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ES2610758T3 - Derivados de sulfamoílo bicíclicos condensados y su uso como medicamentos en el tratamiento de la hepatitis B - Google Patents

Derivados de sulfamoílo bicíclicos condensados y su uso como medicamentos en el tratamiento de la hepatitis B Download PDF

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ES2610758T3
ES2610758T3 ES13756109.8T ES13756109T ES2610758T3 ES 2610758 T3 ES2610758 T3 ES 2610758T3 ES 13756109 T ES13756109 T ES 13756109T ES 2610758 T3 ES2610758 T3 ES 2610758T3
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ES
Spain
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alkyl
hydrogen
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group
compound
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ES13756109.8T
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English (en)
Inventor
Koen Vandyck
Wim Gaston Verschueren
Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
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Janssen Sciences Ireland ULC
Original Assignee
Janssen Sciences Ireland ULC
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** o un estereoisómero o forma tautomérica del mismo, en donde: A representa N, C u O; B representa C o N; D representa C o N; E representa C o N; en donde, si A y E son N o C, están opcionalmente sustituidos con R4; R1 representa hidrógeno o alquilo C1-C3; R2 representa alquilo C1-C6, alquil C1-C3-R6, bencilo, o un anillo saturado de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en O, S y N, estando dicho alquilo C1-C6 o un anillo saturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquiloxi C1- C3, alquilo C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H o CF3; o R1R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquiloxi C1-C4, alquilo C1-C3, OH, CN, CFH2, CF2H y CF3; cada uno de los R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquiloxi C1-C4, alquilo C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3 o un anillo saturado de 3-5 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en O y N; R4 representa hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5, -(C>=O)alquilo C1-C4, -(C>=O)-alquiloxi C1-C3 o, en el caso de que A o E sea igual a C, R4, además, puede ser halógeno; R5 representa hidrógeno o halógeno; R6 representa un anillo saturado de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en O, S y N, estando dicho anillo saturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquiloxi C1-C3, alquilo C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de sulfamoflo bidclicos condensados y su uso como medicamentos en el tratamiento de la hepatitis B Antecedentes de la Tecnica
El virus de la hepatitis B (VHB) es un virus de ADN con envoltura, parcialmente de doble cadena (ADNds) de la familia Hepadnavirus (Hepadnaviridae). Su genoma contiene 4 marcos de lectura solapantes: el gen de pre- nucleo/nucleo; el gen de la polimerasa; los genes L, M y S, que codifican las 3 protemas de la envoltura; y el gen X. Tras la infeccion, el genoma del ADN de cadena parcialmente doble (el ADN circular relajado; ADNrc) se convierte en un ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc) en el nucleo de la celula huesped y los ARNm virales se transcriben. Una vez encapsidado, el ARN pre-genomico (ARNpg), que tambien codifica la protema del nucleo y Pol, sirve como molde para la transcripcion inversa, que regenera parcialmente el genoma del ADNds (ADNrc) en la nucleocapside.
El VHB ha causado epidemias en partes de Asia y Africa, y es endemico en China. El VHB ha infectado aproximadamente 2 billones de personas en todo el mundo, de las cuales aproximadamente 350 millones de personas han desarrollado infecciones cronicas. El virus provoca la enfermedad de la hepatitis B y la infeccion cronica se correlaciona con un riesgo fuertemente incrementado para el desarrollo de cirrosis y carcinoma hepatocelular.
La transmision del virus de la hepatitis B resulta de la exposicion a sangre o fluidos corporales infecciosos, mientras que el ADN viral se ha detectado en la saliva, las lagrimas y la orina de portadores cronicos con alto titulo de ADN en el suero.
Existe una vacuna eficaz y bien tolerada, pero las opciones de tratamiento directo se limitan actualmente al interferon y los siguientes agentes antivirales; tenofovir, lamivudina, adefovir, entecavir y telbivudina.
Las heteroarildihidropirimidinas (HAP) se identificaron como una clase de inhibidores del VHB en cultivo de tejidos y modelos de animales (Weber et al, Antiviral Res. 54:. 69-78). Ademas, el documento WO2013/006394, publicado el 10 de enero de 2013, y el documento WO2013/096744, publicado el 27 de junio de 2013, se refieren a subclases de sulfamoil-arilamidas activas contra el VHB.
Entre los problemas con los que se pueden encontrar los agentes antivirales directos del VHB se encuentran la toxicidad, mutagenicidad, falta de selectividad, eficacia deficiente, escasa biodisponibilidad y dificultad de smtesis.
Existe la necesidad de inhibidores del VHB adicionales que puedan superar al menos uno de estos inconvenientes.
Descripcion de la Invencion
En un aspecto, la presente invencion proporciona compuestos, que pueden ser representados por la Formula (I):
imagen1
o un estereoisomero o forma tautomerica de los mismos, en donde:
A representa N, C u O;
B representa C o N;
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D representa C o N;
E representa C o N;
en donde, si A y E son N o C, estan opcionalmente sustituidos con R4;
Ri representa hidrogeno o alquilo C1-C3;
R2 representa alquilo C1-C6, alquil C1-C3-R6, bencilo, o un anillo saturado de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en O, S y N, estando dicho alquilo C1-C6 o un anillo saturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquiloxi C1- C3, alquilo C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H o CF3;
o R1R2, junto con el nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo saturado de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquiloxi C1-C4, alquilo C1-C3, OH, CN, CFH2, CF2H y CF3;
cada uno de los R3 se selecciona independientemente de hidrogeno, halo, alquiloxi C1-C4, alquilo C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3 o un anillo saturado de 3-5 miembros que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en O y N;
R4 representa hidrogeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5, -(C=O)alquilo C1-C4, -(C=O)-alquiloxi C1-C3 o, en el caso de que A o E sea igual a C, R4, ademas, puede ser halogeno;
R5 representa hidrogeno o halogeno;
R6 representa un anillo saturado de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en O, S y N, estando dicho anillo saturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquiloxi C1-C3, alquilo C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3;
o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos.
La invencion se refiere, ademas, a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula (I), y un soporte farmaceuticamente aceptable.
La invencion se refiere tambien a los compuestos de Formula (I) para uso como un medicamento, preferiblemente para uso en la prevencion o el tratamiento de una infeccion por VHB en un mairnfero.
En un aspecto adicional, la invencion se refiere a una combinacion de un compuesto de Formula (I), y otro inhibidor del HBV.
Definiciones
El termino "alquilo C1-3" o "alquilo C1-C3", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un radical hidrocarbilo de Formula CnH2n + 1, en la que n es un numero que oscila entre 1 y 3. En el caso de que alquilo C1-3 este acoplado a un radical adicional, se refiere a una formula CnH2n. Grupos alquilo C1-C3 comprenden de 1 a 3 atomos de carbono, mas preferiblemente 1 a 2 atomos de carbono. Alquilo C1-3 incluye grupos alquilo todo lineales o ramificados con entre 1 y 3 atomos de carbono y, por lo tanto, incluye tales como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo e /-propilo. Alquilo C1-4 como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 atomos de carbono tales como el grupo definido para alquilo C1-3 y butilo, y similares.
Alquilo C1-6, como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 atomos de carbono tales como los grupos definidos para alquilo C1-4 y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares.
El termino "alquiloxi C1-3", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un radical que tiene la formula --ORc, en la que Rces alquilo C1-3. Ejemplos no limitantes de alquiloxi C1-3 adecuados incluyen metiloxi (tambien metoxi), etiloxi (tambien etoxi), propiloxi e isopropiloxi.
