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MX2013015087A - Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de cinasa janus (jak). - Google Patents

Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de cinasa janus (jak).

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Publication number
MX2013015087A
MX2013015087A MX2013015087A MX2013015087A MX2013015087A MX 2013015087 A MX2013015087 A MX 2013015087A MX 2013015087 A MX2013015087 A MX 2013015087A MX 2013015087 A MX2013015087 A MX 2013015087A MX 2013015087 A MX2013015087 A MX 2013015087A
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MX
Mexico
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alkyl
pyrrolo
azetidin
cyanomethyl
pyrazol
Prior art date
Application number
MX2013015087A
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English (en)
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MX344479B (es
Inventor
Wenqing Yao
David M Burns
Jincong Zhuo
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of MX2013015087A publication Critical patent/MX2013015087A/es
Publication of MX344479B publication Critical patent/MX344479B/es

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Abstract

La presente invención proporciona derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida así como también sus composiciones y métodos de uso que modulan la actividad de cinasa Janus (JAK) y que son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de JAK lo que incluye, por ejemplo, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunitarios, cáncer, y otras enfermedades.

Description

DERIVADOS DE AZETIDINIL FENIL, PIRIDIL O PIRAZINIL CARBOXAMIDA COMO INHIBIDORES DE CINASA JANUS (JAK) CAMPO DE LA INVENCION La presente invención proporciona derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida, así como sus composiciones y métodos para su utilización, que inhiben la actividad de la cinasa Janus (JAK, por sus siglas en inglés) y que son útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de JAK, lo que incluye, por ejemplo, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunitarios , cáncer y otras enfermedades.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las proteínas cinasas (PK, por sus siglas en inglés) regulan diversos procesos biológicos que incluyen crecimiento, supervivencia y diferenciación celular, formación de órganos, morfogénesis, neovascularización, regeneración y reparación tisular, entre otros. Asimismo, las proteínas cinasas también desempeñan un rol especializado en un hospedador de enfermedades humanas que incluyen el cáncer. Las citocinas, polipéptidos o glicoproteínas de bajo peso molecular, regulan muchas de las vías involucradas en la respuesta inflamatoria del hospedador a la sepsis. Las citocinas influencian la diferenciación, proliferación y activación celular, y pueden modular tanto la respuesta pro- Ref. 245666 inflamatoria como anti- inflamatoria para permitir que el hospedador reaccione en forma adecuada a los patógenos. La familia de cinasas Janus (JAK, por sus siglas en inglés) de proteínas tirosina cinasas y los transductores de señal y activadores de la transcripción (STAT, por sus siglas en inglés) se encuentran involucrados en la señalización de una amplia gama de citocinas. Existen cuatro JAK conocidas en mamíferos: JAK1 (cinasa Janus- 1) , JAK2 , JAK3 (también conocida como linfocito cinasa Janus; JAKL; y L-JAK) y TYK2 (proteína tirosina cinasa 2).
Las respuestas inmunitaria e inflamatoria estimuladas por citocinas contribuyen a la patogénesis de enfermedades: patologías tales como inmunodeficiencia combinada grave (SCID) se producen a raíz de la supresión del sistema inmunitario, mientras que una respuesta inmunitaria/inflamatoria hiperactiva o inapropiada contribuye a la patología de enfermedades autoimunitarias (por ejemplo, asma, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis, miocarditis) y enfermedades tales como escleroderma y osteoartritis (Ortmann, R. A., T. Cheng, et ál . (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32) .
La deficiencia en la expresión de JAK se asocia a diversos estados de enfermedad. Por ejemplo, los ratones JAK1-/- son los más pequeños de la carnada al nacer, no logran alimentarse y mueren perinatalmente (Rodig, S. J., M. A.
Meraz, et ál . (1998) Cell 93(3) : 373-83). Los embriones de ratones JAK2-/- presentan anemia y mueren alrededor del día 12^5 luego del coito debido a la ausencia de eritropoyesis definitiva .
Se cree que la vía JAK/STAT, y en particular las cuatro JAK, desempeñan un papel en la patogénesis de la respuesta asmática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis y otras enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias l bajas relacionadas. Se han vinculado múltiples citocinas que señalizan a través de JAK a enfermedades/afecciones inflamatorias de las vías respiratorias altas, tales como aquellas que afectan la nariz y los senos (por ejemplo, rinitis y sinusitis) ya sean reacciones alérgicas clásicas o no. Asimismo, la vía JAK/STAT ha sido vinculada a enfermedades/afecciones inflamatorias del ojo y a respuestas alérgicas crónicas.
La activación de JAK/STAT en cánceres puede ocurrir debido a la estimulación de citocinas (por ejemplo, IL-6 o GM-CSF) o debido a la reducción de los supresores endógenos de : la señalización de JAK tales como SOCS (supresores de señalización de citocinas) o PIAS (inhibidor de proteínas activadas por STAT) (Boudny, V., y Kovarik, J., Neoplasm. 49:'349-355, 2002). La activación de la señalización de STAT, así como otras vías posteriores a las JAK (por ejemplo, Akt) , ha sido vinculada a malos pronósticos en muchos tipos de cáncer (Bowman, T. , et ál . Oncogene 19:2474-2488, 2000) . Los niveles elevados de citocinas circulantes que señalizan a trávés de la vía JAK/STAT desempeñan un rol causal en la caquexia y/o la fatiga crónica. Por ello, la inhibición de JAK puede ser beneficiosa para pacientes con cáncer por razones que van más allá de su posible actividad anti-tumoral .
La tirosina cinasa JAK2 puede ser beneficiosa para pacientes con trastornos mieloproliferativos , por ejemplo, policitemia vera (PV) , trombocitopenia esencial (ET, por sus siglas en inglés) , mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM) (Levin, et ál . , Cáncer Cell, vol . 7, 2005: 387-397). La inhibición de la cinasa JAK2V617F disminuye la proliferación de células hematopoyéticas , lo que sugiere que JAK2 es un objetivo potencial para la inhibición f rmacológica en pacientes con PV, ET y MMM.
: La inhibición de JAK puede beneficiar a pacientes que padecen trastornos inmunes de la piel, como psoriasis, y de sensibilización de la piel. Se cree que la permanencia de la psoriasis depende de varias citocinas inflamatorias además de varias quimiocinas y factores de crecimiento (JCI, 113:1664-1675), muchos de los cuales señalizan a través de JAK (Adv Pharmacol. 2000; 47:113-74).
Por lo tanto, se necesitan continuamente nuevos agentes mejorados que inhiban cinasas como JAK para desarrollar nuevos productos farmacéuticos más efectivos que buscan realzar o suprimir las vías inflamatorias e inmunitarias (tal como agentes inmunosupresores para trasplantes de órganos) , así como agentes para la prevención y el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias , enfermedades que involucran una respuesta inflamatoria hiperactiva (por ejemplo, eczema) , alergias, cáncer (por ejemplo, cáncer de próstata, leucemia, mieloma múltiple) , y algunas reacciones inmunes (por ejemplo, sarpullidos o dermatitis por contacto o diarrea) provocados por otros productos terapéuticos. Los compuestos de la invención, así como sus composiciones y métodos descritos en la presente, se refieren a estas necesidades y a otros fines.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona, ínter alia, compuestos de Fórmula I : o una sal farmacéuticamente aceptable de esta; donde las variables se definen a continuación.
La presente invención proporciona además composiciones que comprenden un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de estas y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además métodos para modular una actividad de JAK1 que comprenden poner en contacto a JAK1 con un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
La presente invención proporciona también métodos para tratar una enfermedad o un trastorno asociados con una expresión o una actividad anormales de cinasa mediante la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
La presente invención proporciona también métodos para tratar una enfermedad autoinmunitaria, un cáncer, un trástorno mieloproliferativo, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad de reabsorción ósea, o el rechazo a un trasplante de órgano en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a el paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
La presente invención proporciona también compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de estos, como se describe en la presente para utilizarse en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias , cáncer, trastornos mieloproliferativos , enfermedades inflamatorias, I 1 enfermedad de reabsorción ósea, o rechazos de trasplantes de órganos .
La presente invención proporciona adicionalmente compuestos de la Fórmula I como se describen en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables de estos, para utilizarse en la modulación de JAK1.
La presente invención también proporciona usos de compuestos de la Fórmula I como se describen en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables de estos, para la preparación de medicamentos para utilizarse en métodos de modulación de JAK1.
Los detalles de una o más modalidades de la invención se establecen en la descripción a continuación. Otras características, objetos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y las reivindicaciones.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona, entre otros, un compuesto de la Fórmula I : i o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: X es N o CR4; W es N o CR6; Y es N o CR7; R1 es alquilo C1-6 , haloalquilo Ci-S , cicloalquilo C3-6 , cicloalquilo C3_6 alquilo-Ci-3 , heterocicloalquilo de 4-6 miembros, o heterocicloalquilo-alquilo Ci-3 de 4-6 miembros; donde el alquilo Ci-6 , cicloalquilo C3-6 , cicloalquilo C3-6 alquilo-Ci-3 , heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heterocicloalquilo-alquilo Ci-3 se sustituyen opcionalmente, cada uno de ellos, con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, -OH, -O(alquilo C1-3) , -CN, -CF3, alquilo Ci-3 , -NH2, -NH(alquilo Ci-3) , -N(alquilo C1-3)2, -C(Ó)N(alquilo Ci-3)2, -C (O) NH (alquilo Ci_3) , -C(0)NH2, -C(0)0(alquilo Ci-3) , -S (O) 2 (alquilo Ci-3) , -S (0) 2 (cicloalquilo C3-6) , -C(0) (cicloalquilo C3-6) , y -C (0) (alquilo C1-3) ,- R2 es H o alquilo Ci_3; donde el alquilo C1-3 se encuentra opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, -OH, -0(alquilo C1-3) , -CN, -CF3, NH2, -NH(alquilo Ci-3) , y -N (alquilo C1-3)2; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterocicloalquilo de 4 , 5 o 6 miembros; que se sustituye opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro, -OH, -0 (alquilo Ci-3|) , -CN, alquilo C1-3 , haloalquilo C1-3 , -NH2, -NH(alquilo I Ci-3) , -N (alquilo Ci-3)2, Y -CH2CN; R3 es H, F, Cl, -CN, alquilo Ci-3, -0CF3, -CF3, o -0 (alquilo Ci-3) ; R4 es H, F, Cl, -CN, alquilo Ci-3, o -0(alquilo Ci-3) ; R5 es H, F , Cl, -CN, alquilo Ci_3, o -O(alquilo Cx-3) ; R6 es H, F, Cl, -CN, c alquilo Ci-3; y R7 es H, F, Cl, -CN, alquilo Ci-3, -CH2CN, -C (0) N (alquilo Ci-3)2, -C(0)NH(alquilo Ci-3) , o -C(0)NH2.
En algunas modalidades Y es N.
En algunas modalidades Y es CR7.
En algunas modalidades R7 es H.
En algunas modalidades X es N.
En algunas modalidades X es CR4.
En algunas modalidades R4 es H o F.
En algunas modalidades W es N.
En algunas modalidades W es CR6.
En algunas modalidades R6 es H, F, o Cl.
En algunas modalidades R5 es H o F.
En algunas modalidades R6 es H o F.
En algunas modalidades R6 es H.
En algunas modalidades R2 es H o metilo.
En algunas modalidades R2 es H.
En algunas modalidades R2 es metilo.
En algunas modalidades , R1 es alquilo Ci-6 , haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3_6 cicloalquilo C3_s . alquilo-C!_3 , heterocicloalquilo de 5-6 miembros , o heterocicloalquilo alquilo Ci-3 de 5-6 miembros, donde el alquilo Ci-6 cicloalquilo C3-6 , cicloalquilo C3-6 alquilo-C1-3 heterocicloalquilo de 5-6 miembros , y heterocicloalquilo alquilo Ci_3 se sustituyen cada uno opcionalmente con 1, 2 o sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro, CF3 y metilo.
En algunas modalidades, R1 es isopropilo, etilo, 1 metilpropilo, 2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletilo, 1 ciclopropiletilo, 1-ciclohexiletilo, ciclopropilo, 1 trifluorometilciclopropilo, 3 , 3-difluorociclobutilo, 1- (1 metilpiperidin-4-il) etilo, 1-ciclopropil -2 ,2,2 trifluoroetilo, 2 , 2 , 2 -trifluoroetilo, o 2 , 2 -difluoroetilo .
En algunas modalidades, R1 es isopropilo, etilo, 1 metilpropilo, 2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletilo, 1 ciclopropiletilo, 1-ciclohexiletilo, ciclopropilo, 1 trifluorometilciclopropilo, 3 , 3-difluorociclobutilo, o 1- (1 metilpiperidin-4-il) etilo.
En algunas modalidades, R1 es isopropilo.
En algunas modalidades, R1 es etilo.
En algunas modalidades, R1 es 1-metilpropilo .
En algunas modalidades, R1 es 2 , 2 , 2-trifluoro-1 metiletilo .
En algunas modalidades, R1 es 1 trifluorometilciclopropilo .
En algunas modalidades, R1 es 1 -ciclopropil -2 , 2 , 2 -trifluoroetilo .
En algunas modalidades, R1 es 2 , 2 , 2 -trifluoroetilo .
En algunas modalidades, R1 es 2 , 2 -difluoroetilo .
En una modalidad (a) : X es N o CR4; W es N o CR6; Y es N O CR7; R1 es alquilo Ci-6 , haloalquilo Ci-6 , cicloalquilo C3-6 , cicloalquilo C3-6 -alquilo C1-3 , heterocicloalquilo de 4-6 miembros , o heterocicloalquilo-alquilo C1-3 de 4-6 miembros; donde el alquilo Ci-6 , cicloalquilo C3-6 , cicloalquilo C3-s -alquilo C1-3, heterocialoalquilo de 4-6 miembros, o heterocicloalquilo-alquilo C1-3 de 4-6 miembros se sustituyen cada uno independientemente con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro, -OH, -0 (alquilo Ci_3|) , -CN, -CF3, alquilo C1-3 , -NH2 , -NH(alquilo Ci_3), N(alquilo C1-3)2, -C (0) N (alquilo C1-3)2, -C (O) NH (alquilo Ci-3) , -C(0)NH2, -C (0)0 (alquilo C1-3) , -S (0) 2 (alquilo C1-3) , S (0) 2 (cicloalquilo C3-6) , -C(0) (cicloalquilo C3-6) , y C (Q) (alquilo Ci-3) ; R2 es H o alquilo C!_3; donde el alquilo C1-3 se encuentra opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, -OH, -O(alquilo C1-3) , -CN, -CF3, NH2 , -NH(alquilo Ci-3) , y - N (alquilo C1-3) 2 ; o R3 es H, F, Cl, -CN, alquilo C1-3, -OCF3, -CF3, o -0 (alquilo C1-3) ; R4 es H, F, Cl, -CN, alquilo Ci-3, o -0(alquilo Ci-3) ; R5 es H, F, Cl, -CN, alquilo Ci_3, o -0(alquilo C1-3) ; R6 es H, F, Cl, -CN, o alquilo Ci_3; Y R7 es H, F, Cl, -CN, alquilo Ci-3, o -CH2CN.
En otra modalidad (b) : X es N o CR4; es N o CR6; Y es N o CR7; R1 es alquilo Ci-6 , haloalquilo C1-6 , cicloalquilo C3-6 , cicloalquilo C3-6 -alquilo Ci-3 , heterocicloalquilo de 5-6 miembros, o heterocicloalquilo-alquilo Ci-3 , donde el alquilo Ci-6 , cicloalquilo C3-6 , cicloalquilo C3-6 -alquilo Ci-3 , heterocicloalquilo de 4-6 miembros o heterocicloalquilo-alquilo C1-3 se sustituyen cada uno opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, -OH, -0(alquilo Ci-3) , -CN, -CF3í alquilo C1-3 , -NH2 , NH (alquilo Ci-3 ) y -N (alquilo Ci-3)2; R2 es H o metilo; R3 es H, F, Cl o metilo; R4 es H, F, Cl o metilo; R5 es H, F, Cl o metilo; R6 es H, F, Cl o metilo; y R7 es H.
En otra modalidad (c) : X es N o CR4; W es N o CR6; Y es N o CR7; R1 es alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6 , cicloalquilo C3-6 , cicloalquilo C3-6 -alquilo Ci-3 , heterocicloalquilo de 5-6 miembros o heterocicloalquilo-alquilo Ci-3 , donde el alquilo Cx-é , cicloalquilo C3-6 , cicloalquilo C3-6 -alquilo Ci-3, heterocicloalquilo 4-6 miembros o heterocicloalquilo-alquilo Ci-3 se sustituyen cada uno opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, -CF3 y metilo; R2 es H o metilo; ·, R3 es H, F o Cl; R4 es H o F; R5 es H o F; R6 es H; y R7 es H. 1 En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de Fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de Fórmula III: III o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de Fórmula IV: IV o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la Fórmula lia : o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la Fórmula Ilb : Ilb o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de Fórmula Illa: Illa o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de Fórmula IIIb: Illb o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
I En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de Fórmula IVa : • o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
: En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de Fórmula IVb: IVb ¡ o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto contiene la Fórmula II, donde Y, R1, R2 , R3, R4, R5, R6 se definen tal como en la modalidad (a) . i En algunas modalidades, el compuesto contiene la Fórmula III, donde Y, R1, R2, R3, R5, R5, se definen tal como en la modalidad (a) .
En algunas modalidades, el compuesto contiene la i Fórmula IV, donde Y, R1, R2, R3 y R5 se definen tal como en la modalidad (a) .
En algunas modalidades, el compuesto contiene la Fórmula II, donde Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 se definen tal como en la modalidad (b) .
En algunas modalidades, el compuesto contiene la Fórmula III, donde Y, R1, R2, R3, R5, R6, se definen tal como en la modalidad (b) .
En algunas modalidades, el compuesto contiene la Fórmula IV, donde Y, R1, R2, R3 y R5 se definen tal como en la modalidad (b) .
En algunas modalidades, el compuesto contiene la Fórmula II, donde Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 se definen tal como en la modalidad (c) .
En algunas modalidades, el compuesto contiene la Fórmula III, donde Y, R1, R2, R3, R5, R6, se definen tal como en la modalidad (c) .
En algunas modalidades, el compuesto contiene la Fórmula IV, donde Y, R1, R2, R3 y R5 se definen tal como en la modalidad (c) .
En algunas modalidades, el compuesto contiene la Fórmula lia, donde R1, R2, R3 , R4 , R5, R6 se definen tal como en jla modalidad (a) .
En algunas modalidades, el compuesto contiene la Fórmula lia, donde R1, R2, R3 , R4 , R5, R6 se definen tal como en| la modalidad (b) . i En algunas modalidades, el compuesto contiene la Fórmula lia, donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 se definen tal como en la modalidad (c) .
En algunas modalidades, el compuesto contiene la Fórmula Illa, donde R1, R2, R3, R5, R6, se definen tal como en la modalidad (a) .
En algunas modalidades, el compuesto contiene la Fórmula Illa, donde R1, R2, R3, R5, R6, se definen tal como en la ^modalidad (b) .
En algunas modalidades, el compuesto contiene la Fórmula Illa, donde R1, R2, R3, R5, R6, se definen tal como en la ¡modalidad (c) .
En algunas modalidades, el compuesto contiene la Fórmula IVa, donde R1, R2, R3 y R5 se definen tal como en la modalidad (a) .
En algunas modalidades, el compuesto contiene la Fórmula IVa, donde R1, R2, R3 y R5 se definen tal como en la modalidad (b) .
¡ En algunas modalidades, el compuesto contiene la Fórimula IVa, donde R1, R2, R3 y R5 se definen tal como en la modalidad (c) .
En algunas modalidades, el compuesto contiene la Fórmula Ilb, donde R1, R2, R3, R4, R5 , R6 se definen tal como en íla modalidad (a) .
En algunas modalidades, el compuesto contiene la Fórmula Ilb, donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 se definen tal como en la modalidad (b) .
En algunas modalidades, el compuesto contiene la Fórmula Ilb, donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 se definen tal como en la modalidad (c) .
En algunas modalidades, el compuesto contiene la Fórmula IIIb, donde R1, R2, R3 , R5, R6, se definen tal como en la modalidad (a) .
En algunas modalidades, el compuesto contiene la Fórmula IIIb, donde R1, R2, R3, R5, R6, se definen tal como en la modalidad (b) .
En algunas modalidades, el compuesto contiene la Fórmula Illb, donde R1, R2, R3, R5, R6, se definen tal como en la modalidad (c) .
En algunas modalidades, el compuesto contiene la Fórmula IVa, donde R1, R2, R3 y R5 se definen tal como en la modalidad (a) .
En algunas modalidades, el compuesto contiene la Fórmula IVa, donde R1, R2, R3 y R5 se definen tal como en la modalidad (b) .
En algunas modalidades, el compuesto contiene la Fórmula IVa, donde R1, R2, R3 y R5 se definen tal como en la modalidad (c) .
En algunas modalidades, el compuesto se selecciona de: 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 -il ) lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il} -N- isopropilbenzamida ; 5- {3- (Cianometil) -3- [4- (lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- [ (1S) -1-ciclopropiletil] piridina-2 -carboxamida ; 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -3-fluoro-N-isopropilbenzamida ; 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4-il) -??-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N- [ (IR) -1-ciclopropiletil] -3 -fluorobenzamida ; 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- [ (1S) -1-ciclopropiletil] -3 -fluorobenzamida ; 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -2 , 5 -difluoro-N-isopropilbenzamida; 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-iD^lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N-ciclopropil-3-fluoro-N-metilbenzamida ; 5 -Cloro-4- {3 - (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -2-fluoro-N-isopropilbenzamida ; 5- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il)-lH- irazol-l-il] azetidin-l-il } -N-isopropilpiridina-2- carboxamida; 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -3-fluoro-N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] benzamida; 5- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N- [ (1S) -1-ciclopropiletil] piridina- 2 -carboxamida ; 5- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il)¡-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N- (3,3-difluorociclobutil ) iridina- 2 -carboxamida ; 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -ilíl-lfí-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N-isopropilbenzamida; 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -2-fluoro-N-isopropilbenzamida ; 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N- [ (1S) -1-ciclohexiletil] -2 - fluorobenzamida ; ¡ 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il)i-lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -3-fluoro-N- [ (IR) -2,2,2-trijfluoro-l-metiletil] benzamida; 5- {3- (Cianometil) -3- [4- ( 7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il)-lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N- [1- ( trjifluorometil) ciclopropil] piridina-2 -carboxamida; ; 5- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4- il) -lH-pirazol-l-il] azet idin-1- il } -N-isopropilpirazina-2 -carboxamida ; 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il } -N- [1- (l-metilpiperidin-4 il) etil] benzamida; 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N- [ (IR) -1-ciclopropiletil] -2 , 5-difluorobenzamida ; 5-cloro-4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [ (IR) -1-ciclopropiletil] -2 - fluorobenzamida ; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -2-fluoro-N- [ (15) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] benzamida; 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [ {IR) -2 , 2 , 2-trifluoro-metiletil] benzamida; 5- {3- (Cianometil) -3- [4- ( H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N-etilpiridina-2 -carboxamida ; 4-{3- (Cianometil) -3- [4- ( 7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il).-lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N- [ ( IR) - 1 -metilpropil] benzamida ; y 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- (2,2, 2-trifluoro-1- metiletil ) benzamida ; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto se selecciona de: 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il } -3 -fluoro-N- isopropilbenzamida; 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3 -d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il } -2 , 5-difluoro-N- [ (1S) - 2,2, 2-trifluoro-l-metiletil] benzamida; 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-2, 5 -difluoro-N- [ (IR) -2,2, 2-trifluoro-l-metiletil] benzamida; 5- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il), - lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N- [ (IR) -2,2 , 2 -trifluoro-l-metiletil] pirazina-2 -carboxamida; 5- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N- [ (1S) -2 , 2 , 2 -trifluoro-l-metiletil] pirazina-2 -carboxamida ; 5-{3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il } -N- [ (1S) -1-ciclopropil-2,2, 2-trifluoroetil] pirazina-2-carboxamida; 5-{3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N- [1- (trifluorometil) ciclopropil] irazina-2 -carboxamida; 5- {3- (Cianometil) -3- [4- (lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-4 -il) -lH-pirazol- 1- il] azetidin-l-il} -N- isopropilpirazina-2 - carboxamida ; 5- {3- (Cianometil) -3- [4- ( lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 - il ) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- [ (1S) -2 , 2 , 2 -trifluoro-1-metiletil] pirazina-2 -carboxamida; 5-{3- (Cianometil) -3- [4- ( lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - il ) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- (2,2,2-trifluoroetil ) pirazina-2 -carboxamida ,- 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- (2 , 2 -difluoroetil) -2,5-difluorobenzamida ; 4-{3- (Cinometi) -3- [4- ( 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [ (1S) -l-ciclopropil-2 , 2,2-trifluoroetil] benzamida; 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N- [ (IR) -1-ciclopropiletil] -2 -fluorobenzamida ; 5- {3-(Cianometil) -3- [4- ( lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - il ) ??-pirazol-l-il] azetidin-1- il } -N- [1- (trifluorometil) ciclopropil] piridina-2 -carboxamida; 5- {3- (Cianometil) -3- [4- (lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-4 - il ) lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- [ (1S) -1-ciclopropiletil] pirazina-2 -carboxamida ; 5- {3- (Cianometil) -3- [4- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- [ ( 1S) -1-ciclopropil-2,2, 2-trifluoroetil] pirazina-2-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
Además se entiende que algunas características de la invención que, con fines de claridad, se describen en el contexto de modalidades separadas, también se pueden proporcionar combinadas en una sola modalidad (mientras que se pretende que las modalidades estén combinadas como si estuvieran escritas como dependientes y múltiples) . Por el contrario, diversas características de la invención que, para ser breves, se describen en el contexto de una sola modalidad, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
En varias partes de la presente descripción se describen sustituyentes de los compuestos de la invención en grupos o intervalos. Se pretende específicamente que la invención incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de los grupos e intervalos . Por ejemplo, se pretende que el término "alquilo Cx-s" describa específicamente metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 y alquilo C& .
El término "de n miembros" donde n es un entero describe típicamente a un número de átomos que forman el anillo en un resto donde el número de átomos que forman el anillo es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros, pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros, piridilo es un ejemplo de anillo heteroarilo de 6 miembros y 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.
Para los compuestos de la invención en los cuales una variable aparece más de una vez, cada variable puede tener un resto diferente seleccionado independientemente del grupo que define la variable. Por ejemplo, cuando se describe que una estructura tiene dos grupos R que están presente simultáneamente en el mismo compuesto, los dos grupos R pueden representar diferentes restos seleccionados independientemente de los grupos definidos para R. En otro ejemplo, cuando se designa un sustituyente opcionalmente múltiple en la forma: entonces deue euLeuucise que ei austituyente R puede aparecer p cantidad de veces en el anillo y R puede ser un resto distinto en cada aparición. Debe entenderse que cada grupo R puede remplazar cualquier átomo de hidrógeno unido a un átomo de anillo, lo que incluye uno o ambos átomos de hidrógeno (CH2)n- Además, en el ejemplo que antecede, si tuviese que definirse la variable Q para incluir hidrógenos, tal como cuando se dice que Q es CH2, NH, etc., cualquier sustituyente flotante, tal como R en el ejemplo que antecede, puede remplazar un hidrógeno de la variable Q así como también un hidrógeno en cualquier otro componente no variable del anillo.
Tal como se usa en la presente, la frase "opcionalmente sustituido" significa sustituido o no sustituido. Tal como se usa en la presente, el término "sustituido" significa que el átomo de hidrógeno se elimina y se reemplaza por un sustituyente . Debe entenderse que la sustitución en un átomo determinado está limitada por la valencia.
Tal como se usa en la presente, el término "alquilo Cn- m" usado solo o en combinación con otros términos se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que puede ser de cadena lineal o ramificada, con átomos de carbono de n a m. En algunas modalidades el grupo alquilo contiene entre 1 y 6, 1 y 4 o 1 y 3 átomos de carbono. Los ejemplos de restos alquilo incluyen, de modo no taxativo, grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, 2-metilo-l-butilo, 3-pentilo, n-hexilo, 1 , 2 ( 2 -trimetilopropilo y similares.
Tal como se usa en la presente, "halo" o "halógeno", empleado solo o en combinación con otros términos, incluye fluoro, cloro, bromo o yodo.
Tal como se usa en la presente, el término "haloalquilo Cn-m" , empleado solo o en combinación con otros términos, hace referencia a un grupo alquilo Cn-m que tiene hasta {2(n a m)+l} átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes.
En algunas modalidades, los átomos halógenos son átomos de fluoro. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 p de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3, C2F5, CHF2, CC13, CHC12, C2C15 y similares. En algunas modalidades, el grupo haloalquilo es un grupo fluoroalquilo .
Tal como se usa en la presente, el término "cicloalquilo Cn-m" usado sólo o en combinación con otros términos hace referencia a un hidrocarburo cíclico no aromático que incluye grupos de alquenilo y alquilo ciclizado y que tiene átomos de carbono de m a n miembros del anillo. Los grupos cicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono o bicíclicos (por ejemplo, que tienen dos anillos puenteados o fusionados) . Uno o más átomos de carbono de un grupo cicloalquilo que forman un anillo pueden encontrarse opcionalmente sustituidos por oxo. Los grupos cicloalquilo también incluyen cicloalquilidenos . En algunas modalidades, el .grupo cicloalquilo tiene de 3, 4, 5 o 6 miembros del anillo. En algunas modalidades, el grupo cicloalquilo tiene 3 a 6 miembros de anillo, de 3 a 5 miembros de anillo o de 3 a 4 miembros de anillo. En algunas modalidades el grupo cicloalquilo es monocíclico. En algunas modalidades el grupo cicloalquilo es monocíclico o bicíclico. En algunas modalidades, el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo moriocíclico C3-6. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, norbornilo, norpinilo, biciclo [2.1.1] hexanilo, biciclo [1.1.1] pentanilo y similares .
Tal como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo Cn-m-alquilo C0-p" , utilizado solo o en combinación con otros términos, hace referencia a un grupo de fórmula -alquileno-cicloalquilo, donde la parte cicloalquilo tiene de n a m átomos de carbono y la parte alquileno tiene de o a p átomos de carbono. En algunas modalidades, la parte alquileno tiene de l a 3, de l a 2 o l átomo de carbono. En algunas modalidades, la porción alquileno es metileno o etileno. En algunas modalidades, la porción alquileno es metileno. En algunas modalidades, la porción cicloalquilo tiene de 3 a 6 miembros del anillo, de 3 a 5 miembros del anillo, o de 3 a 4 miembros del anillo o 3 miembros del anillo. En algunas modalidades el grupo cicloalquilo es moñocíclico o bicíclico. En algunas modalidades la parte cicloalquilo es monocíclica. En algunas modalidades, la parte cicloalquilo es un grupo cicloalquilo C3-6 moñocíclico.
