MX2015002695A - Derivados biciclicos fusionados de sulfamoilo y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b. - Google Patents

Abstract

(ver Fórmula) Inhibidores de la replicación del VHB de Fórmula (I) incluyendo las formas estereoquímicamente isoméricas, así como sales, hidratos y solvatos de éstos, en donde A-E, R1, R2, R3 y R5 tienen los significados que se definen en la presente; la presente invención también se refiere a procesos para preparar dichos compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso, solo o combinado con otros inhibidores del VHB, en la terapia contra el VHB.

Description

DERIVADOS FUSIONADOS DE SULFAMOILO Y SU USO COMO MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS B ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El virus de la Hepatitis B es un virus con envoltura y ADN parcialmente bicatenario que pertenece a la familia de los Hepadnavirus Su genoma contiene 4 marcos de lectura que se el gen el gen de la los genes M y los cuales codifican las 3 proteínas de la y el gen Cuando se produce la el genoma de ADN parcialmente bicatenario circular se convierte en un ADN circular cerrado covalentemente en el núcleo de la célula huésped y los ARNm virales se Una vez el ARN pregenómico el cual también codifica la proteína del núcleo y actúa como modelo para la transcripción la cual regenera el genoma de ADN parcialmente bicatenario en la El VHB ha provocado epidemias en partes de Asia y y es endémico en la El VHB ha infectado a aproximadamente 2000 millones de personas en todo el de las cuales aproximadamente 350 millones han desarrollado infecciones El virus provoca la enfermedad de la hepatitis B y la infección crónica se correlaciona con un riesgo notablemente mayor de desarrollar cirrosis y carcinoma La transmisión del virus de la hepatitis B se produce debido a la exposición a sangre o fluidos corporales ya que se ha detectado ADN vírico en la lágrimas y orina de portadores crónicos con una concentración elevada de ADN en Existe una vacuna eficaz y que se tolera pero las opciones de tratamiento directo se limitan en la actualidad al interferón y los siguientes agentes entecavir y Se han identificado heteroarildihidropirimidinas como una clase de inhibidores del VHB en cultivos tisulares y modelos con animales et Antiviral el documento publicado el 10 de enero de y el documento publicado el 27 de junio de se refieren a subclases de sulfamoilarilamidas activas contra el Entre los problemas que pueden presentar los agentes antivíricos directos contra el VHB se encuentran la carencia de poca poca biodisponibilidad y una síntesis Se necesitan inhibidores adicionales del VHB que puedan resolver al menos una de estas BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un la presente invención proporciona compuestos que se pueden representar mediante la Fórmula o un estereoisómero o una forma tautomérica de A representa C u B representa C o D representa C o E representa C o donde si A y E son N o están sustituidos opcionalmente con Ri representa hidrógeno o alquilo R2 representa alquilo bencilo o un anillo saturado de miembros que contiene opcionalmente uno más cada uno de ellos seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por S y tal como alquilo o un anillo saturado de miembros que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionado independientemente cada uno de ellos a partir del grupo constituido por alquiloxi alquilo CF2H o o Ri y junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 7 miembros que está sustituido opcionalmente con uno o más cada uno de ellos seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por alquiloxi alquilo CF2H y cada R3 se selecciona independientemente entre alquiloxi alquilo CF3 o un anillo saturado de miembros que contiene opcionalmente uno o más seleccionado cada uno de ellos Independientemente a partir del grupo constituido por O y R4 representa alquilo cicloalquilo o en caso de que A o E sean iguales a R4 además puede ser R5 representa hidrógeno o Re representa un anillo saturado de miembros que contiene opclonalmente uno o más cada uno de ellos seleccionado Independientemente a partir del grupo constituido por S y tal como un anillo saturado de miembros que está sustituido opcionalmente con uno o más cada uno de ellos seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por alquiloxi alquilo CF2H o o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de La invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula y un portador farmacéuticamente La Invención también se refiere a los compuestos de Fórmula para su uso como un preferentemente para su uso en la prevención o el tratamiento de una Infección provocada por el VHB en un En un aspecto la invención se refiere a una combinación de un compuesto de Fórmula y otro inhibidor del Definiciones La expresión o como un grupo o parte de un se refiere a un radical hidrocarbilo de Fórmula donde n es un número comprendido entre 1 y En el caso de que el alquilo esté acoplado a otro se referirá a una Fórmula Los grupos alquilo comprenden de 1 a 3 átomos de más preferentemente de 1 a 2 átomos de El alquilo incluye todos los grupos