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Tal como se utiliza en esta memoria, la expresion "anillo de 3-7 miembros saturado" significa un hidrocarburo dclico saturado con 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono y es generico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Un anillo saturado de este tipo contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos, de modo que al menos un atomo de carbono esta reemplazado por un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en particular de N y O. Ejemplos incluyen oxetano, tetrahidro-2H-piranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo , morfolinilo y pirrolidinilo.
Tal como se utiliza en esta memoria,
imagen2
significa un grupo bidclico condensado que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos, de modo que al menos B, D o E esta reemplazado por nitrogeno o A por N u O ((hetero-) arilo). El grupo (hetero-)arilo indicado solamente necesita tener un cierto grado de caracter aromatico. Ejemplos ilustrativos de grupos (hetero-)arilo incluyen, pero no se limitan a benzofurano, indol, isoindol, indazol, imidazopiridina y bencisoxazol. Se prefieren bencisoxazol e indazol.
Debe tenerse en cuenta que pueden existir diferentes isomeros de los diversos heterociclos dentro de las definiciones tal como se utiliza en toda la memoria descriptiva. Por ejemplo, pirrolilo puede ser IH-pirrolilo o 2H- pirrolilo.
El termino halo es generico para fluoro, cloro, bromo o yodo.
Tambien deberia senalarse que las posiciones de los radicales en cualquier resto molecular utilizado en las definiciones pueden estar en cualquier parte de dicho resto con tal de que sea qmmicamente estable. Por ejemplo, piridilo incluye 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; pentilo incluye 1-pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo.
Cuando cualquier variable (p. ej., halogeno o alquilo C1-4) aparece mas de una vez en cualquier constituyente, cada una de las definiciones es independiente.
Para uso terapeutico, las sales de los compuestos de formula (I) son aquellas en las que el ion conjugado es farmaceutica o fisiologicamente aceptable. Sin embargo, sales que tienen un ion conjugado farmaceuticamente inaceptable tambien pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparacion o purificacion de un compuesto farmaceuticamente aceptable de formula (I). Todas las sales, ya sean farmaceuticamente aceptables o no, estan incluidas dentro del ambito de la presente invencion.
Las formas de sal por adicion farmaceuticamente aceptables o fisiologicamente tolerables que los compuestos de la presente invencion son capaces de formar se pueden preparar convenientemente utilizando los acidos apropiados tales como, por ejemplo, acidos inorganicos tales como hidracidos halogenados, p. ej., acido clorddrico o bromddrico; acido sulfurico; hemisulfurico, mtrico; fosforico y acidos similares; o acidos organicos tales como, por ejemplo, acido acetico, aspartico, dodecil-sulfurico, heptanoico, hexanoico, nicotmico, propanoico, hidroxiacetico, lactico, piruvico, oxalico, malonico, sucdnico, maleico, fumarico, malico, tartarico, dtrico, metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico, p-toluenosulfonico, ciclamico, salidlico, p-amino-salidlico, pamoico y acidos similares.
Inversamente, dichas formas de sal por adicion de acidos se pueden convertir, por tratamiento con una base apropiada, en la forma de base libre.
El termino "sales" tambien comprende los hidratos y las formas de adicion de disolvente que los compuestos de la presente invencion son capaces de formar. Ejemplos de tales formas son, p. ej., hidratos, alcoholatos y similares.
Los presentes compuestos pueden existir tambien en sus formas tautomericas. Por ejemplo, formas tautomericas de grupos amida (-C(=O)-NH-) son iminoalcoholes (-C(OH)=N-). Las formas tautomericas, aunque no se indica explicitamente en las formulas estructurales representadas en esta memoria, pretenden estar incluidas dentro del alcance de la presente invencion.
La expresion formas estereoqmmicamente isomericas de compuestos de la presente invencion, tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, define todos los compuestos posibles constituidos por los mismos atomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de la presente invencion. A menos que se mencione o indique 5 otra cosa, la designacion qmmica de un compuesto abarca la mezcla de todas las posibles formas estereoqmmicamente isomericas que dicho compuesto puede poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereoisomeros y/o enantiomeros de la estructura molecular basica de dicho compuesto. Todas las formas estereoqmmicamente isomericas de los compuestos de la presente invencion, tanto en forma pura como en mezcla unas con otras, estan destinadas a ser abarcadas dentro del alcance de la presente invencion.
10 Formas estereoisomericas puras de los compuestos y compuestos intermedios como se menciona en esta memoria se definen como isomeros sustancialmente libres de otras formas enantiomericas o diastereomericas de la misma estructura molecular basica de dichos compuestos o compuestos intermedios. En particular, la expresion "estereoisomericamente puros" se refiere a compuestos o compuestos intermedios que tienen un exceso estereoisomerico de al menos 80% (es decir, mmimo un 90% de un isomero y maximo un 10% de los otros isomeros 15 posibles) hasta un exceso estereoisomerico de 100% (es decir, 100% de un isomero y nada del otro), mas en particular, compuestos o compuestos intermedios que tienen un exceso estereoisomerico de 90% hasta 100%, incluso mas en particular que tienen un exceso estereoisomerico de 94% hasta 100% y lo mas en particular que tienen un exceso estereoisomerico de 97% hasta 100%. Las expresiones "enantiomericamente puros" y "diastereomericamente puros" deben entenderse de manera similar, pero entonces teniendo en cuenta el exceso 20 enantiomerico, respectivamente el exceso diastereomerico de la mezcla en cuestion.
Formas estereoisomericas puras de los compuestos y compuestos intermedios de esta invencion se pueden obtener mediante la aplicacion de procedimientos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, los enantiomeros pueden separarse unos de otros mediante cristalizacion selectiva de sus sales diastereomericas con acidos o bases opticamente activos. Ejemplos de los mismos son acido tartarico, acido dibenzoiltartarico, acido ditoluoiltartarico y acido 25 canfosulfonico. Alternativamente, los enantiomeros pueden separarse por tecnicas cromatograficas utilizando fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoqmmicamente isomericas puras tambien se pueden derivar de las correspondientes formas estereoqmmicamente isomericas puras de los materiales de partida apropiados, siempre que la reaccion se produzca de forma estereoespedfica. Preferiblemente, si se desea un estereoisomero espedfico, dicho compuesto se sintetizara por metodos de preparacion estereoespedficos. Estos metodos emplearan 30 ventajosamente materiales de partida enantiomericamente puros.
Los racematos diastereomericos de formula (I) pueden obtenerse por separado por metodos convencionales. Metodos de separacion fisica apropiados que pueden emplearse ventajosamente son, por ejemplo, cristalizacion selectiva y cromatografia, por ejemplo cromatografia en columna.
La presente invencion tambien pretende incluir todos los isotopos de atomos que aparecen en los presentes 35 compuestos. Los isotopos incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferentes numeros de masa. A modo de ejemplo general y sin limitacion, los isotopos de hidrogeno incluyen tritio y deuterio. Los isotopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Descripcion detallada de la invencion
Siempre que se utilice en lo sucesivo en esta memoria, la expresion "compuestos de formula (I)",
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o “los presentes compuestos” o una expresion similar pretende incluir los compuestos de sales de formula general (I), (la), (Ib), (I-I), (I-II), y mezclas racemicas y cualesquiera subgrupos de los mismos.
