-fluoro-8metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-3(-((S)-l-aminoety])pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-8-etyl-6fluoro-l H-chinazolín-2,4-dión;

-(3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidín-3-karboxylová kyselina trifluóracetát;

-(3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidín-3-karboxylová kyselina, trifluóracetát;

3-Amino-7-(l-aminometyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-l-cyklopropyl-6fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(l-aminometyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-l -cyklopropyl-6fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(S)-3-((R)-1 -aminoetyi)pyrolidin-l -ylj-l -cyklopropyl-6-fluoro-8metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(S)-3-((R)-l -aminoetyl)pyrolidin-l -yl]-l-cyklopropyl-ó-fluoro-Smetyl-lH-chinazolín-ľ^-dión;

3-Amino-cyklopropyl-6-fluoro-metyl-7-(oktahydropyrolo[3,4-b]-pyridin-6-yl)lH-chinazolín-2,4-dión;

t

3-Amino-7-(trans-3-aminometyl-4-metylpyrolidin-l-yl)-8-chloro-lcyklopropyl-6-fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(trans-3-aminometyl-4-metylpyrolidin- l-yl)-l-cyklopropyl-6fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(trans-3-aminometyl-4-metylpyrolidin- l-yl)-l -cyklopropyl-6fluoro-8-metyl-1 H-chinazolín-2,4-dión;

01-1637-02-Če

3-Amino-7-(trans-3-amino-4-metylpy roli din- 1-yl)-1 -cyklopropyl-6-fluoro-8metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-aminometylmorfolin-l-yl)-l-cy,klopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lHchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-aminometylpiperidin-l -yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy- IHchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-amino-4-fluoropyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxylH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l-aminoetyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-8metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-amino-3-fenylpyrolidin-l-yl)-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluorolH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-amino-3-metylpyrolidin-1-yl)-1-cyklopropy l-6-fluoro-8-mety 1lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-7-pyroli din-1 yl- lH-chinazolín-2,4dión;

3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-7-pyrol idin-1 yl-lH-chinazolín-2,4dión;

3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-7-[3-(l-hydroxy-1-metyletyl)- pyrolidín-1yl]-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-7-[3-(l-hydroxy-1 -metyletyl)-pyrolidin-1-yl] 8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-5-metyl-7-[(R)-3-((S)-l- metylaminoetyl)pyrolidin-l-yl]-lH-chinazolín-2,4-dión;

(S)-l-[(R)-I-(3-Amino-l-cyklopropyl-7-[3-(l-etylaminoetyl)-pyrolidin-l-yl)-6fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-l-cyklopropyl-7-[(R)-3-((S)-l-etylaminoetyl)pyrolidin-l-yl]-6-fluoro8-metyl-l H-chinazolín-2,4-díón;

3-Amino-7-(6-amino-l-metyl-3-azabicyklo[3,2,0]hept-3-yl)-l -cyklopropyl-6fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(4-aminometylpiperidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lHchinazolín-2,4-dión;

01-1637-02-Ce

3-Amino-7-(3-aminomety lazetidin-1-yl)-1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-1Hchinazolín-2,4-dión;

cis-3-Amino-7-(3-aminomety 1-4-fluoropyrolidin-l -y 1)-1 -cyklopropyl-6-fluoro8-metoxy-l H-chinazolín-2,4-dión;

trans-3-Amino-7-(3-aminomety 1-4-fluoropyrolidin-l-y 1) -1 -cyklopropy 1-6fluo ro-8-metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(l-amino-5-azaspiro[2,4]hept-5-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-8metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-aminometyloktahydroizoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-8metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-aminometyloktahydroizoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-8metyl-1 H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-aminoetylpyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-8metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(6-amino-3-azabicyklo[3,l,0]hex-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-8metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(1 -amino-1-metyl ety l)pyrolidin-l -y 1]-1 -cyklopropyl-6-fluoro-8metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-l -cyklopropyl-6-fluoro-7-[3-(izopropylaminomety l)pyrolidin-1-yl]-8 metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-7-[(4aS,7aS)-oktahydropyrolo[3,4b]pyridin-6-yl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-amino-4-fluórmetylpyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-8metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-aminometyl-3-metylpyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-8metoxy -lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(4-aminopiperidin-l -y 1)-1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lHchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-aminopiperidin-l -yl) -1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lHchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-l -cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-7-[(R)-3-((S)-1 -metyl aminoetyl)pyrolidin-1 -yl]-lH-chinazolín-2,4-dión;

01-1637-02-Če

3-Amino-7-(3-aminoazetidin-l -yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy- 1Hchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-aminoetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-mety l-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-aminoetyl)-4-fluoropyrolidin-l -yl]-l cyklopropyl-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4R)-3-(R)-l -aminoetyl)-4-fluoropyrolidin-l -y 1] -1 cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-l-aminoetyl)-4-fluoropyrolidin-l -yl]-l cyklopropy-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-(-1 -amino-1 -mety lety l)-4-fluoropyr o lidin- l-yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-(-l-amino-l-metyletyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3 R,4R)-3-(-1-amino-1-mety letyl)-4-fluoropyro li din-1 -yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolin-2, 4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4R)-3-(-l-amino-1-metyletyl)-4-fluoropyroli din- 1-yl]-1cyklopropyl-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-metoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l -yl] -1 cyklopropyl-6-fluoro-8-mety l-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-aniino-2-nietoxyetyl)-4-fluoropyrolidin· 1 -yl]-1 cyklopropyl-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-metoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-l cyklopropy l-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-metoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-l cyklopropyl-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-metoxyetyl)-4-metyl-pyrolidin-l -yl] -1 cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl- lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-metoxyetyl)-4-metyl-pyrolidin-l-yl]-l cyklopropyl-8-metyl-l H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-metoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

01-1637-02-Če

3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-metoxyetyl)-4-mety]-pyrolidin-l -yl]-lcyklopropyl-8-metyl-l H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-4-((R)-l -amino-2-metoxyetyl)-3,3-dimetyl-pyrolidin-l -yl] -1cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-4-(R)-l-amino-2-metoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l-yl]-l cyklopropyl-8-mety 1-1 H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-4-((S)-l-amino-2-metoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-4-(S)-l-amino-2-metoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l -yl]-lcyklopropyl-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

-Amino-7-[(R)-3-((R)-l-amino-2-fenoxy etyl)pyrolidi n-1 -y 1]-1 -cyklopropyl-6 fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-3-(R)-l-amino-2-fenoxyetyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-8metyl-1 H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)- 3-((R)-l-amino-2-fenoxyetyl)-4-metylpyrolidin- l-yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-fenoxyetyl)-4-metylpyroIidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)- 3-((R)-l-amino-2-fenoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-l H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-fenoxyetyI)-4-fluoropyrolidin-l-yi]-ícyklopropyl-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-3-((S)'-l -amino-2-fenoxyetyl)pyrolidin-l -yI]-l-cyklopropyl-6 fluoro-8-metyl-l H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-3-((S)-1 -amino-2-fenoxy ety l)pyrolidin-l-yl]-l -cyklopropyl-8 metyl-1 H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-2-fenoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-l H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3 R,4S)-3-((S)-l-amino-2-fenoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l -yl] -1cyklopropyl-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-2-fenoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-l H-chinazolín-2,4-dión;

01-1637-02-Če

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-(S)-l-amino-2-fenoxyetyI)-4-fluoropyrolidin-l -yl]-l cyklopropyl-8-metyl-l H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-4-((R)-l-amino-2-fenoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l -yl]-l cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl- lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-4-((R)-l-amino-2-fenoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l -yl]-lcyklopropyl-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-4-((S)-l-amino-2-fenoxyetyI)-3,3-dimetylpyrolidin-l -yl]-l cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl- lH,-chinazolín-2,4-dión;

-Amino-7-[(R)-4-((S)-l-amino-2-fenoxy ety 1)-3,3-dimety 1 pyrol idin-1 -yl]-l cyklopropyl-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-2-etoxyetyl)pyrolidin-1-yl]-1-cyklopropyl-6 fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-2-etoxyetyl)pyrolidin- l-yl]-l -cyklopropyl-8 metyl-1 H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-3-((R)-l-amino-2-etoxyetyl)pyrol idin-1-y 1]-1 -cyklopropyl-6 fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

- Amino-7-[(R)-3-((R)-l-amino-2-etoxyetyl)pyrolidin-l-y 1]-1-cyklopropyl-8 metyl-1 H -chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-etoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-etoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metyl-l H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l -amino-2-etoxyetyl )-4-fluoropyrolidin-1- y 1]-1 cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-etoxyetyl )-4-fluoropyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-4-((R)-l-amino-2-etoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l-yl]-l cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-4-((R)-l-amino-2-etoxyety 1)-3,3-dimetylpyrolidin-1 -yl]-lcyklopropyl-8-metyl-1 H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4R)-3-(S)-1 -amino-2-etoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

01-1637-02-Če

3-Amino-7-[(3R,4R)-3-(S)-l-amino-2-etoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l -amino-2-etoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l -yl]-l cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH -chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l -amino-2-etoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-l cyklopropyl-8-mety 1 -1 H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-3-metoxypropyl)pyrolidin-l-yl]-lcy klopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-3-metoxypropyl)pyrolidin-l-yl]-lcyklopropy 1-8-mety l-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3,4S)-3-((S)-l-amino-3-metoxypropyl)-4- metylpyrolidin-1 -yl]-1 cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH -chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-3-metoxypropyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]1-cyklopropyl-8-metyl-1 H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3,4S)-3-((S)-l -amino-3-metoxypropyl)-4-fluoropyrolidin-l -yl]-l cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3,4S)-3-((S)-l-amino-3-metoxypropyl)-4-fluoropyrolidin-l -yl]-l cyklopropyl-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-3-((R)-l-amino-3-metoxypropyl)pyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-3-((R)-l-amino-3-metoxypropyl)pyrolidin-l-yl]-l cyklopropyl-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3,4R)-3-((R)-l-amino-3-metoxypropyl)-4-metylpyrolidin-l -y 1] -1 cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3,4R)-3-((R)-l-amino-3-metoxypropyl)-4-metylpyrolidin-l -y 1] -1 cyklopropyl-8-mety 1-1 H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3,4R)-3-((R)-l-amino-3-metoxypropyl)-4-fluoropyrolidin-l -yl]-l cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-ΙΗ-chi nazol ín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3,4R)-3-((R)-l-amino-3-metoxypropyl)-4-fluoropyrolidin-l -y 1]-1 cyklopropyl-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

{(R)-2-Amino-2-[(R)-l -(3-amino-1-cyklopropy 1-6-fluoro-8-mety 1-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]etyl} močovina;

01-1637-02-Ce {(R)-2-Amino-2-[(R)-1 -(3-amino-l -cyklopropyl-8-metyl-2,4-dioxo-l ,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]etyl} močovina;

{(S)-2-Amino-2-[(R)-l -(3-amino-1-cyklopropyl-6-fluoro-8-mety 1-2,4-dioxo1 ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]etyl} močovina;

{(S)-2-Amino-2-[(R)-l-(3-amino-l-cyklopropyl-8-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]etyl) močovina;

{(R)-2-Amino-2-[(3R,4S)-l-(3-amino-l-cyclopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3-y 1]etyl} močovina;

{(R)-2-Amino-2-[(3 R, 4S)-1 -(3-amino-1 -cyklopropyl -8-metyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3-yl]etyl} močovina;

{(S)-2-Amino-2-[(3R,4R)-l -(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-mety 1-2,4dioxo-1 ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3-yl]etyl} močovina;

{(S)-2-Amino-2-[(3 R, 4R)-1 -(3-amino-1 -cyklopropyl-8-mety 1-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3-yl]etyl} močovina;

{2-Amino-2-[(l -(3-amino-1-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4-dioxo-l ,2,3,4 tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-fluoropyrolidin-3-y 1]etyl} močovina;

{2-Amino-2-[(l -(3-amino-1-cyklopropyl-8-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-fluoropyrolidin-3-yl]etyl} močovina;

{2-Amino-2-[(l -(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4-dioxo-l ,2,3,4 tetrahydrochinazolin-7-yl)-4,4-dimetylpyrolidin-3-yl]etyl} močovina;

{2-Amino-2-[(1-(3-amino-1-cyklopropyl-8-mety 1-2,4-dioxo-1,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl)-4,4-dimetylpyrolidin-3-yl]etyl} močovina;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-aminoetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-l cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-aminoetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4R)-3-(R)-l -aminoetyl)-4-fluoropyrolidin-l -yl]-l cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-l-aminoetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-(-l -amino-l-metyletyl)-4-fluoropyrolidin-l -yl]-l cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy- lH-chinazolín-2,4-dión;

01-1637-02-Če

3-Amino-7-[(3 R,4S )-3-(-1 -amino-1 -metyletyl)-4-fluoropyrolidin-l -y 1]-1 cyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4R)-3-(-l-amino-l-metyletyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-lcyklopropy 1-8-metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-metoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l -yl]-l cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-metoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-] -yl] -1 cyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-metoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l -y 1] -1 cyklopropy 1 -6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-metoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-] -y 1] -1 cyklopropy 1- 8-metoxy -1 H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-metoxyetyl)-4-metyl-pyrolidin- l-yl]-l cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-metoxyetyl)-4-metyl-pyrolidin-1 -y 1] -1 cyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-metoxyetyl)-4-metyl-pyrolidin-1 -yl]-l cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-l H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l -amino-2-metoxyetyl)-4-metyl-pyrolidin-1 -yl] -1 cyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

- Amino-7-[(R)-4-((R)-l -amino-2-metoxy etyl)-3,3-dimetyl-pyrolidin-l -y i] -1 cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-4-(R)-l-amino-2-metoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l-yl]-lcyk!opropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-4-((S)-l-amino-2-metoxyety 1)-3,3-dimety lpyrolidin-1-y 1]-1cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-4-(S)-l-amino-2-metoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l -yl] -1 cyklopropyl-3-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-3-(R) -1 -amino-2-fenoxyetyl)pyrolidin-1 -yl]-l -cyklopropyl-6 fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

- Amino-7-[(R)-3-(R)-1 -amino-2-fenoxyetyl)pyrolidin-l-yl]-l -cyklopropyl-8 metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

01-1637-02-Ce

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-fenoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l -yl] -1 cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3,4S)-3-((R)-l-amino-2-fenoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3,4S)-3-((R)-l -amino-2-fenoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-l cyklopropyl-6-fiuoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3,4S)-3-((R)-l -amino-2-fenoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l -yl]-l cyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-3-((S)-1 -amino-2-fenoxyetyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6 fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-2-fenoxyetyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-8 metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3,4S)-3 -((S)-l-amino-2-fenoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l -yl]-l cyklopropyl-6- fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3,4S)-3-((S)-l-amino-2-fenoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3,4S)-3-((S)-l-amino-2-fenoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yI]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy- lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3,4S)-3-((S)-l -amino-2-fenoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l -yl]-lcyklopropyl-8-metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-4-((R)-i-amino-2-fenoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-4-((R)-l-amino-2-fenoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-4-((S)-l -amino-2-fenoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l-yl]-l cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-4-((S)-l-amino-2-fenoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropy 1-8-metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-3-((S)-1-amino-2-etoxy ety l)pyrolidin-1 -yl]-l -cyklopropyl-6fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-3-((S)-1-amino-2-etoxyetyl)pyrolidin-1 -yl]-l -cyklopropyl-8metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

01-1637-02-Če

3-Amino-7-[(R)-3-((R)-l -amino-2-etoxyetyl)pyrolidin-l -yl]-l -cyklopropyl-6fluoro-8-metoxy-l H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-3-((R)-l-amino-2-etoxyetyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-8metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-etoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-etoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-etoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-lcyklopropy 1-6-fluoro-8-metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-etoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metoxy- lH-chinazolín-2,4-dión;

- Amino-7 - [(R)-4-((R)-1 -amino-2-etoxyety 1)-3,3-dimetylpyrolidin-1- yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-4-((R)-l-amino-2-etoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropy 1-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-etoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l -amino-2-etoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l -yl]-lcyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino--7-[(3R,4R)-3-((S)-l -amino-2-etoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l - yl j-1 cyklopropy 1-6-fluoro-8-metoxy- lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-etoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l -yl]-l cyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-3-metoxypropyl)pyrolidin- 1-yl]-1 -cyklopropyl

6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-3-metoxypropyl)pyrolidin-l-yl]-l -cyklopropyl 8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-3-metoxypropyl)-4-metyl-pyrolidin-l-yl]l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy- lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l -amino-3-metoxypropyl)-4-metyl-pyrolidin-l -yl] 1 -cyklopropyl-8-metoxy- lH-chinazolín-2,4-dión;

01-1637-02-Ce

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-3-metoxypropyl)-4-fluoro-pyrolidin-l -yl]1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-3-metoxypropyl)-4-fluoro-pyrolidin-l -yl] 1 -cyklopropyl -8-metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-3-((R)-1 -amino-3-metoxy propyl)pyrolidin-1-yl] -1 cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(R)-3-((R)-l-amino-3-metoxypropyl)pyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-l-amino-3-metoxypropyl)-4-metyl-pyrolidin-l-yl]1-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-l-amino-3-metoxypropyl)-4-metyl-pyrolidin-l-yl]1-cyklopropy 1-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-l -amino-3-metoxypropyl)-4-fluoro-pyrolidin- 1-yl] l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-l-amino-3-metoxypropyl)-4-fluoro-pyrolidin-l-yl] 1-cyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

{(R)-2-Amino-2-[(R)-l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl] etyl} močovina;

{(R)-2-Amino-2-[(R)-l-(3-amino-l-cyklopropyl-8-metoxy-2,4-dioxo-l ,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]etyl} močovina;

{(S)-2-Amino-2-[(R)-l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl] etyl] močovina;

{(S)-2-Amino-2-[(R)-1 -(3-amino-1-cyklopropyl-8-metoxy-2,4-dioxo-1,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]etyl} močovina;

{(R)-2-Amino-2-[(3R,4S)-l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3-yl]etyl] močovina;

{(R)-2-Amino-2-[(3R,4S)-l-(3-amino-l -cyklopropyl-8-metoxy-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3-yl]etyl} močovina; {(S)-2-Amino-2-[(3R,4R)-l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-2,4dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3-yl]etyl) močovina;

{(S)-2-Amino-2-[(3 R,4R)-1 -(3-amino-1-cyklopropyl-8-metoxy-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3-yl]etyl} močovina;

01-1637-02-Ce {2-Amino-2-[(1 -(3-amino-1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-fluoropyrolidin-3-yl]etyl} močovina;

{2-Amino-2-[(1-(3-amino-1 -cyklopropyl-8-metoxy-2,4-dioxo-l ,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-fluoropyrolidin-3-yl]etyl} močovina;

{2-Amino-2-[(1-(3-amino-1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-7-yl)-4,4-dimetylpyrolidin-3-yl]etyl} močovina; {2-Amino-2-[(l-(3-amino-cyklopropyl-8-metoxy-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl)-4,4-dimetylpyrolidin-3-yl]etyl} močovina;

3-Amino-7-[3-(l-aminoetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-8-metyllH-pyrido[4,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l -amino-l-metyletyl)-4-fluoropyrolidin-1-yl]-l-cyklopropyl-8 metyl-lH-pyrido[4,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl8-metyl-lH-pyrido[4,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

-Amino-7-[3-(1 -amino-2-metoxyetyl)-4-metylpyrolidin-1 -yl] -1 -cyklopropyl-8 metyl-lH-pyrido[4,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[4-(l-amino-2-metoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metyl-lH-pyrido[4,3-d]pyrimidin- 2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(1-amino-2-fenoxy etyl)-pyrolidin-1-yl]-l-cyklopropyl-8-metyl1H -pyrido[4,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(1 -amino-2-fenoxyetyl)-4-metylpyroiidin-l-yl]-l -cyklopropyl-8 metyl-1 H-pyrido[4,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(1-amino-2-fenoxy etyl)-4-fluoropyrol idin-1 -yl]-l-cyklopropyl 8-metyl-lH-pyrido[4,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[4-(l-amino-2-fenoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metyl-lH-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l-amino-2-etoxyetyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-8-metyl-lH pyrido[4,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(1 -amino-2-etoxy ety l)-4-mety lpyrolidin- 1-yl]-1 -cyklopropyl -8metyl-lH-pyrido[4,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l-amino-2-etoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-8metyl-lH-pyrido[4,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

01-1637-02-Ce

3-Amino-7-[3-(1 -amino-2-etoxyetyl)-4,4-dimetylpyrolidin-l -yl]-1 -cyklopropyl 8-metyl-l H-pyrido[4,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoxypropyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-8metyl-lH-pyrido[4,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoxypropyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metyl-lH-pyrido[4,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoxypropyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metyl -lH-pyrido[4,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

{2-Amino-2-[l-(3-amino-1 -cyklopropyl-8-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-7- yl)pyrolidin-3-yl]ety 1 močovina;

{2-Amino-2-[ 1-(3-amino-1-cyklopropy 1-8-mety 1-2,4-dioxo-1,2,3,4tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3-yl]etyl močovina;

{2-Amino-2-[l-(3-amino-1-cyklopropyl-8-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-4-fluoropyrolidin-3-yl]etyl močovina;

{2-Amino-2-[l-(3-amino-1 -cyklopropy 1-8-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-4,4-dimetylpyrolidin-3-yl]etyl močovina;

3-Amino-7-[3-(l-aminoetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-8metyl-lH-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l-aminoetyl-fluoropyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-8-nietyl-lHpyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(1-amino-l-metyletyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-l-cyklopropy 1-6fluoro-8-metyl-lH-pyrido[3,2-]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(1-amino-1-mety letyl)-4-fl uoropyrolidin-1 -yl]-l-cyklopropyl-8metyl-1 H-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl6-fluoro-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d] pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl8-metyl-lH-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l -yl] -1 -cyklopropyl-6 fluoro-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d] pyrimidín-2,4-dión;

-Amíno-7- [3-(l-amino-2-metoxyetyl)-4-mety Ipyrolidin-1 -yl] -1 -cyklopropy 1-8 metyl-lH-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

01-1637-02-Ce

3-Amino-7-[4-(l-amino-2-metoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-pyrido[3,2d] pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[4-( 1 -amino-2-metoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-1-yl]-1cyklopropyl-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

-Amino-7-[3-(1 -amino-2-fenoxyetyl)pyrolidin- 1-yl]-1 -cyklopropyl-6-fluoro-8 metyl -1 H-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l-amino-2-fenoxyetyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-8-metyllH-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l -amino-2-fenoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-l -cyklopropyl-6fluoro-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d] pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l-amino-2-fenoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-8metyl-lH-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l-amino-2-fenoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l -yl]-l-cyklopropyl-6 fluoro-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d] pyrimidín-2,4-dión;

- Amino-7 - [3-(l-amino-2-fenoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l-y 1]-1-cyklopropyl-8. metyl-lH-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[4-(l-amino-2-fenoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropy l-6-fluoro-8-mety 1-lH-pyrido [3,2-d] pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[4-(l-amino-2-fenoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d]pyrimidin-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l-amino-2-etoxyetyl)pyroIidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-8metyl-lH-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

-Amino-7-[3-(1 -amino-2-etoxyetyl)pyrolidin-l -yl]-l-cyklopropyl-8-metyl-1 H· pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l-amino-2-etoxyetyl)-4-metylpyrolidin-lryl]-l-cyklopropyl-6fluoro-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d] pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l-amino-2-etoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-8metyl-1 H-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l-amino-2-etoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6fluoro-8-metyl-ΙΗ-pyri do [3,2-d] pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l-amino-2-etoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-8metyl-lH-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

01-1637-02-Ce

3-Amino-7-[3-(1 -amino-2-etoxyety 1)-4,4-dimetylpyrolidin-1 -yl] -1 -cyklopropyl 6-fluoro-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d] pyrimidín-2,4-dión;

- Amino-7-[3-(1 -amino-2-etoxyetyl)-4,4-dimetylpyro)idin-l-yl]-l-cyklopropyl 8-metyl-lH-pyrido[3,2-d]pyrimidin- 2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l -amino-2-metoxypropyl)pyrolidin-l -yl]-l-cyklopropyl-6fluoro-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l -amino-2-metoxypropyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-8metyl-1 H-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoxypropyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d] pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoxypropyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoxypropy])-4-fluoropyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d] pyrimidín-2,4-dión;

3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoxypropyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

{2-Amino-2-[l-(3-amino-l -cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4-dioxo-l ,2,3,4tetrahydropyrido[3,2-d]pyrimidin-7-yl) pyrolidin-3-yl]etyl močovina;

{2-Amino-2-[l-(3-amino-l-cyklopropyl-8-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydropyrido[3,2-d]pyrimidin-7- yl)pyrolidin-3-yl]etyl močovina;

{2-Amino-2-[1-(3-amino-1-cyklopropy l-6-fluoro-8-mety 1-2,4-dioxo-1,2,3,4tetrahydropyrido[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3-yl ]etyl močovina;

{2-Amino-2-[l -(3-amino-1 -cyklopropyl-8-mety 1-2,4-dioxo-1,2,3,4tetrahydropyrido[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3-yl]etyl močovina;

{2-Amino-2-[ 1-(3-amino-1-cyklopropy l-6-fluoro-8-mety 1-2,4-dioxo-1,2,3,4tetrahydropyrido[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-4- fluoropyrolidin-3-yl]etyl močovina;

{2-Amino-2-[l - (3-amino-l-cyklopropyl-8-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4tetrahydropyrido[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-4- fluoropyrolidin-3-yl]etyl močovina;

{2-Amino-2-[l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydropyrido [3,2-d]pyrimi din-7-y 1)-4,4-dimety lpyrolidin-3-y 1]-etyl močovina;

{2-Amino-2-[l-(3-amino-l-cyklopropyl-8-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydropyrido [3,2-d]pyrimidin-7-yl)-4,4-d imety lpyrolidin-3-y l]etyl močovina;

01-1637-02-Če

3-Amino-7-(3-aminometyl fenyl)-8-chloro-1 -cyklopropyl-6-fluoro-1 Hchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-aminometylfenyl)-8-metyl -1 -cyklopropy 1-6-fluoro-1Hchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-aminometylfenyl)-8-metoxy-1 -cyklopropyl-6-fluor o-1Hchinazolín-2,4-dión;

- Amino-7-(3-aminometylfenyl)-8-chloro-l -cyklopropyl- lH-chinazolín-2,4dión;

3-Amino-7-(3-aminometylfenyl)-8-metyl-l -cyklopropyl -1 H-chinazolín-2,4dión;

-Amino-7-(3-aminometylfenyl)-8-metoxy-1 -cyklopropyl-lH-chinazolín-2,4dión;

3-Amino-7-(2-aminometyltiazol-4-yl)-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-1Hchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(2-aminometyltiazol-4-yl)-8-mety]-l-cyklopropyl-6-fluoro-lHchinazolín-2,4-dión;

-Amino-7-(2-aminometyltiazol-4-yl)-8-metoxy- 1-cyklopropy 1-6-fluoro-lHchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(2-aminometyltiazol-4-yl)-8-chloro-l-cyklopropyl-lH-chinazolín2,4-dión;

3-Amino-7-(2-aminometyl tiazol-4-yl)-8-metyl-1-cyklopropyl-lH-chinazolín2,4-dión;

3-Amino-7-(2-aminometyltiazol-4-yl)-8-metoxy-l -cyklopropyl-1 H-chinazolín2,4-dión;

3-Amino-7-[2-( 1 -aminoetyl)tiazol-4-yl)-8-chloro-1 -cyklopropyl-6-fluoro-lHchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[2-(l-aminoetyl)tiazol-4-yl)-8-metyl-l-cyklopropyl-6-fluoro-lHchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-[2-(l-aminoetyl)tiazol-4-yl)-8-metoxy-l-cyklopropyl-6-fluoro-lHchi nazol í n-2,4-d ión;

3-Amino-7-[2-(l-aminoetyl)tiazol-4-yl)-8-chloro-1 -cyklopropy 1-1 H-chinazolí n

2,4-dión;

01-1637-02-Če

3-Amino-7-[2-(l -aminoetyl)tiazol-4-yl)-8-metyl-l -cyklopropyl-1 H-chinazolín

2,4-dión;

3-Amino-7-[2-(l-aminoetyl)tiazol-4-yl)-8-metoxy-l-cyklopropyl-lHchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(5-aminometyltiofen-3-yl)-8-chloro-1 -cyklopropyl-6-fluoro-lHchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(5-aininometyltiofen-3-yl)-8-metyl-1 -cyklopropyl-6-fluoro-l Hchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(5-aminometyltiofen-3-yl)-8-metoxy-1-cyklopropyl-6-fluoro-lHchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(5-aminometyltiofen-3-yl)-8-chloro-1 -cyklopropyl-1 H-chinazolín2,4-dión;

3-Amino-7-(5-aminometyltiofen-3-yl)-8-mety 1-1-cyklopropyl-lH-chinazolín2,4-dión;

3-Amino-7-(5-aminometyltiofen-3-yl)-8-metoxy-1 -cyklopropyl-1 H-chinazolín

2,4-dión;

3-Amino-7-(4-aminometyl-3,3-difluoropyrolidin-l-yl)-8-chloro-l-cyklopropyl

6-fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(4-aminometyl-3,3-difluoropyrolidin-l-yl)-8-metyl-l-cyklopropyl6-fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(4-aminometyl-3,3-difluoropyrolidin-1 -yl)-8-metoxy-lcyklopropyl-6-fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(4-aminometyl-3,3-difluoropyrolidin-1 -yl)-8-chloro-l -cyklopropyl lH-chinazolín-2,4-dión;

- Amino-7-(4-aminomety 1-3,3-difluoropyrolidin-1 -y l)-8-metyl-1-cyklopropyllH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(4-aminometyl-3,3-difluoropyrolidin-l-yl)-8-metoxy-lcyklopropyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(4-(l-aminoetyl)-3,3-difluoropyrolidin-l-yl)-8-chloro-lcyklopropyI-6-fluoro-1 H-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(4-(l -aminoetyl)-3,3-difluoropyrolidin-1 -yl)-8-metyl-l cyklopropyl-6-fluoro-1 H-chinazolín-2,4-dión;

01-1637-02-Ce

3-Amino-7-(4-(l-aminoetyl)-3,3-difluoropyrolidin-l-yl)-8-metoxy-lcyklopropyl-6-fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(4-(l-aminoetyl)-3,3-difluoropyrolidin-l-yl)-8-chloro-lcyklopropyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(4-(l-aminoetyl)-3,3-difluoropyrolidin-l-yl)-8-metyl-1cyklopropyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(4-(l-aminoetyl)-3,3-difluoropyrolidin-l-yl)-8-metoxy-l cyklopropyl- lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(4-(l-amino-l-metyletyl)-3,3-difluoropyrolidin-l-yl)-8-chloro-lcyklopropyl-6-fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(4-(1-amino-1-metylety 1)-3,3-difluoropyrolidin-1-yl)-8-metyl-1cyklopropyl-6-fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

- Amino-7-(4-(1 - amino-1-mety lety 1)-3,3-difluoropyrol idin-1-y 1)-8-metoxy-1 cyklopropyl-6-fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(4-(l-amino-l-metyletyl)-3,3-difluoropyrolidin-l-yl)-8-chloro-lcyklopropyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(4-(l-amino-l-metyletyl)-3,3-difluoropyrolidin-l-yl)-8-metyl-lcyklopropyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(4-(l-amino-1-metylety 1)-3,3-difluoropyrolidin-1-yl)-8-metoxy-1 cyklopropyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-( 1 -aminoetyl)pyrolidin-l - yl)-l -cyklopropyl-6-fluoro-5,8dimetyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-(l-aminoetyl)pyrol idin-1 -yl)-l-cyklopropyl-5,8-dimetyl-lHchinazolín-2,4-dión;

3-Amino-7-(3-(l-aminoetyl)pyrol idin-1-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-m etoxy 5-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

- Amino-7-(3-( l-aminoetyl)pyrolidin- 1-yl)- 1-cyklopropy 1-8-metoxy-5-metyllH-chinazolín-2,4-dión;

3.8- Diamino-7-[(3-(l-aminoetyl)pyrolidin-l -yl]-1-cyklopropy 1-6-fluoro-5metyl-lH-chinazolín-2,4-dión; a

3.8- Diamino-7-[(3-(1 -aminoetyl)pyrolidin-l -yl] -1 -cyklopropyl-5-metyl-1Hchinazolín-2,4-dión.

01-1637-02-Ce

Ďalším rozpracovaním vynálezu je farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu vzorca I spoločne s excipientom, nosičom alebo riedidlom. Výhodné prostriedky budú obsahovať zlúčeninu vzorca II, III IV, V, VI alebo VII zmiešanú s excipientom, nosičom alebo riedidlom.

Ešte ďalším výhodným rozpracovaním vynálezu je spôsob liečenia bakteriálnych infekcií u cicavcov, zahŕňajúci podávanie antibakteriálne účinného množstva zlúčeniny vzorca I. Výhodné postupy zahŕňajú podávanie zlúčeniny vzorcov II, III, IV, V, VI alebo VII.

Ďalším rozpracovaním je spôsob prevencie alebo eliminácie bakteriálneho rastu na povrchu, zahŕňajúce aplikáciu bakteriálne účinného množstva zlúčeniny vzorcov I-VII na povrch.

Podrobný opis vynálezu

Všetky tu citované odkazy, vrátane patentov, sú tu zahrnuté formou odkazov.

Termíny používané v tomto opise a pripojených nárokoch majú nasledujúce významy.

Termín „halo“ označuje chlór, bróm, fluór a jód.

Termín „alkyl“ označuje priame alebo vetvené uhľovodíkové radikály majúce od 1 do 12 atómov uhlíka, a zahŕňajú napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, nbutyl, sek-butyl, izobutyl, terc-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, 2izopropylheptyl, 3-N-butyloktyl, n-nonyl, n-decyl, undecyl a dodecyl.

Preferovanými alkylovými skupinami sú Ci-Cealkyl, ako je metyl, izopropyl, neopentyl a 1-metylpentyl.

Termín „C₂-Ci₂ alkenyl“ označuje priamy alebo vetvený uhľovodíkový radikál majúci od 1 do 3 dvojných väzieb. Príklady zahŕňajú etenyl, 2-propen-l-yl, 1,3butadien-l-yl, 3-hexen-l-yl, 5-okten-2-yl, 2-izopropyl-3,5-oktadien-l-yl, cis-3hexen-l-yl, a trans-2-hepten-l-yI. Preferované alkenylové skupiny zahŕňajú C2-C6 alkenyly ako je etenyl, 2-propen-l-yl, 2-buten-l-yl, 2-buten-l-yl a 3-penten-l-yl.

01-1637-02-Če

Termín „C2-Ci2alkynyl“ zahŕňa priame alebo vetvené uhľovodíkové radikály majúce od 1 do 3 trojitých väzieb. Príklady zahŕňajú etynyl, propynyl, 3-butyn-l-yl, 4-hexyn-l-yl, 5-oktyn-3-yl, 4,6-oktadiyn-l-yl, 4-decyn-l-yl, a l,l-dimetyl-5-decyn1-yl. Preferovanými alkynylovými skupinami sú C2-Côalkynyly, ako sú etynyl, propynyl, 3-butyn-l-yl, a 5-hexyn-l-yl.

Alkylové, alkenylové, a alkynylové skupiny môžu byť substituované 1 až 3 skupinami zvolenými z halo, hydroxy, kyano, Cj-Céalkoxy, nitro, amino, CiCôalkylamino, di-Ci-Côalkylamino, karboxy, Cj-Cóalkoxykarbonyl, aminokarbonyl, halo-dihalo a trihalogénmetyl, tiol, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl a aminosulfonyl.

Príklady substituovaných alkylových skupín zahŕňajú fluórmetyl, tribrómmetyl, hydroxymetyl, 3-metoxypropyl, 3-karboxy-pentyl, 3,5-dibróm-6aminokarbonyldecyl a 4-etylsulfinyloktyl. Príklady substituovaných alkenylových skupín zahŕňajú 2-brómetenyl, l-amino-2-propen-l-yl, 3-hydroxypent-2-en-l-yl, 4metoxykarbonyl-hex-2-en-l-yl a 2-nitro-3-bróm-4-jod-okt-5-en-l-yl. Typické substituované alkynylové skupiny zahŕňajú 2-hydroxyetynyl, 3-dimetylamino-hex-5yn-l-yl a 2-kyano-hept-3-yn-l-yl.

Termín „cykloalkyl“ označuje uhľovodíkový kruh, ktorý obsahuje od 3 do 12 atómov uhlíka, napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, dekalinyl, norpinanyl a adamantyl. Kde je to možné, môže obsahovať cykloalkylová skupina dvojné väzby, napríklad 3-cyklohexen-l-yl. Cykloalkylový kruh môže obsahovať dvojnú väzbu, napríklad 3-cyklohexen-l-yl. Cykloalkylový kruh môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentmi zvolenými z alkylu, alkoxy-, tioalkoxy, hydroxy, tiol, nitro, halogénu, amino, alkylu alebo dialkylamino, formylu, karboxylu, CN, -NH-CO-R'-, -CO-NHR'-, CO2R'-, -COR'-, arylu alebo heteroarylu, pričom alkyl, aryl a heteroaryl sú definované hore. Príklady substituovaných cykloalkylových skupín zahŕňajú fluórcyklopropyl, 2-jódcyklobutyl, 2,3-dimetylcyklopentyl, 2,2-dimetoxycyklohexyl, a 3-fenylcyklopentyl.

Termín „heterocyklus“ znamená cyklický alebo kondenzovaný bicyklický alebo polycyklický kruhový systém majúci od 3 do 12 atómov v kruhu, s 1 až 5 heteroatómami zvolenými z N,O a S. Heterocyklické skupiny môžu byť

01-1637-02-Če substituované 1 až 3 substituentmi uvedenými hore pre cykloalkylové skupiny. Príklady heterocyklických skupín zahŕňajú cyklické étery (oxirány) ako je etylénoxid, tetrahydrofurán, dioxán, a substituované cyklické étery, pričom substituenty sú tie, ktoré sú opísané hore pri alkylových a cykloalkylových skupinách. Typické substituované cyklické étery zahŕňajú propylénoxid, fenyloxirán (styrénoxid), cis-2-buténoxid (2,3-dimetyloxirán), 3-chlórtetrahydrofurán, 2,6dimetyl-l,4-dioxán a podobné. Heterocykly obsahujúce dusík sú skupiny ako pyrolidín, piperidín, piperazín, tetrahydrotriazín, tetrahydropyrazol, a substituované skupiny ako je 3-aminopyrolidín, 4-metylpiperazin-l-yl a podobné. Typické heterocykly obsahujúce síru zahŕňajú tetrahydrotiofén, dihydro-1,3-ditiôl-2-yl a hexahydrotiepin-4-yl. Ďalšie bežne používané heterocykly zahŕňajú dihydrooxatiol4-yl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydrooxadiazolyl, tetrahydrodioxazolyl, tetrahydrooxatiazolyl, hexahydrotriazinyl, tetrahydrooxazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tetrahydropyrimidinyl, dioxolinyl, oktahydrobenzofuranyl, oktahydrobenzimidazolyl a oktahydrobenzotiazolyl. Pri heterocykloch obsahujúcich síru sú tiež zahrnuté heterocykly s oxidovanou sírou obsahujúce SO alebo SO₂ skupiny. Príklady zahŕňajú sulfoxidové a sulfónové formy tetrahydrotiofénu.

Termín „aryl“ označuje cyklický alebo polycyklický aromatický kruh majúci od 5 do 12 atómov uhlíka, je nesubstituovaný alebo substituovaný s až do 3 substituovaných skupín uvedených hore pre alkyl, alkenyl a alkynyl. Príklady arylových skupín zahŕňajú fenyl, 2,6-dichlórfenyl, 3-metoxyfenyl, naftyl, 4tionaftyl, tetralinyl, antracinyl, fenantrenyl, benzonaftenyl, fluórenyl, 2acetamidofluóren-9-yl a 4'-brómbifenyl.

Termín „heteroaryl“ označuje aromatický cyklický alebo polycyklický kruhový systém majúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z N, O a S. Typické heteroarylové skupiny zahŕňajú 2- alebo 3-tienyl, 2- alebo 3-furanyl, 2- alebo 3pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4-, alebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl,

3- , 4-, alebo 5-izotiazolyI, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 3alebo 5- 1,2,4-triazolyl, 4- alebo 5- 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, 2-, 3- alebo 4pyridinyl, 3-, 4- alebo 5-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl, 2-, 3-,

4- , 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolinyl, 2-, 3-,

01-1637-02-Če

4-, 5-, 6-, alebo 7-indolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzo[b]tienyl, 2-, 4-, 5-, 6alebo 7-benzoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzimidazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7benzotiazolyl. Heteroarylové skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované 1 až 3 substituentmi zvolenými zo substituentov opísaných pre alkyl, alkenyl a alkynyl, napríklad kyanotienyl a formylpyrolyl.

Preferované aromatické kondenzované heterocyklické kruhy s od 8 do 10 atómov zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na nich, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7indolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6 alebo 7-benzo[b]tienyl, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzimidazolyl, 2-, 4-, 5-, 6 alebo 7-benzotiazolyl.

Preferované zlúčeniny podľa vynálezu majú vzorec I, pričom R⁷ je heterocyklická alebo heteroarylová skupina, ako sú opísané hore. Tieto heterocyklické a heteroarylové skupiny budú ďalej označované všeobecne ako „ (n-w,,.

Ďalšie príklady typických heterocyklov, kondenzovaných heterocyklov a heteroarylových skupín, ktoré sú výhodné ako R⁷ substituenty, sú uvedené ďalej v tabuľke A.

01-1637-02-Če

TABUĽKA A

01-1637-02-Če

TABUĽKA A -pokračovanie

01-1637-02-Če

Uvedené skupiny sú osobitne výhodné ako R⁷ bočné reťazce na chinazolinylovom kruhovom systéme. Heterocyklické a heteroarylové skupiny, ako sú tie uvedené hore, sú známe z oblasti chinolínov a sú pripravené metódami podľa literatúry, ako je J. Med. Chem., 1992;35:1764; J. Med. Chem., 1996; 39:3070; Synlett., 1996:1097; a J. Med. Chem., 1986;2 29:445. Niektoré z primárnych alebo sekundárnych amínov, uvedených ako substituenty na heteroarylových alebo heterocyklických skupinách, môžu byť substituované alkylom, ako je metyl, etyl, izopropyl a podobné.

Niektoré zo zlúčenín vzorca I sú schopné tvoriť farmaceutický prijateľné adičné soli s bázami alebo kyselinami. Všetky tieto formy sú v rozsahu predloženého vynálezu a sú pripravené metódami známymi zo stavu techniky. Napríklad kyselinové adičné soli sa pripravia uvedením do kontaktu formy voľnej bázy zlúčeniny podľa vynálezu s dostatočným množstvom požadovanej kyseliny za získania soli bežným postupom. Farmaceutický prijateľné kyselinové adičné soli zlúčenín vzorca I zahŕňajú soli odvodené z anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, dusičná, fosforečná, sírová, bromovodíková, jodovodíková, fluorovodíková, fosforitá a podobné, rovnako ako soli odvodené z organických kyselín, ako sú alifatické mono- a dikarboxylové kyseliny, fenylom substituované alkánové kyseliny, hydroxyalkánové kyseliny, alkándiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfónové kyseliny apod. Také soli teda zahŕňajú síran, disíran, hydrogensíran, siričitan, hydogensiričitan, dusičnan, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, difosforečnan, acetát, trifluóracetát, propionát, kaprylát, izobutyrát, oxalát, malonát, sukcinát suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandelát, benzoát, chlórbenzoát, etylbenzoát, dinitrobenzoát, ftalát, benzénulfonát, toluénsulfonát, fenylacetát, citrát, laktát, vínan, metánsulfonát apod. Rovnako sú uvažované soli aminokyseliny, ako je arginát a podobné, rovnako ako glukonát a galakturonát. Všetky tieto soli sú ľahko pripraviteľné, napr. ako je opísané autorom Berge S.M. a kol., „Pharmaceutical Salts“ Journal od Pharmaceutical Science, 1977; 66:119.

01-1637-02-Ce

Farmaceutický prijateľné bázické adičné soli sú tvorené kovmi alebo amínmi ako sú alkalické kovy a kovy alkalických zemín alebo organické amíny, pokiaľ majú zlúčeniny vzorca I kyselinovú skupinu, ako je karboxyskupina.

Bázické adičné soli kyselinových zlúčenín podľa vynálezu sú pripravené uvedením do kontaktu voľnej kyselinovej formy s dostatočným množstvom požadovanej bázy, aby sa získala soľ bežným postupom. Typické bázy zahŕňajú hydroxid sodný, oxid vápenatý, lietylamín a pyridín. Príkladmi kovov použitých ako katióny sú sodík, draslík, horčík, vápnik a podobne. Príkladmi vhodných amínov sú N,N'-dibenzyletyléndiamín, ;hlórprokaín, cholín, dietanolamín, N-metylglukamín a prokaín (pozri napr. Berge S.M., mpra, 1977).

Niektoré zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v nesolvátovaných formách rovnako ako solvátovaných formách, vrátane hydrátovaných foriem. Všeobecne solvátované formy, vrátane hydrátovaných foriem, sú ekvivalenty nesolvátovaných foriem a sú uvažované za zahrnuté do rozsahu predloženého vynálezu.

Niektoré zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú jedno alebo viac chirálnych center. Každé centrum môže existovať v R alebo S konfigurácii. Predložený vynález zahŕňa všetky diastereomérne, enantiomérne a epimérne formy, rovnako ako ich príslušné zmesi. Ďalej môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu existovať ako geometrické izoméry. Predložený vynález zahŕňa všetky cis, trans, anti, “entgegen“ (E) a „zusammen“ (Z) izoméry, rovnako ako ich zmesi.

Štruktúry reprezentatívnych zlúčenín podľa vynálezu sú uvedené ďalej v tabuľke 1

01-1637-02-Če

°J-1637-02-Če

O

01-1637-02-Če

Zlúčeniny vzorca I môžu byť pripravené použitím štandardnej metodológie syntéz veľmi dobre známej odborníkom z oblasti organickej chémie. Veľa zlúčenín má reaktívne funkčné skupiny, ktoré všeobecne majú byť derivatizované s chrániacou skupinou, aby sa zabránilo nežiadúcim vedľajším reakciám. Napríklad funkčné skupiny ako alkoholy, kyslé skupiny a amíny sú všeobecne chránené, zatiaľ čo reakcia prebieha na odlišnom mieste molekuly, a potom je chrániaca skupina postupne odstránená podľa požadovanej chemickej transformácie. Použitie takých chrániacich skupín je štandardné v syntézach organickej chémie, ako je opísané napríklad v T.W.Green a P.G.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2.vydanie, New York City: John Wiley & Sons, 1991. Napríklad chrániace skupiny, ako sú nasledujúce skupiny, môžu byť použité na chránenie vhodných amino-, hydroxyl- a iných skupín s relatívnou reaktivitou: karboxylacylové skupiny, ako je formyl, acetyl, trifluóracetyl; alkoxykarbonylové skupiny, ako je etoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl (BOC), βββ-trichlóretoxykarbonyl (TCEC), β-jódetoxykarbonyl; aryloxykarbonylóvé skupiny, ako je benzyloxykarbonyl, p-metoxybenzyloxykarbonyl, fenoxykarbonyl; trialkylsilylové skupiny, ako je trimetylsilyl a tbutyldimetylsilyl (TBDMS); a skupiny ako je trityl, tetrahydropyranyl, vinyloxykarbonyl, o-nitrofenylsulfenyl, difenylfosfinyl, p-toluénsulfonyl a benzyl môžu byť použité. Chrániaca skupina môže byť odstránená, po ukončení reakcie syntézy, postupmi známymi zo stavu techniky. Napríklad BOC skupina môže byť odstránená kyslou hydrolýzou, tritylová skupina kyslou hydrolýzou

01-1637-02-Ce alebo hydrogenolýzou, TBDMS spracovaním s fluoridovými iónmi, a TCEC spracovaním so zinkom.

Znázornenie typických príprav zlúčenín podľa predloženého vynálezu majúcich vzorec I sú uvedené v schémach 1-22. Typické heterocyklické a aromatické vedľajšie reťazce definované ako R⁷ vo vzorci I sú pripravené, ako je opísané v schémach A1-A8. Všetky z 3-aminochinazolín-2,4-diónov podľa vynálezu môžu byť pripravené z príslušne substituovaných benzoových kyselín ako východiskových materiálov. Chrániace skupiny (označené v schémach ako „pro“) môžu byť použité tam, kde je to vhodné vo všetkých schémach. Hoci sú v niektorých schémach konkrétne uvedené, vhodné použitia a výber chrániacich skupín sú odborníkom v danej oblasti zrejmé, a nie je to obmedzené na konkrétne realizácie uvedené ďalej. Malo by byť zrejmé, že tieto chrániace skupiny neslúžia iba na ochranu chemicky reaktívnych miest, ale tiež na zvýšenie rozpustnosti alebo inej zmeny fyzikálnych vlastností uvedenej zlúčeniny podľa vynálezu. Počet všeobecných reakcií ako sú oxidácie a redukcie nie sú v schémach uvedené detailne, ale môžu byť vykonávané štandardnými metódami veľmi dobre známymi odborníkovi zo stavu techniky. Všeobecne, východiskové materiály použité v nasledujúcich schémach sú získané z komerčných zdrojov, alebo sú ľahko pripraviteľné štandardnými metódami. Všetky citované zverejnené články, patenty, knihy a podobne sú tu začlenené ako odkazy.

Ako je znázornené v schéme 1, difluór-substituovaná benzoová kyselina reaguje s oxalylchloridom alebo ekvivalentným acylačným činidlom (ako je anhydrid kyseliny), a halogenid kyseliny alebo anhydrid reaguje s alkoholom (ZOH) za získania konkrétneho esteru (Z je Ci-Cŕ alkyl ako je metyl, etyl, izopropyl, apod.) Ester reaguje s amínom, napr. heterocyklickým amínom, za získania požadovaného 4-heterocyklického fenylového derivátu. Alternatívne môžu byť tiež karbocykly a aryly zavádzané na tejto 4-pozícii použitím paládiom katalyzovaného párovania cínových alebo borových karbocyklov a arylov, s východiskovým materiálom obsahujúcim Br, I, alebo triflát na 4-pozícii, ako

01-1637-02-Če opísal Suzuki A., Pure Appl. Chem., 1994; 66(2) 213-222 a Stille K.K., Angew. Chem. (1986); 98 (b): 504-519.

Reakcia analógu 2-fluórbenzoovej kyseliny s primárnym amínom R*NH2 poskytne zodpovedajúci ester 2-aminobenzoovej kyseliny. Esterová skupina je ľahko hydrolyzovaná reakciou s kyselinou ako je kyselina chlorovodíková alebo bázou ako je hydroxid sodný za získania zodpovedajúcej polysubstituovanej 2aminobenzoovej kyseliny. Kyselina je potom párovaná na príslušný chránený hydrazín za získania zodpovedajúceho amidu, ktorý je potom cyklizovaný za vytvorenia chinazolín-2,4-diónu spracovaním napríklad s fosgénom. Na tomto mieste môže byť chrániaca skupina odstránená za získania voľného amínu A vzorca I, ktorý reprezentuje finálny produkt vynálezu, a ktorý môže byť ďalej derivatizovaný, pokiaľ je to požadované, napríklad alkyláciou s R³C1.

Alternatívne môže byť tiež chinazolín-2,4-dión metalovaný pri nízkych teplotách s bázou, ako je napríklad NaH, KH a diizopropylamín lítny, a potom alkylovaný alebo acylovaný za získania zodpovedajúceho N-chráneného- monosubstituovaného (R )amínu. Chrániaca skupina (Pro) N-chráneného-monosubstituovaného amínu je odstránená bežnými postupmi, ako je hydrogenácia, spracovanie s kyselinou alebo bázou, alebo metalová katalýza za získania zlúčeniny C podľa vynálezu.

Keď je R⁵ odstupujúca skupina ako je F, je aktivovaná za účelom nahradenia nukleofilom HY-Pro', kde Y je N alebo O a Pro' je chrániaca skupina ako je trimetylsilyl. Iné R⁵ skupiny ako je chlór, bróm alebo sulfonyl sú tiež dobré odstupujúce skupiny. Nahradenie sa zvyčajne vykonáva v rozpúšťadle, ako je etanol, DMSO, DMF, TF, a pri teplote okolo 0 °C do 120 °C.

Chrániace skupiny (Pro) môžu byť selektívne odstránené hydrogenáciou, spracovaním s kyselinou alebo bázou, kovovou katalýzou, alebo takými štandardnými metódami. Keď je Pro benzyl, benzyl môže byť odstránený s Pd/C a vodíkom. Terc-butylkarbamátová skupina môže byť odstránená alkoholickou HCI, TFA alebo TFA v dichlórmetáne, etylacetátom alebo dietyléterom. Alylové

01-1637-02-Če karbamáty môžu byť odstránení PhSiH3 a Pd katalyzátorom. Rozpúšťadlá, ako je alkohol, TF, alkohol/TF, alkohol/TF/DMF, dietyléter apod. .sú všeobecne používané pri takýchto reakciách na odštiepenie chrániacej skupiny.

Schéma 1

A

01-1637-02-Če

Schéma 1 (pokr.)

V schéme 2 je orto-aminobenzoová kyselina použitá ako východiskový materiál, a je alkylovaná na aminoskupine. Napríklad, keď R¹ je cyklopropyl,

01-1637-02-Če vykonáva sa alkylácia podľa postupu Gillaspy (Tetrahedron Letters, 1995:7399) za získania cyklopropylamínu. Keď R¹ je fenyl alebo substituovaný fenyl, konkrétny amín je pripravený z orto-fluórbenzoovej kyseliny použitím bázy, ako je diizopropylamid lítny alebo Li-hexametyldisilazid, a príslušný arylamín (R*HN2). Keď R¹ je akákoľvek alkylová skupina, ako je terc-butyl alebo izopropyl, R¹ môže byť zavedené reakciou amínu a orto-halobenzoovej kyseliny s Cu katalyzátorom ako je meď, bronz, alebo acetát meďnatý v prítomnosti bázy, ako je acetát draselný, trietylamín alebo pyridin.

Získaná R'-substituovaná aminobenzoová kyselina je potom párovaná na príslušný chránený hydrazín za získania zodpovedajúceho benzamidu použitím metód opísaných v literatúre. Zodpovedajúci amid môže ďalej reagovať, keď R⁷ je odstupujúca skupina ako je fluór, s rôznymi heterocyklickými amínmi (ako je piperidín alebo pyrolidín) za získania požadovaného derivátu 4-heterocyklického benzamidu. Alternatívne karbocykly a aryly (ako cyklobutyl alebo fenyl) môžu byť tiež zavedené na tejto 4-pozícii použitím paládiom katalyzovaných párovavaní cínových alebo borových karbocyklov a arylov, keď východiskový materiál obsahuje Br, I alebo triflát na 4-pozícii.

4-substituovaný benzamidový derivát je potom cyklizovaný za získania chinazolín-2,4-diónu reakciou s karbonyldiimidazolom (CDI), fosgénom, trifosgénom alebo podobne v eterálnom rozpúšťadle ako je dietyléter, chlórované uhľovodíky ako je dichlórmetán, alebo aromatické uhľovodíky ako je toluén, v prítomnosti bázy ako je trietylamín alebo NaHCC>3.

Alternatívne je zodpovedajúci amid najskôr cyklizovaný a potom R⁷-haloskupina je nahradená reakciou s karbocyklickým amínom

O“ za získania rovnakého produktu. Odstránenie chrániacej skupiny bežnými postupmi poskytne zlúčeninu A podľa vynálezu.

01-1637-02-Če

Schéma 2

Γ ..

r

r* R;

I trifosgén

P B

Báza teplo

A /NH₂

01-1637-02-Če

Schéma 3 ilustruje alkyláciou na 1-pozícii 3-aminochinazolín-2,4-diónu za získania zlúčenín podľa vynálezu, kde R¹ je alkyl. 2-Aminobenzoová kyselina reaguje s Ν,Ν-dichráneným hydrazínom ako je dibenzylhydrazín (FUN-Nb^) za získania zodpovedajúceho N-chráneného amidu. Tento medziprodukt potom môže reagovať s fosgénom alebo fosgénom/bázou v eterálnom rozpúšťadle, alebo s fosgénovým ekvivalentom, ako je trifosgén v chlórovanom uhľovodíku ako je dichlórmetán, za získania chinazolín-2,4-diónu. Alkylácia chinazolín-2,4-diónu za získania 1 -alkylovaného-chinazolín-2,4-diónu je sprevádzaná reakciou s alkylhalogenidom, ako je opísané v Bouzard, supra., 1990. Typicky sa tieto reakcie vykonávajú v TF, étere, DMSO, alkanole alebo DMF, a v prítomnosti bázy. Typicky zahŕňajú alkylhalogenidy (R*X, kde X je halogén) etyljodid, etylbromid, cyklopropyljodid, n-decylbromid a podobné. Typické bázy zahŕňajú hydrid sodný, uhličitan draselný a podobné. Konverzia l-alkylovaného-chinazolín-2,4-diónu na iné zlúčeniny podľa vynálezu (a odstránenie chrániacich skupín ako je benzyl Bn) sa môže vykonávať podľa schémy 1, napríklad za poskytnutia 1 -alkyl(R¹⁼alkyl)3amino (NH2)zlúčenín ako je A.

Schéma 3

01-1637-02-Ce

Premiestenie odstupujúcej skupiny umiestnenej na 7-pozícii chinazolínu (ako R⁷=halo), ako je znázornené v schémach 1 a 2, nie je obmedzené na dusíkaté heterocykly. Ďalšie nukleofily (Nu) ako je CH3O-, N3-, R'RNH, R'-NH2, a R'S(kde R'a R sú definované hore) tiež vytesnia odstupujúcu skupinu ako je F, Cl alebo NO2 na 7-pozícii, ako je znázornené v schéme 4. Keď je odstupujúcou skupinou triflát alebo vyšší halogenid, môže byť použité organocínové reakčné činidlo alebo organoboráty s paládiovými katalyzátormi, aby sa dodal uhlíkový nukleofil. Metodológia znázornená v schéme 4 dokladá Stille a kol., Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1986; 25:508 a jej príklady sú uvedené v Mitchell (Synthesis, 1992:803).

01-1637-02-Ce

Všetka chémia znázornená a opísaná v schéma 1 až 4 je použiteľná na prípravu zlúčenín vzorca I, kde J a K sú obidva uhlík, alebo kde jeden alebo obidva z J a K sú N. Kde je J alebo K dusík, vytesňovacie reakcie opísané hore sú dokonca oveľa úspešnejšie, ako keď J a K sú uhlík.

Zlúčeniny podľa vynálezu, kde J a /alebo K vo vzorci I sú dusík, .môžu byť pripravené podľa schém 1, 2, 3 a 4, alebo spôsobmi, ktoré využívajú aktiváciu odstupujúcich skupín orto a para na J a/alebo K dusíkovom atóme. Také spôsoby budú systematicky zavádzať R a R skupiny, ako je požadované. Táto metodológia sa rovnako aplikuje v prípadoch vo vzorci I, kde K-R⁸ je C-H alebo C-F a J-R⁶ je C-F. Tieto systematické substitúcie sú ilustrované v schéme 5. Napríklad pyridínamid má odstupujúce skupiny ako je halogén na obidvoch stranách dusíka. Takými skupinami sú všeobecne chlór, ale fluór, alkyltiol a sulfoxidy ako metylsulfoxidy sú tiež dobrými odstupujúcimi skupinami týchto zlúčenín. Tieto odstupujúce skupiny môžu byť postupne premiestnené na základe reaktivity. V schéme 5, kde J = N alebo J-Rô=CF, je 4-chlór (para k aminokarbonylovej skupine) vytlačený prednostne (vo vzťahu k 2-chlór-skupine) použitím nukleofilného amínu ako je dietylamín, pyrolidín, metylpiperazín a podobné za získania zodpovedajúceho amino-substituovaného analógu. Tento analóg potom reaguje s R’NH2, aby vytesnil druhú odstupujúcu skupinu (napr. 2-chlór skupinu). Získaný 2,6-disubstituovaný pyridylamid potom reaguje s CDI, fosgénom alebo inými fosgénovými ekvivalentmi za vytvorenia cyklizovaného chinazolínového produktu. Aminácia na 3-pozícii NH je dosiahnutá reakciou s akýmkoľvek počtom aminačných reakčných činidiel ako je amónium a N-alkylamíny, napríklad ako sú opísané Klotzerom (Sci. Pharm., 1984; 52:46-50) za získania zodpovedajúcej zlúčeniny podľa vynálezu.