alquilo lineales o ramificados con de 1 a 3 átomos de carbono por lo Incluye grupos tales por e El alquilo como un grupo o parte de un define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como el grupo definido por alquilo butilo y El alquilo como un grupo o parte de un define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como los grupos definidos por alquilo y y La expresión como un grupo o parte de un se refiere a un radical de Fórmula donde Re es alquilo Los ejemplos no limitantes de grupos alquiloxi adecuados incluyen metiloxi etiloxi proplloxl e La expresión saturado de tal como se utiliza en la se refiere a un hidrocarburo cíclico saturado con 6 o 7 átomos de carbono y es genérica para ciclohexilo y Un anillo saturado de este tipo contiene opcionalmente uno o más de modo que al menos un átomo de carbono se reemplaza por un heteroátomo seleccionado entre O y en particular entre N y Los ejemplos incluyen morfolinilo y Tal como se utiliza en la presente se refiere a un grupo bicíclico fusionado que contiene opcionalmente uno o más de modo que al menos D o E se reemplace por nitrógeno o A por N u O El grupo heteroarilo indicado necesita tener únicamente un cierto grado de carácter Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo sin carácter imidazopiridina y Se prefieren el benzisoxazol e Cabe destacar que pueden existir diferentes isómeros de los distintos heterociclos contenidos en las definiciones que se utilizan a lo largo de la memoria Por pirrolilo puede ser o El término es genérico para bromo o Cabe destacar que las posiciones del radical en cualquier resto molecular utilizado en las definiciones pueden estar en cualquier punto de dicho siempre que sea químicamente Por piridilo incluye y pentilo Incluye pentilo y Cuando cualquier variable halógeno o alquilo aparezca más de una vez en cualquier cada definición será Para el uso las sales de los compuestos de Fórmula son aquellas en las que el contraión es farmacéutica o fisiológicamente Sin las sales que tienen un contraión que no sea farmacéuticamente aceptables también pueden ser por en la preparación o purificación de un compuesto de Fórmula farmacéuticamente Todas las ya sean farmacéuticamente aceptables o quedan incluidas dentro del ámbito de la presente Las formas salinas de adición farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente tolerables que ios compuestos de la presente invención son capaces de formar se pueden preparar convenientemente utilizando los ácidos adecuados tales por ácidos inorgánicos tales como ácidos ácido clorhídrico o fosfórico y ácidos o ácidos orgánicos tales por ácido pamoico y ácidos A la dichas formas salinas de adición de ácido se pueden convertir en la forma de base libre tratándolas con una base El término también comprende los hidratos y las formas de adición de disolvente que los compuestos de la presente invención sean capaces de Algunos ejemplos de tales formas los alcoholatos y Los compuestos de la presente también pueden existir en sus formas Por las formas tautoméricas de los grupos amida son iminoalcoholes Se pretende que las formas aunque no se indiquen de forma explícita en las fórmulas estructurales representadas en la queden incluidas dentro del alcance de la presente La expresión estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente tal como se ha utilizado anteriormente en la define todos los compuestos posibles constituidos por los mismos átomos unidos mediante la misma secuencia de pero que presentan diferentes estructuras tridimensionales que no se pueden que los compuestos de la presente invención puedan A menos que se mencione o indique lo la designación química de un compuesto engloba la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles que dicho compuesto pueda Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho Se pretende que todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente tanto en forma pura como mezcladas unas con queden englobadas en el alcance de la presente Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y los intermedios que se mencionan en la presente se definen como isómeros sustancialmente exentos de otras formas enantioméricas o diastereoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o En la expresión se refiere a compuestos o intermedios que tienen un exceso estereoisomérico de al menos un un mínimo de un de un isómero y un máximo de un de los otros isómeros y hasta un exceso estereoisomérico de un un de un isómero y nada de los más compuestos o intermedios que tienen un exceso estereoisomérico desde un hasta un aún más concretamente que tienen un exceso estereoisomérico desde un hasta un aún más que tienen un exceso estereoisomérico desde un hasta un Las expresiones y se deben interpretar de un modo pero haciendo referencia al exceso enantiomérico y el exceso diastereomérico de la mezcla en Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y los intermedios de esta invención se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la Por los enantiómeros se pueden separar unos de otros mediante la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos o bases ópticamente Algunos ejemplos de