De acuerdo con la invencion, en la formula (I),
A representa N, C u O;
5 B representa C o N;
D representa C o N;
E representa C o N;
en donde, si A y E son N o C, estan opcionalmente sustituidos con R4;
R1 representa hidrogeno o alquilo C1-C3;
10 R2 representa alquilo C1-C6, alquil C1-C3-R6, bencilo, o un anillo saturado de 3-7 miembros que contiene
opcionalmente uno o mas heteroatomos seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en O, S y N, estando dicho alquilo C1-C6 o un anillo saturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquiloxi C1- C3, alquilo C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H o CF3;
15 o R1R2, junto con el nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo saturado de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquiloxi C1-C4, alquilo C1-C3, OH, CN, CFH2, CF2H y CF3;
cada uno de los R3 se selecciona independientemente de hidrogeno, halo, alquiloxi C1-C4, alquilo C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3 o un anillo saturado de 3-5 miembros que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos 20 seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en O y N;
R4 representa hidrogeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5, -(C=O)alquilo C1-C4, -(C=O)-alquiloxi C1-C3 o, en el caso de que A o E sea igual a C, R4, ademas, puede ser halogeno;
R5 representa hidrogeno o halogeno;
R6 representa un anillo saturado de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos 25 seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en O, S y N, estando dicho anillo saturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquiloxi C1-C3, alquilo C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3.
En una primera realizacion de la invencion, R4 representa hidrogeno, cicloalquilo C3-C5, - C=O)alquilo C1-C4, -(C=O)- alquiloxi C1-C3 o, en el caso de que A o E sea igual a C, R4, ademas, puede ser halogeno.
30 En una realizacion de la invencion, R1 representa hidrogeno o metilo. En una segunda realizacion de la presente invencion, R2 representa alquil C1-C3-R6 o cicloalquilo C4-C7,estando opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquiloxi C1- C3, alquilo C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3.
y en donde R6 representa un cicloalquilo C4-C7, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes 35 seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquiloxi C1-C3, alquilo C1- C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3.
En una tercera realizacion, R2 representa cicloalquilo C4-C7, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquiloxi C1-C3, alquilo C1- C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3. En aun otra realizacion, R2 representa cicloalquilo C5 o cicloalquilo C6, opcionalmente 40 sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrogeno, halo y alquilo C1-C4.
En otra realizacion R3 representa fluor, alquilo C1-C3 o ciclopropilo. Preferiblemente, al menos un R3 representa metilo, /-propilo o ciclopropilo. En otra realizacion, un R3 representa metilo, /-propilo o ciclopropilo, y el otro R3 representa fluor o hidrogeno.
45 Preferiblemente, R4 representa hidrogeno.
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En una realizacion preferida, los compuestos se representan por la Formula (I-I) o (I-II)
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en donde R1, R2, R3se definen como anteriormente.
Otras combinaciones de cualquiera de las sub-realizaciones o realizaciones preferidas tambien se contemplan para estar dentro del alcance de la presente invencion.
Los mas preferidos son los compuestos que se muestran en la tabla 1.
En un aspecto adicional, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeutica o profilacticamente eficaz de un compuesto de Formula (I) tal como se especifica en esta memoria, y un soporte farmaceuticamente aceptable. Una cantidad profilacticamente eficaz en este contexto es una cantidad suficiente para prevenir una infeccion por el VHB en sujetos en riesgo de ser infectados. Una cantidad terapeuticamente eficaz en este contexto es una cantidad suficiente para estabilizar la infeccion por el VHB, para reducir la infeccion por el VHB, o para erradicar la infeccion por el VHB en los sujetos infectados. En aun un aspecto adicional, esta invencion se refiere a un procedimiento de preparacion de una composicion farmaceutica tal como se especifica en esta memoria, que comprende mezclar mtimamente un soporte farmaceuticamente aceptable con una cantidad terapeutica o profilacticamente eficaz de un compuesto de Formula (I), tal como se especifica en esta memoria.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion o cualquier subgrupo de los mismos pueden formularse en diversas formas farmaceuticas para fines de administracion. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones empleadas usualmente para farmacos de administracion sistemica. Para preparar las composiciones farmaceuticas de esta invencion, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal por adicion, como el ingrediente activo se combina en mezcla mtima con un soporte farmaceuticamente aceptable, soporte que puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion. Estas composiciones farmaceuticas son deseables en forma de dosificacion unitaria adecuada, particularmente para la administracion por via oral, rectal, percutanea o por inyeccion parenteral. Por ejemplo, en la preparacion de las composiciones en forma de dosificacion oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmaceuticos habituales tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones lfquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o soportes solidos tales como almidones, azucares, caolm, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pfldoras, capsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administracion, los comprimidos y las capsulas representan las formas unitarias de dosificacion oral mas ventajosas, en cuyo caso se emplean soportes farmaceuticos solidos. Para las composiciones parenterales, el soporte comprendera normalmente agua esteril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Se pueden preparar disoluciones inyectables, por ejemplo, en que el soporte comprende solucion salina, solucion de glucosa o una mezcla de solucion salina y solucion de glucosa. Tambien se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear soportes lfquidos, agentes de suspension y similares apropiados. Tambien se incluyen preparaciones en forma solida destinadas a ser convertidas, poco antes de su uso, en preparaciones en forma lfquida. En las composiciones adecuadas para la administracion percutanea, el soporte comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetracion y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no introducen un efecto deletereo significativo en la piel. Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar tambien por inhalacion oral o insuflacion en forma de una disolucion, una suspension o un polvo seco utilizando cualquier sistema de administracion conocido en la tecnica.
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Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmaceuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificacion unitaria para facilidad de administracion y uniformidad de dosificacion. Forma de dosificacion unitaria, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada una de las unidades una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado en asociacion con el soporte farmaceutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificacion unitaria son comprimidos (incluyendo comprimidos con muesca o recubiertos), capsulas, pfldoras, supositorios, paquetes de polvos, obleas, disoluciones o suspensiones inyectables y similares, y multiplos segregados de los mismos.
Los compuestos de Formula (I) son activos como inhibidores del ciclo de replicacion del VHB y se pueden utilizar en el tratamiento y la profilaxis de la infeccion por VHB o enfermedades asociadas con el VHB. Estas ultimas incluyen fibrosis progresiva del hugado, inflamacion y necrosis que conduce a cirrosis, enfermedad hepatica en fase terminal y carcinoma hepatocelular.
Debido a sus propiedades antivirales, particularmente sus propiedades anti-VHB, los compuestos de Formula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, son utiles en la inhibicion del ciclo de replicacion del VHB, en particular en el tratamiento de animales de sangre caliente, en particular seres humanos, infectados con el VHB, y para la profilaxis de infecciones por el VHB. La presente invencion se refiere, ademas, a un metodo de tratamiento de un animal de sangre caliente, en particular seres humanos, infectados por el VHB, o que estan en riesgo de infeccion por el VHB, comprendiendo dicho metodo la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I).
Los compuestos de Formula (I), tal como se especifica en esta memoria, por lo tanto, pueden ser utilizados como una medicina, en particular como medicina para tratar o prevenir la infeccion por el VHB. Dicho uso como medicina o metodo de tratamiento comprende la administracion sistemica a sujetos infectados por el VHB o a sujetos susceptibles a la infeccion por el VHB de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas con la infeccion por el VHB o una cantidad eficaz para prevenir la infeccion por el VHB.
La presente invencion tambien se refiere al uso de los presentes compuestos en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de la infeccion por el VHB.
En general, se contempla que una cantidad antiviral diaria eficaz sena de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg, o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida en forma de dos, tres, cuatro o mas sub-dosis a intervalos apropiados a lo largo del dfa. Dichas sub-dosis pueden formularse como formas de dosificacion unitaria, por ejemplo, que contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, o aproximadamente 1 a aproximadamente 300 mg, o aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 2 a aproximadamente 50 mg de ingrediente activo por forma de dosificacion unitaria.