Schéma 5

01-1637-02-Če

„aminačné reakčné činidlo“ báza

V

Tricyklické zlúčeniny (napr. kde R¹ a R⁸ vo vzorci I sú vzaté dohromady s atómami, na ktoré sú napojené za vytvorenia kruhu) môžu byť pripravené podľa schéma 6 a 7. Schémy 6 a 7 sa líšia v zavádzaní R¹ substitúcií na štruktúrach B a C, kde R¹ =.R^lz a R¹ je definované hore vo vzorci I a R^!'je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl a podobné. V schéme 6, ortofluoronitrozlúčenina (iné odstupujúce skupiny, ako je chlór, bróm a sulfonyl môžu byť použité namiesto fluóru) je vytesnená alfa-nukleofilným. substituovaným esterom (kde Q je nukleofil

01-1637-02-Če

Nu ako je metyl alebo metoxyskupina). Nitroskupina je potom redukovaná použitím, napríklad, Raney-Ni, H₂ na Pd/C, alebo aktívnym kovom v kyseline, ako je železo alebo cín v HCI alebo kyseline octovej. Novo vytvorený amín ľahko cyklizuje s esterom (ďalšie kyslé analógy môžu byť použité, ako sú tioestery, amidy a podobné). Cyklizovaný produkt je potom redukovaný s hydridovými redukčnými'činidlami, ako je L1AIH4 a podobné za výroby dih.ydrochinolínového derivátu, ktorý ďalej reaguje s chlóralhydrátom a potom kyselinou za vzniku diónového kruhu. Diónový kruh je následne otvorený použitím napríklad hydroxidu sodného a peroxidu· vodíka za získania kyseliny benzoovej. 3Aminochinazolíndiónový kruh je potom pripravený použitím chémie opísanej v schémach 2, 3 alebo 5 za získania zlúčeniny B podľa vynálezu, kde R je alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl.

Schéma 6

B

01-1637-02-Če

V podobných sériách reakcií znázornených v schéme 7, reagujú orto-fluórnitrozlúčeniny s alfa-nukleofilným substituovaným ketónom, a výsledný produkt je obdobne redukovaný. V tejto postupnosti tvorí výsledný anilín cyklický imín, ktorý je ďalej redukovaný H₂ na Pd/C alebo chemickými hydridovými redukčnými činidlami, ako je tetrahydroboritan sodný alebo kyano-tetrahydroboritan sodný za získania dihydrochinolínu. Tieto redukčné aminácie sú veľmi dobre známe zo stavu techniky a typicky sa vykonávajú v TF, alkohole, zmesiach voda-alkohol, alebo v zmesiach voda-DMF. Zostávajúce kroky na prípravu C sú podľa schémy 6. Kde je C-7 substituent odstupuj-úca skupina (napr. R7 = Halogén), zlúčeniny B a C môžu ďalej reagovať s nukleofilmi (ako je pyrolidín alebo piperidín) za získania zlúčenín vzorca I ako je to v predchádzajúcich schémach.

Schéma 7

C

01-1637-02-Če

V schéme 8 sú cieľové tricyklické zlúčeniny ako je C pripravené mierne odlišným postupom. V tomto prípade je nukleofil Q (ako je hydroxymetyl) pripojený na fenylový kruh východiskového anilínu, a odstupujúca skupina L (ako je halogén) je pripojená alfa na ketónový reaktant. Nukleofil môže byť aktivovaný s bázami ako je hydrid sodný alebo hydrid draselný, trietylamín alebo 1,8diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en (DBU), alebo sodný, draselný alebo cézny uhličitan, aby sa vytesnila odstupujúca skupina L. V tejto postupnosti tvorí získaný anilín cyklický imín, ktorý je ďalej redukovaný na Pd/C alebo chemickými hydridovými redukčnými činidlami, ako je tetrahydroboritan sodný alebo kyano-tetrahydroboritan sodný za získania dihydrochinolínu. Tieto redukčné aminácie sú veľmi dobre známe zo stavu techniky a typicky sa vykonávajú v TF, alkohole, zmesiach voda-alkohol, alebo v zmesiach voda-DMF. Dihydrochinilínový medziprodukt reaguje s chloralhydrátom a potom kyselinou za získania diónového kruhu. Diónový kruh je potom otvorený reakciou s bázou, napríklad hydroxidom sodným alebo peroxidom vodíka za získania benzoovej kyseliny. 3Aminochinazolíndiónový kruh je potom pripravený najskôr vytvorením esteru na benzoovej kyseline ako v schéme 2, nasleduje reakcia esteru kyseliny benzoovej s chlorosulfonylizokyanátom alebo podobnými pri teplote 0 °C a nižšie, nasleduje spracovanie s bázou ako je trietylamín alebo diizopropyletylamín, Aminácia sa môže vykonávať rovnakým spôsobom, ako je opísané v schéme 5 za získania zlúčeniny C. Keď je R⁷ odstupujúca skupina ako je Cl alebo F, zlúčenina podľa vynálezu štruktúry B (v schéme 6) a D (v schéme 8) môže byť pripravená párovaním R⁷ vedľajšieho reťazca, napr. rôznymi heterocyklickými amínmi θΊΗ za získania požadovaných derivátov.

Alternatívne môžu tiež byť zavedené karbocykly a aryly ako R⁷ vedľajšie reťazce použitím paládiom katalyzovaných reakcií s karbonátmi cínu alebo boru a aryly, napríklad keď R⁷ je Br, I alebo triflát.

°J-1637-O2-Č_e

01-1637-02-Če

Zo schém 6, 7 a 8 by malo byť zrejmé, že R¹· a R³' budú tvoriť chirálne centra, poskytujúce R a S enantioméry a diastereoméry. Tieto enantioméry alebo diastereoméry môžu byť oddelené, pokiaľ je to požadované, v ktoromkoľvek stupni chirálnej HPLC alebo inými bežnými postupmi štiepenia na enantioméry. Rezolúcia prekurzoru kyseliny benzoovej môže byť doplnená frakčnou kryštalizáciou použitím kyseliny mandľovej, kyseliny vínnej alebo inej chirálnej, opticky čistej kyseliny nesúcej štiepiace činidlá. Chirálne amidy môžu byť rovnako pripravené z benzoových kyselín použitím chirálnych amínov ako je gáforsulfónamid, benzylamín alebo podobné. Izoméry potom môžu byť rozdelené a chirálny amid hydrolyzovaný, ako je požadované.

Schéma 9 ilustruje syntézu zlúčenín vzorca I, kde jeden alebo obidva R⁶ a R⁸ sú halogén prostredníctvom halogenácie. Halogenácia sa vykonáva s 2aminobenzoovou kyselinou, kde jeden alebo obidva R⁶ a R⁸ sú vodík. Keď obidva z o

R a R v benzoovej kyseline sú H, potom môže byť halogenácia dokončená na obidvoch pozíciách selektívne alebo súčasne. Takto je napríklad dosiahnutá z Q chlorácia na R alebo R reakciou benzoovej kyseliny s N-chlórsukcínamidom, terc-butylchlórnanom, chlórovým plynom a podobne, Obdobne môže tiež byť bromácia na R⁶ a R⁸ dokončená reakciou kyseliny benzoovej s Br2, Nbrómsukcínimidom a podobne. Tieto halogenácie sú zo stavu techniky veľmi dobre známe. Halogenácia poskytuje konkrétne mono- alebo díhalogénové zlúčeniny. Halogenované benzoová kyselina môže ďalej reagovať, ako je to znázornené v schémach 1 a 2, za získania chinazolín-2,4-diónov vzorca I.

01-1637-02-Ce

H(Pro)

Schéma 9

T. Y “Cl,Br, F, H

^(Pro) protekcia Vzorec í

V schéme 10 sú zlúčeniny, kde R⁸ je H, halogénované, ako je opísané v schéme 9 za získania zodpovedajúcej 3-halo-2-aminobenzoovej kyseliny (Y=halo). Tento medziprodukt potom môže byť diazotizovaný reakciou 2-aminoskupiny s dusitanom sodným alebo terc-butyldusitanom, ktorý je potom konvertovaný na 262

01-1637-02-Ce halobenzoovú kyselinu v prítomnosti príslušnej sodnej, draselné alebo meďnatej soli ako je jodid sodný, chlorid draselný a podobné. Získaná 2,3-dihalobenzoová kyselina (kde X a Y obidva sú halogén) je potom konvertovaná na 3-halo-2aminobenzoovú kyselinu reakciou s amínom R^!NH2 v prítomnosti medeného katalyzátoru. 3-halo-2-aminobenzoová kyselina je potom konvertovaná na amid a cyklizovaná ha zodpovedajúci 8-halo-3-amino-chinazolín-2,4-dión, ako je doložené v schéme 2.

Schéma 10

Y = Cl,Br diazotácia

X=Cl,Br,l·

Zlúčeniny vzorca I, kde R⁶ a/alebo R^s je halogén, ako je chlór alebo bróm, sú ľahko dehalogenované reakciou s kovovými katalyzátormi pod tlakom vodíka (schéma 11). Vhodné katalyzátory zahŕňajú veľa variácií Pd na uhlíku, Raneynikle alebo iných reakčných činidiel, ktoré sú veľmi dobre známe na realizáciu takejto dehalogenácie.

01-1637-02-Če

Schéma 11

Z Q

Zlúčeniny vzorca I, kde R a/alebo R sú vodík, môžu byť halogénované za získania mono- alebo dihalogénových zlúčenín (napr. R⁶ alebo R⁸ = Cl alebo Br). Zlúčeniny podľa vynálezu sú prednostne pripravené najskôr halogenáciou derivátu kyseliny benzoovej, a potom cyklizáciou halogenovaného benzoátu (Schéma 12).

z o

Keď sú obidva R a R H, potom môže byť halogenácta ukončená na obidvoch pozíciách selektívne alebo súčasne. Halogenácia sa môže uskutočniť spôsobom opísaným hore v schéme 10. Výsledná zlúčenina je potom konvertovaná na 2substituovanú-aminobenzoovú kyselinu, ako je zobrazené v schéme 1, ktorá je následne cyklizovaná a aminovaná.

01-1637-02-Ce

Zlúčeniny podľa vynálezu vzorca I môžu byť rovnako pripravené tak, ako je znázornené v schéme 13. Substituované benzoovej kyseliny môžu byť konvertované na estery (kde Zje skupina tvoriaca ester ako je alkyl alebo benzyl) radom postupov známych odborníkom z danej oblasti techniky. Ester reaguje s izokyanátom, ako je trimetylsilylizokyanát, chlórsulfanyl-izokyanát a chlórkarbonyl-izokyanát, nasleduje spracovanie s bázou, ako je trietylamín, tercbutoxid sodný alebo podobné, za získania chinazolín-2,4-diónu. Chinazolín-2,4dión môže byť aminovaný reakciou s aminačným Činidlom, ako je amónium, ako je opísané v schéme 5, za vytvorenia zodpovedajúceho 3-aminochinazolín-2,4-diónu. Táto zlúčenina môže ďalej reagovať, keď R⁷ je odstupujúca skupina, ako je fluór, s rôznymi heterocyklickými amínmi. Opäť môžu byť karbocykly a aryly zavedené na R⁷, keď R⁷ je Br, I alebo triflát, použitím paládiom katalyzovaných zlučovaní cínových alebo boritanových karbocyklov a arylov. Odstránenie chrániacich skupín (Pro) normálnymi prostriedkami poskytuje zlúčeniny podľa vynálezu, ako je A, ako je opísané hore v schéme 1.

Schéma 13

A

01-1637-02-Če

Zlúčeniny podľa vynálezu vzorca I, majúce kyano-substituent, môžu byť pripravené, ako je znázornené v schéme 14. Napríklad kyselina benzoová, kde R⁸ je vodík, môže byť metalovaná sa silnú bázu ako je hexametyldisilazan lítny alebo diizopropylamín lítny. Výsledný metalovaný medziprodukt potom môže byť schladený s dimetylformamidom alebo ekvivalentom za získania aldehydu. Aldehyd môže byť konvertovaný na oxím reakciou s alkoxyamínom (môžu byť použité aj iné elektrofily ako alkylhalogenidy, aktivované amidy, estery a zdroje halogénov ako 1,2-dichlór-tetrafluóretán za získania iných derivátov kyseliny benzoovej, ako ktoré môžu byť použité, ako je definované v schémach 1, 2, 13 a 15). Oxím je konvertovaný na kyanoskupinu za podmienok cyklizácie požadovaných na tvorbu chinazolíndiónového kruhového systému (napr. reakcia s fosgénom) ako je opísané v schémach 1, 12 a 13. Odstránenie chrániacej o

skupiny poskytne zlúčeniny podľa vynálezu, kde R je -CN.

Schéma 14

01-1637-02-Ce

Inou alternatívou na prípravu zlúčenín podľa vynálezu je schéma 15. Príslušne substituované benzoovej kyseliny môžu byť konvertované na benzamidy radom postupov, ako boli opísané hore. Potom môže byť benzamid spracovaný s oxalylchloridom v chlórovanom rozpúšťadle ako je dichlóretán alebo ekvivalent za získania izokyanátu. Izokyanát reaguje so substituovaným primárnym amínom za získania benzoylom substituovanej močoviny. Tento medziprodukt môže byť cyklizovaný za vzniku chinazolíndiónového kruhového systému reakciou s hydridom sodným, hexametyldisilazánom draselným alebo inými nukleofilnými bázami, všeobecne v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán (TF)/dimetylformamid, TF s 18-crown-6, TF/dioxán, TF/glym, TF/diglym, dimetoxyetán/toluén alebo ekvivalent. Chinazolíndión potom môže byť aminovaný reakciou s radom aminačných reakčných činidiel, ako opísal Klotzer (Sci. Pharm., 1984;52:46-50). Výsledný 3-aminochinazolíndiónový systém potom môže byť ľahko párovaný s príslušne substituovaným heterocyklickým amínom (ako sú uvedené v tabuľke A) reakciou v prítomnosti bázy ako je trietylamín, diizopropyletylamín, tetrametylguanidín a podobné v rozpúšťadlách, ako je dimetylsulfoxid, dimetalformamid, dimetylacetamid, sulfolán alebo ekvivalent. Akákoľvek chrániaca skupina spojená s heterocyklickým amínovým vedľajším reťazcom je potom odstránená metódami známymi odborníkom z danej oblasti techniky za získania zlúčenín podľa vynálezu majúcich štruktúru A.

Schéma 15

01-1637-02-Ce

Tricyklické zlúčeniny (ako tie, kde R¹ a R⁸, spoločne s atómami, na ktoré sú napojené, tvoria karbocyklický kruh zlúčenín podľa vynálezu vzorca I) môžu byť pripravené podľa schémy 16, kde inzercia oxidu uhoľnatého sprostredkovaná paládiom na chinolíne (X = Br, I alebo triflát) za predchádzajúcich podmienok dá vzniknúť esteru. Potom môže byť chinolínový kruh hydrogenovaný za získania tetrahydrochinolínu štandardnými hydrogenačnými podmienkami.' Zvyšok zo schémy 16 postupuje podľa schémy 8 za získania zlúčenín podľa vynálezu, ako je G, substituovaná vytesniteľným substituentom na R (napr. halogénom). Tieto zlúčeniny môžu ďalej reagovať s nukleofilmi, ako sú amíny z tabuľky A za získania zlúčenín vzorca I.

Schéma 16 r '

1) chlorosulfcnyU izokyanát

2) báza

01-1637-02-Ce

Zlúčeniny vzorca I, kde K je N, môžu byť pripravené postupmi znázornenými v schémach 1, 2, 3, 4 a 6, alebo postupmi, ako je jeden z nich znázornený v schéme 17, ktorý tesne sleduje chémiu znázornenú v schéme 15. Odstupujúce skupiny (napr. halo) orto a para na karboxylovej skupine pyridylového východiskového materiálu sú vysoko aktivované. Dve odstupujúce skupiny orto na pyridínovom dusíku sú zvyčajne chlór, ale fluór, alkyltiol a sulfoxidy, ako je metylsulfoxid, sú tiež dobrými odstupujúcimi skupinami pre také zlúčeniny. Močovinový medziprodukt ľahko cyklizuje na 7-halochinazolíndión. Aminácia na 3-pozícii poskytne zlúčeninu podľa vynálezu, ktorá je dôležitým medziproduktom vďaka dobre odstupujúcej skupine na 7-pozícii (R⁷ = halo), ktorá je ľahko vytesnená reakciou s amínorn^ ( NH.

Schéma 17

Schéma 18 znázorňuje syntézu východiskových materiálov kyseliny benzoovej, ktoré majú bróm na R⁷. Difluór-substituovaná benzoová kyselina je konvertovaná na ester najskôr reakciou s oxalylchloridom alebo ekvivalentným činidlom (zahŕňajúcim anhydrid kyseliny), a kyselinový halogenid alebo anhydrid reaguje s alkanolom za poskytnutia konkrétneho esteru (Z = metyl, etyl, izopropyl, apod.). Potom ester reaguje s 4-metoxybenzylamínom alebo ekvivalentom za poskytnutia požadovaného derivátu kyseliny benzoovej.

01-1637-02-Če

Medziprodukt reaguje s trietylsilánom a kyselinou trifluóroctovou v chloračnom rozpúšťadle ako je dichlórmetán alebo ekvivalent za získania derivátu anilínu. Alternatívne by mohol odborník z danej oblasti techniky tiež použiť katalyzátory z prechodových kovov. Výsledný anilín je potom podrobený diazotácii a konvertovaný na bromid spracovaním s bromidom meďnatým. Potom je ester hydrolyzovaný veľmi dobre známymi metódami na požadovanú kyselinu benzoovú, ktorá môže byť použitá ako východiskový materiál ako je doložené v schéme 20 uvedenej ďalej.

Schéma 18

V schéme 19 môžu byť deriváty kyseliny 4-bróm-2-fluórbenzoovej selektívne chlórované spracovaním s plynným chlórom v chlórsulfónovej kyseline pri teplote 40 °C-100 °C.

Schéma 19

01-1637-02-Ce

Schéma 20 znázorňuje použitie 4-brómbenzoových kyselín ako východiskových materiálov na prípravu zlúčenín podľa vynálezu, kde R⁷ je aryl. Kyseliny 4-brómbenzoovej sú konvertované na benzamidy radom postupov známych zo stavu techniky. Benzamid reaguje s oxalylchloridom v chloračnom rozpúšťadle ako je dichlóretán alebo ekvivalent za získania izokyanátu, Izokyanát reaguje so substituovaným primárnym amínom za získania benzoylom substituovanej močoviny. Tento medziprodukt môže byť cyklizovaný za vzniku chinazolíndiónového kruhového systému reakciou s hydridom sodným, hexametaldisilazánom draselným alebo inými nukleofilnými bázami v tetrahydrofuráne (TF)/dimetylformamide, TF s 18-crown-6, toluéne/dioxáne, TF/glyme, TF/diglyme, glyme/toluéne alebo ekvivalente. Chinazolíndión potom môže byť aminovaný reakciou s radom aminačných reakčných činidiel, ako je opísané v schéme 15. Výsledný 3-aminochinazolíndiónový kruhový systém potom môže byť ľahko párovaný s derivátom substituovaného arylu ako je fenyl alebo substituovaný aromatický heterocyklus (Ar) kyseliny cínu alebo boru.

Alternatívne môže byť amín na 3-pozícii chránený chrániacou skupinou ako je terc-butylkarbamát alebo trifluóracetamid. Chrániace skupiny týchto typov sú v stave techniky veľmi dobre známe. 3-Derivatizovaný aminochinazolíndiónový kruhový systém potom môže byť párovaný cez paládiový katalyzátor s aromatickým (Ar) stanánom alebo kyselinou boritou.

Každý z uvedených spôsobov, od odstránenia chrániacej skupiny štandardnými postupmi, poskytuje zlúčeniny podľa vynálezu vzorca I, kde R⁷ je aryl, ako je fenyl alebo substituovaný fenyl, alebo heteroaryl ako je pyridyl alebo substituovaný pyridyl.

01-1637-02-Ce

Schéma 20

Zlúčeniny vzorca I, kde R⁷ je heteroarylová skupina (ako sú uvedené v tabuľke A) sú alternatívne pripravené ako je znázornené v schéme 21, kde R⁷ je substituovaný tiazol. 3-Chránený 3-amino-7-brómchinazolíndión zo schémy 20 reaguje s 1-tributyletoxyvinylcínom v prítomnosti paládioveho katalyzátoru. Výsledný 7-substitovaný adukt reaguje s bromacným činidlom, ako je nbrómsukcínimid a podobné v tetrahydrofuráne/vode za získania alfa-brómketónu na chinazolíndiónovej 7-pozícii. Reakcia tohto medziproduktu s tioamidom (alebo tiomočovinou) v polárnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, dimetylacetamid alebo etanol, a pri zvýšenej teplote asi 80 °C až 120 °C, ovplyvňuje cyklizáciu za vzniku tiazolylovej skupiny. Potom môže byť použité odstránenie chrániacej skupiny známymi postupmi za získania zlúčenín podľa vynálezu vzorca I, kde R⁷ je heteroaryl, voliteľne substituovaný T, ktoré je H, alkyl, substituovaný alkyl, NH2, NH-alkyl a N-dialkyl.

01-1637-02-Če

Schéma 21

Alternatívne sú pripravené 7-aromatické alebo heterocyklické aromatické zlúčeniny vzorca I, ako je znázornené v schéme 22. Kyselina 4-bróm-2fluórbenzoová (schéma 18 alebo 19) je najskôr esterifikovaná (Z je alkyl alebo benzyl) a ester reaguje so substituovaným primárnym amínom (R^NkU) v dimetylsulfoxide (DMSO) pri zvýšenej teplote asi 100°C za získania antranilového esteru. Získaný anilín potom reaguje s príslušne chráneným hydrazínom za získania zodpovedajúceho amidu, napríklad ako je opísané v schéme 1. Výsledný amidoanilín je potom cyklizovaný reakciou s fosgénom, CDI alebo podobnými za účelom generovania chinazolín-2,4-diónú, Cyklizácia sa zvyčajne vykonáva v rozpúšťadle, ako sú éterové rozpúšťadlá, chlórované uhľovodíky ako je chloroform, alebo aromatické uhľovodíky ako je toluén, a v prítomnosti bázy, ako je trietylamín alebo NaHCC^. Chinazolín-2,4-diónový

01-1637-02-Če kruhový systém je potom ďalej modifikovaný, ako je opísané v schéme 20, za získania požadovanej 7-arylovej (Ar) zlúčeniny vzorca I.

Schéma 22

Ako bolo uvedené hore, R⁷ vo vzorci I je označované ako „bočný reťazec“ 3aminochinazolín-2,4-diónového jadra. R⁷ vedľajšie reťazce sú niektoré z reťazcov, ktoré je možné typicky nájsť v chinolónových antibiotikách. Väčšina z reaktantov R⁷ vedľajších reťazcov, ktoré sú požadované na prípravu zlúčenín vzorca I, sú ľahšie dostupné z komerčných zdrojov. Typické R⁷ vedľajšie reťazce sú uvedené v tabuľke A hore.

Syntéza R⁷ vedľajších reťazcov môže byť zakončená štandardnými syntetickými postupmi, napríklad ako je znázornené v nasledujúcich schémach alebo ako je uvedené v literatúre. Odborník z danej oblasti techniky bude schopný pripraviť východiskové materiály požadované na prípravu zlúčenín podľa vynálezu, hoci väčšina z nich je dostupná z komerčných zdrojov. Nasledujúce schémy ilustrujú syntézu typických reaktantov R⁷ vedľajších reťazcov.

01-1637-02-Če

Schéma Al ilustruje syntézu typických pyrolidínov, ktoré sú preferovanými vedľajšími reťazcami (R⁷) pre zlúčeniny podľa vynálezu vzorca I. V schéme Al sa príslušne aktivované enóny môžu podrobiť [3+2]cykloadíciám za podmienok opísaných Tsuge a kol. („Recent advances in azomethine ylid chemistry. In: Advances in Heterocyclic Chemistry „[Katritsky A., ed.j San Diego: Academic Press, 231-349). Tieto reakcie sa vykonávajú v chlórovaných uhľovodíkových rozpúšťadlách ako je dichlórmetán, chloroform alebo dichlóretán a podobné, a v prítomnosti kyseliny katalyzátoru ako je kyselina trifluóroctová, za poskytnutia substituovaných pyrolidínov (kde Si, S2, S3 a S4 nezávisle sú alkyl, substituovaný alkyl, aryl, amino, alkyl a dialkylamino). Tieto medziprodukty môžu byť spracované s hydroxylamínom alebo O-alkylovaným alebo arylovaným hydroxylamínom za rôznych podmienok, známych odborníkovi zo stavu techniky, aby sa poskytli oxínové substituované pyrolidíny. Oxímy sú redukované na amíny hydridom hlinito-lítnym, diizobutylalumíniumhydridom, boránom alebo selektívnou katalytickou hydrogenáciou. Výsledné primárne amíny potom môžu byť chránené použitím radu postupov, ako je opísané v „Protecting Groups in Organic Synthesis“ od Teodora Greena (supra). Benzylový pyrolidin potom môže byť zbavený chrániacej skupiny hydrogenáciou a získaný pyrolidin použitý pri príprave 7-cyklických aminosubstituovaných 3-aminochinazolín-diónov vzorca I, ako je znázornené v schéme hore.

Schéma Al s/

hydroxylamín·?

redukcia

01-1637-02-Če

V schéme A2 môžu byť použité enoáty (alebo vinylogické nitrily) tiež v [3+2]cykloadíciách za získania 3- a 4-substituovaných pyrolidínov. Esterová (alebo nitrilová) funkčnosť môže byť spracovaná priamo s alkyllítiovým reakčným činidlom pri nízkej teplote (0°C) v éteri za získania Sj substituovaných ketónov, alebo môže byť ester (Z je alkyl alebo benzyl) hydrolyzovaný za podmienok zvyčajne používaných odborníkom zoznámeným zo stavom techhiky' na poskytnutie karboxylových kyselín. Tento medziprodukt potom môže byť transformovaný na chlorid kyseliny oxalylchloridom a katalytickým dimetylformamidom v rozpúšťadlách, ako je dichlórmetán alebo chloroform alebo na aktivovaný amid (Singh J., Satyamurti N., Aidhen I., Singh J., Prakt. Chem. [Weinheim, Ger.] 2000; 342 (4):340-347). Chlorid kyseliny môže byť konvertovaný na ketón použitím oganomedených reakčných činidiel (Lipshutz B.H., Sengupta S., Org. React. [N.Y.], 1992; 41:135-631), a Weinreb amidy môžu byť konvertované na ketóny podľa metód opísaných Weinrebom (Tetrahedron Lett., 1981 ;22(39): 3815-3818) použitím organo-Grignardových činidiel. Získané ketóny potom môžu byť konvertované na pyrolidíny (voliteľne substituované S₂, S₃ a S4) ako je opísané v schéme Al. Ako bolo uvedené skôr, pyrolidíny a substituované pyrolidíny sú výhodné R⁷ skupiny vo vzorci I;

Schéma A2

X=C1 alebo N(Me)OMe

01-1637-02-Če

V schéme A3 môžu byť 3-karboxylová kyselina-N-benzyl-substituované pyrolidíny (schéma 2) konvertované na amidy radom metód veľmi dobre známych odborníkom, ktorí pracujú v oblasti organických syntéz. Potom môžu byť amidy spracované s hydridom hlinitolítnym v éterovom rozpúšťadle ako je dietyléter alebo tetrahydrofurán alebo podobné za získania amínov, ktoré môžu byť ¹ I chránené, ako je opísané v schéme Al. Hydrogenácia s paládiovou katalýzou poskytne vhodne substituovaný pyrolidín (S₂, S₃, S₄ sú nezávisle alkyl, nižší alkyl, aryl apod.).

Schéma A3

HoÁfe

tvorba amidu

O _g

Η₂νΑΛ Ph _SX^{N 4} Sj

LítiiunAlumínium hydrid H₂N

-► éterové rozúíťadlo S₃

Chránenie amínu

ProHN .NH

Hydrogenácia s;

ProHN

Ph

V schéme A4 môže byť 3-karboxypyrolidinón (Culbertsión T.P., Domaga J.M., Nichols J.B., Priebe S., Skeean R.W., J. Med. Chem., 1987; (30(10):17111715) konvertovaný na kyselinový chlorid alebo Weinreb amid rovnakým spôsobom, ako je definované v schéme A3. Kyselinové chloridy reagujú s organohorečnatým činidlom alebo organo-Grignardovým činidlom (pre Weinreb amid) za získania ketónu, ktorý môže byť spracovaný, ako je opísané v schéme Al za získania príslušne substituovaného pyrolidínu s radom substitúcií na Si (alkyl, nižší alkyl, substituovaný alkyl, aryl). Použitie S-metylbenzylu (alebo Rmetylbenzylu) ako chrániacej skupiny pre dusík pyrolidínu umožňuje oddelenie enantiomérov a diastereomérov v ktoromkoľvek kroku reakčného, postupu.

01-1637-02-Če

Schéma A4

Schéma Al

X = Clp<-N(Me)OMe

alebo borán lltiumalumínínm hydrid

V schéme A5 reaguje 3-pyrolidinón chránený karboxybenzylom s Wittigovou . soľou v prítomnosti hydridu sodného alebo ekvivalentu v dimetylsulfoxide alebo dajakom polárnom aprotickom rozpúšťadle za získania olefínu. Výsledný olefín je oxidovaný s 3-chlórperoxybenzoovou kyselinou v dichlórmetáne alebo inom vhodnom chlórovanom uhľovodíku za získania epoxidu. Epoxid reaguje s hydroxidom amónnym v metanole, etanole, dimetylformamide, dimetylacetamide alebo podobných za vytvorenia aminoalkoholu. Metylácia terciárnej hydroxylovej skupiny sa môže vykonať vytvorením Shiffovej bázy, nasledovanej vznikom alkoxidu s hydridom sodným a spracovaním s jódmetánom. Hydrolýza Shiffovej bázy za štandardných podmienok uvoľňuje amín. Reakcia amínu s di-terc-butyldikarb.onátom v metanole, nasledovaná hydrogenáciou cez paládiovú katalýzu, poskytne R⁷ vedľajšie reťazce (Sj je alkyl, nižší alkyl a aryl), ktoré môžu byť použité pri syntéze zlúčenín vzorca I.

01-1637-02-Če

Schéma A5

Bu y—N ^MesT k⁰'·

V schéme A6 reaguje aminoalkoholový medziprodukt opísaný v schéme A5 s di-terc-butyldikarbonátom v metanole za získania N-chráneného medziproduktu. Rovnako môže byť použitá aj iná stratégia amínového chránenia, ktorá je blízka odborníkovi z danej oblasti techniky. Hydrogenácia pod katalýzou paládiom poskytne substituované pyrolidín R⁷ vedľajšie reťazce, ktoré sú použité v syntézach zlúčenín vzorca I.

Schéma A6

10% Pd/C _HCk metanol amóniumformát

H

-N y-ot-Bu o

01-1637-02-Če

V schéme A7 je epoxidový medziprodukt (Schéma A5) selektívne otvorený kyselinou fluorovodíkovou v pyridíne, a získaný sekundárny alkohol reaguje s metánsulfonylchloridom alebo ekvivalentom sulfonačného činidla, v dichlórmetáne alebo inom chlórovanom uhľovodíku a trietylamínu. Ďalšie vhodné bázy zahŕňajú diizopropyletylamín, pyridín, kolidín, n-metylmorfolín a podobné. Mezylát je potom vytesnený reakciou s azidom sodným. Azid je redukovaný Raney-niklom pod tlakom vodíka v metanole. Také transformácie sú veľmi dobre známe v stave techniky. Získaný amín je potom spracovaný s di-tercbutyldikarbonátom v metanole, ako je znázornené v schémach A4-A6, a produkt

H ' je hydrogenovaný za získania R vedľajšieho reťazca, ako je znázornené hore.

Schéma A7

o

Raney-nikel

HF pyridihw

O metánsulfonyl· chlorid trietylamíndichlóimetán

H₂, metanol

Ph

O

O di-terc-butyldikarbonát

-► metanol

Ph

O

OA'

F pMs

Si

NaN₃ dimetylformamid

10% Pd/C amóniunl· formát hCk °^tBu

Syntéza 3-substituovaných piperidínov je doložená v schéme A8. Esterifikácia a alkylácia 3-piperidínkarboxylovej kyseliny je súčasne doplnená spracovaním s benzylbromidom v polárnom rozpúšťadle,· ako je dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid a báz, ako je uhličitan draselný (K2CO3) alebo ekvivalent. Potom je ester hydrolyzovaný, a získaná karboxylová kyselina je konvertovaná na metylketón spracovaním s metyllítiom pri nízkej teplote (0°C). Tento medziprodukt je potom konvertovaný na oxím radom postupov známych v danej

01-1637-02-Če oblasti techniky. Oxím je redukovaný s hydridom hlinitolítnym v tetrahydrofuráne za získania amínu. Amín reaguje s di-terc-butyldikarbonátom v dichlórmetáne a trietylamíne ako bázou. Ako je znázornené v schémach A4-A6, produkt je potom hydrogenovaný za získania R⁷ bočného reťazca.

Schéma A8

OH

BnBr

K₂CO₃ dimetylformamid

tetrahydrofurán lítiumalnmfniumhydrid

di-terc-butyldikarbonát trietylamín

Zo schém A1-A8 by malo byť zrejmé, že substitúcia na kruhových systémoch ako je pyrolidínový, piperazínový alebo piperidínový kruh bude tvoriť chirálne centra poskytujúce' R a S enantioméry a diastereoméry. Tieto

01-1637-02-Če enantioméry alebo diastereoméry môžu byť oddelené, pokiaľ je to požadované, chirálnou HPLC v akomkoľvek stupni. Štiepenie medziproduktov sa môže vykonávať technikami frakčnej kryštalizácie použitím kyseliny mandľovej, jantárovej alebo inými chirálnymi, opticky čistými kyslými štiepiacimi látkami. Chiráíne benzylové amíny môžu byť použité v hore uvedených schémach pri príprave východiskových materiálov, a chiráíne amidy môžu byť tiež pripravené použitím chirálnych kyselín, ako je kyselina mandľová a podobné. Izoméry potom môžu byť oddelené a chiráíne amíny môžu byť hydrogenované, alebo môžu byť chiráíne amidy hydrolyzované.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Syntéza zlúčenín vzorca I podľa vynálezu je ďalej doložená nasledujúcimi podrobnými príkladmi. Príklady neobmedzujú rozsah vynálezu alebo myšlienku vynálezu. Východiskové materiály a rôzne použité medziprodukty v nasledujúcich príkladoch je možné získať z komerčných zdrojov, alebo je možné ich ľahko pripraviť z komerčne dostupných organických zlúčenín použitím známych postupov syntézy.

PRÍKLAD 1

Syntéza benzoátov (a) Etylester kyseliny 2,3,4,5-tetrafluórbenzoovej

Roztok '2,3,4,5-tetrafluórbenzoovej kyseliny (4,68 g, 24,1 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) pri 0 °C je spracovaný s oxalylchloridom (11,5 ml, 132 mmol) a následne N,N-dimetylformamidom (4 kvapky). Zmes je miešaná pri 0 °C počas 5 min a potom pri teplote miestnosti po 1,5 h. Zmes je koncentrovaná do sucha a následne spolu odparená z benzénu. Výsledný chlorid kyseliny je

01-1637-02-Če zriedený s dichlórmetánom (50 ml), ochladený na 0 °C a po kvapkách je pridaný bezvodý etanol (15,0 ml, 256 mmol). Získaný roztok je miešaný pri teplote miestnosti počas 4-5 hodín, potom je naliaty do nasýteného NaHCOs a extrahovaný chloroformom. Spojené organické extrakty sú premyté soľankou, sušené nad Na₂SO₄, filtrované a koncentrované pod vákuom za získania zlúčeniny uvedenej v názve (5,37 g).

NMR (CDCh): δ 7,67-7,55 (m, IH), 4,42 (q, 2H), 1,41 (t, 3H).

(b) Etylester kyseliny 2,3,4j6-tetrafluórbenzoovej

2,3,4,6-Tetrafluórbenzoová kyselina (4,8 g, 24,7 mmol) v dichlórmetáne (80 ml) je ochladená na 0 °C pod atmosférou dusíka a spracovaná s oxalylchloridom (11,2 ml, 128 mmol), nasledovaným bezvodým N,N-dimetyformamidom (2 kvapky). Zmes je ohriata na teplotu miestnosti a miešaná počas 2 h. Roztok je spolu odparený s benzénom za získania oleja, ktorý je odoberaný do dichiórmetánu (80 ml), ochladený na 0 °C pod inertnou atmosférou a spracovaný s bezvodým etanolom (15 ml, 528 mmol). Po 5 hodinách pri teplote miestnosti je roztok naliaty do nasýteného NaHCOj a extrahovaný s chloroformom. Organická fáze je premytá soľankou, sušená nad Na2SO₄, filtrovaná a koncentrovaná pod vákuom za získania zlúčeniny uvedenej v názve (3,3 g). Tento materiál je použitý bez ďalšej purifikácie.

^!H NMR (CDCh): δ 6,93-6,75 (m, IH), 4,42 (q, 2H), 1,39 (t, 3H).

(c) Etylester kyseliny 3-chlór-2,4,5-trifluórbenzoovej

Cl

01-1637-02-Če

Do roztoku 3-chlór-2,4,5-trifluórbenzoovej kyseliny (Príklad 20, 4,90 g,

23,3 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) je pridaný oxalylchlorid (5,1 ml, 58,2 mmol) a Ν,Ν-dimetylformamid (1 kvapka) Po 45 min bola reakčná zmes koncentrovaná pod vákuom. Výsledný zvyšok je rozpustený v dichlórmetáne (50 ml) a spracovaný s etanolom (10 ml, 172 mmol). Po 30 min je reakčná zmes zriedená dichlórmetánom a premytá nasýteným NaHCCh, vodou a soľankou, Organická vrstva je sušená nad MgSO₄, filtrovaná a filtrát je koncentrovaný za získania zlúčeniny uvedenej v názve (5,59 g).

’H NMR (CDCls): δ 7,76-7,68 (m, 1H), 4,40 (q, 2H), 1,39 (t, 3H).

(d)Benzylester kyseliny 2,3,4,6-pentafluórbenzoovej

Roztok 2,3,4,5,6-pentafluórbenzoovej kyseliny (15,25 g, 71,9 mmol), 4-dimetylaminopyridínu (4,4 g, 36,0 mmol) a benzylalkoholu (7,4 ml, 71,5 mmol) v dichlórmetáne (150 ml) je ochladený na 0 °C pod inertnou atmosférou. Pridá sa 1[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (16,7 g, 87,1 mmol) a zmes je miešaná pri 0 °C počas 2 h. Zmes je ohriata na teplotu okolia, miešaná počas 24 h a potom naliata do soľanky. Zmes je extrahovaná chloroformom a organická fáza je premytá NaHCOj, sušená nad Na2SO₄, filtrovaná a koncentrovaná pod vákuom za získania zlúčeniny uvedenej v názve ako bielej pevnej látky (16,7 g). Tento materiál je použitý bez ďalšej purifikácie.

NMR (CDCI3): δ 7,49-7,27 (m, 5H), 5,40 (s, 2H). .

(e) Etylester kyseliny 2,4,5-trífluórbenzoovej

01-1637-02-Če

Do roztoku 2,4,5-trifluórbenzoovej kyseliny (10,85 g, 61,6 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pridá oxalylchlorid (13,5 ml, 154 mmol) a Ν,Νdimetylformamid (1 kvapka). Po 45 min je reakčná zmes koncentrovaná pod vákuom. Výsledný zvyšok je rozpustený v dichlórmetáne (100 ml) a do tohto roztoku sa pridá etanol (18 ml, 310 mmol). Po 30 min je reakčná zmes zriedená dichlórmetánom a premytá nasýteným NaHCCb, vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad MgSO₄, filtrovaná a filtrát je koncentrovaný za získania zlúčeniny uvedenej v názve ako oleja (12,23 g).

’H NMR (CDC1₃): δ 7,85-7,73 (m, 1H), 7,06 - 6,94 (m, 1H), 4,38 (q, 2H), 1,38 (t, 3H).

(f) Etylester kyseliny 2,4,5-trifluór-3-metoxybenzoovej

Roztok 2,4,5-trifluór-3-metoxybenzoovej kyseliny (2,513 g, 12,19 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) pri 0 °C ie spracovaný s oxalylchloridom (5,4 ntl, 6i,9 mmol), následne N,N-dimetylformamidom (4 kvapky). Zmes je miešaná pri 0 °C počas 5 min a potom pri teplote miestnosti počas 2,5 h. Zmes je koncentrovaná takmer do sucha a potom spolu odparená z benzénu. Získaný chlorid kyseliny je zriedený dichlórmetánom (50 ml), ochladený na 0 °C a potom je pridaný bezvodý etanol (7,30 ml, 124 mmol) po kvapkách. Výsledný roztok je miešaný pri teplote miestnosti počas 4,5 h, naliaty do nasýteného roztoku NaHCO3, a extrahovaný dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sú premyté soľankou, sušené nad Na2SO₄, filtrované a koncentrované pod vákuom za získania zlúčeniny uvedenej v názve ako svetložltej kvapaliny (2,82 g).

’H NMR (CDCI3): δ 7,47 (ddd, 1H), 4,39 (q, 2H), 4,05 (s, 3H), 1,40 (t, 3H).

(g) Etylester kyseliny 2,3,4-trifluórbenzoovej

01-1637-02-Ce

Do roztoku 2,3,4-trifluórbenzoovej kyseliny (10,85 g, 61,6 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pridá oxalylc’hlorid (13,5 ml, 154 mmol) a N,Ndimetylformamid (3 kvapky). Po 45 min je reakčná zmes koncentrovaná pod vákuom. Získaný zvyšok je rozpustený v dichlórmetáne (100 ml) a do tohto roztoku sa pridá etanol (18 ml, 310 mmol). Po 30 min je reakčná zmes zriedená dichlórmetánom a premytá nasýteným NaHCO3, vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad MgSO4, filtrovaná a filtrát je koncentrovaný za získania zlúčeniny uvedenej v názve ako oleja (12,23 g).

‘H NMR (CDC1₃): δ 7,93-7,67 (m, IH), 7,09 - 6,96 (m, IH), 4,39 (q, 2H), 1,40 (t, 3H).

(h) Etylester kyseliny 2,3,4-trifluór-5-metoxybenzoovej

Roztok 2,3,4-trifluór-5-metoxybenzoovej kyseliny (Hayashi a kol., Bull. Chem. Soc. Jap., 1972; 45 (9):2909-2914, 3443 g, 16,7 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) pri 0 °C je spracovaný s oxalylchloridom (7 ml, 80 mmol), nasledovaným N,N-dimetylformamidom (4 kvapky). Zmes je miešaná pri teplote miestnosti počas 3,5 h, koncentrovaná takmer do sucha a spolu odparená s benzénom. Chlorid kyseliny je potom zriedený s dichlórmetánom, ochladený na 0 °C a spracovaný s absolútnym etanolom (10 ml, 170 mmol). Získaný roztok je miešaný pri teplote miestnosti počas 20 h, naliaty do nasýteného NaHCO3 roztoku a extrahovaný s dichlórmetánom. Organické extrakty sú premyté soľankou, sušené nad Na2SO4, filtrované a koncentrované pod vákuom za získania zlúčeniny uvedenej v názve (3,785 g).

*H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 7,36-7,29 (m, IH), 4,42 (q, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,44 (t, 3H).

) Etylester kyseliny 2,4,5-trifluór-3-metylbenzoovej

01-1637-02-Če

Roztok 3-metyl-2,4,5-trifluórbenzoovej kyseliny (Schimizu T., Asai T., Kumai S., Jpn.Kokai Tokkyo Koho (1997) Japanese Appl. Jp. 95-219069, 4,3 g, 22,6 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) pri 0 °C je spracovaný s oxalylchloridom (4,2 g, 33 mmol), následne N,N-dimetylformamidom (2 kvapky). Zmes je miešaná pri teplote miestnosti počas 3 h, koncentrovaná a sušená vo vákuu. Chlorid kyseliny je zriedený dichlórmetánom, ochladený na 0 °C a spracovaný s absolútnym etanolom (10 ml, 170 mmol). Získaný roztok je miešaný pri teplote miestnosti počas 20 h, naliaty do nasýteného roztoku NaHCO₃ a extrahovaný dichlórmetánom. Organické extrakty sú premyté soľankou, sušené nad Na2SO4, filtrované a koncentrované pod vákuom za získania zlúčeniny uvedenej v názve (3,8 g).

'H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 7,67-7,26 (m, IH), 4,44 (q, 2H), 2,27 (dd, 3H), 1,42 (t, 3H).

(j) Etylester kyseliny 3-(benzyloxyiminometyl)-2,4,5-trifluórbenzoovej

OBn

2,4,5-Trifluór-3-formylbenzoová kyselina (Horiuchi N., Yonezawa T., Chiba K., Yoshida H., prihláška PCT (1999) WO 97-Jp2918), (5,70 g, 27,9 mmol), trietylamín (11 ml, 78,9 mmol), O-benzylhydroxylamín hydrochlorid (4,47 g, 28,0 mmol) a bezvodý tetrahydrofúrán (150 ml) sú miešané pri teplote miestnosti po 50 h. Zmes je naliata do soľanky a pH je upravené na 5,5-6,0 použitím l,0M kyseliny chlorovodíkovej. Zmes je extrahovaná etylacetátom.

01-1637-02-Ce

Organická fáza je sušená nad Na2SO₄, filtrovaná a koncentrovaná vo vákuu za získania 3-(benzyloxyiminometyl)-2,4,5-trifluórbenzoovej kyseliny (8,63 g), ktorá je použitá bez ďalšej purifikácie.

*H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 9,82-9,18 (bs, IH), 8,24 (s, IH), 7,94-7,68 (m, IH), 7,55-7,23 (m, 5H), 5,23 (d, 2H). MS (El, M-1) m/z 308.

3-(Benzyloxyiminometyl)-2,4,5-trifluórbenzoová kyselina (0,117 g, 0,378 mmol), 4-dimetylaminopyridín (0,023 g, 0,189 mmol), bezvodý etanol (0,30 ml, 0,517 mmol) sú zmiešané v dichlórmetáne (6 ml), ochladené na 0 °C a spracované s l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidom hydrochloridom (0,082 g, 0,427 mmol). Počas 2 h pri 0 °C a teplote miestnosti počas 21 h sú rozpúšťadlá odparené. Zvyšok je rozpustený v chloroforme, premytý nasýteným NaHCO₃ a soľankou, sušený nad Na2SO₄, filtrovaný a koncentrovaný vo vákuu. Purifikácia chromatografiou (1:8 etylacetát/hexán) poskytne zlúčeninu uvedenú v názve (0,068 g).

’H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 8,27 (s, IH), 7,87-7,66 (m, IH), 7,49-7,28 (m, 5H), 5,27 (s, 2H), 4,48-4,29 (q, 2H), 1,46-1,31 (t, 3H).

PRÍKLAD 2

Syntéza 4-heterocyklických benzoátov

Všeobecný postup

Zmes esteru kyseliny 4-fluórsubstituovanej benzoovej kyseliny (1 ekv.), substituovaného pyrolidínu (1,3-2,5 ekv.) a trietylamínu (2-10 ekv.) v N,Ndimetylacetamide alebo acetonitrile je zahrievaná na 50 °C - 100 °C počas 15-60 h. Potom bol roztok koncentrovaný do sucha, naliaty do nasýteného roztoku NaHCO₃ a extrahovaný etylacetátom. Spojené organické extrakty sú premyté soľankou, sušené nad Na2SO₄, filtrované a koncentrované vo vákuu. Výsledný zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne (etylacetát/hexán) za získania 4-pyrolidinyl-substituovaných esterov kyseliny benzoovej.

(a) Etylester 4-[(S)-3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-lxyl]-2,3,5-trÍfluórbenzoovej kyseliny t-BuO

01-1637-02-Če

Roztok etylesteru kyseliny 2,3,4,5-tetrafluórbenzoovej (Príklad la, 4,03 g, 18,1 mmol), terc-butylesteru kyseliny (S)-pyrolidin-3-ylkarbámovej (4,02 g, 21,6 mmol) (Sanchez J.P., Domalga J.M., Heifetz C.L., Priebe S.R., Sesnie J.A., Trehan A.K., J.Med.Chem., 1992;35(10): 1764-1773), a trietylamínu (18,0 ml, 129 mmol) v acetonitrile (50 ml) je zahrievaný na 50 °C pod atmosférou dusíka počas 4,5 h. Žltý roztok je koncentrovaný vo vákuu a naliaty na nasýtený NaHCC>3 roztok. Potom je zmes extrahovaná s chloroformom, a spojené organické extrakty sú premyté soľankou, sušené s Na2SO4, filtrované a koncentrované vo vákuu. Zostávajúci zvyšok je potom purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (1:7 etylacetát/hexán) za získania zlúčeniny uvedenej v názve (5,24 g).

‘H NMR (CDC1₃): δ 7,35 (ddd, 1H), 4,70-4,65 (bs, 1H), 4,42-4,20 (m, 3H), 3,903,62 (m, 3H), 3,58-3,42 (m, 1H), 2,28-2,03 (m, 1H), 1,99-1,80 (m^ 1H), 1,46 (s, 9H), 1,37 (t, 3H).

(b) Etylester 4-[(S)-3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-l-yl]-2,3,6trifluórbenzoovej kyseliny

Roztok etylesteru kyseliny 2,3,4,6-tetrafluórbenzoovej (Príklad lb, 5,1 g, 22,9 mmol), trietylamínu (22 ml, 157 mmol) a terc-butylesteru kyseliny (S)-pyrolidin3-ylkarbámovej (5,2 g, 27,9 mmol) v acetonitrile (60 ml) je miešaný pri teplote miestnosti počas 64 h. Zmes je koncentrovaná vo vákuu a zvyšok je rozpustený v chloroforme, premytý NaHCC>3 a potom soľankou, sušený nad Na2SO4_t filtrovaný a koncentrovaný vo vákuu za získania pevnej látky. Táto je purifikovaná chromatografiou na kolóne (1:1:7 etylacetát/chloroform/hexán) za získania zlúčeniny uvedenej v názve (6,21 g).

01-1637-02-Če ^!H NMR (CDCls): δ 6,07 (ddd, 1H), 4,78-4,63 (bd, 1H), 4,49-4,22 (m, 3H), 3,803,68 (m, 1H), 3,66-3,28 (m, 3H), 2,33-2,13 (m, 1H), 2,04-1,83 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,36 (t, 3H).

(c) Etylester 4-[(S)-3-terc-butoxykarbonyIaminopyrolidin-l-yl]-3-chlór-2,5difluórbenzoovej kyseliny

O

Do roztoku etylesteru kyseliny 3-chlór-2,4,5-trifluórbenzoovej (Príklad lc, 5,50 g, 23,05 mmol) v acetonitrile (25 ml) je pridaný trietylamín (6,43 ml, 46,1 mmol) a terc-butylester kyseliny (S)-pyrolidin-3-ylkarbámovej (4,72 g, 25,4 mmol). Po 48 h je zmes zriedená etylacetátom a premytá nasýteným NaHCOí, vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad MgSO4, filtrovaná a filtrát je koncentrovaný za získania zlúčeniny uvedenej v názve (9,34 g). MS Cl: m/z 405 (MH⁺).

(d) Benzylester 4-[(S)-3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-2,3,5,6tetrafluórbenzoovej kyseliny

CO2BZ

Roztok benzylesteru kyseliny 2,3,4,5,6-pentafluórbenzoovej (Príklad ld, 8,05 g, 26,6 mmol), trietylamínu (26 ml, 186 mmol) a terc-butylesteru kyseliny (S)pyrolidin-3-ylkarbámovej (5,6 g, 30 mmol) v acetonitrile (150 ml) je miešaný pri

01-1637-02-Ce teplote miestnosti počas 24 h. Rozpúšťadlo je odstránené pod vákuom a zvyšok je rozpustený v chloroforme, premytý NaHCC>3 a potom soľankou, sušený nad Na2SO₄, filtrovaný a koncentrovaný vo vákuu za získania pevnej látky. Potom je táto látka purifikovaná chromatografiou na kolóne (1:1:6 etylacetát/chloroform/hexán) za získania zlúčeniny uvedenej v názve ako'pevnej látky (7,92 g).' ’H NMR (CDCb): δ 7,48-7,30 (m, 5H), 5,35 (s, 2H), 4,77-4,50 (m, 1H), 4,374,19 (m, 1H), 4,01-3,63 (m, 3H), 3,59-3,46 (m, 1H), 2,29-2,09 (m, 1H), 2,01-1,82 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).

(e) Etylester 4-(pyrolidin-l-yl)-2,5-difluórbenzoovej kyseliny

Do roztoku etylesteru kyseliny 2,4,5-trifluórbenzoovej (Príklad le, 4,32 g, 21,2 mmol) v acetonitrile (25 ml) ie pridaný trietylamín (5,9 ml, 42.3 mmol) a pyrolidín (2,2 ml, 25,4 mmol). Po 24 h je zmes zriedená etylacetátom a premytá nasýteným NaHCCb, vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad MgSO₄, filtrovaná a filtrát je koncentrovaný za získania zlúčeniny uvedenej v názve ako oleja (5,25 g). MS CI: m/z 256 (MH⁺).

(f) Etylester 4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yI]-2,5-difluór-3metoxybenzoovej kyseliny

CO₂Et

01-1637-02-Če

Roztok etylesteru kyseliny 2,4,5-trifluór-3-metoxybenzoovej (Príklad lf, 2,821 g, 12,05 mmol), trietylamínu (9,13 g, 12,6 ml, 90,23 mmol) a tercbutylesteru kyseliny pyrolidin-3-ylkarbámovej (3,310 g, 17,77 mmol) v acetonitrile (50 ml) je miešaný pri 40 °C pod atmosférou dusíka počas 2 dní. Žltý roztok j e koncentrovaný takmer do sucha a naliaty do nasýteného NaHCO₃ roztoku a extrahovaný dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sú premyté soľankou, sušené nad Na2SO₄, filtrované a koncentrované vo vákuu. Získaný zvyšok je purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (1:7 etylacetát/hexán) za získania zlúčeniny uvedenej v názve ako žltej pevnej látky (3,743 g). MS EI:m/z 401 (MH⁺).

(g) Etylester 4-[3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-l-yI]-3-chlór-2,5difluórbenzoovej kyseliny

Do roztoku etylesteru kyseliny 3-chlór-2,4,5-trifluórbenzoovej (Príklad lc, 5,50 g, 23,05 mmol) v acetonitrile (25 ml) je pridaný trietylamín (6,43 ml, 46,1 mmol) a terc-butylester kyseliny pyrolidin-3-ylkarbámovej (4,72 g, 25,4 mmol). Po 48 h je zmes zriedená etylacetátom a premytá nasýteným NaHCO₃, vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad MgSO₄, filtrovaná a filtrát je koncentrovaný za získania zlúčeniny uvedenej v názve (9,2 g). MS CI: m/z 405 (MH⁺).

(h) Etylester 4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyroIidin-l-yl]-2,3-difluórbenzoovej kyseliny

CO₂Et

t-BuO—\__J p

O

T

01-1637-02-Ce

Roztok etylesteru kyseliny 2,3,4-trifluórbenzoovej (Príklad lg, 3,70 g, 18,1 mmol), terc-butylesteru kyseliny pyrolidin-3-ylkarbámovej (4,02 g, 21,6 mmol) a trietylamínu v acetonitrile (50 ml) je zahrievaný na 50 °C pod atmosférou dusíka počas 4,5 h. Roztok je koncentrovaný vo vákuu a naliaty do nasýteného NaHCCU roztoku. Potom je zmes extrahovaná chloroformom a spojené organické extrakty sú premyté soľankou, sušené nad Na2SO₄, filtrované a zmes je koncentrovaná vo vákuu. Výsledný zvyšok je potom purifikovaný chromatografiou na kolóne (1:7 etylacetát/hexán) za získania zlúčeniny uvedenej v názve (4,70 g).

NMR (CDC1₃): δ 7,59-7,49 (m, IH), 6,35- 6,26 (m, IH), 4,88-4,84 (bd, IH), 4,39-4,28 (m, 3H), 3,81-3,50 (m, 3H), 3,48-3,34 (m, IH), 3,32-2,15 (m, IH), 2,02-1,76 (m, IH), 1,45 (s, 9H), 1,40 (t, 3H).

(i) Etylester 4-(3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-l-yl)-2,5-difluórbenzoovej kyseliny

Do roztoku etylesteru kyseliny 2,4,5-trifluórbenzoovej (Príklad le, 14,8 g,

72,4 mmol) v acetonitrile (225 ml) je pridaný trietylamín (65 ml, 466 mmol) a terc-butylester kyseliny pyrolidin-3-ylkarbámovej (16,07 g, 86,2 mmol). Po 45 h je reakčná zmes zriedená etylacetátom a premytá nasýteným NaHCCb, vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad MgSO₄, filtrovaná a filtrát je koncentrovaný za získania oleja. Výsledný zvyšok je purifikovaný rýchlou chromatografiou (1:5 etylacetát/hexán) za získania zlúčeniny uvedenej v názve. MS (ES, M+l) m/z 371, t.t. 98-100 °C.

Nasledujúce zlúčeniny sú syntetizované podľa všeobecných postupov opísaných v príkladoch 2a-l hore.

01-1637-02-Če (k) Etylester kyseliny 4-(3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-l-yl)-2,5-difluór-3-metylbenzoovej (MS ES, MH⁺) m/z 385) použitím etylesteru kyseliny

2.4.5- trifluór-3-metylbenzoovej (Príklad li) a terc-butylesteru pyrolidin-3-ylkarbámovej kyseliny.

(l) Etylester kyseliny 4-[3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)pyrolidin-l-yl]2.5- difluór-3-metylbenzoovej (MS ES, MH⁺) m/z 399) použitím etylesteru kyseliny 2,4,5-trifluór-3-metylbenzoovej (Príklad li) a 3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)pyrolidínu (Rogers D. H., Saunders J., Williams J.P., DE 19955794).

(m) Etylester kyseliny 4-(3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-l-yl)-2,3-difluór-5-metoxybenzoovej (MS ES, MH⁺) m/z 401) použitím etylesteru kyseliny 2,3,4-trifluór-3-metoxybenzoovej (Príklad lh) a terc-butylesteru pyrolidin-3-ylkarbámovej kyseliny.

(n) Etylester kyseliny 4-[3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)pyrolidin-l-yl]2.5- difluór-3-metoxybenzoovej (MS ES, MH⁺) m/z 415) použitím etylesteru kyseliny 2,4,5-trifluór-3-metoxybenzoovej (Príklad lf) a 3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)pyrolidínu (Rogers D. H., Saunders J., Williams J.P., DE 19955794).

(o) Etylester kyseliny 4-(3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-l-yl)-3-etoxy-2,5difluórbenzoovej (*H NMR (200 MHz, CDCI3): δ 7,31 (dd, 1H), 4,71 (bs,lH), 4,34-4,4 (m, 9H), 2,23-1,81 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,37 (t, 3H), 1,33 (t, 3H); ((MS ES, MH⁺) m/z 415) použitím 3-etoxy-2,5-difluórbenzoovej kyseliny, etylesteru (Sanchez J.P., Gogliotti R.D., Domagala J.M., Gracheck S.J., Huband M.D., Sesnie J.A., Cohen M.A., Shapiro M.A., J.Med.Chem., 1995; 38 (22):44784487) a terc-butylesteru pyrolidin-3-ylkarbámovej kyseliny.

(p) Etylester kyseliny 3-(benzyloxyiminometyl)-4-(3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-1 -yl)-2,5-difluórbenzoovej (MS ES, MH⁺) m/z 504) použitím

01-1637-02-Če etylesteru kyseliny 3-(benzyloxyiminometyl)-2,4,5-trifluórbenzoovej (Príklad li) a terc-butylesteru pyrolidin-3-ylkarbámovej kyseliny.

(q) Etylester kyseliny 3-chlór-2,5-difluór-4-(3-[ 1,2,3]-triazol-l-yl-pyrolidin-1 yl)benzoovej (’H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 7,79 (s, 1H), 7,65 (s,lH), 7,417,51(m, 1H), 5,40-5,30 (m, 1H), 4,-34-4,24 (q, 2H), 4,13-3,45 (m, 4H), 2,65-2,50 (m, 1H), 2,43-2,28 (m, 1H), 1,34-1,27 (t, 3H), použitím 3-chlór-2,4,5-trifluórbenzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad lc) a l-pyrolidin-3-yl-lH[ 1,2,3]triazolu (Singh R., Singh I.P., Tomas G., Singh M.P., Micetich R.G., FahtiAfshar R., Doerksen T.R., PCT medzinár. prihláška, 1992, WO 9210492 Al).

PRÍKLAD 3

Syntéza 2-substituovaných aminobenzoátov

Všeobecný postup

Roztok etylesterov kyseliny 4-(pyrolidin-l-yl)-2-fluórbenzoovej kyseliny (Príklad 2) a cyklopropylamínu (10-15 ekv) v dimetylsulfoxide a trietylamíne (2-5 ekv.) je zahrievaná v utesnenej sklenenej skúmavke 3 dni pri 140 °C. Do zmesi je prefukovaný stlačený vzduch, aby sa odstránil prebytok cyklopropylamínu. Získaný roztok je koncentrovaný pod vákuom a purifikovaný chromatografiou na kolóne (etylacetát/hexán) za získania esterov 4-(substituovaný pyrolidin-l-yl)-2-cyklopropylaminobenzoovej kyseliny.