estos son el ácido ácido ácido ditoluoiltartárico y ácido Como los enantiómeros se pueden separar mediante técnicas cromatográficas utilizando fases estacionarias Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden obtenerse a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida siempre que la reacción tenga lugar de manera si se desea obtener un estereoisómero dicho compuesto se sintetizará mediante métodos de preparación En estos se emplearán convenientemente materiales de partida enantioméricamente Los racematos diastereoméricos de Fórmula se pueden obtener de forma separada mediante métodos Los métodos físicos de separación adecuados que se pueden utilizar de forma beneficiosa por la cristalización selectiva y la la cromatografía en También se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que aparecen en los compuestos de la Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero que tienen diferentes números A modo de ejemplo general y sin carácter los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y Los isótopos de carbono incluyen y PESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Siempre que se utilicen posteriormente en la las expresiones de Fórmula o de la o expresiones se pretende que incluyan los compuestos de Fórmula general así como formas estereoisomérlcas y mezclas racémicas o cualesquiera subgrupos de De acuerdo con la en la Fórmula A representa C u B representa C o D representa C o E representa C o donde si A y E son N o están sustituidos opcionalmente con Ri representa hidrógeno o alquilo R2 representa alquilo bencilo o un anillo saturado de miembros que contiene opclonalmente uno o más cada uno de ellos seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por S y tal como alquilo o un anillo saturado de miembros que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionado independientemente cada uno de ellos a partir del grupo constituido por alquiloxi alquilo CF2H o o Ri y junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 7 miembros que está sustituido opcionalmente con uno o más cada uno de ellos seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por alquiloxi alquilo CF2H y cada R3 se selecciona independientemente entre alquiloxi alquilo CF3 o un anillo saturado de miembros que contiene opcionalmente uno o más seleccionado cada uno de ellos Independientemente a partir del grupo constituido por O y representa alquilo cicloalquilo o en caso de que A o E sean iguales a R4 además puede ser Rs representa hidrógeno o halógeno y representa un anillo saturado de miembros que contiene opcionalmente uno o más cada uno de ellos seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por S y tal como un anillo saturado de miembros que está sustituido opcionalmente con uno o más cada uno de ellos seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por alquiloxi alquilo CF2H o En una primera modalidad de la representa cicloalquilo o en caso de que A o E sean iguales a además puede ser En una modalidad de la representa hidrógeno o En una segunda modalidad de la presente R2 representa o cicloalquilo que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno de ellos independientemente a partir del grupo constituido por alquiloxi alquilo Y donde R6 representa un cicloalquilo que está sustituido opcionalmente con uno o más cada uno de ellos seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por alquiloxi alquilo En una tercera representa un cicloalquilo que está sustituido opcionalmente con uno o más cada uno de ellos seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por alquiloxi alquilo En otra modalidad R2 representa un cicloalquilo C5 o cicloalquilo que está sustituido opcionalmente con uno o más cada uno de ellos seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo y alquilo En otra R3 representa alquilo o al menos un R3 representa isopropilo o En otra un R3 representa isopropilo o ciclopropilo y el otro R3 representa flúor o R4 representa En una modalidad los compuestos se representan mediante la Fórmula 0 donde y R3 son como se han definido También se pretende que otras combinaciones de cualquiera de las modalidades o preferidas se incluyan en el alcance de la presente Los compuestos más preferidos son aquellos como los que se muestran en el Cuadro En un aspecto la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto de Fórmula según se especifica en la presente y un portador farmacéuticamente En este una cantidad profilácticamente eficaz es una cantidad suficiente para prevenir una infección provocada por el VHB en pacientes que corren el riesgo de ser En este una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para estabilizar una infección provocada por el para reducir una infección provocada por el VHB o para erradicar una infección provocada por el VHB en sujetos En un aspecto adicional esta invención se refiere a un proceso para preparar una composición farmacéutica según se especifica en la que comprende mezclar de forma íntima un portador farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto de Fórmula según se especifica en la Por los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de estos se