Tal como se usa en la presente, el término "heterocicloalquilo de 4-6 miembros", empleado solo o en combinación con otros términos, hace referencia a un anillo o sistema de anillo no aromático, que puede contener opcionalmente uno o más grupos alquileno como parte de la estructura del anillo, que tiene al menos un heteroátomo miembro del anillo seleccionado independientemente de nitrógeno, azufre, oxígeno y fósforo y que tiene 4, 5 o 6 miembros del anillo. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono o bicíclicos (por ejemplo, que tienen dos anillos puenteados o fusionados) . En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo es un grupo monocíclico que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo es un anillo de 4 a 6, un anillo de 5 a 6 miembros, un anillo de 6 miembros, un anillo de 5 miembros o un anillo de 4 miembros. Uno o más átomos de carbono o heteroátomos en el anillo del grupo heterocicloalquilo pueden oxidarse para formar un carbonilo, un N-óxido o un grupo sulfonilo (u otro enlace oxidado) o puede cuaternizarse un átomo de nitrógeno. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina y pirano. En algunas modalidades, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros es azetidina, pirrolidina o piperidina.
Tal como se usa en la presente, el término "heterocicloalquilo-alquilo Cn-m de 4-6 miembros", utilizado solo o en combinación con otros términos, hace referencia a un grupo de fórmula -alquileno-heterocicloalquilo, donde la parte heterocicloalquilo tiene 4, 5 o 6 miembros del anillo y la parte alquileno tiene de n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, la parte alquileno tiene de 1 a 3 , de 1 a 2 o 1 átomo de carbono. En algunas modalidades, la parte alquileno es metileno. En algunas modalidades, la parte heterocicloalquilo tiene de 4 a 6 miembros del anillo, de 5 a 6 miembros del anillo o 5 miembros del anillo. En algunas modalidades el grupo heterocicloalquilo es monocíclico o bicíclico. En algunas modalidades la parte heterocicloalquilo es, monocíclica. En algunas modalidades, la parte hefeercicloalquilo es un grupo heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros.
¦ Tal como se utiliza en la presente, la aparición del término "bicíclico" antes del nombre de un resto indica que i el! resto tiene dos anillos fusionados.
Tal como se utiliza en la presente, la aparición del término "monocíclico" antes del nombre de un resto indica que el -resto tiene un único anillo.
! Los compuestos descritos en la presente pueden ser asimétricos (por ejemplo, que tiene uno o más estereocentros ) . A menos que se indique lo contrario se pretenden todos los estereoisómeros , tales como enantiómeros y diastereómeros . Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Se conocen en la técnica métodos sobre cómo preparar formas ópticamente inactivas a partir de materiales de partida ópticamente activos, tal como mediante resolución de mezclas racémicas o mediante síntesis estereoselect iva . Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N, y similares, también pueden estar presentes en los compuestos descritos en la presente, y tales isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.
La resolución de mezclas racémicas de compuestos puede llevarse a cabo mediante numerosos métodos conocidos en la técnica. Un ejemplo de método incluye la recristalización fraccionada usando un ácido de resolución quiral que es un ácido de formación de sales ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccionada son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L del ácido tartárico, ácido diacetiltarático, ácido diabenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los varios ácidos canforsulfónicos ópticamente activos, como el ácido ß-canforsulfónico . Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización incluyen formas estereoísoméricamente puras de a-metilbenzilamina (por ejemplo, las formas S y R, o formas diastereoméricamente puras), 2-fenilglicinol , norefedrina , efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1 , 2 -diaminociclohexano y similares .
La resolución de mezclas racémicas también puede llevarse a cabo mediante la elución en una columna llena con un agente de resolución ópticamente activado (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina) . La composición solvente de elución adecuada puede ser determinada por un experto en la técnica.
Los compuestos de la invención pueden incluir formas tautoméricas . Las formas tautoméricas surgen del intercambio de un enlace simple con un enlace doble adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tiene la misma fórmula empírica y carga total. Los ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares quetona - enol, pares amida -ácido imídico, pares lactama - lactima, pares enamina imina, y formas anulares donde el protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo 1H- y 3H-imidazol, 1H- , 2H- y 4H- 1 , 2 , 4 -triazol , 1H- y 2H-isoindol, y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante sustitución apropiada.
Los compuestos de la invención también incluyen todos los isótopos de átomos que aparecen en los intermedios o en los compuestos finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. En algunas modalidades, 1, 2 o 3 grupos de CH2 en el anillo de azetidina de la Fórmula I se reemplazan por un grupo CHD o CD2. En algunas modalidades, 1, 2 o 3 grupos de CH2 o CH en el anillo de piperidina de la Fórmula I se reemplazan por un grupo CHD, CD2 o CD, respectivamente. En algunas modalidades, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos de CH2 o CH en el anillo de piperidina de la Fórmula I se reemplazan por un grupo CHD, CD2 o CD, respectivamente.
El término "compuesto", tal como se usa en la presente, pretende incluir todos los estereoisómeros , isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas.
Todos los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de estos pueden aparecer junto con otras sustancias tales como agua y solventes (por ejemplo, en la forma de hidratos o solvatos) o pueden estar aislados.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención o las sales de estos, están sustancialmente aislados. " Sustancialmente aislado" significa que el compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del ambiente en el cual se formó o detectó. Una separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos alrededor de 50 %, ;al menos alrededor de 60 %, al menos alrededor de 70 %, al menos alrededor de 80 %, al menos alrededor de 90 %, al menos alrededor de 95 %, al menos alrededor de 97 % o al menos alrededor de 99 % en peso de los compuestos de la invención, o sales de estos. Los métodos para aislar compuestos y sus sales son rutinarios en la técnica.
El término "farmacéuticamente aceptable" se usa en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son adecuados, dentro del alcance del buen criterio médico, para ser usado en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin causar toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivos, de acuerdo con una relación beneficio/riesgo aceptable.
Las expresiones "temperatura ambiente" y "t.a.", tal como se usan en la presente, se entienden en la técnica y se refieren generalmente a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reacción^ que es aproximadamente la temperatura del recinto en el cual la reacción se lleva a cabo, por ejemplo, una temperatura de alrededor de 20 °C a alrededor de 30 °C.
La presente invención incluye también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. Tal como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos donde se modifica el compuesto principal convirtiendo un resto de base o ácido existente en su forma salina. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, de modo no taxativo, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos, tales como ácidos carboxílicos y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas del compuesto principal formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente · aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto principal que contiene un resto ácido o básico mediante métodos químicos convencionales. En general, las sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas básicas o ácidas libres de estos compuestos con una cantidad estoquiométrica del ácido o base adecuados en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de ambos. En general, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (ACN) . Se pueden encontrar listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed. , Mack Publishing Company, Easton, Pa . , 1985, p. 1418 y en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada una de las cuales se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia. En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente incluyen formas de N-óxido.
Síntesis Los compuestos de la invención, incluyendo las sales y N-óxidos de estos, se pueden preparar usando técnicas de síntesis orgánica conocidas y se pueden sintetizar de acuerdo con cualquier variedad de vías sintéticas posibles, como las de los Esquemas de reacciónmás adelante. Las reacciones para preparar los compuestos de la invención se pueden llevar a cabo en solventes adecuados que pueden ser fácilmente seleccionados por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los solventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos) , los intermediarios o productos en las temperaturas a las cuales se ; llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelamiento del solvente a la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción dada se puede llevar a cabo en un solvente o una mezcla de más de un solvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, un experto puede seleccionar solventes adecuados para una etapa de reacción particular.
La preparación de compuestos de la invención puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos . Un experto en la técnica puede determinar fácilmente la necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores adecuados. La química de los grupos protectores pueden encontrarse, por ejemplo, en uts y Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed., John Wiley & Sons : Nueva Jersey (2007) que se incorpora en la presente en su totalidad mediante esta referencia.
Las reacciones se pueden monitorear de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica- Por i ejemplo, la formación de productos se puede monitorear por medios espectroscópicos , tal como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C) , espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, visible por UV) o espectrometría de masas, o por métodos de cromatografía tal como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC, por sus siglas en inglés) o cromatografía de; capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) .
Puede prepararse una serie de derivados de arilamida 13 (Y ! uede ser N, CH o C 7 ; W puede ser N o CR6 y X puede ser N o CR4) de acuerdo con el procedimiento detallado en el Esquema de reacción 1. Puede lograrse un compuesto 2 biciclo-hetero protegido mediante la reacción del compuesto 1 biciclo-hetero correspondiente con (2- (ciorometoxi) etil) trimetilsilano (SEMC1) en presencia de la base adecuada tal como NaH en DMF. El acoplamiento de Suzuki del compuesto 2 biciclo-hetero con el ácido borónico 3 adecuado produce el correspondiente compuesto 4. Puede eliminarse el grupo protector (PG, por sus siglas en inglés) en el compuesto 4 para dar el compuesto 5 mediante hidrogenación en presencia de paladio sobre carbono en el caso de que PG = Cbz o en el caso de que PG = Boc mediante tratamiento con ácido tal como, de modo no taxativo, ácido trifluoroacético (TFA) o HC1 en un solvente adecuado tal como, de modo no taxativo, diclorometano (DCM) , metanol, dioxano o una combinación de ambos solventes, o con una base tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio en metanol caliente. La adición de Michael de 5 con a, ß-nitrilo no saturado 6 puede proporcionar el aducto 7. La eliminación del grupo Boc en 7 proporciona el derivado de amina 8 que puede convertirse al éster arilo 10 correspondiente mediante la reacción con éster arilácido sustituido con halo 9 en presencia del catalizador adecuado tal como, de modo no taxativo, BINAP [2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, l'binaf aleno] , Tol-BINAP [2,2' -bis (di-p- tolilfosfino) -1 , 1 ' binaftaleno] , Xantfos [4, 5-bis (difenilfosfino) -9, 9 -dimetilxanteno] . El éster arilo 10 puede hidrolizarse al ácido 11 correspondiente mediante un metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. El acoplamiento del ácido 11 con una amina adecuada puede proporcionar una arilamida 12 al utilizar un reactivo de acoplamiento tal como, de modo no taxativo, BOP, PyOP, HATU, HBTU, EDC o CDI . La eliminación del grupo protector SEM en 12 para proporcionar el derivado de arilamida 13 puede lograrse mediante el tratamiento con un ácido tal como BF3 o TFA, y seguido por el tratamiento con una amina tal como etilendiamina o amoníaco.
Esquema de reacción 1 De manera alternativa, los derivados de arilamida 13 pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento que se detalla en el Esquema de reacción 2. Puede convertirse convenientemente un ácido aromático 14 en la amida correspondiente 15 mediante el uso del reactivo de acoplamiento amida tal como BOP, PyOP, HATU, HBTU, EDC o CDI. La; aminación aromática de 8 con la amida 15 para producir 12 puede registrarse en forma similar a aquellas descritas anteriormente en presencia de un catalizador adecuado, tal como, de modo no taxativo, BINAP [2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) - 1, 1' -binaftaleno] , Tol-BINAP [2 , 2 ' -bis (di-p-tolilfosfino) - i 1 , 1 ' binaftaleno] , Xantfos [4 , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno] . La eliminación del grupo protector SEM en 12 puede proporcionar la arilamida 13 tal como se describió anteriormente .
Esquema de reacción 2 Se puede preparar una serie de derivados de ariléster 10 de acuerdo con los métodos descritos en el Esquema de reacción 3. El remplazo del grupo saliente Hal (Hal puede ser halógeno, OTs o OTf) en 9 por 3 -hidroazetidina para producir el compuesto 16 puede lograrse en condiciones térmicas en un solvente adecuado tal como, de modo no taxativo, DMSO, dioxano, DMF o NMP en presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio o carbonato de sodio; o en condiciones de reacción de N-arilación de tipo Ullmann catalizada con cobre al utilizar yoduro de cobre (I) y carbonato de potasio; o en condiciones de reacción que forma un enlace C-N catalizado con paladio utilizando Xantfos [4,5-bis (difenilfosfino) - 9 , 9 - dimetni lxanteno] , BINAP [2;, 2 ' -bis (difenilfosfino) - 1 , 1 ' -binaf til] o P(o-Tol)3 [ t i ( o - tol i 1 ) fos f ina] como ligando y carbonato de potasio o carbonato de cesio o tere - butóxido de potasio como base, a,ß-nitrilo no saturado 18 puede obtenerse mediante la reacción de ittig de dietil cianome t ilfosf ato con cetona 17 que puede conseguirse por oxidación de Swern de 16. La adición de Michael de 5 con a, ß -nitrilo no saturado 18 puede proporcionar el aducto 10.
Esquema de reacción 3 derivados de aril amida 12 de acuerdo con los procedimientos detallados en el Esquema de reacción 4. El éster arilo 16 puede hidrolizarse al ácido 19 correspondiente mediante un metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. El ácido 19 puede transferirse a arilamida 20 mediante una reacción con una amina apropiada en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como, de modo no ', taxativo, BOP, PyOP, HATU, HBTU, EDC o CDI . La oxidación Swern de 20 puede producir la cetona 21 correspondiente que puéde convertirse a a, ß -nitrilo no saturado 22 mediante la reacción de Wittig con dietil cianometilfosfato . La adición de Michael de 5 con ,ß -nitrilo no saturado 21 puede proporcionar el aducto 12.
Esquema de reacción 4 Los compuestos de la invención son inhibidores de JAK y la mayoría de los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de JAK1. Un inhibidor selectivo de JAK1 es un compuesto que inhibe la actividad de JAK1 preferentemente sobre otras cinasas Janus . Por ejemplo, los compuestos de la invención preferentemente inhiben JAK1 sobre uno o más de JAK2 , JAK3 y TYK2. En algunas modalidades, los compuestos inhiben preferentemente JAK1 sobre JAK2 (por ejemplo, tienen una proporción JA 1/JAK2 IC50 >1) tal como se calcula mediante la medición de IC50 a 1 mM ATP (por ejemplo, véase el Ejemplo A) . En algunas modalidades, los compuestos son mayores que aproximadamente 10 veces más selectivos para JAK1 que para JAK2 , tal como se calcula mediante la medición de IC50 a 1 mM ATP. En algunas modalidades, los compuestos son mayores que aproximadamente 15 veces más selectivos para JAK1 que para JAK2 , tal como se calcula mediante la medición de IC50 a 1 mM ATP. En algunas modalidades, los compuestos son mayores que aproximadamente 20 veces más selectivos para JAK1 que para JAK2 , tal como se calcula mediante la medición de IC50 a 1 mM ATP.
JAK1 cumple una función importante en una cantidad de vías de señalización del factor de crecimiento y citocinas que, cuando se desregulan, pueden dar como resultado o contribuir a los estados de enfermedad. Por ejemplo, los niveles de IL-6 son elevados en la artritis reumatoide, una enfermedad en la que se ha sugerido que tiene efectos perjudiciales (Fonesca, J.E. et ál . , Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009). Debido a las señales de IL-6, al menos en parte, a través de JAK1, que antagonizan con IL-6 directa o indirectamente a través de la inhibición de JAKl se espera que se proporcionen beneficios clínicos (Guschin, D., N. , et ál . Embo J 14:1421, 1995; Smolen, J. S., et ál . Lancet 371:987, 2008). Además, en algunos cánceres JAKl muta, lo que resulta en el crecimiento y la supervivencia de células tumorales de constitución no deseable (Mullighan CG, Proc Nati Acad Sci USA . 106:9414-8, 2009; Flex E., et ál . J Exp Med. 205:751-8, 2008) . En otras enfermedades autoinmunitarias y cánceres, los niveles sistémicos elevados de las citocinas inflamatorias que activan JAKl pueden también contribuir a la enfermedad y/o a los síntomas asociados. Por lo tanto, los pacientes con tales enfermedades podrían beneficiarse de la inhibición de JAKl. Los inhibidores selectivos de JAKl pueden ser eficaces a la vez que evitan los efectos potencialmente no deseables e innecesarios de la inhibición de otras cinasas de JAK.
; Los inhibidores selectivos de JAKl, en relación con otras cinasas de JAK, pueden presentar múltiples ventajas terapéuticas sobre los inhibidores menos selectivos. Con respecto a la selectividad contra JAK2 , una cantidad de citocinas y factores de crecimiento importantes emiten una señal a través de JAK2 , estos incluyen, por ejemplo, eritropoyetina (Epo) y trombopoyetina (Tpo) (Parganas E, et ál. Cell. 93:385-95, 1998) . Epo es un factor de crecimiento clave para la producción de glóbulos rojos; por lo tanto, una insuficiencia de señalización dependiente de Epo puede resultar en números reducidos de glóbulos rojos y anemia (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006) . Tpo, otro ejemplo de un · factor de crecimiento dependiente de JAK2 , cumple una función fundamental en el control de la proliferación y maduración de megacariocitos , las células a partir de las cuales se producen las plaquetas (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006) . Como tal, la señalización de Tpo reducida disminuiría la cantidad de megacariocitos (megacariocitopenia) y reduciría el recuento plaquetario (trombocitopenia) . Esto puede provocar un sangrado no deseado y/o sin control. La inhibición reducida de otros JAK, como JAK3 y Tyk2 puede también ser deseable ya que los humanos que carecen de la versión funcional de estas cinasas han demostrado que padecen numerosas enfermedades como inmunodeficiencia combinada grave o síndrome de hiperinmunoglobulina E (Minegishi , Y, et ál . Immunity 25:745-55, 2006; Macchi P, et ál . Nature . 377:65-8, 1995). Por lo tanto, un inhibidor de JAK1 con afinidad reducida con otros JAK presentaría ventajas significativas sobre un inhibidor menos selectivo con respecto a los efectos colaterales reducidos que implican la supresión inmunitaria, la anemia y trombocitopenia.
Otro aspecto de la presente invención pertenece a métodos para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con JAK en un individuo (por ej . , paciente) administrándole al individuo que necesita el tratamiento una cantidad o dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Una enfermedad asociada con JAK puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que esté directa o indirectamente relacionado con la expresión o actividad del JAK, lo que incluye la sobreexpresión y/o los niveles de actividad anormales. Una enfermedad relacionada con JAK también puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que se puede prevenir, mejorar o curar mediante la modulación de la actividad de JAK.
Los ejemplos de enfermedades relacionadas con JAK incluyen enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, que incluyen, por ejemplo, el rechazo del trasplante de órganos (por ej . , rechazo del aloinjerto y enfermedad del injerto contra huésped) .
Los ejemplos adicionales de las enfermedades relacionadas con JAK incluyen enfermedades autoinmunitarias tales como esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis juyenil, artritis psoriásica, diabetes tipo I, lupus, i psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, miastenia grave, nefropatías por inmunoglobulina, miocarditis, enfermedades tiroideas autoinmunitarias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (CCjPD, por sus siglas en inglés) y similares. En algunas modalidades, la enfermedad autoinmunitaria es una ¡ epidermólisis bullosa autoimmunitaria tal como pemphigus vulgaris (PV) o penfigoide bulloso (BP, por sus siglas en inglés) .
Los ejemplos adicionales de enfermedades relacionadas con JAK incluyen afecciones alérgicas tales como asma, alergias a la comida, dermatitis eczematosa, dermatitis de contacto, dermatitis atópica (eczema atrópica) y rinitis. Ejemplos adicionales de enfermedades relacionadas con JAK incluyen enfermedades virales tales como Virus de Epstein Barr (EBV) , Hepatitis B, Hepatitis C, VIH, HTLV 1, Virus de Varicella-Zoster (VZV, por sus siglas en inglés) y Virus del Papiloma Humano (HPV, por sus siglas en inglés) .
Los ejemplos adicionales de enfermedades relacionadas con JAK incluyen enfermedades relacionadas con recambio de cartílagos, por ejemplo, artritis gotosa, artritis séptica o infecciosa, artritis reactiva, distrofia simpatética refleja, algodistrofia, síndrome de Tietze, atropatía costal, osteoartritis deformans endémica, enfermedad de Mseleni, enfermedad de Handigodu, degeneración que resulta de la fibromialgia, lupus eritematoso sistémico, escleroderma o espondilitis anquilosante.
Los ejemplos adicionales de enfermedad asociada con JAK incluyen malformaciones de cartílago congénitas, lo que incluye crondrólisis hereditaria, crondrodisplasias y pseudocrondrodisplasias (por ejemplo, microtia, enotia y coridrodisplasia metafisaria) .
Los ejemplos adicionales de enfermedades o afecciones relacionadas con JAK incluyen trastornos de la piel tales como la psoriasis (por ejemplo, la psoriasis vulgaris) , la dermatitis atópica, erupción de la piel, irritación de la piel, sensibilización en la piel (por ejemplo, dermatitis por contacto, dermatitis alérgica por contacto) . Por ejemplo, la aplicación tópica de determinadas sustancias, incluyendo algunos productos farmacéuticos, pueden ocasionar sensibilización de la piel. En algunas modalidades, la coadministración o administración posterior de al menos un inhibidor de JAK de la invención junto con el agente que ocasiona sensibilización no deseada puede ser útil en el tratamiento de la dermatitis o sensibilización no deseada. En algunas modalidades, el trastorno en la piel se trata mediante administración tópica de al menos un inhibidor de JAK de la invención.
En modalidades adicionales, la enfermedad relacionada con JAK es un cáncer, lo que incluye a aquellos caracterizados por tumores sólidos (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma , sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castleman, leiomiosarcoma uterino, melanoma, etc.), cánceres hematológicos (por ejemplo, linfoma, leucemia, como la leucemia linfoblástica aguda (ALL, por sus siglas en inglés) , leucemia mielógena aguda (AML, por sus siglas en inglés) o mieloma múltiple) y cáncer en la piel tal como linfoma cutáneo de células T (CTCL, por sus siglas en inglés) y linfoma cutáneo de células B. Los ejemplos de CTCL incluyen el síndrome de Sezary y la micosis fungoide .
En algunas modalidades, los inhibidores JAK descritos en la presente, o en combinación con otros inhibidores JAK, tal como los que se informan en la patente estadounidense serie n. ° 11/637,545, que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia, pueden utilizarse para tratar cánceres relacionados con inflamación. En algunas modalidades, el cáncer está relacionado con la enfermedad inflamatoria intestinal. En algunas modalidades, la enfermedad inflamatoria intestinal es colitis ulcerosa. En algunas modalidades, la enfermedad inflamatoria intestinal es la enfermedad de Crohn. En algunas modalidades, el cáncer relacionado con la inflamación es cáncer relacionado con colitis. En algunas modalidades, el cáncer relacionado con la inflamación es cáncer de colon o cáncer colorrectal. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST, por sus siglas en inglés) , adenocarcinoma, cáncer de intestino delgado o cáncer de recto.
Las enfermedades relacionadas con JAK pueden incluir adicionalmente aquellas caracterizadas por la expresión de: los mutantes de JAK2 , como aquellos que tienen al menos una mutación en el dominio pseudo-cinasa (por ej . , JAK2V617F) ; mutantes de JAK2 que tienen al menos una mutación fuera del dominio pseudo-cinasa; mutantes de JAK1 ; mutantes de JAK3 ; mutantes del receptor de eritropoye ina (EPOR, por sus siglas en inglés) o expresión desregulada de CRLF2.
Las enfermedades relacionadas con JAK pueden incluir adicionalmente trastornos mieloproliferativos (MPD, por sus siglas en inglés) tal como policitemia vera (PV) , trombocitopenia esencial (ET) , mielofibrosis primaria (PMF, por sus siglas en inglés) , leucemia mielógena crónica (CML, por sus siglas en inglés) , leucemia mielomonocítica crónica (CMML, por sus siglas en inglés) , síndrome hipereosinofílico (HES, por sus siglas en inglés) , enfermedad sistémica de mastocitos (SMCD, por sus siglas en inglés) y similares. En algunas modalidades, el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis (por ejemplo, mielofibrosis primaria (PMF) o mielofibrosis post-policitemia vera (MF Post-PV) o mielofibrosis post-trombocitopenia esencial (MF Post-ET) ) . En algunas modalidades, el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis con metalplasia mieloide (MMM) . En algunas modalidades, el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis post-trombocitopenia esencial (MF Post-ET) . En algunas modalidades, el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis post-policitemia vera (MF Post-PV) .
La presente invención proporciona adicionalmente métodos para tratar la psoriasis u otros trastornos de la piel mediante la administración de una formulación tópica que contiene un compuesto de la invención.
En algunas modalidades, los inhibidores de JAK descritos en la presente se pueden utilizar para tratar hipertensión pulmonar arterial.
La presente invención proporciona adicionalmente un método para tratar efectos secundarios dermatológicos de otros productos farmacéuticos mediante la administración del compuesto de la invención. Por ejemplo, gran cantidad de agéntes farmacéuticos generan reacciones alérgicas no deseadas que pueden manifestarse como erupción acneiforme o dermatitis relacionadas. Algunos agentes farmacéuticos de ejemplo que tienen tales efectos secundarios no deseados incluyen fármacos anticancerosos como gefitinib, cetuximab, erlotinib y similares. Los compuestos de la invención pueden ser administradas en forma sistémica o tópica (por ejemplo, i localizadas cerca de la zona de la dermatitis) en combinación con (por ejemplo, en forma simultánea o consecutiva) el agente farmacéutico que . tiene el efecto secundario dermatológico no deseado. En algunas modalidades, el compuesto de la invención puede ser administrado en forma tópica junto con uno o más productos farmacéuticos, donde los otros productos farmacéuticos causan dermatitis por contacto, sensibilización alérgica por contacto o trastornos similares de ¡la piel, cuando se aplican en forma tópica en ausencia de una formulación de la invención. Por consiguiente, las composiciones de la invención incluyen formulaciones tópicas qué contienen el compuesto de la invención y un agente farmacéutico adicional que puede ocasionar dermatitis, trastornos de la piel o efectos secundarios relacionados.
Las enfermedades adicionales relacionadas con JAK incluyen inflamación y enfermedades inflamatorias. Los ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen sarcoidosis, enfermedades oculares inflamatorias (por ejemplo, iritis, uveítis, escleritis, conjuntivitis o una enfermedad relacionada) , enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias (por ejemplo, de las vías respiratorias superiores, lo que incluye la nariz y senos como rinitis o sinusitis o de las vías respiratorias inferiores, que incluye la bronquitis, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y similares) , miopatía inflamatoria como miocarditis y otras enfermedades inflamatorias. En algunas modalidades, la enfermedad inflamatoria del ojo es blefaritis.
Los inhibidores de JAK descritos en la presente se pueden usar adicionalmente para tratar lesiones por isquemia-reperfusión o una enfermedad o afección relacionada con un evento isquémico inflamatorio tal como apoplejía o paro cardíaco. Los inhibidores de JAK descritos en la presente se pueden utilizar adicionalmente para tratar un estado de la enfermedad causado por endotoxinas (por ejemplo, complicaciones luego de una cirugía de bypass o estados endotóxicos crónicos que contribuyen a una insuficiencia cardíaca crónica) . Los inhibidores de JAK descritos en la presente se pueden usar adicionalmente para tratar anorexia, caquexia o fatiga tal como las que resultan de o están asociadas con el cáncer. Los inhibidores de JAK descritos en la presente se pueden usar adicionalmente para tratar restenosis, esclerodermitis o fibrosis. Los inhibidores de JAK descritos en la presente se pueden usar adicionalmente para tratar afecciones relacionadas con hipoxia o astrogliosis tal como, por ejemplo, retinopatía diabética, cáncer o neurodegeneración . Véase, por ej . , Dudley, A.C. et ái: Biochem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36 y Sriram, K. et al. J. Biol. Chem. 2004, 279 ( 19 ): 19936 -47. Epub 2004 Mar 2, los cuales se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia. Los inhibidores de JAK descritos en la presente se pueden usar para tratar la enfermedad de Alzheimer.
Los inhibidores de JAK descritos en la presente pueden utilizarse adicionalmente para tratar otras enfermedades in lamatorias como un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y choque séptico.
Los inhibidores de JAK descritos en la presente se pueden usar adicionalmente para tratar la gota y tamaño aumentado de la próstata debido a, por ej . , hipertrofia prostática benigna o hiperplasia prostática benigna.
Enfermedades relacionadas con JAK adicionales incluyen enfermedades de resorción ósea tal como osteoporosis , osteoartritis . La resorción ósea puede estar relacionada también con otras afecciones tal como desequilibrio hormonal y/o terapia hormonal, enfermedad autoinmunitaria (por ej . , sarcoidosis ósea) o cáncer (por ej . , mieloma) . La reducción de la resorción ósea debido a los inhibidores de JAK puede ser de alrededor de 10 %, alrededor de 20 %, alrededor de 30 %, alrededor de 40 %, alrededor de 50 %, alrededor de 60 %, alrededor de 70 %, alrededor de 80 % o alrededor de 90 %.
En algunas modalidades, los inhibidores de JAK descritos en la presente se pueden utilizar para tratar un trastorno del ojo seco. Tal como se usa en la presente, "trastorno del ojo seco" pretende abarcar las enfermedades listadas en un informe oficial reciente del Dry Eye Workshop (DEWS) , que define al ojo seco como "una enfermedad multifactorial de las lágrimas y superficie ocular que da como resultado síntomas de incomodidad, molestia visual e inestabilidad de la película lagrimal con daño potencial a la superficie ocular. Está acompañada de osmolaridad aumentada de la película lagrimal e inflamación de la superficie ocular". Lemp, "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: eport of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop", The Ocular Surface, 5(2), 75-92, abril de 2007, la cual se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia. En algunas modalidades, el trastorno de ojo seco se selecciona del trastorno de ojo seco evaporativo u ojo seco por falta de secreción acuosa (ADDE, por sus siglas en inglés) o combinaciones adecuadas de estos. En algunas modalidades, el trastorno de ojo seco es ojo seco-síndrome de Sjogren (SSDE, por sus siglas en inglés) . En algunas modalidades, el trastorno de ojo seco es ojo seco no asociado con el síndrome de Sjogren (NSSDE, por sus siglas en inglés) .
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar conjuntivitis, uveítis (incluyendo uveítis crónica), corioditis, retinitis, ciclitis, esclieritis, episcleri.tis o iritis; tratar la inflamación o el dolor relacionado con el transplante de córnea, LASIK (siglas en inglés para queratomileusis in situ asistida por láser) , queratectomía fotorrefractiva o LASEK (queratomileusis subepitelial asistida por láser) ; inhibir la pérdida de acuidad visual relacionada con el transplante de córnea, LASIK, queratectomía fotorrefractiva o LASEK; o inhibir el rechazo del transplante en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Adicionalmente, los compuestos de la invención, o en combinación con otros inhibidores JAK, tales como los que se informan en la patente estadounidense serie n.° 11/637,545, que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia, pueden utilizarse para tratar disfunciones respiratorias o fallos asociados a una infección viral, tal como la gripe y SARS .
' En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto tal como se describe en cualquiera de ; las modalidades de la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para utilizarse en un métdodo de tratamiento de cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos en la presente. En algunas modalidades, la ; presente invención proporciona el uso de un compuesto tal como se describe en cualquiera de las modalidades de la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para la ¡preparación de un medicamento para utilizarse en un método de 'tratamiento de cualquiera de las enfermedades o- trastornos descritos en la presente.
! En algunas modalidades, la presente invención i proporciona un compuesto tal como se describe en cualquiera de , las modalidades de la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para utilizarse en un método para modular JAK1. En algunas modalidades, la presente I invención también proporciona el uso de un compuesto tal como se ¡describe en cualquiera de las modalidades de la presente, o ¡una sal farmacéuticamente aceptable de este, para la preparación de un medicamento que se utilizará en un método para modular JAK1. i Tal como se usa en la presente, el término "poner en contacto" hace referencia a unir los restos indicados en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" un JAK con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, tal como un humano, que tiene un JAK, así como también, por ejemplo, introducción de un compuesto de la invención en una muestra que contiene una preparación purificada o celular que contiene JAK.