(a) 4-[(S)-3-terc-Butoxykarbonylaminopyrolidin-l-yl]-2-cyklopropylamino3,5-difluórbenzoová kyselina, etylester

01-1637-02-Če

Roztok 4-[(S)-3-(terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-l -yl]-2,3,5-trifluórbenzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 2a, 1,95 g, 5,01 mmol) a cyklopropylamínu (14,0 ml, 201 mmol) a dimetylsulfoxidu (5 ml) je zahrievaný v utesnenej sklenenej skúmavke 44,5 h pri 100 °C. Prebytok cyklopropylamínu je odstránený prebublávaním čierneho roztoku stlačeným vzduchom. Roztok je koncentrovaný pod vysokým vákuom a purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (1:9 etylacetát/hexán) za získania zlúčeniny uvedenej v názve (1,77 g). ^lH NMR (CDC1₃): δ 7,32 (dd, 1H), 4,81-4,67 (bs, 1H), 4,35- 4,16 (m, 3H), 3,953,40 (m, 4H), 2,92-2,80 (m, 1H), 2,25-2,08 (m, 1H), 1,97-1,77 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,34 (t, 3H), 0,72-0,63 (m, 2H), 0,57-0,49 (m, 2H).

(b) 4-[(S)-3-terc-Butoxykarbonylaminopyrolidin-l-ylJ-2-cyklopropylamino3,6-difluórbenzoová kyselina, etylester

Roztok 4-[(S)-3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-l-yl]-2,3,6-trifluórbenzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 2b, 5,4 g, 13,9 mmol) a cyklopropylamínu (40,0 ml, 577 mmol) a dimetylsulfoxidu (28 ml) je zahrievaný v utesnenej sklenenej skúmavke 27 h pri 100 °C. Prebytok amínu je odstránený prebublávaním stlačeným vzduchom predtým, ako je roztok koncentrovaný pod vysokým vákuom. Potom je zvyšok purifikovaný chromatografiou na kolóne (1:1:8 etylacetát/chloroform/hexán) za získania zlúčeniny uvedenej v názve (4,80 g).

^!H NMR (CDCh): δ 7,42 (bs, 1H), 5,69 (ddd, 1 H), 4,76-4,61 (m, 1H), 4,37- 4,19 (m, 3H), 3,81-3,66 (m, 1H), 3,65-3,43 (m, 2H), 3,39-3,28 (m, 1H), 2,98-2,82 (m, 1H), 2,30-2,09 (m, 1H), 1,98-1,82 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,34 (t, 3H), 0,72-0,68 (m, 2H), 0,67-0,44 (m, 2H).

01-1637-02-Ce (c) 4-[(S)-3-terc-Butoxykarbonylaminopyrolidin-l-yl]-3-chlór-2-cyklopropylamino-5-fluórbenzoová kyselina, etylester

Roztok 4-[(S)-3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-l-yl]-3-chlór-2,5difluórbenzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 2c, 9,34 g, 23,1 mmol), cyklopropylamínu (16,0 ml, 228 mmol) a dimetylsulfoxidu (30 ml) je zahrievaný v utesnenej sklenenej skúmavke 3 dni pri 100 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti je reakčná zmes zriedená etylacetátom a premytá nasýteným NaHCC>3, vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad MgSO4, filtrovaná a filtrát je koncentrovaný za získania hnedého zvyšku. Ten je potom purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (1:1 etylacetát/hexán) za získania zlúčeniny uvedenej v názve (4,41 g). MS CI: m/z 442 (MH⁺).

(<f) 4-[(S)-3-terc-Butoxykarbonylaminopyrolidin-l-yl]-2-cyklopropylamino3,5,6-trifluórbenzoová kyselina, benzylester

Roztok 4-[(S)-3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-l-yl]-2,3,5,6-tetrafluórbenzoovej kyseliny, benzylesteru (Príklad 2d, 2,5 g, 5,3 mmol),

01-1637-02-Ce cyklopropylamínu (40 ml, 577 mmol) a dimetylsulfoxidu (20 ml) je zahrievaný v utesnenej sklenenej skúmavke počas 24 h pri 80 °C. Prebytok amínu je odstránený prebublávaním stlačeným vzduchom a roztok je potom koncentrovaný pod vysokým vákuom. Zvyšok je purifikovaný chromatografiou na kolóne (1:1:7 etyl-acetát/chloroform/hexán) za získania zlúčeniny uvedenej v názve ako pevnej látky (2,31 g). ' ’H NMR (CDC1₃): δ 7,47-7,27 (m, 5H), 7,12 (bs, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,78-4,62 (m, 1H), 4,35- 4,17 (m, 1H), 3,96-3,56 (m, 3H), 3,54-3,39 (m, 1H), 2,91-2,73 (m, 1H), 2,24-2,02 (m, 1H), 1,96-1,77 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 0,69-0,56 (m, 2H), 0,53-0,40 (m, 2H).

(e) 2-Cyklopropylamino-5-fluór-4-pyrolindin-l-ylbenzoová kyselina, etylester

4-(Pyrolidin-l-yl)-2,5-difluórbenzoová kyselina, etylester (Príklad 2e, 5,25 g, 20,6 mmol) a cyklopropylamín (30 ml, 428 mmol) sú miešané v dimetylsulfoxide (3 0 ml) pri 110 °C 3 dni v utesnenej skúmavke. Po ochladení na teplotu miestnosti je reakčná zmes zriedená etylacetátom a premytá nasýteným NaHCOj, vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad MgSO₄, filtrovaná a filtrát je koncentrovaný za získania hnedého zvyšku. Tento zvyšok je purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (1:9 hexán/dichlórmetán) za získania zlúčeniny uvedenej v názve ako pevnej látky (5,39 g). MS Cl: m/z 293 (MH⁺).

(f) 4-[3-(terc-Butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-5-fluór-2-izopropylaminobenzoová kyselina, etylester

01-1637-02-Če

4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)-pyrolidin-l -yl)-2,5-difluórbenzoová kyselina, etylester (Príklad 2j, 5,4 g, 13,9 mmol), izopropylamín (40 ml, 469 mmol) a dimetylsulfoxid (25 ml) sú zahrievané pri 100 °C 4 dni v utesnenej sklenenej skúmavke. Prebytok amínu je odstránený prebublávaním stlačeným vzduchom. Zvyšok je filtrovaný a koncentrovaný vo vákuu na hustý olej. Purifikácia chromatografiou na kolóne (1:1:7 etylacetát/chloroform/hexán) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve ako pevnú látku (1,6 g). MS: m/z 410 (MH⁺).

(g) 4-[(S)-3-(terc-Butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-2-sek-butylamino-3-chlór-5-fluórbenzoová kyselina, etylester

O

4-[(S)-3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l -yl]-3 - chlór-2,5-difluórbenzoová kyselina, etylester (Príklad 2c, 1,95 g, 4,81 mmol), sek-butylamín (30 ml, 296 mmol) a dimetylsulfoxid (20 ml) sú zahrievané pri 110 °C počas 24 hodín v utesnenej sklenenej skúmavke. Reakčná zmes je odparená a purifikovaná chromatografiou na kolóne (1:8 etylacetát/hexán) a poskytne zlúčeninu uvedenú v názve ako žltý sirup (3,69 g). MS EI: m/z 458 (MH⁺).

(h) 4-[3-(terc-Butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-2-cyklopropylamino-5fluór-3-metoxybenzoová kyselina, etylester

01-1637-02-Če

Roztok 4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrólidin-l-yl]-2,5-difluór-3-metoxybenzoová kyselina, etylester (Príklad 2f, 3,087 g, 7,71 mmol) a cyklopropylamín (12 ml, 172 mmol) v dimetylsulfoxide (5 ml) je zahrievaný pri 110 °C 3 dni v utesnenej sklenenej skúmavke. Prebytok cyklopropylamínu je odstránený prebublávaním čierneho roztoku stlačeným vzduchom. Roztok je koncentrovaný vo vákuu a purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (1:5 etylacetát / hexán) za získania zlúčeniny uvedenej v názve ako žltej pevnej látky (0,875 g).

^!H NMR (CDClj): δ 7,33 (d, 1H), 7,15 (bs, 1H), 4,78-4,65 (m, 1 H), 4,33- 4,15 (m, 3H), 3,92-3,50 (m, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,45-3,34 (m, 1H), 3,02-2,89 (m, 1H), 2,28-2,09 (m, 1H), 1,93-1,77 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,34 (t, 3H), 0,7-0,59 (m, 2H), 0,49-0,42 (m, 2H).

(i) 4-[3-terc-Butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-2-cyklobutylamino-5-fluórbenzoová kyselina, etylester

Roztok 4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-2,5-difluórbenzoovej kyseliny, etylesteru (2j, 3,059 g, 8,26 mmol) a cyklobutylamínu (15,0 ml, 175 mmol) v dimetylsulfoxide (20 ml) je zahrievaný pri 110 °C 4 dni v utesnenej sklenenej skúmavke. Prebytok cyklobutylamínu je odstránený prebublávaním čierneho roztoku stlačeným vzduchom. Roztok je koncentrovaný vo vákuu a purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (1:5 etylacetát/hexán) za získania zlúčeniny uvedenej v názve ako žltej pevnej látky (1,715 g).

*H NMR (CDC1₃): δ 7,67 (bs, 1H), 7,48 (d, 1H), 5,54 (d, 1H), 4,77-4,64 (bs, 1H), 4,38- 4,18 (m, 3H), 3,97-3,85 (m, 1H), 3,80-3,42 (m, 3H), 3,41-3,30 (m,

100

01-1637-02-Ce

1H), 2,50-2,32 (m, 2H), 2,28-2,12 (m, 1H), 2,05-1,70 /m, 5H), 1,46 (s, 9H), 1,35 (t, 3H).

(j) 4-[3-terc-Butoxy karbony lamino) pyrolidin-1-y l ]-2-cy klop r opy lamino-3fluórbenzoová kyselina, etylester

Roztok 4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-2,3-difluórbenzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 2h, 1,85 g, 5,01 mmol) a cyklopropylamínu (14 ml, 201 mmol) v N,N-dimetylacetamide (5 ml) je zahrievaný pri 100 °C počas 48 h v utesnenej sklenenej skúmavke. Potom je roztok koncentrovaný vo vysokom vákuu a purifikovaný chromatografiou na kolóne (1:9 etylacetát/hexán) za získania zlúčeniny uvedenej v názve (1,57 g).

‘H NMR (CDC1₃): δ 7,59 (bs, 1H), 7,57 (dd, 1H), 6,00 (dd, 1H), 4,82-4,68 (bd, 1H), 4,39- 4,18 (m, 3H), 3,80-3,49 (m, 3H), 3,41-3,30 (m, 1H), 3,00-2,88 (m, 1H), 2,31-2,11 (m, 1H), 2,00-1,85 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,37 (t, 3H), 0,73-0,50 (m, 4H).

(k) 4-[3-terc-Butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-5-chlór-2-cyklopropylamino-3-fluórbenzoová kyselina, etylester

Roztok 4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l -yl]-5-chlór-2,3-difluórbenzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 21, 3,75 g, 9,3 mmol) a cyklo101

01-1637-02-Če propylamínu (14,0 ml, 201 mmol) v N,N-dimetylacetamide (5 ml) je zahrievaný pri 100 °C počas 48 h v utesnenej sklenenej skúmavke. Roztok je potom koncentrovaný vo vysokom vákuu a purifikovaný chromatografiou na kolóne (1:9 etylacetát/hexán) za získania zhičeniny uvedenej v názve (2,0 g).

’H NMR (CDCb): δ 7,64 (d, 1H), 7,56 (bs, 1H), 4,98-4,90 (bd, 1H), 4,40- 4,20 (m, 3H), 3,78-3,63 (m, 4H), 2,97-2,83 (m, 1H), 2,35-2,21 (m, 1 H), 1,93-1,81 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,38 (t, 3H), 0,75-0,61 (m, 2H), 0,57-0,50 (m, 2H).

Nasledujúce zlúčeniny sú syntetizované podľa všeobecných postupov príkladov 3a-k, opísaných hore.

(l) 4-(3-terc-Butoxykarbonylaminopyrolidin-1-y l)-2-cyklopropy lamino-5fluór-3-metylbenzoová kyselina, etylester ([MS ES, MH⁺] m/z 422) použitím 4-(3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin- 1-y 1)2,5-difluór-3-metyl-benzoo vej kyseliny, etylesteru (Príklad 2k).

(m) 4-[3-(terc-Butoxykarbonylaminometyl)pyrolidin-l-yl]-2-cyklopropylamino-5-fluór-3-metylbenzoová kyselina, etylester. ([MS ES, M+l] m/z 436) použitím 4-[3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)-pyrolidin-l-yl]-2,5-difluór-3metylbenzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 21).

(n) 4-(3-terc-Butoxykarbonylaminopyrolidin-l -yl)-2-cyklopropylamino-3fluór-5-metoxybenzoová kyselina, etylester ([MS ES, M+l] m/z 439) použitím 4-(3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-l-yl)-2,3-difluór-5-metoxybenzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 2m).

(o) 4-[3-(terc-Butoxykarbonylaminometyl)pyrolidin- l-yl]-2-cyklopropylamino-5-fluór-3-metoxybenzoová kyselina, etylester ([MS ES, MH⁺] m/z 453) použitím 4-[3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)-pyrolidin- l-yl]-2,5-difluór3-metoxybenzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 2n).

102

01-1637-02-Če (p) 4-(3-terc-Butoxykarbonylaminopyroli din-1 -yl)-2-cyklopropylamino-3etoxy-5-fluórbenzoová kyselina, etylester ([MS ES, MH⁺] m/z 452) použitím 4-(3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-l-yl)-3-etoxy-2,5-difluórbenzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 2o).

(q) 3-(Benzyloxy iminometyl)-4-(3-terc-butoxykarbonylaminopyrol idin-1 yl)-2-cyklopropylamino-5-fluórbenzoová kyselina, etylester ([MS ES, MH⁺] m/z 541) použitím 3-(benzyloxyiminometyl)-4-(3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-l-yl)-2,5-difluórbenzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 2p).

(r) 3-Chlór-2-cyklopropylamino-5-fluór-4-(3-[l ,2,3]-triazol-l-yl-pyrolidinl-yl)-benzoová kyselina, etylester ’H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 8,00 (s, IH), 7,73 (s, IH), 7,52 (d, IH), 7,19 (bs, IH), 5,53-5,39 (m, IH), 4,36- 4,21 (q, 2H), 4,14-4,01 (m, IH), 3,98-3,83 (m, IH), 2,71-2,58 (m, IH), 2,43-2,29 (m, IH), 1,41-1,28 (t, 3H), 0,73-0,59 (m, 2H), 0,52-0,37 (m, 2H)) použitím 3-chlór-2,5-difluór-4-(3-[l,2,3]-triazoll-yl-pyrolidin-l-yl)benzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 2q).

PRÍKLAD 4 Hydrolýza esteru

Všeobecný postup

Roztok esteru 4-(substituovaný pyrolidin-1-yl)2-cyklopropylaminobenzoovej kyseliny (Príklad 3) a vodného hydroxidu sodného (10-20 ekv., l,0N) v tetrahydrofuráne a metanolu je zahrievaný 16 až 24 h pri 70 °C. Roztok je ochladený, zriedený vodou a čiastočne koncentrovaný pod vákuom. Získaný roztok je okyslený na pH 6 vodnou l,0N chlorovodíkovou kyselinou, potom je pH upravené na pH 7-8 s 5% roztokom NaHCO₃ a extrahovaný etylacetátom. Spojené organické extrakty sú sušené nad Na2SO₄, filtrované a koncentrované vo vákuu za získania 4-(substituovaný pyrolidín-l-yl)-2cyklopropylaminobenzoovej kyseliny.

103

01-1637-02-Ce (a) 4-[(S)-3-terc-Butoxykarbonylaminopyrolidin-l-ylJ-2-cyklopropylamino3,5-difluórbenzoová kyselina

Roztok 4-[(S)-3-terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-2-cyklopropylamino-3,5-difluórbenzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 3a, 1,4 g, 3,29 mmol) a vodného hydroxidu sodného (1,33 N, 15,0 ml, 20,0 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) a metanole (50 ml) je zahrievaný počas 3 h pri 50°C. Roztok je ochladený, zriedený vodou a čiastočne koncentrovaný vo vákuu. Získaný roztok je okyslený na pH 6 vodnou IN chlorovodíkovou kyselinou a potom je pH upravené na pH 7-8 5% NaHCC>3 a extrahovaný chloroformom. Spojené organické extrakty sú sušené nad Na2SO4, filtrované a koncentrované za získania zlúčeniny uvedenej v názve ako bledej žltej pevnej látky (1,31 g).

^lH NMR (DMSO-dô): δ 12,65 (bs, 1H), 7,48 (bs, 1H), 7,27-7,14 (m, 2H), 4,08- 3,92 (m, 1H), 3,85-3,45 (m, 3H), 3,45-3,29 (m, 1H), 2,86-2,74 (m, 1H), 2,10-1,91 (m, 1H), 1,89-1,72 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,71-0,60 (m, 2H), 0,470,38 (m, 2H).

(b) 4-[(S)-3-terc-Butoxykarbonylaminopyridin-l-yl ]-2-cy klop ropy lamino3,6-difluórbenzoová kyselina

O

104

01-1637-02-Če

Roztok 4-[(S)-3-terc-bUtoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-2-cyklopropylamino-3,6-difluórbenzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 3b, 1,45 g, 3,40 mmol) a vodného hydroxidu sodného (1,33 N, 17,0 ml, 22,6 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) a metanole (50 ml) je zahrievaný počas 21 h pri 50°C. Roztok je ochladený, zriedený vodou a potom čiastočne koncentrovaný

I vo vákuu. Získaný roztok je okyslený na pH 6 vodnou IN chlorovodíkovou kyselinou a potom je pH upravené na pH 7-8 5% NaHCCh a extrahovaný trikrát etylacetátom. Spojené organické extrakty sú sušené nad Na2SO₄, filtrované a koncentrované pod vákuom za získania zlúčeniny uvedenej v názve ako bledozelenej pevnej látky (1,33 g).

’H NMR (DMSO-de): δ 7,21 (bd, IH), 5,83 (dd, IH), 4,12- 3,98 (m, IH), 3,75-3,20 (m, 5H), 2,88-2,78 (m, IH), 2,14-1,96 (m, IH), 1,90-1,73 (m, IH), 1,39 (s, 9H), 0,69-0,59 (m, 2H), 0,45-0,36 (m, 2H).

(c) 4-[(S)-3-terc-Butoxykarbonylaminopyrolidin-l-ylJ-3-chlôr-2-cyklopropylamino-5-fluór benzoová kyselina

Do roztoku 4-[(S)-3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-3chloro-2-cyklopropylamino-5-fluórbenzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 3c, 2,90 g, 6,56 mmol) v metanole (30 ml) a tetrahydrofuráne (30 ml) je pridaný IN roztok hydroxidu sodného (50 ml). Reakčná zmes je miešaná pri 80 °C počas 20 h, ochladená na teplotu miestnosti a zriedená etylacetátom. Organická vrstva je premytá IN chlorovodíkovou kyselinou, vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad Na2SO₄, filtrovaná a filtrát je koncentrovaný za získania zlúčeniny uvedenej v názve ako pevnej látky (2,74 g). MS Cl: m/z 414 (MH⁺).

105

01-1637-02-Če (d) 4-[(S)-3-terc-Butoxykarbonylaminopyrolidin-l-yl]-2-cyklopropylamino-3,5,6-trifluórbenzoová kyselina

Roztok benzyl 4- [(S)-3 -(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-1 -y 1 ]-2cykloprúpylamino-3,5,6-trifluórbenzoátu (Príklad 3d, 3,68 g, 7,31 mmol) l,0N NaOH (75 ml), metanolu (50 ml) a tetrahydrofuránu (50 ml) je zahrievaný počas 24 h pri 50 °C. Zmes je čiastočne koncentrovaná vo vákuu a potom extrahovaná dichlórmetánom. Vodná fáza je upravená na pH 7,5 použitím 1,0 M HCl a extrahovaná etylacetátom. Spojené etylacetátové extrakty sú sušené nad NazSO^, filtrované a koncentrované pod vákuom za získania 4-[(S)-3-terc-butoxykarbonylaminopyridin-l-yl]-2-cyklopropylamino-3,5,6-trifluór-benzoovej kyseliny ako pevnej látky (2,9 g). Tento materiál je použitý bez ďalšej purifikácie.

^!H NMR (DMSO-d₆): δ 7,19 (bd, IH), 4,12- 3,95 (m, IH), 3,83-3,52 (m, 3H), 3,48-3,33 (m, IH), 2,83-2,69 (m, IH), 2,10-1,94 (m, IH), 1,89-1,72 (m, IH), 1,49 (s, 9H), 0,70-0,56 (m, 2H), 0,44-0,33 (m, 2H).

(e) 2-Cyklopropylamino-5-fluór-4-pyrolidin-l-ylbenzoová kyselina

106

01-1637-02-Ce

Do roztoku 4-(pyrolidin-l-yl)-2-cyklopropylamino-5-fluórbenzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 3e, 3,10 g, 10,4 mmol) v metanole (50 ml) a tetrahydrofuráne (20 ml) je pridaný IN roztok hydroxidu sodného (35 ml). Reakčná zmes je miešaná pri 80 °C počas 20 h, ochladená na teplotu miestnosti a zriedená etylacetátom. Organická vrstva je premytá IN chlorovodíkovou kyselinou, vodou a soľankou. Organická' vrstva je sušená nad MgSO₄, filtrovaná a filtrát je koncentrovaný za získania zlúčeniny uvedenej v názve ako pevnej látky (2,47 g). MS CI: m/z 263 (M⁺).

(f) 4-[3-(terc-Butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-5-fluór-2-izopropylaminobenzoová kyselina

Roztok benzyl 4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-5-fluór2-izopropylaminobenzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 3f, 1,5 g, 3,40 mmol), vodného 1 M hydroxidu sodného (50 ml), tetrahydrofuránu (40 ml) a metanolu (40 ml) je zahrievaný pri 70 °C počas 25 h. Roztok je ochladený, zriedený vodou a potom čiastočne koncentrovaný. Získaný roztok je okyslený na pH 7-8 vodnou 1,0 M chlorovodíkovou kyselinou a extrahovaný

I etylacetátom. Spojené organické extrakty sú sušené nad Na2SO₄, filtrované a koncentrované pod vákuom za získania zlúčeniny uvedenej v názve ako pevnej látky (1,25 g). MS EI:m/z 380 (M⁺).

(s) 4-[3-(terc-Butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-2-sek-butylamino-3chlór-5-fluór benzoová kyselina

107

01-1637-02-Če t-BuO

O

Roztok 4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l -yl]-2-sek-butylamino-3-chlór-5-fluórbenzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 3g, 3,57 g, 7,79 mmol) a l,0N hydroxidu sodného (50 mmol) a metanolu (80 ml) je zahrievaný

16,5 h pri 80 °C. Zmes je čiastočne odparená, zriedená vodou (150 ml) a pH je upravené na pH 7-8 použitím 1,0 M chlorovodíkovej kyseliny. Zmes je extrahovaná etylacetátom, sušená nad Na2SO₄ a koncentrovaná pod vákuom za získania zlúčeniny uvedenej v názve ako takmer bielej pevnej látky (3,26 g), ktorá bola použitá bez ďalšej purifikácie. MS EI: m/z 430 (M⁺).

(h) 4-f3-(terc-Butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-2-cyklopropylaminoS-fluór-3-metoxy benzoová kyselina t-BuO

Roztok benzyl 4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-2-cyklopropylamino-5-fluór-3-metoxybenzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 3h, 0,173 g, 0,395 mmol) a vodného hydroxidu sodného (1,33N, 2,0 ml, 2,66 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) a metanole (30 ml) je zahrievaný 22 h pri 70°C. Roztok je ochladený, zriedený vodou a čiastočne koncentrovaný vo vákuu. Získaný roztok je okyslený na pH 6 vodnou IN chlorovodíkovou kyselinou a potom je pH upravené na pH 7-8 5% roztokom NaHCC>3 a

108

01-1637-02-Ce extrahovaný etylacetátom. Spojené organické extrakty sú sušené nad Na2SO₄, filtrované a koncentrované pod vákuom za získania zlúčeniny uvedenej v názve ako žltej pevnej látky (0,160 g).

’H NMR (CDC1₃): δ 7,46 (d, 1H), 4,80- 4,69 (bs, 1H), 4,33-4,18 (m, 1H), 3,90-3,45 (m, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,43-3,32 (m, 1H), 2,91-2,80 (m, 1H), 2,282,10 (m, 1H), 1,96-1,78 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 0,63-0,52 (m, 4H).

(i) 4-[3-(terc-Butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-2-cyklobutylamino-5-fluórbenzoová kyselina

Roztok 4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-2-cyklobutylamino-5-fluórbenzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 3i, 1,51 g, 3,58 mmol) a vodného hydroxidu sodného (1,33N, 20,0 ml, 26,6 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml) a metanole (40 ml) je refluxovaný 19 h. Roztok je ochladený, zriedený vodou a čiastočne koncentrovaný vo vákuu. Získaný roztok je okyslený na pH 6 vodnou l,0N chlorovodíkovou kyselinou a potom je pH upravené na pH 7-8 5% roztokom NaHCCb a extrahovaný etylacetátom. Spojené organické extrakty sú sušené nad Na2SO₄, filtrované a koncentrované pod vákuom za získania zlúčeniny uvedenej v názve ako žltej pevnej látky (1,353 g). MS EI: m/z 394 (MH⁺).

(j) 4-[3-(terc-Buíoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-2-cyklopropylamino3--fluórbenzoová kyselina

109

01-1637-02-Če

Roztok 4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-2-cyklopropylamino-3-fluórbenzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 3j, 1,34 g, 3,29 mmol) a vodného hydroxidu sodného (2N, 20 ml) v tetrahydrofuráne (20 ml) a metanole (20 ml) je refluxovaný 1 h. Roztok je čiastočne koncentrovaný vo vákuu, potom je okyslený na pH 6 a extrahovaný etylacetátom. Spojené organické extrakty sú sušené nad Na2SO₄, filtrované a koncentrované . za získania zlúčeniny uvedenej v názve (1,40 g).

^!H NMR (CDC1₃): δ 7,59 (dd, 1H), 6,06 (dd, 1H), 4,80- 4,70 (bd, 1H), 4,384,22 (m, 1H), 3,79-3,50 (m, 3H), 3,47-3,35 (m, 1H), 2,98-2,87 (m, 1H), 2,302,14 (m, 1H), 1,97-1,84 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 0,69-0,54 (m, 4H).

(k) 4-[3-(terc-Butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-5-chlór-2-cyklop r opylamino-3-fluór benzoová kyselina

Roztok 4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-5-chlór-2-cyklopropylamino-3-fluórbenzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 3k, 2,00 g, 4,50 mmol) a vodného hydroxidu sodného (2N, 20 ml) v tetrahydrofuráne (20 ml) a metanole (20 ml) je refluxovaný počas 1 h. Roztok je čiastočne koncentrovaný vo vákuu, okyslený na pH 6 a extrahovaný chloroformom. Spojené organické extrakty sú sušené nad Na2SO₄, filtrované a koncentrované za získania zlúčeniny uvedenej v názve (1,70 g).

^]H NMR (CDCI3): δ 7,71 (d, 1H), 4,91- 4,82 (bd, 1H), 4,40-4,25 (m, 1H), 3,77-3,69 (m, 2H), 3,53-3,34 (m, 2H), 3,00-2,88 (m, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 0,72-0,54 (m, 4H).

110

01-1637-02-Če

Nasledujúce zlúčeniny sú syntetizované podľa všeobecných postupov príkladov 4a-k.

(l) 4-(3-terc-Butoxykarbonylaminopyrolidin-l -yl)-2-cyklopropylamino-5fluór-3-metylbenzoová kyselina ([MS ES, MH⁺] m/z 394) použitím 4-(3-tercbutoxykarbonylaminopyrolidin-1 -yl)-2-cyklopropylamino-5-fluór-3-metylbenzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 31).

(m) 4-[3-(terc-Butoxykarbonylaminometyl)pyrolidin-l-yl]-2-cyklopropylamino-5-fluór-3-metylbenzoová kyselina ([MS ES, M+1] m/z 408) použitím 4-[3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)-pyrolidin-l-yl]-2-cyklopropylamino-5fluór-3-metylbenzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 3m).

(n) 4-(3-terc-Butoxykarbonylaminopyrolidin-l-yl)-2-cyklopropylamino-3-fluór-5-metoxybenzoová kyselina (¹}] NMR (200 MHz, CDCI3): δ 12,50 (bs, 1H), 7,18-7,09 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,07-3,90 (m, 1H), 3,80-3,50 (m, 2H),

3.66 (s, 3H), 3,42-3,29 (m, 2H), 2,88-2,71 (m, 1H), 2,10-1,91 (m, 1H), 1,861.67 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,70-0,57 (m, 2H), 0,46-0,31 (m, 2H)) použitím 4(3-terc--butoxykarbonylaminopyrolidin-l -yl)-2-cyklopropylamino-3-fluór-5metoxy-benzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 3n).

(o) 4-[3-(terc-Butoxykarbonylaminometyl)pyrolidin-l -yl]-2-cyklopropylamino-5-fluór-3-metoxybenzoová kyselina ([MS ES, M+1] m/z 424) použitím 4-[3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)-pyrolidin-l-yl]-2-cyklopropylamino-5fluór-3-metoxybenzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 3o).

(p) 4-(3-terc-Butoxykarbonylaminopyrolidin-l-yl)-2-cyklopropylamino-3etoxy-5-fluórbenzoová kyselina ([MS ES, MH⁺] m/z 424) použitím 4-(3-tercbutoxykarb onyl ami nopyrolidin-1 -y l)-2-cyklopropy lamino-3-etoxy-5-f luórbenzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 3p).

111

01-1637-02-Če (q) 3-(Benzyloxyiminometyl)-4-(3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-l yl)-2-cyklopropylamino-5-fluórbenzoová kyselina ([MS ES:m/z 513(MH⁺)]) použitím 3-(benzyloxy iminometyl)-4-(3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidinl-yl)-2-cyklopropylamino-5-fluórbenzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 3q).

(r) 3-Chlór-2-cyklopropylamino-5-fluór-4-(3-[l ,2,3]-triazol-l -y.l-pyrolidinl-yl)-benzoová kyselina (‘H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 8,50 (bs, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,54-5,39 (m, 1H), 4,13- 3,97 (m, 1H), 3,92-3,85 (m, 1H), 3,683,63 (m, 1H), 3,54-3,42 (m, 1H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,78-2,60 (m, 1H), 2,392,33 (m, 1H), 0,70-0,58 (m, 2H), 0,58-0,46 (m, 2H)) použitím 3-chlór-2cyklopropylamino-5-fluór-4-(3-[l ,2,3]-triazol-l-yl-pyrolidin-l-yl)benzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 3r).

PRÍKLAD 5

Syntéza N-substituovaných antranilových kyselín (a) 2-Cyklopropylamino-4,5-difluórbenzoová kyselina

Do roztoku 4,5-difluórantranilovej kyseliny (1,13 g, 6,53 mmol) v bezvodom metanole (40 ml) sa pridajú molekulárne sita (3 Á), kyselina octová (3,70 ml, 65,3 mmol) a [(l-etoxycyklopropyl)oxy]trimetylsilán (5,25 ml, 26,11 mmol). Po 30 minútach je pridaný kyanotetrahydroboritan sodný (2,08 g, 32,64 mmol) a reakčná zmes je zahrievaná k refluxu. Po .16 h sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, filtruje, premyje sa metanolom a spojený filtrát sa koncentruje pod vákuom za získania viskózneho oleja. Výsledný olej je rozpustený v etylacetáte a premytý 1,0 M chlorovodíkovou

112

01-1637-02-Če kyselinou, vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad MgSO₄, filtrovaná a filtrát je koncentrovaný vo vákuu za získania béžovej pevnej látky (1,32 g). MS Cl: m/z 212 (M⁺).

(b) 5-Chlór-2-cyklopropylamino-4-fluórbenzoová kyselina

Do roztoku 4,5-difluórantranilovej kyseliny (1,20 g, 6,37 mmol) v bezvodom metanole (50 ml) sa pridajú molekulárne sita (3 Á), kyselina octová (3,70 ml, 65,3 mmol) a [(1-etoxycyklopropyl)oxy]trimetylsilán (5,12 ml, 25,5 mmol). Po 30 minútach je pridaný kyanotetrahydroboritan sodný (2,03 g, 31,9 mmol) a reakčná zmes je zahrievaná k refluxu. Po 16 h sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, filtruje, premyje metanolom a spojený filtrát sa koncentruje pod vákuom za získania viskózneho oleja. Výsledný olej je rozpustený v etylacetáte a premytý 1,0 M chlorovodíkovou kyselinou, vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad MgSO₄, filtrovaná a filtrát je koncentrovaný vo vákuu za získania béžovej pevnej látky (1,78 g). MS Cl: m/z 228 (M+).

(c) 2-(2₎4-Difluóranilino)-4,5-difluórbenzoová kyselina

113

01-1637-02-Če

Diizopropylamid lítny je generovaný pri -5°C zlúčením diizopropylamínu (7,2 ml, 51 mmol) a n-butyllítia (33 ml, 53 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (150 ml) v inertnej atmosfére. Po 0,5 h je roztok ochladený na -78 °C a je pridaný 2,4-difluóranilín (3,46 ml, 34 mmol) a miešaný počas 2 h. Pridá sa 2,4,5-trifluórbenzoová kyselina (3,0 g, 17 mmol) a zmes je postupne ponechaná ohriať na teplotu miestnosti počas 18 h. Pridá, sa nasýtený roztok chlorovodíka/dioxánu (10 ml) a po 1 h sa zmes koncentruje na pevnú látku. Pevná látka je rozpustená v chloroforme a premytá 1,0 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a soľankou, Roztok je sušený, koncentrovaný vo vákuu a purifikovaný chromatografiou na kolóne (3:1 etylacetát/hexán) za získania 2-(2,4-difluóranilino)-4,5-difluórbenzoovej kyseliny (2,18 g).

’H NMR (CDCb): δ 8,95 (bs, IH), 7,80-7,75 (m, 2H), 7,50-6,85 (m, 3H), 6,62-6,40 (m, IH). MS El: m!z 286 (M⁺).

(d) 3-Chlór-2-cyklopropylamino-4,5-difluórbenzoová kyselina

V utesnenej banke je miešaná zmes 2-bróm-3-chlór-4,5-difluórbenzoovej kyseliny (Príklad 20, 7,96 g, 29,3 mmol), cyklopropylamínu (4,20 ml, 58,7 mmol) octanu draselného (5,77 g, 58,6 mmol), monohyďrátu octanu draselného (0,50 g, 2,5 mmol) a trietylamínu (4,9 ml, 35,19 mmol) v izopropylalkohole pri 80 °C. Po 16 h je reakčná zmes koncentrovaná vo vákuu a získaný zvyšok je rozpustený v etylacetáte. Organická vrstva je premytá 1,0 M chlorovodíkovou kyselinou, vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad MgSO₄ a filtrovaná. Filtrát je koncentrovaný vo vákuu a purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (50% izopropylalkohol/1 %

114

01-1637-02-Če kyselina mravčia/94% dichlórmetán) za získania zlúčeniny uvedenej v názve (4,62 g). MS CI: m/z 248 (MH⁺).

PRÍKLAD 6

Syntéza terc-butylesterov kyseliny hydrazínkarboxylovej (a) terc-butylester kyseliny (2-cyklopropylamino-4,5-difluórbenzoyl)hydrazínkarboxylovej

Boe

Do roztoku 2-cykIopropylamino-4,5-difluórbenzoovej kyseliny (Príklad 5) (1,32 g, 6,19 mmol) a terc-butylkarbazátu (1,30 g, 9,75 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) sa pridá l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (1,87 g, 9,75 mmol). Po 16 h je reakčná zmes zriedená dichlórmetánom a premytá nasýteným NaHCCb, vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad MgSO4 a filtrovaná. Filtrát je koncentrovaný vo vákuu a purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (1:2 etylacetát/hexán) za získania N2-(2cyklopropylamino-4,5-difluórbenzoyl)hydrazínkarboxylovej kyseliny, tercbutylesteru ako pevnej látky (1,65 g). MS EI: m/z 328 (M+).

(b) [2-(2,4-Difluóranilino)-4,5-difluórbenzoyl]hydrazinkarboxylová kyselina, terc-butylester

O

H

Boe.

F

115

01-1637-02-Ce

Do roztoku 2-(2,4-difluóranilino)-4,5-difluórbenzoovej kyseliny (Príklad. 5, 2,18 g, 7,6 mmol) a terc-butylkarbazátu (5,78 g, 11,8 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) sa pridá l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (2,25 g, 11,77 mmol). Po 16 h miešaní pri teplote miestnosti je reakčná zmes zriedená dichlórmetánom a potom premytá nasýteným NaHCCb, vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad Na2SC>4, koncentrovaná vo ' vákuu a purifikovaná rýchlou chromatografiou na kolóne (1:3 etylacetát/hexán) za získania [2-(2,4-difluóranilino)-4,5-difluórbenzoyl]hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru ako pevnej látky (2,20 g). MS EI: m/z 400 (M+).

(c) (3-Chlór-2-cyklopropylamino-4,5-diJluórbenzoyl)-hydrazinkarboxylová kyselina, terc-butylester

Boe

Do roztoku 3-chlór-2-cyklopropylamino-4,5-difluórbenzoovej kyseliny (Príklad 5, 2,09 g, 8,45 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) je pridaný tercbutylkarbazát (1,67 g, 12,7 mmol) a 1 -etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (2,43 g, 12,7 mmol). Po 16 h je reakčná zmes zriedená dichlórmetánom a premytá nasýteným NaHCO3, vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad MgSCU a filtrovaná. Filtrát je koncentrovaný vo vákuu a • I ' purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (1:2 etylacetát/hexán) za získania zlúčeniny uvedenej v názve (1,93 g). MS EI: m/z 360 (M+).

(d) (5-Chlór-2-cyklopropylamino-4-fluórbenzoyl)hydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester ? H A,..,N

Cl

Boe

116

01-1637-02-Če

Do roztoku 5-chlór-2-cyklopropylamino-4-fluórbenzoovej kyseliny (Príklad

5, 1,48 g, 6,46 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) je pridaný terc-butylkarbazát *

(1,28 g, 9,69 mmol) a l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (1,86 g, 9,69 mmol). Po 16 h je reakčná zmes zriedená dichlórmetánom a premytá nasýteným NaHCO_3> vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad MgSO4 a filtrovaná. Filtrát je koncentrovaný vo vákuu a purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (1:2 etylacetát/hexán) za získania (3-chlór-2cyklopropylamino-4,5-difluórbenzoyl)hydrazínkarboxylovej kyseliny, tercbutylester ako pevnej látky (1,04 g). MS Cl: m/e 344 (M⁺+l).

PRÍKLAD 7

Syntéza terc-butylesterov 4-heterocyklobenzoylhydrazínkarboxylovej kyseliny

Všeobecný postup A

Roztok substituovaného terc-butylesteru benzoylhydrazínkarboxylovej kyseliny z príkladu 6 (kde R⁷ = F), heterocyklického amínu (2 ekv.) a trietylamínu (10 ekv.) je miešaný v dimetylsulfoxide alebo N,Ndimetylformamide (6 ml) pri 120 °C v utesnenej skúmavke 16 h. Po ochladení na teplotu miestnosti je reakčná zmes zriedená etylacetátom a premytá nasýteným NaHCO₃, vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad MgSO4, filtrovaná a filtrát je koncentrovaný za získania hnedého zvyšku. Rozotrenie s dietyléterom alebo purifikácia rýchlou chromatografiou na kolóne (etylacetát/hexán) poskytne produkt.

Všeobecný postup B

Do suspenzie kyseliny benzoovej z príkladu 4 (3,30 mmol) a tercbutylkarbazátu (1,5 ekv.) v bezvodom dichlórmetáne sa pridá l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (1,5 ekv.). Zmes je miešaná pri teplote miestnosti počas 20 h, naliata do nasýteného NaHCO₃ a

117

01-1637-02-Če extrahovaná dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sú premyté soľankou, sušené nad Na2SO4, filtrované a koncentrované vo vákuu. Purifikácia rýchlou chromatografiou na kolóne (etylacetát/hexán) poskytne zlúčeniny uvedené v názvoch.

Nasledujúce zlúčeniny sú syntetizované podľa všeobecného postupu A alebo B, uvedených hore:

a) N'-{4-[3-(terc-Butoxykarbonylaminometyl)-pyrolidin-l -yl]-2-cyklopropylamino-5-fluórbenzoyl}-hydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester (MS Cl: m/z 508 (MH+)) použitím (2-cyklopropylamín-4,5-difluórbenzoyl)hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 6a) a 3-(tercbutoxykarbonylaminometyl)pyrolidínu (Všeobecný postup A).

b) N'-4-[4-(terc-Butoxykarbonylpiperazin-l -yl)-2-cyklopropylamino-5fluórbenzoyljhydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester (MS Cl: m/z 494 (MH+)) použitím (2-cyklopropylamino-4,5-difluórbenzoyl)hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 6a) a 4-terc-butoxykarbonylpiperazínu (Všeobecný postup A).

c) N'-{4-[3-(terc-Butoxykarbonylaminometyl)-3-metylpyrolidin-l-yl]-2cyklopropylamino-5-fluórbenzoyl}hydrazínkarboxylová kyselina terc-butylester (MS Cl: m/z 522 (MH+)) použitím (2-cyklopropylamín-4,5difluórbenzoyl)hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 6a) a 3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)-3-metylpyrolidínu (Sanchez J.P., Bridges A.J., Busch., Domagala J.M., Goglioti R.D., Hagen S.E., Heifetz C.L., Joannides E.T., Sesnie J.C., a kol. J. Med. Chem., 1992;35(2):361 -367) (Všeobecný postup A).

d) N'-[4-(6-terc-Butoxykarbonylamín-3-azabicyklo[3.1,0]hex-3-yl)-2cyklopropylamino-5-fluórbenzoyl]hydrazínkarboxylová kyselina, tercbutylester (MS Cl: m/z 506 (MH+)) použitím (2-cyklopropylamín-4,5diflourobenzoyl)-hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 6a)

118

01-1637-02-Ce a (3-aza-bicyklo[3.1.0]hex-6-yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Brigity K.E., 1991, EP 413455] (Všeobecný postup A).

e) N'-{4-[(S)-3-(terc-Butoxykarbonyl-N-metylamín)pyrolidin-l -yl]-2cyklopropylamino-5-fluórbenzoyl}hydrazínkarboxylová kyselina, tercbutylester (MS Cl: m/z 508 (MH+)) použitím (2-cyklopropylamín-4,5difluórbenzoyl)-hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 6a) a (S)-3-(terc-butoxykarbonyl-N-metylamín)pyrolidínu (Chu D.T., Li Q., Cooper C.S., Fung A.K.L., Lee C.M., Plattner J.J., PCT medz.prihláška, 1995:255. WO 9510519) (Všeobecný postup A).

f) N'-{4-[(S)-3-(terc-Butoxykarbonylamín)pyrolidin-l-yl]-2-(2,4-difluóranilín)-5-fluórbenzoyl}hydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester (MS Cl: m/z 566 (MH+)) použitím [2-(2,4difluoroanilin)-4,5-difluórbenzoyl]hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 6b) a (S)-pyrolidin3-yl-karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Všeobecný postup A).

g) N'-{4-[(S)-3-terc-Butoxykarbonylamín)pyrolidin-l-yl]-2-cyklopropylamín-3,5-difluórbenzoyl}hydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester (MS Cl: m/z 538 (MH+)) použitím 4-[(S)-3-terc-butoxy-karbonylaminopyrolidinl-yl]-2-cyklopropylamín-3,5-difluórbenzoovej kyseliny (Príklad 4a) (Všeobecný postup B).

h) N'-{4-[(S)-3-terc-Butoxykarbonylamín)pyrolidin-l-yl]-2-cyklopropyl amín-3,6-difluórbenzoyl}hydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester (’H NMR (CDC1₃): δ 8,08 (bs, 2H), 6,50 .(bs, 1H), 5,70 (dd, 1H), 5,70 (dd, 1H), 4,76-4,68 (m,lH), 4,37-4,23 (m,lH), 3,78-3,68 (m,lH), 3,65-3,42 (m,2H), 3,40-3,30 (m,lH), 2,96-2,83 (m, 1H), 2,28-2,14 (m,lH), 2,00-1,84 (m,lH), 1,49 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 0,68-0,61 (m, 2H), 0,58-0,48 (m, 2H)) použitím 4[(S)-3-terc-butoxykarbonylaminpyrplidin-l -yl]-2-yl-cyklopropylamín-3,6difluórbenzoovej kyseliny (Príklad 4b) (Všeobecný postup B).

119

01-1637-02-Če

i) N'-{4-[(S)-3-(terc-Butoxykarbonylamín)pyrolidin-l-yl]-2-cyklopropylamín-3,5,3-trifluórbenzoyl}hydrazínkarboxylová kyselina terc-butylester (*H NMR (CDC1₃):ô 8,04 (bd, IH), 7,55 (bs, IH), 6,52 (bs, IH), 4,79-4,67 (m,lH), 4,37-4,19 (m,lH), 3,97-3,55 (m,3H), 3,53-3,40 (m,lH), 2,90-2,75 (m,lH), 2,29-2,06 (m,lH), 1,96-1,75 (m,lH), 1.49 (s,9H), 1,46 (s,9H), 0,690,57 (m,2H), 0,54-0,43 (m,2H), 0,54-0,43 (m,2H)) > použitím 4-[(S)-3-tercbutoxykarbonylaminpyrolidin-l-yl]-2-cyklopropylamín-3,5,6-trifluórbenzoovej kyseliny (Príklad 4d) (Všeobecný postup B).

j) N'-{4-[(S)-3-(terc-Butoxykarbonylamín)pyrolidin-l-yl]-3-chlór-2-cyklopropylamino-5-fluórbenzoyl}hydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester (MSCI: m/z 528 (MH+)) použitím 4-[(S)-3-terc-butoxykarbonylamino-pyrolidin-1 -yl]-3-chlór-2-cyklopropylamino-5-fluórbenzoovej kyseliny (Príklad 4c) (Všeobecný postup B).

k) N'-[(S)-4-(7-terc-Butoxykarbonylamín-5-azaspir[2.4]hept-5-yl)-2-cyklopropylamino-5-fluórbenzoyl]hydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester (MS CI: m/z 520 (MH+)) použitím (2-cyklopropylamín-4,5-difluórbenzoyl)hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 6a) a (5-azaspiro[2,4]hept-7-yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Všeobecný postup A).

l) N'{4-[(R)-3-(l-terc-Butoxykarbonylamin-l-metyl)pyrolidin-l-yl]-3chlór-2-cyklopropylamino-5-fluórbenzoyl}hydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester (MS CI: m/z 570 (MH+)) použitím (3-chlór-2-cyklopropyamín4,5-difluórbenzoyl)hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 6c) a [(R)-3-(l-terc-butoxykarbonylamín-l-metyletyl)pyrolidínu (Fedij V., Lenor E.A, III, Suto M.J., Keller J.R., Temple J., Tetrahedron. Asymmetry, 1994;5[7]: 1131-1134) (Všeobecný postup A).

m) N'-[4-(Pyrolidin-l -yl)-2-cyklopropylamino-5-fluórbenzoyl]-hydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester (MS CI: m/z 379 (MH+)) použitím 2cyklopropylamino-5-fluoro-4-pyrolidin-l-ylbenzoovej kyseliny (Príklad 4e) (Všeobecný postup B).

120

01-1637-02-Če

n) N'-{4-[3-terc-Butoxykarbonylamín)pyrolidin- l-yl]-5-fluoro-2-izopropylaminobenzoyl}hydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester (MS El: m/z 496 (MH+)) použitím 4-[3-terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-5fluoro-2-izopropylamínbenzoovej kyseliny (Príklad 4f) (Všeobecný postup B).

I

o) N'-{4-[3-terc-Butoxykarbonylamino)pyrolidin-l -yl]-2-sek-butylamino-3chlór-5-fluórbenzoyl}hydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester (MS El: m/z 544 (MH+)) použitím 4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-2sek-butylamino-3-chlór-5-fluórbenzoová kyselina (Príklad 4 g) (Všeobecný postup B)

p) N'-{4-[3-terc-Butoxykarbonylamín)pyrolidin-l -yl]-2-cyklopropylamino-5-fluór-3-metoxyl}hydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester (MS El: m/z 524 (MH+)) použitím 4-[3-terc-butoxykarbonylamino)-pyrolidin-l-yl]-2-cyklopropylamino-5-fluór-3-metoxybenzoovej kyseliny (Príklad 4h) (Všeobecný postup B).

q) N{ '4-[3-(terc-Butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-2-cyklobutylamín-5fluórbenzoyl}hydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester (MS El: m/z 394(M+)) použitím 4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyroiidin-1 -yl]-2-cyklobutylamino-5-fluórbenzoovej kyseliny (Príklad 4i) (Všeobecný postup B).

r) N'-{4-[3-(terc-Butoxykarbonylamino)pyrolidin-1 -yl]-2-cyklopropylamino-3-fluórbenzoyl}hydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester (MS El: m/z 494 (MH+)) .použitím 4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-2-cyklopropylamino-3-fluórbenzoovej kyseliny (Príklad 4j) (Všeobecný postup B).

s) N'-{4-[3-(terc-Butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-5-chloro-2-cyklopropylamino-3-fluórbenzoyl}hydrazínkarboxylová kyselina terc-butylester (*H NMR (CDC1₃):ô 8,77 (bs, 1H), 7,35 (d,lH), 6,82 (bs, 1H), 6,55 (bs, 1H), 5,01-4,97 (m, 1H), 4,29 (bs, 1H), 3,74-3,57 (m,2H), 3,471-3,24 (m, 2H), 2,84121

01-1637-02-Če

2,75 (m,lH), 2,33-2,16 (m,lH), 1,92-1,72 (m,lH), 1,47 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 0,69-0,62 (m,2H), 0,60-0,50 (m,2H)) použitím 4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-5-chloro-2-cyklopropylamino-3-fluórbenzoovej kyseliny (Príklad 4k) (Všeobecný postup B).

t) N'-[4-(3-terc-Butoxykarbonylaminopyrolidin-l-yl)-2-cyklopropylamino-5fluoro-3-metylbenzoyl]hydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester ([MS ES, MH +] m/z 508) použitím 4-(3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-l-yl)-2-cyklopropylamino-5-fluoro-3-metylbenzoovej kyseliny (Príklad 41) (Všeobecný postup B).

u) N'-{4-[3-(terc-Butoxykarbonylaminometyl)pyrolidin-l-yl]-2- cyklopropylamino-5-fluór-3-metylbenzoyl}hydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester ([MS ES, MH+] m/z 522) použitím 4-[3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)pyrolidin-l-yl]-2-cyklopropylamino-5-fluoro-3-metyl benzoovej kyseliny (Príklad 4m) (Všeobecný postup B).

v) N'-[4-(3-terc-Butoxykarbonylaminopyrolidin-l-yl)-2-cyklopropylaminor3-fluór-5-metoxybenzoyl]hydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester. ([MS ES, MH2+2] m/z 525) použitím 4-(3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-lyl)-2-cyklopropylamino-3-fluoro-5-metoxybenzoovej kyseliny (Príklad 4n) (Všeobecný postup B).

w) N'-{4-[3-(terc-Butoxykarbonylaminometyl)pyrolidin-l-yl]-2-cyklopropylamino-5-fluór-3-metoxybenzoyl}hydrazínkarboxylová kyselina, tercbutylester ([MS ES, MH2+2] m/z 539) použitím 4-[3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)pyrolidin-1-yl]-2-cyklopropyl amino-5-fluór-3-metoxybenzoovej kyseliny (Príklad 4o) (Všeobecný postup B).

x) N'-[3-(Benzyloxyiminometyl)-4-(3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin1 - yl)-2-cyklopropylamino-5-fluórbenzoyl]hydrazínkarboxylová kyselina, tercbutylester ([MS ES, MH+] m/z 627) použitím 3-(benzyloxyiminometyl)-4-(3122

01-1637-02-Če terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-l-yl)-2-cyklopropylamino-5-fluórbenzoovej kyseliny (Príklad 4q) (Všeobecný postup B).

y) N'-[3-Chloro-2-cyklopropylamino-5-fluoro-4-(3-[l ,2,3-triazol]-l -ylpyrolidin-l-yl)benzoyl]hydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester (‘H NMR (200 MHz, CDCI3): δ 9,90 (bs, IH), 7,97 (s, IH), 7,72 (s, IH), 7,52 (d, IH), 7,17 (bs, IH), 5,51-5,41 (m, IH), 4,59 (bs, IH), 4,06-3,95 (m, IH), 3,873,74 (m, IH), 3,61-3,55 (m, IH), 3,48-3,36 (m, IH), 2,97-2,90 (m, IH), 2,772,59 (m, IH), 2,42-2,31 (m, IH), 1,46 (s, 9H), 0,68-0,50 (m, 4H)) použitím 3-chloro-2-cyklopropylamino-5-fluoro-4-(3-[l ,2,3-triazol]-l -yl-pyrolidin-1 yl)benzoovej kyseliny (Príklad 4r) (Všeobecný postup B).

z) N'-(l-{4-[3-(terc-Butoxykarbonylaminometyl)-piperidin-l-yl]-2cyklopropylamino-5-fluórfenyl}metanoyl)hydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester (MS Cl: m/e 522 (MH+)) z piperidin-3-yl-metylkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Hilpert K., Ackerman J., Banner D.W., Gast A., Gubernátor K., Hadvary P., Labler L., Mueller K., Schmidt G., a kol., J. Med. Chem., 1994;37[23]:3889-3901) a (2-cyklopropylamino-4,5-difluórbenzoxyl)hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 6a) (Všeobecný postup A).

aa) N'-[l-(4-{3-[(terc-Butoxykarbonylizopropylamino)-metyl]pyrolidin-l-yl}2- cyklopropylamino-5-fluórfenyl)metanoyl]-hydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester (MS Cl: m/e 5502 (MH+)) použitím izopropylpyrolidin-3ylmetylamínu (Mich T.F., Culberston T.P., US 4550103) a . (2cyklopropylamino-4,5-difluórbenzoyl)-hydrazínkarboxylovej kyseliny, tercbutylesteru (Príklad 6a) (Všeobecný postup B).

bb) N'-(l-{4-[3-(terc-Butoxykarbonylaminometyl)pyrolidin-l-yl]-5-chloro-2cyklopropylaminofenyl}metanoyl)hydrazínkarboxylová kyselina, tercbutylester (MS Cl: m/e 524 [M++1 ]) použitím (3-chloro-2-cyklopropylamino-4,5difluórbenzoyl)hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 6c) a

3- (terc-butoxykarbonylaminometyl)pyrolidínu (Všeobecný postup A).

123

01-1637-02-Če cc) N'-[4-(3-terc-Butoxykarbonylaminopyrolidin-l -yl)-2-cyklopropyl amino-3-etoxy-5-fluórbenzoyl]hydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester (MS ES: m/z 537 (MH+)) z (4-(3-terc-butoxykarbonylamino-pyrolidin-l-yl)-2-cyklopropylamino-3-etoxy-5-fluórbenzoovej kyseliny (Príklad 4p) (Všeobecný postup A).

PRÍKLAD 8

Syntéza (2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesterov

Všeobecný postup A

Do roztoku terc-butylesteru kyseliny benzoylhydrazínkarboxylovej (z príkladu 7 (0,435 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml) je pridaný uhličitan draselný (0,300 g, 2,18 mol) a trifosgén (0,167 g, 0,566 mmol). Reakčná zmes je refluxovaná 90 min, ochladená na teplotu miestnosti a zriedená etylacetátom. Organická vrstva je premytá vodou a soľankou, potom sušená nad MgSO4 a filtrovaná. Filtrát je koncentrovaný pod vákuom a purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (etylacetát/hexán) za získania zlúčenín uvedených v názve.

Všeobecný postup B

Roztok terc-butylesteru (2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)karbámovej kyseliny (ako je napr. v príklade 14), pyrolidínového postranného reťazca (2 ekv.) a trietylamínu (10 ekv) je miešaný v dimetylsulfoxide alebo acetonitrile (3 ml) pri 80 °C počas 48 h. Po ochladení na teplotu miestnosti je reakčná zmes zriedená etylacetátom a premytá nasýteným NaHCCH, vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad MgSOí, filtrovaná a koncentrovaná. Získaný zvyšok je purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (etylacetát/hexán) za získania zlúčenín uvedených v názve.

124

01-1637-02-Če

Všeobecný postup C

Do roztoku terc-butylsteru C-6- a/alebo C-8-halogenované-(2,4-dioxo1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)karbámovej kyseliny v etanole a tetrahydrofuráne je pridaný trietylamín a 20% paládium na uhlíku. Do reakčnej zmesi je zavádzaný vodík pri vysokom tlaku počas niekoľkých dní, potom je reakčná zmes filtrovaná cez Celit, premytá etanolom a spojený filtrát je koncentrovaný vo vákuu a purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (etylacetát/hexán) za získania zlúčenín uvedených v názve.

Všeobecný postup D

Suspenzia terc-butylesteru kyseliny benzoylhydrazínkarboxylovej (z príkladu 7) a trietylamínu (10 ekv.) je miešaná v bezvodom tetrahydrofuráne počas 5 minút. Fosgén (20% roztok v toluéne, 2 ekv.) je pridaný do suspenzie v jednej dávke. Reakčná zmes je zahrievaná pri 60 °C

4,5 h, ochladená na teplotu miestnosti, naliata do nasýteného roztoku NaHCO₃ a extrahovaná chloroformom. Spojené organické extrakty sú premyté vodou, soľankou a potom sušené nad Na2SO₄, filtrované a koncentrované pod vákuom. Získaný zvyšok je purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (1:1 etylacetát/hexán) za získania zlúčenín uvedených v názve.

Všeobecný postup E

Príslušne substituovaný pyrolidín (1,5-2 ekv.), 3-dibenzylamino-6,7-difluór-1 -substituovaný-lH-chinazolín-2,4-dión (Príklad 16) (1 ekv.) a trietylamín (1 ekv.) sú spojené v acetonitrile a zahrievané k refluxu počas 72 h. Roztok je ochladený, koncentrovaný a opätovne rozpustený v chloroforme. Organický roztok je premytý s l,0N chlorovodíkovou kyselinou, nasýteným NaHCO₃, soľankou a sušený nad síranom horečnatým. Roztok je koncentrovaný za získania zlúčenín uvedených v názve.

125

01-1637-02-Ce

Všeobecný postup F

Roztok terc-butylesteru (2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)karbámovej kyseliny (ako je napr. v príklade 14), pyrolidínového bočného reťazca (2 ekv.) a trietylamínu (10 ekv.) je miešaný v dimetylsulfoxide alebo acetonitrile (3 ml) pri 80 °C počas 40 h. Po ochladení na teplotu miestnosti je reakčná zmes zriedená etylacetátom a premytá nasýteným NaHCC>3, vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad MgSO4, filtrovaná a koncentrovaná. Získaný zvyšok je opätovne rozpustený v metylénchloride a potom spracovaný s di-terc-butyldikarbonátom (2 ekv.). Po 1 h je reakčná zmes koncentrovaná a produkt je purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (etylacetát/hexán) za získania zlúčenín uvedených v názve.

Nasledujúce zlúčeniny sú syntetizované podľa všeobecných postupov AF z príkladu 8:

a) {7-[3-(terc-Butoxykarbonylaminmetyl)pyrolidin-l-yl]-8-chloro-l-cyklopropy l-6-fluór-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl}karbámová kyselina, terc-butylester (MS Cl: m/z 568 (MH+)) z N'-{4-[3-(tercbutoxykarbonylaminometyl)pyrolidin-l -yl]-3-chlór-2-cyklopropylamino-5fluórbenzoyljhydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 18a) (Všeobecný postup A).

b) 7-[4-(terc-Butoxykarbonylpiperazin- l-yl)-8-chloro-l -cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]karbámová kyselina, terc-butylester (MS Cl: m/z 554 (MH+)) z N'-4-[4-(terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-3-chlór-2-cyklopropylamino-5-fluórbenzoyl]hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 18b) (Všeobecný postup A).

c) 7-[3-(terc-Butoxykarbonylaminometyl)-3-metylpyrolidin-l-yl]-8-chloro-lcyklopropyl-6-fluoro-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl}-karbámová kyselina, terc-butylester (MS EI: m/z 582 (MH+)) z N'-{4-[3-(tercbutoxykarbonylaminometyl)-3-metylpyrolidin-l-yl]-3-chloro-2-cyklopropyl126

01-1637-02-Ce amino-5-fluórbenzoyl} hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 18c) (Všeobecný postup A).

d) [7-(6-terc-Butoxykarbonylamín-3-azabicyklo[3.1,0]hex-3-yl)-8-chloro-lcyklopropyl-6-fluoro-2,4-dioxo-l ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]karbámová kyselina, terc-butylester (MS EI: m/z 566 (MH+)) z N'-[4-(6-terc-butoxykarbonylamino-3-azabicyklo[3.1,0]hex-3-yl)-3-chloro-2-cyklopropylamino-5fluórbenzoylhydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 18d) (Všeobecný postup A).