pueden formular en varias formas farmacéuticas con el fin de poderlos Como composiciones se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para administrar fármacos por vía Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta se combina una cantidad eficaz del compuesto opcionalmente en forma de sal de como principio en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente pudiendo adoptar dicho portador una gran variedad de formas dependiendo de la forma del preparado que se desee para la Es deseable que estas composiciones farmacéuticas adopten una forma farmacéutica unitaria en para la administración por vía percutánea o por inyección Por en la preparación de composiciones en una forma farmacéutica se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales por alcoholes y similares en el caso de preparados líquidos orales tales como emulsiones y o portadores sólidos tales como agentes desintegrantes y similares en el caso de cápsulas y Debido a que se pueden administrar los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más en cuyo caso se emplean portadores farmacéuticos Para las composiciones el portador normalmente comprenderá agua al menos en gran aunque puede incluir otros por para incrementar la Se pueden preparar soluciones por en las que el portador comprenda solución solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de También se pueden preparar suspensiones en cuyo caso se pueden emplear portadores agentes de suspensión y similares que sean También se incluyen preparados en forma sólida que están diseñados para poco antes de su en preparados en forma En las composiciones adecuadas para la administración el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración un agente humectante opcionalmente combinados con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones donde los aditivos no provocan ningún efecto perjudicial significativo en la Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar mediante Inhalación o insuflación en forma de una una suspensión o un polvo utilizando cualquier sistema de suministro conocido en la Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en formas farmacéuticas unitarias debido a la uniformidad de la dosis y a que se pueden administrar La expresión farmacéutica tal como se utiliza en la se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado asociada con el portador farmacéutico Algunos ejemplos de tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos los comprimidos recubiertos o sobres de soluciones o suspensiones inyectables y y múltiplos segregados de Los compuestos de Fórmula son activos como inhibidores del ciclo de replicación del VHB y se pueden utilizar en el tratamiento y la profilaxis de una infección provocada por el VHB o de enfermedades asociadas con el Estas últimas incluyen fibrosis hepática inflamación y necrosis que provocan enfermedad hepática terminal y carcinoma Debido a sus propiedades particularmente sus propiedades los compuestos de Fórmula o cualquier subgrupo de estos son útiles en la inhibición del ciclo de replicación del en particular en el tratamiento de animales de sangre en particular seres infectados por el y para la profilaxis de infecciones provocadas por el La presente invención se refiere además a un método de tratamiento para un animal de sangre en particular un ser infectado por el VHB o que corre el riesgo de ser infectado por el donde dicho método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula Por los compuestos de Fórmula según se especifican en la se pueden utilizar como una en particular como una medicina para tratar o prevenir una infección provocada por el Dicho uso como una medicina o método de tratamiento comprende la administración sistémica a sujetos infectados por el VHB o a sujetos susceptibles de ser infectados por el VHB de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas con una infección provocada por el VHB o una cantidad eficaz para prevenir una infección provocada por el La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de la presente en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una infección provocada por el En se considera que una cantidad antivírica diaria eficaz sería la comprendida entre aproximadamente y aproximadamente 50 o entre aproximadamente y aproximadamente 30 de peso Podría resultar adecuado administrar la dosis requerida como cuatro o más subdosis en intervalos adecuados a lo largo del Dichas subdosis se pueden formular como formas farmacéuticas por que contengan de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 o de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 o de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 o de aproximadamente 2 a aproximadamente 50 mg del principio activo por forma farmacéutica La presente invención también se refiere a combinaciones de un compuesto de Fórmula o cualquier subgrupo de según se especifica en la con otros agentes El término se puede referir a un producto o kit que contenga un compuesto de Fórmula según se ha especificado y al menos otro compuesto capaz de tratar una infección provocada por el VHB se denomina en la presente agente como un