Tal como se usa en la presente, el término "individuo" o "paciente", usados de manera intercambiable, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates y, más preferentemente, seres humanos.
Tal como se usa en la presente, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que genera la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano buscada por el inves igador, veterinario, médico u otro profesional de la salud. En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz es de alrededor de 5 mg a alrededor de 1000 mg o de alrededor de 10 :mg a alrededor de 500 mg.
Tal como se usa en la presente, el término "para tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o más de (1) inhibición de la enfermedad; por ejemplo, inhibición de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología) y (2) mejora de la enfermedad; por ejemplo, mejora de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología) tal como la disminución de la gravedad de la enfermedad. En una modalidad, para tratar o tratamiento incluye prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevención de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero aun no experimenta o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad.
Terapias de combinación Es posible emplear uno o más agentes farmacéuticos adicionales tales como, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos , agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores , así como inhibidores de cinasas Bcr-Abl, Flt-3, RAF y FAK tales como, por ejemplo, aquellos descritos en WO 2006/056399, que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia u otros agentes se pueden utilizar en combinación con los compuestos descritos en la presente para tratar enfermedades, trastornos o afecciones relacionados con JAK. El o los agentes farmacéuticos adicionales pueden ser administrados a un paciente de manera simultánea o consecutiva.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen inhibidores de proteosoma (por ej . , bortezomib) , talidomida, revlimid y agentes que dañan el ADN tales como melfalán, doxorrubicina , ciclofosfamida, vincristina, etopósido, carmustina y similares.
Los ejemplos de esteroides incluyen corticosteroides tal como dexametasona o prednisona.
Los ejemplos de inhibidores de Bcr-Abl incluyen los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de estos, de los géneros y especies descritas en la patente estadounidense N° 5,521,184, WO 04/005281 y N.° de serie estadounidense 60/578,491, ambas se incorporan en sus totalidades a la presente mediante esta referencia.
Los ejemplos de inhibidores de Flt-3 adecuados incluyen compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se describe en WO 03/037347, WO 03/099771 y WO 04/046120, todos los cuales se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia.
Los ejemplos de inhibidores de RAF adecuados incluyen compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se describe en WO 00/09495, WO 05/028444, los cuales se incorporan a la presente en sus totalidades mediante esta referencia .
Los ejemplos de inhibidores de FAK adecuados incluyen compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se describe en WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 y WO 01/014402, todos los cuales se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia .
En algunas modalidades, es posible utilizar uno o más de los compuestos de la invención en combinación con uno o más inhibidores de cinasa adicionales que incluyen imatinib, en particular para el tratamiento de pacientes con resistencia a imatinib u otros inhibidores de cinasa.
En algunas modalidades, se pueden usar uno o más inhibidores de JAK de la invención en combinación con un quimioterapéutico en el tratamiento del cáncer, tal como mieloma múltiple y pueden mejorar la respuesta al tratamiento en comparación con la respuesta al agente quimioterapéutico solo, sin la exacerbación de sus efectos tóxicos. Los ejemplos de agentes farmacéuticos adicionales usados en el tratamiento de mieloma múltiple, por ejemplo, pueden incluir, de modo no taxativo, melfalán, melfalán más prednisona [MP] , doxorrubicina, dexametasona y Velcade (bortezomib) . Otros agentes adicionales usados en el tratamiento de mieloma múltiple incluyen inhibidores de cinasa Bcr-Abl, Flt-3, RAF y FAK. Los efectos sinergísticos o aditivos son resultados deseables de combinar un inhibidor de JAK de la presente invención con un agente adicional. Asimismo, la resistencia de células de mieloma múltiple con respecto a agentes, tal como dexametasona, puede ser reversible tras el tratamiento con un inhibidor de JAK de la presente invención. Los agentes se pueden combinar con los presentes compuestos en una forma de , dosificación única o continua, o los agentes se pueden administrar simultánea o consecutivamente como formas de dosificación separadas.
En algunas modalidades, se administra un corticosteroide, tal como dexametasona, a un paciente en combinación con al menos un inhibidor de JAK donde la dexametasona se administra intermitentemente en oposición a la forma continua.
' En algunas modalidades adicionales, se pueden administrar combinaciones de uno o más inhibidores de JAK de la ¦ invención con otros agentes terapéuticos a un paciente antes, durante y/o después de un transplante de médula ósea o un :transplante de células madre.
! En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es acetonida de fluocinolona (Retisert®) o rimexolona (AL-2178, Vexol, Alcon) .
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es ciclosporina (Restasis®) .
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un corticosteroide . En algunas modalidades, el corticosteroide es triamcinolona, dexametasona, fluocinolona , cortisona, prednisolona o flumetolona.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional se selecciona de Dehydrex™ (Holles Labs) , Civamide (Opko) , hialuronato de sodio (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia) , ciclosporina (ST-603, Sirion Therapeutics) , ARG101 (T) ( testosterona, Argentis) , AGR1012 (P) (Argentis) , ecabet sódico (Senju-Ista) , gefarnato (Santen) , ácido 15- (s) -hidroxieicosatetraenoico (15 (S) -HETE) , cevilemina, doxiciclina (ALTY-0501, Alacrity) , minociclina, iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals) , ciclosporina A (Nova22007, Novagali) , oxitetraciclina (Duramycin, MOLI1901, Lantibio) , CF101 ( 2S , 3S , 4R, 5R) - 3 , 4 -dihidroxi - 5 - [6 - [ ( 3 -yodofenil ) metilamino] purin- 9- il] -N-metil-oxolan-2 -carbamilo, Can-Fite Biopharma) , voclosporina (LX212 o LX214, Lux Biosciences) , ARG103 (Agentis) , RX-10045 (análogo sintético de la resolvina, Resolvyx) , DY 15 (Dyanmis Therapeutics) , rivoglitazona (DE011, Daiichi Sanko) , TB4 (RegeneRx) , OPH-01 (Ophtalmis Monaco) , PCS101 (Pericor Science) , REV1-31 (Evolutec) , Lacritina (Senju) , rebamipida (Otsuka-Novartis) , OT-551 (Othera) , PAI-2 (University of Pennsylvania y Temple University), pilocarpina, tacrolimus, pimecrolimus (AMS981, Novartis) , loteprednol etabonato, rituximab, diquafosol tetrasodio (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals) , dehidroepiandrosterona, anakinra, efalizumab, micofenolato sódico, etanercept (Erabrel®) , hidroxicloroquina, NGX267 (TorreyPines Therapeutics) , actemra, gemcitabina, oxaliplatino, L-asparaginasa o talidomida .
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un agente antiangiogénico, un agonista colinérgico, un modulador del receptor de TRP-1, un bloqueador del canal de calcio, un secretago de mucina, un estimulante de MUC1, un inhibidor de calcineurina, un corticosteroide , un agonista del receptor de P2Y2, un agonista del receptor muscarínico, un inhibidor de mTOR, otro inhibidor de JAK, un inhibidor de la cinasa Bcr-Abl, un inhibidor de la cinasa FLT-3, un inhibidor de la cinasa RAF, un inhibidor de la cinasa FAK como, por ejemplo, los descritos en WO 2006/056399, que se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un derivado de tetraciclinas (por ejemplo, minociclina o doxiclina) . En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional se une a FKBP12.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un agente alquilante o agente de reticulación de ADN; un agente anti-metabolito/demetilante (por ejemplo, 5- fluorouracilo, capecitabina o azacitidina) ; una terapia antihormonal (por ejemplo, antagonistas receptores de hormonas, SERMs o inhibidor de la aromatasa) ; un inhibidor mitíótico (por ejemplo, vincristina o paclitaxel) ; un inhibidor de la topoisomerasa (I o II) (por ejemplo, mitoxantrona e irinotecán) ; un inductor apoptótico (por ejemplo, ABT-737) ; una terapia de ácido nucleico (por ej mplo, antisentido o ARNi) ; ligandos de receptores nucleares (por ejemplo, agonistas y/o antagonistas: ácido tr nsretinoico total o bexaroteno) agentes de direccinamiento epigenéticos como inhibidores de histona deácetilasa (por ejemplo, vorinostat) , agentes hipometilantes (pqr ejemplo, decitabina) ; reguladores de la estabilidad proteica como inhibidores de Hsp90, ubiquitina y/o moléculas de 'conjugación o no conjugación similares a la ubiquitina; o un inhibidor de EGFR (erlotinib) . j En algunas modalidades, el o los agentes terapéuticos adicionales son gotas oculares emolientes (también conocidas como "lágrimas artificiales"), que incluyen, de modo no i taxativo, composiciones que contienen polivinilalcohol , hidroxipropilmetilcelulosa, glicerina, polietilenglicol (por ejemplo, PEG400) o celulosa de carboximetilo . Las lágrimas artificiales pueden ayudar en el tratamiento del ojo seco compensando la capacidad reducida de humectación y lubricación de la película lagrimal. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un fármaco mucolítico, como N-acetil-cisteína, que puede interactuar con las mucoproteínas y, por lo tanto, disminuir la viscosidad de la película lagrimal.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional incluye un agente antibiótico, antiviral, antifúngico, anestésico, anti-inflamatorio que incluye anti-inflamatorios esteroideos y no esteroideos y agentes antialérgicos. Los ejemplos de medicamentos adecuados incluyen aminoglicósidos como amicacina, gentamicina, tobramicina, esterptomicina, netilmicina y kanamicina; fluoroquinolonas como ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, lomefloxacina, levofloxacina y enoxacina; naftiridina; sulfonamidas ; polimixina; cloranfenicol ; neomicina; paramomicina ; colistimetato ,- bacitracina ; vancomicina; tetraciclinas ,- rifampina y sus derivados ( " rifampinas " ) ,-cicloserina ; betalactamas ; cafalosporinas ; anfotericinas ; fluconazol; flucitosina ; natamicina; miconazol; quetoconazol ; corticosteroides ; diclofenac; flurbiprofeno ; ketorolac; suprofeno cromolín; lodoxamida; levocabastina nafazolina; antazolina; feniramina o antibiótico de azalida.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de una o más cinasas Pim. El segundo agente terapéutico en los métodos y composiciones de la presente invención puede ser un agente activo, tal como un compuesto químico o una macromolécula o un biopolímero, que inhibe al menos una cinasa de Pim, tal como Pim-1, Pim-2 o Pim-3. En algunas modalidades, el inhibidor de Pim inhibe Pim-1. En algunas modalidades, el inhibidor de Pim inhibe Pim-2. En algunas modalidades, el inhibidor de Pim inhibe Pim-3. En algunas modalidades, el inhibidor de Pim inhibe Pim-1, Pim-2 y Pim-3. En algunas modalidades, el inhibidor de Pim es selectivo para uno o más Pims por encima de otras cinasas. En modalidades adicionales, el inhibidor de Pim es un inhibidor selectivo de Pim-1 por encima de Pim-2 y Pim-3. En modalidades adicionales, el inhibidor de Pim es un inhibidor selectivo de Pim-2 por encima de Pim-1 y Pim-3. Aún en modalidades adicionales, el inhibidor de Pim es un inhibidor selectivo de Pim-3 por encima de Pim-1 y Pim-2.
Un inhibidor de Pim selectivo generalmente inhibe la diana de cinasa Pim para la que es selectivo con más potencia que para la diana contra la que es selectivo. En algunas modalidades, la selectividad puede ser al menos alrededor de 2, ;al menos alrededor de 3 , al menos alrededor de 5 , al menos alrededor de 10, al menos alrededor de 20, al menos alrededor de ¡50 o al menos alrededor de 100 veces. La potencia se puede medir mediante uno o más ensayos in vitro, tal como los ensayos que se proporcionan más adelante en los Ejemplos.
; El ejemplo de inhibidores de cinasa Pim incluye los compuestos descritos en las patentes estadounidenses N.° 7,750,007, WO 2011/057784, WO 2011/029802, WO 2010/026121, WO 2010/026122, WO 2010/026124, WO 2010/022081, WO 2010/022076, WO 2010/001169, WO 2010/000978, WO 2009/064486, WO 2009/109576, WO 2008/106692, WO 2008/124323 (US 2010/029633), WO 2008/082840 (US 2008/161578), WO 2008/082839 (publicación de solicitud de patente estadounidense N.° 2008/161559) , WO 2008/058126 (patente estadounidense N. ° 7,750,007) , y WO 2008/022164 (solicitud de patente estadounidense No. 2010/210627) , cada una de las cuales se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia.
Formulaciones farmacéuticas y formas de dosificación Cuando se emplean como fármacos, los compuestos de la invención se pueden administrar en la forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones se pueden preparar de una forma bien conocida en la técnica farmacéutica, y se pueden administrar por una variedad de vías, dependiendo de si se desea tratamiento sistémico o local y del área a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y a membranas de mucosa incluyendo administración intranasal, vaginal y rectal) , pulmonar (por ej . , mediante inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo mediante nebulizador; intratraqueal o intranasal) , oral o parenteral . La administración parenteral incluye una inyección o infusión intravenosa, intraarterial , subcutánea, intraperitoneal , intramuscular, o administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular . La administración parenteral puede estar en forma de una dosis de bolo única, o puede ser, por ejemplo, mediante bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos , ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, atomizadores, líquidos y polvos. Los portadores, bases acuosas, en polvo o en aceite, espesantes y similares, farmacéuticos y convencionales, pueden ser necesarios o deseables.
La invención incluye también composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, el compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en combinación con uno o más portadores (excipientes) farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la composición es adecuada para la administración tópica. Al preparar las composiciones de la invención, el ingrediente activo comúnmente se mezcla con un excipiente, se diluye por medio de un excipiente o se rodea dentro de el portador en forma de, por ejemplo, una cápsula, sobre, papel u otro envase. Cuando el excipiente funciona como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, el cual actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones pueden encontrarse en forma de comprimidos, pildoras, polvos, grageas, sobres, obleas, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como sólido o en un medio líquido) , ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina duras y blandas, supositorios, soluciones estériles inyectables y polvos estériles envasados.
Al preparar una formulación, el compuesto activo se puéde moler para proporcionar el tamaño de partícula adecuado antes combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, se puede moler hasta un tamaño de partícula de menos de 200 mallas. Si el compuesto actiivo es sustancialmente soluble en agua, se puede ajustar el [ tamaño de partícula mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, alrededor de 40 mallas.
Los compuestos de la invención se pueden moler usando procedimientos de molienda conocidos, tal como molienda húmeda, para obtener un tamaño de partícula adecuado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. Las preparaciones de los compuestos divididas finamente (nanopartículas) se pueden preparar mediante procesos conocidos en la técnica, por ejemplo, véase Solicitud de Patente Internacional n.° WO 2002/000196.
! Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa . Las formulaciones pueden incluir adicionalmente : agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsificantes y de suspensión; agentes conservantes tales como metil y propilhidroxi -benzoatos ; agentes edulcorantes y agentes saborizantes . Las composiciones de la invención se pueden formular de manera de proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo luego de la administración al paciente mediante el uso de procedimientos conocidos en la técnica.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende celulosa microcristalina silicificada (SMCC, por sus siglas en inglés) y al menos un compuesto descrito en la présente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En algunas modalidades, la celulosa microcristalina silicificada comprende alrededor de 98 % de celulosa microcristalina y alrededor de 2 % de dióxido de silicio p/p.
En algunas modalidades, la composición es una composición de liberación sostenida que comprende al menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición comprende al menos un compuesto descrito en la présente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y al menos un componente seleccionado de celulosa microcristalina , monohidrato de lactosa, hidroxipropil metilcelulosa y óxido de polietileno. En algunas modalidades, la composición comprende al menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, e hidroxipropil metilcelulosa. En algunas modalidades, la composición comprende al menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa y óxido de polietileno. En algunas modalidades, la composición comprende adicionalmente estearato de magnesio o dióxido de silicio. En algunas modalidades, la celulosa microcristalina es Avicel PH102™. En algunas modalidades, el monohidrato de lactosa es Fast-flo 316™. En algunas modalidades, la hidroxipropil metilcelulosa es hidroxipropil metilcelulosa 2208 K4M (por ejemplo, Methocel K4 M Premier ™) y/o hidroxipropil metilcelulosa 2208 K100LV (por ejemplo, Methocel K00LV™) . En algunas modalidades, el óxido de polietileno es óxido de polietileno WSR 1105 (por ejemplo, Polyox WSR 1105™) . i En algunas modalidades, se utiliza un proceso de granulación húmeda para producir la composición. En algunas modalidades, se utiliza un proceso de granulación seca para producir la composición.
Las composiciones se pueden formular en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación contiene entre alrededor de 5 y alrededor de 1.000 mg (1 g) , más comúnmente alrededor entre 100 mg y alrededor de 500 mg del ingrediente activo. En algunas modalidades, cada dosis contiene alrededor de 10 mg del ingrediente activo. En algunas modalidades, cada dosis contiene alrededor de 50 mg del ingrediente activo. En algunas modalidades, cada dosis contiene alrededor de 25 mg del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos u otros mamíferos, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéuticamente adecuado.
En algunas modalidades, las composiciones de la invención contienen de alrededor de 5 mg a alrededor de 50 mg del ingrediente activo. Un experto en la técnica apreciará que esto abarca compuestos o composiciones que contienen alrededor de 5 mg a alrededor de 10 mg, alrededor de 10 mg a alrededor de 15 mg, alrededor de 15 mg a alrededor de 20 mg, alrededor de 20 mg a alrededor de 25 mg, alrededor de 25 mg a alrededor de 30 mg, alrededor de 30 mg a alrededor de 35 mg, alrededor de 35 mg a alrededor de 40 mg, alrededor de 40 mg a alrededor de 45 mg o alrededor de 45 mg a alrededor de 50 mg del ingrediente activo.
En algunas modalidades, las composiciones de la invención contienen de alrededor de 50 mg a alrededor de 500 mg del ingrediente activo. Un experto en la técnica apreciará que esto abarca compuestos o composiciones que contienen alrededor de alrededor de 50 mg a alrededor de 100 mg, alrededor de 100 mg a alrededor de 150 mg, alrededor de 150 mg a alrededor de 200 mg, alrededor de 200 mg a alrededor de 250 mg, alrededor de 250 mg a alrededor de 300 mg, alrededor de 350 mg a alrededor de 400 mg o alrededor de 450 mg a alrededor de 500 mg del ingrediente activo.
En algunas modalidades, las composiciones de la invención contienen de alrededor de 500 mg a alrededor de 1.000 mg del ingrediente activo. Un experto en la técnica apreciará que esto abarca compuestos o composiciones que contienen alrededor de 500 mg a alrededor de 550 mg, alrededor de 550 mg a alrededor de 600 mg, alrededor de 600 mg :a alrededor de 650 mg, alrededor de 650 mg a alrededor de 700 mg, alrededor de 700 mg a alrededor de 750 mg, alrededor de , 750 mg a alrededor de 800 mg, alrededor de 800 mg a alrededor de 850 mg, alrededor de 850 mg a alrededor de 900 mg, alrededor de 900 mg a alrededor de 950 mg o alrededor de 950 mg a alrededor de 1,000 mg del ingrediente activo.
El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificación y se administra generalmente en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Sin embargo,' se comprenderá que la cantidad del compuesto realmente administrado será determinado normalmente por un médico, de acuerdo con las circunstancias pertinentes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente i y similares.
¡ , Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, se mezcla el ingrediente activo principal con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un i compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a éstas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo se dispersa típicamente de manera uniforme a jtravés de toda la composición de modo que se pueda i subdividir fácilmente la composición en formas' de I dosificación unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos, pildoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se j subdivide luego en formas de dosificación unitarias del tip;o descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, alrjededor de 0.1 a alrededor de 1,000 mg del ingrediente actjivo de la presente invención.
Los comprimidos o las pildoras de la presente invención pueden estar recubiertos o estar compuestos de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que logra la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la pildora puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, este último en forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar mediante una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto hacia el duodeno o se retrase su liberación. Se pueden utilizar una variedad de materiales para las capas o recubrimientos entéricos, los materiales incluyen una variedad de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con los materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las cuales se pueden incorporar los compuestos y las composiciones de la presente invención para la administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de maní, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares.
Las composiciones para la inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes orgánicos o acuosos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de estos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados, tal como se describió anteriormente. En algunas modalidades, las composiciones se administran mediante la vía respiratoria oral o nasal para el efecto local o sistémico. Las composiciones pueden nebulizarse utilizando gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser inhaladas directamente desde el dispositivo nebulizador o puede acoplarse el dispositivo nebulizador a una cubierta protectora de una I máscara facial o respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones en forma de soluciones, suspensiones o polvo pueden administrarse por vía oral o nasal mediante dispositivos que administran la formulación de manera apropiada .
Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más portadores convencionales. En algunas modalidades, los ungüentos pueden contener agua y uno o más portadores hidrofóbicos seleccionados de, por ejemplo, parafina líquida, polioxietileno alquil éter, propilenglicol, vaselina blanca, y similares. Las composiciones de portadores de cremas pueden ser a base de agua en combinación con glicerol y uno o más componentes adicionales, por ejemplo, glicerinmonoestearato, glicerinmonoestearato-PEG y alcohol cetílico estearílico. Los geles pueden formarse utilizando alcohol isopropílico y agua, de ¡manera adecuada en combinación con otros componentes como, por ejemplo, glicerol, hidroxietil celulosa, y similares. En algunas modalidades, las formulaciones tópicas contienen al menos alrededor de 0.1; al menos alrededor de 0.25; al menos alrededor de 0.5; al menos alrededor de 1; al menos alrededor de 2 o al menos alrededor de 5 % en peso del compuesto de la invención. Las formulaciones tópicas pueden envasarse adecuadamente en tubos de, por ejemplo, 100 g que se asocian opcionalmente con instrucciones para el tratamiento de la indicación seleccionada, por ejemplo, psoriasis u otra afección de la piel .
La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se administre, el objetivo de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, el modo de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las cantidades eficaces dependerán de la condición de la enfermedad que esté siendo tratada, asi como la opinión del. médico tratante, dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y la condición general del paciente y similares.
Las composiciones administradas a un paciente pueden encontrarse en forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales o pueden filtrarse en condiciones estériles. Las soluciones acuosas resultantes pueden envasarse para su uso como están o liofilizarse , estando la preparación liofilizada combinada con un portador acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones del compuesto en general estará entre 3 y 11, más preferentemente entre 5 y 9 y aún más preferentemente entre 7 y 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, portadores o estabilizantes antes mencionados darán como resultado la formación de sales farmacéuticas .
La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar según, por ejemplo, el uso particular para el cual se realiza el tratamiento, la manera de administración del compuesto, la salud y estado del paciente y la opinión del médico tratante. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una cantidad de factores que incluyen la dosificación, características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución reguladora fisiológica acuosa que contiene alrededor de 0.1 a alrededor de 10% p/v del compuesto para la administración parenteral .
Algunos intervalos de dosificación típicos se encuentran entre alrededor de 1 ug/kg y alrededor de 1 g/kg de : peso corporal por día. En algunas modalidades, el intervalo de dosificación se encuentra entre alrededor de 0.01 mg/kg y i alrededor de 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosificación dependa de las variables, como el tipo y alcance del avance de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del I excipiente y su vía de administración. Las dosis efectivas se i pueden extrapolar de curvas de respuesta a la dosis derivadas i de ¡sistemas de prueba in vitro o de modelos animales.
; Las composiciones de la invención pueden incluir adijcionalmente uno o más agentes farmacéuticos adicionales, tales como, quimioterapéuticos , esteroideos, compuestos antiinflamatorio o inmunodepresores , cuyos ejemplos están i enumerados anteriormente en la presente.
| En algunas modalidades, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra como una composición oftálmica. Por consiguiente, en algunas modalidades, los métodos comprenden la administración del I I compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de este, y un i portador oftálmicamente aceptable. En algunas modalidades, la composición oftálmica es una composición líquida, composición semisólida, inserto, película, micropartículas o I ) i i nanoparticulas .
En algunas modalidades, la composición oftálmica es una composición líquida. En algunas modalidades, la composición oftálmica es una composición semisólida. En algunas modalidades, la composición oftálmica es una composición tópica. Las composiciones tópicas incluyen, de modo no taxativo, composiciones líquidas y semisólidas. En algunas modalidades, la composición oftálmica es una composición tópica. En algunas modalidades, la composición tópica comprende una solución acuosa, una suspensión acuosa, un ungüento o un gel . En algunas modalidades, la composición oftálmica se aplica tópicamente en la parte delantera del ojo, debajo del párpado superior, en el párpado inferior y en el fondo de saco. En algunas modalidades, la composición oftálmica es esterilizada. La esterilización puede llevarse a cabo mediante técnicas como filtración esterilizante de la solución o mediante el calentamiento de la solución en la ampolla, lista para su uso. Las composiciones oftálmicas de la invención pueden contener adicionalmente excipientes farmacéuticos adecuados para la preparación de formulaciones oftálmicas. Los ejemplos de los excipientes son agentes conservantes, agentes amortiguadores, agentes quelantes, agentes antioxidantes y sales para regular la presión osmótica .
Tal como se usa en la presente, el término "portador oftálmicamente aceptable" se refiere a cualquier material que puede contener y liberar el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de este y que es compatible con el ojo. En algunas modalidades, el portador oftálmicamente aceptable es agua o una solución o suspensión acuosa pero también incluye aceites como los utilizados para fabricar ungüentos y matrices de polímero como las utilizadas en insertos oculares. En algunas modalidades, la composición puede ser una suspensión acuosa que comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este. Las composiciones oftálmicas líquidas, que incluyen ungüentos y suspensiones, pueden tener una viscosidad adecuada para la vía de administración seleccionada. En algunas modalidades, la composición oftálmica tiene una viscosidad en el intervalo de entre alrededor de 1,000 y alrededor de 30,000 centipoises .
En algunas modalidades, las composiciones oftálmicas pueden comprender adicionalmente uno o más tensioact ivos , adyuvantes, soluciones reguladoras, antioxidantes, reguladores de la tonicidad, conservantes (por ej . , EDTA, BAK (cloruro de benzalconio) , clorito de sodio, perborato de sodio, policuaternio-1) , espesantes o modificadores de la viscosidad (por ej . , carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, alcohol polivinílico, polietilenglicol , glicol 400, propilenglicol hidroximetilcelulosa, hidroxipropil guar, ácido hialurónico e hidroxipropilcelulosa) y similares. Los aditivos en la formulación pueden incluir, de modo no taxativo, cloruro de sodio, bicarbonato de sodio, ácido sórbico, metilparabeno, propilparabeno, clorhexidina, aceite de ricino y perborato de sodio .
Las composiciones oftálmicas acuosas (soluciones o suspensiones) en general no contienen constituyentes fisiológica u oftalmológicamente perjudiciales. En algunas modalidades, en la composición se usa agua purificada o desionizada. El pH se puede ajustar agregando cualquier ácido, base o solución reguladora fisiológica u oftalmológicamente aceptable que regula el pH, dentro del intervalo de alrededor de 5.0 y 8.5. Los ejemplos oftálmicamente aceptables de ácidos incluyen acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico, clorhídrico y similares, y los ejemplos de bases incluyen hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio, trometamina, trishidroximetilamino-metano y similares. Las sales y soluciones reguladoras incluyen citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio, cloruro de amonio y mezclas de los ácidos y bases anteriormente mencionados.
En algunas modalidades, los métodos involucran formar o proporcionar un depósito del agente terapéutico en contacto con' la superficie externa del ojo. Un depósito se refiere a una fuente de agente terapéutico que no se elimina rápidamente con las lágrimas u otro mecanismo de depuración del ojo. Esto hace que se encuentren presentes concentraciones altas continuas y constantes de agente terapéutico en el fluido en la superficie externa del ojo mediante una sola aplicación. Sin la intención de vincularse a ninguna teoría, se considera que la absorción y penetración puede depender tanto de la concentración de fármaco disuelto y de la duración de contacto del tejido externo con el fluido que contiene el fármaco. Cuando el fármaco se retira mediante la depuración del fluido ocular y/o absorción en el tejido ocular, se proporciona más fármaco, por ej . , se disuelve en el fluido ocular recargado desde el depósito. Por consiguiente, el uso de un depósito puede facilitar la carga del tejido ocular para agentes terapéuticos más insolubles. En algunas modalidades, el depósito puede permanecer por hasta 8 horas o más. En algunas modalidades, las formas de depósito oftálmico incluyen, de modo no taxativo, suspensiones poliméricas acuosas, ungüentos e insertos sólidos.
En algunas modalidades, la composición oftálmica es un ungüento o gel . En algunas modalidades, la composición oftálmica es un vehículo de administración basado en aceite. En 'algunas modalidades, la composición comprende una base de vaselina o lanolina a la que se agrega el ingrediente activo, generalmente de 0.1 a 2 % y excipientes. Las bases comunes pueden incluir, de modo no taxativo, aceite mineral, petrolato y combinaciones de estos. En algunas modalidades, el ' ungüento se aplica como una cinta sobre el párpado inferior .
En algunas modalidades, la composición oftálmica es un inserto oftálmico. En algunas modalidades, el inserto oftálmico es biológicamente inerte, suave, bioerosionable, viscoelástico, estable a la esterilización luego de la exposición a los agentes terapéuticos, resistente a las infecciones de bacterias transportadas por el aire, bioerosionable, biocompatible y/o viscoelástico. En algunas modalidades, el inserto comprende una matriz oftálmicamente aceptable, por ej . , una matriz polimérica. En general, la matriz es un polímero y el agente terapéutico en general está dispersado allí o unido a la matriz polimérica. En algunas modalidades, el agente terapéutico puede ser liberado lentamente desde la matriz mediante la disolución o hidrólisis del enlace covalente. En algunas modalidades, el polímero es bioerosionable (soluble) y la velocidad de disolución puede controlar la velocidad de liberación del agente terapéutico dispersado allí. En otra forma, la matriz polimérica es un polímero biodegradable que se descompone, tal como, por hidrólisis para liberar así el agente terapéutico unido a esta o dispersado allí. En modalidades adicionales, la matriz y el agente terapéutico pueden estar rodeados por un recubrimiento polimérico adicional para controlar aún más la liberación. En algunas modalidades, el inserto comprende un polímero biodegradable, tal como, policaprolactona (PCL) , un copolímero de acetato de etilen-vinilo (EVA) , cianoácrilato de polialquilo, poliuretano, un nilón, o poli (dl-lactido-co-glicólido) (PLGA) o un copolímero de cualquiera de estos. En algunas modalidades, el agente terapéutico está dispersado en el material de matriz o dispersado en medio de la composición monomérica usada para realizar el material de matriz antes de la polimerización. En algunas modalidades, la cantidad de agente terapéutico es de entre alrededor de 0.1 y alrededor de 50 % o de entre alrededor de 2 y alrededor de 20 %. En modalidades adicionales, la matriz polimérica biodegradable o bioerosionable se usa para no tener que retirar el inserto utilizado. A medida que se degrada o disuelve el polímero biodegradable o bioerosionable, se libera el agente terapéutico .