La presente invencion tambien se refiere a combinaciones de un compuesto de formula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, tal como se especifica en esta memoria, con otros agentes anti-VHB. El termino "combinacion" puede referirse a un producto o kit que contiene (a) un compuesto de Formula (I) tal como se especifica anteriormente y (b) al menos otro compuesto capaz de tratar la infeccion por el VHB (en adelante designado como agente anti-VHB), como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones por el VHB. En una realizacion, la invencion se refiere a la combinacion de un compuesto de formula (I) o cualquier subgrupo del mismo con al menos un agente anti-VHB. En una realizacion particular, la invencion se refiere a la combinacion de un compuesto de formula (I) o cualquier subgrupo del mismo con al menos dos agentes anti-VHB. En una realizacion particular, la invencion se refiere a la combinacion de un compuesto de formula (I) o cualquier subgrupo del mismo con al menos tres agentes anti-VHB. En una realizacion particular, la invencion se refiere a la combinacion de un compuesto de formula (I) o cualquier subgrupo del mismo con al menos cuatro agentes anti-VHB.
La combinacion de agentes anti-VHB previamente conocidos tales como el interferon-a (IFN-a), interferon pegilado- a, 3TC, adefovir o una combinacion de los mismos, y un compuesto de formula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, se puede utilizar como un medicamento en una terapia de combinacion.
Metodos sinteticos generales
Smtesis generica:
Los compuestos de formula general (la) (compuesto I en que E es igual a nitrogeno y B y D son iguales a carbono, con A igual a nitrogeno u oxfgeno, esquema 1) se puede sintetizar tal como se muestra en el esquema 1. Un derivado de acido 5-(clorosulfonil)-2-fluorobenzoico II se acopla con una amina de estructura Ill, resultando la sulfonamida IV. A traves de una formacion de amida entre el acido carboxflico IV y la anilina V, por ejemplo 5 utilizando HATU en presencia de una base organica tal como N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) en DMF, se obtiene el compuesto VI. La tioamida VII puede obtenerse mediante la reaccion de VI con un agente de tiacion tal como el reactivo de Lawesson (2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro). Finalmente, el compuesto VII se hace reaccionar con NH2OH en el caso de que A sea igual a oxfgeno, o NH2NH2 en el caso de que A sea igual a nitrogeno, a temperatura mas alta (por ejemplo 120° -150°C en DMSO) resultando el compuesto Ia.
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Alternativamente, para la smtesis de compuestos de formula general (Ia), se puede utilizar la ruta tal como se describe en el Esquema 2. El compuesto VIII se puede hacer reaccionar con una amina de formula (III), resultando el compuesto IX, que se cicla para formar un compuesto de formula X, por ejemplo utilizando hidrazina en iPrOH a 110°C cuando A es igual a NH en el compuesto X. El compuesto X se puede transformar adicionalmente en un 15 compuesto de formula general (Ia), por ejemplo mediante un acoplamiento catalizado por cobre con el uso de un acido boronico XI.
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El Esquema 3 describe la smtesis general de compuestos de formula general (Ib). Haciendo reaccionar el compuesto XII con un tioisocianato XIII y ciclando el compuesto intermedio formado en el compuesto de formula general (Ib), por ejemplo bajo la influencia de N,N'-diciclohexilmetandiimina o yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio. Los 5 compuestos de formula general XIIa y XIIb se pueden preparar tal como se muestra en el Esquema 4 y como se ejemplifica en la smtesis de los compuestos 17, 18 y 19.
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Parte Experimental: Condiciones de LCMS:
10 Metodo A: General: fase movil A: H2O (TFA al 0,1%; B: CH3CN (TFA al 0,05%) Tiempo de Parada: 2 min; tiempo de gradiente (min) [% A/% B] 0,01 [90/10 ] a 0,9 [20/80] a 1,5 [20/80] a 1,51 [90/10]; caudal: 1,2 mL/min; temp. de la columna: 50°C, Xtimate c18 2,1 * 30 mm, 3 pm.
Metodo B: General: fase movil A: H2O (TFA al 0,1%; B: CH3CN (TFA al 0,05%) Tiempo de Parada: 10 min; tiempo de gradiente (min) [% A/% B] 0,0 [90/10] a 0,8 [90/10] a 4,5 [20/80] a 7,5 [20/80] a 8,0 [90/10]; caudal: 0,8 mL/min; 15 temp. de la columna: 50°C, YMC-pACK OdS AQ, 50 x 2,0 mm, 5 pm.
Metodo C: General: fase movil A: H2O (TFA al 0,1%; B: CH3CN (TFA al 0,05%) Tiempo de Parada: 10 min; tiempo de gradiente (min) [% A/% B] 0,0 [70/30] a 0,8 [70/30] a 4 [10/90] a 7,5 [10/90] a 8,0 [70/30]; caudal: 0,8 mL/min; temp. de la columna: 50°C yMc-pAcK ODS-AQ, 50 x 2,0 mm, 5 pm.
Metodo D: General: fase movil A: H2O (TFA al 0,1%; B: CH3CN (TFA al 0,05%) Tiempo de Parada: 10 min; tiempo 20 de gradiente (min) [% A/% B] 0,0 [100/0] a 1 [100/0] a 5 [40/60] a 7,5 [40/60] a 8,0 [100/0]; caudal: 0,8 mL/min; temp. de la columna: 50°C, YMC-PACK ODS -AQ, 50 x 2,0 mm 5 pm.
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Metodo E: General: fase movil A: H2O (TFA al 0,1%); B: CH3CN (TFA al 0,05%) Tiempo de Parada: 10 min; tiempo de gradiente (min) [% A/% B] 0,0 [90/10] a 0,8 [90/10] a 4,5 [20/80] a 7,5 [20/80]; 9,5 [90/10] caudal: 0,8 mL/min; temp. de la columna: 50°C, Agilent TC-C18, 50 x 2,1 mm, 5 ^m
Metodo F: La medicion LC se realizo utilizando un UPLC Acquity (Waters) con el calentador de columna (ajustado a 55°C). UPLC (cromatograffa Kquida de ultra-resolucion) se llevo a cabo en una columna Acquity UPLC HSS T3 (1,8 Lim, 2,1 x 100 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 mL/min. Dos fases moviles (A: acetato de amonio 10 mM en H2O/acetonitrilo 95/5; fase movil B: acetonitrilo) se utilizaron para ejecutar una condition de gradiente desde 100% de A y 0% de B a 5% de A y 95% de B en 2.1 minutos y posteriormente a 0% de Ay 100% de B en 0,9 minutos a 5% de Ay 95% de B en 0,5 min. Se utilizo un volumen de inyeccion de 1 ^l. La tension del cono era 30 V para el modo de ionization positivo y 30 V para el modo de ionization negativo.
Sintesis de compuestos:
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A acido 5-(clorosulfonil)-2-fluorobenzoico (5,5 g, 23,05 mmol) en EtOAc (75 mL) se anadio ciclohexanamina (6,86 g, 69,15 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos y seguidamente se lavo con HCl 1N (50 mL). La fase organica se seco sobre MgSO4 y se concentro en vado, dando como resultado un solido blanco (6 g) que contema acido 5-(N-ciclohexilsulfamoil)-2-fluorobenzoico, que se utilizo como tal en la siguiente etapa sin purification adicional. A parte del solido anterior obtenido (1,5 g) se anadieron 4- fluoroanilina (553 mg, 4,98 mmol) y DIPEA (1,287 g, 9,96 mmol) en DMF (30 mL), HATU (2,27 g, 5,97 mmol) a la temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. Se anadieron EtOAc (300 mL) y agua (200 mL) y la mezcla se lavo con salmuera (2 x 200 mL), se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro, resultando el compuesto 1. Metodo A; Rt: 1,12 min. m/z: 395,1 (M + H)+ Masa exacta: 394,1;
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Una mezcla del compuesto 1 (1,5 g, 3,8 mmol) y 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson 923 mg, 2,28 mmol) en tolueno (40 mL) se agito a 110°C durante 15 horas. La mezcla se concentro en vado, resultando un solido amarillo (2,2 g). Este solido, que contiene el compuesto 2, se utilizo como tal en la siguiente reaccion.