^e) {7-[(S)-3-(terc-butoxykarbonyl-N-metylamino)pyrolidin-l-yl]-8-chlór-lcyklopropyl-6-fluoro-2,4-dioxo-l,4-2H-chinazolin-3-yl}-karbámová kyselina, terc-butylester (MS CI:m/z 568 (MH⁺)) zN'-{4-[(s)-3-(terc-butoxykarbonylN-metylamino)pyrolidin-lyl]-3-chlór-2-cyklopropyl-amino-5-fluór-benzoyl}hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylester (Príklad 18e) (Všeobecný postup A).

f) {7-[(S)-3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-8-chlór-l-(2,4-difluóranilino)-6-fluoro-l,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-chinazolin-3-yl}karbámová kyselina, terc-butylester (*H NMR (CDC1₃):5 7,45-7,38 (m, IH), 6,97-9,81 (m,lH), 6,73-6,66 (m, IH), 6,54-6,41 (m, IH), 7,90-4,81 (bs, IH), 4,31-4,21 (bs, IH), 3,86-3,36 (m,4H), 2,32-2,04 (m, IH), 1,96-1,84 (m,lH), 1,61 (s,9H), 1.45 (s, 9H), zN’-{4-[(S)-3-(terc-butoxykarbonyl-N-amino)pyrolidin-l-yl]-3chlór-2-(2,4-difluóranilino)-5-fluórbenzoyl) hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 18f) (Všeobecný postup A).

g) {7-[(S)-3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropylamino6,8-difluór-(l ,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-chinazolin-3-yl}-karbámová kyselina, terc-butylester (*H NMR (CDC1₃):Ô 7,54 (dd, IH), 6,67 (bs.lH), 4,79-4,68 (bs, IH), 4,39-4,23 (m, IH), 4,10-3,65 (m,3H), 3,58-3,45 (m, IH), 3,73-3,25 (m,lH), 2,30-2,11 (m, IH), 2,03-1,86 (m, IH), 1,50 (s,9H), 1,47 (s, 9H), 1,201,12 (m, 2H), 0,83-0,74 (bs, 2H)) z N'-{4-[(S)-3-(terc-butoxykarbonylamino)127

01-1637-02-Če pyrolidín-1 -yl]-2-cyklopropy lamino-3,5-difluórbenzoyl}hydrazínkarboxylo vej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 5g) (Všeobecný postup A).

h) {7-[(S)-3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropylamino5,8-difluór-l ,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-chinazolin-3-yl}karbámová kyselina, terc-butylester (MS Cl: m/z 338 (M⁺)) z N'-{4-[(S)-3-terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-2-cyklopropylamino-3,6-difluórbenzoyl}hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 5h) (Všeobecný postup A).

i) {7-[(S)-3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-y 1]-1-cyklopropyl-1,4dihydro-2,4-dioxo-5,6,8-trifluór-2H-chinazolin-3-yl}karbámová kyselina, terc-butylester (MS Cl: m/z 556 (M⁺)) z N'-{4-[(S)-3-(terc-butoxy-karbonylamino)pyrolidin-l -yl]-2-cyklopropylamino-3,5,6-trifluórbenzoyl}hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 5i) (Všeobecný postup A).

j) {7-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-1-yl]-8-chlór-l-cyklopropy 1-6fluór-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl}karbámová kyselina, tercbutylester (MS Cl: m/z 552 (MH⁺)) z N'-{4-[(S)-3-terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-3-chlór-2-cyklopropylamino-5-fluórbenzoyl]hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 5j) (Všeobecný postup A).

k) [7-(3-Hydroxymetylpyrolidin- 1-yl) -8-chlór- 1-cyklopropy l-6-fluór-2,4dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]karbámová kyselina, terc-butylester (MS Cl: m/z 467 (MH⁺)) z (8-chlór-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-2,4-dioxo-l ,4dihydro-2H-chinazolin-3-yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 14) a 3-hydroxymetylpyrolidínu (Roussi G., Zhang J., Tetrahedron Letí., 1988; 29 (28): 3481-3482) (Všeobecný postup B).

l) {7-[3-(terc-butoxy karbony laminoetyl)pyrolidin-1-yl]-8-chlór-1-cyklopropy Ιό-fluór- 1,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-chinazolin-3-yl}karbámová kyselina, tercbutylester (MS Cl: m/z 580 (MH⁺)) z (8-chlór-l-cyklopropyl-6,7-difluór-2,4128

01-1637-02-Ce dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 14) a 3-(terc-butoxykarbonylaminoetyl)pyrolidínu (Antonsson K.T., Bylund R.E., Gustafsson N.D., Nilsson N.O.I. WO 9429336) (Všeobecný postup B).

m) [7-(7-terc-butoxykarbonylamino-5-azaspiro[2,4]hept-5-yl)-8-chlór-l cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]karbámová kyselina, terc-butylester (MS Cl: m/z 580 (MH⁺)) z N'-[(S)-4-(7-terc-butoxykarbonylamino)-5-azaspiro[2,4]hept-5-yl)-3-chlór-2-cyklopropylamino-5-fluórbenzoyl]hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 18g) (Všeobecný postup A).

n) {7-[(R)-3-(l-terc-butoxykarbonylamino-l-metyletyl)pyrolidin-l-yl]-8-chlór1 -cykl opropyl-6-fluór-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl}karbámová kyselina, terc-butylester (MS Cl: m/z 596 (MH⁺) z N'-{4-[(R)-3-(l-tercbutoxykarbonylamino-1 -metyletyl)pyrolidin-l-yl]-3-chlór-2-cyklopropylamino5-fluórbenzoyl}hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 71) (Všeobecný postup A).

o) {7-[3-(terc-butoxykarbonyl aminometyl)pyrol i din-1-y 1]-1 -cyklopropyl-6fluór-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl}karbámová kyselina, tercbutylester (MS Cl: m/z 534 (MH⁺)) z (7-[3-(terc-butoxykarbonyIaminometyl)pyrolidin-1-yl]-8-chlór-1-cyklopropy l-6-fluór-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2Hchinazolin-3-yl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8a) (Všeobecný postup C).

p) [7-(pyrolidin-1 -y l)-8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-1,4-dihydro2H-chinazolin-3-yl]karbámová kyselina, terc-butylester (MS Cl: m/z 437 (MH⁺) použitím N'-[4-pyrolidin-l -y l)-3-chlór-2-cyklopropyl amino-5-fluórbenzoyl]hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 18h) (Všeobecný postup A).

129

01-1637-02-Ce

q) {7-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-1 -yl]-8-chlór-6-fluór-l izopropyl-2,4-dioxo-6-fluoro-2H-chinazolin-3-yl}-karbámová kyselina, tercbutylester (MS Cl: m/z 530 (MH⁺) použitím N'-{4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl)-3-chlór-5-fluór-2-izopropylaminobenzoyl} hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 18i) (Všeobecný postup A).

r) {7-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-l -sek-butyI-8-chlór-6fluór-2,4-dioxo-2H-chinazolin-3-yl}karbámová kyselina, terc-butylester (MS EI: m/z 570 (MH⁺) použitím N'-{4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-lyl]-2-sek-butylamino-3-chlór-5-fluórbenzoyl} hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 7o) (Všeobecný postup A).

s) {7-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6-fluór-8metoxy-2,4-dioxo-l ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]-karbámová kyselina, tercbutylester (MS EI: m/z 550 (MH⁺) použitím N'-{4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-1-yl]-2-cyklopropy lamino-5-fluór-3-metoxybenzoyl]hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 7p) (Všeobecný postup D).

t) {7-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-8-chlór-l-cyklobutylamino-6-fluór-2,4-dioxo-l ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl}karbámová kyselina, terc-butylester (MS EI: m/z 568 (MH⁺) použitím N'-{4-[3-(tercbutoxykarbonylamino)pyrolidin-l -yl]-2-cyklobutylamino-5-fluórbenzoyl}hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 7q) (Všeobecný postup A).

^u) {7-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-8-fluór-2,4dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl}karbámová kyselina, terc-butylester (MS EI: m/z 520 (MH⁺)) použitím N'-{4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l -y 1]-2-cyklopropyl amino-3- fluórbenzoyl] hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 7r) (Všeobecný postup D).

130

01-1637-02-Ce

v) {7-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l -y l]-6-chlór-l -cyklopropyl-8fluór-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl}karbámová kyselina, tercbutylester (*H NMR (CDC1₃):5 7,36 (d, 1H), 6,64 (bs,lH), 4,86-4,80 (bd,lH),

4.31- 4,25 (m, 1H), 3,81-3,66 (m,2H), 3,51-3,31 (m, 2H), 3,02-2,97 (m,lH),

2.32- 2,22 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,63 (s,9H), 1,46 (s, 9H), 0,77-0,73 (m, 2H), 0,63-0,57 (bs, 2H)) použitím N'-{4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-5-chlór-2-cyklopropylamino-3-fluórbenzoyl}hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 7s) (Všeobecný postup D).

w) [(S)-l-(l-Cyklopropylmetyl-3-dibenzylamino-6-fluór-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]karbámová kyselina, terc-butylester (MS Cl, m/z 614 (MH⁺)) použitím 3-dibenzylamino-6,7-difluór-l-cyklopropylmetyl-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 17a) a (S)-pyrolidin-3-ylkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Všeobecný postup E).

x) {l-[(R)-l-(Cyklopropylmetyl-3-dibenzylamino-6-fluoro-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl} pyrol idin-3-yl]-1 -metyletyl}karbámová kyselina, terc-butylester (MS EI: m/z 656 (MH⁺)) použitím 3-dibenzylamino-6,7-difluórl-cyklopropylmetyl-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 17a) a (R)-3-(l-(tercbutoxykarbonylamino-l-metyletyl)pyrolidínu (Všeobecný postup E).

y) [(S)-l-(3-Dibenzylamino-l-etyl-6-fluór-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]karbámová kyselina, terc-butylester (t.t. 104106 °C, MS Cl: m/z 588 (MH⁺)) použitím 3-dibenzylamino-6,7-difluór-l-etyllH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 17b) a (S)-pyrolidin-3-ylkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Všeobecný postup E).

z) [(R)-l-(3-Dibenzylamino-l -etyl-6-fluór-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-1 -metyl-l-pyrolidin-3-yletyl]karbámová kyselina, terc-butylester (MS Cl: m/z 630 (MH⁺)) použitím 3-dibenzylamino-6,7-difluór-l-etyllH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 17b) a (R)-(l-terc-butoxy-karbonylamino-lmetyletyl)pyrolidínu (Všeobecný postup E).

131

01-1637-02-Če (aa) [7-(3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-1 -yl)-l-cyklopropyl-6-fluór-8metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]karbámová kyselina, tercbutylester ([MS ES, MH⁺] m/z 534) použitím N'-[4-(3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-1 -yl)-2-cyklopropylamino-5-fluór-3-metylbenzoyl]hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 7t) (Všeobecný postup D).

(bb) {7-[3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6fluór-8-metyl-2,4-dioxo-l ,4-dihy dro-2H-chinazolin-3-yl}karbámová kyselina, terc-butylester (MS ES (MH⁺) m/z 548) použitím N'-{4-[3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)pyrolidin-l-yl]-2-cyklopropylamino-5-fluór-3-metylbenzoyl}hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 7u) (Všeobecný postup D).

(cc) [7-(3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin- l-yl)-l-cyklopropyl-8-fluór-6metoxy-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]karbámová kyselina, tercbutylester ([MS ES, MH₂ ⁺] m/z 551) použitím N'-[4-(3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-1-y l)-2-cyklopropy lamino-3-fluór-5-metoxybenzoyl jhydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 7v) (Všeobecný postup D).

(dd) {7-[3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)pyrolidin-l-yl]-l -cyklopropyl-6fluór-8-metoxy-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl}karbámová kyselina, terc-butylester ([MS ES, (MH₂ ²⁺] m/z 565) použitím N'-{4-[3-(tercbutoxykarbonylaminometyl)pyrolidin-l -yl]-2-cyklopropylamino-5-fluór-3metylbenzoyl}hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 7w) (Všeobecný postup D).

ee) [7-(3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-8-etoxy-6fluór-2,4-di oxo-1,4-dihy dro-2H-chinazolin-3-yl]karbámová kyselina, tercbutylester ([MS ES, MH₂ ⁺²] m/z 565), z N'-[4-(3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-l-yl)-2-cyklopropylamino-3-etoxy-5-fluórbenzoyl]hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 7cc) (Všeobecný postup A).

132

01-1637-02-Če (ff) [7-(3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-1-yl)-8-ky ano-1 -cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-l ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]karbámová kyselina, tercbutylester ([MS ES, MH⁺] m/z 545), z N'-[3-(benzýloxyiminometyl)-4-(3-tercbutoxykarbonylaminopyrolidin-l-yl)-2-cyklopropylamino-5-fluórbenzoyl]hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 7x) (Všeobecný postup A). ' .

(gg) [8-Chloro-l -cyklopropyl-6-fluoro-2,4-dioxo-7-(3-[1,2,3-triazol]-l-yl)-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]karbámová kyselina, terc-butylester (1H NMR (200 MHz, CDC13):Ô 7,96 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,26 (bs, 1H), 5,51-5,39 (m, 1H), 4,17-4,07 (m, 1H), 3,99-3,88 (m, 1H), 3,71-3,66 (m, 1H), 3,57-3,45 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,74-2,60 (m, 1H), 2,44-2,32 (m, 1H), 1,64 (s, 9H), 0,76-0,49 (m, 4H)) z N'-[3-chloro-2-cyklopropylamino-5-fluór-4-(3-[ 1,2,3-triazol]-l-yl)benzoyl]hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 7y) (Všeobecný postup A).

(hh) [7-(3-Karbamoylpiperidin-l-yl)-8-chloro-l -cyklopropyl-6-fluoro-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]karbámová kyselina, terc-butylester (MS Cl: m/z 496 (MH+)) z (8-chloro-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-2,4-dioxol,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 14) a 3-karbamoyl-piperidínu (Všeobecný postup B).

(ii) {7-[(trans-3-(terc-Butoxykarbonylaminometyl)-4-trifluórmetyl-pyrolidin-lyl]-8-chloro- l-cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-l ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl}karbámová kyselina, terc-butylester (MS CI: m/z 635 )M+)) z (8-chlór-lcyklopropyl-6,7-difluór-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 14) a trans-3-(terc-butoxy-karbonylaminometyl)-4-trifluórmetylpyrolidínu (Li Q., Wang W., Berst K.B., Claiborne A., Hasvold L., Raye K., Tufano M., a kol., J. Med. Chem. Lett., 1998;8 [35]: 1953-1958) (Všeobecný postup B).

(jj) 8-Chloro-1 -cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-7-{3-[(2,2,2-trifluóretylamino)mety 1] pyrol idin-1 -y 1} -1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)karbámová

133

01-1637-02-Če kyselina, terc-butylester (MS CI: m/z 548 (M+)) použitím (8-chloro-lcyklopropyl-6,7-difluoro-2,4-dioxo-l ,4dihydro-2H-chinazolin-3-yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 14) a {3-[(2,2,2-trifluóretylamino)metyl]pyrolidin-l-yljkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Domagala J.M., Mich T.F., Sanchez J.P., US 5097032) (Všeobecný postup B).

(kk) [8-Chloro-l-cyklopropyl-6-fluór-7-(5-metylhexahydropyrolo[3,4-c]-pyroI2-yl)-2,4-dioxo-l,4dihydro-2H-chinazolin-3-yl]karbámová kyselina terc-butylester (MS CI: m/z 494 (MH+)) použitím (8-chloro-l-cyklopropyl-6,7difluór-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)karbámovej kyseliny, tercbutylesteru (Príklad 14) a 5-metyloktahydropyrolo[3,4-c]pyrolu (Ohnmacht C.J. Jr., Draper C.W., Dedinas R.F., Lotus P., Wong J.J., J. Heterocycl. Chem., 1983;20[2]:321-329 (Všeobecný postup B).

(ll)[8-Chloro-l-cyklopropyl-7-(2,7-diazaspiro[4.4]non-2-yl)-6-fluór-2,4-dioxol,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]karbámová kyselina, terc-butylester (MS CI: m/z 494 (MH+)) z (8-chloro-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-2,4-dioxo-l ,4-dihydro2H-chinazolion-3-yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 14) a (2,7diaza-spiro[4.4]non-2-yl)karbámovej kyseliny terc-butylester (Culberston T.P., Sanchez J.P., Bambino L., Sesnie J.A., J. Med. Chem., 1990;33(8):2270-2275) (Všeobecný postup).

(mm) (7-[3-Benzyl-3-(terc-butoxykarbonylaminmetyl)pyrolidin-l-yl]-8chloro-1 -cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-l ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl}karbámová kyselina, terc-butylester (MS CI: m/z 658 (MH+)) použitím (8chloro-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-2,4-dioxo-I,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 14) a (3-benzylpyrolidin-3ylmetyl) karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad A7o) (Všeobecný postup B).

(nn) .{7-[(R)-3-((S)-l-terc-Butoxykarbonylaminetyl)pyrolidin-l-yl]-8-chloro-1 -cyklopropyl-6-fluoro-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl}-karbámová kyselina terc-butyl estetr ((MS CI: m/z 582 (MH+)) z (8-chloro-l-cyklopropyl134

01-1637-02-Če

6,7-difluoro-2,4-dioxo-l ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)karbámovej kyseliny, ert-butylesteru (Príklad 14) a (R)-(S)-l-pyrolidin-3-ylmetyl[karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Johnson D.R., Szoteck D.L., Domagala J.M., Stickney T.M., Michel A., Kampf J.W., J. Heterocycl. Chem., 1992; 29[6]: 1481 -1488) (Všeobecný postup B).

I (oo) [8-Chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-7-(3-hydroxyiminopyrolidin-yl)-2,4dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]karbámová kyselina, terc-butylester (MS CI: m/z 469 (MH+)) z (8-chloro-l-cyklopropyI-6,7-difluoro-2,4-dioxo-l,4dihydro-2H-chinazolin-3-yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 14) a pyrolidin-3-on-oximu (Príklad A7) (Všeobecný postup B).

(PP) [7-trans-(3-terc-Butoxykarbonylamín-4-trifluórmetylpyrolidin-l-yl)-8chloro-1 -cyklopropyl-6-fluór-2,4-di oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]karbámová kyselina, terc-butylester (MS CI: m/z 622 (MH+)) z (8-chloro-lcyklopropyl-6,7-difluór-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 14) a trans-(4-trifluórmetylpyrolidin-3yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Fukui H., Shibata T., Naito T., Nakano J., Maejima T., Senda H., Iwatani W., a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998; [8] 20:2833-2838) (Všeobecný postup B).

(qq) (7-{(R)-3-(S)-l-(terc-Butoxykarbonylaminometyl)etyl]pyrolidin-l-yl}8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-l ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)karbámová kyselina, terc-butylester (MS CI: m/z 596 (MH+)) z (8-chloro-l-cyklopropyl-6,7-difluór-2,4-dioxo-l ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 14) a (R)-3-((S)-l-metylaminoetyl)pyrolidínu (J. Het. Chem., 1992;29:1481 ( (Všeobecný postup F).

(rr) trans-[7-((3-terc-Butoxykarbonylamín-4-fenylpyrolidin-l-yl)-8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-l ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]karbámová kyselina, terc-butylester (MS CI: m/z 630 (MH+)) použitím (8-chlór-lcyklopropyl-6,7-difluór-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 14) a trans-4-fenylpyrolidin-3-ylamín135

01-1637-02-Če karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Bucsh R.A., Domagala J.M., Laborde E., Sesnie J.C., J. Med. Chem., 1993;36[26]:4139-1451) (Všeobecný postup B).

(ss) trans-[7-[3-terc-Butoxykarbonylamín-4-(4-hydroxyfenyl)-pyrolidin-l-yl]-8-chloro-l -cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl-}karbámová kyselina, terc-butylester (MS: m/z [ (MH+)) použitím (8-chloro-1-cyklopropyl-6,7-difluór-2,4-dioxo-l ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 14) a trans-4-(4-hydroxyfenyl)pyrolidin-3-ylamín karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Bucsh R., Domagala J.M., Laborde E., Sesnie J.C., J. Med. Chem., 1993; 36 [26] : 4139-4151) (Všeobecný postup B).

(tt) {7-[3-](terc-Butoxykarbonylaminometyl)piperidin-1-yl}-8-chloro-1 -cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl}karbámová kyselina terc-butylester (MS Cl: m/z 580 (M+)) použitím (8-chloro-l-cyklopropyl-3,7difluór-2,4-dioxo-l ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)karbámovej kyseliny, tercbutylesteru (Príklad 14) a (piperidin-3-ylmetyl)karbámovej kyseliny, tercbutylesteru (Všeobecný postup B).

(uu) (7-{3-[(terc-butoxykarbonylizopropylamino)metyl]pyrolidin-l-yl}-8-chloro-1 -cyklopropyl-6- fluór-2,4-dioxo -1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)karbámová kyselina, terc-butylester (MS Cl: m/z 608 (M+)) z (8-chloro-lcyklopropyl-6,7-difluór-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 14) a 3-(izopropylaminometyl)pyrolidínu (Domagala a kol., J. Med. Chem., 1994; 3889-3901) (Všeobecný postup F).

(vv) {7-[3-(terc-Butoxykarbonylaminmetyl)pyrolidin-l-yl]-6,8-dichloro-lcyklopropyl-2,4-dioxo-l ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl}karbámová kyselina, terc-butylester (MS Cl: m/z 584 (MH+)) z (8-chloro-l-cyklopropyl-6,7difluoro-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)karbámovej kyseliny, tercbutylesteru (Príklad 14) a (pyrolidin-3-ylmetyl) karbámovej kyseliny, tercbutylesteru (Všeobecný postup B).

136

01-1637-02-Če (ww) [7-(3-terc-Butoxykarbonylamino-3-fenylpyrolidin-l-yl)-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]karbámová kyselina, terc-butylester (1H NMR (200 MHz, CDCI3) δ 7,68 (d, 1H), 7,507,29 (m, 5H), 6,72 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,18-3,85 (m, 3H), 3,78-3,52 (m, 2H), 2,70 (s, 1H), 2,58-2,39 (m, 1H), 1,62-0,62 (m, 22H)) z (8-chloro-lcyklopropyl-6,7-difluoro-2,4-dioxo-l ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 14) a (3-fenylpyrolidin-3-yl) karbámovej kyseliny terc-butylesteru (Príklad A30) použitím všeobecného postupu B.

(xx) {7-[3-(terc-Butoxykarbonylaminmetyl)-4-metylpyrolidin-1 -yl]-8-chloro-1-cyklopropyl-6-fluoro-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3yl}karbámová kyselina, terc-butylester (ME ES: m/z 582 )MH+)) z (8-chloro1-cyklopropyl-6,7-difluoro-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 14) a trans-(4-metylpyrolidin-3-yl) karbámová kyselina, terc-butylester (Kuniyishi M., Seigo S., Keiji H., Takayoshi I., Eur. pat. prihláška 1987, EP 208210) použitím všeobecného postupu F.

PRÍKLAD 9

Odstránenie chrániacej skupiny chinazolín-2,4-diónov

Všeobecný postup A

Chlorovodíkový plyn prebubláva dietyléterom (alebo dichlórmetánom alebo dichlóretánom) počas 15 min. Získaný roztok je potom ochladený na 0 °C a je pridaný do roztoku 2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl-karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 6). Reakčná zmes je pomaly ohrievaná na teplotu miestnosti. Po 30 h je zrazenina odfiltrovaná, premytá éterom (alebo dichlórmetánom alebo dichlóretánom) a hexánom, a sušená pod vákuom za získania hydrochloridovej soli požadovaného deprotektovaného amínu ako pevnej látky.

137

01-1637-02-Če

Všeobecný postup B

Zlúčenina je rozpustená v trifluóroctovej kyseline a miešaná pri 0 °C počas 3 až 8 hodín. Kyselina je odstránená prietokom stlačeného vzduchu nad roztokom alebo koncentrovaním vo vákuu. Zvyšok je dvakrát odparený s etanolom a sušený vo vákuu za získania trifluóroctovej soli zlúčeniny uvedenej v názve ako pevnej látky.

Všeobecný postup C

Terc-butylester kyseliny 3-dibenzylamino-6-fluór-l-substituované-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]karbámovej a 20% Pd/C (kat.) sú spojené v metanole a trepané pod tlakom vodíka 50 psi počas 22,5 h. Suspenzia je filtrovaná cez celit a koncentrovaná. Zvyšok je purifikovaný chromatografiou (S1O2, CHCI3) za získania pevnej látky. Pevná látka je potom rozpustená v metylénchloride, ochladená na 0 °C a roztokom je pretlačovaný HCI plyn 10 min. Suspenzia je miešaná počas 2 h a koncentrovaná za získania zlúčeniny uvedenej v názve.

Všeobecný postup D

Plynný chlorovodík je prebublávaný roztokom substrátu v dietylétere a roztok je miešaný počas 2 h. Rozpúšťadlo je odstránené pri zníženom tlaku za získania požadovanej zlúčeniny ako pevnej látky.

Všeobecný postup E

Roztok substrátu v etanole je spracovaný s roztokom etanolu nasýteného plynným chlorovodíkom. Reakčná zmes je miešaná pri teplote miestnosti 18 h a rozpúšťadlo je odstránené vo vákuu. Zvyšok je rozpustený vo vode, filtrovaný cez podložku zo skleneného vlákna, až je vyčistený, a lyofilizuje sa.

138

01-1637-02-Če

Pevný zvyšok je rozotrený s éterom, filtrovaný, premytý éterom a sušený vo vákuu.

Všeobecný postup F

Roztok 3-amino-7-chlór-l -cyklopropyl-6 5-fluór-ΙΗ-pyri do [2,3-d]pyrimidfn-2,4-diónu (Príklad 24b), 1,2 ekv. heterocyklického amínového vedľajšieho reťazca a 1:3 Ν,Ν-diizopropyletylamínu/acetonitrilu je zahrievaný pri 50 °C počas 18 h. Reakčná zmes je zriedená vodou, ochladená na 0°C a pevná látka je odstránená filtráciou, premytá 50% vodným acetonitrilom a sušená vo vákuu za získania pevnej látky, ktorá je rozpustená v etanole a spracovaná s roztokom etanolu nasýteným plynným chlorovodíkom. Potom je zmes miešaná pri teplote miestnosti počas 18 h. Rozpúšťadlo je odstránené vo vákuu a zvyšok je spracovaný s éterom. Pevná látka je odstránená filtráciou, premytá éterom a sušená vo vákuu.

Nasledujúce zlúčeniny sú syntetizované podľa všeobecných postupov A-F z príkladu 9:

a) 3-Amino-7-(3-aminometylpyrolidin-l-yl)-8-chlór-1 -cyklopropyl-6-fluór-lHchinazolín-2,4-dión hydrochlorid (Zlúčenina 1) (t.t. 1 53-155 °C, MS Cl: m/z 368 (MH⁺)) z 7-[3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)pyrolidin-l-yl]-8-chlór-lcyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-l ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl}-karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8a) použitím všeobecného postupu A.

b) 3-Amino-8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-7-piperazin-l-yl-lH-chinazolín72,4-dión hydrochlorid (Zlúčenina 2) (t.t. 156-159 °C, MS Cl: m/z 354 (MH⁺)) z 7[4-(terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-2,4dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8b) použitím všeobecného postupu A.

c) 3-Amino-7-[3-(aminometyl)-3-metylpyrolidin-1 -yl]-8-chlór-l-cyklopropyl6-fluór-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 3) (t.1.166-168 °C, MS

139

01-1637-02-Ce

Cl: m/z 382 (MH⁺)) z {7-[3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)-3metylpyrolidin-1 -y 1]- 8-chlór-1 -cyklopropy l-6-fluór-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2Hchinazolin-3-yl}karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8c) použitím všeobecného postupu A.

d) 3-Amino-7-(6-amino-3-aza-bicyklo[3.1,0]hex-3-yl)-8-chlór-l -cyklopropyl-6-fluór-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 4) (t.t. 111-114 °C, MS Cl: m/z 366 (MH⁺)) z [7-(6-terc-butoxykarbonylamino-3-azabicyklo-[3.1.0]hex-3-yl)-8-chlór-l -cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-l ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8d) použitím všeobecného postupu A.

e) 3 - Amino-7-(S))-3 -N-metyl aminopyrolidin- 1-yl)-8-chlór-1-cyklopropyl-6-fluór-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 5) (t.t. 118-120 °C, MS Cl: m/z 368 (MH⁺)) z (7-[(S)-3-(terc-butoxykarbonyl-N-metylamino)-pyrolidin-1 -yl]-8-chlór-l -cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-l ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl}karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8e) použitím všeobecného postupu A.

f) 3 -Amino-7-((S))-3-aminopyrolidin-1 -yl)-8-chlór-1 -(2,4-difluóranilino)-6 -fluór-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 6) (t.t. 184-186 °C, MS Cl: m/z 427 (MH⁺)) z {7-[(S)-3-(terc-butoxykarbonylamino)-pyrolidin-l-yl]-8-chlór-l-(2,4-difluóranilino)-6-fluór-l,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-chinazolin-3yl}karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8f) použitím všeobecného postupu A.

(g) 3-Amino-7-[(S)-3-aminopyrolidin-1-yl)-l-cyklopropylamino-6,8-difluór-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 7) (t.t. 288 °C, MS EI: m/z 338 (M⁺)) z {7-[(S)-3-(terc-butoxykarbonylamino)-pyrolidin-l-yl]-lcyklopropylamino-6,8-difluór-l ,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-chinazolin-3-yl} karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8g) použitím všeobecného postupu A.

140

01-1637-02-Ce

h) 3-Amino-7-[(S)-3-aminopyrolidin-l-yl]-l-cyklopropylamino-5,8-difluór-1 H-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 8) (t.t. 338 °C, MS El: m/z 338 (M⁺)) z {7-[(S)-3-(terc-butoxykarbonylamino)-pyrolidin-l-yl]-lcyklopropylamino-5,8-difluór-l ,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-chinazolin-3-yl}karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8h) použitím všeobecného postupu A.

i) 3-Amino-7-((S)-3-aminopyrolidin-l-yl)-l -cyklopropyl-5,6,8-trifluór-lHchinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 9) (t.t. 271 °C, MS CI: m/z 356 MH)) z {7-[(S)-3-(terc-butoxykarbonylamino)-pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyll,4-dihydro-2,4-dioxo-5,6,8-trifluór-2H-chinazolin-3-yl}karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8i) použitím všeobecného postupu A.

j) 3-Amino-7-(3-aminopyrolidin-l-yl)-8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-l Hchinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 10) (t.t. 134-136 °C, MS El: m/z 354 (MH⁺)) z {7-[3-(terc-butoxykarbonylamino)-pyrolidin-l-yl]-8-chlór-lcyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-l ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl}karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8a) použitím všeobecného postupu A.

k) 7-((S)-3-aminopyrolidin-l-yl)-l -cyklopropyl-3.5-díamino-6,8-difluór-l Hchinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 11) (t.t. 215-218 °C, MS El: m/z 352 (M⁺)) z {5-amino-7-[(S)-3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-chinazolin-3-yl}karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 12g) použitím všeobecného postupu A.

l) 3-Amino-7-(3-hydroxymetylpyrolidin-l-yl)-8-chIór-l-cyklopropyl-6-fluór-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 12) (t.t. 78-80 °C, MS CI: m/z 369 (MH⁺)) z [7-(3-hydroxymetylpyrolidin-l-yl]-8-chlór-l-cyklopropyl-6fluór-2,4-dioxo-l ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]karbámovej kyseliny, tercbutylesteru (Príklad 8k) použitím všeobecného postupu A.

m) 3-Amino-7-(3-aminoetylpyrolidin-l -y l)-8-chlór- 1-cyklopropy 1-6-fluór-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 13) (t.t. 158-160 °C, MS CI:

141

01-1637-02-Če m/z 382 (MH⁺)) z (7-[3-(terc-butoxykarbonylaminoetyl)pyrolidin-l-yl]-8chlór-1 -cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl] karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 81) použitím všeobecného postupu A.

n) 3-Amino-7-((S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl)-8-chlór-l-cyklopropyl-6fluór-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 14) (t.t. 177-179 °C, MS Cl: m/z 380 (MH⁺)) z [7-(7-(terc-butoxykarbonylamino-5-azaspiro-[2.4]hept-5yl)-8-chlór-1-cyklopropyI-6-fluór-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8m), použitím všeobecného postupu A.

o) 3-Amino-7-[(R)-3-( 1-amino-l-metyletyl)pyrolidin-l-yl]-8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 15) (t.t. 117120 °C, MS Cl: m/z 396 (MH⁺)) z {7-[(R)-3-(l-terc-butoxy-karbonylaminometyletyl)pyrolidin-l-yl]-8-chlór-l -cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-1,4dihydro-2H-chinazolin-3-yl}karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8n) použitím všeobecného postupu A.

p) 3-Amino-7-(3-aminopyrolidin-l-yl)-l -cyklopropyl-6-fluór-lH-chinazolin-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 16) (t.t. 170-172 °C, MS Cl: m/z 334 (MH⁺)) z {7-[3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6fluór-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl] karbámovej kyseliny, tercbutylesteru (Príklad 8o) použitím všeobecného postupu A.

q) 3-Amino-7-(pyrolidin-l -y l)-8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-l H-chinazolin-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 17) (t.t. 96-98 °C, MS Cl: m/z 339 (MH⁺)) z [7-(pyrolidin-l -yl]-8-chlór-1 -cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2Hchinazolin-3-yl}karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8p) použitím všeobecného postupu A.

r) 3 -Amino-7-(3-aminopyrolidin-l-yl)-8-chlór-6-fluór-1 -izopropyl- 1Hchinazolín-2,4-dión trifluóracetát (zlúčenina 18) (t.t. 151 °C, MS EI: m/z 356

142

01-1637-02-Ce (MH⁺)) z {7-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l -yl]-8-chlór-6-fluór-l izopropyl-2,4-dioxo-6-fluór-2H-chinazolin-3-yl}karbámovej kyseliny, tercbutylesteru (Príklad 8q) použitím všeobecného postupu B.

s) 3-Amino-7-(3-aminopyrolidin-l -y 1)-1 -sek-butyl-8-chlór-6-fluór-1Hchinazolín-2,4-dión trifluóracetát (zlúčenina 19) (t.t. 115 °C) z {7-[3-(tercbutoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-l -sek-butyl-8-chlór-6-fluór-2,4-dioxo2H-chinazolin-3-yl}karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8r) použitím všeobecného postupu B.

t) 3-Amino-7-[3-aminopyrolidin-l -yl)-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metoxy- 1Hchinazolín-2,4-dión hydročhlorid (zlúčenina 20) (t.t. 216-218 °C, MS EI: m/z 350 (MH⁺)) z {7-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl6-fluór-8-metoxy-2,4-dioxo-l ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl) karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8s) použitím všeobecného postupu A.

u) 3-Amino-7-[3-aminopyrolidin-l-yl]-8-chlór-l-cyklobutylamino-6-fluór-lHchinazolín-2,4-dión hydročhlorid (zlúčenina 21) (t.t. 205-208 °C, MS EI: m/z 368 (MH⁺)) z {7-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-8-chlór-lcyklobutylamiao-6-fluór-2.4-dioxo-l ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl} karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8t) použitím všeobecného postupu A.

v) 3-Amino-7-(3-aminopyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-8-fluór- lH-chinazolín2,4-dión trifluóracetát (zlúčenina 22) (t.t. 210-212 °C, MS EI: m/z 320 (MH⁺)) z {7-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-8-fluór-2,4dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-y 1} karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8u) použitím všeobecného postupu A.

w) 3 -Amino-7-(3-aminopyrolidin-1 -yl)-6-chlór-l -cyklopropyl-8-fluór- 1Hchinazolín-2,4-dión trifluóracetát (zlúčenina 23) (t.t. 135-137 °C, MS EI: m/z

354 (MH⁺)) z {7-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-6-chlór-l143

01-1637-02-Če cyklopropyl-8-fluór-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl} karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8v) použitím všeobecného postupu B.

x) 3-Amino-7-((S)-3-aminopyrolidin-l-yl)- l-cyklopropylmetyl-8-chlór-l Hchinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 24) (t.t. > 250 °C, MS Cl: m/z 334 (MH⁺)) z [(S)-l-(l -cyklopropylmetyl-3-dibenzylamino-6-fluór-2,4-dioxol,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl}karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8w) použitím všeobecného postupu C.

y) 3 -Amino-7-[(R)-3-(1 -amino-1 -mety letyl)pyrolidin- 1-y l]-l-cyklopr opylmetyI-8-fluór-lH-chinazoIín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 25) (t.t. >250°C, MS Cl: m/z 376 (MH⁺)) z {l-[(R)-l-(cyklopropylmetyl-3-dibenzylamino-6fluór-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-y l)pyrolidin-3-yl-l -mety letyl}karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8x) použitím všeobecného postupu C.

z) 3 - Amino-7-((S)-3-aminopyrolidin-l -y 1)-1- ety 1-8-fluór-ΙΗ-chinazolí n-2,4dión hydrochlorid (zlúčenina 26) (t.t. 248-251 °C, MS Cl: m/z 308 (MH⁺)) z [(S)-l -(3-dibenzy lamino-1-ety l-6-fluór-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-vl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8y) použitím všeobecného postupu C.

aa) 3-Amino-l-etyl-6-fluór-7-[(R)-3-(l-amino- 1-metyletyl)pyrolidin- 1-y 1]-1Hchinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 27) (t.t.> 250 °C, MS Cl: m/z 350 (MH⁺)) z [(R)-l-(3-dibenzylamino-l-etyl-6-fIuór-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-l-metyl-l-pyrolidin-3-yletyl}karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8z) použitím všeobecného postupu C.

bb) 3 -Amino-7-( (S)-3-(1-aminopyrolidin- 1-y 1)-1 -cyklopropy 1-6-fluór-lHchinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 28) (t.t.> 250 °C, MS Cl: m/z 320 (MH⁺)) z 3-amino-{7-[(S)-3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-l144

01-1637-02-Ce cyklopropyl-6-fluór-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 25) použitím všeobecného postupu A.

cc) 3-Amino-7-(3-aminopyrolidin-l-yl)-l -cyklopropyl-6-fluór-8-metyl-l Hchinazolín-2,4-dión trifluóracetát (zlúčeniny 29) (tt 110-112 °C, MS ES, MH⁺) m/z 334) z [7-(3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6fluór-8-metyl-2,4-dioxo-l ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8aa) použitím všeobecného postupu B.

dd) 3-Amino-7-(3-aminometylpyrolidin-1-y l)-l-cyklopropyl-6-fluór-8-mety 1lH-chinazolín-2,4-dión trifluóracetát (zlúčenina 30) (t.t. 82-84 °C, MS ES: m/z 348 (MH⁺)) z {7-[3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)-pyrolidin-l-yl]-lcyklopropy l-6-fluór-8-mety 1-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yI}karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8bb) použitím všeobecného postupu B.

ee) 3-Amino-7-(3-aminopyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-8-fluór-6-metoxy-lHchinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 31) (t.t. 208-210 °C, MS ES: m/z 350 (MH⁺)) z [7-(3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-8fluór-6-metoxy-2,4-dioxo-l ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8cc) použitím všeobecného postupu A.

ff) 3-Amino-7-(3-aminometylpyrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-8-metoxylH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 32) (t.t. 180-182 °C, MS ES, m/z 364 (MH⁺)) z {7-[3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)pyrolidin-l-yl]-l cyklopropyl-6-fluór-8-metoxy-2,4-di oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl}karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8dd) použitím všeobecného postupu A.

gg) 3-Amino-7-(3-aminopyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-8-etoxy-6-fluór-lHchinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 31) (t.t. 220 °C, MS ES, m/z 364 (MH⁺)) z [7-(3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-8145

01-1637-02-Če etoxy-6-fluór-2,4-dioxo-l ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8ee) použitím všeobecného postupu A.

hh) 3-Amino-7-(3-aminopyr o lidin-1-y 1)-1-cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-8-karbonitril hydrochlorid (zlúčenina 34) (t.t. 277°C, MS ES, m/z 345 (MH⁺)) z [7-(3-terc-butoxykarbonylaminopyrolidin-ly 1)-8-ky ano -1 -cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-l ,4-dihy dro-2H-chinazoli n-3-y 1]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8ff) použitím všeobecného postupu A.

ii) 3-Amino-8-chlór-1 -cyklopropyl-6-fluór-7-(3-[l ,2,3-triazol]-l -yl-pyrolidinl-yl)-lH-chinazolín-2,4-dión trifluóracetát (zlúčenina 35) (tt 145-147 °C, MS ES, m/z 406 (MH⁺) z [8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-7-(3-[l,2,3triazol]-l-yl-pyrolidin-l-yl)-l ,4-dohydro-2H-chinazolin-3-yl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8gg) použitím všeobecného postupu B.

j j) 3-Amino-7-[(S)-3-((R)-l-aminoetyl)pyrolidin-l-yl]-l -cyklopropyl-6fluór-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 36), (t.t. 215217°C) z {(R)-1-[(S)-1 -(3-amino-l-cyklopropyI-6-fIuór-8-metoxy-2,4-dioxo1, 2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl] etyl] karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28a) použitím všeobecného postupu E.

kk) 3-Amino-7-[(S)-3-((S)-l-aminoetyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6fluór-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 37), (t.t. 221223 °C) z {(S)-1-[(S)-1 -(3-amino-1-cyklopropyl-6-fluór-8-metoxy-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]etyl}karbámovej ¹ kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28b) použitím všeobecného postupu A.

11) 3-Amino-7-[(S)-3-((R)-l-aminoetyl)pyroIidin-l -yl] -1 -cyklopropyl-6fluór-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 38), (t.t. 197199 °C) z {(R)-l-[(S)-l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-y 1] etyl] karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28c) použitím všeobecného postupu E.

146

01-1637-02-Če mm) 3 - Amino-7-[(S)-3-((S)-1 -aminoety l)pyrolidin-1 -y 1] -1 -cyklopropy 1-6fluór-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid' (zlúčenina 39), (t.t. 192194° C) z {(S)-1 - [(S)-1 -(3-amino-1 -cyklopropy 1-6-fluór-8-mety 1-2,4-diox o1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-y 1] etyl} karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28d) použitím všeobecného postupu E. ' nn) 5-Amino-9-((S)-3-aminopyrolidin-l-yl)-8-fluór-3-metyl-2,3-dihydro-l-oxa3a,5-diazafenalén-4,6-dión hydrochlorid (zlúčenina 40), (t.t. 202-204 °C) z {(S)-l-(5-amino-8-fluór-8-metyl-4,6-dioxo-2,3,5,6-tetrahydro-4H-l-oxa-3a,5diazafenalen-9-yl)pyrolidin-3-yl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28e) použitím všeobecného postupu E.

oo) 5-Amino-9-[(R)-3-((S)-l-aminoetyl)pyrolidin-l-yl]-8-fluór-3-metyl-2,3dihydro-1-oxa-3a,5-diazafenalen-4,6-dión hydrochlorid (zlúčenina 41), (t.t. 192-194°C) z {(S)-l-[(R)-l-(5-amino-8-fluór-3-metyl-4,6-dioxo-2,3,5,6tetrahydro-4H-l-oxa-3a,5-diazafenalen-9-yl)pyro!idin-3-yl] etyl} karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28f) použitím všeobecného postupu E.

pp) 2-Amino-8-((S)-3-aminopyrolidin-1-yl)-9-fluór-5-metyl-6,7-dihydro-5Hpyrido[3,2,l-ij]chinazolín-l,3-dión hydrochlorid (zlúčenina 42), (t.t. 202204 °C) z [(S)-l-(2-amino-9-fluór-5-metyl-l,3-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro1 H,5H-pyrido[3,2, l-ij]chinazolin-8-yl)pyrolidin-3-yl] etyl} karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28g) použitím všeobecného postupu E.

qq) 2-Amino-8-[(R)-3-((S)-l-aminoetyl)pyrolidin-l-yl]-9-fluór-5-metyl-6,7dihydro-5H-pyrido[3,2,l-ij]chinazolín-l,3-dión hydrochlorid (zlúčenina 43), (t.t. 197-199 °C) z {(R)-3-[(S)-l-(2-amino-9-fluór-5-metyl-l,3-dioxo-2,3,6,7tetrahydro-lH,5H-pyrido[3,2,l-ij]chinazolin-8-yl]pyrolidin-3-yl}etyl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28h) použitím všeobecného postupu E.

147

01-1637-02-Ce rr) 3-Amino-7-((S)-3-aminopyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluór-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 44), (t.t. 213-215 °C) z [1(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28i) použitím všeobecného postupu E.

ss) 3 - Amino-7-(6-amino-3-azabicyklo [3.1.0]hex-3-y 1)-1 -cyklopropyl-6fluór-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 45), (t.t. 268-270 °C) z (3-amino-7-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-lH-pyrido[2,3-djpyrimidín-2,4-diónu (Príklad 24b) a 3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl-karbámovej kyseliny, terc-butylesteru použitím všeobecného postupu F.

tt) 3 - Amino-7-(3-aminometyl-3-metylpyrolidin-l-yl)-l -cyklopropyl-6-fluórlH-pyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4-dión, hydrochlorid (zlúčenina 46), (t.t. 187189°C) z 3-amino-7-chlór-l -cyklopropy 1-6-fluór-l H-pyrido[2,3-d]-pyrimidín2,4-diónu (Príklad 24b) a [1-metyl-(3-metylpyrolidin-3-yl]-metylkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru (J.Med.Chem., 1992; 361-367) použitím všeobecného postupu F.

uu) 3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluór-7-(oktahydropyrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)lH-pyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4-dión, hydrochlorid (zlúčenina 47), (t.t. 200203 °C) z 3-amino-7-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidín2,4-diónu (Príklad 24b) a (3aS,7aR)-oktahydropyrolo[3,4-c]pyridin-5karboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad A27) použitím všeobecného postupu F.

vv) 3 - Amino-1 -cyklopropyl-6-fluór-7-(oktahydropyrolo [3,4-b]pyridin-2-y 1)lH-pyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4-dión, hydrochlorid (zlúčenina 48), (t.t. 200202 °C) z 3-amino-7-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidín2,4-diónu (Príklad 24b) a oktahydropyrolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylovej kyseliny, terc-butylesteru použitím všeobecného postupu F.

148

01-1637-02-Če ww) 3-Amino-7-[(R)-3-(1 -amino-1 -mety lety l)pyrolidin- 1-yl]-1 -cyklopropyl-6fluór-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4-dión, hydrochlorid (zlúčenina 49), (t.t.> 260°C) z 3-amino-7-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-lH-pyrido[2,3-d]-pyrimidín2,4-diónu (Príklad 24b) a (R)-3-(l-amino-1 -metyletyl)pyrolidínu použitím všeobecného postupu F.

xx) 3-Amino-7-(3-aminometylpiperidi n-1 -y 1)-1 -cyklopropyl-6-fluór-l H-pyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4-dión, dihydrochlorid (zlúčenina 50), (t.t. 152-154 °C) z 3-amino-7-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4-diónu (Príklad 24b) a (3-aminometylpiperidin-l-yl)karbámovej kyseliny, tercbutylesteru (Hilpert K. a kol., J.Med.Chem., 1994; 37[23]:3889-3900) použitím všeobecného postupu F.

yy) Trans-3-amino-7-(3-aminometyl-4-trifluórmetylpyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluór-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4-dión, hydrochlorid (zlúčenina 51) (t.t. 214-216 °C) z 3-amino-7-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4-diónu (Príklad 24b) a 3-aminometyl-4-trifluórmetylpyrolidínu (Li Q., Wang W., Berst K.B., Claiborne A., Hasvold L., Raye K., Tufano M., a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998; 8: 1953-1958) použitím všeobecného postupu F.

zz) 3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluór-7-[(R)-3-((R)-l-metylaminoetyl)-pyrolidinl-yl]-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4-dión, hydrochlorid (zlúčenina 52) (t.t. 137-139 °C) z 3-amino-7-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4-diónu (Príklad 24b) a (R)-3-((R)-l-metylaminoetyl)pyrolidínu použitím všeobecného postupu F.

aaa) 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-aminoetyl)pyrolidin-l -yl] -1 -cyklopropyl-6fluoro-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 53), (t.t. >260 °C) z {(S)-l-[(R)-l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)pyrolidin-3-yl]etyl}karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28j) použitím všeobecného postupu E.

149

01-1637-02-Ce bbb) 3-Amino-7-[3-(l -aminopropyl)pyrolidin-l-yl]-l -cyklopropy 1-6-fluoro-8metyl-1 H-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 54) (MS CI: m/z 376 (MH⁺)) z {l-[l-(3-amino-1-cyklopropy 1-6-fluór-8-metyl-2,4-dioxo-l ,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]propyl}karbámovej kyseliny, tercbutylesteru (Príklad 28ooo) použitím všeobecného postupu E.

ccc) 3-Amino-l -cyklopropy l-6-fluór-8-mety 1-7-[(R)-3-((S)-1-mety laminoetyl)pyr°lidin-l-yl]-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 55), (t.t. 153-5 °C) z {(S)-l-[(R)-l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]etyl}metylkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28ppp) použitím všeobecného postupu E.

ddd) 3 -Amino-7-[7-(1 -aminoety 1)-5-azaspiro [2.4]hept-5-yl]-l-cyklopropyl-6fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 56), (t.t.17880°C, MS CI:m/z 388 (MH⁺)) z {l-[5-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metyl2.4- dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-5-aza-spiro[2.4]hept-7-yl] etyl} karbamovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28qqq) použitím všeobecného postupu E.

eee) Amid 1 - (3 - Amino-8-chlór-l-cyklopropy]-6-fluór-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazoIin-7-yl)piperidín-3-karboxylovej kyseliny (zlúčenina 58) (tt 141144 °C, MS CI:m/z 396 (MH⁺)) z [7-(3-karbamoylpiperidin-lyl)-8-chlór-lcyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl] karbamovej kyseliny, terc-butylesteru, použitím všeobecného postupu A (Príklad 8 hh).

fff) 3-Amino-[7-tryns-3-aminometyl-4-ťrifluórmetylpyrolidin-l-yl]-8-chlór-lcyklopropyl-6-fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 59), (t.t.171-173 °C, MS CI:m/z 436 (MH⁺)) z {7-[trans-3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)-4-trifluórmetylpyrolidin-l-yl]-8-chlór-l -cyklopropyl-6fluór-2,4-dioxo-l ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl}karbámovej kyseliny, tercbutylesteru (Príklad 8ii) použitím všeobecného postupu E.

150

01-1637-02-Če ggg) 3 - Amino-8-chlór-1 -cyklopropyl-6-fluoro-7-{ 3-[2,2,2-trifluóretyl amino)metyl]pyrolidin-l-yl}-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 60), (t.1.163-164 °C, MS CI:m/z 450 (MH⁺)) z 8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-2,4dioxo-7-{ 3-[(2,2,2-trifluóretylamino)metyl]pyrolidin-l-yl}-1,4-dihydro-2Hchinazolin-3-yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8jj) použitím všeobecného postupu E.

hhh) 3-Amino-8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluoro-7-(5-metylhexahydropyrolo[3,4-c]pyrol-2-yl)-1 H-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 61), (t.t. 133-135 °C, MS CI:m/z 394 (MH⁺)) z [8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-7-(5metylhexahydropyrolo[3,4-c]-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8kk) použitím všeobecného postupu E.

iii) 3-Amino-8-chlór-1-cyklopropyl-7-(2,7-diazaspiro [4.4] non-2-yl)-6-fluórlH-chinazolín-2,4-dión (zlúčenina 62) (t.1.147-149 °C, MS CI: m/z 394 (MH⁺)) z [8-chlór-l-cyklopropyl-7-(2,7-diazaspiro [4.4]non-2-yl)-6-fluór-2,4dioxo-1,4-d ihydro-2H-chinazolin-3-yl] karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 811) použitím všeobecného postupu E.

jjj) 3-Amino-7-(3-aminometyl-3-benzylpyrolidin-1 -y 1)-S-chlór-1 -cyklopropyl 6-fluór-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 63) (t.t.148-150 °C, MS CI:m/z 458 (MH⁺)) z {7-[3-benzyl-3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)pyrolidin-l-yl]-8-chlór-l -cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-l ,4-dihydro2H-chinazolin-3-yl}karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8mm) použitím všeobecného postupu E.

kkk) 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-aminoetyl)pyrolidin-l -yl]-8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 64) (t.t.164166°C, MS CI: m/z 382 (MH⁺)) z {7-[(R)-3-((S)-l-terc-butoxykarbonylaminoetyl)pyrolidin -1 -yl]-8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo -1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl}karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8nn) použitím všeobecného postupu E.

151

01-1637-02-Če

111) 3-Amino-8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluoro-7-(3-hydroxyiminopyrolidin-1 yl)-lH-chinazolín-2,4-dión (zlúčenina 65), (t.t.147-9 °C, MS Cl: m/z 368 (MH⁺)) z [8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-7-(3-hydroxyiminopyrolidin-yl)-2,4dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8oo) použitím všeobecného postupu E. .

mmm) 3-Amino-7-[trans-3-amino-4-trifluórmetylpyrolidin-l-yl]-8-chlór-lcyklopropyl-6-fluór-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 66) (t.t. 181-183 °C, MS CI:m/z 422 (MH⁺)) z [7-(trans-3-(terc-butoxykarbonyl-amino4-trifluórmetylpyrolidin-l-yl)-8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-l,4dihydro-2H-chinazolin-3-yl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8pp) použitím všeobecného postupu E.

nnn) 3-Amino-8-chlór-l -cyklopropyl-6-fluór-7-[(R)-3-(S)-l -metylaminoetyl)pyrolidin-l-yl]-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 67) (t.t.122124°C, MS Cl: m/z 396 (MH⁺)) z (7-{(R)-3-(S)-l-(terc-butoxykarbonylmetylamino)etyl]pyrolidin-l-yl}-8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-2,4dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl}karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8qq) použitím všeobecného postupu E.

ooo) 3-Amino-7-(trans-3-amino-4-fenylpyrolidin-l -yl)-8-chlór-1 -cyklopropyl6-fluór-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 68) (t.1.174-175 °C, MS Cl: m/z 430 (MH⁺)) z [7-(trans-3-terc-butoxykarbonylamino-4fenylpyrolidin-1 -yl)-8-chlór-l -cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo- l,4-dihydro-2Hchinazolin-3-yl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8rr) použitím všeobecného postupu E.

ppp) 3-Amino-7-[trans-3-amino-4-(4-hydroxyfenyl)pyrolidin-l-yl]-8-chlór-lcyklopropyl-6-fluór-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 69) (t.t. > 200 °C, MS Cl: m/z 446 (MH⁺)) použitím 7-[trans-3-terc-butoxykarbonylamino-4-(4-hydroxyfenyl)pyrolidin-l-yl]-8-chlór-l -cyklopropyl-6-fluór-2,4152

01-1637-02-Ce dioxo-1,4-dihy dro-2H-chinazolin-3-yl} karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8ss) a všeobecným postupem E.

qqq) N-[l -(3 - Amino-8-chlór-1-cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-ylmetyI]metánsulfónamid hydrochlorid (zlúčenina 70) (t.t. 109-112 °C, MS Cl: m/e 446 (MH⁺)) z {8-chlór-lcyklopropyl-6-fluór-7-[3-(metánsulfonylaminometyl)-pyrolidin-l-yl]-2,4dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl} karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 36) použitím všeobecného postupu E.

rrr) 3-Amino-7-(3-aminometylpiperidin-l-yl)-8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluórlH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 71) (t.1.131-133 °C, MS Cl: m/z 382 (MH⁺)) z {7-[3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)piperidin-l-yl)-8chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl}karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8tt) použitím všeobecného postupu E.

sss) 3-Amino-8-chlór-1-cyklopropyl-6-fluór-7-[3-(izopropy laminometyl)pyrolidin-l-yl]-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 72) (t.t. 125127 °C, MS Cl: m/z 410 (MH⁺)) z 7-{3-[(terc-butoxykarhonylizopropylamino)metyl jpyrolidin-1-yl}-8-chlór-1 -cykl opropyl-6-fluór-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 8uu) použitím všeobecného postupu E.

ttt) 3 - Amino-7-(3-aminometylpyrolidin-1 -yl)-6,8-dichlór-1 -cyklopropyl- 1Hchinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 73) (t.t. 147-149 °C, MS Cl: m/z 384 (MH⁺)) z {7-[3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)pyrolidin-l-yl]-6,8dichlór-1 -cyklopropyl-2,4-dioxo-l ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl} karbámovej kyseliny, terc-butylesteru použitím všeobecného postupu E.

uuu) N-[l-(3-Amino-8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-ylmetyl]metánsulfónamid (zlúčenina 74) (t.t.

153

01-1637-02-Ce

109-112 °C, MS Cl: m/e 446 (MH⁺)) z {8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-7-[3(metánsulfonylaminometyl)-pyrolidin-l -yl]-2,4-dioxo-l ,4-dihy dro-2Hchinazolin-3-yl}karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 36) použitím všeobecného postupu E.

vvv) 3-Amino-7-[(R)-3-/(S)-l-aminoetyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6fluór-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 75) (t.1.194196°C, 'H NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ 8,25 (bs, 3H), 7,47 (d, 1H), 4,68 (bs, 3H), 3,59-3,23 (m, 7H), 2,49 (s, 3H), 2,02-1,92 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 1H),

1,30 (d, 3H), 1,12-1,08 (m, 2H), 0,62-0,50 (m, 2H); MS ES: m/z 362 (MH⁺)) z {l-[l-([(R)-3-(S)-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]etyl}karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28k) použitím všeobecného postupu A.

www) 3 -Amino-7-[(R)-3-(l-amino-1 -metyl etyl)pyrolidin- 1-y 1] -1 -cy klopropyl6-fluór-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 76) (t.t.200202 °C, MS ES: m/z 376 (MH⁺)) z {1-[(R)-l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór8-metyl-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-pyrolidin-3-yl]-l-metyletyljkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 281) použitím všeobecného postupu A.

xxx) 3 - Amino-7-[3-( 1 -aminoety l)-3-metoxypyrolidin-1 -yl] -1 -cyklopropyl-6fluór-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 77) (t.1.190192 °C, ): ‘H NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ 8,07 (bs, 3H), 7,49 (d, 1H), 3,893,10 (m,12H), 2,42 (s, 3H), 2,39-2,08 (m, 2H), 1,29 (d, 3H), 1,07-1,03 (m, 2H), 0,62-0,52 (m, 2H); MS ES: m/z 392 (MH⁺)) z {1-[1-(3-amino-1cyklopropy l-6-fluór-8-mety 1-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-3metoxypyrolidin-3-yl]etyl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28m) použitím všeobecného postupu A.

y y y) 3-Amino-7-[3-(1-aminoety l)-3-fluórpyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6fluór-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 78) (t.1.190192 °C, MS ES: m/z 396 (MH⁺)) z {1 -[l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8154

01-1637-02-Ce metoxy-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-3-fluórpyrolidin-3-yl]etyl}karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28o) použitím všeobecného postupu A.

zzz) 3-Amino-7-(3-aminopyrolidin-l-yl)-l -cyklopropyI-6-fluór-5-metyl-l Hchinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 79) (t.t.238-240 °C, MS ES: m/z 334 (MH⁺)) z [l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-5-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl)-pyrolidin-3-yl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28p) použitím všeobecného postupu A.

aaaa) 3 - Amino-7-[(R)-3-(S )-(l~aminoetyl)pyrolidin-l-y 1] -1 -cyklopropyl-6fluór-5-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 80) (t.t.245247 °C, MS ES: m/z 362 (MH⁺)) z {l-(S)-[l-(R)-(3-amino-l-cyklopropyl-6fluór-5-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-pyrolidin-3-yl]etyljkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28q) použitím všeobecného postupu A.

bbbb) 3-Amino-7-(3-aminometyl-3-metoxymetylpyrolidin-l-yl)-l -cyklopropyl6-fluór-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 81) (t.1.172177 °C, MS ES: m/z 392 (MH⁺)) z [l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metyl2.4- dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-3-metoxymetyl-pyrolidin-3-ylmetyl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 281) použitím všeobecného postupu A.

cccc) 3-Amino-7-(3-aminometyl-3-fluórmetylpyrolidin-l -yl)-l -cyklopropyl-6fluór-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 82) (t.1.160-163 °C, MS ES: m/z 380 (MH⁺)) z [l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-7-yl)-3-fluórmetylpyrolidin-3-ylmetyl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28s) použitím všeobecného postupu A.

dddd) 3-Amino-7-(trans-3-aminometyl-4-trifluórmetylpyrolidin-l -yl)-1 cyklopropyl-6-fluór-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 83) (t.t. 205-207 °C, MS ES: m/z 432 (MH⁺)) z [trans-(3-amino-l-cyklopropyl155

01-1637-02-Če

6-fluór-8-metoxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-y 1)-4-tri fluórmetylpyrolidin-3-ylmetyl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28t) použitím všeobecného postupu A.

eeee) 3-Amino-7-(3-aminometyl-3-metoxymetylpyrolidin-l-yl)-1 -cyklopropy 16-fluór-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 81) (t.1.172177 °C, MS ES: m/z 392 (MH⁺)) z [l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metyl2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-3-metoxymetyl-pyrolidin-3-ylmetyljkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 281) použitím všeobecného postupu A.

ffff) 3 -Amino-7-[3-(aminoetyl)piperidin- 1-yl]-1 -cyklopropy l-6-fluór-8-mety 1lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 85) (t.t. 200 °C): *H NMR (200 MHz, DMSO-de): δ 8,57 (bs, 3H), 7,52 (d, IH), 6,36 (bs, 3H), 3,54-2,80 (m,6H), 2,48 (s, 3H), 2,02-1,15 (m, 8H), 1,02-0,50 (m, 4H); MS ES: m/z 376 (MH⁺)) z {l-[l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-y l)-piperidin-3-y l]etyl] karbámovej kyseliny, tercbutylesteru (Príklad 28v) použitím všeobecného postupu A.