¡ En modalidades adicionales, el inserto oftálmico comprende un polímero, que incluye, de modo no taxativo, los descritos en agh, et ál . , "Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems" , Asian J. Pharm. , páginas 12-17 (Enero 2008) , la cual se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia. En algunas modalidades, el , inserto comprende un polímero seleccionado de polivinilpirrolidona (PVP) , un polímero o copolímero de acrilato o metacrilato (por ej . , familia de polímeros Eudragit® de Rohm o Degussa) , hidroximetilcelulosa , ácido poliacrílico, dendrímeros de poli (amidoamina) , poli (dimetil siloxano) , polietilenóxido, poli ( lactido-co-glicólido) , poli (2 -hidroxietilmetacrilato) , alcohol poli (vinílico) o ' polii (propilen fumarato) . En algunas modalidades, el inserto comprende Gelfoam® R. En algunas modalidades, el inserto es un |ácido poliacrílico del conjugado 450 kDa-cisteína.
En algunas modalidades, la composición oftálmica es una película oftálmica. Los polímeros adecuados para las películas incluyen, de modo no taxativo, los descritos en Wagh, et ál . (ibid) . En algunas modalidades, la película es un . lente de contacto blando, tales como los fabricados a partir de copolímeros de N, -dietilacrilamida y ácido metacrílico reticulado con dimetacrilato de etilenglicol.
En algunas modalidades, la composición oftálmica comprende microesferas o nanopartículas . En algunas modalidades, las microesferas comprenden gelatina. En algunas modalidades, las microesferas se inyectan en el segmento posterior del ojo, espacio coroideo, en la esclerótica, por vía intraocular o subretinal. En algunas modalidades, las microesferas o nanopartículas comprenden un polímero que incluye, de modo no taxativo, los descritos en Wagh, et ál . (ibid) , que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia. En algunas modalidades, el polímero es quitosano, un ácido policarboxílico tal como, ácido poliacrílico, partículas de albúmina, ésteres de ácido hialurónico, ácido poliitacónico, poli (butil) cianoacrilato, policaprolactona , poli ( isobutil ) caprolactona , poli (ácido láctico-co-ácido glicólico) o ácido poli (láctico) . En algunas modalidades, las microesferas o nanopartículas comprenden partículas lipídicas sólidas.
En algunas modalidades, la composición oftálmica comprende una resina de intercambio iónico. En algunas modalidades, la resina de intercambio iónico es una zeolita inorgánica o resina orgánica sintética. En algunas modalidades, la resina de intercambio iónico incluye, de modo no taxativo, las descritas en Wagh et ál . (ibid), que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia. En algunas modalidades, la resina de intercambio iónico es un ácido poliacrílico parcialmente neutralizado.
En algunas modalidades, la composición oftálmica es una suspensión polimérica acuosa. En algunas modalidades, el agente terapéutico o un agente de suspensión polimérico se suspende en un medio acuoso. En algunas modalidades, las suspensiones poliméricas acuosas pueden formularse de modo que retengan la misma viscosidad o prácticamente la misma viscosidad en el ojo que tenían antes de la administración al ojo. En algunas modalidades, pueden formularse de modo que se produzca mayor gelación al entrar en contacto con el fluido lacrimógeno .
Compuestos marcados y métodos de ensayo Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos marcados de la invención (radiomarcados , marcados con fluoresceína, etc.) que se usan no solo en técnicas de imagenología sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar JAK en muestras de tejido, incluyendo el humano, y para identificar ligandos de JAK mediante la unión por inhibición de un compuesto marcado. Por consiguiente, la presente invención incluye ensayos de JAK que contienen los compuestos marcados.
La presente invención también incluye compuestos de la invención marcados isotópicamente. Un compuesto "marcado isotópicamente" o "radiomarcado" es un compuesto de la invención donde uno o más átomos son reemplazados o sustituidos por un átomo que posee una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra comúnmente en la naturaleza (es decir, que existe en la naturaleza) . Los radionúclidos que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención incluyen de modo no taxativo 3H (también escrito como T por tritio) , 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 18F, 35S, 36C1, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 1231, 12 I, 125I y 131I . El radioisótopo que se incorpora en los compuestos radiomarcados de la presente dependerá de la aplicación específica del compuesto radiomarcado . Por ejemplo, para el marcado de JAK in vitro y ensayos de competencia, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, |125I , 131I 35S o [sic] serán en general los más útiles. ; Para aplicaciones de radio- imagenología, en general, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77 Br serán los más útiles.
I j Se deberá entender que un "compuesto radiomarcado" o i "compuesto marcado" es un compuesto que ha incorporado al I menos un radionúclido . En algunas modalidades, los radionucleidos se seleccionan del grupo que consiste en 3H, 1 C; 125I, 35S y 82Br. En algunas modalidades, el compuesto incorpora 1, 2 o 3 átomos de deuterio.
! La presente invención puede incluir adicionalmente métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en los compuestos de la invención. Los métodos sintéticos para í incorporar radioisótopos a compuestos orgánicos son conocidos en i la técnica y un experto en la técnica reconocerá ! fácilmente los métodos que pueden aplicarse para: los compuestos de la invención.
I Un compuesto marcado de la invención se puede utilizar en j un ensayo de análisis para identificar/evaluar los compuestos. Por ejemplo, puede evaluarse la capacidad de un compuesto recientemente sintetizado o identificado (es decir, compuesto de prueba) que está marcado de unirse si JAK í controlando la variación de su concentración cuando entra en contacto con JAK, realizando un seguimiento del marcado. Por ejemplo, puede evaluarse la capacidad de un compuesto de prueba (marcado) para reducir la unión de otro compuesto que se sabe que se une a un JAK (es decir, un compuesto estándar) . Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de prueba de competir con el compuesto estándar de unirse al JAK está directamente correlacionada con su afinidad de unión. Por el contrario, en algunos otros ensayos de análisis, el compuesto estándar está marcado y los compuestos de prueba no están marcados. Por consiguiente, se controla la concentración del compuesto estándar marcado para evaluar la competencia entre el compuesto estándar y el compuesto de prueba y entonces se determina la afinidad de unión relativa del compuesto de prueba.
Kits La presente invención también incluye kits f rmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos relacionados con JAK, tales como, cáncer, que incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Los kits pueden incluir adicionalmente , si se desea, uno o más de varios componentes de kits farmacéuticos convencionales, tales como, por ejemplo, recipientes con uno o más portadores f rmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., que serán evidentes para los expertos en la técnica. También pueden incluirse instrucciones en el kit, ya sea en forma de prospectos o como etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes que deben administrarse, indicaciones para la administración y/o indicaciones para mezclar los componentes.
La invención se describirá más detalladamente mediante ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ejemplo y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no fundamentales que se pueden cambiar o modificar para obtener básicamente los mismos resultados. Se descubrió que los compuestos de los Ejemplos son inhibidores de JAK de acuerdo con al menos un ensayo descrito más adelante.
EJEMPLOS Los procedimientos experimentales para los compuestos de la invención se proporcionan a continuación. La purificación preparativa por LC-MS de acceso abierto de algunos de los compuestos preparados se llevó a cabo en sistemas de fraccionamiento dirigido de masa de Waters . La configuración, protocolos y software de control básicos del equipo para el funcionamiento de estos sistemas se describen en detalle en la bibliografía. Véase, por ejemplo, "Two-Pump At Column Dilution Conf igurat ion for Preparative LC-MS" , K. Blom, J. Combi . Chem. , 4, 295 (2002) ; "Optimizing Preparative LC-MS Conf igurat ions and Methods for Parallel Synthesis Purif ication" , K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G . Everlof, T. Haque, A. Combs , J". Combi. Chem., 5, 670 (2003) ; y "Preparative LC-MS Purif ication: Improved Compound Specific Method Optimizat ion" , K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004) . Los compuestos separados normalmente se sometieron a espectrometría de masas y cromatografía analítica de líquidos (LCMS, por sus siglas en inglés) para verificar la pureza en las siguientes condiciones: Instrumento; Agilent serie 1100, LC/MSD, Columna: Waters Sunfire™ Ci8 5 µp?, 2,1 x 5,0 rtim, Soluciones amortiguadoras: fase móvil A: TFA al 0.025 % en agua y fase móvil B: TFA al 0.025 % en acetonitrilo ; gradiente de 2 % a 80 ;% de B en 3 minutos con una velocidad de flujo de 1.5 mL/minuto .
Algunos de los compuestos preparados también se separaron en una preparativa mediante cromatografía líquido de alto rendimiento de fase inversa (RP-HPLC, por sus siglas en inglés) con un detector MS o cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) como se indica en los Ejemplos. Las condiciones típicas para la columna de cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa (RP-HPLC) son las siguientes : H = 2 purificaciones: Waters Sunfire™ Ci8 5 µp?, columna de 19 x 100 mm, que eluye con fase móvil A: TFA (ácido trifluoroacético) al 0.1 % en agua y fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo; la velocidad de flujo fue de 30 mL/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto usando el protocolo de Optimización de Método Específico de Compuesto como se describe en la bibliografía [véase "Preparative LCMS Purification : Improved Compound Specific Method Optimization" , K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem. , 6, 874-883 (2004)]. Normalmente, la velocidad de flujo usada con la columna de 30 x 100 mm fue de 60 mL/minuto. pH = 10 purificaciones: Waters XBridge Ci8 5 pm, columna de 19 x 100 mm, que eluye con la fase móvil A: NH4OH al 0.15 % en agua y fase móvil B: NH40H al 0.15 % en acetonitrilo; la velocidad de flujo fue de 30 mL/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto usando el protocolo de Optimización de Método Específico de Compuesto como se describe en la bibliografía [véase "Preparative LCMS Purification : Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J". Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Normalmente, la velocidad de flujo usada con la columna de 30 x 100 mm fue de 60 mL/minuto .
Ejemplo 1. 4 - {3 - (Cianometil) -3 - [4 - ( lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}-N-isópropiIbenzamida Etapa 1: 4 -(3 -hidroxiazetidin-1 -il ) benzoato de etilo Una mezcla de 4 -fluorobenzoato de etilo (0.841 g, 5.00 mmol, Aldrich: Cat . n. ° 102644) , clorhidrato de azetidin- 3 -ol (0.438 g, 4.00 mmol, Aldrich: Cat. n.0 680079) y carbonato de potasio (1.38 g, 9.98 mmol) en dimetil sulfóxido (4 mL) se calentó a 180 °C durante 2 horas. Después de enfriarse, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con acetato de etilo en hexano (0-50 %) para proporcionar el producto deseado (0.643 g, 72.6 %) . LCMS (M+H)+: m/z = 222.1; Etapa 2: Ácido 4- (3-hidroxiazetidin-l-il) benzoico Se agitó una mezcla de 1- [4- (3-hidroxiazetidin-l-il) fenil] -2 -metoxietanona (1.33 g, 6.00 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (504 mg, 12.0 mmol) en agua (4 mL) /metanol (3 mL) /tetrahidrofurano (6 mL) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de HC1 3 N (~4 mL) hasta un pH de alrededor de 7, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto (1.10 g, 94.9 %) que se utilizó directamente en la reacción de la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (M+H)+: m/z = 194,1.
Etapa 3: 4- (3-hidroxiazetidin-l-il) -N-isopropilbenza ida Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (4.64 g, 10.5 mmol, Aldrich: Cat . n.° 226084) se agregó a una mezcla de ácido 4- (3-hidroxiazetidin-l-il) benzoico (1.93 g, 10.0 mmol), 2-propanamina (4.26 mL, 50.0 mmol) y N, -diisopropiletilamina I (3 J 88 g, 30.0 mmol) en diclorometileno (10 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se diluyó con DCM. La mezcla se lavó con NaHC03 acuoso y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se filtró y concentró: bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con acetato de etilo en hexano (gradiente: 0-50 %) para proporcionar el producto deseado (2.21 g, 94.3 %). LCMS (M+H)+: m/z = 235.1.
! Etapa 4: N-isopropil -4 - (3 -oxoazetidin-1 -il) benzamida A una solución enfriada (-78 °C) de cloruro de oxalilo (1.05 mL, 12.4 mmol) en diclorometileno (20 mL) se agregó gotla a gota dimetil sulfóxido (1.71 mL, 24.1 mmol) . La mezcla i se j agitó a -78°C durante 10 minutos. Luego se agregó una í suspensión de 4- (3-hidroxiazetidin-l-il) -N- isopropilbenzamida ! (l.¡72 g, 7.34 mmol) en diclorometileno (20 mL) . La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora, y luego se agregó trietilamina i (7.,04 mL, 50.5 mmol). La mezcla se agitó a -78°C durante 1.5 horas adicionales. La mezcla se lavó con NaHC03 acuoso y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se filtró y concentró a presión reducida. Los precipitados se lavaron con éter: y se recogieron mediante filtración para lograr el producto i deseado (1.32 g, 77 %) que se utilizaron directamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. LCMS (M+H)+: m/z = 233,1.
Etapa 5: 4- [3- (cianometileno) azetidin-l-il] -N-isopropilbenzamida A una solución enfriada (a entre -6 y 0 °C) de terc-butóxido de potasio 1.0 M en tetrahidrofurano (7.10 mL, 7.10 mmol) se agregó gota a gota una solución de cianometilfosfonato de dietilo (1.20 mL, 7.43 mmol, Aldrich: Cat. n.° D91705) en tetrahidrofurano (10,0 mL) durante un período de 10 minutos y a entre -6 y 0 °C. La reacción se calentó y agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a -6 °C. A la mezcla de reacción luego se agregó una solución de N-isopropil-4- (3-oxoazetidin-l-il) benzamida (1.30 g, 5.60 mmol) en tetrahidrofurano (10.0 mL) durante un período de 10 minutos. Durante este tiempo, la temperatura de la mezcla de reacción estuvo entre -5 y 0 °C. Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró y el residuo se trató con éter. Los precipitados formados se recogieron mediante filtración para obtener 0.60 g del producto deseado. El licor madre se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con acetato de etilo en hexano (gradiente: 30-80 %) para proporcionar el producto deseado (0.21 g) . El producto total es 0.81 g (57 %) . LCMS (M+H)+: m/z = 256.1.
Etapa 6: 4-bromo-l- { [2- (trimetilsilil) etoxi] etil} -1H-pirrólo [2 , 3 -b]piridina 4-Bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina (10.0 g, 0.0508 mol, Aldrich: Cat . n. ° 703451) se disolvió en N, N-dimetilformamida (100 mL) y se enfrió bajo nitrógeno a 0 °C. Se agregó hidruro de¦ sodio (3.00 g, 0.0750 mol, 60 % de dispersión en aceite mineral) en partes. La reacción se agitó durante 10 minutos. Se . agregó lentamente cloruro de [ß- (Trimetilsilil ) etoxi] metilo (10.8 mL, 0.0609 mol, Aldrich: Cat. n.° 238902) a la mezcla de reacción, se agitó a 0 °C durante 45 minutos, y se dejó calentar a temperatura ambiente. El solvente se retiró a presión reducida. El residuo se diluyó con éter etílico (100 mL) y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con acetato de etilo en hexano (0 - 25 ) para proporcionar el 1 producto deseado (16.04 g, 96.6 %) . LCMS (M+H) + : m/z = 327.0/329.0 Etapa 7: 4- (lH-pirazol-4-il) -1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -lH-pirrolo [2, 3 -b]piridina \ Una mezcla de 4-bromo-l- { [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil } -lH-pirrolo [2 , 3-b] iridina (1.63 g, . 4,98 mmol), 4 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil - 1 , 3 , 2 -dioxaborolan- 2 -il), -lH-pirazol-l-carboxilato de tere-butilo (1.61 g, 5.48 mmol, Aldrich: n a . N.° 632732), i tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (288 mg, 0,249 mm l) y carbonato de sodio (1.58 g, 14.9 mmol) en 1,4-dioxano (16.0 mL); y agua (8.0 mL) se agitó a 110 °C durante 2 horas. Luego de I enfriarse, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se trató con éter, se ' filtró y lavó con éter para lograr el producto deseado (l.¡08 g, 69 %) que se utilizó directamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. LCMS (M+H)+: m/z = 315,1.
Etapa 8: 4- {3- (cianometil) -3- [4- (1- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N-isopropilbenzamida Una mezcla de 4- ( lH-pirazol -4 - il ) -1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -lH-pirrolo [2,3-b]piridina (0.811 g, 2.58 mmol) , 4 - [3 - (cianometileno) azetidin- 1-il] -N-isopropilbenzamida (0.625 g, 2.45 mmol) y 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (190 \ih, 1.3 mmol) en acetonitrilo (8 mL, 200 mmol) se calentó a 50 °C durante 1 hora. Después de enfriarse, el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se diluyó con diclorometano, se neutralizó con una solución acuosa de HCl 0.5 N a un pH de alrededor de 7. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró a presión reducida para lograr el producto deseado (1.40 g, 84,3 %) , la cual se utilizó directamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. LCMS (M+H)+: m/z = 570.3.
Etapa 9: 4- {3- (cianometil) -3- [4- (lH-pirrolo [2 , 3- b]piridin-4-il) -IH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- isqpropilbenzamida 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (1- { [2 - (trimetilsilil ) etoxi] metil } -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) - IH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- isopropilbenzamida se disolvió en diclorometileno (5 mL) . A la solución se agregó ácido trifluoroacético (TFA) (2.5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se disolvió en metianol (10 mL) . A la solución se agregó etilendiamina (1 mL); . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y se purificó mediante RP-HPLC (pH = 10) para proporcionar el producto deseado (0.415 g) . LCMS (M+H) + : m/z = 440.1. Se obtuvo una alta pureza (99.6 %) del producto mediante la recristalización a partir de acetona-éter. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 9.57 (s, 1H) , 8.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.70 (m, 2H) , 7.39 (d, J = 3.4 Hz; 1H) , 7.18 (d, J = 4.9 Hz , 1H) , 6.70 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 6.55 (m, 2H) , 5.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 4.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 4.27 (m, 1H) , 3.45 (s, 2H) , 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 6H) .
Ejemplo 2. 5- {3 - (Cianometil) -3 - [4 - (lH-pirrolo [2 , 3 -b]piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [ (1S) -1-ciclopropiletil] piridina-2 -carboxamida Etapa 1: 5-bromo-N- [ (1S) -1-ciclopropiletil]piridina-2-cairboxamida (1S) -1-Ciclopropiletanamina (0.50 mL, 5.4 mmol , Alfa Aesar: Cat.n.° H27499) se agregó a una mezcla de ácido 5-bromopiridina-2-carboxílico (1.0 g, 5.0 mmol, Alfa Aesar: Cat . n.° B25675) en cloruro de metileno (30,0 mL) , seguido de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (2.4 g, 5.4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1.7 mL, 9.9 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se procesó con Na2C03 acuoso y se extrajo con diclorometileno (3 x 20 mL) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con acetato de etilo en hexanos (0 - 15 %) para proporcionar el producto deseado. LCMS ( +H)+: m/z = 269.0/271.0.
Etapa 2: 3- (cianometileno) azetidina-l-carboxilato de tere-butilo Se agregó gota a gota a una solución de terc-butóxido de potasio 1.0 M en tetrahidrofurano (30.7 mL, 0.0307 mol) a 0 °C una solución de cianometilfosfonato de dietilo (5.20 mL, 0.0322 mol) en tetrahidrofurano (39.12 mL) . La reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se enfrió nuevamente a 0 °C. A la mezcla de reacción se agregó una solución de 3-oxóazetidina-l-carboxilato de tere-butilo (5.0 g, 0.029 mol, Aldrich: Cat . n. ° 696315) en tetrahidrofurano (7.82 mL) . La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de inactivarse con agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron a presión reducida. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con acetato de etilo en hexanos (0 - 70 %) para proporcionar el producto deseado (5.40 g, 95 %) . LCMS í (M-itNa) + : m/z = 217.1.
¡ Etapa 3: 3- (cianometil) -3- [4- (1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -lH-pirrolo [2, 3 -b]piridin-4-il) -lH pirazol-l-il] azetidina-l-carboxilato de terc-butilo i ; Una mezcla de 4- (lH-pirazol-4-il) -1;- { [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}- 1H -pirrólo [2, 3-b]piridina (0J527 g, 1.68 mmol) , 3 - (cianomet ileno) azetidiha- 1-carboxilato de terc-butilo (0.358 g, 1.84 mmol) y 1,8- I diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (135 pL, 0.903 mmol) en acetonitrilo (4.0 mL , 200 mmol) se calentó a 5,0 °C I : durante 1 hora. Después de enfriarse, el solvente se í rediró a presión reducida. El residuo se diluyó; con I acéitato de etilo, se neutralizó con soluciones def HCl acuoso 0.5 N, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, I se i filtró y concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado (0.85 g, cuantitativo) i . qué se utilizó directamente en la reacción dé la I siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (M+H)+: m/z = 509.3.
Etapa 4: {3- [4- (1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -pirrólo [2, 3 -b]piridin-4 -il) -IH-pirazol -1-il] azetidin-3 -il } acetonitrilo 3- (cianometil) -3-[4-(l-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -1H- irrólo [2,3-b]piridin-4-il) - IH-pirazol - 1 - il] azet idina - 1 - carboxilato de tere-butilo (0.85 g, 1.7 mmol) se disolvió en acetato de etilo (2 mL) . A la solución se agregó cloruro de hidrógeno 4.0 M en 1,4-dioxano (2.0 mL , 8.0 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó éter, la mezcla se centrifugó, y luego los solventes se decantaron. El residuo se secó al vacío para proporcionar el producto deseado como sal de HC1 que se utilizó directamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. LCMS (M+H)+: m/z = 409.2 Etapa 5: 5- {3 - (cianometil ) -3 - [4 - (1 - { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -IH-pirrolo [2, 3 -b]piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1-il }-N- [ (1S) -1- ciclopropiletil]piridina-2'- carboxamida 2 , 2 ' -Bis (difenilfosfino) -1, 11 -binaftilo (91.1 mg, 0.146 mmol, Aldrich: Cat . n. ° 481084) se agregó a una mezcla de clorhidrato de { 3 - [4- (1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -1H-pirrólo [2 , 3-b] piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il }!acetonitrilo (0.445 g, 1.00 mmol), 5-bromo-N- [ (1S) -1-ciclopropiletil] piridina-2 -carboxamida (0.273 g, 1.01 mmol), y carbonato de cesio (0.971 g, 2.98 mmol) en tolueno (10 mL)1 bajo N2, seguido de acetato de paladio (32.2 mg, 0.143 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante la noche. La mezcla de reacción se procesó con NaHC03 acuoso y se í extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con acetato de etilo en hexano 70 %) para proporcionar el producto deseado (0.350 g, %) . LCMS (M+H) + : m/z = 597.3.
Etapa 6: 5- {3- (cianometil) -3- [4- (lH-pirrolo [2 , 3 -b]piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- [ (1S) -1-ciclopropiletil]piridina-2 - carboxamida 5- {3- (Cianometil) -3- [4- (1- { [2-(trimetilsilil) etoxi] metil } -lH-pirrolo [2,3 -b] piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}-N- [ (1S) -1-ciclopropiletil] iridina-2 -carboxamida (0.350 g, 0.75 mmol) se disolvió en diclorometileno (3 mL) . A la solución se agregó TFA (1.5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (5 mL) y se : le agregó etilendiamina (1.0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se purificó mediante RP-;HPLC (pH = 10) para proporcionar el producto deseado. LC S (M+H)+: m/z = 467.3.
Ejemplo 3. 4-{3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}-3-fluoro-N-isopropilbenzamida Etapa 1: 4-bromo-3-fluoro-N-isopropilbenzamida Se agregó 2 -propanamina (1.2 mL, 14 mmol) a la mezcla de ácido 4 -bromo-3 -fluorobenzoico (2.09 g, 9.54 mmol, Alfa Aesar: Cat . n.° B25475) en cloruro de metileno (52.2 mL, 815 mmol) , seguido de hexafluorofosf to de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) -fosfonio (4.6 g, 10 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (3.3 mL, 19 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se procesó con NaHC03 acuoso y se extrajo con diclorometileno (3 x 20 mL) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de síiice con acetato de etilo en hexanos (0 - 20 %) para proporcionar el producto deseado (2.28 g, 91.8 %) . LCMS (M+H)+: m/z = 260.0/262.0.
Etapa 2: 4- {3 - (Cianometil ) -3 - [4 - ( 7- { [2 - (trimetilsilil) etoxi] metil } -7-H-pirrolo [2, 3 -d]pirimidin-4 -il), - lH-pirazol -l- il] azetidin- 1- il } -3 -fluoro-N-isópropilbenzamida Se agregó 2 , 21 -Bis (difenilf os fino) - 1 , 11 -binaftilo (0:32 g, 0.52 mmol) a la mezcla de diclorhidrato de {'3-[4-( 7- { [2 - (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo (2J50 g, 5.18 mmol) (véase WO 2009/114512), 4-brdmo-3-fluoro-N-isopropilbenzamida (1.6 g, 6.2 mmol), y carbonato de! cesio (5.1 g, 16 mmol) en tolueno (120 mL) bajó N2, seguido de acetato de paladio (0.12 g, 0.52 mmol) . La mezcla de i reacción se agitó a 120 °C durante 5 horas. Después de qué la mezcla de reacc ión se enf rio a temperatura ambiente, la ¡capa orgánica se separó del sólido. El sólido se disolvió enjagua (50 mL) , se extrajo con acetato de etilo (3 ' x 50 i mL)| . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, | se ¡ secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a présión reducida. El residuo se purificó mediante i cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con acetato de etilo en diclorometileno (0 - 40 %) para proporcionar el producto deseado (2.20 g, 72.1 %) . LCMS (?-?) + : m/z = 589.3. i Etapa 3: 4- ¡3- (cianomebil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3- I d]pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] azetidin-2 -il } -3-fluoro-N-isopropilbenzamida i ¡ Se agregó eterato de trifluoruro de boro (2.0 mL, 16 a una solución de 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } - 7H-pirrólo [2 , 3 -d] irimidin-4 - il ) - lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il } -3 -fluoro-N- isopropilbenzamida (2.20 g, 3.74 mmol) en acetonitrilo (30.0 mL) a 0 ° C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió hasta 0 °C, se agregó agua (5 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agregó lentamente hidróxido de amonio 5.0 M en agua (9 mL, 50 mmol) a 0 °C durante un período de 5 minutos. Luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se procesó con NaHCC>3 acuoso y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con MeOH en diclorometileno (0 - 5 %) para proporcionar el producto deseado (1.50 g, 63 %) que se purificó adicionalmente mediante la recristalización a partir de acetona para proporcionar el producto puro (1.25 g, pureza: al 99.96 %) . Luego el producto se convirtió a sal de TFA. LCMS (M+H)+: m/z = 459,2. ¾ NMR (300 Hz , DMSO-d6) : d 12.73 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.81 (t, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.60 (t, J = 2.5 Hz, 1H),, 7.27 (d, J = 2.5 Hz , 1H) , 6.72 (t, J = 9.0 Hz , 1H) , 4.66 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.41 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.04 (m, 1H) , 3.73 (s, 2H) , 1.12 (d, J = 6.5 Hz , 6H) .
Ejemplo 4. 4 - {3 - (Cianometil) -3 - [4 - (7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [ (IR) -1-ciclopropiletil] -3 - fluorobenzamida ' Etapa 1: 4-bromo-N- [ (IR) -1-ciclopropiletil] -3-fluorobenzamida t I Se agregó N, N-diisopropiletilamina (0.92 mL, 5.3 mmol) a una mezcla de ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico (0.58 g, 2.6 mmol), (IR) -1-ciclopropiletanamina (0.27 mL, 2.9 mmol, Alfa Aesar: Cat . n.° H26902) y hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) -fosfonio (1.3 g, 2.9 mmol) en cloruro de metileno (5.8 mL, 91 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se procesó con NaHC03 acuoso y se extrajo con diclorometileno (3 ÍX 20 mL) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de I i sílice con acetato de etilo en hexanos (0 - 10 %) para i proporcionar el producto deseado (0.71 g, 94%). LCMS (M+H)+: m/z = 286.0/288.0.
; Etapa 2: 4 - {3 - (cianometil ) -3 - [4 - (7H-pirrolo [2, 3 - d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- [ (IR) -1- ciclopropiletil] -3-fl uorobenzamida Este compuesto se preparó como una sal de TFA mediante procedimientos análogos a aquellos descritos por la síntesis del Ejemplo 3, Etapa 2-3, que comienza a partir de diclorhidrato de {3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H- pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol- 1- il] azetidin-3- il } acetonitrilo y 4-bromo-N- [ (IR) -1-ciclopropiletil] -3- fluorobenzamida (de la Etapa 1, anterior). LCMS (M+H)+: m/z = 485,2. XH NMR (400 MHz, DMSO- d 6) : d 12.67 (s, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.71 (t, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.17 (d; J = 2.5 Hz, 1H) , 6.61 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.63 (s, 2H) , 3.28 (m, 1H) , 1.04 (d, J = 6.5 Hz , 6H) , 0.82 (m, 1H) , 0.30 (m, 1H) , 0.20 (m, 1H) , 0.06 (m, 1H) , 0.01 (m, 1H) .
Ejemplo 5. 4 - {3 - (Cianometil) -3 - [4 - (7H-pirrolo [2 , 3 - d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [ (1S) -1- ciclopropiletil] -3 - fluorobenzamida i i Etapa 1: metil 4 - {3 - (cianometil ) -3 - [4 - (7- { [2 - (trimetilsilil) etoxi] metil } - 7H-pirrolo [2, 3 -d]pirimidin-4 -il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il } -3 -fluorobenzoato Se agregó 2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) - 1 , 11 -binaftilo (0.11 g, 0.18 mmol) a la mezcla de diclorhidrato de {3- [4- (7- { [2-(trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4 -il ) -lH-pirazol- 1 - il] azetidin-3-il}acetonitrilo (0.86 g, 1.8 mmol), 4-bromo-3-fluorobenzoato de metilo (0.50 g, 2.1 mmol, Combi-Blocks : Cat . n. ° CA-4107) , y carbonato de cesio (1.7 g, 5,4 mmol) en tolueno (25.0 mL) bajo N2, seguido de acetato de paladio (0.040 g, 0.18 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró y concentró a presión reducida para lograr el producto deseado (1.06 g) que se utilizó directamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. LCMS (M+H)+: m/z = 562.3.
Etapa 2: Ácido 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7-H-pirrolo [2 , 3 -d]pirimidin-4- il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -3 -fluorobenzoico Se agregó hidróxido de litio monohidrato (0.21 mL, 5.0 mmól) a una mezcla de 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -??-jpirazol - 1- il] azetidin-1- il } - 3 - fluorobenzoato (1.06 g) en metanol (15.0 mL) y agua (3.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante la noche. La mezcla se ajustó a un pH 3 con HC1 (1.00 N) acuoso y se concentró a presión reducida para eliminar el metanol. El sólido formado se filtró y lavó con agua, y se secó a presión reducida para lograr el producto bruto (0.95 g) que se utilizó directamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. LCMS (M+H)+: m/z = 548.3.