preparado combinado para el uso secuencial o por separado en el tratamiento de infecciones provocadas por el En una la invención se refiere a una combinación de un compuesto de Fórmula o cualquier subgrupo de este con al menos un agente En una modalidad la invención se refiere a una combinación de un compuesto de Fórmula o cualquier subgrupo de este con al menos dos agentes En una modalidad la invención se refiere a una combinación de un compuesto de Fórmula o cualquier subgrupo de este con al menos tres agentes En una modalidad la invención se refiere a una combinación de un compuesto de Fórmula o cualquier subgrupo de este con al menos cuatro agentes La combinación de agentes conocidos tales como el adefovir o una combinación de y un compuesto de Fórmula o cualquier subgrupo de este se puede utilizar como una medicina en una terapia Metodos sintéticos generales Síntesis Los compuestos de Fórmula general I donde E es igual a nitrógeno y B y D son iguales a con A siendo igual a nitrógeno u esquema se pueden sintetizar tal y como se muestra en el esquema Un derivado del ácido fluorobenzoico II se acopla con una amina de estructura para proporcionar una sulfonamida El compuesto VI se obtiene mediante la formación de una amida entre un ácido carboxílico IV y una anilina por utilizando HATU en presencia de una base orgánica como diisopropiletilamina en La tioamida VII se puede obtener mediante la reacción de VI con un agente de tiación como el reactivo de Lawesson se hace reaccionar el compuesto VII con NH2OH en caso de que A sea igual a oxígeno o NH2NH2 en caso de que A sea igual a a una temperatura más elevada 120 150 en lo que proporciona el compuesto ESQUEMA 1 ESQUEMA 1 Como para la síntesis de compuestos de Fórmula general se puede utilizar una ruta como la descrita en el esquema El compuesto VIII se puede hacer reaccionar con una amina de Fórmula lo que proporciona un compuesto que se para obtener un compuesto de Fórmula por utilizando hidrazina en a 110 cuando A es igual a NH en el compuesto El compuesto X se puede transformar adicionalmente en un compuesto de Fórmula general por mediante un acoplamiento catalizado por cobre con la utilización de un ácido borónico ESQUEMA 3 El esquema 3 describe la síntesis general de compuestos de Fórmula general Se hace reaccionar un compuesto XII con un tioisocianato XIII y se cicla el intermedio que se forma para obtener un compuesto de Fórmula general por bajo la influencia de diciclohexilmetanodiimina o yoduro de Los compuestos de Fórmula general Xlla y Xllb se pueden preparar tal como se muestra en el esquema 4 y como se ejemplifica en la síntesis del compuesto 18 y ESQUEMA 4 NH2 Sección experimental Condiciones de LCMS A Información fase móvil de CH3CN de tiempo de 2 tiempo del gradiente desde hasta hasta hasta de la 50 Xtimate 3 Método B Información fase móvil H20 de CH3CN de tiempo de 10 tiempo del gradiente desde hasta hasta hasta hasta de la 50 50 x 5 Método C Información fase móvil H20 de CH3CN de tiempo de 10 tiempo del gradiente desde hasta hasta 4 hasta hasta de la 50 50 x 5 Método D Información fase móvil H20 de CH3CN de tiempo de 10 tiempo del gradiente desde hasta 1 hasta 5 hasta hasta de la 50 50 x 5 Metodo E Información fase móvil de CH3CN de tiempo de 10 tiempo del gradiente desde hasta hasta hasta hasta de la 50 Agilent Método F La medición de LC se realizó utilizando un UPLC Acquity con un calentador para la columna a 55 Se llevó a cabo una UPLC líquida de de fase inversa con a columna Acquity UPLC HSS T3 x 100 Waters con un caudal de Se emplearon dos fases móviles acetato de amonio 10 mM en fase móvil para aplicar unas condiciones de gradiente de un de A y un de B a un de A y un de B en minutos y posteriormente a un de A y un de B en minutos a un de A y un de B en Se utilizó un volumen de inyección de 1 El voltaje del cono fue de 30 V para el modo de ionización positivo y de 30 V para el modo de ionización Síntesis de los compuestos Se añadió a temperatura ambiente ciclohexanamina a ácido en EtOAc La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y a continuación se lavó con HCI 1N La fase orgánica se secó con y se concentró al lo que dio como resultado un sólido blanco que contenía ácido el cual se utilizó como tal en el siguiente paso sin una purificación A una parte del sólido obtenido anteriormente se añadieron y DIPEA en DMF y HATU a temperatura La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 Se añadieron EtOAc y agua y la mezcla se lavó con salmuera x 200 se secó con se filtró y concentró para proporcionar el compuesto Método Masa Una mezcla del compuesto 1 y de Lawesson 923 en tolueno se agitó a 110 durante 15 La mezcla se concentró al vacío para proporcionar un sólido amarillo Este que contenía el compuesto 2 se utilizó como tal en la siguiente Parte del sólido obtenido anteriormente que contenía el compuesto 2 y 17 en DMSO se agitaron a 150 durante 5 Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc Las fases orgánicas se lavaron con se secaron y se concentraron al vacío para proporcionar un El residuo obtenido se recristalizó en para proporcionar el compuesto 3 en forma de un sólido amarillo claro