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Parte del solido obtenido anteriormente que contiene compuesto 2 (700 mg) y N2H4.H2O (546 mg, 17 mmol) en DMSO (15 mL) se agito a 150°C durante 5 horas. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (150 mL). Las capas organicas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron en vacfo, resultando un residuo. El residuo obtenido se recristalizo en MeOH-agua, resultando el compuesto 3 en forma de un solido amarillo claro (280 mg) despues de filtration y secado en vacfo. Metodo B; Rt: 4,52 min. m/z: 389,2 (M + H)+ Masa exacta: 388,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 12,41 (1 H, s), 9,26 (1 H, s), 8,60 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 7,66-7,82 (3 H, m), 7,41-7,62 (2 H, m), 7,02 - 7,21 (2 H, m), 2,78-3,04 (1 H, m), 1,46-1,69 (4 H, m), 1,32-1,46 (1 H, m), 0,89 - 1,30 (5H, m)
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Parte del solido obtenido anteriormente que contiene compuesto 2 (1 g), Na2CO3(2,58 g, 24,3 mmol) y NH2OH.HCl (1,69 g, 24,3 mmol) en DMSO (20 mL) y agua (4 mL) se agito a 120°C durante 5 horas. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (150 mL), la capa organica se lavo con salmuera, se seco y se concentro en vacfo, resultando un residuo. Este residuo se purifico mediante HPLC preparativa (Phenomenex Synergi max-RP 150x30mm; fase movil A: agua purificada (TFA al 0.075%, V/V); Fase movil B: acetonitrilo; caudal: 30 mL/min; Gradiente: 53-83 % durante 8 minutos, resultando el compuesto 4 en forma de un solido blanco (120 mg) Metodo C; Rt:. 3,79 min m/z: 390,3 (M + H)+ Masa exacta: 389,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,90 (1 H, s), 8,75 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,04 (1 H, dd, J = 9,0, 1,5 Hz), 7,83 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,67 - 7,73 (2 H, m), 7,16 - 7,30 (2 H, m), 2,90 - 3,02 (1 H, m), 1,48 - 1,65 (4 H, m), 1,37-1,49 (1 H, m), 0,95-1,21 (5 H, m)
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Ciclopentanamina (17,85 g, 210 mmol) y NaOH (16,8 g, 420 mmol) se disolvieron en THF (300 mL) y H2O (300 mL). Se anadio acido 5-(clorosulfonil)-2-fluorobenzoico (50 g, 210 mmol) a 0°C. La mezcla se agito a 20°C durante 12 horas. La mezcla se lavo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa acuosa se separo y se ajusto a pH = 3 con HCl 1N. El precipitado formado se filtro y seco en vacfo, resultando acido 5-(N-ciclopentilsulfamoil)-2-fluorobenzoico (40 g). Acido 5-(N-ciclopentilsulfamoil)-2-fluorobenzoico (40 g, 139,4 mmol), 4-fluoroanilina (19,3 g, 167,2 mmol) y trietilamina (28,2 g, 278,8 mmol) se disolvieron en dMf (400 mL). Se anadio HATU (63 g, 167,2 mmol) a 0°C y la mezcla se agito seguidamente a 20°C durante 6 horas. El disolvente se separo en vacio y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: eter de petroleo:acetato de etilo = 5:1) resultando 5-(N-ciclopentilsulfamoil)-2-fluoro-N-(4-fluorofenil)benzamida (38 g). 5-(N-ciclopentilsulfamoil)-2-fluoro-N- (4-fluorofenil)benzamida (38 g, 100 mmol) y reactivo de Lawesson (40,4 g, 100 mmol) se disolvieron en tolueno (1000 mL). La mezcla se agito a 120°C durante 16 horas. Los componentes volatiles se separaron en vacio y el residuo obtenido y N2H4.H2O (80 mL) se disolvio en 1,4-dioxano (500 mL). La mezcla se agito durante 12 horas a 160°C. El disolvente se separo en vacio y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa ffquida de alta resolution (Columna: Phenomenex Synergi Diamonsil 150*20 mm*5 um. Metodo: 25 a 55% de B en A; A: H2O + TFA al 0,1% B: CH3CN. Caudal (mL/min): 40). Las fracciones puras se recogieron y se basificaron a pH = 7 con NaHCO3 acuoso saturado. Los componentes volatiles organicos se separaron en vacio y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas organicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se separo en vacio, el residuo obtenido se suspendio en agua (5 mL) y la capa acuosa se liofilizo hasta sequedad, resultando el compuesto 5 (15 g). Metodo B; Rt: 4,14 min. m/z: 375,2 (M + H)+; Masa exacta: 374,1; 1H RMN (600 MHz, DMSO^) 5 ppm 1,26-1,33 (m, 2 H), 1,33-1,40 (m, 2 H), 1,49-1,56 (m, 2 H), 1,56-1,61 (m, 2 H),
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3,40 (quin, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,14 (t, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,47 (s ancho, 1 H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 9,1, 4,8 Hz, 2 H), 8,64 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 9,28 (s, 1 H), 12,37 (s ancho, 1 H).
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Compuesto 5 (400 mg, 1 mmol) se disolvio en DMF (50 mL). CH3I (0,71 g, 5 mmol) y K2CO3 (0,69 g, 5 mmol) se anadieron a la mezcla. La mezcla se agito a 110°C durante 12 horas. El disolvente se separo en vado. El residuo se purifico por cromatograffa l^quida de alta resolucion (Columna: Phenomenex Synergi Diamonsil 150*20 mm*5 um. Metodo:. 25% a 55% de B en A; A: H2O + TFA al 0,1% B: CH3 CN. Caudal (mL/min): 40). Las fracciones puras se recogieron y se basificaron a pH = 7 con NaHCO3 acuoso saturado. El disolvente organico se separo en vado y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas organicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se separo en vado. El residuo se purifico por cromatograffa en capa fina (eluyente: eter de petroleo: acetato de etilo = 1: 1). El producto obtenido se suspendio en agua (5 mL) y CH3CN (2 mL) y la mezcla se liofilizo hasta sequedad, resultando el compuesto 6 (53 mg). Metodo D; Rt: 5,87 min. m/z: 389,2 (M + H)+ Masa exacta: 388,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,32 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 7,67-7,81 (3 H, m), 7,58-7,67 (1 H, m), 7,46 (1 H, d, J = 6,5 Hz), 7,12 (2 H, t, J = 8,8 Hz), 3,93 (3 H, s), 3,33-3,40 (1 H, m), 1,42-1,66 (4 H, m), 1,16-1,42 (4 H, m). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 8,26 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 7,80 (1 H, dd, J = 8,9, 1,6 Hz), 7,46-7,55 (2 H, m) , 7,34 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,03 (2 H, t, J = 8,7 Hz), 6,48 (1 H, s), 4,46 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 3,98 (3 H, s), 3,52-3,66 (1 H, m), 1,69-1,83 (2 H, m), 1,57-1,66 (2 H, m), 1,45-1,54 (2 H, m), 1,26-1,45 ( 2H, m).