' Etapa 3: 4- ¡3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1 -il }-N- [ (1S) -1- I ciclopropiletil] -3 - fluorobenzamida Una mezcla de ácido 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il) -lH-;pirazol-l-il] azetidin-l-il} -3-fluorobenzoico (20.0 mg, 0.0365 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris (dimetilamino) fosfonio (19 mg, 0.044 mmol) en diclorometileno (1.0 mL) se agregó a una mezcla de (1S)-1-ciclopropiletanamina (4.7 mg, 0.055 mmol) y trietilamina (15 µ??, 0.11 mmol) en cloruro de metileno (0.6 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se procesó con NaHC03 acuoso y se extrajo con diclorometileno (2 x 2 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 mL) , se concentraron y secaron a presión reducida. El residuo se trató con cloruro de metileno (1.3 mL) y ácido trifluoroacético (0.6 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas . La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (1.3 mL) . Se agregó etilendiamina (0.086 mL, 1.3 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se purificó mediante RP-HPLC (pH = 10) (las condiciones ya fueron mencionadas en los ejemplos anteriores) para proporcionar el producto deseado. LCMS (M+H)+: m/z = 485.2.
Ejemplo 6. 4 - {3 - (Cianometil) -3 - [4 - (7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il) - lH-pirazol - 1- il] azetidin- 1- il} - 2 , 5-difluoro-N-isopropilbenzamida Este compuesto se preparó mediante procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 3, Etapa 1-3 que comienza a partir de ácido 4-cloro-2,5-difluorobenzoico (Aldrich: Cat.n° 443824), 2 -propanamina y diclorhidrato de{3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il}acetonitrilo. LCMS (M+H) + : m/z = 477.2. H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) : d 12.61 (s, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 7.80 (m, 2H) , 7.37 (dd, J = 13.0, 7.0 Hz, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 6.63 (dd, J = 13.0, 8.0 Hz , 1H) , 4.51 (d, J - 9.0 Hz, 2H) , 4.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 4.03 (m, 1H) , 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 6H) .
Ejemplo 7. 4 - {3 - (Cianometil) -3 - [4 - (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N-ciclopropil-3 - £l oro-N-metilbenzamida Este compuesto se preparó mediante procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 3, Etapa 1-3 que comienza a partir de ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico, clorhidrato de N-metilciclopropanamina (J&W PharmLab: Cat . n.° 20-0433S) y diclorhidrato de { 3- [4 - (7 - { [2 - (trimetilsilil ) etoxi] metil } - 7H- irrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -IH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il }acetonitrilo . LCMS (M+H)+: m/z = 471.2. *H NMR (400 MHz , DMSO-D6) : d 12.83 (s, 1H) , 9.17 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.33 (m, 3H) , 6.71 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.66 (d, J = 8.0 Hz , 2H) , 4.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.79 (s, 2H) , 2.97 (m, 1H) , 2.93 (s, 3H) , 0.59 (m, 2H) , 0.42 (m, 2H) .
Ejemplo 8. 5-Cloro- - {3 - (cianometil) -3 - [4 - (7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin- -il) -IH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}-2 - fluoro-N-isopropilbenzamida Este compuesto se preparó mediante procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 3, Etapa 1-3 que comienza a partir de ácido 4 , 5-dicloro-2-fluorobenzoico (Ark Pharm, Inc. , Cat . n.°: AK-29091) , 2-própanamina y diclorhidrato de {3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 - il ) -IH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il }acetonitrilo . LCMS (M+H)+: m/z = 493.2/495.2. XH NMR (400 MHz , DMSO- d 6 ) : d 12.65 (s, 1H) , 9.09 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 7.86 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H) , 7.78 (m, 1H) , 7.52 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 6.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 3.75 (s, 2H) , 4.00 (m, 1H) , 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 6H) .
Ejemplo 9. 5-{3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N-isopropilpiridina-2 -carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos por la síntesis del Ejemplo 3, Etapa 1-3, que comienza a partir de ácido 5-bromopiridina-2-carboxílico, 2 -propanamina y diclorhidrato de {3- [4- (7- { [2-( trimetilsilil ) etoxi] met il } -7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo . LCMS (M+H)+: m/z = 442.2. H NMR (400 MHz , DMSO- d 6) : d 12.82 (s, 1H) , 9.12 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.12 (d, J = 8.0 Hz , 1H)., 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.83 (m,; 1H) , 7.28 (m, 1H) , 7.10 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H) , 4.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.41 (d, J = 8.0 Hz , 2H) , 3.78 (s, 2H) , 4.05 (m, 1H) , 1.16 (d, J = 6.5 Hz , 6H) .
Ejemplo 10. 4 - {3 - (Cianometil) -3 - [4 - (7H-pirrolo [2 , 3 - d] irimidin-4 - il) - IH-pirazol- 1-il] azetidin- 1- il} -3 - fluoro-N-[ (1S) -2,2,2- trifluoro- 1-metiletil] benzamida Etapa 1: 4-bromo-3-fluoro-N-[(lS)-2,2,2-trifluoro-l-metiletil]benzamida Clorhidrato de (2S) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-amina (0 ,068 g, 0.46 mmol) (ACS Scientific Inc., Cat . n.° 2-01-6) ise agregó a la mezcla de ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico (0.100 g, 0.457 mmol) y hexafluorofosfato de ?,?,?',?'-tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-l-il) uronio (0.26 g, 0.68 mmol) en cloruro de metileno (2.50 mL) , seguido de N,N-diisopropiletilamina (0.16 mL, 0.91 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se procesó con NaHC03 acuoso y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 20 mL) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con acetato de etilo en hexanos (0-20 %) para proporcionar el producto deseado. LC S (M+H)+ : m/z = 314.0/316.0.
Etapa 2: 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -3-fluoro-N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil]benzamida Este compuesto se preparó como una sal de TFA mediante procedimientos análogos a aquellos descritos por la síntesis del Ejemplo 3, Etapa 2-3, que comienza a partir de diclorhidrato de { 3 - [4 - ( 7 - { [2 - (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -IH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo y 4 -bromo-3 - fluoro-N- [ ( 1S) -2 , 2 , 2 -trifluoro- 1-metiletil] benzamida (de la Etapa 1, anterior). LCMS (M+H)+ : m/z = 513.2. ½ NMR (300 MHz , DMSO- d 6) : d 12.64 (s, 1H) , 9.08 (S, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 7.79 (m, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 6.76 (t, J = 8.5 Hz , 1H) , 4.80 (m, 1H) , 4.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.53 (d, J = 8.0 Hz , 2H) , 3.76 (s, 2H) , 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H) .
Ejemplo 11. 5-{3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] irimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [ (1S) -1-ciclopropiletil] iridina-2 -carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos por la síntesis del Ejemplo 3, Etapa 2-3, que comienza a partir de 5-bromo-N- [ (1S) -1-ciclopropiletil] piridina-2 -carboxamida (Ejemplo 2, Etapa 1) y diclorhidrato de { 3 - [4 -( 7 -{ [2 - (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-iljacetonitrilo. LCMS (M+H)+: m/z = 468.2.
XH NMR (400 MHz, DMSO- d 6) : d 12.60 (s, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.84 (m, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 7.12 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz , 1H) , 4.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.80 (s, 2H) , 3.39 (ra,' 1H) , 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.05 (m, 1H) , 0.45 (m, 1H) , 0.38 (m, 1H) , 0.22 (m, 1H) .
Ejemplo 12. 5-{3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] irimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- (3,3-difluorociclobutil) iridina-2 -carboxamida Etapa 1: metil 5- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil} - 7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4 -il) - lH-pirazol -1-il] azetidin-l-il }piridina-2-carboxilato Una mezcla de 2 , 21 -bis (difenilfosfino) - 1 , 1 ' -binaftilo (660 mg, 1,1 mmol) , diclorhidrato de {3- [4- (7- { [2-(trimetilsilil) etoxi] metil } -7H- irrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo (4.76 g, 10.7 mmol) , 5-bromopicolinato de metilo (3.00 g, 13.9 mmol) , acetato de paladio (240 mg, 1.1 mmol) y carbonato de cesio (10 g, 32 mmol) en tolueno (120 mL) se desgasificó y se recargó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó ,a 100 °C durante la noche. Luego de enfriarse, la mezcla de reacción se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgS04 se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con MeOH en diclorometileno (0 - 5 %) para proporcionar el producto deseado (3.70 g, 63.6 %) . LCMS (M+H)+ : m/z = 545.3.
Etapa 2: Ácido 5- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} - 7-H-pirrolo [2, 3 -d]pirimidin-4 -il) -IH-pirazol -1-il] azetidin-l-il}piridina-2-carboxílico Una mezcla de hidróxido de litio monohidrato (0,87 mL, 21 mmol) a una mezcla de 5- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2-(trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piridina-2-carboxilato de metilo (3.70 g, 6.79 mmol) en metanol (10.0 mL) y agua (5.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se ajustó a un pH 3 con HC1 (1.0 N) acuoso y se concentró a presión reducida para eliminar el metanol. El sólido formado se filtró y lavó con agua, y se secó a presión reducida para proporcionar el producto bruto. LCMS (M+H)+: m/z = 531.1.
Etapa 3: 5- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- (3,3- I di£1uorociclobutil)piridina-2-carboxamida i j Una mezcla de hexafluorofosfato de benzotriazol - 1- I iloxitris (dimetilamino) fosfonio (60.0 mg, 0.14 mmol), ácido 5-{3- (cianometil) -3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrólo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }piridina-2 -carboxílico (48.4 mg, 0.0913 mmol), clorhidrato t de ! 3 , 3 -difluorociclobutanamina (20 mg, 0.14 mmol, Molbridge : Cat.n.° MB00001399) y N, -diisopropiletilamina (64 L, 0.36 mmól) en cloruro de metileno (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se procesó con NaHC03 acuoso y se extrajo con diclorometileno (2 2 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 mL), se concentraron y secaron a presión reducida. El residuo se' disolvió en diclorometileno (1 mL) y ácido trifluoroacético (0.5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (2.5 mL) . Se agregó etilendiamina (0.21 mL, 3.2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se purificó mediante RP-HPLC (pH = 10) para proporcionar el producto deseado. LCMS (M+H) + : m/z = 490.1. XH NMR (300 MHz , DMSO-dg) : d 12.50 (br, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.93 (d, J = 7.8 Hz,' 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 3.4, 2.5 Hz, 1?)?, 7.15 (dd, J = 3.5, 1.5 Hz , 1H) , 7.04 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz,; 1H) , 4.63 (d, J = 9.0 Hz , 2H) , 4.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 4.23 (m, 1H) , 3.73 (s, 2H) , 2.80 (m, 4H) .
Ejemplo 13. 4 - {3 - (Cianometil ) -3 - [4 - (7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N-isopropilbenzamlda Etapa 1: 4 -bromo-N-isopropilbenzamida Una solución de ácido 4 -bromobenzoico (4.00 g, 19.9 mmol, Aldrich: Cat . n.° 108510) y cloruro de tionilo (10.0 mL, 137 mmol) se calentó mediante irradiación de microondas a 100 °C durante 1 hora, convirtiendo la solución heterogénea en una solución homogénea. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se lavó azeot rópicamente con acetonitrilo seco varias veces (20 mL x 4) para eliminar el exceso de cloruro de tionilo. El residuo se disolvió en cloruro de metileno anhidro (40 mL) y se enfrió a 0 °C antes de la adición de 2 -propanamina (8.0 mL, 94 mmol, 99.5 % puro Aldrich [75-31-0] ) . Luego de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (20 mL) y se inactivo con H20 (5 mL) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con H20 (1 x 5 mL) , NaHC03 saturado (1 5 mL) , H20 (1 x 5 mL) , HCl 1 N (3 5 mL) , H20 (1 5 mL) , y salmuera (5 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró al vacío para lograr el producto deseado (4.50 g, 93 % de rendimiento) , el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (M+H)+ : m/z = 242/244.
Etapa 2; 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } - 7-H-pirrolo [2 , 3 -d]piri idin- 4 - -lH-pirazol -1-il] azetidin-l-il } -N-isopropilbenzamida Una mezcla de 4 -bromo-N- isopropilbenzamida (1.82 g, 7.52 mmol) , cloruro de hidrógeno de { 3 - [4 - ( 7 - { [2 -(trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo (2.23 g, 5.00 mmol), acetato de paladio (78 mg, 0.35 mmol, Aldrich [3375-31-3] ) , ( 9 , 9-dimetil-9H-xanteno-4 , 5-diil) bis (difenilfosfina) (405 mg, 0.700 mmol, Aldrich [161265-03-8]), y carbonato de cesio (3.03 g, 9.30 mmol) en tolueno (22 mL) se desgasificó y purgó varias veces con N2 (g) antes de calentarse a 105 °C en un recipiente sellado durante 2 días. Tras enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice que eluye con MeOH en cloruro de metileno (0 - 5 %) para proporcionar el producto deseado (1.74 g, 61 % de rendimiento). LCMS (M+H)+: m/z = 571.3.
Etapa 3: 4 - {3 - (cianometil) -3 - [4 - (7U-pirrolo [2, 3 - d]pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1 -il} -N-isopropilbenzamida Se disolvió 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N-isopropilbenzamida (1.74 g, 3.05 mmol) en cloruro de metileno (5.0 mL) y ácido trifluoroacético (5.0 mL, 26 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Luego de 4 horas, los datos de LC/MS indicaron que la reacción se completó y que se formó el producto deseado (LCMS (M+H)+: m/z = 471.3). Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se lavó azeotrópicamente con acetonitrilo varias veces (4 x 10 mL) para eliminar el exceso de TFA. El residuo se disolvió en metanol (15 mL) y a esto se agregó hidróxido de amonio 14.8 M en H20 (3.0 mL, 44 mmol) y etilendiamina (0.10 mL, 1.5 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas para proporcionar el producto deseado. El producto se precipitó adicionalmente como un sólido blanco mediante la adición de H20 (15 mL) y la solución heterogénea se agitó durante 30 minutos antes de verterla en agua (60 mL) . El precipitado se filtró, se lavó con agua (2 x 10 mL) y se secó a alto vacío para proporcionar el producto deseado (1.05 g, 78 % de rendimiento). LCMS (M+H) + : m/z = 441.1. XH NMR (400 MHz, CD3OD) : d 8.78 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 6.64 (t, J = 8.5 Hz, 2H) , 4.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.40 (d, J = 8.0 Hz , 2H) , 4.19 (m, 1H) , 3.62 (s, 2H) , 1.22 (d, J = 7.0 Hz , 6H) .
Ejemplo 14. 4 - {3 - (Cianometil) -3 - [4 - (7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il) - lH-pirazol - 1- il] azetidin- 1- il} -2 - fluoro-N-isopropilbenzamida Etapa 1: 4-bromo-2-fluoro-N-isopropilbenzamida Una solución de ácido 4 - fluorobenzoico (1.50 g, 6.85 mmol , Combi -Blocks : Cat . n. ° CA-4096) , hexafluorofosfato de ?,?,?' ,?' -tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-l-il) uronio (2.86 g, ,7.53 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (2.4 mL, 14 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) se agitó durante 10 minutos. Luego se agregó 2 -propanamina (2.3 mL, 27 mmol) y se siguió con la agitación durante 1.5 horas. Los datos de LC/MS indicaron que el componente de reacción principal era el producto deseado. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (40 mL) y H20 (3 mL) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (3 3 mL) y HCl 1N (3 x 3 mL) Las fases acuosas combinadas se extrajeron con cloruro de metileno (5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 mL) , se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos (0-15 %) para proporcionar el producto deseado. LCMS (M+H)+: m/z 260.0/262.0.
Etapa 2: 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil} - 7-H-pirrolo [2, 3 -d]pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -2-fluoro-N-isopropilbenzamida ! Una mezcla de {3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H- irrólo [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo [1.0] -cloruro de hidrógeno (1.71 g, 3.84 mmol) , carbonato de cesio (2.6 g, 8.1 mmol) , acetato de paladio (94 mg, 0.42 mmol), ( 9 , 9-dimetil - 9H-xanteno-4 , 5-diil ) bis (difenilfosfino) (470 mg, 0.81 mmol), y 4-bromo-2-fluoro-N- isopropilbenzamida (1.00 g, 3.84 mmol) en tolueno (20 mL, 200 mmol) se desgasificó, purgó con N2 (g) tres veces, y se calentó a 100 °C durante la noche. Tras enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción bruta se filtró a través de una almohadilla de celite y los productos inorgánicos se lavaron con acetato de etilo (5 x 10 mL) . El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice que eluye con metanol en cloruro de metileno (0 - 5 %) para proporcionar el producto deseado (1.6 g, 70 % de rendimiento). LCMS (M+H)+: m/z = 589.3.
Etapa 3: 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4- il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -2-fluoro-N-isopropilbenzamida Se disolvió 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2- ( trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -2-fluoro-N- isopropilbenzamida (0.7 g, 1.19 mmol) en cloruro de metileno (5.0 mL) y a esto se agregó ácido trifluoroacético (5.0 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los datos de LC/MS indicaron que el componente de la reacción principal era el producto deseado (LCMS (M+H)+ : m/z = 489.2). Los volátiles se quitaron al vacío y el residuo se lavó azeotrópicamente con acetonitrilo (3 x 10 mL) . El residuo resultante se disolvió en metanol (4 mL) seguido de la adición de etilendiamina (400 µL) e hidróxido de amonio (1.2 mL) .: Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, los datos de LC/MS indicaron que el componente de la reacción principal era el producto deseado. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado como sal de TFA. LCMS (M+H)+: m/z = 459.2. ¾ NMR (500 MHz , CD3OD) : d 9.09 (s, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 7.66 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 6.47 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H) , 6.39 (dd, J = 13.5, 2.2 Hz, 1H) , 4.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.22-4.13 (m, 1H) , 3.68 (s, 2H) , 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 6H) .
Ejemplo 15. 4 - {3 - (Cianometil) -3 - [4 - (7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [ (1S) -1-ciclohexiletil] -2 - fluorobenzamida Etapa 1: 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2- i (trímetilsilil) etoxi] metil } -7-H-pirrolo [2 , 3 -d]pirimidin-4 -il) t??-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -2-fluorobenzoato de metilo Una mezcla de I (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H- irrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo (1.8 g, 3.7 mmol) , 4-bromo-2-fluorobenzoato de metilo (1.00 g, 4.29 mmol) (Combi-Blocks : Cat . n.° CA-4291) , carbonato de cesio (3.6 g, 11 mmol), acetato de paladio (0.10 g, 0.44 mmol) y 9,9-dimetil-9H-xanteno-4, 5-dil)bis (difenilfosfina (0.54 g, 0.93 mmol) en tolueno seco (20 mL) se desgasificó y purgó varias veces con nitrógeno, y se calentó a 90 °C en un recipiente sellado durante 14 horas con agitación. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con hexanos-acetato de etilo para proporcionar el producto deseado (1.72 g, 82 % de rendimiento). LCMS (M+H)+: m/z = 562.2.
Etapa 2: Ácido 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil} - 7-H-pirrolo [2 , 3 -d]pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-1 -il] azetidin-l-il } -2 -fluorobenzoico A una solución de 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2-(trimetilsilil) -etoxi] metil} -7H- irrólo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -2-fluorobenzoato de metilo (1.22 g, 2.17 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se agregó una solución de hidróxido de litio (0.21 g, 8.8 mmol) en agua (9.8 mL) . Luego la mezcla de reacción se agitó a 35 °C durante 24 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (5 mL) y se ajustó el H a ~ 4 con HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fracción orgánica con agua (1 vez), salmuera (1 vez), se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró al vacío. Luego el sólido se trituró con cloruro de metileno - metanol (95:5), se filtró para proporcionar el producto deseado (0.917 g, 77.1,%). LCMS (M+H)+: ra/z = 562.2.
Etapa 3: 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil}- 7H-pirrolo [2, 3 -d]pirimidin-4- il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- [ (1S) -1-ciclohexiletil] -2-fluorobenzamida El ácido 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol- 1- il] azetidin-1- il } -2 -fluorobenzoico (0.015 g, 0.027 mmol) , hexafluorofosfato de ?,?,?' ,?' -tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-l-il) uronio (0.016 g, 0.042 mmol), y (1S) -1-ciclohexiletanamina (0.0080 mL, 0.055 mmol, Aldrich: Cat . n.° 336513) en 1 , 2 -dicloroetano seco (0.501 mL) (no todo en solución) se agitó durante 30 minutos a 60 °C, luego 14 horas a temperatura ambiente (todo en solución) . Los datos de LC/MS mostraron que la reacción se completó y que se formó el producto deseado. El producto se utilizó tal como es sin purificación adicional. LCMS (M+H)+: m/z = 657.3.
Etapa 4: 4- ¡3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1 -il} -N- [ (1S) -1-ciclohexiletil] -2-fluorobenzamida A la mezcla de reacción antecedente en 1, 2-dicloroetano (0.5 mL) se agregó ácido trifluoroacético (0.200 mL) y se agitó durante 1.5 horas. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se lavó azeotrópicamente con acetonitrilo (3 veces) . El residuo resultante se volvió a disolver en metanol (0.500 mL) , se agregó etilendiamina (0.049 mL, 0.74 mmol) y se agitó durante 40 minutos, se concentró a presión reducida. Luego el producto bruto se purificó mediante LC/MS (pH = 2) para proporcionar el producto deseado como sal de TFA (0.009 g, 40 % de rendimiento). LCMS (M+H)+: m/z = 527.2. XH NMR (500 MHz; DMSO-d6) : d 12.36 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 7.71 - 7.65 (m, 1H) , 7.51 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.48 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz , 1H) , 7.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 6.41 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz , 1H) , 4.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.31 (d, J = 8.8 Hz , 2H) , 3.84 - 3.76 (m, 1H) , 3.75 (s, 2H) , 1.77 - 1.65 (m, 4H) , 1.60 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 1.44 - 1.30 (m, 1H) , 1.23 - 1.08 (m, 3H) , 1.06 (d, J = 6.8 Hz, H) , 0.88 - 0.99 (m, 2H) .
Ejemplo 16. 4 - {3 - (Cianometil) -3 - [4 - (7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}-3-fluoro-N-[ (IR) -2,2,2- trifluoro- 1-metiletil] benzamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos por la síntesis del Ejemplo 5, Etapa 3, que comienza a partir de ácido 4-{3- (cianometil) -3 - [4 - (7 - { [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]piridin-4-yl)-lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -3- f luorobenzoico y clorhidrato de ( 2R) - 1 , 1 , 1 - 1 r i f luoropropan- 2 - amina . LCMS (M+H)+ : m/z = 513.2. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 12.66 (br, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 8.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 7.80 (br, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.69 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz , 1H) , 7,26 (br, 1H) , 6.78 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 4.89-4.78 (ra, 1H) , 4.71 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 4.45 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H) .
Ejemplo 17. 5 - { 3 - ( Cianome t i 1 ) - 3 - [ 4 - ( 7H-pirrolo [2, 3-d] i rimi din - 4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- l-il}-N- [1- ( tri f luorome t i 1 ) ciclopropi 1 ]piridina-2-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquéllos descritos para la síntesis del Ejemplo 12, Etapa 3, que comienza a partir de ácido 5- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2-(trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirázol-l-il] azetidin-l-il }piridina-2-carboxílico (Ejemplo 12, Etapa 2) y 1- (trifluorometil) ciclopropanamina (Oakwood Products, Inc , Cat. n.°: 038175). LCMS (M+H) + : m/z = 508.2. ¾' NMR (400 MHz ,' DMSO-dg) : d 12.69 (br, 1H) , 9.12 (s, 1H) , 9.11 (d, J = 2.9 Hz, ,1H), 8.87 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 7.95 (d, = 2.7 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.84-7.80 (br, 1H) , 7.26 (dd, J = 2.1, 1.3 Hz, ;1H), 7.11 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H) , 4.70 (d, J = 9.1 Hz, 2H) ,! 4.44 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 3.80 (s, 2H) , 1.28 (m, 2H) , 1.17 i (m, 2H) .
Ejemplo 18. 5 - {3 - (Cianometil) -3 - [4 - (7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}-N- i isopropilpirazina-2 -carboxam da Etapa 1: metil 5- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil} - 7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4 -il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il }pirazina-2-carboxilato Se agregó R) - ( + ) -2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) -1 , 11 -binaftilo (0.065 g, 0.10 mmol) a una mezcla de diclorhidrato de { 3 - [4 - (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H- irrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo (0.50 g, 1.0 mmol), 5 - cloropirazina- 2 -carboxilato de metilo (0.18 g, 1.0 mmol) (Ark Pharm, Inc., Cat¡. n.°: AK-23920) , y carbonato de cesio (1.0 g, 3.1 mmol) en tolueno (15.0 mL) bajo nitrógeno, seguido de acetato de paladio (0.023 g, 0.10 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 3 horas. Después de enfriarse a t.a., la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una 1 columna de gel de sílice con acetato de etilo en diclorometano (0 - 70 %) para proporcionar el producto deseado (0.31 g, 55 %) . LCMS (M+H)+ : m/z = 546.3.
Etapa 2: Ácido 5- {3 - (cianometil ) -3- [4 - (7 - { [2- ( trimetilsilil) etoxi ] metil} - 7H-pirrolo [2 , 3 -d]pirimidin-4 -il) - lH-pirazol -1-il] azetidin- 1 -il }pirazina-2 -carboxílico Una mezcla de 5 - { 3 - (cianomet il ) - 3 - [4 - ( 7 - { [2 - (trimetilsilil ) etoxi] -metil } -7H-pirrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il)-lH-pirazol-l-il] azetidin- 1 - il Jpirazina- 2 -carboxilato de 1 metilo (0.31 g, 0.57 mmol) , hidróxido de litio monohidrato (0.060 g, 1.4 mmol) en metanol (6.0 mL) y agua (2. ¡5 mL) se agitó a 30 °C durante la noche. La mezcla se ajustó a un pH = 4 con HCl acuoso, y se concentró a presión reducida para eliminar MeOH. El sólido que resulta se 'filtró, se lavó con agua y éter, y luego se secó al vacío para proporcionar el producto deseado (0.25 g, 83 %) . LCMS (M+H)+ : m/z = 532.3 ; Etapa 3: 5- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) - lH-pirazol -1 - il] azetidin- 1 -il} -N-isopropilpirazina- 2 - carboxamida 1 Se agregó trietilamina (15 pL, 0.11 mmol) a una mezcla de ácido 5 - { 3 - (cianomet il ) - 3 - [4 - ( 7 - { [2 - (trimetilsilil ) etoxi ] metil }-7H-pirrólo [2,3-d]piridin-4-il) - lH-pirazol - 1 - il] azetidin-l-il }pirazina-2 -carboxílico (19.'4 mg, 0.0365 mmol) , y hexaf luorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (19 mg, 0.044 mmol) y 2 -propanamina (3.2 mg, 0.055 mmol) en cloruro de metileno (1.3 raL) . La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se procesó con NaHC03 acuoso y se extrajo con cloruro de metileno (2 2 mL) . Las capas orgánicas combinadas se layaron con agua (1 mL) y se concentraron a presión reducida. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (M+H)+ : m/z = 573.3.
Se agregó cloruro de metileno (1.3 mL) y ácido trifluoroacético (0.6 mL) al intermedio antecedente. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1.5 horas. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (1.3 mL) . A la solución se agregó etilendiamina (0.086 mL) . La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 horas, y luego se purificó mediante RP-HPLC (pH¡ = 10) para proporcionar el producto deseado. LCMS (M+H)+ : m/z = 443.2. XH NMR (400 MHz , DMS0-d6): d 12.15 (brj 1H) , 8.97 (S, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H) 8.46 (s, 1H) , 8.12 (d, = 8.4 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 1.2;Hz, 1H) , 7.60 (dd, J = 3.3, 2.4 Hz , 1H) , 7.07 (dd, J = 3.4,; 1.7 Hz, 1H) , 4.81 (d, J = 9.8 Hz, 2H) , 4.53 (d, J = 4.13-4.02 (m, 1H) , 3.78 (s, 2H) , 1.14 (d, J = 1 Ejemplo 19. Bis ( trifluoroacetato) de 4-{3- (cianometil) -3 - [4 - (7H-pirrolo [2, 3 -d] irimidin-4-il) - 1H- pirazol-l-il] azetidin-l-il} -iV- [ (1S) - 2 , 2 , 2 - tri f luoro - 1 -metiletil] benzamida Etapa 1: 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } - 7H-pirrolo [2, 3 -d]pirimidin-4 -il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il ¡benzoato de metilo Se desgasificó una mezcla de diclorhidrato de {3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 3 - il } acetonitrilo (0.250 g, 0.518 mmol) , 4 -bromobenzoato de metilo (0.13 g, 0.60 mmol, Aldrich: Cat . n.° 407593), carbonato de cesio (0.39 g, 1.2 mmol), acetato de paladio (0.014 g, 0.060 mmol), 9,9-dimetil-9H-xanteno-4 , 5-dil) bis (difenilfosfina (0,070 g, 0.12mmol) en tolueno seco (3 mL) y se purgó varias veces con nitrógeno, y se calentó a 100 °C en un tubo de ensayo sellado durante 14 horas con agitación. Luego de enfriarla hasta temperatura ambiente se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de celite. Se lavó el filtrado con agua (1 vez) y salmuera (1 vez) , se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y concentraron al vacio. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con acetato de etilo en hexano para proporcionar el producto deseado (0.240 g, 87 %) . LCMS (M+H)+: m/z = 544.2.
Etapa 2: Ácido 4- {3 - (cianometil) -3 - [4 - (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1 -il] azetidin-l-il ¡benzoico A una solución de 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2-(trimetilsilil) -etoxi] metil} -7H-pirrólo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il }benzoato de metilo (0.9 g, 2 mmol) en tetrahidrofurano (8 mL) se agregó una solución de hidróxido de litio (0.16 g, 6.7 mmol) en agua (7.4 mL) . Luego se agitó la mezcla de reacción a 35 °C. Se monitoreó la evolución de la reacción mediante LC/MS . Luego de 46 horas, los datos de LC/MS indicaron que el componente principal de la reacción fue el producto deseado LCMS m/z = 530.2. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (5 mL) , se ajustó el pH a ~ 4 con HCl 1N, y se extrajo con acetato de etilo. Luego se lavó la fracción orgánica con agua (1 vez), salmuera (1 vez) , se secó en sulfato de sodio y luego se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con metanol en cloruro de metileno para proporcionar el producto deseado (0.450g, 50 %) . LCMS (M+H)+: m/z = 530.2.