tras la filtración y el secado al Método Masa H RMN DMSO d ppm Parte del sólido obtenido anteriormente que contenía el compuesto 2 y en DMSO y agua se agitaron a 120 durante 5 Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc se lavó la fase orgánica con se secó y se concentró al para proporcionar un Este residuo se purificó mediante HPLC preparativa Synergi fase móvil agua purificada de fase móvil 30 durante 8 para proporcionar el compuesto 4 en forma de un sólido blanco Método Masa H RMN d ppm Compuesto 5 Se disolvieron ciclopentanamina 210 y NaOH 420 en THF y Se añadió ácido 210 a 0 La mezcla se agitó a 20 durante 12 La mezcla se lavó con acetato de etilo x 50 La fase acuosa se separó y se ajustó a un con HCI El precipitado formado se filtró y se secó al vacío para proporcionar el ácido El ácido y trietilamina se disolvieron en DMF Se añadió HATU a 0 y la mezcla se agitó a continuación a 20 durante 6 El disolvente se eliminó al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice éter de acetato de para proporcionar La 100 y el reactivo de Lawesson 100 se disolvieron en tolueno La mezcla se agitó a 120 durante 16 Se eliminaron los componentes volátiles al vacío y el residuo obtenido y se disolvieron en dioxano La mezcla se agitó durante 12 horas a 160 Se eliminó el disolvente al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución Phenomenex Synergi Diamonsil de un 25 a un de B en H20 de Caudal Se recogieron las fracciones puras y se basificaron hasta con una solución acuosa saturada de Los componentes orgánicos volátiles se eliminaron al vacío y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo x 20 Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con Se eliminó el disolvente al se suspendió el residuo obtenido en agua y la fase acuosa se liofilizó hasta sequedad para proporcionar el compuesto 5 Método Masa RMN d ppm 2 2 2 2 1 2 1 1 1 2 1 1 1 Compuesto 6 El compuesto 5 1 se disolvió en DMF Se añadieron CH3I 5 y K2C03 5 a la La mezcla se agitó a 110 durante 12 El disolvente se eliminó al El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución Phenomenex Synergi Diamonsil de un a un de B en de Caudal Se recogieron las fracciones puras y se basificaron hasta con una solución acuosa saturada de El disolvente orgánico se eliminó al vacío y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo x 20 Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con El disolvente se eliminó al El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina éter de acetato de El producto obtenido se suspendió en agua y CH3CN y la mezcla se liofilizó hasta sequedad para proporcionar el compuesto 6 Método Masa RMN d ppm 1H RMN d ppm Compuesto 7 El compuesto 5 se disolvió en DMF Se añadieron bromopropano 8 y 5 a la mezcla a 0 La mezcla se agitó a 0 durante 1 El disolvente se eliminó al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución Phenomenex Synergi Diamonsil de un a un de B en de Caudal Se recogieron las fracciones puras y se basificaron hasta con una solución acuosa saturada de Los componentes volátiles se eliminaron al vacío y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo x 20 Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con El disolvente se eliminó al el residuo obtenido se suspendió en agua y CH3CN y la mezcla se liofilizó hasta sequedad para proporcionar el compuesto 7 Método Masa RMN d ppm 4 6 4 1 1 2 1 1 1 2 1 1 Compuesto 8 El compuesto 5 se disolvió en y se añadieron ácido ciclopropilborónico 8 8 5 y DMAP La mezcla se agitó a 50 durante toda la El disolvente se eliminó al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución Phenomenex Synergi Dlamonsll de un a un de B en de Caudal Se recogieron las fracciones puras y se basificaron hasta con una solución acuosa saturada de Los componentes volátiles se eliminaron al La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo x 20 Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con Se eliminó el disolvente al vacío y el residuo obtenido se suspendió en agua y CH3CN La mezcla se liofilizó hasta sequedad para proporcionar el compuesto 8 Método Masa RMN d ppm 4 4 4 1 1 2 1 1 1 2 1 1 Compuesto 9 El compuesto 5 4 se disolvió en Ac20 La mezcla se agitó a 110 durante 12 El disolvente se eliminó al el residuo obtenido se lavó con H20 y dldorometano y se secó al vacío para proporcionar el compuesto 9 Método Masa ppm Compuesto 10 El compuesto 5 4 se disolvió en DMF Se añadió NaH 20 a la mezcla a 0 Se añadió gota a gota carbonoclorohidrato de metilo 20 a 0 La mezcla se agitó a 25 durante 12 Se añadió gota a gota a 0 El disolvente se eliminó al El residuo de lavó con H20 diclorometano y dimetilformamida y se secó al vacío para proporcionar el compuesto 10 Método Masa RMN d ppm Compuesto 11 Se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto 5 utilizando clorhidrato de en lugar de ciclopentilamina y en lugar de Método Masa Se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto 11 utilizando en lugar de Método Masa Compuesto 13 A una solución de cloruro de e en se añadió La mezcla resultante se agitó a 18 durante 2 La mezcla de reacción se lavó con HCI 1N y una solución acuosa saturada de se secó