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Compuesto 5 (600 mg, 1,6 mmol) se disolvio en DMF (50 mL). 2-bromopropano (0,98 g, 8 mmol) y K2CO3 (0,45 g, 5 mmol) se anadieron a la mezcla a 0°C. La mezcla se agito a 0°C durante 1 hora. El disolvente se separo en vado y el residuo obtenido se purifico por cromatograffa lfquida de alta resolucion (Columna: Phenomenex Synergi Diamonsil 150*20 mm*5 um Metodo:. 25% a 55% de B en A, A: H2O + TFA al 0,1% B: CH3CN. Caudal (mL/min): 40). Las fracciones puras se recogieron y se basificaron a pH = 7 con un NaHCO3 acuoso saturado. Los componentes volatiles se separaron en vado y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas organicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se separo en vado, el residuo obtenido se suspendio en agua (5 mL) y CH3CN (2 mL) y la mezcla se liofilizo hasta sequedad resultando el compuesto 7 (420 mg). Metodo E; Rt: 4,90 min. m/z: 417,1 (M + H)+ Masa exacta: 16,2. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,27-1,41 (m, 4 H), 1,48 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,51-1,63 (m, 4 H), 3,38 (quin, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,91 (spt, J = 6,5 Hz, 1 H), 7,15 (t, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,48 (s ancho, 1 H), 7,71 (d , J = 9,0 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 9,0, 1,6 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 9,0, 4,8 Hz, 2 H), 8,61 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz , 1 H), 9,34 (s, 1 H).
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Compuesto 5 (600 mg, 1,6 mmol) se disolvio en 1,4-dioxano (50 mL) y se anadieron acido ciclopropilboronico (690 mg, 8 mmol), Cu(OAc)2(181 mg, 8 mmol), Cs2CO3(0,45 g, 5 mmol) y DMAP (200 mg, 1,634 mmol). La mezcla se agito a 50°C durante la noche. El disolvente se separo en vado y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa Kquida de alta eficacia (Columna: Phenomenex Synergi Diamonsil 150*20 mm*5 um. Metodo: de 25% a 55% de B en A. A: H2O + TFA al 0,1% B: CH3CN. Caudal (mL/min): 40). Las fracciones puras se recogieron y se basificaron a pH = 7 con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3. Los componentes volatiles se separaron en vado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas organicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se separo en vado y el residuo obtenido se suspendio en agua (5 mL) y CH3CN (2 mL). La mezcla se liofilizo hasta sequedad, resultando el compuesto 8 (380 mg). Metodo E; Rt: 4,74 min. m/z: 415,1 (M + H)+ Masa exacta: 414,2. 1H RMN (600 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1,11-1,15 (m, 4 H), 1,211,41 (m, 4 H), 1,45-1,66 (m, 4 H), 3,39 (sxt, J = 6,7 Hz, 1 H), 3,61-3,68 (m, 1 H), 7,15 (t, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,51 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,9 , 0,5 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 9,0, 4,8 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 8,9, 1,7 Hz, 2 H), 8,62 (dd, J = 1,8, 0,6 Hz, 1 H), 9,34 (s, 1 H).
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Compuesto 5 (1,5 g, 4 mmol) se disolvio en Ac2O (50 mL). La mezcla se agito a 110°C durante 12 horas. El disolvente se separo en vado, el residuo obtenido se lavo con H2O (5 mL) y diclorometano (5 mL) y se seco en vado, resultando el compuesto 9 (1,35 g). Metodo B; Rt: 4,70 min. m/z: 417,2 (M + H) +Masa exacta: 416,1. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,81 (1 H, s), 8,80 (1 H, dd, J = 1,8, 0,5 Hz), 8,43 (1 H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz ), 8,03 20 (1 H, dd, J = 8,8, 1,8 Hz), 7,79-7,87 (2 H, m), 7,71 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 7,18 (2 H, t, J = 9,0 Hz), 3,45 (1 H, sxt, J =
7,0 Hz), 2,66 (3 H, s), 1,55 a 1,63 (2 H, m), 1,45-1,56 (2 H, m), 1,32-1,39 (2 H , m), 1,24-1,32 (2 H, m)
5
10
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Compuesto 5 (1,5 g, 4 mmol) se disolvio en DMF (20 mL). Se anadio NaH (0,48 g, 20 mmol) a la mezcla a 0°C. Se anadio clorocarbonato de metilo (1,89 g, 20 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla se agito a 25°C durante 12 horas. Se anadio H2O (5 mL) gota a gota a 0°C. El disolvente se separo en vado. El residuo se lavo con H2O (5 mL), diclorometano (10 mL) y N,N-dimetilformamida (5 mL) y se seco en vado, resultando el compuesto10 (1,33 g).
5 Metodo B; Rt: 4,54 min. m/z: 433,1 (M + H)+ Masa exacta: 432,1. 1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,97 (1 H, s), 8,92 (1 H, dd, J = 1,8, 0,6 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,07 (1 H, dd, J = 8,8, 1,8 Hz), 7,88-7,95 (2 H, m), 7,79
imagen18
10 Preparado de manera similar a como se describe para el compuesto 5 utilizando hidrocloruro de (3S)- tetrahidrofuran-3-amina en lugar de ciclopentilamina y 3,4-difluoroanilina en lugar de 4-fluoroanilina. Metodo D; Rt: 5,5 min. m/z: 395,2 (M + H)+Masa exacta: 394,1.
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Preparado de manera similar a como se describe para el compuesto 11, utilizando 4-fluoro-3-metil-anilina en lugar 15 de 3,4-difluoroanilina. Metodo B; Rt: 4,15 min. m/z: 391,2 (M + H)+ Masa exacta: 390,1.
imagen20
A una disolucion de cloruro de 3-ciano-4-fluorobencenosulfonilo (3 g, 13,7 mmol) e isopropilamina (1,211 g, 20,49 mmol) en CH2Cl2 (30 mL) se anadio N,N-diisopropiletilamina (3,53 g, 27,3 mmol). La mezcla resultante se agito a
18°C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se lavo con HCl 1 N (25 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (25 mL), se seco sobre Na2SO4 y se concentro en vado, reusultando 3-ciano-4-fluoro-N-isopropil-bencenosulfonamida bruta (3,4 g). A una disolucion de 3-ciano-4-fluoro-N-isopropil-bencenosulfonamida bruta (2,9 g) en 2-propanol (30 mL) se anadio hidrazina (0,77 g, 23,9 mmol). La mezcla resultante se calento a reflujo a 110° durante 1 hora. La mezcla se 5 concentro a presion reducida, resultando 3-amino-N-isopropil-1H-indazol-5-sulfonamida bruta (4,1 g). Una disolucion de acetato de cobre (II) (714 mg, 3,93 mmol) en CH2Cl2 (15 mL) se agito durante 5 minutos. Se anadieron 3-amino-N-isopropil-1H-indazol-5-sulfonamida bruta (1 g), acido 3,4-difluorofenilboronico (620,9 mg, 3,9 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (508 mg, 3,9 mmol). La mezcla resultante se agito y se calento a reflujo a 50°C bajo O2 durante la noche. La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (20 mL). Las 10 capas organicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presion reducida, resultando el compuesto 13 bruto. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa lfquida de alto rendimiento preparativa en fase inversa (eluyente: CH3CN en H2O (NH3.H2O al 0,05%) de 38% a 68%, v/v). Se recogieron las fracciones puras que conteman compuesto 13 y los componentes organicos se separaron en vacfo. La capa acuosa se liofilizo hasta sequedad, resultando el compuesto 13 (114 mg). Metodo B; Rt: 4,23 min. m/z: 367 (M + H)+Masa exacta: 366,1.