Etapa 3: 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [ (1S) -2,2, 2-trifluoro-l-metiletil) ]benzamida Se calentó una mezcla de ácido 4- {3- (cianometil) -3- [4-( 7 - { [2 - (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -lfí-pirazol-1-il] azetidin-l-il}benzoico (0.100 g, 0.189 mmol) , hexafluorofosf to de ?,?,?',?'-tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-l-il) uronio (0.11 g, 0.29 mmol), clorhidrato de (2S) - 1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-amina (0.042 g, 0.28 mmol) (ACS Scientific Inc., Cat . n.° 2-01-6) y N, N-diisopropiletilamina (0.13 mL, 0.76 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (3 mL) a 60 °C durante 15 minutos para disolver todos los reactivos y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se retiraron al vacío y se dividió el residuo entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y concentró. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con acetato de etilo en hexano (0 - 60 %) para proporcionar el intermedio deseado (0.080 g) . Se disolvió el intermedio en diclorometano (3 mL) y a esto se agregó ácido trifluoroacético (1.3 mL) . Luego de agitar a temperatura ambiente durante 1.5 horas, se eliminaron los volátiles al vacío. Se disolvió el residuo en metanol (1.6 mL) seguido por la adición de etilendiamina (0.2 mL, 4 mmol) . Luego de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se eliminaron los volátiles al vacío y se purificó el producto bruto mediante RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado (0.034 g) como una sal TFA. LCMS (M+H) + : m/z = 495.2. ? NMR (500 Hz, DMSO-d6) d 12.47 (bs, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.48 (d, J" = 8.5 Hz , 1H) , 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.67 (m, 1H) , 7.15 (m, 1H) , 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.82 (m, 1H) , 4.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 4.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 3.76 (s, 2H) , 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H) .
Ejemplo 20. 4 - {3 - (Cianometil) -3 - [4 - (7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}-N- [1- (1-metilpiperidin-4 -il) etil] benzamida Se preparó este compuesto como una sal TFA mediante la utilización de procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del Ejemplo 19, Etapa 3 a partir de ácido 4- {3- (cianometil) -3-[4-(7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1-iljbenzoico y 1- (l-metilpiperidin-4-il) etanamina (ChemBridge: Cat. n.° 4019769) . LCMS (M+H) + : ra/ 2 = 524.3.
Ejemplo 21. 4 - {3 - (Cianometil) -3 - [4 - (7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}-N- [ (IR) -1-ciclopropiletil] -2 , 5-difluorobenzamida Etapa 1: 4-cloro-N- [ (IR) -l-ciclopropiletil] -2 , 5-difluorobenzamida Se agregó cloruro de oxalilo (250.0 L, 2.954 mraol) a una solución de ácido 4 -cloro-2 , 5-difluorobenzoico (0.0578 g, 0.300 mmol) en diclorometileno (3 mL) , seguido por 15 L de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 horá . Los volátiles se retiraron a presión reducida. Se diluyó el residuo con diclorometileno (5 mL) . A la solución se agregó carbonato de potasio (82.9 mg, 0.600 mmol) en agua (1 mL) , y (IR) -1-ciclopropiletanamina (41.6 pL, 0.450 mmol) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera. Se secó la capa orgánica en MgS04 se filtró y se concentró a una presión reducida para proporcionar el producto deseado (0.075 g, 96 %) que se usó directamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. LCMS (M+H)+: m/z = 260.0.
Etapa 2: 4- {3 - (cianometil) -3 - [4 - (7- { [2 - (trimetilsilil ) etoxi] metil} - 7H-pirrolo [2, 3 -d]pirimidin-4 -il) -IH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }-N- [ (IR) - 1-ciclopropiletil] -2, 5-difluorobenzamida A una mezcla de diclorhidrato de {3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } - 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin- - il ) -lH-pirazol-1- il] azetidin-3 - il }acetonitrilo (1.0 g, 2.1 mmol) , 4-cloro-N- [ (IR) -1-ciclopropiletil] -2 , 5-difluorobenzamida (0.54 g, 2.1 mmol), carbonato de cesio (2.0 g, 6.2 mmol), (R) (+) -2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo (0.13 g, 0.21 mmol) y acetato de paladio (0.046 g, 0.21 mmol) en tolueno (20 mL, 200 mmol) se agitó a 105 °C durante la noche. Luego se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtró el sólido mediante celite, se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con acetato de etilo en diclorometileno (0-60 %) para proporcionar el producto deseado (0.48 g, 36 %) . LCMS (M+H)+: m/z = 633.3.
' Etapa 3: 4- {3 - (Cianometil ) -3 - [4- ( 7H-pirrolo [2 , 3 -d]pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] azetidin-l -il } -N- [ (IR) -1-ciclopropiletil] -2 , 5-difluorobenzamida ' Se disolvió 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7- { [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) -IH-pirazol-l-il] azetidin- 1 - il } -N- [ (IR) -1-ciclopropiletil] - 2 , 5!-difluorobenzamida (0.48 g) en una solución de ácido trifluoroacético (3 mL, 40 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) ¡. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (5 mL) . A la solución se agregó etilendiamina (3 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego de concentrarse se purificó el material bruto mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con metanol en diclorometileno (0 -10 %) para proporcionar el producto deseado (245 mg, 24 %) . LCMS (M+H) + : m/z = 503.2. *H NMR (400 MHz , DMSO- d 6) : d 12.60 (s, 1H), 9.08 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 7.84 (dd, J 4.0 Hz, 1H) , 7.78 (m, 1H) , 7.36 (dd, J = 13.0, 7.0 Hz, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 6.64 (dd, J = 13.0, 7.0 Hz, 1H) , 4.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.45 (d, J = 8.0 Hz , 2H) , 3.78 (s, 2H) , 3.43 (m, 1H) , 1.09 (d, J = 6.5 Hz , 6H) , 0.97 (m, 1H) , 0.43 (m, 1H) , 0.37 (m, 1H) , 0.28 (m, 1H) , 0.19 (m, 1H) .
Ejemplo 22. 4 - {3 - (cianometil) -3 - [4 - (7ff-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) - lH-pirazol- 1-il] azetidin- 1-il} -2 - fluoro-iV- [ (1S) - 2 , 2 , 2 - trifluoro-l-metile il] benzamida A una solución de ácido 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -2-fluorobenzoico (25 mg, 0.046 mmol) (Ejemplo 15, Etapa 2) y N, N-diisopropiletilamina (24 \iL,. 0.14 mmol) en 1 , 2 -dicloroetano (0.5 mL) se agregó secuencialmente hexafluorofosfato de N, N, N' , N' - tetrametil -0-(7-azabenzotriazol-l-il) uronio (26 mg, 0.068 mmol) y (2S) -1, 1, 1 -trifluoropropan- 2 -amina (12 mg, 0.11 mmol) . Luego de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 h, se agregó ácido trifluoroacético (0.5 mL) a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante 1 hora. Se eliminaron los volátiles al ¦ vacío y se lavó azeotrópicamente el residuo con acetonitrilo (3 x 3 mL) . El residuo resultante se disolvió en met nol (1 mL) y a esto se agregó hidróxido de amonio (0.1 mL) y etilendiamina (0.020 mL) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se sometió la mezcla de reacción bruta a RP-HPLC para proporcionar el producto deseado. LCMS (M+H)+: m/z = 513.1. XH NMR (500 MHz , DMSO-ds) : d 12.64 (s, 1H) , 9.06 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.33 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.52 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 6.45-6.42 (m, 1H) , 4.83-4.75 (m, 1H) , 4.59 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 2H) , 4.34 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.77 (s, 2H) , 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H) .
Ejemplo 23. Bis ( trifluoroacetato) de 4 - {3 - (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin- -il) -lH-pirazol-1-il] azetidin-l-il}-N- [ {IR) -2 , 2 , 2 - trifluoro-1-metiletil] benzamida Se agitó una mezcla de ácido 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7-{ [2 - (trimet ilsilil ) etoxi] metil } -??-pirrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azet idin- 1- il }benzoico (0.100 g, 0.189 mmol) (Ejemplo 19, Etapa 2), hexafluorofosfato ?,?,?' ,?' -tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-l-il) uronio (0.11 g, 0.29 mmol) , {2R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-amina (0.043 g, 0.38 mmol) (SynQuest, catálogo n.° PN 3130-7-R1) , y ?,?-diisopropiletilamina (0.13 mL, 0.75 mmol) en 1 , 2 -dicloroetano anhidro (3.35 mL) durante 30 minutos a 55 °C para disolver los reactivos. Luego de que la solución se volvió homogénea, se permitió que la reacción se agitara a temperatura ambiente durante la noche. Se separó la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo. La fracción orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en cloruro de metileno (2,6 mL) y a esto se agregó ácido trifluoroacético (1.3 mL) y se agitó la solución resultante durante 1.5 h. Se eliminaron los volátiles al vacío y se disolvió el residuo en metánol (3.2 mL) seguido por la adición de etilendiamina (0.4 mL) . Luego de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se eliminaron los volátiles al vacío. Se purificó el residuo mediante RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado (0.080 g) como una sal TFA. LCMS (M+H)+: m/z = 495.2. 2? ÑMR (500 MHz, D SO- d 6) d 12.5 (bs, 1H) , 9.05 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.49 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.75 (s, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 6.62 (d, J" = 8.8 Hz, 2H) , 4.7-4.9 (m, 1H) , 4.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.33 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Ejemplo 24. 5- {3 - (Cianometil) -3 - [4 - (7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il} -N- etilpiridina-2 -carboxamida Este compuesto se preparó utilizando procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del Ejemplo 3, Etapa 1-3 a partir de ácido 5-bromopiridina-2 -carboxílico, etilamina (2.0 M en una solución de tetrahedrofurano) y diclorhidrato de { 3 - [4 - (7 - { [2 - ( trimetilsilil) etoxi] met il } -7H- pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3- il}acetonitrilo. LCMS (M+H)+: m/z = 428.2.
Ejemplo 25. Bis (trifluoroacetato) de 4-{3- (Cianometil) - 3- [4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1- il] azetidin-l-il}-N- [ (IR) -1-metilpropil] benzamida Este compuesto se preparó como una sal TFA mediante el uso de procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del Ejemplo 19, Etapa 3 a partir de ácido 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] met il} -7H- pirrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1- iljbenzoico y (2R) -butan-2 -amina (Aldrich: Cat . n.° 296651) . LCMS (M+H) + : m/z = 455.2. XH NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 12.36 (s 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.68 (dd, J = 3.3, 2. 5 Hz, 1H) , 7.14 (dd, J = 3.4 , 1.5 Hz, 1H) , 6.59 (d, J = 8.7 Hz,| 2H) , 4.55 (s, 2H) , 4.30 (d, J" = 8.6 Hz , 2H) , 3.89 (m, 1H)', 3.75 (s, 2H) , 1.58 - 1.39 (m, 2H) , 1.10 (d, J" = 6.6 Hz, 3H)i, 0.84 (t , J = 7.4 Hz, 3H) .
¡ Ejemplo 26. 4 - {3 - (Cianometil ) -3 - [4 - (7H-pirrolo [2 , 3 - d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- (2,2,2- trifluoro-l-metiletil) benzamida Este compuesto se preparó como sal TFA mediante el uso de ¡procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del Ejemplo 19, Etapa 3 a partir de ácido 4-{3- ( cianometil) -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H- pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1- iljkienzoico y clorhidrato de 1-metil -2 , 2 , 2 - trifluoroetilamina (SyriQuest Labs: Cat. n.° 93130-7-08) . LCMS (M+H)+: m/z = 495.12.
Ejemplo 27. 4-{3- (Cianometil) -3- [4- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -3 - fluoro-N-isopropilbenzamida Etapa 1: 3 - (cianometil ) - 3 - [4 - (lH-pirrolo [2 , 3 -b]piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidina-l-carboxilato de tere-butilo Se agitó una mezcla de 4 -bromo- lH-pirrolo [2 , 3 -b]piridina (1.1 g, 5.7 mmol), 3- (cianometil) -3- [4- (4,4,5, 5 - tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan- 2-il) -lH-pirazol-1-il ] azetidina- 1- carboxilato de terc-butilo (2.00 g, 5.15 mmol) (Ejemplo 40, Etapa 1), tetraquis ( trifenilfosfina) aladio (0) (0.30 g, 0.26 mmol) y carbonato de sodio (1.64 g, 15.4 mmol) en 1,4-dioxano (100 mL) y agua (50 mL) en N2 (g) a 100 °C durante la noche. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (3x 20 mL) . Se lavaron las capas orgánicas con salmuera, se secaron con MgS04 , se filtraron y se concentraron a presión reducida hasta que quedó 5 mL del solvente. El precipitado resultante (0.90 g) se recolectó mediante filtración y se lavó con éter. Se concentró de forma adicional el filtrado a presión reducida a un volumen de aproximadamente 3 mL . Se filtró el precipitado formado y se lavó con éter para proporcionar producto adicional (0.50 g) . Se concentró el filtrado a presión reducida nuevamente. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en una columna con gel de sílice con metanol en diclorometano (0-5 %) para proporcionar el producto deseado (0.55 g) . La cantidad total del producto fue 1.95 g (rendimiento: al 92.3%). LCMS (M+H) +: m/z = 379.1.
Etapa 2: {3- [4- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il) -1H-pirazol-1- il] azetidin- 3 - il jacetoni trilo ' Se agregó ácido trifluoroacético (7.0 mL) a 3- (cianometil) -3- [4- (1H-pirrólo [2 , 3-b] piridin- 4 -il) -1H-pirazol - 1 - il] azetidina- 1 - carboxilato de tere-butilo (0.90 g, 2.4 mmol) en cloruro de metileno (7.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 2 horas. Se eliminaron los ] volátiles a presión reducida para proporcionar el producto deseado (cuantitativo) como una sal TFA que se utilizó directamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. LCMS (M+H) +: m/z = 279.1.
Etapa 3: 4 - {3 - (cianometil ) - 3 - [4 - (IH-pirrolo [2 , 3 -b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-3-flu robenzoato de metilo 1 i Se agregó N, -Diisopropiletilamina (1-6 mL, 9.5 i mmol) a una sal TFA de { 3 - [4 - ( lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il ) - lH-pirazol - 1 - il] azet idin- 3 - i 1 } acetonitri lo (2.4 mmol) y 3.4 -difluorobenzoato de metilo (0.41 g, 2.4 mmol) (Aldrich, Cat . n.°: 594717) en N-metilpirrolidinona (NMP) (5.0 mL) . Se agitó la mezcla de reacción a 130 °C durante la noche. Se procesó la mezcla de reacción con NaHC03 acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con metanol en diclorometileno (0-5 %) para proporcionar el producto deseado (0.34 g, 33 %) . LCMS (M+H)+: m/z = 431.1.
Etapa 4: Ácido 4 - {3 - (cianometil ) - 3 - [4 - (1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin- 4 - il) - IH-pirazol- 1 - il] azet idin- 1 -il} -3 - fluorobenzoico Se agregó hidróxido de litio monohidratado (83 mg, 2.0 mmol) a una mezcla de 4 - { 3 - ( cianometil ) - 3 - [4 - ( 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il } 3 - fluorobenzoato de metilo (0.34 g, 0.79 mmol) en metanol (2.0 mL) , agua (1.0 mL) y THF (2.0 mL) . Se agitó la mezcla de reacción a 35 °C durante la noche, y se ajustó a pH = 5 con una solución acuosa de HCl 1.0 N, y se concentró a presión reducida para eliminar el metanol y THF . Se filtró el precipitado formado, se lavó con agua y éter, y se secó al vacío para proporcionar el producto deseado (0.17 g, 52 %) que se utilizó directamente en la siguiente etapa de la reacción sin purificación adicional. LCMS (M+H)+: m/z = 417.1.
Etapa 5: 4 - {3 - (cianometil) - 3 - [4 - (lH-pirrolo [2 , 3 -b]piridin- 4 - il ) - lH-pirazol -1- il] azetidin-1- il } -3 - fluoro-N-isopropilbenzamida Se agregó N, N-diisopropiletilamina (63 yL, 0.36 mmól) a una mezcla de ácido 4 - { 3 - (cianometil ) -3 - [4 - ( 1H-pirrolo [2, 3-b]piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1-il }¦ - 3 - fluorobenzoico (50.0 mg, 0.120 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol - 1 -iloxitris (dimetilamino) fosfonio (64 mg, 0.14 mmol) y 2-propanamina (11 mg, 0.18 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se procesó con NaHC03 acuoso, y se extrajo con diclorometileno (2x10 mL) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgS04 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (pH: = 10) para proporcionar el producto deseado. LCMS (M+H) +: m/z = 458.1.
¡ Ejemplo 28. 4 - {3 - (Cianometil) - 3 - [4 - (7H-pirrolo [2 , 3 - í d] pi im din- 4 -il) -lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-2 5- di flúoro -N- [(1S) -2,2,2- trif luoro- 1 -meti letil] benzamida Etapa 1: 4-cloro-2, 5-difluoro-N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil] benzamida Se agregó cloruro de -cloro-2 , 5-difluorobenzoilo (29.6 mg, 0.140 mmol) (Oakwood, Cat . N.°: 001628) a la mezcla de clorhidrato de (2S) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-amina (20.0 mg, 0.134 mmol) (SynQuest Lab, Cat. n.0 : 3130-7-S1) y diisopropiletilamina (58 pL, 0.33 mmol) en diclorometileno (4.0 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se procesó con NaHC03 acuoso saturado, y se extrajo con diclorometileno (3x10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron a presión reducida para lograr el producto deseado que se utilizó directamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. LCMS (M+H) +: m/z = 288,0/290.0.
Etapa 2: 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] etil } - 7-H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4 - il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1-il }2, 5-difluoro-N- [ (1S) -2, 2,2-trifluoro-1 -metiletil] benzamida Se agregó (R) - (+ ) -2 , 21 -bis (difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftilo (8.3 mg, 0.013 mmol) a la mezcla de diclorhidrato de {3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d] irimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 -il }acetonitrilo (65 mg, 0.13 mmol), 4-cloro-2 , 5-difluoro-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] enzamida (0.14 mmol), y carbonato de cesio (0.13 g, 0.40 mmol) en tolueno (4.0 mL) bajo N2, seguido de acetato de paladio (3.0 mg, 0.013 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 5 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se procesó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 xlO mL) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron a presión reducida para lograr el producto deseado, el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. LCMS (M+H) +: m/z = 661.2.
: Etapa 3: 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4 -il) -IH-pirazol -1-il] azetidin-l-il } -2, 5-difluoro-N- [ (1S) -2,2, 2 -trifluoro-l-metiletil] benzamida Se agregó eterato de trifluoruro de boro (0.051 mL, 0.40 mmol) a una solución de 4- { 3 - (cianometil ) -3- [4 - (7 - { [2 -(trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrolo [2, 3 -d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il } -2 , 5-difluoro-N- [ (1S) -2,2,2- trifluoro-l-metiletil] benzamida en acetonitrilo (1.0 mL) a 0 ° C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. LCMS (M+H)+: m/ z = 561.3. Luego la mezcla se enfrió a 0 0 C, se agregó agua (0.13 mL) . Después de 30 minutos, se agregó lentamente hidróxido de amonio 5.0 M en agua (0.2 mL, 1 mmol) a 0 °C durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se purificó mediante RP-HPLC (pH = 10) para proporcionar el producto deseado. LCMS (M+H) +: m/z = 531.0. *H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d 12.62 (br, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.51 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H) , 7.78 (br, 1H) , 7.35 (dd, J = 12.6, 6.5 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 6.65 (dd, J = 11.9, 7.3 Hz, 1H) , 4.76 (m, 1H) , 4.70 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 4.44 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 3.76 (s, 2H) , 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H) .
Ejemplo 29. 4 - {3 - (Cianometil) -3 - [4 - (7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il) - lH-pirazol-l-il] zetidin-l-il} -2 , 5-difluoro-N- [ (IR) -2 , 2 , 2 -trifluoro- 1-metilet l] benzamida Etapa 1: 4 -cloro-2 , 5-difluoro-N- [ (IR) -2,2,2- trifluoro 1 -metiletil] benzamida Se agregó cloruro de 4-cloro-2 , 5-difluorobenzoilo (29.6 mg, 0.140 mmol) (Oakwood, Cat . n.°: 001628) a una solución de clorhidrato de (2R) -1, 1, 1-trifluoropropan- 2 -amina (20.0 mg, 0.134 mmol) (SynQuest Lab, Cat. n.°: 3130-7-R1) en cloruro de metileno (4.0 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se procesó con NaHC03 acuoso saturado, y se extrajo con diclorometileno . Las capas orgánicas combinadas se ' lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 , se filtraron y concentraron a presión reducida para lograr el producto deseado que se utilizó directamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. LCMS (M+H) + : m/z = 288.0/289.9.
Etapa 2: 4 - {3 - (cianometil ) -3 - [4 - (7 - { [2 - (trimetilsilil) etoxi] metil} - 7-H-pirrolo [2 , 3 -d]pirimidin-4 -il) LlH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }-2, 5-difluoro-N- [ (IR) -2 , 2, 2 -trifluoro-l-metiletil ] benzamida > Se agregó (R) - (+ ) - 2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) - 1 , 1 ' -bináftilo (8.3 mg, 0.013 mmol) a la mezcla de diclorhidrato de ;{3-[4-(7-{[2 - (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] rimidin-4 -il)-lH-pirazol-l-il]azetidin-3-il}acetonitrilo (65 mg, 0.13 mmol), 4-cloro-2 , 5-difluoro-N- [ (IR) -2, 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] benzamida (0.14 mmol), y carbonato de cesio (0.13 g, 0.40 mmol) en tolueno (4.0 mL) bajo N2 , seguido de acetato de paladio (3.0 mg, 0.013 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 5 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se procesó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron a presión reducida para lograr el producto deseado, el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. LCMS (M+H) +: m/z = 661.3.
Etapa 3: 4- {3 - (cianometil ) - 3 - [4 - ( 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il }-2, 5-difluoro-N- [ (IR) -2,2, 2 -trifluoro-l-metiletil] benzamida Se agregó eterato de trifluoruro de boro (0.051 mL, 0.40 mmol) a una solución del intermedio antecedente en acetonitrilo (1.0 mL) a 0 °C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. LCMS (M+H)+: m/z = 561.2. Luego la mezcla se enfrió a 0 0 C y se agregó agua (0.13 mL) . Luego de 30 minutos, se agregó lentamente hidróxido de amonio 5,0 M en agua (0.2 mL, 1 mmol) a 0 ° C en 5 minutos. Luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se purificó mediante RP-HPLC (pH = 10) para proporcionar el producto deseado. LCMS (M+H) : m/z = 531.2.
Ejemplo 30. 5 - {3 - (Cianometil) - 3 - [4 - (7H-pirrolo [2 , 3 - d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}-N- [ (1R) -2,2, 2- trifluoro-l-metiletil] pirazina- 2 -carboxamida Etapa 1: 5-cloro-N- [ (IR) -2,2, 2-trifluoro-l-metiletil]pirazina-2-carboxamida Se agregó N, N-diisopropilet ilamina (1.3 mL, 7.5 mmol) a la mezcla de ácido 5-cloropirazina-2-carboxílico (0.40 g, 2.5 mmol) (Matrix, Cat . n.°: 054028), hexafluorofosfato de N, N, ' , ' - tetrametil -O- ( 7-azabenzot iazol - 1 - il ) uronio (1.0 g, 2.8 mmol) y clorhidrato de ( 2R) - 1 , 1 , 1 - trif luoropropan- 2 - amina (0.38 g, 2.5 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se procesó con NaHC03 acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo (3x 20 mL) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con acetato de etilo en hexano (0-20 %) para proporcionar el producto deseado (0.64 g, 76 %) . LCMS (M+H) +: m/z = 253.9/255.9.
Etapa 2: 5 - {3 - (cianometil ) - 3 - [4 - ( 7 - { [2 - (trimetilsilil) etoxi ] metil} - 7 -H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1 - ilj -N- [ (IR) -2,2,2-trifluoro-1 -metiletil ] pirazina- 2 -carboxamida Se agregó N, N-diisopropiletilamina (0.11 mL , 0.62 mmol) a una mezcla de diclorhidrato de { 3 - [4- ( 7 - { [2 - (trimetilsilyl) etoxi] metil }-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il )- lH-pirazol - 1 - il] azetidin- 3 - il } acetonit i lo (110 mg, 0.22 mmol) y 5 - cloro-N- [ ( IR) - 2 , 2 , 2 - 1rifluoro- 1 -metiletil] irazina-2 -carboxamida (52 mg, 0.21 mmol) en NMP (2.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 125 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se procesó con NaHC03 acuoso saturado, y se extrajo con dicloromet ileno (3 x 20 mL) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con. salmuera, se secaron sobre MgS04 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con acetato de etilo en diclorometano (0-70 %) para proporcionar el producto deseado. LCMS (M+H) +: m/z = 627.2.
Etapa 3: 5 - {3 - (cianometil) - 3 - [4 - (7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin- 4-il) - lH-pirazol - 1 - il] azetidin- 1 - il } -N- [ (IR) -2 , 2 , 2- tri fluoro - 1 -metiletil] pirazina-2 - carboxamida Se agregó eterato de trifluoruro de boro (0.078 mL, 0.62 mraol) a una solución de 5 - { 3 - (cianometil ) -3 - [4 - ( 7-{ [2 - (t imetilsilil ) etoxi] metil}- 7H-pirrólo [2,3-d] pirimidin-4 -il) - lH-pirazol - 1 - il] azetidin-l-il} -N- [ (IR) -2 , 2 , 2 - trifluoro- 1 -metilet il] pirazina- 2 -carboxamida en acétonitrilo (4.0 mL) a 0 ° C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. [LCMS (M+H) + : m/z = 527.2] . La mezcla se enfrió a 0 ° C y se agregó agua (1.6 mL) . Luego de 30 minutos, se agregó lentamente hidróxido de amonio 5.0 M en agua (0.38 mL,, 1.9 mmol) a 0 ° C en 5 minutos. Luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se procesó con NaHC03 acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con metanol en diclorometileno (0-5 %) para proporcionar el producto deseado (60 mg, 58 %) . LCMS (M+H) +: m/z = 497,1. XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d 12.73 (br, 1H) , 9.13 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.82 (dd, J = 3.1, 2.2 Hz , 1H) , 7.27 (dd; J = 3.3, 1.3 Hz, 1H) , 4.83 (d, J = 9.8 Hz, 2H) , 4.81 (m, 1H) , 4.58 (d, J = 9.9 Hz, 2H) , 3.80 (s, 2H) , 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H) .
Ejemplo 31. 5- {3 - (Cianometil) -3 - [4 - (7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [ (1S) -2,2, 2- trifluoro-l-metiletil] pirazina-2 -carboxamida Etapa 1: 5-cloro-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil]pirazina-2 -carboxamida Se agregó N, N-diisopropiletilamina (1.3 mL, 7.5 mmol) a una mezcla de ácido 5-cloropirazina-2-carboxílico (0.40 g, 2.5 mmol), hexafluorofosfato de ?,?,?' ,?' -tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-l-il) uronio (1.0 g, 2.8 mmol) y (2S) -1,1,1-trifluoropropan-2 -amina (0.28 g, 2.5 mmol) (Oakwood: Cat . n.° 44272) en cloruro de metileno (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se procesó con NaHC03 acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con acetato de etilo en hexano (0-15 %) para proporcionar el producto deseado (0.64 g, 73 %) . LCMS (M+H) +: m/z = 253.9/255.9.
Etapa 2: 5- ¡3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7-H-pirrolo [2 , 3 -d]pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [(1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil]pirazina-2 -carboxamida Se agregó N, -diisopropiletilamina (0.11 mL, 0.62 mraol) a una mezcla de diclorhidrato de {3- [4- (7- { [2- (trimetilsilyl) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il}acetonitrilo (110 mg, 0.22 mmol) y 5-cloro-N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] pirazina-2 -carboxamida (52 mg, 0.21 mmol) en NMP (3.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se procesó con NaHC03 acuoso saturado, y se extrajo con diclorometileno (3 x 20 mL) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con acetato de etilo en diclorometileno (0-65 %) para proporcionar el producto deseado (100 mg, 73 %) . ,LCMS (M+H) +: m/z = 627.2.
Etapa 3: 5- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- [ (1S) -2, 2 , 2-trifluoro-1 -metiletil]pirazina-2 -carboxamida Se agregó eterato de trifluoruro de boro (0.078 mL, 0.62 mmol) a una solución de 5- {3- (cianometil) -3- [4- (7- { [2-( trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il } -N- [ (1S) -2 , 2 , 2 - trifluoro- 1 -metiletil] irazina-2-carboxamida en acetonitrilo (4.0 mL) a 0 ° C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. LCMS (M+H) +: m/z = 527.2. La mezcla se enfrió a 0 ° C y se agregó agua (1.6 mL) . Luego de 30 minutos, se agregó lentamente hidróxido de amonio 5.0 M en agua (0.38 mL, 1.9 mmol) a 0 ° C en 5 minutos. Luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se procesó con NaHC03 acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo (3x 20 mL) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con metanol en diclorometileno (0-5 %) para proporcionar el producto deseado (52 mg, 51 %) . LCMS (M+H) +: m/z = 497.1. H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d 12.60 (br, 1H) , 9.09 (s, 1H) , 8.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 8.56 (s, 1H) 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.77 (br, 1H) , 7.23 (br, 1H) , 4.84 (d, J = 9.9 Hz, 2H) , 4.80 (m, 1H) , 4.57 (d, J = 9.9 Hz , 2H) , 3.80 (s, 2H) , 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H) .
Ejemplo 32. 5 - {3 - (Cianometil) - 3 - [4 - (7H-pirrolo [2 , 3 - d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [ (1S) -1-ciclopropil-2 , 2 , 2 - trifluoroetil] irazina-2 -carboxamida Etapa 1 : 5-cloro-N- [ (1S) -1- ciclopropil -2 , 2 , 2-trifluoroetil] azol-l-il] azetidin-l-il}-N- [1-( trifluorometil) ciclopropil] pirazina-2 -carboxamida; Etapa 1: 5-cloro-N- [1- (trifluorometil) ciclopropil]pirazina-2 -carboxamida Se agregó N, -diisopropiletilamina (1.3 mL, 7.5 mmol) e un mezcla de ácido 5 -cloropirazina-2 -carboxílico (0.40 g, 2.5 mmol), ?,?,?' ,?' - etrametil -O- ( 7 -azabenzotriazol - 1-il)uronio hexafluorofosfato (1.0 g, 2.8 mmol) and 1-( trifluorometil) ciclopropanamina (0.32 g, 2.5 mmol) (Oakwood, Cat.n.°: 038175) en diclorometileno (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se procesó con NaHCC>3 acuoso saturado, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre gS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con acetato de etilo en hexano (0-20 %) para proporcionar el producto deseado (0.41 g, 67 %) . LCMS (M+H) +: m/z = 266.0/267.9.
Etapa 2: 5-{3- (Cianometil) -3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } - 7-H-pirrolo [2 , 3 -d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- [1- (trifluorometil) ciclopropil]pirazina-2 -carboxamida ; Se agregó N, -Diisopropiletilamina (0.71 mL, 4.1 mmoí) a una mezcla de {3- [4- (7- { [2- ( trimetilsilil ) etoxi] metil } - 7H-pirrólo [2 , 3 -d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il }acetonitrilo diclorhidrato (0.70 g, 1.4 mmol) y 5-cloro-N- [1- (trifluorometil) ciclopropil] irazina-2 -carboxamida (0.36 g, 1.4 mmol) en NMP (5.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 125 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se procesó con NaHC03 acuoso saturado, y se extrajo con diclorometileno (3 x 20 mL) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con acetato de etilo en hexano (0-80 %) para proporcionar el producto deseado (0.90 g) . LCMS (M+H) +: m/z = 639.2.