(gggg) 3-Amino-7-[4-(l-aminoetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-1-yl]-1-cyklopropyl6-fluór-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 85) (t.t.

230°C, MS ES: m/z 406 (MH⁺)) z {l-[l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8metoxy-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-y 1)-4,4-dimetyl-pyrolidin-3yl]etyl}karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28w) použitím všeobecného postupu A.

(hhhh) 3-Amino-7-[4-(l-aminoety 1)-3,3-dimetylpyrolidin- 1-yl]-1 -cyklopropy 16-fluór-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 87) (t.t.

246°C, MS ES: m/z 390 (MH⁺)) z {l-[l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-y 1)-4,4-dimety lpyrolidin-3yl]etyl}-karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28x) použitím všeobecného postupu A.

156

01-1637-02-Če (iii i) 3 - Amino-7-(3-ami no-3-fény lpyrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-8metyl-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 88) (t.t. 236 °C, MS ES: m/z 410 (MH⁺)) z [l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-7-yl)-3-fenylpyrolidin-3-yl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28z) použitím všeobecného postupu A.

(jjjj) 3-Amino-7-[3-(l-aminoetyl)-4-metylpyrolidin-l -y 1]-1-cyklopropy 1-6fluór-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 89) (t.t. 240 °C, MS ES: m/z 376 (MH⁺)) z {l-[l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metyl-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3-yl]etyl}karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28y) použitím všeobecného postupu A.

(kkkk) 3 - Amino-7-(3-aminometyl-3-fenylpyrolidin-1 -yl)-l -cyklopropyl-6fluór-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 90) (t.t. 227231°C, MS ES: m/z 424 (MH⁺)) z [l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metyl2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-3-fenylpyrolidin-3-yl-metyl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28aa) použitím všeobecného postupu A.

(1111) 3 -Amino-7-(7-aminometyl-5-azaspiro[2,4]hept-5-y 1)- 1-cyklopropy 1-6fluór-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 91) (t.t. 167 °C, MS ES: m/z 374 (MH⁺)) z [5-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metyl-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-5-azaspiro[2,4]hept-7-yl metyl] karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28bb) použitím všeobecného postupu A.

(mmmm) 3-Amino-7-(7-aminometyl-5-azaspiro[2,4]hept-5-yl)-l -cyklopropyl6-fluór-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 92) (t.t.

178°C, MS ES: m/z 390 (MH⁺)) z [5-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8metoxy-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-5-azaspiro[2,4]hept-7ylmetylj-karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28cc) použitím všeobecného postupu A.

157

01-1637-02-Ce (nnnn) 3-Amino-7-(3-aminometyl-3-hydroxypyrolidin-1-y 1)-1-cyklopropy 1-6fluór-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 93) (t.t.

202°C, MS ES: m/z 380 (MH⁺)) z [l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8metoxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-3-hydroxypy rol idin-3ylmetylj-karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28dd) použitím všeobecného postupu A.

(oooo) 3-Amino-7-(3-aminometylpiperidin-1-yl)-1-cyklopropy l-6-fluór-8metyl-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 95) (t.t. 219-221 °C, MS ES: m/z 362 (MH⁺)) z [1 -(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-7-yl)piperidin-3-ylmetyl]-karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28ee) použitím všeobecného postupu A.

(PPPP) 3-Amino-7-(3-amino-4-metoxypyrolidin-1-yl)-1-cyklopropyl-6-fluór-8metyl-1 H-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 96) (t.t. > 250 °C, MS ES: m/z 364 (MH⁺)) z [l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-metoxypyrolidin-3-yl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28ff) použitím všeobecného postupu A.

(qqqq) 3-Amino-7-(3-amino-4-metoxypyrolidin-1 -y 1)- 1-cyklopropy 1-6-fluór-8metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 97) (t.t. > 250 °C, MS ES: m/z 380 (MH⁺)) z [l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metoxy-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-metoxypyrolidin-3-yl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28gg) použitím všeobecného postupu A.

(rrrr) 3-Amino-7-(3-amino-4-fluoropyrolidin-1-yl)-1-cyklopropy l-6-fluór-8metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 98) (t.t. > 250 °C, MS ES: m/z 368 (MH⁺)) z [1-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metoxy-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-fluoropyrolidin-3-yl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28hh) použitím všeobecného postupu A.

158

01-1637-02-Če (ssss) 3-Amino-7-(3-amino-4-mety lpyrolidin-1 -y 1)-1-cyklopropy 1-6-fluór-8metyl-1 H-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 99) (t.t. 210 °C, MS ES: m/z 362 (MH⁺)) z [l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-3-mety lpyrolidin-3-ylmetyljkarbámo vej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28ii) použitím všeobecného postupu A.

(tttt) 3-Amino-7-[(R)-3 (-((S)-l-aminoetyl)pyro lidin-1-yl]-1-cyklopropyl-8etyl-6-fluór-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 100) (t.t. 155157°C, MS ES: m/z 376 (MH⁺)) z {(S)-l-[(R)-l-(3-amino-l-cyklopropyl-8etyI-6-fIuór-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]etyl} karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28jj) použitím všeobecného postupu A.

(uuuu) 1-(3 - Amino-1 -cyklopropy 1-6-fluór-8-metoxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidín-3-karboxy lová kyselina, trifluóracetát (zlúčenina 101) (t.t. 252 °C (rozklad) MS ES: m/z 379 (MH⁺)) z 1 -(3-amino-lcyklopropyl-6-fluór-8-metoxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidín-3-karboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28kk) použitím všeobecného postupu B.

(vvvv) 1 -(3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidín-3-karboxylová kyselina, trifluóracetát (zlúčenina 102) (t.t. 226 °C (rozklad) MS ES: m/z 363 (MH⁺)) z 1 -(3-amino-lcyklopropy 1-6-fluór-8-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidín-3-karboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 2811) použitím všeobecného postupu A. ¹ (wwww) 3 - Amino-7-(1 -aminometyl-5-azabicyklo[3,l ,0]hex-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 103) (t.t. 183-185 °C, MS ES: m/z 376 (MH⁺)) z [3-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór8-metoxy-2,4-di oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-3-azabicyklo[3,1,0]hex-1-ylmetyl]-karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28mm) použitím všeobecného postupu A.

159

01-1637-02-Če (xxxx) 3-Amino-7-(1 -aminometyl-3-azabicyklo[3,1, 0] hex-3-y 1) -1 -cyklopropyl6-fluór-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión hydročhlorid (zlúčenina 104) (t.t. 184194 °C, MS ES: m/z 360 (MH⁺)) z [3-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metyl2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-3-azabicyklo[3,l,0]hex-1 -ylmetyljkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28nn) použitím všeobecného postupu A.

(yyyy) 3-Amino-7-[(S)-3(-((R)-l-aminoetyl)pyrolidin-l-yl]-l -cyklopropyl-6fluór-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión hydročhlorid (zlúčenina 105) (t.t. 175179°C, MS ES: m/z 378 (MH⁺)) z {(R)-l-[(S)-l-(3-amino-l-cyklopropyl-6fluór-8-metoxy-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]etyl} karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28oo) použitím všeobecného postupu A.

(zzzz) 3-Amino-7-[(S)-3(-((R)-l -aminoetyl)pyrolidin-l-yl]-l -cyklopropyl-6fluór-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión hydročhlorid (zlúčenina 106) (t.t. 172176 °C, MS ES: m/z 362 (MH⁺)) z {(R)-l-[(S)-l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metoxy-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]etyljkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28pp) použitím všeobecného postupu A.

(aaaaa) 3-Amino-1 -cyklopropyl-6-fluór-8-metyl-7-(oktahydropyrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-lH-chinazolín-2,4-dión hydročhlorid (zlúčenina 107) (t.t. 220 °C, MS ES: m/z 374 (MH⁺)) z 6-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metyl-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-oktahydropyrolo[3,4-b]pyridín-lkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28qq) použitím všeobecného postupu A.

(bbbbb) 3-Amino-7-(trans-3-aminometyl-4-metylpyrolidin-l -y 1)-8-chlór-1 -cyklopropyl-6-fluór-lH-chinazolín-2,4-dión hydročhlorid (zlúčenina 108) (t.t. 215-217°C, MS ES: m/z 382 (MH⁺)) z {7-[trans-3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)-4-metylpyrolidin-1 -y 1] - 8-chlór-1 -cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo160

01-1637-02-Če

1.4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (zlúčenina 109) (Príklad 8xx) použitím všeobecného postupu A.

(ccccc) 3-Amino-7-(trans-3-aminometyl-4-metylpyrolidin-1-y l)-l-cyklopropyl6-fluór-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 110) (t.t. 189 °C, MS ES: m/z 378 (MH⁺j) z [trans-l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8metoxy-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-metyl-pyrolidin-3ylmetyljkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28rr) použitím všeobecného postupu A.

(ddddd) 3-Amino-7-(trans-3-aminometyl-4-metylpyrolidin-l-yl)-1-cyklopropyl6-fluór-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 111) (t.t.

220°C, MS ES: m/z 362 (MH⁺)) z [trans-l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8m ety 1-2,4-di oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-metyl-pyrolidin-3ylmetyljkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28ss) použitím všeobecného postupu A.

(eeeee) 3-Amino-7-(trans-3-amino-4-metylpyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6fluór-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 112) (t.t.

209°C, MS ES: m/z 364 (MH⁺)) z [trans-l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8metoxy-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3-yl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28tt) použitím všeobecného postupu A.

(fffff) 3-Amino-7-(3-aminometylmorfolin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluór-8metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 113) (t.t. 195 °C, MS ES: m/z 380 (MH⁺)) z [4-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metoxy-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-7-yl)morfolin-2-y lmetyl] karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28uu) použitím všeobecného postupu A.

(ggggg) 3-Amino-7-(3 -aminometylpiperidin-1 -y 1) -1 -cyklopropyl-6-fluór-8metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 114) (t.t. 201 °C, MS ES: m/z 378 (MH⁺)) z [l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metoxy-2,4-dioxo161

01-1637-02-Če

1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-7-yl)piperidin-3-ylmetyl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28vv) použitím všeobecného postupu A.

(hhhhh) 3-Amino-7-[3-(1 -aminoetyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-l -cyklopropyl-6fluór-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 115) (t.t.

204,5°C, MS ES: m/z 392 (MH⁺)) z {l-[l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8metoxy-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-mytylpyrolidin-3-yl]etyl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28ww) použitím všeobecného postupu A.

(iiiii) 3 -Amino-7-(3-amino-3-fenylpyrolidin- 1-y l)-8-chlór- 1-cyklopropy 1-6fluór-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 116) (t.t. 192-200 °C, MS ES: m/z 430 (MH⁺)) z [7-(3-terc-butoxykarbonylamino-3-fenylpyrolidin-lyl)-8-chlór-1-cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 6ww) použitím všeobecného postupu A.

(jjjjj) 3-Amino-7-(3-amino-3-metylpyrolidin-1-yl)-1-cyklopropy l-6-fluór-8metyl-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 117) (t.t. 237-240 °C, MS ES: m/z 348 (MH⁺)) z [1-(1-cyklopropyl-6-fluór-8-metyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-7-yl]-3-metylpyrolidin-3-yl]karbamovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28xx) použitím všeobecného postupu A.

(kkkkk) 3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metyl-7-pyrolidin-1-yl-1Hchinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 118) (t.t. 178-180 °C, MS ES: m/z 319 (MH⁺)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metyl-7-pýrolidin-l-yl-lHchinazolín-2,4-diónu (Príklad 28yy) použitím všeobecného postupu A.

(11111) 3-Amino-1-cy k lopropyl-6-fluór-8-metoxy-7-pyrolidín-1-yl-1Hchinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 119) (t.t. 92-94 °C, MS ES: m/z 335 (MH⁺)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metoxy-7-pyrolidin-l-yl-lHchinazolín-2,4-diónu (Príklad 28zz) použitím všeobecného postupu A.

162

01-1637-02-Če (mmmmm) 3-Amino-1-cyklopropyl-6-fluór-7-[3-(1-hydroxy-1-mety letyl)pyrolidin-1-yl]-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 120) (t.t. 116-120 °C, MS ES: m/z 377 (MH⁺)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-7[3-(l -hydroxy-1 -metyletyl)-pyrolidin-l-yl]-8-metyl-l H-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 28aaa) použitím všeobecného postupu E.

(nnnnn) 3 -Amino-1-cyklopropyl-6-fluór-7 -[3-(1 -hydr oxy- 1-mety lety 1)pyrolidin-l-yl]-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 121) (t.t. 134 °C (rozklad), MS ES: m/z 393 (MH⁺)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6fluór-7-[3-(1 -hydroxy-1 -metyletyl)-pyrolidin-l-yl]-8-metoxy- lH-chinazolín2,4-diónu (Príklad 28bbb) použitím všeobecného postupu E.

(ooooo) 3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluór-5-metyl-7-[(R)-3-((S)-l-metylaminoetyl)-pyrolidin-l -yl]-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 122) (t.t. 1 82-185 °C, MS ES: m/z 376 (MH⁺)) z {(S)-l-[(R)-3-amino-lcyklopropyl-6-fluór-5-metyl-7-[(R)-3-((s)-l-metylaminoetyl)-pyrolidin-l-yl]1 H-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 28ccc) použitím všeobecného postupu E.

(ppppp) (S)-l - [(R)-1-(3-amino-1-cyklopropyl-7-[3-(1-etyl aminoetyl)-pyrolidinl-yl)-6-fluór-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 123) (t.t. 185-190 ^CC, MS ES:m/z 406 (MH⁺)) z (S)-l-[(R)-l-(3-amino-1cyklopropyl-7-[3-(l-etylaminoetyl)-pyrolidin-l-yl)-6-fluór-8-metoxy-lHchinazolín-2,4-diónu (Príklad 28ddd) použitím všeobecného postupu E.

(qqqqq) 3-Amino-l-cyklopropyl-7-[(R)-3-((S)-l-.etylaminoetyl)pyrolidin-l-yl]6-fluór-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 124) (t.t. 210215 °C, MS ES: m/z 390 (MH⁺)) z 3-amino-l-cyklopropyl-7-[(R)-3-((S)-letylaminoetyl)-pyrolidin-l -yl]-6-fluór-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 28eee) použitím všeobecného postupu E.

(rrrrrr) 3-Amino-7-(6-amino- 1-mety 1-3-azabicyklo [3,2,0] hept-3-yl)-1cyklopropyI-6-fluór-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 125) (t.t. >190 °C, MS ES: m/z 390 (MH⁺)) z 3-amino-7-(6-amino-l-metyl-3163

01-1637-02-Ce

-azabicyk lo [3,2,0]hept-3-y 1)-1 -cykl opropyl-6-fluór-8-metoxy-ΙΗ-chinazolín2,4-diónu (Príklad 28fff) použitím všeobecného postupu E.

(sssss) 3-Amino-7-(4-aminometylpyrolidin-l -y 1)-1 -cyklopropyl-6-fluór-8metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 126) (t.t. 201 °C, MS ES: m/z 378 (MH⁺)) z 3-amino-7-(4-aminometylpiperidin-l-yl)-l-cyklopropyl- , 6-fluór-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 28hhh) použitím všeobecného postupu E.

(ttttt) 3 -Amino-7-(3-aminometylazetidin-l -y 1)-1 -cyklopropyl-6-fluór-8metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 127) (MS ES: m/z 350 (MH⁺)) z 3-amino-7-(3-aminometylazetidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluór-8metoxy-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 28ggg) použitím všeobecného postupu E.

(uuuuu) cis-3-Amino-7-(3-aminometyl-4-fluórpyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6fluór-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 128) (t.1.169179 °C, MS ES: m/z 382 (MH⁺)) zcis-[l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8metoxy-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-fluoro-pyrolidin-3ylmetyljkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28iii) použitím všeobecného postupu A.

(vvvvv) trans-3-Amino-7-(3-aminometyl-4-fluórpyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl6-fluór-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 129) (t.1.144-147 °C, MS ES: m/z 382 (MH⁺)) ztrans-[l-(3-amino-l-cyklopropyl-6fluór-8-metoxy-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-fluoropyrolidin3-ylmetyl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28jjj) použitím všeobecného postupu A.

(wwwww) 3-Amino-7-(l-amino-5-azaspiro[2,4]hept-5-yl)-l-cyklopropyl-6fluór-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 130) (t.t. > 250 °C, MS APCI: m/z 376 (MH⁺)) z [l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8164

01-1637-02-Če metoxy-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-(l-amino-5-azaspiro[2,4]hept-5-yl)]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28kkk) použitím všeobecného postupu A.

(xxxxx) 3-Amino-7-(3 a-aminometyloktahydroizoindol-2-y 1)-1-cyklopropyl-6fluór-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 131) (t.t. > 250°C, MS APCI: m/z 418 (MH⁺)) z l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8metoxy-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-3-aminometyloktahydroizoindol-2-yl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28111) použitím všeobecného postupu A.

(ΥΥΥΥΥ) 3-Amino-7-(3a-aminometyloktahydroizoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-6fluór-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 132) (t.t. > 250°C, MS APCI: m/z 402 (MH⁺)) z l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-3-aminometyloktahydroizoindol-2-yl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28mmm) použitím všeobecného postupu A.

(zzzzz) 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-aminoetylpyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6fluór-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 133) (t.t. 228230 °C, MS ASPCI: m/z 378 (MH⁺)) z {(S)-l-[(R)-l-(3-amino-l-cyklopropyl6-fluór-8-metoxy-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-pyrolidin-3yl]etyl}karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28nnn) použitím všeobecného postupu E.

(aaaaaaa) 3-Amino-7-(6-amino-3-azabicyklo[3,l ,0]hex-3-yl)-l-cyklopropyl-6fluór-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión hydrochlorid (zlúčenina 134) (t.t.180182 °C, MS ES: m/z 346 (MH⁺)) z [3-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metyl2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-3-azabicyklo[3, l,0]hex-6-yl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 28n) použitím všeobecného postupu A.

165

01-1637-02-Če

PRÍKLAD 10

Syntéza {7-[(S)-3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-ylJ-5-benzylamino1-cyklopropy 1-6,8-difluór-1,4-dihydr o-2,4-dioxo-2 H-chinazolin-3-y l }karbámovej kyseliny, terc-butylesteru

Roztok {7-[(S)-3-(terc-butoxykarbony lamino)pyrolidin-1 -yl]-l -cyklopropy 1-1,4-dihydro-2,4-dioxo-5,6,8-trifluór-2H-chinazolin-3-y 1}-karbámovej kyseliny, terc-butylesteru z príkladu 8 (0,51 g, 0,914 mmol), trietylamínu (1,3 ml, 9,3 mmol) a benzylamínu (0,50 ml, 4,6 mmol) v dimetylsulfoxide (7,5 ml) je zahrievaný pri 100 °C 16 h v utesnenej sklenenej skúmavke. Zmes je koncentrovaná pod vysokým vákuom a zvyšok je purifikovaný chromatografiou na kolóne (1:2 etylacetát/hexán) za získania {7-[(S)-3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l -yl]-5-benzylamino-l -cyklopropyl-6,8-difluór-l ,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-chínazolin-3-yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru ako pevnej látky (0,51 g).

’H NMR (CDC1₃): δ 8,50 (bs, 1H), 7,37-7,18 (m, 5H), 6,56 (bs,lH), 4,76-4,62 (bd, 1H), 4,59-4,48 (m, 2H), 4,34-4,18(m, 13H), 3,93-3,49 (m, 3H), 3,48-3,20 (m, 2H), 2,24-2,04(m, 1H),1,96 - 1,74 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,13-1,00 (m, 2H), 0,75-0,61 (m, 2H).

166

01-1637-02-Če

PRÍKLAD 11

Syntéza {7-[(S)-3-(terc-butoxykarbonyl-N-metylamino)pyrolidin-l-yl]-8chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-chinazolin-3-yl }metylkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru

Do roztoku {7-[(S)-3-(terc-butoxykarbonyl-N-metylamino)pyrolidin-lyl]-8-chlór-1 - cyklopropyl-6-fluór-l ,4-dihy dro-2,4-dioxo-2H-chinazolin-3-yl} karbámovej kyseliny, terc-butylesteru z príkladu 8 (0,238 g, 0,421 mmol) v N,N-dimetylformamide (5 ml) pri -78 °C pod atmosférou dusíka je pridaný hydrid sodný (60% disperzia v minerálnom oleji, 0,025 g, 0,631 mmol). Po 30 min je pridaný jódmetán (0,052 ml, 0,842 mmol) a reakčná zmes je ohriata na teplotu miestnosti. Po 1 h je reakčná zmes zriedená etylacetátom' a premytá nasýteným roztokom chloridu amónneho, vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad MgSO4, filtrovaná a filtrát je koncentrovaný. Zvyšok je purifikovaný chromatografiou na kolóne (1:1 etylacetát/hexán) za získania zlúčeniny uvedenej v názve (0,118 g).

NMR (CDC1₃): δ 7,63 (dd, IH), 4,78 (bs, IH), 3,87-3,45 (m, 6H), 2,62-2,44 (m, 6H), 2,31-2,12 (m, 2H), 1,49-1,47 (m, 18H), 1,23-1,07 (m, 2H), 0,75-0,53 (m, 2H). MS CI: m/z 582 (MH⁺).

167

01-1637-02-Ce

PRÍKLAD 12

Syntéza {5-amino-7-[(S)-3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-lcyklopr opyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-chinazolin-3-yl }karbámovej kyseliny, terc-butylesteru

{7-[(S)-3-(ter c-butoxykarbonylamino)pyrolidin-1-yl]-5-benzylamino-1-cyklopropyl-6,8-d ifluór-1.4-dihydro-2,4-dioxo-2H-chinazolin-3-yl}-karbámová kyselina, terc-butylester z príkladu 10 (0,435 g, 0,676 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) je hydrogenovaný pri teplote miestnosti a atmosférickom tlaku nad 20% hydroxidom paládia na uhlíku (0,114 g) 27 hodín. Zmes je filtrovaná cez celit, pevná látka je premytá chloroformom a spojené filtráty sú koncentrované vo vákuu. Purifikácia chromatografiou na kolóne (2:3 etylacetát/hexán) poskytne {5-amino-7-[(S)-3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-1-yl]-1-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-2,4-dioxo-2Hchinazolin-3-yl}karbámovú kyselinu, terc-butylester ako pevnú látku (0,284

g)· ’H NMR (CDC1₃): δ 6,61 (bs, 1H), 5,94 (bs,2H), 4,82-4,69 (bd, 1H), 4,40-4,21 (m, 2H), 4,00-3,59(m, 3H), 3,55-3,41 (m, 1H), 3,35-3,21 (m, 1H), 2,32-2,08(m, 1H), 2,0 - 1,80 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,17-1,01 (m, 2H), 0,770,63 (m, 2H).

168

01-1637-02-Ce

PRÍKLAD 13

Syntéza 8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-3-metylamino~7-[(S)-3-metyla.minopyrolidin-l-yl]-lH-chinazolín-2,4-diónu

Chlorovodíkový plyn je prebublávaný dietyléterom (30 ml) počas 15 min. Získaný roztok je potom ochladený na 0 °C a pridaný do {7-[(S)-3-(tercbutoxy-karbonylmetylamino)pyrolidin-l-yl]-8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-l ,4dihy dro-2,4-dioxo-2H-chinazolin-3-yl}-mety lkarbámo vej kyseliny, terc-butylesteru z príkladu 11 (0,118 g, 0,202 mmol). Reakčná zmes je pomaly zahrievaná na teplotu miestnosti. Po 30 hodinách je zrazenina filtrovaná, premytá éterom a hexánom a sušená pod vákuom za získania bydrochloridcvej soli zlúčeniny uvedenej v názve ako pevnej látky (0,0632 g, 1.1. 77-79 °C). MS Cl: 3 82 m/z (MH⁺).

PRÍKLAD 14

Syntéza (8-chlór-l-cyklopropyl-6,7-difluór-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2Hchinazolin-3-yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru

169

01-1637-02-Ce

Do roztoku (3-chlór-2-cyklopropylamino-4,5-difluórbenzoyl)hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 6c) (1,93 g, 5,34 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) je pridaný uhličitan draselný (3,69 g, 26,7 mol) a trifosgén (2,06 g, 6,95 mmol). Reakčná zmes je refluxovaná počas 90 min, ochladená na teplotu miestnosti a zriedená etylacetátom. Organická vrstva je premytá vodou a soľankou, potom sušená nad MgSO₄ a filtrovaná. Filtrát je koncentrovaný pod vákuom a purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (1:2 etylacetát/hexán) za získania zlúčeniny uvedenej v názve (1,27 g). MS EI: 3 86 w/z (M⁺).

PRÍKLAD 15

Syntéza 2-amino-4,5-difluórbenzoovej kyseliny, 2,2-dibenzylhydrazidu

Bz

Bz

4,5-Difluórantranilová kyselina (4,73 g, 27,3 mmol) a N,N-dibenzylhydrazín (8,69 g, 42 mmol) sú spojené v 200 ml metylénchloridu. Potom je do tohto roztoku pridaný l-etyl-3-(3-dimetylamino-propyl)karbodiimid hydrochlorid (EDAC) (7,85 g, 41 mmol) a zmes je miešaná 18 hodín pri 25 °C. Roztok je premytý nasýteným NaHCCb, soľankou a sušený nad síranom horečnatým. Roztok je koncentrovaný za získania 15,8 g tmavého oleja a purifikovaný chromatografiou (S1O2, CHCI3) za získania 3,4 g zlúčeniny uvedenej v názve ako pevnej látky. MS Cl: m/z 368 (MH⁺).

PRÍKLAD 16

Syntéza 3-dibenzylamino-6,7-difluór-lH-chinazolín-2,4-diónu

Bz

170

01-1637-02-Če

2-Amino-4,5-difluórbenzoová kyselina, 2,2-dibenzylhydrazid (Príklad 15) (0,81 g, 2,2 mmol) a trifosgén (0,33 g, 1,1 mmol) sú spojené v 100 ml metylénchloridu a miešané pri 25 °C počas 20 hodín. Roztok je naliaty do 200 ml nasýteného NaHCO₃, vrstvy sú oddelené a vodná vrstva je premytá trikrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sú sušené nad síranom horečnatým a potom koncentrované za získania 0,86 g zlúčeniny uvedenej v názve ako pevnej látky. MS Cl: m/z 394 (MH⁺).

PRÍKLAD 17

Syntéza 3-dibenzylamino-6,7-difluór-l-substituovaný-lH-chinazolín-2,4diónu (a) 3-Dibenzylamino-6,7-difluór-l-cyklopropylmetyl-lH-chinazolín-2₎4-dion

Roztok 3-dibenzylamino-6,7-difluór-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 16) (0,43 g, 1,1 mmol) v 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu je pridaný do suspenzie hydridu sodného (0,05 g, 1,3 mmol) v 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a miešaný 30 min. Je pridaný brómmetylcyklopropán (0,16 ml, 1,6 mmol) a zmes je miešaná pri 25 °C počas 18 hodín. Reakcia je schladená 1 ml vody a koncentrovaná vo vákuu. Zvyšok je rozpustený v chloroforme, premytý vodou, soľankou a sušený nad síranom horečnatým. Roztok je koncentrovaný a purifikovaný chromatografiou (SiO₂, CHC1₃) za získania 0,33 g zlúčeniny uvedenej v názve ako pevnej látky. MS Cl: m/z 448 (MH⁺).

(b) 3-Dibenzylamino-6,7-difluór-l-etyl-lH-chinazolín-2,4-dion

171

01-1637-02-Če

Roztok 3-dibenzylamino-6,7-difluór-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 16) (0,43 g, 1,1 mmol) v 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu je pridaný do suspenzie hydridu sodného (0,05 g, 1,3 mmol) v 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a miešaný 30 min. Je pridaný etyljodid (0,13 ml, 1,6 mmol) a zmes je miešaná pri 25 °C počas 18 hodín. Reakcia je schladená 1 ml vody a koncentrovaná vo vákuu. Zvyšok je rozpustený v chloroforme, premytý vodou, soľankou a sušený nad síranom horečnatým. Roztok je koncentrovaný a purifikovaný chromatografiou (S1Ô2, CHCI3) za získania 0,34 g zlúčeniny uvedenej v názve ako pevnej látky, 1.1.133-135 °C, MS Cl, m/z 422 (MH⁺).

PRÍKLAD 18

Chlorácia

Všeobecná chloračná metóda

Do roztoku terc-butylesteru kyseliny benzoylhydrazínkarboxylovej (Príklad 7) v kyseline octovej (5 ml) je pridaný N-chlórsukcínimid (1,2 ekv.). Po 1 hodine je reakčná zmes zriedená etylacetátom a premytá nasýteným NaHCCH, vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad MgSO₄ a filtrovaná. Filtrát je koncentrovaný pod vákuom a purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (etylacetát/hexán) za získania zodpovedajúceho terc-butylesteru chlórbenzoylhydrazínkarboxylovej kyseliny.

Nasledujúce zlúčeniny sú syntetizované podľa všeobecnej chloračnej metódy uvedenej hore:

(a) N'-{4-[3-(terc-Butoxykarbonylaminometyl)pyrolidin-l -yl]-3-chlór2-cyklopropylamino-5-fluórbenzoyl}hydrazínkarboxylová kyselina, terc172

01-1637-02-Če butylester (MS CI: m/z 542 (MH+)) z N'-[4-]3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)-pyrolidin-l -yl}-2-cyklopropylamino-5-fluórbenzoyl-hydrazinkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 7a).

(b) N'-4-[4-(terc-Butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-3-chloro-2-cyklopropylamino-5-fluórbenzoyl]hydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester (MS CI: m/z 528 (MH+)) z N'-4-[4-(terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-2cyklopropylamino-5-fluórbenzoyl]hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 7b).

(c) N'-{4-[3-(terc-Butoxykarbonylaminometyl)-3-metylpyrolidin-l -yl]-3chloro-2-cyklopropyl-5-fluórbenzoyl}hydrazínkarboxylová kyselina, tercbutylester (MS CI: m/z 556 (MH+)) z N'-{4-[3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)-3-metylpyrolidin]-2-cyklopropylamino-5-fluorobenzoyljhydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 7c).

(d) N'-[4-(6-terc-Butoxykarbonylamino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-3chloro-2-cyklopropylamino-5-fluórbenzoyl]hydrazínkarboxylová kyselina tercbutylester (MS CI: m/z 540 (MH+)) z N'-[4-(6-terc-butoxykarbonylamino-3azabicyclo[3.1,0]hex-3-yl)-2-cyklopropylamino-5-fluórbenzoyl]hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 7d).

(e) N'-{4-[(S)-3-(terc-Butoxykarbonyl-N-metylamino)pyrolidin-l-ylj-3chlór-2-cyklopropylamino-5-fluórbenzoyl}hydrazínkarboxylová kyselina, tercbutylester (MS CI: m/z 542 (MH+)) z N'-{4-[(S)-3-(terc-butoxykarbonylI

I

-N-metylamino)pyrolidin-l-yl]-2-cyklopropylamino-5-fluórbenzoyl}hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 7e).

(f) N'-{4-[(S)-3-(terc-Butoxykarbonyl-N-amino)pyrolidin-l-yl]-3-chloro-2-(2,4-difluóranilin)-5-fluórbenzoyl}hydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester (CDC1₃): δ 9,70 (bs, IH), 7,76 (d, IH), 6,93-6,82 (m,lH), 6,706,62 (m, 2H), 6,48-6,34 (m, 2H), 4,91-4,87 (bs, IH), 4,29-4,20 (m, IH), 3,783,60 (m, 2H), 3,50-3,28 (m, 2H), 2,33-2,20 (m, IH), 1,94-1,66 (m, IH), 1,44

173

01-1637-02-Če (s, 9H), 1,42 (s, 9H), (MS CI: m/z 601 (MH+)) zN'-{4-[(S)-3-terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l - y 1]-2-(2,4-difluóranilin)-5-fluórbenzoyl }-hydrazinkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 7f).

(g) N'-[4-((S)-7-terc-Butoxykarbonylamino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl)-3-chloro-2-cyklopropylamino-5-fluórbenzoyl]hydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester (MS Cl: 554 (MH+)) z N'-[(S)-4-(7-terc-butoxykarbonylamino5-aza-spiro[2.4]hept-5-yl)-2-cyklopropylamino-5-fluórbenzoyl] hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 7k).

(h) N'-[4-(Pyrolidin-l-yl)-3-chloro-2-cyklopropylamino-5-fluorobenzoyl]hydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester (MS CI: m/z 413 (MH+)) z N'-[4-(pyrolidin-l-yl)-2-cyklopropylamino-5-fluórbenzoyl]hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 7m).

(i) N'-{4-[3-(terc-Butoxykarbonylamino)pyrolidin-l -yl)-3-chloro-5fluoro-2-izopropylaminobenzoyl}hydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester (MS CI: m/z 530 (MH+)) zN'-{4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-lyl]-5-fluoro-2-izopropylaminobenzoyl] hydrazínkarboxylovej kyseliny, tercbutylesteru (Príklad 7n).

(j) N'-{4-[3-(terc-Butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-2-cyklobutylamino-3-chlóro-5-fluórbenzoyljhydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester (MS CI: m/z 542 (MH+)) zN'-{4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)-pyrolidin-lyl]-2-cyklobutylamino-5-fluórbenzoyl] hydrazínkarboxylovej kyseliny, tercbutylesteru (Príklad 7q). , (k) N'-(l-{4-[3-(terc-Butoxykarbonylizopropylamino)metyl)piperidin-lyl]-3-chloro-2-cyklopropylamino-5-fluórfenyl}metanoyl)hydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester (MS CI. m/z 556 (MH+)) z N'-(l-{4-[3-(tercbutoxykarbonylaminometyl)piperidin-l-yl]-2-cyklopropylamino-5-fluórfenyl }metanoyl)hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 7z).

174

01-1637-02-Ce (l) N'-[l-(4-{3-[(terc-Butoxykarbonylizopropylamino)metyl]pyrolidin1-yl}-3-chlór o-2-cyklopropylamino-5-fluór fenyl)metanoyl j-hy draží nkarboxylová kyselina, terc-butylester (MS CI: m/z 584 (MH+)) zN'-[l-(4-{3[(terc-butoxykarbonylizopropylamino)metyl]pyrolidin-l-yl}-2-cyklopropylamino-5-fluórfenyl)metanoyl]hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 7aa).

(m) N'-(l-{4-[3-(terc-Butoxykarbonylaminometyl)pyrolidin-l-yl]-3,5dichloro-2-cyklopropylaminofenyl}metanoyl)hydrazínkarboxylová kyselina, terc-butylester (MS CI: m/z 558 (MH+)) z N'-(l-{4-[3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)pyrolidin-l-yl]-5-chloro-2-cyklopropylaminofenyl}metanoyl)hydrazínkarboxylovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 7bb).

PRÍKLAD 19 (a) Syntéza 3-chlór-4,5-difluórantranilovej kyseliny

Do roztoku 4,5-difluórantranilovej kyseliny (2,45 g, 14,2 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) je pridaná kyselina octová (10 ml)' a terc-butylester kyseliny chlornej (1,75 ml, 15,6 mmol). Po 2 hodinách je reakčná zmes zriedená etylacetátom a premytá vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad MgSO₄, filtrovaná a koncentrovaná. Získaná látka je purifikovaná rýchlou chromatografiou na kolóne (5% izopropylalkohol/1% kyselina mravčia/94% dichlórmetán) za získania 3-chlór-4,5-difluórantrinilovej kyseliny ako oleja (2,97 g). MS CI: m/z 206 (M⁺).

(b) 5-Chlór-4-fluórantranilová kyselina

175

01-1637-02-Če

Cl

O

ΌΗ nh₂

Do roztoku ' 4-fluórantranilovej kyseliny (0,882 g, 5,69 mmol) v metylénchloride (50 ml) a kyseliny octovej (10 ml) je pridávaný roztok tercbutylchlornanu (0,71 ml, 6,25 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) po kvapkách 1 minútu. Po 90 min je reakčná zmes premytá vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad MgSO₄, filtrovaná a filtrát je koncentrovaný za získania 5-chlór-4-fluórantranilovej kyseliny (1,20 g). MS Cl: m/e 188 (M⁺).

PRÍKLAD 20

Syntéza 2-bróm-3-chlór-4,5-difluórbenzoovej kyseliny

OH

Cl

Roztok bromidu meďnatého (10,96 g, 49,2 mmol) v acetonitrile (100 ml) je ochladený na 0 °C a potom sú pridané terc-butylnitril (7,31 ml, 61,5 mmol) a 3-chlór-4,5-difluórantranilová kyselina (Príklad 19) (8,51 g, 41,0 mmol). Zmes je pomaly ohrievaná na teplotu miestnosti a po 20 hodinách je rozpúšťadlo odparené pod vákuom. Výsledný zvyšok je rozpustený v etylacetáte a premytý IM chlorovodíkovou kyselinou, vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad MgSO₄ a filtrovaná. Filtrát je koncentrovaný pod vákuom a purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (5% izopropylalkohol/1 % mravčia kyselina/94% dichlórmetán) za získania 2-bróm3-chlór-4,5-difluórbenzoovej kyseliny ako pevnej látky (7,96 g). MS Cl: m/z 271 (MH>

176

01-1637-02-Ce

PRÍKLAD 21

Syntéza 4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-ylJ-2,3-difluórbenzoovej kyseliny, etylesteru

Do roztoku 4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]-2,3-difluórbenzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 2H) (3,50 g, 9,50 mmol) v dichlórmetáne (80 ml) je pridaná kyselina octová (8 ml) a terc-butylchlornan (1,75 ml, 15,6 mmol). Po 20 minútach je reakčná zmes zriedená etylacetátom a premytá vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad síranom sodným, filtrovaná a filtrát je koncentrovaný. Zvyšok je purifikovaný chromatografiou na kolóne (1:4 etylacetát/hexán) za získania zlúčeniny uvedenej v názve (3,75 g) ako oleja.

³H NMR (CDC1₃): δ 7,69 (dd, 1H), 4,85-4,76 (bd, 1H), 4,50-4,20 (m, 3H), 3,90-3,74 (m, 2H), 3,62-3,36 (m, 2H), 3,40-2,20 (m, 1H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,40 (s, 9H)

PRÍKLAD 22

Syntéza 2-cyklopropylamino-4,5-difluórbenzoovej kyseliny, metylesteru

O ^OMe

F

177

01-1637-02-Če

Do roztoku 2-cyklopropylamino-4,5-difIuórbenzoovej kyseliny, (Príklad 5a) (6,0 g, 28,1 mmol), dichlórmetánu (100 ml) a metanolu (20 ml) je pridávaný po kvapkách (trimetylsilyl)diazometán (2,9 M roztok v hexáne), až sa ukončí vývoj plynu. Roztok je miešaný pri teplote miestnosti 0,5 h a po kvapkách sa pridáva 88% kyselina mravčia, až sa ukončí vývoj plynu. Pridá sa voda a roztok je extrahovaný dichlórmetánom, sušený nad MgSO₄, filtrovaný a rozpúšťadlo je odstránené pri zníženom tlaku. Zvyšok je purifikovaný chromatografiou na silikagélovej kolóne použitím hexánu/EtOAc (9:1) ako elučného činidla za získania 5,4 g zlúčeniny uvedenej v názve ako číreho oleja. MS Cl: m/z 228 (MH⁺).

PRÍKLAD 23 (a) Syntéza l-cyklopropyl-6,7-difluór-lH~chinazolín-2,4-diónu

O

Do roztoku 2-cyklopropylamino-4,5-difluórbenzoovej kyseliny, etylesteru (Príklad 22) (5,0 g, 22,0 mmol) v suchom dichlórmetáne (120 ml) pod atmosférou dusíka je pridaný chlórsulfanylizokyanát (3,11 g, 22 mmol). Roztok reaguje pri teplote miestnosti 4 h a rozpúšťadlo je odstránené pod atmosférou dusíka. Zvyšok je ochladený na -20 °C a je pridaný chladný roztok soľanky (100 ml) tlmenej NaHCCh. Roztok je ohrievaný na teplotu miestnosti 1 h. Objem je redukovaný na polovinu prúdom vzduchu a pevné látky sú spojené filtráciou. Suchá pevná látka je pridaná do roztoku trietylamínu (5 ml) v TF (250 ml) a refluxovaná cez noc. Reakčná zmes je ochladená, rozpúšťadlo odstránené pri zníženom tlaku, rozpustená vo vode (100 ml) a okyslená na pH

1-2 s l,0M chlorovodíkovou kyselinou. Výsledná zrazenina je spojená

178

01-1637-02-Ce filtráciou za získania 2,0 g zlúčeniny uvedenej v názve. MS CI: zn/z 239 (MH⁺).

(b) l-cyklopropyl-6,7-difluór-8-metoxy-lH-chinazolin-2,4-dión

Roztok l-cyklopropyl-3-(3-metoxy-2,4,5-trifluórbenzoyl)močoviny (Príklad 27b, 0,94 g, 3,26 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) a N,N-dimetylformamidu (5 ml) je spracovaný s hydridom sodným (0,275 g, 6,8 mmol, 60% disperzia v minerálnom oleji) a zahrievaný k refluxu počas 16 h. Zmes je ochladená, spracovaná s nasýteným NH₄C1 a extrahovaná dichlórmetánom. Organická vrstva je potom premytá soľankou, sušená nad Na₂SO4 a koncentrovaná pod zníženým tlakom. Rýchla chromatografia na kolóne (1:3 etylacetát/hexán) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve. MS CI: m/z 269 (MH⁺).

(c) Syntéza 8,9-difluór-3-metyl-2,3-dihydro-l-oxa-3a,4-diazafenalén-4,6diónu

Roztok 1,5 g (6,2 mmol) metylesteru kyseliny 7,8-difluór-3-metyl-3,4dihydro-2H-l,4-benzoxazín-5-karboxylovej (Príklad 32a) v 25 ml dichlórmetánu je ochladený na -20 °C a spracovávaný po kvapkách s 0,92 g (6,5 mmol) chlórsulfonylizokanátu. Reakčná zmes je miešaná pri teplote miestnosti 18 hodín a rozpúšťadlo je odstránené vo vákuu. Zvyšok je spracovaný s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahovaný dichlór179

01-1637-02-Ce metánom. Organická vrstva je sušená (MgSCN), filtrovaná a koncentrovaná vo vákuu. Zvyšok je rozpustený v 50 ml tetrahydrofuránu a výsledný roztok je spracovaný s 5,0 g (5,0 mmol) trietylamínu. Po zahrievaní k refluxu 4 hodiny je rozpúšťadlo odparené vo vákuu a zvyšok je spracovaný s 5 ml dichlórmetánu/etylacetátu (80:20). Nerozpustný materiál je odstránený filtráciou, premýtý hore uvedenou zmesou rozpúšťadiel (2 ml) za získania 0,25 g zlúčeniny uvedenej v názve, 1.1. 259-261°C. Filtrát je podrobený chromatografii na silikagéli (230-400 mesh) premývaním s dichlórmetánom/ etylacetátom (80:20) za získania 0,38 g východiskového materiálu. Pokračujúce premývanie poskytlo ďalšie 0,2 g zlúčeniny uvedenej v názve.

^!H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 11,78 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,17 (d, 1H), 1,23 (d, 3H).

(d) Syntéza 8,9-difluór-5-metyl-6,7-dihydro-5H-pyrido[3,2,l-ij]chinazolin1,3-diónu

Roztok l,07g (4,4 mmol) metylesteru kyseliny 5,6-difluór-l,2,3,4tetrahydrochinolín-8-karboxylovej (Príklad 32) v 25 ml dichlórmetánu je ochladený na -20 °C a spracovávaný po kvapkách s 0,85 g (6,0 mmol) chlórsulfonylizokyanátu. Reakčná zmes je miešaná pri -20 °C 1 h, spracovaná s 1,0 g (12 mmol) pevného octanu sodného a rozpúšťadlo je odstránené vo vákuu. Zvyšok je ochladený v ľadovom kúpeli a spracovaný s nasýteným roztokom octanu sodného v soľanke. Zrazenina je odstránená filtráciou, premytá roztokom octanu sodného a sušená vo vákuu. Vysušená zrazenina je premytá éterom na odstránenie východiskového materiálu a sušená vo vákuu. Suchá pevná látka je suspendovaná v 40 ml suchého tetrahydrofuránu, ochladená na 5°C a spracovaná po častiach s 1,2 g (12 mmol) terc-butoxidu sodného. Po ukončení pridávania je reakčná zmes miešaná pri 5 °C počas 30

180

01-1637-02-Če minút, kúpeľ je odstránený a reakčná zmes je miešaná pri teplote miestnosti 1 hodinu. Rozpúšťadlo je odstránené vo vákuu; zvyšok je rozpustený vo vode, ochladený na 5 °C a okyslený kyselinou mravčou. Výsledná zrazenina je odstránená filtráciou, premytá vodou a sušená vo vákuu za získania 0,8 g zlúčeniny uvedenej v názve, t.t. 212-214 °C.

(e) l-Cyklopropyl-6-fluór-7-metylsulfanyl-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidín-2₎4dion

Roztok 4,1 g (15,2 mmol) etyl-2-cyklopropylamino-5-fluór-6-metylsulfanylnikotinátu (Príklad 34) v 125 ml dichlórmetánu je ochladený na -20 °C a spracovávaný po kvapkách s 5,24 g (37 mmol) chlórsulfonylizokyanátu. Reakčná zmes je miešaná pri -20 °C počas 3 h a cez noc ponechaná ohriať späť na teplotu miestnosti. Potom je zmes opäť ochladená na -20 °C a spracovaná s

6,8 g (80 mmol) pevného octanu sodného. Po miešaní 1 hodinu bez ochladzovania je rozpúšťadlo odstránené vo vákuu bez zahrievania. Zvyšok je spracovaný s nasýteným roztokom octanu sodného v soľanke a extrahovaný etylacetátom (3x75 ml). Spojené organické extrakty sú sušené (MgSO₄), filtrované a odparené vo vákuu. Zvyšok je suspendovaný v 100 ml suchého tetrahydrofuránu a spracovaný s 3,6 g (32 mmol) pevného terc-butoxidu sodného a miešaný pri teplote miestnosti 36 hodín. Rozpúšťadlo je odstránené vo vákuu; zvyšok je rozotrený so 100 ml 0,lM kyseliny mravčej a extrahovaný etylacetátom (3x100 ml). Spojené organické vrstvy sú premyté vodou, sušené (MgSO₄), filtrované a odparené vo vákuu za získania zvyšku, ktorý je podrobený rýchlej chromatografii na silikagéli (230-400 mesh) a premývaný s dichlórmetánom za získania 0,75 g zlúčeniny uvedenej v názve, t.t. 220222°C.

181

01-1637-02-Ce

Všeobecný postup A

Hydrid sodný (3 ekv., 60% disperzia v minerálnom oleji) je pridaný po častiach do roztoku l-cyklopropyl-3-benzoylmočoviny (Príklad 27) v 20:1 tetrahydrofuránu/N,N-dimetylformamidu pri -25°C. Zmes je miešaná pri teplote miestnosti 30 minút, potom je refluxovaná cez noc. Je naliata do ľadovej vody a roztok je okyslený 10% chlorovodíkovou kyselinou a extrahovaný etylacetátom. Extrakt je premytý soľankou, sušený a koncentrovaný. Zvyšok je purifikovaný chromatografiou na silikagélovej kolóne (etylacetát/hexán) za získania 8-substituovaný 1-cyklopropyl-6,7difluór- lH-chinazolín-2,4-diónu.

Nasledujúce zlúčeniny sú syntetizované podľa všeobecného postupu A z príkladu 23:

(e) l-Cyklopropyl-6,7-difluór-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión (*H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 8,61 (bs, 1H), 7,83 (dd, 1H), 3,37-3,35 (m, 1H), 2,60 (dd, 3H), 1,31-1,12 (m, 2H), 0,71-0,63 (m, 2H) z 1-cyklopropyl-3-(2,4,5-trifiuór-3metylbenzoyl)močoviny (Príklad 27c).

(f) l-Cyklopropyl-6,7-difluór-5-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión (*H NMR (200 MHz, CDCI3): δ 8,37 (bs, 1H), 7,96 (dd, 1H), 2,81-2,74 (m, 1H), 2,61 (d, 3H), 1,26-1,14 (m, 2H), 0,81-0,73 (m, 2H)) z l-cyklopropyl-3-(3,4,6-trifluór2-metylbenzoyl)močoviny (Príklad 27d).

(g) l-Cyklopropyl-6,7-difluór-8-etyl-lH-chinazolín-2,4-dión (^!H NMR (200 MHz, CDCI3): δ 9,41 (bs, 1H), 7,86-7,77 (m, 1H),, 3,40-3,20 (m, 3H), 1,30-1,10 (m, 5H), 0,75-0,67 (m, 2H)) z l-cyklopropyl-3-(3-etyl-2,4,5trifluórbenzoylmočoviny (Príklad 27e).

(i) 7-Chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-lH-pyrido [2,3-d]pyrimidín-2,4-dión (t.t. 214-216 °C) z 1-cyklopropyl-3-(2,6-dichlór-5-fluór-pyridín-3-kyrbonyl)močoviny (Príklad 27a).

182

01-1637-02-Če

PRÍKLAD 24 (a) Syntéza 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluôr-lH-chinazolín-2,4-diónu

O

^L2

Do roztoku 1-cyklopropyl-6,7-difluór-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 23a, 2,0 g, 8,92 mmol) v dioxáne (7,5 ml) a dimetylformamidu (7,5 ml) je pridaný NaH (60% disperzia v oleji, 428 mg, 10,7 mmol). Roztok je zahrievaný na 60 °C počas 10 minút a ochladený na teplotu miestnosti. Do ochladeného roztoku je pridaný O-(2,4-dinitrofenyl)hydroxylamín (1,77 g, 8,92 mmol) a roztok je zahrievaný na 80 °C 30 minút. Získaný červený roztok je ochladený na teplotu miestnosti, naliaty ná rozdrvený ľad a extrahovaný EtOAc. Spojené organické vrstvy sú sušené nad MgSO4, filtrované a rozpúšťadlo je odstránené pri zníženom tlaku. Získaná pevná látka je rozotrená s Et₂O a sušená vzduchom za získania 1,44 g zlúčeniny uvedenej v názve. MS CI:m/z 254 (MH⁺).

(b) 3-amino-7-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4dión o

Roztok 3,83 g (15 mmol) 7-chlór-l-cyklopropyl-6-fluo-lH-pyrido[2,3d]pyrimidín-2,4-diónu (Príklad 23i) v 50 ml dimetylformamiddioxánu (1:1) je ochladený na 0 °C a spracovaný po častiach s 0,8 g (20 mmol) 60% hydridu

183

01-1637-02-Ce sodného/minerálny olej. Reakčná zmes je miešaná pri teplote miestnosti 30 minút, opäť ochladená na 0 °C a 3,2 g (16 mmol) 2,4-dinitrofenylHydroxylamínu sú pridané naraz. Po miešaní pri teplote miestnosti cez noc je dioxán odstránený vo vákuu a zvyšok je zriedený na 300 ml s ľadovou vodou a miešaný pri 5 °C 1 h. Zrazenina je odstránená filtráciou, premytá vodou, éterom a sušená vo vákuu za získania 2,65 g zlúčeniny uvedenej v názve', t.t.' 192-194°C. Druhá dávka (0,6 g) by mohla byť izolovaná odparením filtrátu a rozotrením zvyšku s petroléterom.

(c) 3-Aimno-l-cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-pyrido[2,3dJ-pyrimidin-7-tiosulfónová kyselina

Roztok 0,47 g (1,57 mmol) l-cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydropyrido[2,3-d]-pyrimidín-7-tiosulfónovej kyseliny (Príklad 35) v 20 ml dimetylformamidu/dioxánu (1:1) je spracovaný po častiach s 0,08 g (2,0 mmol) 60% hydridu sodného/minerálny olej. Reakčná zmes je miešaná pri teplote miestnosti počas 1 h, 0,32 g (1,6 mmol) 2,4-dinitrofenylHydroxylamínu je pridaných naraz. Po miešaní pri teplote miestnosti cez noc je dioxán odstránený vo vákuu a zvyšok je zriedený na 100 ml ľadom a vodou a miešaný pri 5 °C 1 h. Vodný roztok je extrahovaný etylacetátom (3x50 ml), spojené organické vrstvy sú premyté vodou, sušené (MgSCb), filtrované a odparené vo vákuu za získania 0,4 g zlúčeniny uvedenej v názve, t.t. 167-169 °C.

Všeobecný postup A (Príklad 24)

Do roztoku 1-cyklopropyl-6,7-difluór-lH-chinazolin.2,4-diónu (Príklad 23) v 1:1 suchom tetrahydrofuráne alebo dioxáne a suchom N,N-dimetyl184

01-1637-02-Če formamide je pridaný po častiach hydrid sodný (1,1 ekv., 60% disperzia v minerálnom oleji) pri teplote miestnosti. Po miešaní pri 50 °C počas 20 až 30 min je výsledný roztok ochladený na teplotu miestnosti a je pridaný 2,4dinitrofeny 1 Hydroxylamín (4 ekv.). Zmes je zahriata na 60 až 80 °C 30 min, ochladená a dioxán je odstránený pri zníženom tlaku. Zvyšok je naliaty do ľadovej vody a extrahovaný etylacetátom. Organické vrstvy sú, spojené, premyté soľankou, sušené nad Na2SO₄ a koncentrované vo vákuu. Zvyšok je purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (etylacetát/hexán) za získania

3-amino- l-cyklopropyl-6,7-difluór-lH-chinazolín-2,4-diónu.

Zlúčeniny sú syntetizované podľa všeobecného postupu A z príkladu 24:

(d) 3 - Amino-1 -cyklopropyl-6,7-difluór-8-metoxy-l H-chinazolín-2,4-dión (MS EI: m/z 284 (MH⁺)) z l-cyklopropyl-6,7-difluór-8-metoxy-lH-chinazolín2,4-diónu (Príklad 23b).

(e) 3-Amino-1-cyklopropyl-6,7-difluór-8-mety 1-1H-chinazolín-2,4-dión (*H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 7,86 (dd, 1H), 5,20 (bs, 2H), 3,48-3,38 (m, 1H), 2,61 (dd, 3H), 1,29-1,17 (m, 2H), 0,73-0,63 (m, 2H ) z l-cyklopropyl-6,7difluór-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 23e).

(f) 3-Amino-l-cyklopropyl-6,7-difluór-5-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión (^!H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 7,45 (dd, 1H), 5,28 (bs, 2H), 2,94-2,83 (m, 1H), 2,77 (d, 3H), 1,41-1,31 (m, 2H), 0,98-0,93 (m, 2H ) z l-cyklopropyl-6,7difluór-5-metyl-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 23f).

(g) 3 - Amino-1 -cyklopropyl-6,7-difluór-8-etyl- lH-chinazolín-2,4-dión (^!H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 7,84 - 7,75 (t, 1H), 5,37 (bs, 2H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,37-3,21 (m, 2H), 1,29-1,15 (m, 5H), 0,76-0,66 (m, 2H ) z 1cyklopropyl-6,7-difluór-8-etyl-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 23g).

185

01-1637-02-Če (h) 5-Amino-8,9-difluór-3-metyl-2,3-dihy dro-1 -oxy-3a,5-diazafenalén4,6-dión (t.t. 171-173 °C) z 8_;9-difluór-3-n^etyl-2,3-dihydro-l-oxa-3a,5-diazafenalén-4,6-diónu (Príklad 23c).

(i) 2-Amino-8,9-difluór-5-metyl-6,7-dihydro-5H-pyridó[3,2,l-ij]chinazolín-1,3-dión, t.t. 140-142 °C, NMR'(400 MHz, CDC1₃): δ 7,90 (m, 1H), 5,30 (bs, 2H), 5,07 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,31 (d, 3H) z 8,9-difluór-5-metyl-6,7-dihydro-5H-pyrido-[3,2,lij]-chinazolín-l,3-diónu (Príklad 23d).

PRÍKLAD 25

Syntéza {3-amino-7-[(S)-3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolodin-l-yl]-lcyklopropyl-6-fluór-lH-chinazolín-2,4-diónu

Do roztoku 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluór-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24a) (50,0 mg, 0,20 mmol) a trietylamínu (74 mg, 0,74 mmol) v acetonitrile (3 ml) je pridaný terc-butylester kyseliny (S)-pyrolidin-3-ylkarbámovej (74 ml, 0,40 mmol). Roztok je refluxovaný počas 18 hodín, rozpúšťadlo je odstránené pri zníženom tlaku a zvyšok je rozotrený s vodou.

I ’ I ' ' '

Pevné látky sú spojené filtráciou a sušené vzduchom za získania 74 mg zlúčeniny uvedenej v názve. MS CI: m/z 420 (MH⁺).

PRÍKLAD 26 Syntéza benzamidov

186

01-1637-02-Če

Všeobecný postup A

Roztok vhodne substituovanej kyseliny benzoovej, oxalylchloridu (1,5 ekv.) a dichlórmetánu je spracovaný s N,N-dimetylformamidom (2 kvapky), roztok je miešaný pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Zmes je koncentrovaná pri zníženom tlaku a zvyšok je rozpustený v suchom TF a pomaly je pridávaný do roztoku amoniaku v dietylétere pri -70 °C. Potom je zmes ponechaná ohriať na teplotu okolia a miešaná 30 minút. Potom je zmes filtrovaná a získané pevné látky sú rozpustené v etylacetáte, premyté vodou a sušené nad Na2SO4. Potom je rozpúšťadlo koncentrované vo vákuu za získania požadovaného amidu.

Nasledujúce zlúčeniny sú syntetizované podľa všeobecného postupu A uvedeného hore:

(a) 3,4,6-Trifluór-2-metylbenzamid (^!H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 6,896,77 (m, 1H), 6,41 (bs, 1H), 5,95 (bs, 1H), 2,39 (d, 3H)) z 3,4,6-trifluórbenzoovej kyseliny (Hagen a kol., Heterocycl. Chem., 1990; 27 [6]:16091916).

(b) 3-Etyl-2,4,5-trifluórbenzamid (*H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ ,787,60 (m, 1H), 6,61 (bs, 2H), 2,67 (q, 2H), 1,15 (t, 3H)) z 3-etyI-2,4,5-trifluórbenzoovej kyseliny (Takemura, PCT medzinár. prihláška., 1996, WO 9623782).

PRÍKLAD 27

Syntéza l-cyklopropyl-3-benzoylsubstituovaných močovín (a) l-Cyklopropyl-3-(2,6-dichlór-5-fluórpyridín-3-karbonyl)močoviny

N

187

01-1637-02-Če

Roztok 5,8 g (27,8 mmol) 2,6-dichlór-5-fluórnikotínamidu (Chem. Pharm.Bull., 1987; 635:2280) v 60 ml dichlórmetánu je spracovaný po kvapkách s 5,1 g (40 mmol) oxalylchloridu a reakčná zmes je zahrievaná k refluxu 18 h. Rozpúšťadlo je odstránené vo vákuu a zvyšok je rozpustený v 50 ml dichlórmetánu, ktorý je tiež odstránený vo vákuu. Zvyšok je rozpustený v 50 ml dichlórmetánu, ochladený na -20 °C a spracovaný po kvapkách s 2,28 g (40 mmol) cyklopropylamínu. Reakčná zmes je miešaná pri -20 °C až -10 °C /2 hodiny, potom je ponechaná ohriať na teplotu miestnosti počas 2 hodín. Rozpúšťadlo je odparené vo vákuu a zvyšok je rozotrený s 25 ml dichlórmetánu, ktorý je tiež odstránený vo vákuu za získania 8,0 g zlúčeniny uvedenej v názve, 1.1.171-173 °C.