con Na2S04 y se concentró al vacío para proporcionar cruda A una solución de cruda en se añadió hldrazlna La mezcla resultante se calentó a reflujo a 110 durante 1 La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar cruda Se agitó una solución de acetato de cobre en CH2CI2 durante 5 Se añadieron sulfonamlda cruda ácido y diisopropiletilamina La mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo a 50 en durante toda la La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto 13 El producto crudo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución preparativa en fase inversa CH3CN en de desde un hasta un Se recogieron las fracciones puras que contenían el compuesto 13 y se eliminaron los componentes orgánicos al La fase acuosa se liofilizó hasta sequedad para proporcionar el compuesto 13 Método 367 Masa Se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto 12 utilizando metilhidrazina en lugar hidrazina Método Masa Compuesto 15 Se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto 5 utilizando isopropilamina en lugar de en lugar de fluoroanilina y metilhidrazina en lugar de hidrazina Método Masa H RMN d ppm 6 1 3 1 1 1 1 1 2 1 1 Compuesto 16 Se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto 15 utilizando clorhidrato de en lugar de Método Masa Compuesto 17 piridona y CH2CI2 se añadieron secuencialmente a un vial de 20 mL a 25 La mezcla se calentó mediante irradiación con microondas a 70 durante 1 La mezcla se desactivó con agua y se extrajo con diclorometano La fase orgánica se separó y se concentró al El residuo obtenido que contenía se utilizó sin cianuro de zinc 34 acetato de y se añadieron secuencialmente a 25 a un matraz de 250 La mezcla se calentó a 60 y se agitó durante 2 horas en una atmósfera de La mezcla se desactivó con agua y se extrajo con diclorometano La fase orgánica se separó y se concentró al El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de petróleo y acetato de para proporcionar La y níquel promovido por 280 se disolvieron en metanol La mezcla se agitó en una autoclave con hidrógeno gaseoso tres La mezcla se agitó a 50 durante 12 horas en atmósfera de hidrógeno La mezcla se filtró y los componentes volátiles se eliminaron al La cruda se utilizó en el siguiente paso sin La cruda y el se disolvieron en tolueno La mezcla se agitó a 120 durante 12 El disolvente se eliminó al El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice éter de de para proporcionar La y DCC se disolvieron en La mezcla se agitó a 120 durante 12 El disolvente se eliminó al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa CH3CN en agua de de un 0 a un Se recogieron las fracciones puras y se neutralizaron con El disolvente orgánico se eliminó al El precipitado formado se se lavó con y se secó con alto Se suspendió el residuo en agua y la fase acuosa se liofilizó hasta sequedad para proporcionar el compuesto 17 Método Masa H RMN d ppm 6 1 1 1 2 1 2 1 1 1 Compuesto 18 Cloruro de y tosilato de aminotetrahidrofurano 38 se añadieron secuencia Imente a 0 a CH2CI2 y se añadió lentamente La mezcla se calentó hasta 25 y se agitó durante 2 La mezcla se desactivó con agua y se extrajo con diclorometano La fase orgánica se separó y se concentró al El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna y se eluyó con éter de petróleo y acetato de etilo para proporcionar El compuesto 18 se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto utilizando en lugar de y en lugar de Método Masa Compuesto 19 Se calentó e hidrazina en EtOH a 85 durante 2 La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo durante 1 Los cristales blancos formados se separaron por se lavaron con etanol frío y se secaron al vacío a 50 durante 2 para proporcionar Se añadió en porciones una solución de metilfenilisotiocianato en THF durante 3 minutos a una solución de en THF y se agitó 90 La mezcla de reacción se concentró y el polvo blanco resultante se cristalizó en Los cristales blancos se separaron por filtración y se secaron al vacío a 50 A una solución de parte de los cristales blancos en THF se añadió NEt3 seguida por yoduro de La mezcla de reacción se dejó reposar durante toda la noche y a continuación se concentró al El residuo obtenido se agitó en 1M 100 Un precipitado amarillo se separó por se disolvió en una cantidad mínima de metanol y se cargó en un cartucho Porapak CX 5 g de Waters eluyó dos veces con metanol y el producto se eluyó con 2 volúmenes de NH3 Después de la concentración de la fracción del producto al el residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice un 2 a un de CH3OH en para proporcionar el compuesto 19 Método Masa H RMN d ppm 6 3 señal del protón bajo el pico de de acuerdo con un cosy 1 1 1 1 1 1 1 1 EJEMPLOS BIOLÓGICOS Actividad de los compuestos de Fórmula La actividad se determinó utilizando una línea de células transfectadas Se ha descrito que esta línea celular secreta unos niveles elevados relativamente uniformes de partículas de viriones del las cuales se ha demostrado que provocan una infección y enfermedad aguda y crónica en Para el ensayo las células se trataron dos veces durante tres días con el compuesto diluido en serie en