Etapa 3: 5- {3 - (Cianometil ) -3 - [4 - (7H-pirrolo [2 , 3 -d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1 -il] -N- [1 - (t-rif1uorometil) ciclopropi1]pirazina-2- carboxamida ; Se agregó eterato de trifluoruro de boro (0.52 mL, 4.1 mmol) a una solución de 5- { 3 - (cianometil ) -3 - [4 - (7- { [2-(trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N- [1- (trifluorometil) ciclopropil] irazina-2 -carboxamida (0.90 g) en acetonitrilo (20 mL) a 0 °C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. LCMS (M+H)+ : m/z = 539.2. La solución se enfrió a 0 °C y se agregó agua (10 mL) . Luego de 30 minutos, se agregó lentamente 5.0 M de hidróxido de amonio en agua (2.5 mL) a 0 °C en 5 minutos. Luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se procesó con NaHC03 acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo (3x 20 mL) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con metano! en diclorometileno (0-5 %) para proporcionar el producto deseado (0.69 g, 63 %) . LCMS (M+H) +: m/z = 509.0. XH NMR (300 MHz , DMSO- de) : d 12.71 (br, 1H) , 9.16 (s, 1H) , 9.13 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.83 (dd, J = 3.2, 2.5 Hz, 1H) , 7,28 (dd, J = 3.4, 1.4 Hz, 1H) , 4.85 (d, J = 9.8 Hz, 2H) , 4.59 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 3.82 (s, 2H) , 1.29 (m, 2H) , 1.17 (m, 2H) .
Ejemplo 34. 5 - {3 - (Cianometil) -3 - [4 - ( lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N-isopropilpirazina-2 -carboxamida; Etapa 1: 5- {3- (cianometil) -3- [4- (1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -IH-pirrolo [2, 3 -b]piridin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }pirazina-2-carboxilato de metilo Se agregó N, N-Diisopropiletilamina (1.0 mL, 6.0 mmol) a una mezcla de diclorhidrato {3- [4- (1- { [2- ( trimetilsilil ) etoxi] metil } - 7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 - il ) -lH-pirazol- 1 - il] azetidin-3 - il }acetonitrilo (0.96 g, 2.0 mmol) y 5-cloropirazina-2-carboxilato de metilo (0.34 g, 2.0 mmol) en 1,4-dioxano (15 raL) . La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante la noche. La mezcla de reacción se procesó con NaHC03 acuoso saturado, se extrajo con diclorometileno (3x 20 mL) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con acetato de etilo en hexano (0-60 %) para proporcionar el producto deseado (0.13 g, 12 %) . LCMS (M+H) +: m/z = 545.2.
Etapa 2: Ácido 5- {3- (cianometil) -3- [4- (1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il jpirazina-2 - carboxílico La mezcla de reacción de 5- {3- (cianometil) -3- [4- (1- { [2-(trimetilsilil) ethoxi] metil} -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}pirazina-2-carboxilato de metilo (0.13 g, 0.24 mmol), hidróxido de litio monohidratado (0.025 g, 0.60 mmol) en metanol (4.0 mL) , THF (2.0 mL) y agua (l.Ó mL) se agitó a 40 ° C durante 3 horas. La mezcla se ajustó a pH = 4 con una solución acuosa de HC1 2.0 N y se concentró a presión reducida para retirar MeOH y THF. El precipitado formado se filtró, se lavó con agua y éter, y se secó al vacío para proporcionar el producto deseado (0.100 g, 79 %) . LCMS (M+H)+: m/z = 531.4.
Etapa 3: 5 - {3 - (Cianometil ) -3 - [4 - (lH-pirrolo [2 , 3 - b]piridin-4 - il ) -lH-pirazol -1-il] azetidin- 1- il } -N-isopropiIpirazina -2-carboxamida ; Se agregó ácido N, -Diisopropiletilamina (19 µ??, 0.11 mmol) a una mezcla de 5- {3- (cianometil) -3- [4- (1- { [2-(trimetilsilil ) etoxi] metil } - 1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il }pirazina-2-carboxílico (19.4 mg, 0.0365 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (19 mg, 0.044 mmol) y 2-propanamina (3.2 mg, 0.055 mmol) en DMF (1.0 mL) . La mezcla de ; reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se procesó con NaHC03 acuoso saturado, y se extrajo con diclorometileno (3x 20 mL) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (1.3 mL) y TFA (1.3 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (1.3 mL) y se trató con etilendiamina (0.086 mL, 1.3 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se purificó mediante RP-HPLC (pH = 10) para proporcionar el producto deseado. LCMS (M+H) +: m/z = 442,1. *H NM (400 MHz , DMSO-d6) : d 12.19 (br, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.66 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.32 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 1.4 Hz , 1H) , 7.67 (dd, J = 3.2, 2.7 Hz , 1H) , 7.54 (d, J = 5.5 Hz , 1H) , 7.09 (dd, J = 3.5, 2.7 Hz) , 4.82 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 4.56 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 4.10 (m,: 1H) , 3.79 (s, 2H) , 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6H) .
Ejemplo 35. 5-{3- (Cianometil) -3- [4- (lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] pirazina-2 -carboxamida; Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del Ejemplo 34, Etapa 3, que comienza a partir de ácido 5-{3-(cianometil) -3- [4- (l-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metilo} -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - il ) - lH-pirazol- 1- il] azetidin-l-il }pirazina-2 -carboxílico y (2S) - 1 , 1 , 1- trifluoropropan-2-amiria clorhidrato. LCMS (M+H) +: m/z = 496.1. H NMR (400 MHz , DMSO- de) : d 12.23 (br, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.88 (s, ;1H) , 8.69 (d, J = 1.4 Hz , 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.32 (d, J = 5.6 ¡Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J = 3.3, 2.6 Hz, ! 1H) , 7.55 (d, J = 5.5 Hz , 1H) , 7.09 (dd, J = 3.4, 1.7 Hz) 4.83 (d, J = 10.0 Hz , 2H) , 4.80 (m, 1H) , 4.57 (d, J = 9.6 ¡Hz, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 1.36 (d, J = 7.2 Hz , 3H) .
Ejemplo 36. 5 - {3 - (Cianometil ) - 3 - [4 - ( lH-pirrolo [2 , 3 - b] iridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1-il} -N- (2,2,2-trifluoroetil) pirazina-2-carboxamida; Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del Ejemplo 34,! Etapa 3, que comienza a partir de ácido 5-{3- (cianometil) -3- [4- (l-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metilo} -1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1-il }pirazina-2 -carboxílico y 2 , 2 , 2-trifluoroetanamina . LCMS 4 - {3 - (Cianometil) -3 - [4 - (7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin- -il) - lfT-pirazol-l-il] azetidin- 1-il} -N- (2,2-difluoroetil) -2 , 5 -difluorobenzamida Etapa 1: 4-cloro-N- (2, 2-difluoroetil) -2, 5-difluorobenzamida .
Se agitó una solución de ácido 4-cloro-2,5-difluorobenzoico (1.28 g, 6.64 mraol ) , N,N- i diisopropiletilamina (3.5 mL, 20 mmol) , y hexafluorofosfato de ?,?,?' ,?' -tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-l- il) uronio (3.107 g, 8.07 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (20 mL) durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de la adición de una solución de 2 , 2 -difluoroetanamina (538 mg, 6.64 mmol) en dicloroetano (2 mL) . La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los datos de LCMS indicaron que el componente de reacción principal era el producto deseado. La mezcla de reacción cruda se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con metanol en diclorometano (0-10 %) para proporcionar el producto deseado. LCMS (M+H)+: m/z = 256.0.
Etapa 2: 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1 -il } -N- (2,2-difluoroetil) -2, 5-difluorobenzamida ¡ Una solución de sal HCl de 4 -cloro-N- (2 , 2 -difluoroetil) -2 , 5-difluorobenzamida (0.907 g, 3.55 mmol), {3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) - lií-pirazol-l-il] azetidin- 3 - il } acetonitrilo (1.57 g, 3.52 mmol), acetato de paladio (55 mg, 0.24 mmol), (9, 9-dimetil-9H-xanteno-4 , 5-diil) bis (difenilfosfino) (285 mg, 0.493 mmol) y carbonato de cesio (2.16 g, 6.63 mmol) en tolueno (25 mL) se desgasificó y purgó con N2 (g) varias veces antes del calentamiento a 105 °C y se dejó agitar durante 3 días. Los datos de LCMS indicaron que el ~50 % del material de partida se convirtió en el producto deseado. En un esfuerzo por completar la reacción una segunda alícuota de 4-cloro-N- (2, 2 -difluoroetil ) -2, 5-difluorobenzamida (353 mg) , acetato de paladio (58 mg) , ( 9 , 9-dimetil- 9H-xanteno-4 , 5-diil) bis (difenilfosfino) (274 mg) , y carbonato de cesio (550 mg) se agregó y se continuó con la agitación durante la noche a 105 °C. Los datos de LCMS indicaron que no hubo una mejora significativa. La mezcla de reacción cruda se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y los productos inorgánicos se lavaron completamente con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con metanol en diclorometano (0-15 %) para proporcionar el producto deseado (0.789 g) .
El producto puro mencionado anteriormente se disolvió en ' diclorometano (10 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (10 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se lavó mediante destilación azeotrópica con acetonitrilo (3 x 10 mL) . El residuo resultante se disolvió en metanol (20 mL) y se trató con una solución acuosa de NH4OH (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción cruda se concentró al vacío y se sometió a cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con metanol en diclorometano (0-15 %) para proporcionar el producto deseado (229 mg) . Se disolvió el producto en acetonitrilo (15 mL) y se enfrió a 0 °C antes de la adición de ácido trifluoroacético (0.2 mL) . La mezcla de reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente mientras se agitó durante 30 minutos. Se agregó agua (10 mL) y la solución se congeló y se sometió a liofilización para proporcionar el producto deseado como la correspondiente sal de ácido trifluoroacético. LCMS (M+H)+: m/z = 499.4. XH NMR (500 MHz , DMSb-d6) d 12.73 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.26 (q, J" = 5.7 Hz, 1H) , 7.84 - 7.79 (m, 1H) , 7.43 (dd, J" = 12.7, 6.5 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.65 (dd, J = 12.3, 7.3 Hz, 1H) , 6.09 (tt, J = 56.1, 4.1 Hz, 1H) , 4.72 (d, J" = 8.8 Hz, 2H) , 4.47 (d, J = 7.8 Hz , 2H) , 3.76 (s, 2H) , 3.64 (tt, J = 15.4, 4.4 Hz, 2H) .
Ejemplo 38. 4 - {3 - (cianometil) -3 - [4 - (7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol- 1-il] azetidin- 1-il} - 2 - fluoro-?G- [ -l-ciclopropil-2 , 2 , 2 - trifluoroetil] benzamida A un recipiente secado a horno que contiene una sal HCl de (1S) -l-ciclopropil-2 , 2, 2-trifluoroetanamina (130 mg, 0.74 mmol) (ASIBA Pharmatech, Cat . n.°: 70092-HCl) y equipado con una barra de agitación magnética se colocó 1 , 2 -dielorómetaño anhidro (0.5 mL) seguido por N, N-diisopropiletilamina (140 iL, 0.83 mmol) . El vial de reacción se purgó con N2 (g) y se selló antes de la adición de trimetilaluminio 2.0 M en tolueno (180 µ??, 0.37 mmol) . Luego de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, una solución de 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1-il}benzoato de metilo (100 mg, 0.184 mmol) (Ejemplo 19, Etapa 1) en 1 , 2 -dicloroetano (1.0 mL) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C y se agitó durante 16 horas. Los datos de LCMS indicaron que la reacción estaba -50 % completa. Una segunda alícuota de una solución preagitada de sal; HCl de (1£) -l-ciclopropil-2 , 2, 2-trifluoroetanamina (130 mg) , N, N-diisopropiletilamina (140 \ih) , y trimetilaluminio 2,0 M en tolueno (180 ih) en 1 , 2 -dicloroetano (0.5 mL) se agregó y la agitación continuó durante 4 horas. Los datos de LC/MS indicaron que la reacción estaba completa. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (4 mL) y la resina de intercambio de iones DOWEX 50 X8-400 se agregó cuidadosamente a la mezcla de la reacción. Luego de la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, los productos inorgánicos se filtraron y se lavaron completamente con diclorometano . La mezcla de reacción cruda se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con metanol en diclorometano (0-10 %) para proporcionar el producto deseado (90 mg, 75 %) . El producto puro se disolvió en diclorometano (2 ; mL) y ácido trifluoroacético (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se lavó mediante destilación azeotrópica con acetonitrilo (3 3 mL) . El residuo resultante se disolvió en metanol (3 mL) , y se agregó una; solución acuosa de NH0H (200 ih) y etilendiamina (50 i ) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción bruta se sometió a RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado como la correspondiente sal de ácido trifluoroacético como un sólido blaáco. LCMS (M+H) + : m/z = 521,2. *H NMR (500 MHz , DMSO-d6) : d 12.48 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.66 (d, J" = 8.9 Hz, ;lH), 8.53 (s, 1H) , 7.84 (d, J" = 8,7 Hz , 2H) , 7.73 (s, 1H) ,; 7.18 (s, 1H) , 6.62 (d, J" = 8.7 Hz , 2H) , 4.58 (d, J" = 8,7 Hz, ¡2H), 4.33 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 4.08 (dt, J = 17.3, 8.6 Hz, I 1H) , 3.76 (s, 2H) , 1.30 - 1.19 (m, 1H) , 0.68 (dt, J = 12.4, 5, Hz, 1H) , 0.51 (q, J = 7.8, 6.8 Hz , 2H) , 0.29 - 0.23 (m, ¡1H) .
I Ejemplo 39. 4 - {3 - (Cianometil ) -3 - [4 - (7JT-pirrolo [2 , 3 - i I d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il}-iV- [ (1J¾) -1-cielopropiletil] -2-fluorobenzamida un recipiente lado que se purgó con N2 (g) y contenía una solución de {IR) -1-ciclopropiletanamina (150 pL, i 1.62 mmol) (Alfa Aesar H26902 lote 10151885, CAS 6240-96-9, i 98 i% ee) en 1-2 -dicloetano (2 mL) se agregó trimet ilaluminio 2.0 M en tolueno (0.800 mL, 1.60 mmol) mediante jeringa y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 (minutos. Una solución de 4-3 (cianometil) -3- [4- (7- { [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) - i ??-pirazol- 1 - il] azetidin-1 - il } -2-fluorobenzoato de métilo (300 mg, 0.534 mmol) (Ejemplo 15, Etapa 1) en 1,2- I dicloroetano (3 mL) se agregó gota a gota mediante jeringa.
La solución se calentó a 70 °C y se agitó durante 16 horas. i Los 'datos de LCMS indicaron que -60 % del material de partida se ¡convirtió al producto deseado. En un esfuerzo por completar la reacción, se agregó una solución preagitada de ( li?), -1-ciclopropiletanamina (150 ih) y trimetilaluminio 2.0 M en .tolueno (800 yL) en 1 , 2 -dicloroetano (2 mL) mediante jeringa a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se agitó durante 16 horas. Los datos de LCMS indicaron que la mayoría del material de partida se convirtió al producto deseado. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (5 mL) y la resina de intercambio de iones DO EX 50WX8-400 se agregó cuidadosamente y se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos. Los productos inorgánicos se filtraron y se lavaron completamente con diclorometano. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con metanol en diclorometano (0-5 %) para proporcionar el producto deseado (100 mg) . El producto se disolvió en diclorometano (4 mL) y TFA (4 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se lavó mediante destilación azeotrópica con acetonitrilo (3 x 3 mL) : El residuo resultante se disolvió en metanol (4 mL) y se agregó una solución acuosa de NH4OH (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción cruda se concentró a presión reducida y se sometió a cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con metanol en diclorometano (0-10 %) para proporcionar el producto deseado. Se disolvió el producto en acetonitrilo (15 mL) y se enfrió a 0 °C antes de la adición de ácido trifluoroacético (0.08 mL) . La mezcla de reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente mientras se agita durante 30 minutos. Se agregó agua (10 mL) y la solución se congeló y se sometió a liofilización para proporcionar el producto deseado como la sal de ácido triflouroacético como un sólido blanco. LCMS (M+H)+: m/z = 485,5. ?? NMR (500 MHz , CD3OD) : d 9.02 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 7.67 (t, J" = 8.5 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 6.47 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz , 1H) , 6.40 (dd, J = 13.5, 1.9 Hz, 1H) , 4.61 (d, J = 8,7 Hz , 2H) , 4.44 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 3.67 (s, 2H) , 3.51 (p, J = 6.8 Hz, 1H) , 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.98 (ddt, J = 13.2, 8.3, 4.2 Hz, 1H) , 0.54 (td, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H) , 0.47 (tt, J = 8.9, 5.3 Hz , 1H) , 0.37 (dq, J = 9.8, 5.0 Hz, 1H) , 0.26 (dq, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H) .
Ejemplo 40. 5 - {3 - (Cianometil) - 3 - [4 - (7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1-il} -N- [1-( trifluorometil) ciclopropil] piridina-2 -carboxamida Etapa 1: 3 - (cianometil) -3 - [4 - (4, 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3 dioxaborolan-2 -il ) -lH-pirazol -1-il] azetidina-l-carboxilato terc-butilo Una mezcla de 4 - (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (2.0 g, 10. mmol) , 3- (cianometileno) azetidina-l-carboxilato de terc-butilo (2.0 g, 10. mmol) (Ejemplo 2, Etapa 2) y 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (1 mL, 7 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se agitó a 50 °C durante la noche. Tras el enfriamiento de la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con acetato de etilo en hexano (0 - 50 %) para proporcionar el producto deseado (cuantitativo) . LCMS (M+Na)+: m/z = 411.2; (M-C4H9)+: m/z = 333.1.
Etapa 2: 3 - (cianometil) -3 - [4 - (1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } - lH-pirrolo [2, 3 -b]piridin-4 -il ) -lH-pirazol-l-il] azetidina-l-carboxilato de terc-butilo Una mezcla de 4-bromo-l- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (1.0 g, 3.0 mmol) , 3 - (cianometil) -3 - [4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol-l-il] azetidine-l-carboxilato de terc-butilo (1.2 g, 3.0 mmol), tetrakis (trifenilfosf ino) paladio (0) (200 mg, 0.2 mmol) y carbonato de cesio (3.0 g, 9.2 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) y agua (0.9 mL) se desgasificó y se selló. Se agitó a 90 °C durante 2 horas. Tras el enfriamiento se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con acetato de etilo en hexano (0 - 50 %) para proporcionar el producto deéeado (1.6 g) . LCMS (M+H)+: m/z = 509.3.
Etapa 3: {3 - [4- (1 -{ [2 - (trimetilsilil ) etoxi] metil }-1H-pirrolo [2 , 3 -b]piridin-4 -il) -IH-pirazol-l-il] azetidin- 3 -il j.acetonitrilo A una solución de 3- (cianometil) -3- [4- (1- { [2- ( trimetilsilil )etoxi] metil } - IH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - il ) -IH-pirazol-l-il] azetidina-l-carboxilato de tere-butilo (1.6 g) 'en cloruro de metileno (10 mL) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano 4.0 M (20 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado como la sal HCL (1,5 g) . LCMS (M+H)+: m/z = 409,2.
¡ Etapa 4: 5 -bromo-N- [1- (trifluorometil) ciclopropil]piridina-2 -carboxamida i Una mezcla de ácido 5-bromopiridina-2 -carboxílico (150 mg, 0.74 mraol ) , 1- (trifluorometil) ciclopropanamina (93 mg, 0.74 mmol) (Oakwood, Cat . n.°: 038175), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (345 mg, 0.780 mmol) y trietilamina (310 yL, 2.2 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se ipurificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con metanol en diclorometileno (0 -5 %) para proporcionar el producto deseado (124 mg) . LCMS (M+H)+: m/z = 309.0.
Etapa 5: 5- {3- (Cianometil) -3- [4- (IH-pirrolo [2 , 3-b] irimidin-4 -il) -lH-pirazol ~l-il] azetidin-1 -ilj -N- [1 - (trifluorometil) ciclopropil]piridina-2 -carboxamida i Una mezcla de una sal HCl de { 3 - [4 - ( 1 - { [2 -(trlimetilsilil ) etoxi] metil } - 1H- i rólo [2 , 3 -b] piridin-4- il ) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3 - il } acetonitrilo (40 mg, 0.08 mmol), 5-bromo-N- [1- (trifluorometil) ciclopropil] piridina-2-carboxamida 26 mg, 0.083 mmol), carbonato de cesio (81 mg, 0.25 mmol), (R) - (+) -2 , 21 -bis (difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftil (5.2 mg, 0.0083 mmol) y acetato de paladio (1.9 mg, 0.0083 mmol) en tolueno (1 mL) se agitó a 105 °C durante la noche. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el sólido se separó y se lavó con acerato de etilo dos veces. La solución orgánica combinada se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en una solución de ácido trifluoroacético (1 mL) en cloruro de metileno (1:1, 1 mL) . Luego que se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (1 mL) . A la solución se agregó etilendiamina (0.6 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto se i purificó con RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto I deseado (3.4 mg) como sal de TFA. LCMS (M+H)+: m/z = 507.2. JH NMR (500 MHz , DMSO-d6) : d 11,98 (s, 1H) , 9,04 (s, 1H) , 8,89 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.26 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 8.6 Hz , 1H) , 7.63 - 7.57 (m, 1H) , 7.45 (d, J = 5.3 Hz , 1H) , 7.09 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz , 1H) , 6.99 (dd, J = 3.2, 1.4 Hz, 1H) , 4.68 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 4.42 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.75 (s, 2H) , 1.32 - 1.23 (ra, 2H) , 1.22 - 1, 12 (ra, 2H) .
Ejemplo 41. 5 - {3 - (Cianometil) -3 - [4 - (lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il} -N- [ (1S) -1-ciclopropiletil] pirazina-2 -carboxamida ; Etapa 1: 5-Cloro-N- [ (1S) -1-ciclopropiletil]pirazina-2-carboxamida , Una mezcla de ácido 5-cloropirazina-2-carboxílico (0.5 g, 3 mmol) , (1S) - 1-ciclopropiletanamina (0.30 g, 3.5 mmol), hexafluorofosfato de ?,?,?' ,?' - tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-l-il) uronio (1.8 g, 4.7 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1.6 mL, 9.5 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche (22 horas) . La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con metanol en diclorometileno (0 - 5 %) para proporcionar el producto deseado (0.54 g) . LCMS (M+H)+: m/z = 226.1.
Etapa 2: 5- {3- (cianometil) -3- [4- (1- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil} -IH-pirrolo [2, 3 -b]piridin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il }-N- [ (1S) -1-ciclopropiletil]pirazina-2 -carboxamida Una mezcla de sal HCl de {3- [4- (1- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } - IH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 - il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il} acetonitrilo (200 mg, 0.4 mmol) (Ejemplo 40, Etapa 3), 5-cloro-N- [ (1S) -1-ciclopropiletil] pirazina-2 -carboxamida (100 mg, 0,46 mmol) en N, N-diisopropiletilamina (0.7 mL, 4 mmol) en un recipiente sellado se agitó a 120 °C durante 1.5 horas. Luego de enfriado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con metanol en diclorometileno (0 - 5 %) para proporcionar el producto deseado (0.23 g) .
Etapa 3: 5 - {3 - (cianometil ) -3 - [4 - (IH-pirrolo [2, 3 -b]piridin-4-il) -IH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [ (1S) -1-ciclopropiletil]pirazina-2 -carboxamida 5- {3- (Cianometil) -3- [4- (1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -1H-pirrólo [2 , 3-b] iridin-4 -il) - lH-pirazol-l-il] azetidin- 1 - il } -N- [ (1S) -1-ciclopropiletil] pirazina-2-carboxamida (0.23 g) se disolvió en una solución de ácido trifluoroacét ico (2 mL) y cloruro de metileno (2 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con metanol en cloruro de metileno (0 - 5 %) para proporcionar un intermedio que se disolvió en metanol (3.0 mL) . A la solución se agregó et ilendiamina (1.0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con metanol en cloruro de metileno (0 - 5 %) para proporcionar el producto deseado (0,13 g) . LCMS (M+H) + : m/z = 468.5. K NMR (500 MHz , DMSO-dg) : d 12.13 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.65 (d, J = 1.3 Hz , 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.00 (d, J" = 1.3 Hz, 1H) , 7.67 - 7,61 (m, 1H) , 7.52 (d, J" = 5.5 Hz, 1H) , 7.09 - 7.04 (m, 1H) , 4.82 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.56 (d, J" = 9.7 Hz , 2H) , 3.77 (s, 2H) , 3.50 - 3.28 (m, 1H) , 1.22 (d, J = 6.7 Hz , 3H) , 1.15 - 0.98 (m, 1H) , 0.49 - 0 L 39 (m, 1H) , 0.39 - 0.30 (m, 1H) , 0.29 - 0.22 (m, 1H) , 0.22 - 0.15 (m, 1H) .
Ejemplo 42. 5 - {3 - (Cianometil) -3 - [4 - ( lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il} -N- [ (1S) -1- ciclopropiletil-2 ,2,2- trifluoroetil] pirazina-2 -carboxamida Etapa 1: {3 - [4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil - 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-3-il } acetonitrilo Se agitó una mezcla de 3 - (cianomet il ) - 3 - [4 -(4,4,5,5 -tetramet i 1 - 1 , 3 , 2 - dioxaborolan- 2 - il ) - lH-pirazol - 1 - i 1 ] azet idina - 1 - carboxilato de tere-butilo (1.5 g, 3.9 mmol) (Ejemplo 40, Etapa 1) en cloruro de metileno (15 raL) y cloruro de hidrógeno 4.0 M en dioxano (3.9 raL) a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla se trató con trietilamina (1 raL) , y los volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con metanol en cloruro de metileno (0 - 5 ¾) para proporcionar el producto deseado (0.95 g, 85 %) . LCMS (M+H) +: m/z = 289.2.
Etapa 2: 5 - {3 - ( cianomet il) - 3 - [4 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetramet il -1,3, 2 - dioxaborolan- 2 - i 1 ) - lH-pirazol - 1 -il ] azet idin- 1 - il jpirazine - 2 - carboxilato de metilo Una mezcla de sal HC1 de { 3 - [4 - ( 4 , 4 , 5 , 5 - t etramet i 1-1,3,2 - dioxaborolan-2 -il) -lH-pirazol-1- i il] azetidin-l-il}pirazin-2-carboxilato (400 mg, 1.23 mmol) , 5 -cloropyrazina- 2 -carboxilato de metilo (223 mg, 1.29 mmol) , carbonato de cesio (800 mg, 2.5 mmol) , acetato de paladio (28 mg, 0.12 mmol) y ( S ) - ( - ) - 2 , 2 ' -bis (difenilfosf ino) -1, 11 -binaftil (150 mg, 0.25 mmol) en tolueno (5 mL) se agitó a 100 ° C durante 3 horas. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el sólido se separó y se lavó con acetato de etilo dos veces. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con metanol en cloruro de metileno (0 - 5 %) para proporcionar el producto deseado (0.28 g) . LCMS (M+H)+: m/z = 425.2.
Etapa 3: 5 - {3 - ( cianomet il ) - 3 - [4 - (lH-pirrolo [2 , 3 -b] pdri din- 4 - il) -IH-pirazol-l- il] azetidin-1- il }pdrazdna- i 2 -carbox.il ato de metilo; ; Una mezcla de 5 - { 3 - ( cianome t il ) - 3 - [4 - (4 , 4 , 5 , 5 -t etramet il -1,3,2- dioxaborolan- 2-il) -lH-pirazol-1-il] azetidin- 1- il }pirazina-2 -carboxilato de metilo (0.28 g, 0.66 mmol) , 4 -bromo- lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridina (0.14 g, ! 0.72 mmol) , tetrakis ( trifenilfosf ino) paladio (0) (0.04 g, 0.03 mmol) y bicarbonato de sodio (0.28 g, 3.3 I mmol) en una solución de agua (0.5 mL) y 1,4-dioxano (1 i i mL) se desgasificó durante un tiempo y se selló. La mezcla se agitó a 85 °C durante 3 horas. Luego del enfriamiento la mezcla se diluyó con acetato de etilo. La1 solución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 . Luego de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de i gel de sílice con metanol en cloruro de metileno (0 - 5 i %) para proporcionar el producto deseado (0.15 g) . LCMS I (M+H)+: m/z = 415.2.
Etapa 4: Ácido 5 - {3 - (cianometil ) - 3 - [4 - (1H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il) - lH-pirazol -1-il] azetidin- 1 -il }'pirazina- 2 -carboxílico ; Una mezcla de 5 - { 3 - (cianometil ) - 3 - [4 - ( 1H-pi rólo [2, 3-b]piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1-il }pirazina-2 -carboxilato de metilo (0.15 g, 0.36 mmol) y hidróxido de litio monohidratado (46 mg , 1.1 mmol) en metanol (3 mL) y agua (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado (cuantitativo) que se utilizó directamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Etapa 5: 5 - {3 - ( cianomet i 1 ) - 3 - [4 - (IH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4-il) - lH-pirazol - 1 - il ] azetidin-l-il } -N- [ (1S) -1-ci clopropil -2 , 2 , 2 -tri fluoroetil]pirazina-2 - carboxamida Una mezcla de ácido 5 - { 3 - ( cianomet il ) - 3 - [4 - ( 1H-pirrolo [2, 3-b]piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1-il }pirazina-2 -carboxílico (10 rag , 0.02 mmol), sal HCl de1 ( 1S ) - 1 - ciclopropi 1 - 2 , 2 , 2 - 1 ri f luoroetanamina (6.6 mg, 0.037 mmol) , hexaf luorofosfato de benzotriazol - 1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (12 mg, 0.027 mmol) y trietilamina (16 pL, 0.11 mmol) en N, N-dimetilformamida (0.3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluyó con metanol purificado mediante P-HPLC (pH =2) para proporcionar el producto deseado (2.9 mg) como sal TFA. LCMS (M+H)+: m/z = 522,4. 1R NMR (500 MHz'í, DMSO-d6) : d 12.01 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.90 (d, J = 9;. Hz, 1H) , 8.69 (d, J = 1.1 Hz , 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.27 (d, J" = 5.3 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.65 - 7.57 (m, 1H) , 7.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 7.01 (s, 1H) i 4.84 (d, J = 9.8 Hz, 2H) , 4.58 (d, J = 9.8 Hz, 2H) ; 4.10 - 3.97 (m, 1H), 3.78 (s, 2H) , 1.46 - 1.33 (m, 1H) ; 0.73 - 0.61 (m, 1H) , 0.61 - 0.53 (m, 1H) , 0.53 -0.44 (m, 1H) , 0.27- 0.17 (m, 1H) .