15
imagen21
Preparado de manera similar como se describe para el compuesto 12 utilizando metilhidrazina en lugar de hidrato de hidrazina. Metodo D; Rt: 5,88 min. m/z: 405,3 (M + H) +Masa exacta: 404,1.
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Preparado de manera similar a como se describe para el compuesto 5, utilizando isopropilamina en lugar de 20 ciclopentilamina, 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilina en lugar de 4-fluoroanilina y metilhidrazina en lugar de hidrato de hidrazina. Metodo B; Rt: 4,71 min. m/z: 413,3 (M + H) + Masa exacta: 412,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 6 H) 3,08-3,28 (m, 1 H) 3,97 (s, 3 H) 7,23 (t, J = 54,2 Hz , 1 H), 7,28-7,42 (m, 1 H) 7,46 (s ancho, 1 H) 7,63-7,72 (m, 1 H) 7,72-7,84 (m, 1 H) 7,91-8,04 (m, 2 H) 8,62 (s, 1 H) 9,59 (s, 1 H).
5
10
15
20
25
30
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Preparado de manera similar a como se describe para el compuesto 15, utilizando hidrocloruro de (3S)- tetrahidrofuran-3-amina en lugar de isopropilamina. Metodo D; Rt: 5,84 min. m/z: 441,2 (M + H) +Masa exacta: 440,1.
imagen24
3-(difluorometil)-4-fluoro-anilina (1000 mg, 6,2 mmol), 1,1'-tiocarbonildi-2(1 h)-piridona (1,72 g, 7,4 mmol) y CH2Ch se anadieron secuencialmente a una vial de 20 mL a 25°C. La mezcla se calento mediante radiacion por microondas a 70°C durante 1 hora. La mezcla se enfrio bruscamente con agua y se extrajo con diclorometano (20 mL). La capa organica se separo y se concentro en vado. El residuo obtenido (1,8 g), que contema 2- (difluorometil)-1-fluoro-4-isotiocianato-benceno se utilizo sin purificacion. 6-cloro-N-isopropil-piridin-3-sulfonamida (4 g, 17,0 mmol), cianuro de zinc (4,0 g, 34 mmol), acetato de paladio (II) (381 mg, 1,7 mmol), 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (942 mg, 1,7 mmol) y N,N-dimetilacetamida (50 mL) se anadieron secuencialmente a 25°C a un matraz de 250 mL. La mezcla se calento a 60°C y se agito durante 2 horas bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla se enfrio bruscamente con agua y se extrajo con diclorometano (50 mL). La capa organica se separo y se concentro en vado. El producto bruto se purifico por cromatograffa en columna de gel de silice (eter de petroleo y acetato de etilo (3:1), resultando 6-ciano-N-isopropil-piridin-3-sulfonamida (3,4 g). 6-ciano-N-isopropil-piridina -3- sulfonamida (2 g) y mquel (esqueletico, fomentado el molibdeno, 280 mg)) se disolvieron en metanol (2 mL). La mezcla se agito en un autoclave (se desgasifico con gas hidrogeno durante tres veces). La mezcla se agito a 50°C durante 12 horas bajo atmosfera de hidrogeno (50 psi). La mezcla se separo por filtracion y los componentes volatiles se separaron en vado. La 6-(aminometil)-N-isopropil-piridin-3-sulfonamida (1,5 g) bruta se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion. 6-(aminometil)-N-isopropil-piridin-3-sulfonamida (1,5 g) bruta y 2-(difluorometil)-1- fluoro-4-isotiocianato-benceno (1,3 g) se disolvieron en tolueno (20 mL). La mezcla se agito a 120°C durante 12 horas. El disolvente se separo en vado. El residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: eter de petroleo: acetato de etilo = 3:1), resultando 1-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3-[[5- (isopropilsulfamoil)-2-piridil]metil]tiourea (0,9 g). 1-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3-[[5-(isopropilsulfamoil)-2-
piridil]metil]tiourea (0,9 g) y DCC (0,9 g, 4,2 mmol) se disolvieron en tolueno. La mezcla se agito a 120°C durante 12 horas. El disolvente se separo en vado y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa lfquida de alto rendimiento en fase inversa (fase movil: CH3CN en agua (TFA al 0,1%) de 0 a 30%). Las fracciones puras se recogieron y se neutralizaron con NaHCOasolido. El disolvente organico se separo en vado. El precipitado formado se filtro, se lavo con H2O (5 mL) y se seco en alto vado. El residuo se suspendio en agua (5 mL) y la capa acuosa se liofilizo hasta sequedad, resultando el compuesto 17 (290 mg). Metodo B; Rt: 3,87 min. m/z: 399,3 (M + H) +Masa exacta: 398,1.1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0,99 (d, J = 6,3 Hz, 6 H) 3,20-3,33 (m, 1 H) 6,72 (d, J =
5
10
15
20
25
30
9,5 Hz, 1 H) 7,20 (t , J = 53,5 Hz, 1 H) 7,23-7,37 (m, 2 H) 7,56 (d, J = 9,5 Hz, 1 H) 7,66-7,85 (m, 2 H) 7,93 (d, J = 3,3 Hz, 1 H ) 8,75 (s, 1 H), 9,56 (s ancho, 1 H).
imagen25
Cloruro de 2-cloropiridina-5-sulfonilo (10 g, 47,1 mmol) y tosilato de (S)-3-aminotetrahidrofurano (3,3 g, 38 mmol) se anadieron secuencialmente a 0°C a CH2CI2 (200 mL) se anadio lentamente trietilamina. La mezcla se calento a 25°C y se agito durante 2 horas. La mezcla se enfrio bruscamente con agua y se extrajo con diclorometano (100 mL). La capa organica se separo y se concentro en vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna eluida mediante eter de petroleo y acetato de etilo (3:1) resultando 6-cloro-N-[(3S) tetrahidrofuran-3- il]piridina-3-sulfonamida. El Compuesto 18 se preparo de forma similar tal como se ha descrito para el compuesto 17, utilizando 6-cloro-N-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]piridina-3-sulfonamida en lugar de 6-cloro-N-isopropil-piridin-3- sulfonamida e isotiocianato de 4-fluoro-3-metilfenilo en lugar de 2-(difluorometil)-1-fluoro-4-isotiocianato-benceno. Metodo B, Rt: 3.35 min. m/z: 391,3 (M + H)+Masa exacta: 390,1.