Všeobecný postup A

Do roztoku substituovaného benzamidu (Príklad 26) v 1,2-dichlóretáne je pridaný oxalylchlorid (1,5 ekv.) a zmes je refluxovaná 16 h. Rozpúšťadlo je potom odstránené pri zníženom tlaku za získania surového izokyanátu. Izokyanát je odoberaný do dioxánu, ochladený na 0 °C a spracovaný s cyklopropylamínom (1,5 ekv.) v dioxáne. Potom je zmes ohriata na teplotu okolia a miešaná počas 3 h. Potom je zmes koncentrovaná pri zníženom tlaku, rozpustená v etylacetáte, premytá vodou, sušená nad Na2SO4 a odparená pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok je potom purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (etylacetát/hexán) za získania l-cyklopropyl-3benzoylmočoviny.

Nasledujúce zlúčeniny sú syntetizované podľa všeobecného postupu A uvedeného hore:

(b) l-Cyklopropyl-3-(2,4,5-trifluór-3-metoxy-benzoyl)močoviny (MS ES (MH⁺): m/z 289) z 2,4,5-trifluór-3-metoxybenzamidu (Masuzawa K., Suzue S., Hirai K., Ishizaki T., Eur. pat. prihláška, 1987, EP 230295) (c) 1 -Cyklopropyl-3-(2,4,5-trifluór-3-metylbenzoyl)močovina (’H NMR (200 MHz, CDCI3): δ 8,69 (d, 1H), 8,48 (bs, 1H), 7,75-7,62 (m,lH), 2,83-2,71

188

01-1637-02-Ce (m, 1H), 2,30 (dd, 3H), 0,87-0,78 (m, 2H), 0,67-0,59 (m, 2H)) z 2,4,5-trifluór3-metylbenzamidu (Masuzawa K., Suzue S., Hirai K., Ishizaki T., Eur. pat. prihláška., 1987, EP 237955).

(d) 1 -Cyklopropyl-3-(3,4,6-trifluór-2-metylbenzoyl)močovina (^!H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 8,99 (bs, 1H), 8,37 (bs, 1H), 6,93-6,80 (m,lH), 2,74-2,65 (m, 1H), 2,35 (d, 3H), 0,84-0,71 (m, 2H), 0,66-0,58 (m, 2H)) z 3,4,6-trifluór-2metylbenzamidu (Príklad 26a).

(e) l-Cyklopropyl-3-(3-etyl-2,4,5-trifluórbenzoyl)močovina (^]H NMR (200 MHz, CDCI3): δ 8,76-8,69 (bd, 1H), 8,50 (bs, 1H), 7,765-7,63 (m,lH), 2,84-2,72 (m, 3H), 1,27-1,20 (m, 3H), 0,91-0,81 (m, 2H), 0,71-0,61 (m, 2H)) z 3-etyl-2,4,5-trifluórbenzamidu (Príklad 26b).

PRÍKLAD 28 (a) Syntéza {(R)-l-[(S)-l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metoxy-2,4dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]etyl /karbámovej kyseliny, terc-butylesteru

Roztok 0,57 g (2,0 mmol) 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluór-8-metoxylH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24d), 0,64 g (3,0 mmol) ((S)-(R)-l-pyrolidin3-yletyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (J. Het. Chem., 1992; 29:1481), 0,81 g (8,0 mmol) trietylaminu a 10 ml dimetylsulfoxidu je zahrievaný pri 110°C 4 h. Reakčná zmes je ochladená na teplotu miestnosti, naliata do 150 ml ľadu a vody a extrahovaná etylacetátom (2x125 ml). Spojené organické vrstvy sú premyté vodou, sušené (MgSO₄), filtrované a odparené vo vákuu za

189

01-1637-02-Če získania 1,1 g surového produktu. Chromatografia na silikagéli (230-400 mesh) premývaním s dichlórmetánom/etanolom (9:1) poskytla 0,92 g zlúčeniny uvedenej v názve, t.t. 96-98 °C.

(b) Syntéza {(S)-l-[(S)-l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metoxy-2,4-dioxol,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]etyl }-karbámovej kyseliny, terc-butylesteru

Roztok 0,57 g (2,0 mmol) 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluór-8-metoxylH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24d), 0,64 g (3,0 mmol) ((S)-(S)-1 -pyrolidin3-yletyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (J.Het. Chem., 1992; 29:1481), 0,81 g (8,0 mmol) trietylamínu a 10 ml dimetylsulfoxidu je zahrievaný pri 110°C počas 4 h. Reakčná zmes je ochladená na teplotu miestnosti, naliata do 150 ml ľadu a vody a extrahovaná etylacetátom (2x125 ml). Spojené organické vrstvy sú premyté vodou, sušené (MgSO₄), filtrované a odparené vo vákuu za získania 1,8 g surového produktu. Chromatografia na silikagéli (230-400 mesh) premývaním s dichlórmetánom/etanolom (9:1) poskytla 0,9 g zlúčeniny uvedenej v názve, t.t. 87-89 °C.

(c) Syntéza {(R)-l-[(S)-l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metyl-2,4-dioxol,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-pyrolidin-3-yl]etyl }karbámovej kyseliny, terc-butylesteru

190

01-1637-02-Ce

Roztok 0,5 g (1,9 mmol) 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluór-8-metyl-lHchinazolín-2,4-diónu (Príklad 24e), 0,64 g (3,0 mmol) ((S)-(R)-l-pyrolidin-3yletyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru, 0,81 g (8,0 mmol) trietylamínu a 10 ml dimetylsulfoxidu je zahrievaný pri 110 °C počas 24 h. Keď chromatografia na tenkej vrstve preukáže nedokončenú reakciu, pridá sa ďalších 0,43 g (2,0 mmol) pyrolidínového derivátu a 0,81 g (8,0 mmol) trietylamínu a reakčná zmes je zahrievaná pri 120 °C 18 h. Reakčná zmes je ochladená na teplotu miestnosti, naliata do 200 ml ľadu a vody a extrahovaná etylacetátom (2x125 ml). Spojené organické vrstvy sú premyté vodou, sušené (MgSOí), filtrované a odparené vo vákuu za získania 1,1 g surového produktu. Chromatografia na silikagéli (230-400 mesh) premývaním s etylacetátom poskytla 0,4 g zlúčeniny uvedenej v názve, 1.1. 86-88 °C.

(d Syntéza {(S)-l-[(S)-l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolídin-3-yl] etyl}-karbdmovej kyseliny, terc-butylesteru

Roztok 0,5 g (1,9 mmol) 3-amino-l-cykIopropyl-6,7-difluór-8-metyl-lHchinazolín-2,4-diónu (Príklad 24e), 0,64 g (3,0 mmol) ((S)-(S)-l-pyrolidin-3yletyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru, 0,81 g (8,0 mmol) trietylamínu a 10 ml dimetylsulfoxidu je zahrievaný pri 110 °C počas 24 h. Keď chromatografia na tenkej vrstve preukáže nedokončenú reakciu, pridá sa ďalších 0,43 g (2,0 mmol) pyrolidínového derivátu a 0,81 g (8,0 mmol) trietylamínu a reakčná zmes je zahrievaná pri 120 °C 18 h. Reakčná zmes je ochladená na teplotu miestnosti, naliata do 200 ml ľadu a vody a extrahovaná

191

01-1637-02-Če etylacetátom (2x125 ml). Spojené organické vrstvy sú premyté vodou, sušené (MgSCN), filtrované a odparené vo vákuu za získania 1,3 g surového produktu. Chromatografia na silikagéli (230-400 mesh) premývaním s dichlórmetánom/etylacetátom (8:2), 600 ml (6:4) a 1 liter (4:6) poskytla 0,4 g zlúčeniny uvedenej v názve, 1.1. 84-86 °C.

(e) Syntéza [(S)-l-(5-amino-8-fluór-3-metyl-4,6-dioxo-2,3,5,6-tetrahydro-4Hl-oxa-3a,5-diazafenalen-9-yl)-pyrolidin-3-yl]karbámovéj kyseliny, terc-butylesteru

NHBoc o

Roztok 0,2 g (0,75 mmol) 5-amino-8,9-difluór-3-metyl-2,3-dihydro-loxa-3a,5-diazafenalén-4,6-diónu (Príklad 24h), 0,58 g (2,0 mmol) (S)-3pyrolidinkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru (J.Med.Chem., 1992; 35:1764), 0,5 g (0,5 mmol) trietylamínu a 200 ml acetonitrilu je zahrievaných k refluxu po 18 h. Rozpúšťadlo je odstránené vo vákuu a zvyšok je rozdelený medzi dichlórmetán/vodu. Organická vrstva je premytá vodou, sušená (MgSO4) a koncentrovaná vo vákuu. Zvyšok je podrobený chromatografii na silikagéli (230-400 mesh) premývaním s dichlórmetánom/etanolom (95:5) za získania 0,34 g zlúčeniny uvedenej v názve, 1.1. 114-116 °C.

(f) {(S)-l-[(R)-l-(5-amino-8-fluór-3-metyl-4,6-dioxo-2,3,5,6-tetrahydro-4H-l-oxa-3a,5-diazafenalen-9-yl)-pyrolidin-3-ylJetyl}karbámová kyselina, tercbutylester

192

01-1637-02-Če

Roztok 0,11 g (0,41 mmol) 5-amino-8,9-difluór-3-metyl-2,3-dihydro-loxa-3a,5-diazafenalén-4,6-diónu (Príklad 24h), 0,26 g (1,3 mmol) ((R)-(S)-1pyrolidin-3-yletyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (J.Het.Chem., 1992; 29:1481), 0,25 g (2,5 mmol) trietylamínu a 10 ml acetonitrilu je zahrievaný k refluxu 18 h. Rozpúšťadlo je odstránené vo vákuu a zvyšok je rozdelený medzi etylacetát/vodu. Organická vrstva je premytá vodou, sušená (MgSO₄) a koncentrovaná vo vákuu. Zvyšok je podrobený chromatografii na silikagéli (230-400 mesh) premývaním s dichlórmetánom/etanolom (95:5) za získania 0,14 g zlúčeniny uvedenej v názve.

^ľH NMR (400 MHz, CDC1₃): 7,43 (d, 1H), 5,24 (bs, 2H), 7,82 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,40 (m, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,20 (d, 3H).

(s) [(S)-l-(2-amino-9-fluór-5-metyl-l,3-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-lH,5Hpyrido[3,2,1-ij] chinazolin-8-yl)pyrolidin-3-yl]karbámová kyselina, terc-butylester

Roztok 0,12 g (0,45 mmol) 5-amino-8,9-difluór-5-metyl-6,7-dihydro-5Hpyrido[3,2,l-ij]chinazolín-l,3-diónu (Príklad 24i), 0,34 g (1,8 mmol) (S)-3pyrolidinkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru (J.Med.Chem., 1992; 35:1764), 0,2 g (2,0 mmol) trietylamínu a 7 ml dimetylsulfoxidu je zahrievaný pri 110°C 18 h. Reakčná zmes je ochladená na teplotu miestnosti, zriedená 80 ml ľadu a vody a miešaná pri 5 °C počas 1 h. Získaná zrazenina je odstránená filtráciou, premytá vodou a sušená vo vákuu. Pevná látka je podrobená chromatografii na silikagéli (230-400 mesh) premývaním s dichlórmetánom /etanolom (9:1) za získania 0,14 g zlúčeniny uvedenej v názve, 1.1, 98-100 °C.

193

01-1637-02-Če (h) {(R)-3-[(S)-l-(2-amino-9-fluór-5-metyl-l,3-dioxo-2,3,6,7-tetrahydrolH,5H-pyrido[3,2,l-ij]chinazolin-8-yl]pyrolidin-3-yl}etylkarbámová kyselina, terc-butylester

Roztok 0,12 g (0,45 mmol) 5-amino-8,9-difluór-5-metyl-6,7-dihydro-5Hpyrido[3,2,l-ij]chinazolín-l,3-diónu (Príklad 24i), 0,39 g (1,8 mmol) ((R)-(S)l-pyrolidin-3-yletyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru {J.Het.Chem., 1992; 29:1481) v 5 ml dimetylsulfoxidu je zahrievaný pri 110 °C 18 h. Reakčná zmes je ochladená na teplotu miestnosti, zriedená 80 ml ľadu a vody a miešaná pri 5°C počas 1 h. Získaná zrazenina je odstránená filtráciou, premytá vodou a sušená vo vákuu. Pevná látka je·podrobená chromatografii na silikagéli (230400 mesh) premývaním s dichlórmetánom/etanolom (9:1) za získania 0,13 g zlúčeniny uvedenej v názve, t.t. 93-95 °C.

(i) [l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-dJpyrimidin-7-yl]pyrolidin-3-yljkarbámová kyselina, terc-butylester

Roztok 0,11 g (0,4 mmol) 3-amino-7-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-lHpyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4-diónu (Príklad 24b), 0,105 g (0,56 mmol) (S)-3pyrolidínkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru {J.Med.Chem., 1992; 35:1764), 1,2 ml Ν,Ν-diizopropyletylamínu a 3 ml acetonitrilu je zahrievaný pri 50°C 18 hodín. Reakčná zmes je zriedená 9 ml vody, ochladená na 0 °C a pevná látka je

194

01-1637-02-Ce odstránená filtráciou, premytá 50% vodným acetonitrilom a sušená vo vákuu za získania 0,14 g zlúčeniny uvedenej v názve, t.t. 108-110 °C.

(j) {(S)-l-[(R)-l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-'d]pyrimidin-7-yl]pyrolidin-3-yl]etyl}karbámová kyselina, terc-butylester

Roztok 0,12 g (0,38 mmol) 3-amino-l-cyklopropyl-6-fluór-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidín-7-tiosulfónovej kyseliny, (zlúčenina 24c) v 10 ml acetonitrilu je spracovaný s 0,24 g (1,14 mmol) ((R)-(S)-1pyrolidin-3-yletyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru {J.Het.Chem., 1992; 29:1481), 0,25 g (2,5 mmol) trietylamínu a miešaný pri teplote miestnosti počas 18 h, potom pri 50 °C 1 h. Rozpúšťadlo je odstránené vo vákuu a zvyšok je rozdelený medzi etylacetát (50 ml) a vodu (25 ml). Organická vrstva je premytá vodou, sušená (MgSO^), filtrovaná a odparená vo vákuu za získania 0,28 g. Chromatografia na kolóne (2x12 cm) so silikagélom (230-400 mesh) s premývaním dichlórmetánom/etanolom (95:5) poskytla 0,1 g zlúčeniny uvedenej v názve, t.t. 175-177 °C.

Všeobecný postup A

Roztok z príkladu 24, 1-2,5 ekv. heterocyklického amínového vedľajšieho reťazca a 3-3,5 ekv. l,8-diazabicyklo-5,4,0-undecen-7-enu (DBU) alebo trietylamínu sú miešané v dimetylsulfoxide (1 ml) pri 130 °C počas 3 až 48 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti je reakčná zmes zriedená etylacetátom a premytá nasýteným NaHCC>3, vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad MgSO4, filtrovaná a filtrát je koncentrovaný. Výsledný zvyšok je purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (izopropanol/ dichlórmetán) za získania produktu.

195

01-1637-02-Če

Všeobecný postup B

Roztok z príkladu 24 a heterocyklický diamínový vedľajší reťazec (1,53,0 ekv.) je miešaný v dimetylsulfoxide pri 130 °C počas 3 h. Po ochladení na teplotu miestnosti je reakčná zmes zriedená etylacetátom a premytá nasýteným NaHCCb, vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad MgSCb, filtrovaná a filtrát je koncentrovaný. Výsledný zvyšok je opäť rozpustený v dichlórmetáne a za miešania je pridaný di-terc-butyldikarbonát (0,41 g, 1,87 mmol). Po 1 h je reakčná zmes koncentrovaná a produkt je purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (1:1 EtOAc/hexán) za získania produktu.

Všeobecný postup C

Roztok z príkladu 24, heterocyklický diamínový vedľajší reťazec (1,53,0 ekv.) a tetrametylguanidín (1-5,0 ekv.) sú miešané v dimetylsulfoxide pri 80-130 °C 36 až 24 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti je reakčná zmes zriedená vodou a nasýteným NH4CI. Pevné látky sú premyté vodou a sušené za získania surovej pevnej látky. Produkt je purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (S1O2) použitím (CHCb/MeOH alebo etylacetátu/hexánu) za získania produktu.

Nasledujúce zlúčeniny sú syntetizované podľa všeobecných postupov A,

B a C v príkladu 28:

(k) {1-[(R)-l-((S)-3-Amino-1-cyklopropy 1-6-fluoro-8-mety 1-2,4-dioxo-1,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]etyl}karbámová kyselina, terc-butylester (MS ES: m/z 462 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8-metyllH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24e) a (R)-((S)-l-pyrolidin-3yl)etylkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Kimura Y., Atarashi S., Takahashi M., Hayakkawa I., Chem. Pharm. Bull., 1994;42:1442) použitím všeobecného postupu A.

(l) {l-[(S)-l-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-6,7-difluoro-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]-l-metyletyl}karbámová kyselina,

196

01-1637-02-Če terc-butylester) MS ES: m/z 476 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7difluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24e) a [(S)-(pyrolidin-3yl)-l-metyletyljkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru použitím všeobecného postupu A.

(m) {1-[1 -(3 - Amino-1 - cyklopropyl-6-fluór-8-mety 1-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-3-metoxypyrolidin-3-yl]etyl}karbámová kyselina, terc-, butylester (MS ES: m/z 492 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8metyl-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24e) a [l-(3-metoxy-pyrolidin-3yl)etyl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad A5b) použitím všeobecného postupu A.

(n) [3-(3-Amino-1-cyklopropyl-6-fluoro-8-mety 1-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl]karbámová kyselina, tercbutylester (MS ES: m/z 446 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8metyl-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24e) a 3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Brighty K.E., 1991, EP 413455) použitím všeobecného postupu A.

(o) {1 - [1-(3-Amino-1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-3-fluoropyrolidin-3-yl]etyl}karbámová kyselina, tercbutylester (MS ES: m/z 496 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8metoxy-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24d) a (4-fluoropyrolidin-3-yl)etylkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 24d) a (4-fluorop.yrolidin-3yl)etylkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad A5c) použitím všeobecného postupu A.

(p) [1-(3-Amino-1 -cyklopropyl-6-fluoro-5-metyl-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]karbámová kyselina, terc-butylester (MS ES: m/z 434 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-5-metyl-lHchinazolin-2,4-diónu (Príklad 24f) a (pyrolidin-3-yl-karbámovej kyseliny, tercbutylesteru použitím všeobecného postup A.

01-1637-02-Ce

197 (q) {1-(R)-[1 - (S)-(3-Amino-1 -cyklopropyl-6-fluoro-5-metyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]etyl}karbámová kyselina, terc-butylester (MS ES: m/z 462 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-5-metyl-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24f) a ((R)-((S)-l-pyrolidin3-yl-etyl)amínu použitím všeobecného postupu A.

(r) [l-(3-Amino-l -cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-3-metoxymetylpyrolidin-3-ylmetyl]karbámová kyselina, tercbutylester (MS ES: m/z 493 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-di-fluoro-8metyl-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24e) a (3-metoxymetyl-pyrolidin-3ylmetyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad A5d) použitím všeobecného postupu A.

(s) [l-(3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-3-fluórmetylpyrolidin-3-ylmetyl]karbámová kyselina, terc-butylester (’H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 7,60 (d, 1H), 5,18 (bs, 1H), 4,97 (bs, 2H), 4,61-4,10 (m, 4H), 3,72-3,19 (m, 5H), 2.46 (s, 3H), 2,00-1,71 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,21-1,10 (m, 2H), 0,68-0,56 (m, 2H)) z3-amino-lcyklopropyl-6,7-difluoro-8-metyl-lH-chinazoIín-2,4-diónu (Príklad 24e) a 1(3-fluórmetylpyrolidin-3-ylmetyl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Li Q., Wag W., Berst K.B., Claiborne A., Hasvold L., Raye K., Tufano M., a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998;8:1953-1958) použitím všeobecného postupu A.

(t) [tr ans-(3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-2,4-dioxo-1,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-trifluórmetylpyrolidin-3-ylmetyl]karbámová kyselina, terc-butylester (’H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 7,56 (d, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,75 (bs, 1H), 3,97-3,68 (m, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,51-3,13 (m, 4H), 2,982,60 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,20-1,08 (m, 2H), 0,71-0,55 (m, 2H)) z 3-amino-lcyklopropyl-6,7-difluoro-8-metoxy-lH-chi.nazolín-2,4-diónu (Príklad 24d) a [trans-(4-trifluórmetylpyrolidin-3-ylmetyl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Li Q., Wang W., Berst K.B., Claiborne A., Hasvold L., Raye K., Tufano

198

01-1637-02-Če

M., a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998;8:1953-1958) použitím všeobecného postupu A.

(u) {l-[l-(3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)piperidin-3-yl] etyl} karbámová kyselina, terc-butylester (MS (ES, M+l) m/z 492 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8metoxy-1 H-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24d) a (l-piperidin-3-ylmetyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad A5e) použitím všeobecného postupu A.

(v) {l-[l-(3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)piperidin-3-yl]etyl}karbámová kyselina, terc-butylester (MS ES: m/z 476 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8-metyl-lHchinazolín-2,4-diónu (Príklad 24e) a l-(piperidin-3-yl)etylkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad A5e) použitím všeobecného postupu A.

(w) {l-[l-(3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-4,4-dimetylpyrolidin-3-yl]etyl}karbámová kyselina, terc-butylester (MS ES: m/z 506 (M+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8-metoxy-1 H-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24d) a 1-(4,4-dimetylpyrolidin-3yl)etyl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad A5f) použitím všeobecného postup A.

(x) {1-[1 -(3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-4,4-dimetylpyrolidin-3-yl]etyl}karbámová kyselina, terc-butylester (MS ES: m/z 490 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7difluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24e) a [l-(4,4-dimetylpyrolidin-3-yl)etyl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad A5f) použitím všeobecného postupu A.

(ľ) {l-[l-(3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3-yl]etyl} karbámová kyselina, tercbutylester (MS ES: m/z 476 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-di-fluoro-8199

01-1637-02-Ce metyl-1 H-chinazolín-2,4-diónu yl)etyl]karbámovej kyseliny, všeobecného postupu A.

(Príklad 24e) a [1-(4-metyl-pyrolidin-3terc-butylesteru (Príklad A5g) použitím (z) [l-(3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-3-fenylpyrolidin-3-yl]karbámová kyselina, terc-butylester (’H NMR (200 MHz, CDCI3): δ 7,61 (d, 1H), 7,50-7,12 (m, 5H), 5,19 (bs, 2H), 4,07-3,70 (m, 3H), 3,62-3,34 (m, 2H), 2,68-2,52 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,50-0,95 (m, 11H), 0.62 (m, 2H)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24e) a (3-fenylpyrolidin-3yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad A30) (použitím všeobecného postupu A).

(aa) [l-(3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-3-fenylpyrolidin-3-ylmetyl]karbámová kyselina, tercbutylester (^lH NMR (200 MHz, CDCI3): δ 7,68 (d, 1H), 7,50-7,29 (m, 5H), 6,72 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,18-3,85 (m, 3H), 3,78-3,52 (m, 2H), 2,70 (s, 1H) 2,58-2,39 (m, 4H), 1,62-0,62 (m, 15H) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro8-metyl-l H-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24e) a (3-fenylpyrolidin-3-ylmetyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad A5p) použitím všeobecného postupu A.

(bb) [5-(3-Amino-l-cyklopropyl-6-fIuoro-8-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-5-azaspiro[2.4]hept-7-ylmetyl]karbámová kyselina, tercbutylester (MS ES: m/z 4474 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8metyl-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24e) a (5-azaspiro[2,4]hept-7-yl-. metyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad A5h) použitím všeobecného postupu A.

(cc) [5-(3-Amino-l -cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-5-azaspiro[2.4]hept-7-ylmetyl]karbámová kyselina, tercbutylester (MS ES: m/z 490 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8metoxy-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24d) a 5-azaspiro[2.4]-hept-7-yl200

01-1637-02-Ce metyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad A5h) použitím všeobecného postup A.

(dd) [1 -(3-Amino-1 -cyklopropy 1-6-fluoro-8-metoxy-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-3-hydroxypyrolidin-3-ylmetyl]karbámová kyselina tercbutylester (MS ES: m/z 480 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8metoxy-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24d) a (3-hydroxypyrolidin-3-ylmetyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad A5i) použitím všeobecného postupu A.

(ee) [1-(3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-mety 1-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)piperidin-3-ylmetyl]karbámová kyselina, terc-butylester (REF) (MS ES: m/z 462 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8metyl-lH-chinazolín-2,4-diónu, (Príklad 24e) a (piperidin-3-ylmetyl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Hilpert K., Ackerman J., Banner D.W., Gast A., Gubernátor K., Hadvary P., Labler L., a kol., J. Med. Chem., 1194; 37 [23]:3889-3901) použitím všeobecného postupu A.

(ff) [1 -(3-Amino-1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-metoxypyrolidin-3-yl]karbámová kyselina, tercbutylester (^!H NMR (200 MHz, CDCb) : δ 7,60-7,54 (d, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,82 (s, 1H), 4,20-3,85 (m, 5H), 3,42 (s, 3H), 3,23 (r, 2H), 2,41 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1,18-1,10 (^m> 2H), 0,61 (s, 2H)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24e) a 4-(metoxy-pyrolidin-3yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Li Q., Cooper C.S., Antony K.L., Lee C.M., Plattner J.J., Ma Z., Wang W., 1996, WO 9639407) použitím Postupu A.

(gg) [1 -(3 -Amino-1 -cyklopropyl-6-fluoro -8-metoxy-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-metoxypyrolidin-3-yl]karbámová kyselina, terc-butylester ('H NMR (200 MHz, CDCb): 7,21 (d, 1H), 5,23-5,14 (m, 3H), 4,33-3,22 (m, 13H), 1,40 (s, 9H), 1,18 (m, 2H), 0,60 (s, 2H)) z 3-amino-l-cyklopropyl6,7-difluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24d) a 4-(metoxy201

01-1637-02-Ce pyrolidin-3-yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Li Q., Cooper C.S., Antony K.L., Lee C.M., Plattner J.J., Ma Z., Wang W., 1996, WO 9639407) použitím Postupu A.

(hh) [1 -(3-Amino-l -cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-fluoropyrolidin-3-yl]karbámová kyselina, terc-butylester (^!H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 7,40-7,34 (d, IH), 5,30-4,80 (m, 3H), 4,50-3,10 (m,10H), 1,47 (s, 9H), 1,30-0,50 (m, 4H)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24d) a 4-(fluoropyrolidin-3-yl) karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Li Q., Wang W., Berst

K.B., Claiborne A., Hasvold L., Raye k., Tufano M., a kol., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1998;8:1953-1958) použitím všeobecného postupu A.

(ii) [1-(3-Amino-l-cykIopropyl-6-fluoro-8-mety 1-2,4-di oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-3-metylpyrolidin-3-ylmetyl]karbámová kyselina tercbutylester (MS ES: m/z 462 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8metyl-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24e) a (3-metylpyrolidin-3ylmetyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (J. Med. Chem., 1992:361-367) použitím všeobecného postupu A.

(jj) {(S)-l-[(R)-l-(3-Amino-l-cyklopropyl-S-etyl-6-fluoro-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]etyl}karbámová kyselina, tercbutylester) MS ES: m/z 476 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-8-etyl-6,7difluoro-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24g) a ((R)-[(S)-l-pyrolidin-3-yletyl)-etyl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru použitím všeobecného postupu A. ¹ (kk) 1-(3-Amino- l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidín-3-karboxylová kyselina, terc-butylester (^!H NMR (200 MHz, CDC1₃ ): δ 7,51 (d, IH), 5,15 (s, 2H), 3,88-3,58 (m, 4H), 3,50 (s, 3H), 3,42-3,30 (m, IH), 3,14-3,02 (m, IH), 2,25-2,17 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,14-1,05 (m, 2H), 0,68-0,61 (m, 2H)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8metoxy-1 H-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24d) a pyrolidín-3-karboxylovej

202

01-1637-02-Če kyseliny, terc-butylesteru (Hayakawa I., Ťahala Y., EP 101829) použitím všeobecného postupu A.

(11) 1-(3 - Amino-1-cyklopropyl-6-fluoro-8-mety 1-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidín-3-karboxylová kyselina, terc-butylester (’H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ. 7,61 (d, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,70-3,40 (m, 5H), 3,07-3,03 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,29-2,19 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,22-1,12 (m, 2H), 0,67-0,57 (m, 2H)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8-metyl-lHchinazolín-2,4-diónu (Príklad 24e) a pyrolidín-3-karboxylovej kyseliny tercbutylesteru (Hayawaka I., Tanaka Y., EP 101829) použitím všeobecného postupu A.

(mm) [3-(3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-l-ylmetyljyljkarbámová kyselina terc-butylester (*H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 7,53 (d, 1H), 5,31 (bs, 2H), 4,73 (bs, 1H), 3,82-3,01 (m, 11H), 1,45 (s, 9H), 1,42-1,34 (m, 1H), 1,14-1,10 (m, 3H), 0,71-0,63 (m, 2H)), z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8-metoxylH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24d) a (3-azabicyclo[3.1 .OJhex-l-ylmetyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad A5j) použitím všeobecného postupu A.

(nn) [3-(3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-3-azabicyclo [3.1.0]hex-l-ylmetyljyljkarbámová kyselina, terc-butylester (MS ES: m/z 460) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7difluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24e) a (3-azabicyclo[3.1.0]hex-l-ylmetyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad A5j) použitím všeobecného postupu A.

(00) {(R)-1-[(S)-1 -(3-Amino-1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]etyl}karbámová kyselina tercbutylester (MS ES: m/z 478 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-di-fluoro-8metoxy-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24d) a (R)-l-((S)-pyrolidin-3yl)etyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Schroeder M.C., Kiely J.S.,

203

01-1637-02-Če

Johnson D.R., Szotek D.L., Dornagala J.M., Stickney T.M., Kampf J.W.,

l.Hetorocyclic Chem., 1992;29:1481) použitím všeobecného postupu A.

(pp) {(R)-l - [(S)-1-(3-Amino-1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]etyl}karbámová kyselina, terc-butylester ’H NMR (200 MHz, CDCI₃): δ 7,51-7,44 (d, IH), 5,17 (bs, 2H), 4,62 (bs, 0.5 H), 4,58 (bs, 0,5H), 3,79-3,74 (m, 3H), 3,61-3,53 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,41-3,32 (m, IH), 2,22-2,06 (m, 2H), 1,87-1,67 (m, IH), 1,46 (s, 9H), 1,23-1,19 (d, 3H), 1,08-1,02 (m, 2H), 0,76-0,62 (m, 2H). (MS ES: m/z 462) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24d) a (R)-l-((S)-pyrolidin-3-yl)etyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru použitím všeobecného postupu A.

(qq) 6-(3 - Amino-1-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)oktahydropyrolo[3,4-b]pyridí n-1 -karboxylová kyselina, terc-butylester ('H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 7,61-7,55 (d, IH), 5,16 (bs, 2H), 4,52 (bs, 0.5H), 4,48 (bs, 0.5H), 4,95-3,38 (m, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,361,83 (m, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,21-1,17 (m, 5H), 0,65-0,57 (m, 2H), z 3-amino-lcyklopropyl-6,7-difluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24e) a oktahy dropyrolo[ 3,4-b] pyridín-5-karboxylovej kyseliny, terc-butylesteru použitím všeobecného postupu A.

(rr) [(trans)-l-(3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3-ylmetyl]karbámová kyselina, terc-butylester (MS ES: m/z 478(MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24d) a (trans-4-metylpyrolidin-3ylmetylpyrolidin-3-ylmetyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Kuniyoshi M., Seigo S., Keiji H., Takayoshi I., Eur. Pat. Appl. EP 208210, 1987) použitím všeobecného postupu A.

(ss) [ 1-(3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-mety 1-2,4-dioxo-l ,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3-ylmetyl]karbámová kyselina terc-butylester (MS ES: m/z 462 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7204

01-1637-02-Če difluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24e) a (4-metylpyrolidin-3ylmetyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Kuniyoshi M., Seigo S., Keiji H., Takayoshi I., Eur. Pat. Appl. EP 208210, 1987) použitím všeobecného postupu A.

(tt) [l-(3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-2,4-dioxo-l,2,3,4-tétrahydrochinazolin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3-y 1] karbámová kyselina, tercbutylester (MS ES: m/z 464 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8metoxy-1 H-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24d) a (4-metylpyrolidin-3-yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Di Cesare P., Blizard D., Essiz M., Jaquet J.P., Ledoussai B., Kiechet J.R., Remuzon P. et al., J. Med. Chem., 1992,35:4205) použitím všeobecného postupu A.

(uu) [l-(3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)morfolin-3-ylmetyl]karbámová kyselina terc-butylester (MS ES: m/z 480 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8-metoxy-lHchinazolín-2,4-diónu (Príklad 24d) a l-(morfolin-3-ylmetyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Araki K., Kurda T.. Uemori S., Moriguchi A., Ikeda Y., Hirayama F., Yokoyama Y., a kol., J. Med. Chem., 1993,36:1356) použitím všeobecného postupu A.

(vv) [ 1-(3 - Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)piperidin-3-ylmetyl]karbámová kyselina terc-butylester (MS ES: m/z 478 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8-metoxy-lHchinazolín-2,4-diónu (Príklad 24d) a l-piperidin-3-ylmetylkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Hilpert K., a kol.., J. Med. Chem., 1994; 37(23) : 3889-3901) použitím všeobecného postupu A.

(ww) {1 - [1 -(3 - Amino-1 - cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-2,4-dioxo -1,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3-yl]etyl) karbámová kyselina, terc-butylester (MS ES: m/z 492 (MH+)) z 3-amino-1-cyklopropyl-6,7-difluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24d) a [l-(4-metyl205

01-1637-02-Ce pyrolidin-3-yl)etyl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (A5g) použitím všeobecného postupu A.

(xx) [l-(l-Cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-3-metylpyrolidin-3-yl]]karbámová kyselina, terc-butylester ( ’H NMR (200 MHz, CDCl₃):'d 7,61 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,74 (s, 1H), 3,713,37 (m, 6H), 2,45-2,20 (m, 4H), 1,45 (s, 12H), 1,21-1,08 (m, 2H), 0,61 (d, 2H)) z 3-amino-1 -cyklopropyl-6,7-difluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24e) a 3-metylpyrolidin-3-ylkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Yoshida T., Yamamoto Y., Orita H., Kakiuchi M., Takahashi Y., Itakura M., Kado N., a kol., Chem. Pharm. Bull., 1996; 44[7] : 1376-1386) použitím všeobecného postupu A.

(yy) 3-Amino-1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-7-pyrolidin- 1-y 1-1 H-chinazolín2,4-dión (’H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 7,61-7,54 (d, 1H), 5,15 (bs, 2H), 3,513,40 (m, 5H), 2,39 (s, 3H), 2,01-1,95 (m, 4H), 1,21-1,11 (m, 2H), 0,67-0,62 (m, 2H)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4diónu (Príklad 24e) a pyrolidínu použitím všeobecného postupu A.

(zz) 3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-7-pyrolidin-l -yl-lHchinazolín-2,4-dión (^JH NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 7,49-7,42 (d, 1H), 5,13 (bs, 2H), 3,66-3,54 (m, 4H), 3,50 (s, 3H), 3,42-3,31 (m, 1H), 2,02-1,92 (m, 4H), 1,17-1,07 (m, 2H), 0,69-0,61 (m, 2H), z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7difluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24d) a pyrolidínu použitím všeobecného postupu A.

(aaa) 3 - Amino-1 -cyklopropyl-6-fluoro-7-[3-( 1-hydroxyetyl-1 -metyl)-pyrolidinl-yl]-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión (*H NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 7,59 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,68-3,53 (m, 2H), 3,44-3,31 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,001,82 (m, 2H), 1,58 (s, 1H), 1,28 (s, 6H), 1,20-1,10 (m, 2H), 1,00-0,80 (m, 1H), 0.66-0.60 (m, 2H)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8-metyl-lHchinazolín-2,4-diónu (Príklad 24e) a l-metyI-l-pyrolidin-3-yl-etanolu (Príklad A5n) použitím všeobecného postupu A.

206

01-1637-02-Ce (bbb) 3 - Amino-1-cyklopropy l-6-fluoro-7-[3-(1-hy doxy-1 -metyletyl)pyrolidinl-yl]-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión (’H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 7,50 (d, IH), 5,14 (s, 2H), 3,86-3,70 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,60-3,30 (m, 3H), 2,402,22 (m, IH), 2,00-1,80 (m, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,09-0,85 (m, 2H), 0,75-0,57 (m, 2H)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4diónu (Príklad 24d) a l-metyl-l-pyrolidin-3-yletanolu (Príklad A5n) použitím všeobecného postupu A.

(ccc) 1 -[(R)-l-(3-(S)-Amino-l -cyklopropyl-6-fluoro-5-metyl-7-[3-( 1 -metylaminoetyl)pyrolidin-l-yl]-lH-chinazolín-2,4-dión (MS ES: m/z 376 (MH+)) z 3-amino-1-cyklopropy 1-6,7-difluoro-5-mety 1-lH-chinazolín-2,4-dión (Príklad 24e) a metyl-((R)-((S)-l-pyrolidin-3-yl)etyl)amínu použitím všeobecného postupu A.

(ddd) 1 -[(R)-1 -(3-(S)-Amino- 1-cyklopropy 1-7-[3-(1 -etylamino-etyl)pyrolidinl-yl)-6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión (MS ES: m/z 406 (MH+)) z 3amino-1-cyklopropy 1-6,7-difluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24d) a etyl-((R)-((S)-l-pyrolidin-3-yl)etyl)amínu (Domagala J.M., Hagen S.E., Joannides T., Kiely J.S., Labrode E., Schroeder M.C., Sesnie J.A., a kol., J. Med. Chem., 1993;36[7]:871 -882) použitím všeobecného postupu A.

(eee) 3-Amino-1-cyklopropy 1-7-[(R)-3-((S)-l-etylaminetyl)-pyrolidin-1-yl]-6fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión (MS ES: m/z 390 (MH+)) z 3-amino-lcyklopropyl-6,7-difluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24e) a etyl-((R)-((S)-l-pyrolidin-3-yl)etyl)amínu použitím všeobecného postupu A.

(fff) 3-Amino-7-(6-amín-l-metyI-3-azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-l-cyklopropy 16-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión (MS ES: m/z 390 (MH+)) z 3amino- 1-cyklopropy 1-6-fluóro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24d) a 1-metyl-3-azabicyclo[3.2.0]hept-6-ylamínu (Kim C.S., Kim J.W., Lee J.M., Youn Y.S., Shin Y.J., Lee K.H. Kim J.H. WO 94/15933) použitím všeobecného postupu A.

207

01-1637-02-Če (ggg) 3-Amino-7-(3-aminometylazetidin- 1-yl)-1 -cyklopropy Ι-6-fluoro-8metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión (MS ES: m/z 350 (MH+)) z 3-amino-l cyklopropyl-6,7-difluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24d) a azetidin-3-ylmetylamínu (Okada T., Etuji K., Yamakawa M., Sato H., Tsuji T., Tsushima T., Motokawa K., Komeatsu Y., Chem. Pharm. Bull., 1993;41:126131) použitím všeobecného postupu A.

(hhh) 3 -Amino-7 -(4-aminometylpiperidin- 1-yl)-1 -cyklopropyl-6-fluoro-8 metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión (MS ES: m/z 378 (MH+)) z 3-amino-lcyklopropyl-6,7-difluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24d) a piperidin-4-ylmetylamínu použitím všeobecného postupu A.

(iii) [(ci s)-1-(3-Amino-1-cyklopropy 1-6-fluoro-8-metoxy-2,4-dioxo-1,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-fluoropyrolidin-3-ylmetyl]karbámová kyselina, terc-butylester (MS ES: m/z 482 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24d) a (cis-4-fluórpyrolidin-3-ylmetyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru [A5k)] použitím všeobecného postupu A.

(jjj) [(trans)-l-( 3-Amino-1 -cyklopropy l-6-fluoro-8-metoxy-2,4-dioxo-1,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-fluoropyrolidin-3-ylmetyl]karbámová kyselina, terc-butylester (MS ES: m/z 482 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24d) a (trans-4-metylpyrolidin-3-ylmetyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru [A51] použitím všeobecného postupu A.

(kkk) [l-(3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-(l-amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl)]karbámová kyselina, terc-butylester (MS APCI: m/z 476 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8-metoxy-1 H-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 14d) a 1 -amino-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Li Q., Chu D.T.W.,

208

01-1637-02-Če

Claiborne A., Cooper C.S., Lee C.M., Raye K., Berst K.B., a kol., J. Med. Chem., 1996;39[16]:3070-30S8) použitím všeobecného postupu C.

(111) [l-(3-Amino-7-(3a-aminometyloktahydroizoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-6fluoro-8-metoxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl]karbámová kyselina, terc-butylester (MS ACPI: m/z 518 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl6,7-difluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24d) a (3a-aminometyloktahydroizoindol-2-yl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Ma Z., Chu D.T.W., Cooper C.S., Li Q., Fung A.K.L., Wang S., Shen L.LO., a kol., J. Med. Chem., 1994;42(20):4202-4213) použitím všeobecného postupu C.

(mmm) 3 - Amino-7-(3-aminometyl oktahy droizoindol-2-yl)-1 -cyklopropy 1-6fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión (MS ACPI: m/z 502 (MH+)) z 3-aminol-cyklopropyl-6,7-difluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24e) a 3a-aminometyloktahydroizoindol-2-ylkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Ma Z., Chu D.T.W., Cooper C.S., Li Q., Funf A.K.L., Wang S., Shen L.L., a kol., J. Med. Chem., 1999; 42(20); 4202-4213) použitím všeobecného postupu C.

(nnn) {(S )-l-[(R)-1-(3-Amino-1-cyklopropy l-6-fluoro-8-metoxy-2,4-dioxol,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]etyl}karbámová kyselina, terc-butylester (MS ACPI: m/z 476 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 14d) a ((R)-(S)-l-pyrolidin3-yl)etylkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru (J. Het. Chem., 1992; 29:1481) použitím všeobecného postupu C.

(ooo) {l-[l-(3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4-dioxO'l,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl)-pyrolidin-3-yl]propyl}karbámová kyselina, tercbutylester (MS: m/e 476 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8metyl-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24e) a (1-pyrolidin-3-yl-propyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Kimura Y., Atarashi S., Takahashi M., Hayakkawwa I., Chem.Pharm.Bull., 1994; 42:1442) použitím všeobecného postupu A.

209

01-1637-02-Ce (PPP) ) {(S)-l-[(R)-l-(3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydr ochinazolin-7-yl)-pyrolidin-3-yl]-etyl} metyl jkarbámová kyselina, dimetyletylester (MS: m/e 476 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7difluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24e) a metyl-(R)-((S)-(lpyrolidin-3-yl)etylamínu (Plummer J.S., Emery L.A., Stier M.A., Suto M.J., Tetrahedron Lett. 1993; 34(47):7529-7532) použitím všeobecného postupu A.

(qqq) ) {l-[5-(3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl)-5-aza-spiro[2,4]hept-7-yl]etyl}karbámová kyselina, terc-butylester (MS: m/e 488 (MH+)) z 3-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8metyl-lH-chinazolín-2,4-diónu (Príklad 24e) a [1 -(5-azaspiro-[2,4]hept-7yl)etyl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad A5) použitím všeobecného postupu A.

PRÍKLAD 29

7,8-Difluór-3-metyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)-oxoacetaldehyd-oxítn .OH

Roztok 8,27 g (50 mmol) chlóralhydrátu v 125 ml vody je spracovaný s 112,8 g (0,35 mmol) dekahydrátu síranu sodného. Zmes je miešaná a spracovaná s roztokom 7,8-difluór-3-metyl-3,4-dihydro-2H-benz[l,4]oxazínu (Chem. Pharm. Bull.) 1984;32:4907) hydrochloridu (pripraveného rozpustením 8,26 g (44,6 mmol) voľnej bázy v 50 mmol koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 70 ml 50% vodného etanolu). Reakčná zmes je miešaná a je pridaný roztok 9,8 g (140 mmol) hydroxylamínu hydrochloridu v 50 ml vody. Po zahrievaní pri 75 až 80 °C počas 3 h je reakčná zmes miešaná pri teplote miestnosti cez noc. Získaná zrazenina je odstránená filtráciou, premytá vodou

210

01-1637-02-Če a vlhký koláč je rozpustený v dichlórmetáne. Organický roztok je premytý vodou, sušený (MgSOzJ, odfarbený aktívnym uhlím, filtrovaný a koncentrovaný vo vákuu za získania 10,5 g zlúčeniny uvedenej v názve, t.t. 188-190 °C.

PRÍKLAD 30

Syntéza 6,7-difluór-3-metyl-3,4-dihydro-5-oxa-2a-azaacenaftylen-l,2-diónu

Roztok 45 ml 98% kyseliny sírovej v 18 ml vody je zahrievaný na 50°C až 60 °C a spracovaný po častiach počas 30 min s 10,5 g (41 mmol) (7,8difluór-3-metyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)oxoacetaldehydoxímu (Príklad 29). Po ukončení pridávania je reakcia zahrievaná na 80 °C 15 min a naliata do 200 ml ľadu a vody. Zmes je miešaná, kým sa ľad rozpúšťa a pevná látka je odstránená filtráciou, premytá vodou a vlhký filtračný koláč je rozpustený v dichlórmetáne. Organický roztok je premytý vodou (2x 200 ml), sušený (MgSOX filtrovaný a koncentrovaný vo vákuu za získania 7,1 g zlúčeniny uvedenej v názve, 1.1.169-171 °C.

PRÍKLAD 31

Syntéza 7,8-difluór-3-metyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-5-karboxylovej kyseliny ¹

Suspenzia 6,9 g (28,8 mmol) 6,7-difluór-3-metyl-3,4-dihydro-5-oxa-2aazaacenaftylén-1,2-diónu (Príklad 30) v 250 ml 4,5% vodného hydroxidu

211

01-1637-02-Če sodného je spracovaná po kvapkách s 16,4 ml 30% peroxidu vodíka 1 h. Reakčná zmes je prefiltrovaná, aby sa odstránili stopy nerozpusteného materiálu, a filtrát je okyslený na pH 4,5 kyselinou octovou. Po ochladení na 5 °C je zrazenina odstránená filtráciou, premytá vodou a sušená vo vákuu za získania 5,5 g zlúčeniny uvedenej v názve, t.t. 200-202 °C.

PRÍKLAD 32

Syntéza esterov kyseliny antranilovej (a) metylester 7,8-difluór-3-metyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-5karboxylovej kyseliny

Roztok 2,1 g (9,1 mmol) 7,8-difluór-3-metyl-3,4-dihydro-2H-l ,4benzoxazín-5-karboxylovej kyseliny (Príklad 31) v 50 ml metanolu je ochladený na 0 °C a nasýtený chlorovodíkovým plynom. Reakčná zmes je miešaná pri teplote miestnosti počas 18 h, opäť ochladená na 0 °C a opäť nasýtená chlorovodíkovým plynom. Po miešaní počas ďalších 24 h pri teplote miestnosti je rozpúšťadlo odstránené vo vákuu a zvyšok je rozdelený medzi dichlórmetán/5% vodný hydrogenuhličitan sodný (200:100 ml). Organická vrstva je oddelená, premytá 5% vodným hydrogenuhličitanom sodným, vodou,, sušená (MgSO₄), filtrovaná a koncentrovaná vo vákuu za získania 1,9 g zlúčeniny uvedenej v názve.

’H NMR (400 MHz, CDC1₃ ): δ 7,27 (bs, 1H), 7,24 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 1,22 (d, 3H).

212

01-1637-02-Če (b) Syntéza metylesteru 5,6-difluór-2-metyl-l,2,3₎4-tetrahydro-8karboxylovej kyseliny

Roztok 8,0 g (33,7 mmol) 5,6-difluór-2-metylchinolin-8-karboxylovej kyseliny (Príklad 33) v 100 ml ľadovej kyseliny octovej je spracovaný s 2,15 g platiny na uhlíku (0,8 g aktívneho katalyzátoru + 62,8% vody) a potom trepaný v atmosfére vodíka pri teplotách 24 °C až 29 °C a tlakoch 23,9 až 46,6 psi počas 3 h. Katalyzátor je odstránený filtráciou a rozpúšťadlo je odstránené vo vákuu pri 50 °C. Zvyšok je rozotrený s vodou (50 ml) a extrahovaný dichlórmetánom (2x200 ml). Spojené organické vrstvy sú miešané s 5% roztokom hydrogénuhličitanu sodného, premyté vodou, sušené (MgSCb), filtrované a odparené vo vákuu. Zvyšok je podrobený chromatografii na silikagéli rýchleho stupňa (230-400 mesh) premývaním s dichlórmetánom za získania 5,6 g zlúčeniny uvedenej v názve ako svetložltého oleja.

’H NMR (400 MHz, CDC1₃ ): δ 7,66 (bs, 1H), 7,49 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,27 (d, 3H).

PRÍKLAD 33

Syntéza metylesteru 5,6-difluór-2-metylchinolín-8-karboxylovej kyseliny

F

213

01-1637-02-Če

V reaktore z nehrdzavejúcej oceli je roztok 9,53 g (36,9 mmol) 8-bróm5,6-difluór-2-metylchinolínu ((Chem. Pharm. Bull., 1996;44:642), 6,8 g (67,6 mmol) trietylamínu, 0,67 g (3,0 mmol) octanu paladnatého, 1,28 g (3,1 mmol) l,3-bis(difenylfosfín)propánu v 90 ml dimetylformamidu a 65 ml etanolu preplachovaný plynným dusíkom a tlakovaný na 550 psi oxidom uhoľnatým. Reakčná zmes je trepaná a zahrievaná na 75 °C počas 24 h, ochladená na teplotu miestnosti a odparená vo vákuu. Zvyšok je rozotrený s vodou (50 ml) a extrahovaným dichlórmetánom (2x200 ml). Spojené organické vrstvy sú premyté vodou (2 x 50 ml), sušené (MgSOX filtrované a odparené vo vákuu. Zvyšok je podrobený chromatografií na silikagéli rýchleho stupňa (230-400 mesh) premývaním s dichlórmetánom (200 ml), potom dichlóretánom/ etylacetátom (90:10) za získania 8,0 g zlúčeniny uvedenej v názve, t.t. 99101°C.

PRÍKLAD 34

Syntéza etylesteru kyseliny 2-cyklopropylanuno-5-fluór-6-metylsulfanylnikotínovej

Roztok 8,7 g (34,8 mmol) etylesteru kyseliny 2-chlór-5-fluór-6-metylsulfanylnikotínovej (J.Med.Chem., 1993;36:2676) a 5,7 g (100 mmol) cyklopropylamínu v 100 ml acetonitrilu je zahrievaný k refluxu počas 18 h. Po ukázaní prítomnosti nezreagovaného východiskového materiálu prostredníctvom TLC sa pridá 4,12 g (72 mmol) cyklopropylamínu a reakčná zmes je refluxovaná 48 h. Rozpúšťadlo je odstránené vo vákuu a zvyšok je rozdelený medzi dichlórmetán (250 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva je premytá vodou, sušená (MgSOX filtrovaná a koncentrovaná vo vákuu. Zvyšok je podrobený chromatografií na silikagéli rýchleho stupňa (230-400

214

01-1637-02-Ce mesh) premývaním s dichlórmetánom za získania 6,5 g zlúčeniny uvedenej v názve, t.t. 67-69 °C.

PRÍKLAD 35

Syntéza 1-cy klopropyl-6-fluór-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahy dropy r ido [2,3-dj-

Roztok 6,5 g (2,4 mmol) l-cyklopropyl-6-fluór-7-metylsulfanyl-lHpyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4-diónu (Príklad 23e) v 20 ml kyseliny mravčej je spracovaný s 1,83 g (19,5 mmol) močoviny-peroxidu vodíka a reakčná zmes je miešaná cez noc pri teplote miestnosti. Získaná zrazenina je odstránená filtráciou, premytá vodou, etylacetátom a sušená vo vákuu za získania 0,63 g zlúčeniny uvedenej v názve, 1.1.300-302 °C.

PRÍKLAD 36

Syntéza {8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-7-[3-(metánsulfonylaminometyl)pyr olidin-l-ylJ-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl/karbámovej kyseliny, terc-butylesteru

Do roztoku (8-chlór-l -cyklopropy 1-6,7-difluór-2,4-dioxo -1,4-dihydro2H-chinazolin-3-yl}karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad 14, 0,37 g,

215

01-1637-02-Če

0,97 mmol) v acetonitrile (20 ml) je pridaný pyrolodin-3-yl-metylamín (0,115 g, 1,16 mmol) a trietylamín (2,7 ml, 19,3 mmol). Po refluxe počas 20 h je reakčná zmes ochladená na teplotu miestnosti a zriedená etylacetátom. Organická vrstva je premytá nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad MgSO₄, filtrovaná a filtrát je koncentrovaný. Výsledný zvyšok je opäť rozpustený v metylénchloride (10 ml) pri 0 °C a za miešania je pridaný trietylamín (0,33 ml, 2,34 mmol) a metánsulfonylchlorid (0,071 ml, 0,94 mmol). Po 2 hodinách je reakčná zmes zriedená etylacetátom a premytá nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad MgSO₄, filtrovaná a filtrát je koncentrovaný a produkt je purifikovaný rýchlou chromatografiou (1:1 EtOAc/hexán) za získania {8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-7-[3-(metánsulfonylaminometyl)pyrolidin-l-yl]-2,4-di oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3yl}karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (0,43 g). MS CI:m/e 446 ((MH⁺)Boc.).

Syntéza vedľajších aminoreťazcov

PRÍKLAD Al (a) Etylester 5-benzyl-5-azcspiro[2,4Jheptán-l-karboxylovej kyseliny

Roztok etylesteru cyklopropylidénoctovej kyseliny 192 g, 1520 mmol) [Salaun J., Bennani F., Compain J.C., Fadel A., Ollivier J.J., Org. Chem., 1980; 45(21):4129-3415]) a N-(metoxymetyl)-N-(trimetylsilylmetyl)benzylamínu (572 g, 2410 mmol [Gerlach K., Hoffmann H.M.R., Watchow R.J., Chem.Soc., Perkin Trans.ll, 1998(22):3867-3872]) v dichlórmetáne (5,5 1) bol spracovaný s roztokom l,0N kyseliny trifluóroctovej v dichlórmetáne (80 ml) a reakčná zmes je miešaná pri teplote okolia 30 minút. Rozpúšťadlo je

216

01-1637-02-Ce potom odparené pri zníženom tlaku a produkt je purifikovaný Kugelrohrovou destiláciou (277 g). MS CI: m/z 260 (MH⁺).

PRÍKLAD A2 (a) Syntéza l-(5-benzyl-5-azaspiro[2_í4]hept-7-yl)etanónu

O

Roztok (-78 °C) 5-benzyl-5-azaspiro[2,4]heptán-7-karboxylovej kyseliny, etylesteru (Príklad Ala, 8,15 g, 31,4 mmol) v dietylétere (200 ml) pod atmosférou dusíka je spracovaný s metyllítiom (1,4 M v dietylétere, 22,4 ml, 31,4 mmol) počas 10 minút. Po 1 h je reakčná zmes ohriata na -10 °C a schladená nasýteným vodným chloridom amónnym. Zmes je naliata do deliče a organická vrstva je premytá nasýteným vodným chloridom amónnym, vodou a soľankou. Organická vrstva je potom sušená s MgSO4, filtrovaná a filtrát je koncentrovaný. Získaný zvyšok je purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (1% trietylamín/7% izopropanol/92% CH2CI2) za získania zlúčeniny uvedenej v názve (3,93 g). MS CI:m/z 230 (MH⁺).

PRÍKLAD A3 (a) Syntéza l-(5-benzyl-5-azaspiro[2,4]hept-7-yl)etanón-oxímu

HO.

N

l-(5-Benzyl-5-azaspiro[2,4]hept-7-yl)etanón (Príklad A2a, 3,93 g, 17,1 mmol) a hydroxylamín hydrochlorid (1,78 g, 25,7 mmol) sú miešané

217

01-1637-02-Če v pyridíne (10 ml) pri 90 °C. Po 20 hodinách je reakčná zmes zriedená etylacetátom a organická vrstva je premytá nasýteným NaHCCb, vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená s MgSO4, filtrovaná a filtrát je koncentrovaný za získania l-(5-Benzyl-5-azaspiro[2,4]hept-7-yl)-etanónoxímu ako oleja (3,07 g). MS CI:m/z 245 (MH+).

í

Všeobecný postup A

Roztok substrátu, hydroxylamínu hydrochloridu (1,2 ekv), octanu sodného (0,9 ekv) v etanole je miešaný pri teplote miestnosti počas 2 h. Rozpúšťadlo je odstránené vo vákuu a zvyšok je rozdelený medzi etylacetát a nasýtený roztok chloridu sodného. Vodný roztok je reextrahovaný etylacetátom a spojené extrakty sú sušené nad NazSCb, filtrované a koncentrované pod vákuom za získania zlúčeniny uvedenej v názve.

Zlúčeniny uvedené ďalej sú pripravené všeobecným postupom A:

(b) 1-(1-Benzylpiperidin-3-yl)etanón-oxím (^!H NMR (200 MHz, CDCI3 ): δ 7,48-7,28 (m, 5H), 3,92-3,68 (m, 2H), 3,28-3,0 (m, 4H), 2,88-2,62 (m, 2H), 2,38-1,72 (m, 3H), 1,3-1,18 (m, 3H) z l-(l-benzylpiperidin-3-yl)etanónu (Príklad A23).

(c) l-(l-Benzyl-4,4-dimetylpyrolidin-3-yl)etanón-oxím (’H NMR (200 MHz,

CDCI3) : δ 7,68-7,30 (m, 5H), 6,60-5,80 (bs, 1H), 3,80-2,38 (m, 6H), 1,90 (s, 3H), 1,38-0,96 (m, 7H) z l-(l-benzyl-4,4-dimetylpyrolidin-3-yl)etanónu (Príklad A18b).

(d) l-(l-Benzyl-4-metylpyrolidin-3-yl)etanón-oxím (*H NMR (200 MHz, CDCb) : δ 7,41-7,15 (m, 5H), 3,78-3,44 (m, 3H), 2,98-2,80 (m, 1H), 2,752,39 (m, 3H), 2,35-2,08 (m, 2H), 1,90 (m, 3H), 1,18-0,956 (m, 37H) z 1-(1benzyl-4-metylpyrolidin-3-yl)etanónu (Príklad A23b).

218

01-1637-02-Če

PRÍKLAD A4 (a) Syntéza [l-(5-benzyl-5-azasiro[2,4]hept-7-yl)-etyl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru

Boc_s

NH

Do roztoku l-(5-benzyl-5-azasiro[2,4]hept-7-yl)etanón-oxímu (Príklad A3a, 2,90 g, 11,9 mmol) v metanole (100 ml) je pridaný Raney-nikel (2 g). Do reakčnej zmesi je zavádzaný vodík pod vysokým tlakom (48 psi) počas 20 h a reakčná zmes je filtrovaná cez celit, premytá metanolom a spojené organické extrakty sú koncentrované vo vákuu. Výsledný zvyšok je opätovne rozpustený v dichlórmetáne (25 ml) a spracovaný s di-terc-butyldikarbonátom (3,24 g, 14,9 mmol). Po 1 h je zmes koncentrovaná a produkt je purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (1% trietylamín/7% izopropanol/92% dichlórmetán) za získania [l-(5-benzyl-5-azasiro[2,4]hept-7yl)etyl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (1,47 g). MS CI: m/z 331 (MH+).

Všeobecný postup A

Di-terc-butyl-dikarbonát (0,69 g, 0,3 mmol) je pridaný do roztoku amínu v metanole (4 ml) pri 0 °C. Po miešaní pri teplote miestnosti počas 2 h je zmes koncentrovaná a zvyšok je purifikovaný chromatografiou (S1O2, etylacetát/hexán) za získania karbámových esterov uvedených v názve.

Všeobecný postup B

Ľadovo chladný roztok substrátu v 2:1 metanole a vode je spracovaný s di-terc-butyldikarbonátom (1,25 ekv). Výsledný roztok je miešaný pri teplote miestnosti 1 h a extrahovaný dichlórmetánom. Organické extrakty sú premyté soľankou, sušené nad Na2SO₄, filtrované a koncentrované pod

219

01-1637-02-Če vákuom. Zvyšok je purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (etylacetát/hexán) za získania zlúčenín uvedených v názve.

Všeobecný postup C

Do roztoku substrátu v dichlórmetáne je pridaný di-terc-butyl-dikarbonát (2 ekv) a trietylamín (2 ekv.). Výsledná zmes je miešaná pri teplote miestnosti 18 h a zriedená vodou. Organické extrakty sú premyté vodou, soľankou, sušené nad Na2SO4, filtrované a koncentrované pod vákuom. Zvyšok je potom purifikovaný chromatografiou na kolóne za získania zlúčeniny uvedenej v názve.