Ejemplo A: Ensayo de cinasas JAK in vi tro Los compuestos descritos en la presente se analizaron para determinar la actividad inhibidora de dianas JAK de acuerdo con el siguiente ensayo in vi tro desc.rito in Park. et ál . , Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Los dominios catalíticos de JAK1 humanos (a. a. 837-1142), JAK2 (a. a. 828-1132) y JAK3 (a. a. 781-1124) con una etiqueta His en el extremo N se expresaron utilizando baculovirus en células de insecto y se purificaron. La actividad catalítica de JAK1 , JAK2 o JAK3 se analizó midiendo la fosforilación de un péptido biotinilado. El péptido fosforilado se detectó mediante fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF, por sus siglas en inglés) . Las IC50 de los compuestos se midieron para cada cinasa en las reacciones de 40 microL que contienen la enzima, ATP y 500 nM de péptido en 50 mM de amortiguador Tris (pH 7.8) con 100 mM de NaCl, 5 mM de DTT, y 0.1 mg/mL (0.01 %) de BSA. Para las mediciones de IC50 1 mM, la concentración de ATP en las reacciones fue de 1 mM . Las reacciones se realizaron a temperatura ambiente durante una1 1 hora y luego se detuvieron con 20 L 45 mM EDTA, 300 nM SA-APC, 6 nM Eu-Py20 en un amortiguador de ensayo (Perkin Elmer, Boston, MA) . La unión al anticuerpo etiquetado con Europio se llevó a cabo durante 40 minutos y la señal HTRF se midió en un lector de placa de fusión (Perkin Elmer, Boston, MA) . Véase la Tabla 1 para los datos relacionados con los compuestos de los ejemplos.
Tabla 1. Datos IC50 para el ensayo de enzimas JAK (a ATP 1 mM) *10 nM o menos (+) ; >10 nM a 40 nM (++) **A significa mayor que o igual a 10 Ejemplo B: Ensayos celulares Las líneas células cancerosas dependientes de citocinas y por ende de la transducción de señal JAK/STAT, para el crecimiento, puede colocarse en placas a 6000 células por pocilio (formato de placa de 96 pocilios) en RPMI 1640, 10 % FBS, y 1 nG/mL de citocina adecuada. Se pueden agregar compuestos a las células en DMSO/medio (concentración final DMSO al 0.2 %) e incubadas durante 72 horas a 37 °C, C02 al 5 %. El efecto del compuesto en la viabilidad celular se evalúa usando el Ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo (Promega) seguido por cuantif icación TopCount (Perkin Elmer, Boston, MA) . Los efectos secundarios potenciales de compuestos se miden en paralelo usando una línea celular no dirigida por JAK con la misma lectura del ensayo. Todos los experimentos se llevan a cabo normalmente por duplicado .
Las líneas celulares se pueden usar también para examinar los efectos de los compuestos en fosforilación de cinasas JAK o sustratos de corriente abajo potenciales tales comó proteínas STAT, Akt , Sh 2 , o Erk. Estos experimentos se pueden realizar luego de una privación de citocinas nocturna seguida por una breve preincubación con estimulación del compuesto (2 horas o menos) y por citocinas de aproximadamente 1 hora o menos. Luego las proteínas se extraen de las células y se analizan con técnicas que son familiares para los expertos en la técnica que incluyen la tránsferencia Western o ELISA usando anticuerpos que pueden diferenciar entre proteínas fosforiladas y totales. Estos experimentos pueden utilizar células normales o cancerosas para investigar la actividad de los compuestos sobre la biología de la supervivencia de células tumorales o mediadores de enfermedades inflamatorias. Por ejemplo, en lo que respecta a estos últimos, las citocinas tales como IL-6, IL-12, IL-23, o IFN se pueden usar para estimular la activación de JAK que resulta de la fosforilación de una o más proteínas STAT y potencialmente en perfiles de transcripción (evaluados mediante matrices o tecnología qPCR) o producción y/o secreción de proteínas, tales como IL-17. La capacidad de los compuestos de inhibir estos efectos mediadores de citocinas pueden ser medidos usando técnicas comunes a la que usan los expertos en la técnica.
Los compuesto descritos en la presente pueden ser también probados en modelos celulares diseñados para evaluar su potencia y actividad contra mutantes JAK, por ejemplo, la mutación JAK2V617F encontrada en los trastornos proliferativos mieloides. Estos experimentos usualmente utilizan células dependientes citocinas de linaje hematológico (por ejemplo, BaF/3) en las cuales las cinasas de1 tipo salvaje o mutantes JAK se expresan ectópicamente . Nature 434:1144-1148; Staerk, J. , et ál . JBC 280:41893-41899) . Los puntos finales incluyen los efectos de compuestos sobre la supervivencia, proliferación celular, y las proteínas JAK, STAT, Akt , o Erk fosforiladas .
Determinados compuestos descritos en la presente pueden ser evaluados por su actividad para inhibir la proliferación de i células T. El ensayo puede ser considerado un ensayo de I proliferación dirigido por una citocina secundario (es decir, i JAK) y también un ensayo simplista de supresión inmune o inhibición de activación inmune. Lo que sigue es un breve resumen de cómo pueden realizarse los experimentos. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se preparan i a partir de las muestras de sangre completas humanas usando el ¡método de separación Ficoll Hypaque y los linfocitos T (fracción 2000) se pueden obtener a partir de las PBMC por elut Iriación. Los linfocitos T humanos recién aislados se pueden mantener en medio de cultivo (RPMI 1640 complementado con' 10% de suero bovino fetal, 100 U/ml de penicilina, 100 g/ml de estreptomicina) a una densidad de 2 x 106 células/ml i a 37 °C por hasta 2 días. Para el análisis de proliferación celular estimulada IL-2, los linfocitos T se tratan en primer lugar con fitohemaglutinina (PHA) a una concentración final de 10 g/mL durante 72 horas. Luego de lavarse una vez con PBS,, 6000 células/pocilios se colocan en placas de 96 i pocilios y se tratan con compuestos en distintas concentraciones en el medio de cultivo en presencia de 100 U/mL IL-2 humano (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot , Israel). Las placas se incuban a 37 °C durante 72 horas y el índice de proliferación se evalúa usando reactivos luminiscentes CellTiter-Glo siguiendo el protocolo de fabricación sugerido (Promega; Madison, WI).
Ejemplo C: Eficacia antitumoral in vivo Los compuestos de la presente pueden evaluarse en modelos de xenoinjerto de tumores humanos en ratones inmunocomprómetidos . Por ejemplo, una variante tumorigénica de la línea celular del plasmocitoma INA-6 puede usarse para inocular ratones SCID por vía subcutánea (Burger, R. , et ál . Hematol J. 2:42-53, 2001). Los animales con tumores pueden luego asignarse aleatoriamente en grupos de tratamiento por fármaco o vehículo y se pueden administrar diferentes dosis de compuestos en cualquier cantidad de las vías usuales que incluyen la oral, i.p. o infusión continua usando bombas implantables . El crecimiento del tumor es controlado con el paso del tiempo usando calibradores. Asimismo, las muestras tumórales pueden cultivarse en cualquier momento tras el inicio del tratamiento para analizar tal como se describe anteriormente (Ejemplo B) para evaluar los efectos del compuesto sobre las vías de señalización descendientes y actividad JAK. Adicionalmente , la selectividad de los compuesto/s puede evaluarse usando modelos tumoral de xenoinjerto que son dirigidos por otras cinasas conocidas (por ej . Bcr-Abl) tales como el modelo tumoral K562.
Ejemplo D: Prueba de respuesta de hipersensibilidad de contacto retardada en piel murina A los compuestos de la presente también se les puede evaluar su eficacia (para inhibir dianas JAK) en el modelo de prueba murina de hipersensibilidad retardada mediada por lihfocitos T. La respuesta de hipersensibilidad de contacto retardada en piel murina (DTH) es considerada como un modelo válido de dermatitis de contacto clínico y de otros trastornos inmunitarios de la piel mediados por linfocitos T tal como la psoriasis (Immunol Today. 1998 enero; 19(1) :37-44) . La DTH murina comparte múltiples características con la psoriasis, que incluyen el infiltrado inmune, el consiguiente aumento de citocinas inflamatorias y la hiperproliferación de queratinocitos . Además, muchas clases de agentes que son eficaces para tratar la psoriasis en la clínica también son inhibidoras eficaces de la respuesta DTH en ratones {Agents Actions. 1993 enero; 38 (1-2) : 116-21) .
En el día 0 y 1, se sensibilizan ratones Balb/c con una aplicación tópica a sus abdómenes rasurados del antígeno 2 , 4 , dinitro- fluorobenzeno (DNFB) . En el día 5, se mide el espesor de sus orejas utilizando 'un micrómetro de ingeniería. Esta medida se registra y se utiliza como referencia. Luego se prueba en ambas orejas de los animales una aplicación tópica de DNFB en un total de 20 µ?. (10 µ? en el pabellón auricular interno y 10 \iL en el pabellón auricular externo) a una concentración de 0.2 %. Se vuelven a medir las orejas pasadas veinticuatro a setenta y dos horas de la prueba. Se emplea el tratamiento con los compuestos de prueba a lo largo de las fases de sensibilización y de prueba (día 1 a día 7) o antes de o a lo largo de la fase de prueba (generalmente la tarde del día 4 al día 7) . El tratamiento de los compuestos de prueba (en diferente concentración) se administra ya sea sistémica o tópicamente (aplicación tópica del tratamiento en las orejas) . La eficacia de los compuestos de prueba se indica mediante una reducción en la inflamación de la oreja si se compara con la situación sin el tratamiento. Los compuestos que causan una reducción del 20 % o más se consideraron eficaces. En algunos experimentos, los ratones se exponen pero no se sensibilizan (control negativo) .
El efecto inhibidor (activación inhibidora de las vías JAIOSTAT) de los compuestos de prueba pueden confirmarse por análisis inmunohistoquímico . La activación de la o las vía JAK-STAT tiene como resultado la formación y translocación de factores de transcripción funcionales. Además, el influjo de células inmunitarias y la proliferación aumentada de queratinocitos debería también proporcionar cambios únicos en el perfil de expresión en la oreja que pueden ser investigados y cuantificados . Las secciones de la oreja fijadas en forraalina e incrustadas en parafina (cultivadas luego de la fase de exposición en el modelo DTH) se someten a análisis inmunohistoquímico mediante el uso de un a anticuerpo que interactúa específicamente con STAT3 fosforilado (clon 58E12, Cell Signaling Technologies). Las orejas del ratón se tratan con compuestos de prueba, vehículo o dexametasona (un tratamiento clínicamente eficaz para la psoriasis) , o sin ningún tratamiento, en el modelo DTH a efectos comparativos. Los compuestos de prueba y la dexametasona pueden producir cambios transcripcionales similares tanto cualitativa como cuantitativamente, y tanto los compuestos de prueba como la dexametasona pueden reducir la cantidad de células infiltrantes. Tanto la administración sistemática como la tópica de los compuestos de prueba pueden producir efectos inhibidores, es decir, reducir la cantidad de células infiltrantes e inhibir los cambios transcripcionales .
Ejemplo E: Actividad antinflamatoria in vivo Los compuestos de la presente pueden evaluarse en modelos de roedor y de no roedor diseñados para replicar una respuesta inflamatoria simple o compleja. Por ejemplo, los modelos de artritis de roedor pueden usarse para evaluar el potencial terapéutico de componentes dosificados de forma preventiva o terapéutica. Estos modelos incluyen de modo no taxativo artritis inducida por colágeno de ratón o rata, artritis inducida por adyuvante de rata y artritis inducida por anticuerpo de colágeno. Las enfermedades autoinmunitarias que incluyen, de modo no taxativo, esclerosis múltiple, diabetes mellitus de tipo I, uveoretinitis , tiroditis, miastenia gravis, nefropatías por immunoglobulina, miocarditis, sensibilidad de las vías respiratorias (asma), lupus o colitis pueden también usarse para evaluar el potencial terapéutico de compuestos en la presente. Estos modelos están bien establecidos en la comunidad de investigación y son familiares para los expertos en la técnica (Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J.E. et ál, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., inyard, P.G. and illoughby, D.A., Humana Press, 2003.).
Ejemplo F: Modelos animales para el tratamiento de ojo seco, uveítis y conjuntivitis Se pueden evaluar agentes en uno o más modelos preclínicos de ojo seco conocidos por los expertos en la técnica que incluyen, de modo no taxativo, el modelo de glándula lagrimal de concanavalina A (ConA) de conejo, el modelo de scopolamina de ratón (subcutánea o transdérmica) , el modelo de glándula lagrimalde Botulinumn de ratón, o cualquier cantidad de modelos autoinmunitarios espontáneos de roedor que provoca la disfunción de la glándula ocular (por ej . NOD-SCID, MRL/lpr o NZB/NZW) (Barabino et ál . , Experimental Eye Research 2004, 79, 613-621 y Schrader et ál . , Developmental Opthalmology, Karger 2008, 41, 298-312, cada uno de los cuales se incorpora a la presente mediante esta referencia en su totalidad) . Los criterios de valoración de estos modelos pueden incluir la histopatología de las glándulas oculares y ojo (córnea, etc.) y posiblemente la prueba clásica de Schirmer o versiones modificadas de esta (Barabino et ál . ) que calculan la producción de lágrimas. La actividad puede evaluarse mediante la dosificación por múltiples vías de administración (por ej . sistémica o tópica) que pueden comenzar antes o después de que exista una enfermedad cuantificable .
Los agentes pueden evaluarse en uno o más modelos preclínicos de uveítis conocidos para los expertos en la técnica. Estos incluyen, de modo no taxativo, modelos de uveítis autoinmunitaria experimental (EAU, por sus siglas en inglés) y uveítis inducida por endotoxina (EIU, por sus siglas en inglés) . Los experimentos de EAU pueden realizarse en conejos, ratas o ratones y pueden implicar la inmunización activa o pasiva. Por ejemplo, se puede usar cualquier cantidad de antígenos retiñíanos para sensibilizar animales a un inmunógeno pertinente tras lo cual los animales pueden exponerse de manera ocular al mismo antígeno. El modelo de EIU es más preciso e implica la administración local o sistémica de lipopolisacárido en dosis subletales. Los criterios de valoración para ambos modelos EIU y EAU pueden incluir el examen fundoscópico, histopatología entre otros. Estos modelos se analizan en Smith et ál . (Immunology and Cell Biology 1998, 76, 497-512, que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia) . La actividad se evalúa mediante la dosificación por múltiples vías de administración (por ej . sistémica o tópica) que pueden comenzar antes o después de que exista una enfermedad cuantificable . Algunos modelos enumerados anteriormente pueden también desarrollar escleritis/episcleritis, coroiditis, ciclitis o iritis y por ende son útiles para investigar la actividad potencial de compuestos para el tratamiento terapéutico de estas enfermedades.
Los agentes pueden también evaluarse en uno o más modelos preclínicos de conjuntivitis conocidos para los expertos en la técnica. Estos incluyen, de modo no taxativo, modelos de roedor que utilizan cobayos, ratas o ratones. Los modelos de cobayo incluyen los que utilizan protocolos de pruéba inmunitaria y/o inmunización activa o pasiva con antígenos tales como ovalbúmina o ambrosía (analizado en Groneberg, D.A., et ál . , Allergy 2003, 58, 1101-1113, que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia) . Los modelos de rata y ratón son similares en el diseño general a los de los cobayos (también analizados en Groneberg) . La actividad puede evaluarse mediante la dosificación por múltiples vías de administración (por ej . sistémica o tópica) que pueden comenzar antes o después de que exista una enfermedad cuant if icable . Los criterios de valoración para tales estudios pueden incluir, por ejemplo, análisis histológico, inmunológico, bioquímico o molecular de te idos oculares tales como la conjuntiva.
Ejemplo G: Protección ósea in vivo Los compuestos pueden evaluarse en varios modelos preclínicos de osteopenia, osteoporosis o reabsorción ósea conocidos para los expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden usarse roedores ovariectomizados para evaluar la capacidad de los compuestos para afectar signos y marcadores de densidad y/o remodelación ósea ( .S.S. Jee y W. Yao, J Musculoskel. Nueron. Interact . , 2001, 1(3) , 193-207, que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia) . De manera alternativa, la arquitectura y densidad ósea pueden evaluarse en roedores de control o tratados con compuesto en modelos de osteopenia inducida por terápia (por ejemplo, glucocorticoides ) (Yao, et ál . Artritis and Reumatism, 2008, 58(6), 3485-3497; e id. 58(11), 1674-1686, los cuales se incorporan a la presente en su totalidad a modo de referencia) . Asimismo, los efectos de compuestos en la densidad y reabsorción ósea pueden evaluarse en modelos de roedor de artritis descritos anteriormente (Ejemplo E) . Los ¡ criterios de valoración de todos estos modelos pueden variar pero generalmente incluyen evaluaciones histológicas y radiológicas así como también inmunohistología y marcadores bioquímicos adecuados de remodelación ósea.
, Diversas modificaciones de la invención, además de las descritas en la presente, serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción que antecede. Se pretende también que las modificaciones se encuentren dentro del; alcance de las reivindicaciones adjuntas. Cada referencia, incluyendo todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones, citadas en la presente solicitud se incorporan a la presente mediante esta referencia en su totalidad.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la ¡citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (49)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de Fórmula I : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: X es N o CR4; W es N o CR6; Y es N o CR7; R1 es alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-s, cicloalquilo C3-6-alquilo Ci-3, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, o heterocicloalquil-alquilo Ci-3 de 4-6 miembros; donde el alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo Ci-3, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y heterocicloalquil-alquilo Ci_3 de 4-6 miembros se sustituyen cada uno opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro OH, -0 (alquilo Ci_ 3) , ,-CN, -CF3, alquilo Ci-3, -NH2, -NH(alquilo Ci-3) , -N(alquilo Ci-3)2, -C(0)N(alquilo Ci-3)2, -C (O) H (alquilo C1-3) , -C(0)NH2/ -C (O) O (alquilo Ci-3) , -S (0) 2 (alquilo Ci-3) , -S (O) 2 (cicloalquilo C3-6) , -C (O) (cicloalquilo C3-6) , y -C (O) (alquilo C1-3) ; R2 es H o alquilo Ci-3; donde el alquilo Ci-3 se sustituye opcionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro, OH, -0 (alquilo C1-3) , -CN, -CF3, NH2, -NH(alquilo Ci-3) , y -N(alquilo Ci-3)2; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 4 , 5 o 6 miembros; que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionado de fluoro -OH, -0(alquilo Ci-3) , -CN, alquilo Ci-3, haloalquilo C1-3, -NH2, -NH(alquilo C1-3) , -N(alquilo Ci-3)2, y -CH2CN; R3 es H, F, Cl, -CN, alquilo Ci-3, -0CF3, -CF3, o -O (alquilo Ci-3) ; R4 es H, F, Cl, -CN, alquilo Ci -3 ; o -0 (alquilo Ci-3) ; R5 es H, F, Cl, -CN, alquilo Cx -3 , o -0 (alquilo C1-3) ; R6 es H, F, Cl, -CN, o alquilo Ci-3; y R1 es H, F, Cl, -CN, alquilo Cx -3 / -CH2CN, -C(0)N(alqu Cx-3)2, -C(0)NH(alquilo Ci-3) , o -C(0)NH2.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque Y es N.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque Y es CR7.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque R7 es H.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque X es N.
6. El compuesto de con ormidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque X es CR4.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque R4 es H o F.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque W es N.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque W es CR6.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque R6 es H, F o Cl .
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque R5 es H o F.
: 12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque R6 es H o F.
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque R6 es H.
14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque R2 es H o metilo.
¡ 15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque R2 es H.
16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente i aceptable de este, caracterizado porque R2 es metilo.
' 17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque R1 es alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo Ci-3 heterocicloalquilo de 5-6 miembros, o heterocicloalquil-alquilo Ci-3 de 5-6 miembros; donde el alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo Ci-3, heterocicloalquilo de 5-6 miembros o heterocicloalquil-alquilo Ci-3 de 5-6 miembros se sustituyen cada uno opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, -CF3, y metilo.
18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque R1 es isoprópilo, etilo, 1-metilpropilo, 2 , 2 , 2 - trifluoro- 1-metiletilo, 1-cielopropiletilo, 1-ciclohexiletilo, ciclopropilo, 1-trifluorometilciclopropilo, 3 , 3-difluorociclobut ilo, 1- (1-metilpiperidin-4-il) etilo, l-ciclopropil-2 ,2,2-trifluoroetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, o 2 , 2 -difluoroetilo .
! 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, ¦ o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque: ! X es N o CR4; W es N o CR6; Y es N o CR7; ¡ R1 es alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo Ci-3, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, o heterocicloalquil-alquilo Ci-3 de 4-6 miembros; donde el alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alqiiilo Ci-3, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y heterocicloalquil-alquilo C1-3 de 4-6 miembros se sustituyen cada uno opcionalmente con 1, 2 o 3 sust ituyentes independientemente seleccionados de fluoro OH, -O (alquilo Ci-3) , ,-CN, -CF3, alquilo C1-3, -NH2, -NH(alquilo C1-3) , -N(alquilo Ci-3)2, -C(0)N(alquilo C1-3)2, -C (O) NH (alquilo C1-3) , -C(0)NH2, -C'(0) O (alquilo C1-3) , -S (0) 2 (alquilo C1-3) , -S (O) 2 (cicloalquilo C3J6) , -C (0) (cicloalquilo C3_6) , y -C (0) (alquilo Ci-3) ; R2 es H o alquilo Ci-3; donde el alquilo C1-3 se sustituye opcionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro, OH, -O (alquilo Ci-jj) , -CN, -CF3, NH2, -NH(alquilo C1-3) , y -N (alquilo Ci-3)2; o R3 es H, F, Cl, -CN, alquilo Ci-3, -0CF3, -CF3, o -O (alquilo Ci_3) ; ¡ R4 es H, F, Cl, -CN, alquilo Ci-3, o -0(alquilo C1-3) ; ' R5 es H, F, Cl, -CN, alquilo C1-3, o -0(alquilo C1-3) ; R6 es H, F, Cl, -CN, o alquilo Ci-3; y R7 es H, F, Cl, -CN, alquilo Ci_3, o -CH2CN.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque: ! X es N o CR4; i W es N o CR6; ¡ Y es N o CR7; R1 es alquilo Ci_6, haloalquilo Ci-S, cicloalquilo C3-s, cicloalquilo C3-6-alquilo Ci-3, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, o heterocicloalquil-alquilo C1-3 de 5-6 miembros; donde el alquilo Ci-6, cicloalquilo C3_6, cicloalquilo C3-6-alquilo Ci-3, heterocicloalquilo de 4-6 miembros o heterocicloalquil-alquilo C1-3 de 4-6 miembros se sustituyen cada uno opcionalmente con 1, 2 o 3 sus ituyentes independientemente seleccionados de fluoro, OH, -O (alquilo Ci-3), -CN, -CF3, alquilo C1- 3 , -NH2, -NH(alquilo Ci-3) , y -N (alquilo Ci-3)2; R2 es H o metilo; R3 es H, F, Cl, o metilo; R4 es H, F, Cl, o metilo; R5 es H, F, Cl, o metilo; R6 es H, F, Cl, o metilo; y R7 es H.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque: X es N o CR4; W es N o CR6; Y es N o CR7; R1 es alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-s-alquilo Ci-3, · heterocicloalquilo de 5-6 miembros, o heterocicloalquil-alquilo Ci-3 de 5-6 miembros; donde el alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo Ci_3, heterocicloalquilo de 4-6 miembros o heterocicloalquil-alquilo Ci-3 de 4-6 miembros se sustituyen cada uno opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro, -CF3, y metilo. R2 es H o metilo; R3 es H, F, o Cl; R4 es H o F; R5 es H o F; R6 es H; y R7 es H.
22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 7 y 10 a 21, caracterizado porque tiene la Fórmula II : II o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
23. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y 10 a 21, caracterizado porque tiene la Fórmula III : III o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
24. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y 11 a 21, caracterizado porque tiene la Fórmula IV: IV o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
25. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 7, y 10 a 21, caracterizado porque tiene la Fórmula lia : Ha o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
26. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 7, y 10 a 21, caracterizado porque tiene la Fórmula Ilb: Ilb o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
27. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 10 a 21, caracterizado porque tiene la Fórmula Illa: Illa o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
28. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 10 a 21, caracterizado porque tiene la Fórmula Illb: IIIb 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
29. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 11 a 21, caracterizado porque tiene la Fórmula IVa : Va o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
30. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 11 a 21, caracterizado porque tiene la Fórmula IVb : IVb o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il) -lH- irazol- 1- il] azetidin-1- il } -N- isopropilbenzamida ; 5- {3- (Cianometil) -3- [4- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il } -N- [ (1S) -1-ciclopropiletil] piridina-2 -carboxamida; 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -3-fluoro-N-isopropilbenzamida ; 4-{3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N- [ (IR) -1-ciclopropiletil] -3 - fluorobenzamida ,- 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N- [ (1S) -1-ciclopropiletil] -3 -fluorobenzamida ; 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -2 , 5 -difluoro- -isopropilbenzamida ; 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N-ciclopropil-3-fluoro-N metilbenzamida ; 5 -Cloro-4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol-1- il] azetidin- 1- il } -2 - fluoro-N isopropilbenzamida ; 5- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N-isopropilpiridina-2 -carboxamida ; 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il } -3-fluoro-N- [ (1S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] benzamida ; 5- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] zetidin- 1- il } -N- [ (1S) -1-ciclopropiletil] iridina-2 -carboxamida ; 5- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N- (3,3-difluorociclobutil) piridina-2 -carboxamida ; 4- {3- (Cianometil) -3- [4- ( 7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 - il) -lff-pirazol-l-il] azetidin-l-il } -N-isopropilbenzamida; 4- {3 - (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -2-fluoro-N-isopropilbenzamida; 4- {3- (Cianometil) -3- [4- ( 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N- [ (1S) -1-ciclohexiletil] -2 -fluorobenzamida; 4- {3- (Cianometil) -3- [4- ( 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -3-fluoro-N- [ (1R) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] benzamida; 5- {3- (Cianometil) -3- [4- ( 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [1- (trifluorometil) ciclopropil] piridina-2 -carboxamida; 5- {3- (Cianometil) -3- [4- ( 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) -??-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N-isopropilpirazina-2-carboxamida ; 4-{3- (Cianometil) -3- [4- ( 7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [1- ( l-metilpiperidin-4 -il ) etil] enzamida ; 4- { 3- (Cianometil) -3- [4 - (7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) -??-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [ (IR) -1-ciclopropiletil] -2 , 5-difluorobenzamida ; 5 -Cloro-4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -N- [ (IR) -1-ciclopropiletil] -2 - fluorobenzamida ; 4- {3- (Cianometil) -3- [4- ( 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -ilj -lH-pirazol-l-il] azetidin-l-il} -2-fluoro-N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] benzamida; 4- {3- (Cianometil) -3- [4- ( 7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N- [ (IR) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] benzamida ; 5- {3- (Cianometil) -3- [4- ( 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il)l-lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N-etilpiridina-2-carboxamida ; ¡ 4- { 3- (Cianometil) -3- [4 - (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-lril] azetidin- 1- il } -N- [ (IR) -1-metilpropil] benzamida; y ! 4-{3- (Cianometil) -3- [4- ( 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N- (2,2, 2 -trifluoro-l-metiletil ) benzamida ; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
¡ 32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, (caracterizado porque seleccionado de: ! 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4 -il ) -lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il} -3-fluoro-N-isopropilbenzamida; ¡ 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3 -d] pirimidin-4 -il) -!lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-2,5-difluoro-N- [ (1S) -2 , 2 ,¡2-trifluoro-l-metiletil] benzamida; 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -!lH-pirazol-1-il] azetidin- 1- il } -2 , 5 -difluoro-N- [ (IR) - 2,2, 2-trifluoro-l-metiletil] benzamida; 5- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1- il] azetidin- 1- il } -N- [ (1R) -2 , 2 , 2-trifluoro-1 metiletil] pirazina-2-carboxamida; 5- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N- [ (1S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1 metiletil] irazina-2-carboxamida ; 5-{3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il)-lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N- [ (1S) -1-ciclopropil-2,2, 2 -trifluoroetil] irazina-2 -carboxamida ; 5-{3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] aze idin- 1- il } -N- [1- (trifluorometil) ciclopropil] pirazina-2 -carboxamida; 5- {3- (Cianometil) -3- [4- (lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-4-il) lH-pirazol-l-il] azetidin-1-il } -N- isopropilpirazina-2 -carboxamida ; 5-{3- (Cianometil) -3- [4- (lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - il) lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il } -N- [ (1S) -2, 2 , 2-trifluoro-l-metiletil] pirazina-2-carboxamida ; 5- {3- (Cianometil) -3- [4- (lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-4-il) ??-pirazol-l-il] azetidin-1- il } -N- (2,2,2-trifluoroetil] irazina-2 -carboxamida ; 4- {3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1-il} -N- ( 2 , 2 -difluoroetil ) -2,5-difluorobenzamida ; 4- {3- (Cinaometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] azetidin-1- il } -N- [ (1S) - 1-ciclopropil -2,2, 2-trifluoroetil] benzamida,- 4- {3- (Cianometil) -3- [4- ( 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- 1- il } -N- [ (IR) -1-ciclopropiletil] -2-fluorobenzamida; 5- {3- (Cianometil) -3- [4- (lH-pirrolo [2 , 3-b] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] azetidin- l-il} -N- [1- (trifluorometi1) ciclopropil]piridina-2 -carboxamida; 5- {3- (Cianometil) -3- [4- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il]azetidin-l-il}-N- [ (1S) -1-ciclopropiletil] irazina-2 -carboxamida; y 5-{3- (cianometil) -3- [4- (lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - il) -??-pirazol-l-il] azetidin-1- il } -N- [ (1S) -l-ciclopropil-2 , 2,2-trifluoroetil] pirazina-2-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de este. ;
33. Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
34. Un método para inhibir una actividad de JAK1, caracterizado porque comprende poner en contacto JAK1 con un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
35. Un método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de este es selectivo de JAKl sobre JAK2.
36. Un método para tratar una enfermedad autoinmunitaria, cáncer, un trastorno mieloproliferativo, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad de reabsorción ósea, o rechazo de trasplante de órganos en un paciente que lo necesita, caracterizado porque comprende administrar a el paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
37. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la enfermedad autoinmunitaria es un trastorno de la piel, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis juvenil, diabetes tipo I, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, miastenia grave, nefropatías por inmunoglobuli a, miocarditis o trastorno tiroideo autoinmunitario .
38. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoide .
39. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la enfermedad autoinmunitaria es un trastorno de la piel.
40. Un método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el trastorno de la piel es dermatitis atópica, psoriasis, sensibilización de la piel, irritación de la piel, erupción de la piel, dermatitis por contacto o sensibilización alérgica por contacto.
41. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el cáncer es un tumor sólido.
42. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el cáncer es cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de tiroides, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castleman o cáncer pancreático.
43. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el cáncer es linfoma, leucemia o mieloma múltiple .
44. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el trastorno mieloproliferativo es policitemia vera (PV) , trombocitopenia esencial (ET) , mielofibrosis primaria (P F) , leucemia mielógena crónica (CML) , leucemia mielomonocítica crónica (CMML) , síndrome hipereosinofílico (HES) , mielofibrosis idiopática (IMF), o enfermedad sistémica de mastocitos (SMCD) .
45. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis .
46. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis primaria (PMF) .
47. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el trastorno mieloproliferativo es miélofibrosis post policitemia vera (Post-PV MF) .
48. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis post trombocitopenia esencial (Post-ET MF) .
49. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la enfermedad de reabsorción ósea es osteoporosis , osteoartritis , reabsorción ósea asociada con un desequilibrio hormonal, reabsorción ósea asociada con una terapia hormonal, reabsorción ósea asociada con una enfermedad autoinmunitaria, o reabsorción asociada con cáncer .
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