imagen26
6-cloro-N-isopropil-piridin-3-sulfonamida (1,03 g, 4,38 mmol) e hidrazina (1,54 g, 48,2 mmol) en EtOH (5 mL) se calentaron a 85°C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio en un bano de hielo durante 1 hora. Los cristales blancos formados se separaron por filtracion, se lavaron con etanol fffo (5 mL) y se secaron en vado a 50°C durante 2 horas, resultando 6-hidrazino-N-isopropil-piridin-3-sulfonamida (694 mg). Se anadio una disolucion de isotiocianato de 4-fluoro-3-metilfenilo (477 mg, 2,86 mmol) en THF (10 mL) en porciones durante 3 minutos a una disolucion de 6-hidrazino-N-isopropil-piridin-3-sulfonamida (679 mg, 2.86 mmol) en THF y se agito durante 90 minutos. La mezcla de reaccion se concentro y el polvo blanco resultante se cristalizo en acetonitrilo/agua. Los cristales blancos (844 mg) se separaron por filtracion y se secaron en vado a 50°C. A una disolucion de parte de los cristales blancos (738 mg) en THF (50 mL), se anadio NEt3 (0,62 mL, 4,45 mmol), seguido de yoduro de 2-cloro- 1-metilpiridinio (569 mg, 2,23 mmol) y se agito. La mezcla de reaccion se dejo en reposo durante la noche y seguidamente se concentro en vado. El residuo obtenido se agito en CH2Cl2/HCl 1 M 100 mL/100 mL. Un precipitado amarillo se separo por filtracion, se disolvio en una cantidad minima de metanol y se cargo en un cartucho Waters Porapak CX 5 g (eluido dos veces con metanol y el producto se eluyo con 2 volumenes de NH3 7M/CH3OH). Despues de la concentracion de la fraccion de producto en vado, el residuo obtenido se sometio a cromatograffa en columna de gel de silice (CH3OH al 2-10% en diclorometano), resultando el compuesto 19 (75 mg). Metodo F, Rt: 1,59 min. m/z: 364,1 (M + H) +Masa exacta: 363,1.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 2,26 (d, J = 1,5 Hz, 3 H), 3,25-3,40 (1H, senal de protones bajo pico de H2O de acuerdo con 2D- cosy), 7,12 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 9,7, 1,5 Hz, 1 H), 7,52-7,59 (m, 1 H), 7,65 (dd, J = 6,8, 2,6 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 9,7, 0,9 Hz, 1 H), 8,04 (s ancho, 1 H), 9,07 (d, J = 1,1 Hz, 1 H ), 9,65 (s ancho, 1 H).
Ejemplos Biologicos - Actividad anti-VHB de compuestos de Formula (I)
La actividad anti-VHB se midio utilizando una lmea celular transfectada estable, HepG2.2.15. Se describio que esta lmea celular secretaba altos niveles relativamente consistentes de particulas de virion de VHB, que han demostrado provocar tanto la infeccion como la enfermedad aguda y cronica en chimpances. Para el ensayo antiviral, las celulas se trataron dos veces durante tres dias con compuesto diluido en serie en placas de 96 pocillos 5 por duplicado. Despues de 6 dias de tratamiento se determino la actividad antiviral por cuantificacion de ADN del VHB purificado a partir de viriones secretados utilizando PCR en tiempo real y un conjunto de cebadores espedficos de VHB y la sonda.
La actividad anti-VHB tambien se midio utilizando la lmea celular HepG2.117, una lmea celular estable, productora de VHB de forma inducible que replica HBV en ausencia de doxiciclina (sistema Tet-off). Para el ensayo antiviral se 10 indujo la replicacion de VHB, seguido de tratamiento con el compuesto diluido en serie en placas de 96 pocillos por duplicado. Despues de 3 dias de tratamiento, la actividad antiviral se determino mediante cuantificacion de ADN intracelular del VHB utilizando PCR en tiempo real y un cebador espedfico de VHB establecido y sonda.
La citotoxicidad de los compuestos se ensayo tambien utilizando celulas HepG2, incubadas durante 4 dias en presencia de compuestos. La viabilidad de las celulas se evaluo mediante un ensayo de Resazurina. Los 15 resultados se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
ESTRUCTURA
Compuesto n° VHB-HepG2.15; CE50 (pM) HepG2 117 CE50 (pM) HepG2 4 dlas CC50 (pM)
H N ^ N f''-, /r~\ o F—NH ' s l W ° H ^
3 1.0 4.6 >25
0 N\ / F—< V-NH s° S' j W 0 H "
4 0.74 1.2 >25
H N ^ N / / F—?' NH s°/'\ W ° H ..."
5 1.0 1.8 >25
6 0.49 0.82 >25
ESTRUCTURA
Compuesto n° VHB-HepG2.15; CE50 (pM) HepG2 117 CE50 (pM) HepG2 4 dlas CC50 (pM)
XjfF tj ,0 crYcrS \
nrF U ,o a>M
7 >50 >25 >25
rrF H ,0 cr¥r&
8 0.21 0.62 >25
F H 0 HN-'^-'' -J o' | f1, N 0
9 >50 18.4 >25
10 46.5 >25 >25
ESTRUCTURA
Compuesto n° VHB-HepG2.15; CE50 (pM) HepG2 117 CE50 (pM) HepG2 4 dlas CC50 (pM)
. .N.. P HN 0 /'r'r» N o 0
F /Vv° j'^y °CT o yv\ \ H
11 3.3 12.4 >25
jJy, /*sJ f h;AJ °\J 0 YY^N \ H
12 5.2 >25 >25
F "f^UT ' 0 I N \ H
13 8.9 >25 >25
14 1.1 8.5 >25
ESTRUCTURA
Compuesto n° VHB-HepG2.15; CE50 (pM) HepG2 117 CE50 (pM) HepG2 4 dlas CC50 (pM)
°CT \
T //SV^irA 1 ° 1 T N \
15 0.44 2.8 >25
x /W «J-\J °Cj o' ^V\ \
16 1.3 4.5 >25
NCX^X/ 1 ry.1 4 V''
17 0.56 14.2 >25
cO>* T ° vs> Xf °
18 1.7 >25 >25
ESTRUCTURA
Compuesto n° VHB-HepG2.15; CE50 (pM) HepG2 117 CE50 (pM) HepG2 4 dlas CC50 (pM)
t °'XX^n
19 1.2 3.4 >25

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Formula (I):
    imagen1
    o un estereoisomero o forma tautomerica del mismo, en donde:
    A representa N, C u O;
    B representa C o N;
    D representa C o N;
    E representa C o N;
    en donde, si A y E son N o C, estan opcionalmente sustituidos con R4;
    Ri representa hidrogeno o alquilo C1-C3;
    R2 representa alquilo C1-C6, alquil C1-C3-R6, bencilo, o un anillo saturado de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en O, S y N, estando dicho alquilo C1-C6 o un anillo saturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquiloxi C1- C3, alquilo C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H o CF3;
    o R1R2, junto con el nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo saturado de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquiloxi C1-C4, alquilo C1-C3, OH, CN, CFH2, CF2H y CF3;
    cada uno de los R3 se selecciona independientemente de hidrogeno, halo, alquiloxi C1-C4, alquilo C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3 o un anillo saturado de 3-5 miembros que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en O y N;
    R4 representa hidrogeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5, -(C=O)alquilo C1-C4, -(C=O)-alquiloxi C1-C3 o, en el caso de que A o E sea igual a C, R4, ademas, puede ser halogeno;
    R5 representa hidrogeno o halogeno;
    R6 representa un anillo saturado de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en O, S y N, estando dicho anillo saturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquiloxi C1-C3, alquilo C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3;
    o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la revindication 1, en donde R2 representa alquil C1-C3-R6 o cicloalquilo C4-C7, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquiloxi C1-C3, alquilo C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H o cF3, y en donde R6 representa un cicloalquilo C4-C7, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados, cada uno
    5
    10
    15
    20
    25
    independientemente, del grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquiloxi C1-C3, alquilo C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H o CF3.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en donde al menos un R3 se selecciona independientemente de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C4, o un anillo saturado de 3-5 miembros que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en O y N.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es de Formula (I-I) o (I-II)
    imagen2
    en donde R1, R2, R3 se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2 representa cicloalquilo C5 o cicloalquilo C6, estando opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrogeno, halo y alquilo C1-C4.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde al menos un R3 se selecciona independientemente de fluor, alquilo C1-C3 o ciclopropilo.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 representa hidrogeno o metilo.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R4 representa hidrogeno.
  9. 9. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un soporte farmaceuticamente aceptable.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 9, para uso en la prevencion o el tratamiento de una infeccion por el VHB en un mamffero.
  11. 11. Un producto que contiene (a) un compuesto segun se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y (b) otro inhibidor del VHB, en forma de una preparacion combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones por el VHB.
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