Príklady A4b-A4m sú pripravené podľa všeobecných postupov A, B a C.

(b) 3-(l-terc-butoxykarbonylaminoetyl)-3-metoxypyrolidín-l-karboxylová kyselina, benzylester ('H NMR (200 MHz, CDClj ): δ 7,37-7,29 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,70 (bs, 1H), 3,91-3,22 (m, 8H), 2,03 -1,75 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,16-1,11 (m, 3H)) z 3-(l-aminoetyl)-3-metoxypyrolidín-l-karboxylovej kyseliny, benzylesteru (Príklad A13a) použitím všeobecného postupu A.

(c) 3-(l-terc-butoxykarbonylaminoetyl)-3-fluoropyrclidín-l -karboxylová kyselina, benzylester (*H NMR (200 MHz, CDCI3 ): δ 7,35 (s, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,79 (d 1H), 3,97-3,26 (m, 5H), 2,17 -1,75 (m, 2H),'l,44 (s, 9H), 1,24 (d, 3H)) z 3-(l-aminoetyl)-3-fluoropyrolidín-l-karboxylovej kyseliny, benzylesteru (Príklad A 13b) použitím všeobecného postupu A.

I ₍ (d) (l-benzyl-3-metoxymetylpyrolidin-3-ylmetyl)karbámová kyselina, tercbutylester (^LH NMR (200 MHz, CDC1₃ ): δ 7,35-7,17 (m, 5H), 5,78 (bs, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,27 (s, 2H), 3,21-3,12 (m, 2H), 2,71-2,62 (m,

1H), 2,54-2,30 (m, 3H), 1,78-1,54 (m, 2H), 1,46 (s, 9H)) z (l-benzyl-3metoxymetylpyrolidin-3-yl)metylamínu (Príklad A13c) použitím všeobecného postupu B.

220

01-1637-02-Če (e) [l-(l-Benzylpiperidin-3-yl)etyl)karbámová kyselina, terc-butylester (’H NMR (200 MHz, CDClj ): δ 7,3 (s, 5H), 4,46-4,30 (m, 1H), 3,62-3,42 (m, 4H), 2,94-2,62 (m, 3H), 2,0-1,0 (m, 8H), 1,44 (s, 9H)) z l-(l-benzylpiperidin-3-yl)etylamínu (Príklad A13d) použitím všeobecného postupu C.

(f) ) [l-(l-Benzyl-4,4-dimetylpyrolidin-3-yl)etyl)karbámová kyselina, tercbutylester (’H NMR (200 MHz, CDC1₃ ): Izomér-1: δ 7,36-7,22 (m, 5H), 3,82-3,38 (m, 2H), 2,98-1,78 (m, 5H), 1,52-1,0 (m, 19H); Izomér-2: δ 7,357,25 (m, 5H), 4,35-4,18 (m, 1H), 3,70-3,45 (m, 2H), 2,90-1,54 (m, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,18-0,92 (m, 9H)) z l-(l-benzyl-4,4-dimetylpyrolidin-3-yl)etylamínu (Príklad A13e) použitím všeobecného postupu C.

(g) [1-(1 -Benzyl-4-metylpyrolidin-3-yl)etyl)-karbámová kyselina, terc-butylester (’H NMR (200 MHz, CDCI3 ): δ 7,38-7,13 (m, 5H), 3,71-3,32 (m, 4H), 3,08-1,53 (m, 6H), 1,52-1,31 (m, 9H), 1,14-0,94 (m, 6H). MS ES: m/z 319 (MH⁺)) z l-(l-benzyl-4-metylpyrolidin-3-yl)etylamínu (Príklad A13f) použitím všeobecného postupu C.

(h) (5-Benzyl-5-azaspiro[2,4]hept-7-ylmetyl)karbámová kyselina, terc-butylester (MS ES:m/z 317 (MH⁺)) z l-(5-benzyl-5-azaspiro[2,4]hept-7-yl)metylamínu (Príklad A13g) použitím všeobecného postupu C.

(i) (l-Benzyl-3-hydroxypyrolidin-3-ylmetyl)karbámová kyselina, terc-butylester (MS ES:m/z 307 (MH⁺)) z 3-aminometyl-l-benzylpyrolidin-3-olu (Grohe

K., Schriewer M., Halier I., Metzger K., Endermann R., Zeiler H., EP

I

0326916) použitím všeobecného postupu C.

(j) [3-(l-Fenyletyl)-3-azabicyklo[3,l,0]hex-l-yl]metylkarbámová kyselina, terc-butylester (MS ES: m/z 317 (MH+)) z l-[3-(l-fenyletyl)-3-azabicyklo[3,l,0]hex-l-yl]metylamínu (Príklad A13h) použitím všeobecného postupu C.

221

01-1637-02-Če (k) (l,3-Dibenzylpyrolidin-3-ylmetyl)karbámová kyselina, terc-butylester (MS EI+:m/z 381 (MH⁺)) použitím l-(l,3-dibenzylpyrolidin-3-yl)metylamínu (Príklad Al3i) použitím všeobecného postupu C.

(l) (l-Benzyl-4-fluoropyrolidin-3-ylmetyl)karbámová kyselina, terc-butylester (‘H NMR (200 MHz, CDC1₃ ): δ 7,30 (s, 5H), 5,04 (m, IH), 4,77 (m, IH), 3,63 (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,86-3,00 (m, 2H), 2,76 (d, IH), 2,20-2,60 (m, 2H), 1,45 (s, 9H)) z (l-benzyl-4-fluoropyrolidin-3-yl)metylamínu (Bouzard D., Di Cesare P., Essiz M., Jacquet J.P., Kiechel J.R., Remuzon P., Weber A., a kol., J.Med.Chem., 1990; 33:1344-1352) použitím všeobecného postupu C.

(m) cis-(l-Benzyl-4-fluoropyrolidin-3-ylmetylkarbámová kyselina, tercbutylester (’H NMR (200 MHz, CDC1₃ ): δ 7,30 (s, 5H), 5,04 (m, IH), 4,77 (m, IH), 3,63 (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,00-2,86 (m, 2H), 2,76 (d, IH), 2,602,20 (m, 2H), 1,45 (s, 9H)) z cis-(l-benzyl-4-fluoro-pyrolidin-3-yl)metylamínu (Matsumoto J., Nakano J., Chiba K., Minamida A., Nishimura Y., Jpn.Kokai Tokkyo Koho, 1987; 11 str. JP 62072660, A2 19870403) použitím všeobecného postupu C.

(n) trans-(l-Benzyl-4-fluoropyrolidin-3-ylmetylkarbámová kyselina, tercbutylester (*H NMR (200 MHz, CDC1₃ ): δ 7,30 (s, 5H), 5,25 (m, IH), 4,77 (m, IH), 3,85 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,40-2,40 (m, 5H), 1,47 (s, 9H) z trans(l-benzyl-4-fluoropyrolidin-3-yl)metylamínu (Matsumoto J., Nakano J., Chiba K., Minamida A., Nishimura Y., Jpn.Kokai Tokkyo Koho, 1987; 11 str. JP 62072660, A2 19870403) použitím všeobecného postupu C.

222

01-1637-02-Ce (o) (l-Benzyl-3-fenylpyrolidin-3-ylmetyl)karbámová kyselina, terc-butylester (MS ES: m/z 367 (MH⁺)) z (1 -benzyl-3-fenylpyrolidin-3-yl)metylamínesteru (Hagen S., Domagala J.M., Heifetz C.L., Sanchez J.P., Solomon M., J.Med.Chem., 1990; 33:849-854) použitím všeobecného postupu C.

PRÍKLAD A5 (a)Syntéza [l-(5-Azaspiro[2,4]hept-7-yl)etylJkarbámovej kyseliny, tercbutylesteru

Boc_x

NH

Roztok [1 -(5-benzyl-5-azaspiro[2,4]hept-7-yl)etyl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad A4a, 1,47 g) v metanole (30 ml) v Parrovej trepačke je spracovaný s 10% paládiom na uhlíku (0,5 g) a vodík (5Opsi) bol zavádzaný počas 24 h. Reakčná zmes je filtrovaná cez celit, premytá metanolom a spojený filtrát je koncentrovaný vo vákuu za získania zlúčeniny uvedenej v názve. MS CI: m/z 241 (MH⁺).

Všeobecný postup A

Do roztoku substrátu v metanole je pridaný mravčan amónny (5 ekv.) a 10% paládium na aktívnom uhlí (0,75 hmôt.obj.ekv.). Po 2 hodinách pod refluxom je reakčná zmes ochladená, zriedená dichlórmetánom a filtrovaná. Filtrát je koncentrovaný za získania zlúčeniny uvedenej v názve.

Príklady A5b-A5o sú pripravené použitím všeobecného postupu A (b) [l-(3-Metoxypyrolidin-3-yI)etyl]karbámová kyselina, terc-butylester (‘H NMR (200 MHz, CDC1₃ ): δ 5,30 (bs, IH), 5,03 (dd, IH), 3,92 (bs, IH), 3,28-2,82 (m, 7H), 1,97-1,72 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,19-1,14 (m, 3H)) z (3223

01-1637-02-Če (1 -terc-butoxykarbonylaminoetyl)-3-metoxypyrolidín-l -karboxylovej kyseliny, benzylesteru (Príklad A4b) použitím všeobecného postupu A.

(c) [l-(3-Fluoropyrolidin-3-yl)etyl]karbámová kyselina, terc-butylester (’H NMR 200 MHz, CDC1₃): δ 4,89 (d, 1H), 3,95-3,61 (m, 1H), 3,21-2,70 (m, 4H), 2,11-1,53 , (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,26 (d, 3H)) z 3-(l-terc-butoxykarbonylaminoetyI)-3-fluoropyrolidín-l-karboxylovej kyseliny, benzylbutylesteru (Príklad A4c) použitím všeobecného postupu A.

(d) (3-Metoxymetylpyrolidin-3-ylmetyl)karbámová kyselina, terc-butylester (’H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 5,25 (bs, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,27-3,15 (m, 2H), 3,09-2,94 (m, 2H), 2,78 (s, 2H), 1,68-1,56 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). (MS ES: m/z 245 (MH+)) z (l-benzyl-3-metoxymetylpyrolidin-3ylmetyljkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad A4d) použitím všeobecného postupu A.

(e) (l-Piperidin-3-yletyl)karbámová kyselina, terc-butylester (’H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 4,52-4,32 (m, 1H), 3,68-3,18 (m, 4H), 2,74-2,42 (m, 1H), 2,02-1,2 ( m, 5H), 1,44 (s, 9H), 1,30-1,04 (m, 3H)) z [1-(1-benzylpiperidin-3yl)etyl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad A4e) použitím všeobecného postupu A.

(f) [1-(4,4-Dimetylpyrolidin-3-yl)etyl]karbámová kyselina, terc-butylester (’H NMR (200 MHz, CDCI₃): 6,28-5,85 (bs, 1H), 4,75 (d, 1H), 3,92-1,80 (m, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,30-1,0 (9H)) z [l-(l-benzyl-4,4-dimetylpyrolidin-3yl)etyl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad A4f).

(g) [l-(4-Metylpyrolidin-3-yl)etyl]karbámová kyselina, terc-butylester (*H NMR (200 MHz, CDCI₃): δ 4,88-4,40 (m, 1H), 4,02-3,38 (m, 4H), 3,25-2,75 (m, 2H), 2,46-1,88 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,31-1,0 (9H)) z [1-(1-benzyl-4metylpyrolidin-3-yl)etyl]karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad A4g).

224

01-1637-02-Če (h) (5-Azaspiro [2,4]hept-7-ylmetyl)karbámová kyselina, terc-butylester (MS ES: m/z 227 (MH+)) z (5-benzyl-5-azaspiro[204]hept-7-ylmetyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad A4h).

(i) (3-Hydroxypyrolidin-3-ylmetyl) karbámová kyselina, terc-butylester (MS ES: m/z 217 (MH+)') použitím (1 -be,nzyl-3-hydroxypyrolidin-3-ylmetyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad A4i) (j) (3-Azabicyklo [3.1.0]hex-l-ylmetyl) karbámová kyselina, terc-butylester (MS ES: m/z 213 (MH+)) použitím [3-(1-fény lety l)-3-azabicy klo [3.1.0] hex-1 ylmetylkarbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad A4j).

(k) cis-(4-Fluoropyrolidin-3-ylmetyl)karbámová kyselina, terc-butylester (^JH

NMR (200 MHz, CDCI₃): δ 5,60-5,00 (m, 4H), 3,60-3,10 (m, 4H), 3,00 (t,lH), 2,75-2,30 (m, 1H), 1,44 (9H) použitím cis-(l-benzyl-4fluoropyrolidin-3-ylmetyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad A41).

(l) trans-(4-Fluoropyrolidin-3-ylmetyl)karbámová kyselina, terc-butylester (’H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 6,60-5,70 (m, 2H), 5,25 (bs, 0,5H), 4,98 (bs, 0,5H), 3,70-2,90 (m, 5H), 2,90-3,50 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), použitím trans -(1-benzyl4-fluoropyrolidin-2-ylmetyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad A4m), (m) 3-Hydroxy-4-hydroxymetylpyrolidín ’H NMR (200 MHz, DMSO-dô): δ 5,50 - 4,30 (bs, 3H), 4,30 - 1,50 (m, 8H) použitím l-benzyl-3-hydroxy-4hydroxymetylpyrolidínu (Jaeger E., Biel J.H., J. Org. Chem., 1965; 30: 740744).

(n) l-Metyl-l-pyrolidin-3-yl-etanol (MS ES: m/z 130 (MH+)) z 2-(l-benzylpyrolidin-3-yl)propan-2-olu (Príklad A25).

225

01-1637-02-Ce (o) (3-benzylpyrolidin-3-ylmetyl)karbámová kyselina, terc-butylester (t.t. 183185 °C) z (l,3-dibenzylpyrolidin-3-ylmetyl)karbámovej kyseliny, tercbutylesteru (Príklad A4K).

(p) A5p (3-Fenylpyrolidin-3-ylmetyl)karbámová kyselina, terc-butylester (MS APCI: m/z 277 (MH+)) z (l-benzyl-3-fenylpyrolidin-3-yl-metyl)karbámovej kyseliny, terc-butylesteru (Príklad A4o).

PRÍKLAD A6

Syntéza l-benzylpyrolidon-3-on-oxÍmu

HO

N.

Ph ,N

Do roztoku l-benzylpyrolidin-3-onu (1,0 g, 5,71 mmol) v pyridíne (5 ml) je pridaný hydroxylamín hydrochlorid (0,59 g, 8,57 mmol). Po miešaní pri 90°C počas 5 hodín je reakčná zmes zriedená etylacetátom a premytá nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vodou a soľankou. Organická vrstva je sušená nad MgSO₄, filtrovaná a filtrát je koncentrovaný za získania 1benzylpyrolidin-3-on-oxímu (1,11 g) ako oleja. MS Cl: m/z 191 (MH+).

PRÍKLAD A7

Syntéza pyrolidin-3-on-oximu

HO

N.

NH

V Parkerovej trepačke je spracovaný l-benzylpyrolidin-3-on-oxím (1,5 g) v metanole (20 ml) s 20% paládiom na uhlíku (0,5 g) pod tlakom vodíka (50 psi) počas 24 h. Potom je zmes filtrovaná cez celit, premytá metanolom a

226

01-1637-02-Ce spojený filtrát je koncentrovaný vo vákuu za získania zlúčeniny uvedenej v názve ako oleje (1,2 g). MS Cl: m/e 101 (M⁺+l).

PRÍKLAD A8

Syntéza benzylesteru 3-etylidénpyrolidin-l-karboxylovej kyseliny , /^N

CBz

Pod inertnou atmosférou sú zmiešané hydrid sodný (0,160 g, 7 mmol) a etyltrifenylfosfónium bromid (2 g, 5,4 mmol) v suchom dimetylsulfoxide (10 ml) a miešané počas 40 min. Do reakčnej zmesi je pridaná 3-oxopyrolidín-lkarboxylová kyselina, benzylester (1,18 g, 5,4 mmol (J. Med. Chem., 1992; 35:1392)) v suchom dimetylsulfoxide (5 ml) a zmes je miešaná pri 70 °C počas 3 h. Reakčná zmes je ochladená, zriedená studenou vodou, extrahovaná etylacetátom. Organická fáza je premytá soľankou, sušená nad Na₂SO4 a odparená. Zvyšok je purifikovaný chromatografiou na kolóne (65:35 hexán/etylacetát) za získania zlúčeniny uvedenej v názve (0,650 g) ako viskózneho oleja.

*H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 7,37 -7,28 (M, 5H), 5,40 - 5,32 (m, IH), 5,15 (s, 2H), 3,97 (bs, 2H), 3,60-3,44 (m, 2H), 2,49 (bs, 2H), 1,65-1,60 (m, 3H).

PRÍKLAD A9

Syntéza 2-metyl-l-oxa-5-azaspiro[2,4]heptán-5-karboxylovej kyseliny, benzylesteru

N—d

CBz

227

01-1637-02-Če

Roztok 3-etylidénpyrolidín-l-karboxylovej kyseliny, benzylesteru (Príklad A8, 0,65 g, 2,8 mmol) a 3-chlórperoxybenzoovej kyseliny (0,86 g, 5 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) je miešaný pri teplote miestnosti počas 3 h. Prebytok perkyseliny je rozložený pridaním 10% siričitanu sodného. Organická vrstva je premytá 5% roztokom hydrogénuhličitanu sodného, sušená nad Na₂SO4 a odparená. Zvyšok je purifikovaný chromatografiou na kolóne (1:1 hexán/etylacetát) za získania zlúčeniny uvedenej v názve (0,310 g). ’H NMR (200 MHz, CDCls): δ 7,36 - 7,26 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 3,73 - 3,55 (m, 3H), 3,34 (d, 1H), 3,20-3,13 (m, 1H), 2,26 -2,11 (m, 1H), 1,90 - 1,62 (m, 1H), 1,33 (d, 3H).

PRÍKLAD A10

Syntéza 3-(l-aminoetyl)-3-hydroxypyrolidín-l-karboxylovej kyseliny, benzylesteru

nh₂

Roztok 2-metyl-l -oxa-5-azaspiro[2,4]heptán-5-karboxylovej kyseliny, benzylesteru (Príklad A9, 0,31 g, 1,25 mmol) v metanole (10 ml) a hydroxidu amónneho (7 ml) je zahrievaný v utesnenej skúmavke pri 100 °C počas 16 h. Po ochladení je reakčná zmes zriedená etylacetátom, premytá vodou, sušená nad Na₂SO4 a odparená za získania zlúčeniny uvedenej v názve (0,34.0 g).

’H NMR (200 MHz, CDCb): δ 7,33-7,26 (m, 5H), 5,28 (bs, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,56-3,16 (m, 5H), 2,03-1,76 (m, 2H), 1,15 (d, 3H).

PRÍKLAD All

Syntéza 3-hydroxy-3- {l-[(2-hydroxybenzylidén)aminoJetylJpyrolidín-1karboxylovej kyseliny, benzylesteru

228

01-1637-02-Ce

Roztok 3-(1-amino etyl)-3-hydroxypyrolidín-l -karboxylovej kyseliny, benzylesteru (Príklad A10, 0,34g, 0,93 mmol) a salicylaldehydu (0,147 g, 1,2 mmol) v suchom etanole (5 ml) je refluxovaný počas 3 h. Po odparení rozpúšťadla je zvyšok purifikovaný chromatografiou na kolóne (30:70:0,01 etylacetát/hexári/hydroxid amónny) za získania zlúčeniny uvedenej v názve (0,12 g). ^]H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 8,39 (s, 1H), 7,41-7,25 (m, 7H), 6,976,85 (m, H), 5,09 (s, 2H), 3,65-3,34 (m, 5H), 2,01-1,87 (m, 2H), 1,37-1,32 (m, 3H).

PRÍKLAD A12

Syntéza 3-metoxy-3-{l-[(2-metoxybenzylidén)amino]etyl}pyrolidin-lkarboxylovej kyseliny, benzylesteru

Do miešaného roztoku 3-hydroxy-3-{ 1 -[(2-hydroxybenzyliden)-amino]etyl}pyrolidín-1 -karboxylovej kyseliny, benzylesteru (Príklad All, 0,120 g, 0,33 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) pri 0 °C je pridaných 0,024 g (1 mmol) hydridu sodného. Zmes je miešaná pri teplote miestnosti počas 2 h, je pridaný metyljodid (3 ml) a miešanie pokračuje cez noc. Po odparení je do zvyšku pridaný etylacetát a voda. Organická vrstva je oddelená, sušená nad Na2SO₄ a koncentrovaná za získania zlúčeniny uvedenej v názve (0,125 g). ’H NMR (200 MHz, CDC1 ₃): δ 8,70 (2, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,41-7,32 (m, 6H), 7,01-6,88 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,72-3,22 (m, 8H), 2,33-1,73 (m, 2H), 1,271,24 (m, 3H).

PRÍKLAD A13 (a) Syntéza 3-(l-aminoetyl)-3-metoxypyrolidin-l-karboxylovej kyseliny, benzylesteru nh₂

N

CBz

229

01-1637-02-Če

Roztok 3-metoxy-3-{ 1 - [(2-metoxybenzylí dén)amino]etyl} pyrol idín-1karboxylovej kyseliny, benzylesteru (Príklad A12, 0,120 g, 0,3 mmol) v 3M chlorovodíku v metanole (1 ml) je zahrievaný pri 40 °C cez noc. Reakcia je alkalizovaná, extrahovaná etylacetátom a organická vrstva je sušená nad Na2SC>4. Po koncentrovaní je zvyšok purifikovaný chromatografiou na kolóne (20:80 metanol/dichlórmeťán) za získania zlúčeniny uvedenej v názve (0,060 g). 'H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 7,38-7,29 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 3,64-3,19 (m, 8H), 2,47 (bs, 2H), 2,07-1,80 (m, 2H), 1,16-1,10 (m, 3H).

(b) 3-(l-aminoetyl)-3-fluoropyrolidín-l-karboxylová kyselina, benzylester

l

CBZ

Roztok 3-(l-azidoetyl)-3-fluórpyrolidín-l-karboxylovej kyseliny, benzylesteru (Príklad A16, 0,16 g, 0,5 mmol) v metanole (10 ml) je spracovaný s Raney-niklom (100 mg, vlhká hmotnosť) a trepaný pod atmosférou vodíka pri teplote miestnosti a pri 55 psi počas 17 h. Katalyzátor je odstránený filtráciou cez celit a rozpúšťadlo je odstránené vo vákuu za získania zlúčeniny uvedenej v názve (0,12 g). ^!H NMR (200 MHz, CD’C1₃): δ 7,30 (s, 5H), 5, 12 (s, 2H), 3,84-3,22 (m, 5H), 2,23-1,79 (m, 4H), 1,20 (d, 3H).

( c) l-(lBenzyl-3-metoxymetylpyrolidin-3-yl)metylamín

230

01-1637-02-Ce

Hydrazínhydrát (85% roztok vo vode, 0,372 g, 6,32 mmol) je pridaný do roztoku 2-(l-benzyl-3-metoxymetylpyrolidin-3-ylmetyl)izoindol-l ,3-diónu (Príklad A20, 1,581 g, 4,34 nnol) v etanole (50 ml). Získaná zmes je refluxovaná počas 4,5 h, ochladená a okyslená koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Zrazenina je odstránená filtráciou a filtrát je koncentrovaný vo vákuu. Zvyšok je rozpustený v etanole/vode (2:1) a nerozpustný materiál je odstránený filtráciou. Filtrát je alkalizovaný na pH 10 pomocou IN roztoku hydroxidu sodného a extrahovaný dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sú sušené nad Na2SO₄, filtrované a koncentrované pod vákuom za získania zlúčeniny uvedenej v názve (0,910 g). *H NMR (200 MHz, CDC1 3): δ 7,41 7,15 (m, 5H), 3,57 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,64-2,51 (m, 2H), 2,42-2,24 (m, 2H), 1,68-1,52 (m, 2H), 1,38-1,10 (m, 2H).

Všeobecný postup A

Hydrid hlinitolítny (2 ekv.) je pomaly pridávaný do roztoku derivátu oxímu, nitrilu alebo amidu v suchom tetrahydrofuráne. Keď je adícia úplná, je zmes refluxovaná počas 2 až 6 h, ochladená v ľadovom kúpeli a schladená nasýteným roztokom síranu sodného. Pevné látky sú odstránené filtráciou a filtrát je koncentrovaný vo vákuu za získania zlúčeniny uvedenej v názve.

Príklady A13d-i sú pripravené podľa všeobecného postupu A.

(d) l-(l-Benzylpiperidin-3-yl)etylamín ^lH NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ 7,38-7,18 (m, 5H), 3,52-3,22 (m, 2H), 2,82-2,58 (m, 3H), 1,92-0,75 (m, 10H)) z l-(l-benzylpiperidin-3-yl)etanón-oxímu (Príklad A3b).

(e) l-(l-Benzyl-4,4-dimetylpyrolidin-3-yl)etylamín ’H NMR (200 MHz,

CDC1₃): δ 7,36-7,22 (m, 5H), 3,66-3,42 (m, 2H), 2,94-2,10 (m, 5H), 1,32-0,88 (m, 10H)) z l-(l-benzyl-4,4-dimetylpyrolidin-3-yl)etanón-oxímu (Príklad

A3c).

231

01-1637-02-Ce (f) l-(l-Benzyl-4-metylpyrolidin-3-yl)etylamín ’H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 7,38-7,11 (m, 5H), 3,63-3,12 (m, 2H), 2,78-2,27 (m, 5H), 2,23-1,18 (m, 4H), 1,10-0,78 (m, 6H)) z l-(l-benzyl-4-metylpyrolidin-3-yl)etanón-oxímu (Príklad A3d).

' .

(g) 1-(5-Benzyl-5-azaspiro[2,4]hept-7-yl)metylamín ’H NMR (CDC1₃) : δ 7,367,21 (m, 5H), 3,68-3,53 (m, 2H), 3,1 (dd, 1H), 2,61-2,38 (m, 5H), 2,1-1,92 (m, 1H), 1,29 (bs, 2H), 0,72-0,32 (m, 4H)) z l-5-benzyl-5-azaspiro-[2,4]heptán-7karboxylovej kyseliny, amidu (Príklad A24).

(h) l-[3-(l-Fenyletyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hex-l-yl]metylamín (MS ES: m/z

217 (MH+)) z 3-(l-fenyletyl)-3-azabicyklo[3.1.0]hexán-l-karbonitrilu (Takemura M, Kimura Y., Kawakami K., EP 0807630).

(i) l,3-Dibenzyl-3-pyrolidínmetánamín (MS EI: m/z 281 (MH+)) z 1,3-dibenzyl-3-pyrolidín-karboxamidu (Príklad A 29).

PRÍKLAD A14

Syntéza 3-fluór-3-(l-hydroxyetyl)pyrolidín-l-karboxylovej kyseliny, benzylesteru

l

CBz

Roztok 0,247 g (1 mmol) 2-metyl-l-oxy-5-azaspiro[2,4]-heptán-5karboxylovej kyseliny, benzylesteru (Príklad A9) v dichlórmetáne (3 ml) je pridaný do polypropylénovej banky obsahujúcej 0,5 ml fluorovodíka-pyridínu pri 40 °C. Reakčná zmes je ponechaná ochladiť na teplotu miestnosti a miešanie pokračuje 3 h. Reakčná zmes je naliata do vodného ľadovo chladného roztoku hydroxidu amónneho (30 ml) a extrahovaná dichlórmetánom.

232

01-1637-02-Če

Organická vrstva je sušená, filtrovaná a koncentrovaná za získania zlúčeniny uvedenej v názve (0,267 g).

’H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 7,35 (s, 5H), 5,13 (s, 2H), 3,96- 3,34 (m, 5H), 2,20-1,98 (m, 3H), 1,33-1,26 (m, 3H).

PRÍKLAD A15

Syntéza 3-fluór-3-(l-metánsulfonyloxyetyl)pyrolidin-l-karboxylovej kyseliny, benzylesteru

Do roztoku benzylesteru kyseliny 3-fluór-3-(l-hydroxyetyl)pyrolidín-l karboxylovej (Príklad A14, 0,267 g, 1,00 mmol) pri -10 °C, trietylamínu (0,4 g, 4 mmol) a dichlórmetánu (10 ml) je pridaný metánsulfonylchlorid (0,229 g, 2,00 mmol). Zmes je miešaná pri teplote miestnosti počas 2 hodiny a koncentrovaná vo vákuu. Zvyšok je rozdelený medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva je sušená nad Na₂SO₄ a koncentrovaná za získania zlúčeniny uvedenej v názve (0,330 g).

’H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 7,36 (s, 5H), 5,14 (s, 2H), 4,99-4,81 (m, IH), 3,76-3,37 (m, 4H), 3,06 (s, 3H), 2,25-1,96 (m, 2H), 1,52-1,47 (m, 3H).

PRÍKLAD A16

Syntéza 3-(l-azidoetyl)-3-fluórpyrolidín-l-karboxylovej kyseliny, benzylesteru

Do roztoku benzylesteru kyseliny 3-fluór-3-(l-metánsulfonyloxyetyl)pyrolidín-l-karboxylovej (Príklad A15, 0,25 g, 0,72 mmol) v N,N-dimetylformamide (5 ml) je pridaný azid sodný (0,13 g, 2 mmol). Reakčná zmes je zahrievaná pri 120 °C cez noc. Zmes je zriedená vodou a extrahovaná etylacetátom. Extrakty sú premyté soľankou, sušené nad Na₂SO₄ a koncentrované za získania zlúčeniny uvedenej v názve (0,160 g).

’H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 7,28 (s, 5H), 5,08 (s, 2H), 3,80- 3,25 (m, 5H), 2,13-1,75 (m, 2H), 1,40 (d, 3H).

233

01-1637-02-Če

PRÍKLAD A17

Syntéza 2-metoxymetylakrylovej kyseliny, etylesteru

Roztok etyl a-(brómmeťyl)akrylátu (0,99 g, 5,1 mmol [Villieras J., Rambaud M., Synthesis, 1982:924-926]) v metanole (10 ml) je pridaný do ľadovo chladného roztoku metoxidu sodného (0,33 g, 6,1 mmol) v metanole (50 ml). Suspenzia je refluxovaná 21 h, ochladená, zriedená vodou a extrahovaná dichlórmetánom. Organické extrakty sú sušené nad NajSO^t, filtrované a koncentrované pod vákuom. Zvyšok je purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (1:5 etylacetát/hexán) za získania zlúčeniny uvedenej v názve (0,211 g)· *H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 6,33-6,26 (m, IH), 5,88 - 5,80 (m, IH), 4,23 (q, 2H), 4,19- 4,10 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 1,31 (t, 3H).

PRÍKLAD A18

Všeobecný postup A

Roztok substrátu a N-(metoxymetyl)-N-(trimetylsilylmetyl)benzylamínu (1,3 ekv.) v dichlórmetáne pri 0 °C je spracovaný s kyselinou trifluóroctovou • i (0,07 ekv.), Zmes je miešaná pri teplote , miestnosti počas 3 hodín, zriedená dichlórmetánom a premytá postupne nasýteným roztokom NaHCO₃ a soľankou. Organické extrakty sú sušené nad Na2SO4, filtrované a koncentrované pod vákuom za získania zlúčeniny uvedenej v názve.

Príklady uvedené ďalej (Príklad A18a-e) boli pripravené podľa všeobecného postupu A.

234

01-1637-02-Ce (a) l-Benzyl-3-metoxymetylpyrolidín-3-karboxylová kyselina, etylester *H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ Ί,45-7,16 (m, 5H), 4,19 (q, 2H), 3,78-3,67 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,11-2,92 (m, 1H), 2,89-2,49 (m, 2H), 2,42-2,21 (m, 2H), 1,99-1,78 (m, 1H), 1,26 (t, 3H)) z 2-metoxymetylakrylovej kyseliny, etylesteru (Príklad A17).

(b) l-(l-Benzyl-4,4-dimetylpyrolidin-3-yl)etanón *H NMR (200 MHz, CDCI3): δ 7,36-7,22 (m, 5H), 3,60 (d, 2H), 3,05-2,20 (m, 5H), 2,15 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 0,96 (s, 3H)) z mezityloxidu.

(c) l-Benzyl-4-metylpyrolidín-3-karboxylová kyselina, etylester ^]H NMR (200 MHz, CDCI3): δ 7,44-7,13 (m, 5H), 4,21-4,04 (q, 1H), 3,71-3,49 (m, 3H), 2,94-2,71 (m, 3H), 2,61-2,41 (m, 2H), 2,28-2,04 (m, 1H), 1,32-1,18 (t, 3H), 1,16-1,04 (d, 3H)). MS ES: m/z 248 (MH⁺)) z etylkrotonátu.

(d) Pyrolidín-3-karboxylová kyselina, terc-butylester (MS ES: m/z 172 (MH⁺)) z terc-butylakrylátu.

(e) Etyl-1,3-dibenzyl-3-pyrolidínkarboxylová kyselina (MS EI+:m/z 324 (MH⁺)) z etyl-2-fenylmetylakrylovej kyseliny (Vassiliou S., Mucha A., Cuniassa P., Georgoadis D., Lucet-Levannier K., Beau F., Kannan R. a kol., J. Med. Chem., 1999; 42 (14):2610-2620).

PRÍKLAD A19

Syntéza (l-Benzyl-3-metoxymetylpyrolidin-3-yl)metanolu

Roztok 1 -benzyl-3-metoxymetylpyrolidín-3-karboxylovej kyseliny, etylesteru (Príklad A18a, 2,30 g, 8,3 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml)

235

01-1637-02-Če je pridávaný po kvapkách do ľadovo chladnej suspenzie hydridu hlinitolítneho (0,821 g, 22 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml). Získaná zmes je miešaná pri teplote miestnosti 18 h, ochladená a schladená postupným pridávaním po kvapkách IN hydroxidu sodného a vody. Pevné látky sú odstránené filtráciou, resuspendované v horúcom tetrahydrofuráne a filtrované. Spojené filtráty sú koncentrované vo vákuu a zvyšok je rozdelený medzi dichlórmetán a vodu. Organické extrakty sú sušené nad NajSOzt, filtrované a koncentrované pod vákuom za získania zlúčeniny uvedenej v názve (1,71 g).

(*H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 7,41-7,17 (m, 5H), 3,84-3,43 (m,4H), 3,34 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,85-2,60 (m, 2H), 2,54-2,14 (m, 3H), 1,98-1,50 (m, 2H).

PRÍKLAD A20

2-(l-B enzy 1-3-metoxy mety lpyrolidin-3-ylmetyl)izoindol-l,3-dión

Roztok (1 -benzyl-3-metoxymetylpyrolidin-3-yl)metanolu (Príklad A19, 1,71 g, 7,27 mmol), trifenylfosfinu (2,16 g, 8,322 mmol) ftalimidu (1,14 g, 7,73 mmol) a bezvodého tetrahydrofuránu je ochladený na 0 °C a spracovaný s dietylazodikarboxylátom (1,62 g, 9,31 mmol). Výsledná zmes je miešaná pri teplote miestnosti počas 18 h a koncentrovaná pod vákuom. Zvyšok je purifikovaný rýchlou chromatografiou na kolóne (1:5 etylacetát/hexán) za získania zlúčeniny uvedenej v názve, (0,58 g) ako pevnej látky.

(^lH NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 7,91-7,80 (m, 2H), 7,78-7,66 (m, 2H), 7,397,11 (m, 5H), 3,95-3,72 (m, 2H), 3,65-3,40 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,72-2,34 (m, 4H), 2,02-1,82 (m, 1H), 1,76-1,56 (m, 1H). MS ES: m/z 248 (MH*)).

236

01-1637-02-Ce

PRÍKLAD A2I

Syntéza l-benzylpiperidín-3-karboxylovej kyseliny, benzylesteru

Do roztoku hexahydropyridín-4-karboxylovej kyseliny (8,0 g, 61,9 mmol) v N,N-dimetylformamide (80 ml) je pridaný benzylbromid (31,8 g, 186 mmol) a uhličitan draselný (42,8 g, 310 mmol). Zmes je zahrievaná pri 70 °C 18 h a zriedená etylacetátom a vodou. Organický extrakt je premytý 1,0 M chlorovodíkovou kyselinou, vodou a soľankou, sušený nad Na2SO4, filtrovaný a koncentrovaný vo vákuu. Zvyšok je purifikovaný chromatografiou na kolóne (1:7 etylacetát/hexán) za získania zlúčeniny uvedenej v názve (8,6 g).

(^]H NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ 7,27-7,42 (m, 10H), 5,07 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,88-2,49 (m, 3H), 2,32-1,32 (m, 6H).

PRÍKLAD A22

Syntéza l-benzylpiperidín-3-karboxylovej kyseliny

Do roztoku 3,0 g (9,7 mmol) benzylesteru kyseliny 1-benzylpiperidín-3karboxylovej (Príklad 21) v metanole (20 ml) bol pridaný IN hydroxid sodný (20 ml) a reakčná zmes je miešaná pri teplote miestnosti počas 18 h. Metanol je odstránený vo vákuu a bázický vodný roztok je okyslený na pH 4 s l,0M

237

01-1637-02-Ce kyselinou chlorovodíkovou. Po premytí etylacetátom je vodná kyslá vrstva lyofilizovaná. Pevná látka je suspendovaná v metanole (10 ml), miešaná 10 minút a filtrovaná. Filtrát je odparený vo vákuu za získania zlúčeniny uvedenej v názve (2,0 g).

(^!H NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ 7,38-7,23 (m, 5H), 3,58 (s, 2H), 2,98-2,40 (m, 3H), 2,30-1,25 (m, 6H).

PRÍKLAD A23

Všeobecný postup A

Metyllítium (1,1 ekv.) je pridané po kvapkách do -70 °C chladného roztoku substrátu v tetrahydrofuráne (15 ml). Získaná zmes je miešaná pri -70°C počas 1 h, a potom je ohrievaná na teplotu miestnosti 18 h. Reakčná zmes je zriedená ľadovou vodou a éterom a organická vrstva je. oddelená. Vodná vrstva je extrahovaná éterom a spojené extrakty sú sušené s NajSCU a koncentrované vo vákuu za získania zlúčeniny uvedenej v názve.

Nasledujúce zlúčeniny sú pripravené podľa všeobecného postupu A (a) 1-(1-Benzylpiperidin-3-yl)etanón ’H NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 7,3 87,22 (m, 5H), 3,45 (s, 2H), 2,85-2,48 (m, 3Ή), 2,05 (s, 3H), 2,16-1,06 (m, 6H), z l-benzylpiperidín-3-karboxylovej kyseliny (Príklad A22).

(b) 1-(1-Benzyl-4-metylpyrolidin-3-yl)etanón *H NMR (200 MHz, CDCI3): δ 7,42-7,18 (m, 5H), 3,71-3,45 (m, 3H), 2,89-2,33 (m, 5H), 2,16 (s, 3H),

1,12 (d, 3H) z l-benzyl-4-metylpyrolidín-3-karboxylovej kyseliny, etylesteru (Príklad A 18c).

PRÍKLAD A24

Syntéza amidu 5-benzyl-5-azaspiro[2,4]heptán-7-karboxylovej kyseliny

J

Ph

238

01-1637-02-Če

Amid 5-benzyl-5-azaspiro[2,4]heptán-7-karboxylovej kyseliny (3,32 g) je pripravený z 5-benzyl-5-azaspiro[2,4]heptán-7-karboxylovej kyseliny (Príklad A28b, 5,0 g, 21,64 mmol) v dichlórmetáne konverziou chloridu kyseliny použitím oxalylchloridu (5,0 ml, 65 mmol) a Ν,Ν-dimetylformamidu (3 kvapky). Zmes je ponechaná miešať 2 h, potom je koncentrovaná vo vákuu. Zvyšok je opätovne rozpustený v dichlórmetáne a zmes je opäť koncentrovaná vo vákuu. Zvyšok je rozpustený v éteri a spracovaný s roztokom amoniaku v éteri. Po 1 h je zmes koncentrovaná vo vákuu za získania zlúčeniny uvedenej v názve.

('H NMR CDCb : δ 7,6 (bs, 1H), 7,38-7,23 (m, 5H), 5,42 (bs, 1H), 3,75-3,57 (m, 2H), 3,19 (d, 1H), 2,83-2,64 (m, 2H), 2,4 (d, 2H), 0,96-0,58 (m, 4H).

PRÍKLAD A25

Syntéza 2-(l-Benzylpyrolidin-3-yl)propan-2-olu

Do 5 °C roztoku etylesteru l-benzylpyrolidín-3-karboxylovej kyseliny (0,467 g, 2,0 mmol) v tetrahydrofuráne (25 ml) je pridaný éterický roztok metylmagnéziumbromidu (3,3 ml, 10 mmol). Reakčná zmes je miešaná pri teplote miestnosti počas 2 h, ochladená na 0 °C a je pridaný nasýtený vodný chlorid amónny (10 ml). Zmes je extrahovaná etylacetátom (2x100 ml) a spojené organické extrakty sú premyté soľankou, sušené nad Na2SO₄, filtrované a koncentrované pod vákuom za získania zlúčeniny uvedenej v názve (0,43 g).

‘H NMR (200 MHz, CDC1₃ ): δ 7,30-7,22 (m, 5H), 3,59 (s, 2H), 3,0 (bs, 1H), 2,80-2,66 (m, 2H), 2,48-2,30 (m, 2H), 2,20-2,05 (m, 1H),1,94-1,80 (m, 2H),

1,19 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).

PRÍKLAD A 26

Syntéza 2-benzyloktahydropyrolo[3,4-c]pyridín-5-karboxylovej kyseliny, terc-butylesteru

239

01-1637-02-Če

2-Benzyloktahydropyrolo[3,4-c]pyridín (21,6 g, 100 mmol [Himmler T., Peterson U., Bremm K-D., Endermann R., Stegemann M., Wetzstein H-G., 1995, US 5578604] je rozpustený v 1000 ml dichlórmetánu obsahujúceho trietylamín (16,7 ml, 120 mmol). Potom je pridaný di-terc-butyldikarbonát (22,6 g, 120 mmol) a zmes je miešaná pri teplote miestnosti počas 18 h. Organická vrstva je premytá nasýteným NaHCO₃, soľankou, sušená a koncentrovaná za získania 30 g zlúčeniny uvedenej v názve ako oleja; MS EI+:318 (MH⁺).

PRÍKLAD A27

Syntéza oktahydropyrolo[3,4-c]pyridín-5-karboxylovej kyseliny, terc-butylesteru

BocHN

240

01-1637-02-Če

2-Benzyloktahydropyrolo[3,4-c]pyridín-5-karboxylová kyselina, tercbutylester (Príklad A26, 24,98 g, 78,8 mmol) v 400 ml metanolu je spracovaný s 2,5 g 20% Pd/C a trepaný 20,5 h pod tlakom vodíka 50 psi. Roztok je filtrovaný a koncentrovaný za získania 17,8 g zlúčeniny uvedenej v názve ako pevnej látky. MS APCI: m/z 228(MH⁺).

PRÍKLAD A28 (a) Syntéza l,3-dibenzylpyrolidín-3-karboxylovej kyseliny

OH

Do roztoku l,3-dibenzylpyrolidín-3-karboxylovej kyseliny, etylesteru (Príklad A18e, 13,1 g, 41 mmol) v 250 ml metanolu je pridaný 2N NaOH (46 ml, 92 mmol) a reakcia je zahrievaná k refluxu počas 24 hodín. Roztok je ochladený, koncentrovaný, opätovne rozpustený vo vode a extrahovaný éterom. pH vodnej vrstvy je upravené na 7 a vyzrážané pevné látky sú spojené za získania 9,3 g zlúčeniny uvedenej v názve. MS EI+: m/z 296 (MH+), 1.1. 209-210 °C.

(b) 5-Benzyl-5-azaspiro[2,4]heptan-7-karboxylová kyselina (MS ES: m/z232) z 5-benzyl-7-etoxykarbonyl-5-azaspiro[2,4jheptánu (Al) použitím postupu z príkladu 28A.

PRÍKLAD A29

Syntéza amínu l,3-dibenzylpyrolidín-3-karboxylovej kyseliny

241

01-1637-02-Če

Zmes l,3-dibenzylpyrolidín-3-karboxylovej kyseliny (Príklad A28, 4,0 g,

13,5 mmol), l,ľ-karbonyldiimidazolu (2,42 g, 14,9 mmol) a trietylamínu (2,08 ml, 14,69 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) je zahrievaná pri refluxu počas 1,5 h. Roztok je ochladený, naliaty do NH₄OH (300 ml) a miešaný počas 18 h. Zmes je extrahovaná chloroformom, organická vrstva je premytá vodou, sušená a koncentrovaná za získania' 4,13 g zlúčeniny uvedenej v názve ako oleja; MS EI+: m/z 295 (MH⁺).

PRÍKLAD A30

Syntéza terc-butylesteru (3-fenylpyrolidin-3-yl)karbámovej kyseliny

Boe,

HN

Terc-butylester (l-benzyl-3-fenylpyrolidin-3-yl)karbámovej kyseliny (Hagen S.E., Domaga J.M., Heifetz C.L., Sanchez J.P., Solomon M., J.Med.Chem., 1990; 33(2):849-854) (2,79 g, 7,9 mmol) v 100 ml metanolu je spracovaný s 1,0 g 20% Pd/C a trepaný 17 h pod tlakom vodíka 50 psi. Roztok je filtrovaný a koncentrovaný za získania 2,07 g zlúčeniny uvedenej v názve ako peny; MS EI+: m/z 263 (MH⁺).

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú potentné inhibítory bakteriálneho rastu ako pri živočíchoch tak na povrchoch, a tiež sú inhibítormi bakteriálnych enzýmov. Zlúčeniny podľa vynálezu boli hodnotené

242

01-1637-02-Če v rade štandardných testov in vivo a in vitro, bežne používaných odborníkmi v antibakteriálnej oblasti na meranie antibakteriálnej aktivity testovaných zlúčenín.

Antibakteriálne testy

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú testované proti výberu Gram negatívnych a Gram-pozitívnych organizmov použitím štandardných mikrotitračných techník (Cohen a kol., Antimicrob. Agents Chemother., 1985; 28:766; Heifetz a kol., Antimicrob. Agents Chemother., 1974; 6:124), Výsledky hodnotení zástupca 3-aminochinazolín-2,4-diónov vzorca 1 sú uvedené v tabuľke 2 a porovnané s dvoma 3-hydroxychinazolín-2,4-diónmi.

Test na DNA gyrázu

Vplyv zlúčenín podľa vynálezu na aktivitu DNA gyrázy je stanovený v teste inhibície super stáčania, podľa reakčných podmienok doporučených dodávateľom enzýmu (Lucent, Ltd., Leicester, UK). Reakcie prebiehajú v tlmivom roztoku G (35 mM Tris-HCl (pH 7,5), 24 mM KC1, 4 mM MgCb, 2 mM DTT, 1,8 mM spermidínu, lmM ASTP, 0,1 mg/ml albumínu hovädzieho séra). Uvoľnený plazmid pBR322 (0,25 pg, Lucent, LTd., Leicester, UK) reaguje s 1 U gyrázy E.coli (Lucent, LTd., Leicester, UK) v nepríiomnosti alebo prítomnosti testovaných zlúčenín počas 30 minút pri 37 °C. Reakcie sú zastavené pridaním SDS a proteinázy K do konkrétnych finálnych koncentrácií 1% a 0,5 mg/ml. Po ďalších 30 minútach pri 37 °C je pridaná jedna desatina'objemu 10X nosného tlmivého roztoku (0,3% brómfenolová modrosť, 16% Ficoll, 10 mM Na₂HPO4) a reakčné zmesi sú nanesené na agarózový gél a podrobené elektroforéze. Koncentrácia vybraných zlúčenín podľa vynálezu vzorca I inhibujúca 50 % aktivity super stáčania DNA gyrázy sú uvedené ako IC50 a zaznamenané v tabuľke 2.

243

01-1637-02-Če

TABUĽKA 2: Antibakteriálne a E.coli gyráza-aktivity

Zlúčenina

Číslo štruktúry minimálna koncentr. inhibítoru pg/ml gram negatívne gram pozitívne

E. coli gyraza • E. coli E. coli E. coli E. S. S. IC50 ;MC4100 B90 TolC faecalis aureus pyogenes „ (pjyf)

RB1 29213 C203

1			2,0	1,0	0,25	1,0	0,5	0,13	1,0
2			16,0	4,0	2,0	>64	>64	>64	26,0
7			2,0	0,5	0,25	8,0	8,0	4,0	1,3
9			2,0	1,0	0,5	32,0	16,0	16,0	3,0
11			2,0	0,5	0,25	8,0	8,0	4,0	11,0
12			1670	0,25	0,13	4,0	2,0	8,0	2,1
14			4,0	0,25	0,5	8,0	8,0	4,0	2,4
F>		ML-OH II 1	1,0 '	0,25	0,25	4,0	4,0	2,0	0,9
XJ		II 1 F					•
H
			8,0	2,0	1,0	64,0	32,0	32,0	5,0
Fx		ii »
H.	U	11 T
\' H		Γ.

In vivo aktivita zlúčenín podľa vynálezu je hodnotená postupom podľa Millera a kol., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1944; 57:261. Stredná ochranná dávka (PD50) je stanovená pri myši s letálnymi systemickými infekciami. Dva 3-aminochinazolín-2,4-dióny podľa vynálezu sú porovnané s 3-hydroxychinazolín-2,3-diónom, a výsledky sú uvedené v tabuľke 3. Výsledky vykazujú neočakávanú prevahu 3-aminozlúčenín podľa vynálezu proti 3-hydroxyanalógom.

244

01-1637-02-Če

TABUĽKA 3: In vivo stredná ochranná dávka (PD50) pri myši

Zlúčenina číslo štruktúry	organizmus	PD50 (mg/kg)
1	S. pyogenes	12
10	E. coli	72
PYYYB'	S. pyogenes	>100
HjN' Δ

Test na krížovú antibakteriálnu rezistenciu

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú testované proti výberu organizmov E. coli rezistentných k ciproflaxínu a S. aureus, opísaných ďalej, pri použití štandardných mikrotitračných techník (Cohen a kol., Antimicrob. Agents Chemother., 1985; 28:766; Heifetz a kol., Antimicrob. Agents Chemother., 1974,6:124). Výsledky hodnotenia sú uvedené v tabuľke 4 a sú porovnané s dvoma 3-hydroxychinazolín-2,4-diónmi.

Organizmy E. coli a S.aureus:

E.coli JL4: E.coli W3110+ Tol C' (Tol C pumpa-deficitný kmeň s E.coli W3110 pozadím)

E.coli LLM-1: Izogénny k E.coli JL4 s D87G mutáciou (aspartámová kyselina na glycíne na pozícii 87) v QRDR (chinolínovú rezistenciu determinujúci región)

S.aureus UC-76: Typický senzitívny laboratórny kmeň (Wild typ)

S.aureus2552: Izogénny so S.aureus UC-76, s regulovanou norA pumpou S.aureus 2554: Izogénny so S.aureus 2552, s miestom mutácie na pozícii 80 gyrA. podjednotky

S.aureus 2558: Izogénny so S.aureus 2554, s miestom mutácie na pozícii 84 gyrA. podjednotky

245

01-1637-02-Če

TABUĽKA 4: Antibakteriálne aktivity proti k ciprofloxacínu rezistentným kmeňom

Zlúčenina

Číslo štruktúry minimálna koncentr. inhibítoru pg/ml

E.coli E.coli S.aureus S.aureus S.aureus S.aureus JL4 LLM1 UC-76 2552 2554 2558

θ,5

0_T13

0,5

0,06

0,25

0,5

0.25

0,13 >64 >64 .4 >64 >64

Chinolínové simulácie poskytnuté týmto vynálezom vykazujú gramnegatívnu a gram-pozitívnu aktivitu. Zlúčeniny tiež vykazujú inhibíciu bakteriálnej DNA gyráza/aktivity. Zlúčeniny vykazujú in vivo ochrannú aktivitu pri myšiach a nie sú viac cytotoxické k cicavčím bunkám, takto indikujúcim selektivitu k baktériám. Zlúčeniny vzorca I sú tiež vhodné ňa liečenie a prevenciu bakteriálneho ochorenia a rastu pri zvieratách a na povrchoch. Zlúčeniny môžu byť aplikované na drevo a kovové povrchy, napríklad aby eliminovali bakteriálny rast. Zlúčeniny môžu byť podávané živočíchom ako sú ľudia, kone, psy, ovce a dobytok, na zabránenie a liečenie bakteriálnych infekcií.

246

01-1637-02-Če

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené a podávané v širokom rozmedzí orálnych a parenterälnych dávkových foriem na bežné podávanie živočíchom. Takto môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podávané injekčné, čiže intravenózne, intramuskulárne, intrakutánne, subkutánne, intraduodenálne alebo intraperitoneálne. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť rovnako podávané inhaláciami, napríklad intranazálne. Ďalej môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podávané transdermálne. Odborníkovi z danej oblasti techniky bude zrejmé, že nasledujúce dávkové formy môžu obsahovať ako aktívnu zložku buď zlúčeninu vzorca I alebo zodpovedajúcu farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny vzorca I. Prostriedky budú typicky obsahovať od asi 1 do 95 percent hmotnostných účinnej zlúčeniny podľa vynálezu. Zlúčeniny môžu byť rozpustené alebo suspendované v kvapalinách, ako je etanol, a aplikované na drevo alebo kovové povrchy, aby sa chránili a/alebo sa zastavil bakteriálny rast.

Na prípravu farmaceutických prostriedkov zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu môžu byť farmaceutický prijateľné nosiče buď pevné alebo kvapalné. Pevné formy prípravkov zahŕňajú prášky, tablety, pilulky, kapsuly, vrecká, čapíky a dispergovateľné granuly. Pevným nosičom môže byť jedna alebo viac substancií, ktoré môžu rovnako pôsobiť ako riedidlá, látky zlepšujúce chuť, spojivá, konzervačné látky, látky na dezintegráciu tabliet alebo zapúzdrovací materiál.

V práškoch je nosičom jemne rozptýlená pevná látka, ktorá je v zmesi s jemne rozptýlenou účinnou zložkou.

V tabletách je účinná zložka zmiešaná s nosičom majúcim nezbytné väzbové vlastnosti vo vhodných pomeroch a zlisovaná do požadovaného tvaru a veľkosti.

Prášky a tablety prednostne obsahujú od piatich alebo desiatich do asi sedemdesiatich percent účinnej látky. Vhodnými nosičmi sú uhličitan

247

01-1637-02-Ce horečnatý, stearát horečnatý, talk, cukor, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragakant, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná, vosk s nízkym bodom topenia, kakaové maslo a podobné. Termín “prípravok“ je uvažovaný tak, že zahŕňa zloženie účinnej látky so zapúzdrovacím materiálom ako nosičom tvoriaci kapsľu,*v ktorej je aktívna zložka s alebo bez iných nosičov, je obklopená nosičom, ktorý je s ňou takto spojený,. Obdobne sú zahrnuté tobolky na lieky a pastilky. Tablety, prášky, kapsuly, piluly, tobolky a pastilky môžu byť použité ako pevné dávkové formy vhodné na orálne podávanie.

Pri príprave čapíkov je nízko sa topiaci vosk, ako je zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo, najskôr roztopený a účinná zložka je v ňom homogénne dispergovaná, napr. miešaním. Roztopená homogénna zmes je potom naliata do foriem s bežnou veľkosťou, ponechaná ochladiť a takto stuhne.

Prípravky v kvapalnej forme zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie, napríklad vodu alebo vodné roztoky propylénglykolu. Parenterálne injekčné kvapalné prípravky môžu byť formulované v roztoku vo vodnom polyetylénglykolovom roztoku.

Vodné roztoky vhodné na orálne použitie môžu byť pripravené rozpustením účinnej zložky vo vode a pridaním vhodných farbív, látok zlepšujúcich chuť, stabilizačných látok a zahusťovadiel, ako je to potrebné.

Vodné suspenzie vhodné^: na orálne použitie môžu byť vyrobené dispergáciou jemne rozomletej účinnej zložky vo vode s viskóznym materiálom, ako je prírodný materiál, alebo syntetickými gumami, živicami, metylcelulózou, karboxymetylcelulózou sodnou a ďalšími veľmi dobre známymi suspendačnými činidlami.

Rovnako sú zahrnuté pevné formy prípravkov, o ktorých sa uvažuje, že sa premenia, krátko pred použitím, na kvapalnú formu prípravku na orálne

248

01-1637-02-Če podávanie. Tieto kvapalné formy zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie. Tieto prípravky môžu obsahovať, spolu s účinnou zložkou, farbivá, látky zlepšujúce chuť, stabilizátory, tlmivé roztoky, umelé i prírodné sladidlá, disperganty, zahusťovadlá, solubilizačné látky a podobné.

Farmaceutický prípravok je prednostne v jednotkovej dávkovej forme. V takej forme je prípravok rozdelený do jednotkových dávok obsahujúcich príslušné množstvá účinnej zložky. Jednotková dávková forma môže byť zabaleným prípravkom, kde vrecká obsahujú samostatné dávky prípravku, ako sú zabalené tablety, kapsuly a prášky v skúmavkách alebo ampulách. Jednotkovou dávkovou formou môže byť kapsula, tableta, tobolka alebo pastilka samotná, alebo to môže byť vhodný počet akýchkoľvek z týchto balených foriem.

Obsah zlúčeniny podľa vynálezu v jednotkovej dávke prípravku sa môže meniť alebo môže byť upravený od 0,1 mg do 100 mg, prednostne od 0,5 mg do 100 mg, podľa konkrétnej aplikácie a účinnosti účinnej zložky, ako určí odborný lekár. Kompozície môžu rovnako obsahovať, pokiaľ je to vhodné, aj iné kompatibilné liečivé látky.

Pri liečebnom použití sú ako látky na liečenie infekcií, spôsobených baktériami zlúčeniny používané pri liečebných postupoch podľa tohto vynálezu podávané v štartovacej dávke asi 0,01 mg až asi 500 mg/kg denne. Denné rozmedzie dávok je výhodne asi 0,01 mg až asi 100 mg/kg. Dávky sa však môžu meniť v závislosti od požiadaviek pacienta, závažnosti stavu,

I ktorý sa má liečiť, a konkrétnej použitej zlúčeniny. Určenie vlastnej dávky pre konkrétnu situáciu je v rozsahu vedomostí z oblasti medicíny. Všeobecne je liečenie zahájené malými dávkami, ktoré sú nižšie ako optimálna dávka zlúčeniny. Potom sa dávkovanie zvyšuje po malých prírastkoch až je dosiahnutý, podľa okolností, optimálny účinok. Výhodne môže byť celková denná dávka rozdelená a podávaná v dávkach v priebehu dňa, pokiaľ je to požadované.

249

01-1637-02-Če

Nasledujúce doplnené príklady znázorňujú typické zloženia na použitie podľa vynálezu.

PRÍKLAD 37

1. Zloženie tablety

Zložka	obsah (mg)
Zlúčenina č. 10	50
Kukuričný škrob (zmes)	15
Kukuričný škrob (pasta)	5
Laktóza	50
Stearát vápenatý	2
Forforečnan vápenatý	28
	150

Zlúčenina 10 je miešaná do homogenickosti so zmesou kukuričného škrobu, laktózy a forforečnanu vápenatého. Pasta z kukuričného škrobu je pripravená ako 10% vodná pasta, a je miešaná do homogenickoti s ostatnou zmesou. Granulácia za mokra sa vykonáva cez štandardné sito 8-mesh. Vlhké granuly sú sušené a potom miešané do homogenickosti so stearátom vápenatým a lisované do tabliet. Tieto tablety sú podávané orálne pacientom trpiacim bakteriálnymi infekciami raz až asi štyrikrát denne.

2. Zloženie kapsuly

Zložka	obsah (mg)
Zlúčenina č.25	120
Laktóza USP	150
Škrob	100
Stearát horečnatý	5
	150

250

01-1637-02-Če

Zložky sú miešané do homogenickosti a balené do mäkkej želatínovej kapsuly.

Kapsuly sú podávané raz až dvakrát denne pacientovi infikovanému baktériou rezistentnou ku komerčne dostupným chinolónovým antibiotikom.

3. Kvapalný prípravok

Zložka	Obsah (mg)
Zlúčenina č. 18	500 mg
Voda	1000 ml

Zlúčenina je rozpustená vo vode a roztok je nanesený rozprašovaním na drevený povrch a na stojan sprchy za účelom kontroly a eliminácii bakteriálneho rastu.

Vynález a spôsob a postup prípravy a využívanie sú teraz opísané v tak úplných, jasných, výstižných a presných termínoch, že umožnia odborníkovi v danej oblasti techniky, ktorému to je príslušné, pripraviť a využiť to rovnaké. Musí byť zrejmé, že hore uvedené príklady opisujú výhodné uskutočnenia predloženého vynálezu, a že je možné uskutočniť akékoľvek úpravy bez toho, aby by sa opustil rámec a rozsah daného vynálezu, ako je uvedený v patentových nárokoch. Nasledujúce nároky zhrňujú opis, ako vyznačenie a presné nárokovanie podstaty vynálezu.