placas de 96 pocilios por Después de 6 días de la actividad antivírica se determinó cuantificando el ADN del VHB purificado procedente de los viriones secretados utilizando PCR en tiempo real y una sonda y un conjunto de iniciadores específicos para el La actividad también se determinó utilizando la línea celular una línea celular estable que produce VHB de forma la cual replica el VHB en ausencia de doxiciclina Para el ensayo se indujo la replicación del VHB y a continuación se aplicó un tratamiento con el compuesto diluido en serie en placas de 96 pocilios por Después de 3 días de la actividad antivírica se determinó cuantificando el ADN intracelular del VHB utilizando PCR en tiempo real y una sonda y un conjunto de iniciadores específicos para el La citotoxicidad de los compuestos también se evaluó utilizando células incubadas durante 4 días en presencia de los La viabilidad de las células se evaluó utilizando un ensayo de Los resultados se presentan en el Cuadro CUADRO 1 insufficientOCRQuality

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de Fórmula (I) o un estereoisómero o forma tautomérica del mismo, en donde: A representa N, C u O; B representa C o N; D representa C o N; E representa C o N; en donde si A y E son N o C, están sustituidos opcionalmente con R4; Rx representa hidrógeno o alquilo Ci-C3; R2 representa alquilo Ci-Q, alquil Q-C3-R6, bencilo o un anillo saturado de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo constituido por O, S y N, como alquilo Cr o un anillo saturado de 3 a 7 miembros que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de ellos del grupo constituido por hidrógeno, halo, alquiloxi C1-C3, alquilo C1-G1, OH, CN, CFH2, CF2H o CF3; o Rt y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 5 a 7 miembros que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquiloxi C1-C4, alquilo C1-C3, OH, CN, CFH2, CF2H y CF3; cada R3 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, alquiloxi Q-G,, alquilo Cr , OH, CN, CFH2, CF2H, CF3 O un anillo saturado de 3 a 5 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, seleccionados cada uno de ellos independientemente del grupo constituido por O y N; R4 representa hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5, -(C=0)alquilo Q-G», -(C=0)-alquiloxi C1-C3 o en caso de que A o E sean iguales a C, R4 además puede ser halógeno; R5 representa hidrógeno o halógeno; Re representa un anillo saturado de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo constituido por O, S y N, como un anillo saturado de 3 a 7 miembros que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, alquiloxi CrC3, alquilo C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H o CF3; o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R2 representa alquilo C1-C3-R6 o cicloalquilo C4-C7, que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, alquiloxi C1-C3, alquilo C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3 y en donde R6 representa un cicloalquilo C4-C7 que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, alquiloxi C1-C3, alquilo C!-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque al menos un R3 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 o un anillo saturado de 3 a 5 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo constituido por O y N.

4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque tiene la Fórmula (Ib) o (Ic) en donde Ri, R2 y R3 son tal y como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R2 representa cicloalquilo C5 o cicloalquilo ( , que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo y alquilo C1-C4.

6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque al menos un R3 se selecciona independientemente entre flúor, alquilo Ci-3 o ciclopropilo.

7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque Ri representa hidrógeno o metilo.

8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R4 representa hidrógeno.

9.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un portador farmacéuticamente aceptable.

10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, para usarse en la prevención o el tratamiento de una infección provocada por el VHB en un mamífero.

11. Un producto que comprende (a) un compuesto de Fórmula (I) según se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y (b) otro inhibidor del VHB como una preparación combinada para uso simultáneo, secuencial o por separado en el tratamiento de infecciones provocadas por el VHB, en donde dichos (a) y (b) están adaptados para ser administrables de forma simultánea, separada o secuencial como una preparación combinada.

12. El uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una composición farmacéutica de la reivindicación 9, para preparar un medicamento para prevenir o tratar una infección por HBV en un mamífero.

13. El uso de un producto que comprende (a) un compuesto de fórmula I como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y (b) otro inhibidor de HBV, para preparar un medicamento para tratar infecciones por HBV, en donde (a) y (b) están adaptados para ser administrables de forma simultánea, separada o secuencial como una preparación combinada.