Claims (28)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčenina vzorca I (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde R¹ a R³ sú nezávisle H,

   Ci-Cnalkyl a substituovaný alkyl, C2-Ci2alkenyl a substituovaný alkenyl, C2-Ci2alkynyl a substituovaný alkynyl, C3-Ci2cykloalkyl a substituovaný cykloalkyl, aryl a substituovaný aryl, heterocyklus a substituovaný heterocyklus, alebo heteroaryl a substituovaný heteroaryl;

   R⁵, R⁶ a R⁸ sú nezávisle H, (O)_n CrC nalkyl a substituovaný alkyl, (O)_n C2-Ci2alkenyl a substituovaný alkenyl, (O)_n C2-Cj2alkynyl a substituovaný alkynyl, kde n je 0 alebo 1, halo, ,· ^N°2,

   CN,

   NR'R kde n je 0 alebo 1;

   R'a R sú nezávisle H,

   Ci-Ci₂alkyl a substituovaný alkyl,

   C₂-Ci2alkenyl a substituovaný alkenyl,

   252

   01-1637-02-Če

   C2-Ci2alkynyl a substituovaný alkynyl,

   CO-C1-C12 alkyl a substituovaný alkyl, alebo R'a R spoločne s dusíkom, na ktorý sú viazané, tvoria 3- až 7-členný kruh obsahujúci od 1 do 3 heteroatómov zvolených z N, O a S, uvedený kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný až 4 skupinami substituentov;

   R a R môžu byť vzaté spoločne s atómami; na ktoré sú naviazané, za vzniku cyklického kruhu majúceho od 1 do 3 heteroatómov zvolených z N, O a S, a prípadne substituovaných R'a R;

   R⁷ je vodík,

   Ci-C]2alkyl a substituovaný alkyl,

   C2-Ci2alkenyl a substituovaný alkenyl,

   C2-Ci2alkynyl a substituovaný alkynyl, halo,

   NO₂,

   CN,

   NR'R,

   COOR', aryl, kondenzovaný aryl, heterocyklus, kondenzovaný heterocyklus, bicyklický heterocyklus, alebo spiro-heterocyklus, kde všetky skupiny kruhu môžu byť substituované; a

   J a K nezávisle sú C alebo N, s tým, že kde J alebo K je N, tam R alebo R nie je prítomné na tejto pozícii.
2. 2. Zlúčenina vzorca II (Π)

   253

   01-1637-02-Ce alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde R¹ a R³ sú nezávisle H,

   Ci-Ci2alkyl a substituovaný alkyl, C2-Ci2alkenyl a substituovaný alkenyl, C2-Ci2alkynyl a substituovaný alkynyl, C3-Ci2cykloalkyl a substituovaný cykloalkyl, aryl a substituovaný aryl, heterocyklus a substituovaný heterocyklus, alebo heteroaryl a substituovaný heteroaryl;

   R⁶ a R⁸ sú nezávisle H, (O)_n C,-C nalkyl a substituovaný alkyl, (O)n C2-Ci2alkenyl a substituovaný alkenyl, (O)n C2-Ci2alkynyl a substituovaný alkynyl, kde n je 0 alebo 1, halo,

   NO₂,

   CN,

   NR'R ;

   R⁷ je vodík,

   Ci-Ci2alkyl a substituovaný alkyl, C2-Ci2alkenyl a substituovaný alkenyl, C₂-Ci2alkynyl a substituovaný alkynyl, halo,

   NO₂, , CN,

   NR'R,

   COOR', aryl, kondenzovaný aryl, heterocyklus, kondenzovaný heterocyklus, bicyklický heterocyklus, alebo

   254

   01-1637-02-Če spiro-hetero cyklus, kde všetky skupiny kruhu môžu byť substituované.
3. 3. Zlúčenina vzorca III (III) kde R³, je H,

   Ci-Ci₂alkyl a substituovaný alkyl, C₂-Ci₂alkenyl a substituovaný alkenyl, C₂-Ci₂alkynyl a substituovaný alkynyl, C3-Ci₂cykloalkyl a substituovaný cykloalkyl, aryl a substituovaný aryl, heterocyklus a substituovaný heterocyklus, alebo heteroaryl a substituovaný heteroaryl;

   R⁶ je H, (O)„ Ci-Ci₂alkyl a substituovaný alkyl, (O)_n C₂-Ci₂alkenyl a substituovaný alkenyl, (O)n C₂-Cj₂alkynyl a substituovaný alkynyl, kde n je 0 alebo 1, halo, '

   NO₂,

   CN,

   NR'R ;

   R⁷ je vodík,

   Ci-C₁₂alkyl a substituovaný alkyl, C₂-Ci₂alkenyl a substituovaný alkenyl, C₂-Ci₂alkynyl a substituovaný alkynyl,

   255

   01-1637-02-Če halo,

   NO₂,

   CN,

   NR'R,

   COOR', aryl, , kondenzovaný aryl, heterocyklus, kondenzovaný heterocyklus, bicyklický heterocyklus, alebo spir o-heterocyklus, kde všetky skupiny kruhu môžu byť substituované; a R'je H,

   Ci-Cnalkyl a substituovaný alkyl, C₂-Ci₂alkenyl a substituovaný alkenyl, C₂-Ci₂alkynyl a substituovaný alkynyl, alebo CO-Ci-Ci₂alkyl a substituovaný alkyl.
4. 4. Zlúčenina vzorca IV alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde R¹ a R³ sú nezávisle H,

   Ci-Ci₂alkyl a substituovaný alkyl, C₂-Ci₂alkenyl a substituovaný alkenyl, C₂-Ci₂alkynyl a substituovaný alkynyl, C3-Ci₂cykloalkyl a substituovaný cykloalkyl, aryl a substituovaný aryl,

   256

   01-1637-02-Če heterocyklus a substituovaný heterocyklus, alebo heteroaryl a substituovaný heteroaryl;

   R⁶ je H, (O)_n Ci-C)2alkyl a substituovaný alkyl, (O)_n C2-Ci2alkenyl a substituovaný alkenyl, (O)_n C2-Ci2alkynyl a substituovaný alkynyl, kde n je 0 alebo 1, halo,

   NO₂,

   CN,

   NR'R ;

   R⁷ je vodík,

   C i-C i₂alkyl a substituovaný alkyl, C2-Ci2alkenyl a substituovaný alkenyl, C2-Cj2alkynyl a substituovaný alkynyl, halo,

   NO₂,

   CN,

   NR'R,

   COOR', aryl, kondenzovaný aryl, heterocyklus, kondenzovaný heterocyklus, bicyklický heterocyklus, alebo spiro-heterocyklus, kde všetky skupiny kruhu môžu byť substituované, R' a R nezávisle sú H,

   Ci-Ci2alkyl a substituovaný alkyl, C2-Cj2alkenyl a substituovaný alkenyl, C2-Ci2alkynyl a substituovaný alkynyl, CO-C1-C12 alkyl a substituovaný alkyl,

   257

   01-1637-02-Če alebo R'a R spoločne s dusíkom, na ktorý sú viazané, tvoria 3- až 7-členný kruh obsahujúci od 1 do 3 heteroatómov zvolených z N, O a S, uvedený kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný až 4 skupinami substituentov.
5. 5. Zlúčenina vzorca V (V) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde

   R¹ a R³ sú nezávisle H,

   Ci-Cnalkyl a substituovaný alkyl, C2-Ci2alkenyl a substituovaný alkenyl, C2-Ci2alkynyl a substituovaný alkynyl, C3-Ci2cykloalkyl a substituovaný cykloalkyl, aryl a substituovaný aryl, heterocyklus a substituovaný heterocyklus, alebo heteroaryl a substituovaný heteroaryl;

   R⁶ a R⁸ sú nezávisle H, (O)_n Ci-Ci₂alkyl a substituovaný alkyl, (O)_n C₂-C i₂alkenyl a substituovaný alkenyl, (O)_n C2-Ci₂alkynyl a substituovaný alkynyl, kde n je 0 alebo 1, halo,

   NO₂,

   CN,

   NR'R;

   R'a R sú nezávisle H,

   Ci-Cnalkyl a substituovaný alkyl, C2-Ci2alkenyl a substituovaný alkenyl,

   258

   01-1637-02-Če

   C2-Ci2alkynyl a substituovaný alkynyl,

   CO-C1-C12 alkyl a substituovaný alkyl, alebo R'a R spoločne s dusíkom, na ktorý sú viazané, tvoria 3až 7-členný kruh obsahujúci od 1 do 3 heteroatómov zvolených z N, O a S, uvedený kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný až 4 skupinami substituentov.
6. 6. Zlúčenina vzorca VI (VI) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde

   R¹ a R³ sú nezávisle H,

   Cj-Cnalkyl a substituovaný alkyl, C2-Ci2alkenyl a substituovaný alkenyl, C2-Ci2alkynyl a substituovaný alkynyl, C₃-Ci2cykloalkyl a substituovaný cykloalkyl, aryl a substituovaný aryl, heterocyklus a substituovaný heterocyklus, alebo heteroaryl a substituovaný heteroaryl;

   R⁶ je H, (O)_n Ci-Ciialkyl a substituovaný alkyl, (O)n C2-Ci2alkenyl a substituovaný alkenyl, (O)_n C2-Ci2alkynyl a substituovaný alkynyl, kde n je 0 alebo 1, halo,

   NO₂,

   CN,

   NR'R;

   259

   01-1637-02-Če

   R'a R nezávisle sú H,

   Ci-Cnalkyl a substituovaný alkyl,

   Cí-Cnalkenyl a substituovaný alkenyl,

   C2-Cnalkynyl a substituovaný alkynyl,

   CO-C1-C12 alkyl a substituovaný alkyl, alebo R'a R'' spoločne s dusíkom, na ktorý sú viazané, tvoria 3až 7-členný kruh obsahujúci od· 1 do 3 heteroatómov zvolených z N, O a S, uvedený kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný až 4 skupinami substituentov.
7. 7. Zlúčenina vzorca VII (VII) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde R¹ a R³ sú nezávisle H,

   Ci-Ci2alkyl a substituovaný alkyl, C2-C₁₂alkenyl a substituovaný alkenyl, C2-Ci2alkynyl a substituovaný alkynyl, C₃-Ci2cykloalkyl a substituovaný cykloalkyl, aryl a substituovaný aryl, heterocyklus a substituovaný heterocyklus, alebo heteroaryl a substituovaný heteroaryl;

   R⁷ je vodík,

   Ci-Cnalkyl a substituovaný alkyl, C2-Ci2alkenyl a substituovaný alkenyl, C2-Ci2alkynyl a substituovaný alkynyl, halo,

   NO₂,

   260

   01-1637-02-Če

   CN,

   NR'R;

   COOR', aryl, kondenzovaný aryl, heterocyklus, kondenzovaný heterocyklus, bicyklický heterocyklus, alebo spiro-heterocyklus, kde všetky skupiny kruhu môžu byť substituované; a R⁸ je H, (O)_n Ci-C]₂alkyl a substituovaný alkyl, (O)n C2-Ci2alkenyl a substituovaný alkenyl, (O)_n C2-Ci2alkynyl a substituovaný alkynyl, kde n je 0 alebo 1, halo,

   NO₂,

   CN,

   NR'R;

   kde R'a R nezávisle sú H,

   Ci-Ci2alkyl a substituovaný alkyl,

   C2-Ci2alkenyl a substituovaný alkenyl,

   C2-Ci2alkynyl a substituovaný alkynyl,

   CO-C1-C12 alkyl a substituovaný alkyl, alebo R'a R spoločne s dusíkom, na ktorý sú viazané, tvoria 3- až 7-členný kruh obsahujúci od 1 do 3 heteroatómov zvolených z N, O a S, uvedený kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný až 4 skupinami substituentov;

   R¹ a R⁸ môžu byť vzaté spoločne s atómami, na ktoré sú naviazané, za vzniku cyklického kruhu majúceho od 1 do 3 heteroatómov zvolených z N, O a S, a prípadne substituovaných R'a R;

   R⁷ je vodík,

   Ci-Cnalkyl a substituovaný alkyl,

   261

   01-1637-02-Če

   C2-Ci2alkenyl a substituovaný alkenyl, C2-Ci2alkynyl a substituovaný alkynyl, halo,

   NO₂,

   CN,

   NR'R,

   COOR', aryl, kondenzovaný aryl, heterocyklus, kondenzovaný heterocyklus, bicyklický heterocyklus, alebo spiro-heterocyklus, kde všetky skupiny kruhu môžu byť substituované; a J a K nezávisle sú C alebo N, s tým, že kde J alebo K je N, R⁶ alebo R⁸ nie je prítomné na tejto pozícii.
8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R⁷ je zvolené z

   261

   01-1637-02-Če

   Η₂Ν

   HO' η₂ν 'Ν'

   Ν'

   O_nS Ν—

   Me h₂n

   Ph ‘_Ν. Η₂Ν^λ ^,Ν N^w

   Me

   263

   01-1637-02-Če
9. 9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde R⁷ je pyrolidinyl, substituovaný pyrolidinyl, piperazinyl, substituovaný piperazinyl, piperidinyl alebo substituovaný piperidinyl.
10. 10. Zlúčenina zvolená z uvedených zlúčenín:

    3 - Amino-7-(3-aminometylpyrolidin-l-yl)-8-chloro-l-cyklopropyl- 6-fluorolH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-7-piperazin-l-yl-l H- chinazolín2,4-dión;

    3- Amino-7-[3-(aminometyl)-3-metylpyrolidin-l-yl]-8-chloro-lcyklopropyl-6-fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(6-amino-3-aza-bicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-8-chloro-lcyklopropyl-6-fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino- 7-((S)-3-N-metylaminopyrolidin-l-yl)-8-chloro-l-cyklopropyl-6fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-((S)-3-aminopyrolidin-l-yl)-8-chloro-l-(2,4-difluoroanilín)-6fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3 -Amino-7-[(S)-3-äminopyrolidin- 1-yl]- 1-cyklopropy lamí n-6,8-difluor olH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(S)-3-aminopyrolidin-l-yl]-l-cyklopropylamín-5,8-difluorolH-chinazolín-2,4-dión;

    3 - Amino-7-((S)-3-aminopyrolidin-1-yl)-1-cyklopr opyl-5,6,8-trifluoro-lHchinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-aminopyrolidin-1 -y l)-8-chloro-l-cyklopropyl -6-fluór o-1Hchinazolín-2,4-dión;

    264

    01-1637-02-Če

    7 -((S)-3-Aminopyrolidin-l -yl)-l-cyklopropyl-3,5-diamino-6,8-difluorolH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-hydroxymetylpyrolidin-l-yl)-8-chloro-l-cyklopropyl-6fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-am inoetylpyrolidin-1 -yl)-8-chloro-1 -cyklopropy 1-6-fluorolH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-((S)-7-amino-5-azaspiro [2.4] hept-5-yl)-8-chloro-1 -cyklopropyl 6-fluoro-IH -chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-3-(l -amino-1-metylety l)pyrolidin-l -yl]-8-chloro-1 cyklopropyl-6- fluoro-1 H-chinazolín-2,4-dión; 3-Amino-7-(3-aminometylpyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro- 1Hchinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(pyrolidin-l-yl)-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-lHchinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7 -(3-aminopyrolidin-l -yl)-8-chloro-6-fluoro-1-izopropyl-1Hchinazolín-2,4-dión;

    3 -Amino-7-(3-aminopyrolin- 1-yl)-1-sek-butyl-8-chloro-6-fluoro- 1Hchinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-aminopyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lHchinazolín-2.4-dión;

    3-Amino-7-[3-aminopyrolidin-l-yl]-8-chloro-l-cyklobutylamino-6-fluórlH-chinazolín-2,4-dión;

    3 -Amino-7-(3-aminopyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-8-fluoro-lH-chinazolí n

    2,4-dión;

    3 - Amino-7-(3-aminopyrolidin-1 -yl)-6-chloro-1 -cyklopropyl-8-fluoro- 1Hchinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-((S)-3-aminopyrolidin-l-yl)-l-cyklopropylmetyl-8-fluoro-lHchinazolín-2,4-dión;

    3 - Amino-7-[(R)-3-(1 -amino-1 -metyletyl)pyrolidin- 1-yl]-1-cyklopropy 1metyl-8-fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-((S)-3-aminopyrolidin- 1-yl) -1 - ety 1-8-fluoro-1 H-chinazolín-2,4dión;

    265

    01-1637-02-Če

    3 - Amino-1 -ety 1-6- fluoro-7-[(R)-3-(l - amino-1 -metyletyl)-pyrolidin-l -yl]1H -chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-((S)-3-aminopyrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluoro-l Hchinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-aminopyrolidin-l -yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lHchinazolín-2,4-dión; ' '

    3-Amino-7-(3-aminometylpyrolidin-1 -y 1)-1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-mety 1lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-aminopyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-8-fluoro-6-metoxy-lHchinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-aminometylpyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-8metoxy- lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-aminopyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-8-etoxy-6-fluoro-lHchinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-aminopyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-2,4-dioxol,2,3,4-tetrahydrochinazolín-8-karbonitril;

    3-Amino-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-7-(3-[1,2,3-tri azol]-l-y 1pyrolidin-1 -yl)-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(S)-3-((R)-l-aminoetyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6fluoro-8-metoxy-l H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(S)-3-((S)-l-aminoetyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro 8--metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(S)-3-((R)-l-aminoetyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3 - Amino-7-[(S)-3-((S)-l-aminoetyl)pyrolidin-1-yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro 8--metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    5-Amino-9-((S)-3-aminopyrolidin-l-yl)-8-fluoro-3-metyl-2,3-dihydro-loxa-3a,5-diazafenalén-4,6-dión;

    5-Amino-9-[(R)-3-((S)-l-aminoetyl)pyrolidin-l-yI]-8- fluoro-3-mety 1-2,3dihydro-1 -oxa-3a,5-diazafenalén-4,6-dión;

    2-Amino-8-((S)-3-aminopyrolidin-1-y l)-9-fluoro-5-metyl-6,7-dihydro-5 Hpyrido[3,2,1 -yl]chinazolín-l ,3-dión;

    266

    01-1637-02-Ce

    2- Amino-8-[(R)-3-(S)-l-aminoetyl)pyrolidin-l-yl]-9-fluoro-5-metyl-6,7dihydro-5H-pyrido[3,2,l-ij]chinazolín-l ,3-dión;

    3- Amino-7-((S)-3-aminopyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-l Hpyrido[2,3-d]-pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(6-amino-3-azabicyklo[3,1,0]hex-3-yl)-l -cyklopropyl-6-fluoro lH-pyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-aminometyI-3-metylpyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro1 H-pyrido [2,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-l -cyklopropy l-6-fluoro-7-(oktahydropyr olo[3,4-c]pyridin-2-yl)1H- -pyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-3-(l-amino-l-metyletyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6fluoro-1 H-pyrido [2,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-aminometylpiperidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-lHpyrido[2,3-d]-pyrimidín-2,4-dión;

    trans-3-Amino-7-(3-aminometyl-4-trifluórmetylpyrolidin-l-yl)-lcyklopropyl-6-fluoro-l H-pyrido [2,3-d]pyrimidín-2,4-dión; 3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-7-[(R)-3-((R)-l-metylaminoetyl)pyrolidin-l-yl]-l H-pyrido [2,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-3-((S)-1 -aminoetyljpyrolidin-1-yl]-l-cyklopropyl-6fluoro-lH-pyrido[2,3 -d]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l-aminopropyl)pyrolidin-l-yl]-l -cyklopropyl-6-fluoro-8metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-7-[(R)-3-((S)-l-metylaminoetyl) pyrol idin-1 -yl] -1 H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[7-(l-aminoetyl)-5-azaspiro[2,4]hept-5-yI]- l-cyklopropyl-6fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    Amid 1-(3-Amino-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra hydrochinazoIin-7-yl)piperidín-3-karboxylovej kyseliny; 3-Amino-[7-trans-3-aminometyl-4-trifluórmetylpyrolidin-l -ylj-8-chloro-1 cyklopropyl-6-fluoro- lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-8-chlór o -1 - cyklopropyl-6-fluoro-7-{3-[(2,2,2-trifluoroetyIamino)metyl] pyrol idin-1 -yl}-lH-chinazolín-2,4-dión;

    267

    01-1637-02-Ce

    3-Amino-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-7-(5-metylhexahydropyrol-[3,4c]-pyrol-2-yl)-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-8-chloro-l-cyklopropyl-7-(2,7-diazaspiro[4,4]non-2-yl)-6-fluorolH-chinazolín-2,4-dión;

    3 - Amino-7-(3-aminometyl-3-benzylpyrolidin-1-y l)-8-chloro-l -cyklopropyl 6-fluoro-l H-čhinázolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-aminoetyl)pyrolidin-l-yl]-8-chloro-l -cyklopropyl-6-fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-7-(3-hydroxyiminopyrolidin-lyl)-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[trans-3-amino-4-trifluórmetylpyrolidin-l-yl]-8-chloro-lcyklopropyl-6-fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-7-[(R)-3-(S)-l-metylaminoetyl)pyrolidin-l-yl]-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(trans-3-amino-4-fenylpyrolidin-l-yl)-8-chloro-l-cyklopropyl6-fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[trans-3-amino-4-(4-hydroxyfenyl)pyrolidin-1-yl]-8-chloro-1 cyklopropyl-6-fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

    N-[1-(3-Amino-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-ylmetyl]metánsulfónamid;

    3 -Amino-7-(3-amino mety lpiperidin-1 -y l)-8-chloro-l-cyklopropy 1-6-fluoro lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-7-[3-(izopropylaminometyl)pyrolidin-l-yl]-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3 - Amino-7-(3-aminomety lpyrolidin-1 -yl)-6,8-dichloro-l-cyklopropyl-1Hchinazolín-2,4-dión;

    N-[l-(3-Amino-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-2,4-dioxo-l ,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-ylmetyl]metánsulfónamid;

    3-Amino-7-[(R)-3-(S )-(l-aminoetyl)pyrol idin-l-yl]-l-cyk!opropyl-6fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-3-(l-amino-1-metyl etyl)py rol idin-1-yl]-1-cyklopropy 1-6fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    268

    01-1637-02-Če

    3-Amino-7-[3-(1-aminoetyl)-3-met oxypy rolidin-1 -yl]-l-cyklopropyl-6fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l-aminoetyl)-3-fluoropyrolidin-l -y 1]-1-cyklopropyl-6 fluoro-8-metoxy- lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-aminopyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-5-metyl-l Hchinazolín-2,4-dión;

    3- Amino-7-[(R)-3-(S)-(l-aminoetyl)pyroIidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6fluoro-5-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino- 7-(3-aminometyl-3-metoxymetylpyrolidin-l-y 1)-1 -cyklopropyl-6 fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-aminometyl-3-fluórmetylpyrolidin-l -yl)-l cyklopropyl-6fluoro-l H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(trans-3-aminometyl-4-trifluórmetylpyrolidin-l-yl)-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy -lH-chinazolín-2,4-dión; 3-Amino-7-[3-(l-aminoetyl)piperidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-8metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(aminoetyl)piperidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyllH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[4-(l-aminoetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l-ylj-l-cyklopropyl-6fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[4-(l-aminoetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6fluoro-8-metyl- lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-amino-3-fenylpyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-8metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l-aminoetyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-l -cyklopropyl-6fluoro-8-metyl- lH-čhinazolín-2,4'-dión;

    3-Amino-7-(3-aminometyl-3-fenylpyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(7-aminometyl-5-azaspiro[2,4]hept-5-yl)-l-cyklopropyl-6fluoro-8-metyl-l H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(7-aminometyl-5-azaspiro[2,4]hept-5-yl)-l-cyklopropyl-6fluoro-8-metoxy-l H-chinazolín-2,4-dión;

    269

    01-1637-02-Če

    3-Amino-7-(3-aminometyl-3-hydroxypyrolidin-l -y 1)-1-cyklopropyl-6fluoro-8-metoxy-l H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-aminometylpiperidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyllH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-amino-4-metoxypyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-8metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-amino-4-metoxypyrolidin- 1-yl)-1-cyklopropyl-6-. fluoro-8metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-aminometyl-3-metylpyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro8-metyl-l H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-3 (-((S)-l-aminoetyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-8-etyl6--fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

    1-(3-Amino-1-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro chinazolin-7-yl)pyrolidín-3-karboxylová kyselina trifluóracetát; l-(3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidín-3-karboxylová kyselina, trifluóracetát; 3-Amino-7-(l-aminometyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-l-cyklopropyl-6fluoro-8-metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(l-aminometyl-3-azabicyklo[3.1,0]hex-3-yl)-l -cyklopropyl-6fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(S)-3-((R)-l-aminoetyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(S)-3-((R)-l-aminoetyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6fluoro-8-metyl-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Aminocyklopropyl-6-fIuórmetyl-7-(oktahydropyrolo[3,4-b]-pyridin-6-yl) lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(trans-3-aminometyl-4-metylpyrolidin-l-yl)-8-chloro-lcyk!opropyl-6-fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(trans-3-aminometyl-4-metylpyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6fl uoro-8-metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(trans-3-aminometyl-4-metylpyroli din-1 -yl)-l -cyklopropyl-6fluoro-8-mety 1-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    01-1637-02-Če

    270

    3-Amino-7-(trans-3-amino-4-metylpyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro8-metoxy- lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-aminometylmorfolin-l -yl) -1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxylH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-aminometylpiperidin-l -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluoro-8metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión; '

    3-Amino-7-(3-amino-4-fluoropyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-8metoxy--lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(1 -aminoetyl)-4-metylpyroIidin- l-yl]-l-cyklopropyl-6fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-amino-3-fenylpyrolidin-l-yl)-8-chloro-l-cyklopropyl-6fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-amino-3-metylpyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-8metyl--lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-1-cyklopropyl-6-ŕluoro-8-metyl-7-pyrolidin-l yl-1 H-chinazolín2,4-dión;

    3-Amino-1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-7-pyrolidin-l yl-1 H-chinazolin2,4-dión;

    3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-7-[3-(l-hydroxy-l-metyletyl)-pyrolidin-lyl]-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-7-[3-(l-hydroxy-l-metyletyl)-pyrolidin-lyl]-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-5-metyl-7-[(R)-3-((S)-l - metylaminoetyl)-py^rolidin-l-yl]-lH-chinazolín-2,4-dión;

    (S)-l-[(R)-l-(3-Amino-l-cyklopropyl-7-[3-(l-etylaminoetyl)pyrolidin-lyl)-6-fluoro-8-metoxy-lH-chiňazolín-2,4-dión;

    3-Amino-l -cyklopropyl-7-[(R)-3-((S)-l-etylaminoetyl)pyrolidin- l-yl]-6fluoro-8-mety 1-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(6-amino-l-metyl-3-azabicyklo[3,2,0]hept-3-yl)-l-cyklopropyl6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3 -Amino-7-(4-aminometyl piperidín-1 - yl)- 1 - cyklopropyl-6-fluoro-8metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    271

    01-1637-02-Če

    3-Amino-7-(3-aminometylazetidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxylH-chinazolín-2,4-dión;

    ci s-3-Amino-7-(3-aminometyl-4-fluoropyrolidin-l-y 1)-1 -cyklopropyl-6flúoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    trans-3 - Amino-7-(3-aminometyl-4-fluoropyrol i din-1-y 1)-1-cyklopropyl-6fluoro-8-metoxy-'lH-chinazolín-2,4-dión;

    3 - Amino-7-(l-amino-5-azaspiro [2,4] hept-5-y 1)-1-cyklopropyl-6-fluoro-8metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-aminometyloktahydroizoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro8-metoxy-l H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-aminometyloktahydroizoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-aminoetylpyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro8-metoxy- lH-chinazolín-2,4-dión;

    3 - Amino-7-(6-amino-3-azabicyklo [3,1,0]hex-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l-amino-l-metyletyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-7-[3-(izopropyl aminometyl)pyrolidin-l yl]-8-metoxy-l H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-7-[(4aS,7aS)oktahydropyrolo[3,4-b]pyridin-6-yl-l H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-amino-4-fluórmetylpyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-8metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-aminometyl-3-mety lpyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyJ-6-fluoro8-metoxy -lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(4-aminopiperidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lHchinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-aminopiperidin-l-yl)-l -cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lHchinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-7-[(R)-3-((S)-l -metylaminoetyl)pyrolidin-1 -y 1 ] -1 H-chinazolín-2,4-dión;

    272

    01-1637-02-Če

    3-Amino-7-(3-aminoazetidin-l-yl)-l -cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy- 1Hchinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S) -1 - amino etyl)-4-fluoropyrolidin- 1-yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-1 -aminoetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metyl-1 H-chinazolín-2,4-dión; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-(R)-l-aminoetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3 -Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-amino etyl)-4-fluoropyrolidin-1 -yl] -1,cyklopropyl-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3 -Amino-7-[(3 R, 4 S)-3-(-1 -amino- 1-mety lety l)-4-fluoropyr olidin-1 -y 1] -1 cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-(-l-amino-l-metyletyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4R)-3-(-l -amino-l-metyletyl)-4-fluoropyrol idin-1 -yl]-l cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-l H-chinazolin-2, 4-dión; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-(-l -amino-1 -metyletyl)-4-fluoropyrolidin-l -yl]-l cyklopropyl-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-1 -amino-2-metoxye ty l)-4-fluoropy rol idin-1 yl] -1 -cyklopropy l-6-fluoro-8-metyl- ΙΗ-chinazol ín-2,4-dión; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-metoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-lyl]-1-cyklopropyl-8-mety l-lH-chinazolín-2,4-dión; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-metoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-lyl]-l-cyklopropy]-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-metoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-lyl]-l -cyklopropyl-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-metoxyetyl)-4-metyIpyrolidin-l-yl] 1-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l -amino-2-metoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l -yl] l-cyklopropyl-8-metyl-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    3 - Amino-7-[(3 R,4R)-3-((S)-1-am ino-2-metoxyetyl)-4-mety lpyrolidin-1-yl] 1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    273

    01-1637-02-Če

    3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l -amino-2-metoxyetyl)-4-metyl-pyrolidin-1 y 1] -1 -cyklopropyl-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-4-((R)-1 -amino-2-metoxyetyl)-3,3 -dimetyl-pyrolidin- 1-yl] l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión; 3-Amino-7-[(R)-4-(R)-l-amino-2-metoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l-yl]l-cyklopropyl-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-4-((S)-l-amino-2-metoxyetyl)-3,3-dimety]pyrolidin-l-yl]l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión; 3-Amino-7-[(R)-4-(S)- l-amino-2-metoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l -y 1] -1 cyklopropyl-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3 -Amino-7-[(R)-3-((R)-1 -amino-2-fenoxyetyl)pyrolidin- 1-yl]-1 -cyklopropyl -6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-3-(R)-1 -amino-2-fenoxy etyl)pyrolidin- 1-yl]-1 -cyklopropyl- 8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4S)- 3-((R)-l-amino-2-fenoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l-yl] 1-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-1 H-chinazolín-2,4-dión; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-fenoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]1-cyklopropy 1-8-metyl- lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4S)- 3-((R)-l-amino-2-fenoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-lyl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-fenoxyetyI)-4-fluoropyrolidin-l-yl] l-cyklopropyl-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-2-fenoxyetyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión; 3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-2-fenoxyetyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-8-metyl-l H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-2-fenoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-1 H-chinazolín-2,4-dión; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-amino-2-fenoxyetyl)-4-metylpyrolidin-1 -yl] 1 -cykl opropyl-8-metyl- lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3 R,4S)-3-((S)-l -amino-2-fenoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l yl] -l-cyklopropyI-6-fluoro-8-metyl -1 H-chinazolín-2,4-dión;

    274

    01-1637-02-Če

    3-Amino-7-[(3R,4S)-3-(S)-l-amino-2-fenoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l -yl]1 -cyklopropyl-8-metyl- lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-4-((R) -1 -amino-2-fenoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l - yl]l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-1 H-chinazolín-2,4-dión; 3-Amino-7-[(R)-4-((R)-l -amino-2-fenoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l -yl] 1 -cykloprópy 1-8-metyl- lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-4-((S)-l-amino-2-fenoxyetyI)-3,3-dimetylpyrolidin-l-yl]l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH,-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-4-((S)- l-amino-2-fenoxy etyl )-3,3-dimety lpyrolidin-1 -yl]1-cyklopropyl-8-me ty 1-lH-chinazol í n-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-3-((S)-1 -amino-2-etoxyetyl)pyrolidin-l-yl]-l -cyklopropyl 6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3 - Amino-7-[(R)-3-((S )-l-amino-2-etoxyetyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl 8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-3-((R)-l-amino-2-etoxyetyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl 6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-3-((R)-l-amino-2-etoxyetyl)pyrolidin-l-yl]-l -cyklopropyl 8-metyl-lH -chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)- l-amino-2-etoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l -yl] -1 cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3 - Amino-7-[(3R,45)-3-((R)- l-amino-2-etoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l -yl] -1 cyklopropyl -8-metyl -lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-etoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l- yl] 1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH -chinazolín-2,4-dión; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l -amino-2-etoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-1 -y 1]1 -cyklopropyl-8-metyl-lH-chinazólín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-4-((R)-l-amino-2-etoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l-yl]-l· cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3 - Amino-7-[(R)-4-((R)-1 -amino-2-etoxyety 1)-3,3-dimetylpyrolidin-1 -y 1]-1 cyklopropyl-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4R)-3-(S)-l -amino-2-etoxyetyl)-4-metylpyrolidin-1 -yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-ΙΗ-chinazol í n-2,4-dión;

    275

    01-1637-02-Če

    3-Amino-7-[(3R,4R)-3-(S)- l-amino-2-etoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-l cyklopropyl-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l -amino-2-etoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l -yl]1-cyklopropyl-6- fluoro-8-metyl-lH -chinazolín-2,4-dión; 3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l -amino-2-etoxyetyl)-4-fluoropyrol idin-l-yl]l-cyklopropyl-8-metyl -lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-3-metoxypropyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-3-((S)-1 -amino-3-metoxypropyl)pyrolidin-l -yl]-l -cyklopropy 1-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3,4S)-3-((S)-l-amino-3-metoxypropyl)-4- metylpyrolidin-1yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-IH -chinazolín-2,4-dión; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-1 -amino-3-metoxypropyl)-4-metyl-pyrolidin-lyl] -1 -cyklopropyl-8-metyl-l H-chinazolín-2,4-dión;

    3 -Amino-7-[(3,4S)-3-((S)-1-amino-3-metoxypropyl)-4-fluoropyrol idin-lyl] -1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3 -Amino-7-[(3,4S)-3-((S)-l-amino-3-metoxypropyl)-4-fluoropyrol idin-lyl] -1-cyklopropy 1-8-mety 1-1 H-chinazolín-2,4-dión; 3-Amino-7-[(R)-3-((R)-l-amino-3-metoxypropyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-3-((R)-l-amino-3-metoxypropyl)pyroIidin-l-yl]-l-cyklopropyl-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3,4R)-3-((R)-l -amino-3-metoxypropyl)-4-metyl-pyrolidin-l yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión; 3-Amino-7-[(3,4R)-3-((R)-l -amino-3-metoxypropyl)-4-metyl-pyrolidin-l yl]-l-cyklopropyl-8-metyl-l H-chinazolín-2,4-dión; 3-Amino-7-[(3,4R)-3-((R)-l-amino-3-metoxypropyl)-4-fluoropyrolidin-lyl] -1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl -lH-chinazolín-2,4-dión; 3-Amino-7-[(3,4R)-3-((R)-l-amino-3-metoxypropyl)-4-fluoropyrolidin-ly 1] -1 -cyklopropyl-8-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión; {(R)-2-Amino-2-[(R)-l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-y 1] etyl} močovina;

    276

    01-1637-02-Če {(R)-2-Amino-2-[(R)-1 -(3-amino-l-cyklopropyl-8-mety 1-2,4-dioxo-l ,2,3,4 -tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]etyl} močovina; {(S)-2-Amino-2-[(R)-l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl] etyl} močovina;

    {(S)-2-Amino-2-[(R)-1-(3-amino-l -cyklopropy 1-8-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4 -tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]etyl} močovina; {(R)-2-Amino-2-[(3R,4S)-l-(3-amino-l-cyclopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3-yl]etyl}močovina;

    {(R)-2-Amino-2-[(3R,4S)-l-(3-amino-l-cyklopropyl-8-metyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3-yl]etyl} močovina;

    {(S)-2 - Amino-2-[(3 R,4R)-1-(3-amino-l-cyklopropy 1-6-fluoro-8-metyl-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3-yl]etyl}močovina;

    {(S)-2-Amino-2-[(3R,4R)-1-(3-amino-l-cyklopropyl-8-metyl-2,4-díoxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3-yl] etyl} močovina; {2-Amino-2-[(l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-fluoropyrolidin-3-yl]etyl} močovina; {2-Amino-2-[(l-(3-amino-l-cyklopropyl-8-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-fluoropyrolidin-3-yl] etyl} močovina;

    {2-Amino-2-[(1 -(3-amino-l -cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-7-yl)-4,4-dimetylpyrolidin-3-yl]etyl}močovina;

    {2-Amino-2-[(l-(3-amino-l-cyklopropyl-8-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-4,4-dimetylpyrolidin-3-yl] etyl} močovina; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l-aminoetyl)-4-fluoropyrolidin-l -yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazoIín-2,4-dión; 3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-aminoety l)-4-fluoropyrolidin-l-yI] -1cyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4R)-3-(R)-1 -aminoetyl)-4-fluoropyrolidin-Í-yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    277

    01-1637-02-Če

    3-Amino-7-[(3 R,4R)-3-((R)- 1-aminoety 1)-4-fluoropy rolidin- 1-yl] -1 cyklopropy 1-8-metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3 R,4S)-3-(-1-amino-l-metyletyl)-4-fluoropyrol idin-1 -yl] 1-cyklopropy 1-6-fluoro-8-metoxy-1 H-chinazolí n-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4S)-3-(-l-amino-l-metyletyl)-4-fluoropyrolidin-l -yl] 1 - cyklopropyl - 8-metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4R)-3-(-l-amino-l-metyletyl)-4-fluoropyrolidin-lyl]-l-cyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,48)-3-((R)-l -amino-2-metoxyetyl)-4-fluoropyrolidin1 -y 1]-1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l -amino-2-metoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-1 -y 1]-1-cyklopropyl-8-metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-metoxyetyl)-4-fluoropyrolidi n-l-yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-1 H-chinazolí n-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-metoxyetyl)-4-fluoropyrolidin1 -yl] -1 -cyklopropyl -8-metoxy- lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3 R, 4 S )-3-((R)-1 -amino-2-metoxyetyl)-4-metylpyrolidin1 -yl]-1 -cyklopropy 1-6-fluoro- 8-metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-metoxyetyl)-4-metylpyrolidin1 -yl ]-1 -cyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-metoxyetyl)-4-metylpyrolidin1-yl]-1-cyklopropy l-6-fluoro-8-metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-metoxyetyl)-4-metylpyrolidin1 -y 1] -1 -cyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-4-((R)-l-amino-2-metoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin1 -yl] -1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-4-(R)-l-amino-2-metoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-lyl] -1 -cyklopropyl-8-metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    3 - Amino-7-[(R)-4-((S)-1 -amino-2-metoxyety l)-3,3-dimetylpy rolidin-1 yl] -1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-4-(S)-1 -amino-2-metoxy ety 1)-3,3-dimetylpy r oli d in-1 yl] - 1-cy klopropyl-3-metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    278

    01-1637-02-Če

    3-Amino-7-[(R)-3-(R)-l-amino-2-fenoxyetyl)pyrolidin-l-yl]-l cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy- lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-3-(R)-l -amino-2-fenoxyetyl)pyrolidin-l - y 1 ] -1 cyklopropyl-8-metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l -amino-2-fenoxyetyl)-4-metylpyrolidinl

    1-y 1]-1 -cyklopropy 1-6-fluor o-8-metoXy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3,4S)-3-((R)-l-amino-2-fenoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l· yl]-l-cyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3,4S)-3-((R)-l -amino-2-fenoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3,4S)-3-((R)-l-amino-2-fenoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l yl] -1 -cyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-2-fenoxyetyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklo propyl-6- fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l -amino-2-fenoxyetyl)pyrolidin- 1-yl] -1 -cyklo propy 1-8-metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3,4 S )-3 -((S)-l -amino-2-fenoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3,4S)-3-((S)- l-amino-2-fenoxyetyl)-4-metylpyrolidin-ly 1]-1 -cyklopropy 1-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3,4S)-3-((S)-l -amino-2-fenoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3,4S)-3-((S)-l-amino-2-fenoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l y 1] -1 -cyklopropy 1-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3 - Amino-7-[(R)-4 - ((R)-l-amino-2-fenoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-1 yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3 - Amino-7-[(R)-4-((R)-l-amino-2-fenoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-1 yl]-l-cyklopropyl-8-metoxy-l H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-4-((S)-l-amino-2-fenoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l yl]-l -cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy- lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-4-((S)-l-amino-2-fenoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l yl]-l-cyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    279

    01-1637-02-Če

    3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-2-etoxyetyl)pyrolidin-1-yl]-1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-l H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[ (R)-3-((S)-1 - amino-2-etoxy ety l)pyrolidin-l -yl]-l -cyklopropyl-8-metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    3 - Amino-7-[(R)-3-((R)-l-amino-2-etoxyetyl)pyrolidin-l-y 1] -1-cyklopropy 1-6-fluoro-8-metoxy- lH-chinazolín-2;4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-3-((R)-l-amino-2-etoxyetyl)pyrolidin-1-yl]-1-cyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3 R,4S)-3-((R) -1 -amino-2-etoxyetyl)-4-mety Ipyrolidin-1 y 1] -1 -cyklopropy l-6-fluoro-8-metoxy- lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4 S)-3-((R)-1 -amino-2-etoxyetyl)-4-mety Ipyrolidin-1 y 1]-1-cyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-etoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((R)-l-amino-2-etoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l yl] -1 -cyklopropyl-8-metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-4-((R)-l-amino-2-etoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-lyl] -1 -cyklopropyl - 6-fluoro-8-metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-4-((R)-l-amino-2-etoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-ly 1]-1-cyklopropy 1-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l -amino-2-etoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-etoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l yl]-l-cyklopropy l-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l -amino-2-etoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l yl]-1-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((S)-l-amino-2-etoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l y 1]-1 -cyklopropy 1-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-3-metoxypropyl)pyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-l H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-3-((S)-l-amino-3-metoxypropyl)pyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metoxy-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    280

    01-1637-02-Če

    3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l -amino-3-metoxypropyl)-4-metylpyrolidin- l-yl]-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy- lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l -amino-3-metoxypropyl)-4-metylpyrolidin-1 -yl]-l-cyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l -amino-3-metoxypropyl)-4-fluoropyrolidin-1 -yl] -1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy- lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4S)-3-((S)-l -amino-3-metoxypropyl)-4-fluoropyrolidin-1 -yl]-1 -cyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-3-((R)-l-amino-3-metoxypropyl)pyrolÍdin-l-yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(R)-3-((R)-l-amino-3-metoxypropyl)pyrolidin-l -yl]-l cyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-l-amino-3-metoxypropyl)-4-metylpyrolidin-1 -yl] -1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy- lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-l-amino-3-metoxypropyl)-4-metyipyrolidin-1 -yl] -1 -cyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-l-amino-3-metoxypropyl)-4-fluoropyrolidin-1 -yl]-l -cyklopropyl-6-fIuoro-8-metoxy-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[(3R,4R)-3-((R)-l-amino-3-metoxypropyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-l -cyklopropyl-8-metoxy-lH-chinazol ín-2,4-dión;

    {(R)-2-Amino-2-[(R)-l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy2.4- dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl] etyl} močovina;

    {(R)-2-Amino-2-[(R)-l-(3-amino-l-cyklopropyl-8-metoxy-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-y 1] etyl} močovina; {(S)-2-Amino-2-[(R)-l-(3-amino-l -cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)pyrolidin-3-yl]etyl} močovina;

    {(S)-2-Amino-2-[(R)-1 -(3-amino-1 -cyklopropyl-8-metoxy-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-7-yI)pyrolidin-3-yl]etyl} močovina; {(R)-2-Amino-2-[(3R,4S)-l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8metoxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3yl]etyl}močovina;

    281

    01-1637-02-Če {(R)-2-Amino-2-[(3 R,4S)-1 -(3-amino-1 -cyklopropy 1-8-metoxy-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3-yl]etyl} močovina;

    {(S)-2-Amino-2-[(3 R,4R)-1-(3-amino-1-cyklopropy 1-6-fluoro-8metoxy-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3yl]etyl}močovina;

    {(S)-2-Amino-2-[(3 R,4R)-1-(3-amino-1-cyklopropy l-8-metoxy-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3-yl]etyl}močovina;

    [2-Amino-2-[(1-(3-amino-1-cyklopropy 1-6-fluoro-8-metoxy-2,4-dioxo

    1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-fluoropyrolidin-3-yl]etyl}močovina;

    {2-Amino-2-[(l-(3-amino-l-cyklopropyl-8-metoxy-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl)-4-fluoropyrolidin-3-yl] etyl} močoví na;

    {2-Amino-2-[(l -(3-amino-1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-metoxy-2,4-dioxo

    1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-7-yl)-4,4-dimetylpyrolidin-3-yl]etyl}močovina;

    {2-Amino-2-[(l-(3-amino-cyklopropyl-8-metoxy-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-7-yl)-4,4-dimetylpyrolidin-3-yl]etyl} močovina;

    3-Amino-7-[3-(1 -aminoetyl)-4-fluoropyrolidin-l -yl]-l-cyklopropyl-8metyl-lH-pyrido[4,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l-amino-1-mety lety l)-4-fluoropyrolidin-l-y 1]-1cyklopropyl-8-metyl-lH-pyrido[4,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metyl-lH-pyrido[4,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-lcyklopro'pyl-8-metyl-lH-pyŕido[4,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[4-(l-amino-2-metoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metyl-l H-pyrido[4,3-d]pyrimidin- 2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(1 -amino-2-fenoxy etyl)-pyr olidin-1 -yl]-l -cykl opropyl8-metyl-lH-pyrido[4,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l -amino-2-fenoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l -yl]-l cyklopropyl-8-metyl-1 H-pyrido[4,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

    282

    01-1637-02-Če

    3-Amino-7-[3-(l-amino-2-fenoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yI]-lcyklopropyl-8-metyl-lH-pyrido[4,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[4-(1 -amino-2-fenoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l -yl] -1 cyklopropyl-8-metyl-1 H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dión;

    3 -Amino-7-[3-(1 -amino-2-etoxyetyl)pyrolidin-1 -y 1] -1 -cyklopropyl-8 métyl-1 H-pyrido[4,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3 -Amino-7-[3-(1 -amino-2-etoxyetyl)-4-mety lpyrolidin- 1-yl] -1 cyklopropyl-8-metyl-lH-pyrido[4,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l-amino-2-etoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metyl-l H-pyrido[4,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3 - Amino-7-[3-(1 -amino-2-etoxyetyl)-4,4-dimetylpyrolidin- l-yl]-lcyklopropyl-8-metyl-lH-pyrido[4,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3 - Amino-7-[3-(1 -amino-2-metoxypropyl)pyrolidin- 1-yl]-1 -cyklopropyl -8-metyl-ΙΗ-pyr ido [4,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoxypropyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metyI-lH-pyrido[4,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoxypropyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metyl-lH-pyrido[4,3-d]pyrimidín-2,4-dión;

    {2-Amino-2-[1-(3-amino-1 -cyklopropyl-8-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-7- yl)pyrolidin-3-yl]etylmočovina;

    {2-Amino-2-[l-(3-amino-l-cyklopropyl-8-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3-yl]etylmočovina;

    {2-Amino-2-[l-(3-amino-l-cyklopropyl-8-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-4-fluoropyrolidin-3-yl]etylmočovina;

    {2-Amino-2-[l-(3-amino-l-cyklopropyl-8-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydropyrido [4,3-d]pyrimidin-7-y l)-4,4-dimetylpyrolidin-3-y 1] etylmočovina;

    3-Amino-7-[3-(l-aminoetyl)-4-fluoropyrolidin-l -yl]-l-cyklopropyl-6 fluoro-8-metyl-l H-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(1 -aminoetyl-fluoropyrol idin-1 -y 1] -1 -cyklopropyl-8metyl-1 H-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

    283

    01-1637-02-Če

    3-Amino-7-[3-(l-amino-l-metyletyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-pyrido [3,2-]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l-amino-l-metyletyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metyl-l H-pyrido [3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l -yl] -1cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d] pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l -yl] -1 cyklopropyl-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-l H-pyrido [3,2-d] pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[4-(l-amino-2-metoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-mety 1-1 H-pyrido [3,2 d] pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[4-(l-amino-2-metoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(1 -amino-2-fenoxyetyl)pyrolidin-1-yl]-1-cyklopropyl-6fluoro-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l-amino-2-fenoxyetyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-8metyl-1 H-pyrido [3,2-d] pyrimidín-2.4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l-amino-2-fenoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-l cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d] pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l-amino-2-fenoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l-amino-2-fenoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-1 H-pyrido [3,2-d] pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l-amino-2-fenoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-lcykl opropyl-8-metyl-1 H-pyrido [3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[4-(l-amino-2-fenoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-1-y 1]-1 cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-l H-pyrido[3,2-d] pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[4-(l-amino-2-fenoxyetyl)-3,3-dimetylpyrolidin-1-y 1]-1 cyklopropyl-8-mety 1-1 H-pyrido [3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

    284

    01-1637-02-Če

    3 -Amino-7-[3-(l-amino-2-etoxyetyl)pyrol i din-1 -yl]- l-cyklopropyl-6 fluoro-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3 -Amino-7-[3-(1 -amino-2-etoxyetyl)pyrol idin-1 -y 1 ]-1 -cyklopropyl-8 metyl-lH-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l-amino-2-etoxyetyl)-4-metylpyrolidin-l -yl]-l cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d] pyrimidín-2,4-díón;

    3-Amino-7-[3-(l-amino-2-etoxyetyl)-4-metylpyroIidin-l -yl]-1 cyklopropyl-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3 - Amino-7-[3-(1-amino-2-etoxy etyl)-4-f] uoropyrolidin- l-yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d] pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l-amino-2-etoxyetyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-( 1 -amino-2-etoxyetyl)-4,4-dimetylpyrolidin- 1-yl]-1 cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d] pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l-amino-2-etoxyetyl)-4,4-dimetylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropy 1-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d]pyrimidin-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l -amino-2-metoxypropyl)pyrolidin-l-yl]-l cyklopropyI-6-fluoro-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoxypropyl)pyrolidin-l-yl]-l cyklopropyl-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2₎4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoxypropyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoxypropyl)-4-metylpyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l -amino-2-metoxypropyl)-4-fluoropyrolidin-l -yl]-l cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d] pyrimidín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[3-(l-amino-2-metoxypropyl)-4-fluoropyrolidin-l-yl]-lcyklopropyl-8-metyl-lH-pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4-dión;

    {2-Amino-2-[l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4-dioxol,2,3,4-tetrahydropyrido[3,2-d]pyrimidin-7-yl) pyrolidin-3-yl]etylmočovina;

    {2-Amino-2-[l-(3-amino-l-cyklopropyl-8-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4tetra-hydropyrido[3,2-d]pyrimidin-7-yl)pyrolidin-3-yl]etylmočovina;

    285

    01-1637-02-Če {2-Amino-2-[1-(3-amino-1-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydropyrido[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3-yl]etylmočovina;

    {2-Amino-2-[l - (3-amino-1 -cyklopropyl-8-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4tetrahydropyrido[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-4-metylpyrolidin-3-yl]etylmočovina;

    [2-Amino-2-[l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydropyrido[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-4-fluoropyrolidin-3-yl]etylmočovina;

    {2-Amino-2-[l-(3-amino-l-cyklopropyl-8-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydropyrido[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-4- fluoropyrolidin-3-yl]etylmočovina;

    {2-Amino-2-[l-(3-amino-l-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydropyrido[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-4,4-dimetylpyrolidin-3-yl]etylmočovina;

    {2-Amino-2-[l-(3-amino-1 -cyklopropyl-8-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydropyrido[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-4,4-dimetylpyrolidin-3-yl]etylmočovina;

    3-Amino-7-(3-aminometylfenyl)-8-chloro-l-cyklopropyl-6-fluoro-lHchinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-aminometylfenyl)-8-metyl-l-cyklopropyl-6-fluoro-lHchinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-aminometylfenyl)-8-metoxy-l-cyklopropyl-6-fluoro-lHchinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-aminometylfenyl)-8-chloro-l-cyklopropyl-lHchinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-aminometylfenyl)-8-metyl-l-cyklopropyl-lHchinazolín-2,4-dión;

    3 -Amino-7-(3-aminometyl fény l)-8-metoxy-l -cyklopropyl- 1Hchinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(2-aminometyltiazol-4-yl)-8-chloro -1 - cyklopropyl-6fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

    286

    01-1637-02-Če

    3-Amino-7-(2-aminometyltiazol-4-yl)-8-metyl-1 -cyklopropyl-6-fluorolH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(2-aminometyltiazol-4-yl)-8-metoxy-1 -cyklopropyl-6fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3 -Amino-7-(2-aminometyltiazol-4-yl)-8-chloro-l-cyklopropyl- 1Hchinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(2-aminometyltiazol-4-yI)-8-metyl-l-cyklopropyl-lHchinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(2-aminometyltiazol-4-yl)-8-metoxy-1 -cyklopropyl-1Hchinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[2-(l-aminoetyl)tiazol-4-yl)-8-chloro-l-cyklopropyl-6fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[2-(l -aminoetyl)tiazol-4-yl)-8-metyl-l -cyklopropyl-6fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[2-(l-aminoetyl)tiazol-4-yl)-8-metoxy-l-cyklopropyl-6fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3 - Amino-7-[2-(l-aminoetyl)tiazol-4-yl)-8-chloro-1-cyklopropyl -1Hchinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[2-(l -aminoetyl)tiazol-4-yl)-8-metyl-1 -cyklopropyl-1Hchinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-[2-(l-aminoetyl)tiazol-4-yl)-8-metoxy-l-cyklopropyl-lHchinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(5-aminometyltiofen-3-yl)-8-chloro-l -cyklopropyl-6fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(5-aminometyltiofen-3-yl)-8-metyl-1 -cyklopropyl-6fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3 - Amino-7-(5-aminometyltiofen-3-yl)-8-metoxy-1 -cyklopropyl-6fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3 - Amino-7-(5-aminometyltiofen-3-yl)-8-chl oro-1 -cyklopropyl- 1Hchinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(5-aminometyltiofen-3-yl)-8-metyl-1 -cyklopropyl-1Hchinazolín-2,4-dión;

    287

    01-1637-02-Če

    3-Amino-7-(5-aminometyltiofen-3-yl)-8-metoxy-1 -cyklopropyl-1 Hchinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(4-aminometyl-3,3-difluoropyrolidin-l-yl)-8-chloro-lcyklopropyl-6-fluoro-l H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(4-aminometyl-3,3-difluoropyrolidin-1 -yl)-8-metyl-l cyklopropyl-6-fluoro-l H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(4-aminometyl-3,3-difluoropyrolidin-l-yl)-8-metoxy-lcyklopropyl-6-fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3 - Amino-7 - (4-aminometyl-3,3-di fluoropy rolidin-1 -yl)-8-chloro-1 cyklopropyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(4-aminometyl-3,3-difluoropyrolidin-l-yl)-8-metyl-lcyklopropyl-1 H-chinazol ín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(4-aminometyl-3,3-difluoropyrolidin-l-yl)-8-metoxy-lcyklopropyl-lH-chinazolí n-2,4-dión;

    3-Amino-7-(4-(l-aminoety 1)-3,3-difluoropyrol idin-1-y l)-8-chloro-1cyklopropyl-6-fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3 - Amino-7-(4-( 1 -aminoetyl)-3,3-difluoropyrolidin-l-yl)-8-metyl-lcyklopropyl-6-fluoro- lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(4-(l-aminoetyl)-3,3-difluoropyrolidin-l -yl)-8-metoxy-l cyklopropyl-6-fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(4-( l-aminoetyl)-3,3-difluoropyrolidin-1-y l)-8-chloro-lcyklopropyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(4-(l-aminoetyl)-3,3-difluoropyrolidin-l-yl)-8-metyl-lcyklopropy 1-1 H-chinazol í n-2,4-dión;

    3 - Amino-7-(4-( 1-aminoetyl)-3,3-difluoropyrolidin-1-yl)-8-metoxy-1 cyklopropyl-lH-chinazolí n-2,4-dión;

    3-Amino-7-(4-(l-amino-l-metyletyl)-3,3-difluoropyrolidin-l-yl)-8chloro-1-cyklopropyl-6-fluoro-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(4-(l-amino-l-metyletyl)-3,3-difluoropyrolidin-l-yl)-8mety l-1-cy klop ropy 1-6-fluoro-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(4-(l-amino-1-mety letyl)-3,3-difluoropyrolidin-1 -yl)-8metoxy-1 -cyklopropy 1-6-fluoro-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    288

    01-1637-02-Ce

    3-Amino-7-(4-(1 -amino-1 -mety letyl)-3,3-difluoropyrolidin-l -y 1)-8chloro-1 -cyklopropyl-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(4-(l-amino-l-metyletyl)-3,3-difluoropyrolidin-l-yl)-8metyl-1-cyklopropyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(4-(1-amino-1-mety lety 1)-3,3-difluoropyrolidin-1-yl)-8metoxy-1 -cyklopropyl-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-(l-aminoetyl)pyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro5,8-dimetyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3 - Amino-7-(3-(1 -aminoetyl)pyrolidin-1-yl)-1-cyklopropy 1-5,8dimetyl- lH-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-(l-aminoetyl)pyrolidin-l -yl)-l-cyklopropyl-6-fluoro-8metoxy-5-metyl-1 H-chinazolín-2,4-dión;

    3-Amino-7-(3-(1-aminoetyl)pyrolidin-1 -yl)-1-cyklopropy 1-8-metoxy5-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión;

    3.8- Diamino-7-[(3-(l-aminoetyl)pyrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6fluoro-5-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión; a

    3.8- Diamino-7-[(3-(l-aminoetyl)pyrolidin-l-yl]-l -cyklopropyl-5metyl-lH-chinazolín-2,4-dión.
11. 11. Farmaceutický prostriedok| vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 zmiešanú s nosičom, riedidlom alebo excipientom.
12. 12. Farmaceutický prostriedok.^ yznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 2 zmiešanú s nosičom, riedidlom alebo excipientem.
13. 13. Farmaceutický prostriedok^ v yznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 3 zmiešanú s nosičom, riedidlom alebo excipientom.

    289

    01-1637-02-Če
14. 14. Farmaceutický prostriedok^ v yznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 4 zmiešanú s nosičom, riedidlom alebo excipientom.
15. 15. Farmaceutický prostriedok^v yznačujúci sa zlúčeninu podľa nároku 5 zmiešanú s nosičom, excipientom.

    ý m, že obsahuje riedidlom alebo
16. 16. Farmaceutický prostriedok^ vyznačuj zlúčeninu podľa nároku 6 zmiešanú s excipientom.

    ú c i sa nosičom, t ý m, že obsahuje riedidlom alebo
17. 17. Farmaceutický prostriedok^ zlúčeninu podľa nároku 7 excipientom.

    vyznačuj zmiešanú s ú c i sa nosičom, ý m, že obsahuje riedidlom alebo
18. 18. Farmaceutický prostriedok^ v yznačujúci sa t ý m, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 10 zmiešanú s nosičom, riedidlom alebo excipientom.
19. 19. Spôsob liečenia bakteriálnej infekcie u cicavcov zahŕňajúci podávanie cicavcovi antibakteriálne účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1.
20. 20. Spôsob liečenia bakteriálnej infekcie u cicavcov zahŕňajúci podávanie cicavcovi antibakteriálne účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 2.
21. 21. Spôsob liečenia bakteriálnej infekcie u cicavcov zahŕňajúci podávanie cicavcovi antibakteriálne účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 3.
22. 22. Spôsob liečenia bakteriálnej infekcie u cicavcov zahŕňajúci podávanie cicavcovi antibakteriálne účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 4.

    290

    01-1637-02-Ce
23. 23. Spôsob liečenia bakteriálnej infekcie u cicavcov zahŕňajúci podávanie cicavcovi antibakteriálne účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 5.
24. 24. Spôsob liečenia bakteriálnej infekcie u cicavcov zahŕňajúci podávanie cicavcovi antibakteriálne účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 6.
25. 25. Spôsob liečenia bakteriálnej infekcie u cicavcov zahŕňajúci podávanie cicavcovi antibakteriálne účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 7.
26. 26. Spôsob liečenia bakteriálnej infekcie u cicavcov zahŕňajúci podávanie cicavcovi antibakteriálne účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 10.
27. 27. Spôsob inhibície mutantu štandardného typu DNA gyrázy u cicavcov zahŕňajúci podávanie cicavcovi účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1.
28. 28. Spôsob inhibície mutantu DNA gyrázy rezistentnej k chinolínu u cicavcov zahŕňajúci podávanie cicavcovi účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1.