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MX2011006171A - Compuestos de carbazol carboxamida utiles como inhibidores de cinasa. - Google Patents

Compuestos de carbazol carboxamida utiles como inhibidores de cinasa.

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Publication number
MX2011006171A
MX2011006171A MX2011006171A MX2011006171A MX2011006171A MX 2011006171 A MX2011006171 A MX 2011006171A MX 2011006171 A MX2011006171 A MX 2011006171A MX 2011006171 A MX2011006171 A MX 2011006171A MX 2011006171 A MX2011006171 A MX 2011006171A
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MX
Mexico
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substituted
hydrogen
alkyl
heteroatoms selected
mmol
Prior art date
Application number
MX2011006171A
Other languages
English (en)
Inventor
George V Delucca
Douglas G Batt
Qingjie Liu
Qing Shi
Andrew J Tebben
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of MX2011006171A publication Critical patent/MX2011006171A/es

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Abstract

Los compuestos que tienen la fórmula (I), y sus enantiómeros y diastereómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables, (Ver fórmula (I)) son útiles como moduladores de cinasa, incluyendo la modulación de Btk.

Description

COMPUESTOS DE CARBAZOL CARBOXAMIDA UTILES COMO INHIBIDORES DE CI ASA Campo de la Invención Esta invención se refiere a compuestos de carbazol carboxamida útiles como inhibidores de cinasa, incluyendo la modulación de tirosina cinasa de Bruton (Btk) y de otras cinasas de la familia Tec tales como Itk. Se proporcionan con la presente invención compuestos heterocíclicos condensados, composiciones que comprenden tales compuestos, y procedimientos para su uso. La invención pertenece adicionalmente a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de- las afecciones relacionadas con modulación de cinasas y procedimientos de inhibir la actividad de cinasas, incluyendo Btk y otras cinasas de la familia Tec tales como Itk, en un mamífero.
Antecedentes de la Invención Las proteína cinasas, la familia más grande de enzimas humanas, comprenden bastante más de 500 proteínas. La Btk es un miembro de la familia Tec de tirosina cinasas, y es un regulador del desarrollo temprano de linfocitos B, así como de activación de linfocitos B maduros, de señalización y de supervivencia.
La señalización de linfocitos B a través del REF . : 220336 receptor de linfocitos B (BCR) condujo a un amplio intervalo de rendimientos biológicos, que a su vez dependen del estado de desarrollo del linfocito B. La magnitud y duración de las señales de BCR deben regularse con precisión. La señalización mediada por BCR aberrante puede causar activación de linfocitos B con regulación errónea y/o la formación de autoanticuerpos patógenos que conduce a múltiples enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias. La mutación de Btk en humanos da como resultado agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA) . Esta enfermedad está asociada con la maduración dañada de linfocitos B, la producción de inmunoglobulinas disminuida, las respuestas inmunes independientes de linfocitos T comprometidos y la atenuación marcada de la señal de calcio mantenida en estimulación de BCR.
Se ha comprobado evidencia para el papel de Btk en trastornos alérgicos y/o enfermedad autoinmune y/o enfermedad inflamatoria en modelos de ratón deficiente en Btk. Por ejemplo, en modelos preclínicos murinos estándar de lupus eritematoso sistémico (LES) , la deficiencia de Btk ha mostrado dar como resultado una mejora marcada en la progresión de la enfermedad. Además, los ratones deficientes en Btk son también resistentes para desarrollar artritis inducida por colágeno y son menos susceptibles a artritis inducida por Staphylococcus .
Un gran número de evidencias sostiene el papel de los linfocitos B y el sistema inmune humoral en la patogénesis de enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias. Los productos terapéuticos basados en proteínas (tales como Rituxan) desarrollados para disminuir los linfocitos B, representan una aproximación importante para el tratamiento de un número de enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias . Debido al papel de la Btk en activación de linfocitos B, los inhibidores de Btk pueden ser útiles como inhibidores de actividad patógena mediada por linfocitos B (tales como una producción de autoanticuerpos) .
La Btk se expresa también en células cebadas y en monocitos y ha mostrado ser importante para la función de estas células. Por ejemplo, la deficiencia de Btk en ratones está asociada con activación de células cebadas mediadas por IgE (disminución marcada de TNF-alfa y otra liberación de citocinas inflamatorias) , y la deficiencia en Btk en seres humanos está asociada con producción de TNF-alfa grandemente reducida por monocitos activados.
Así, la inhibición de la activación de Btk puede ser útil para el tratamiento de trastornos alérgicos y/o enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias incluyendo, pero sin estar limitadas a: SLE, artritis reumatoide, vasculitis múltiples, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP) , miastenia gravis, rinitis alérgica, esclerosis múltiple (MS) , rechace de transplante, diabetes de tipo I, nefritis membranosa, enfermedad inflamatoria del intestino, anemia hemolítica autoinmune, tiroiditis autoimmune, enfermedades de aglutinina frías y calientes, síndrome de Evan, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopenica trombótica (HUS/TTP) , sarcoidosis, síndrome de Sjógren, neuropatías periféricas (por ejemplo, síndrome Guillain-Barre) , pénfigo vulgar, y asma.
Además, se ha comunicado que la Btk juega un papel en controlar la supervivencia de linfocitos B en ciertos cánceres de linfocitos B. Por ejemplo, se ha mostrado que es importante para la supervivencia de las células de la leucemia linfoblástica aguda de linfocitos B positivos en BCR-Abl . Así la inhibición de la actividad Btk puede ser útil para el tratamiento de linfoma de linfocitos B y de leucemia .
En vista de las numerosas afecciones que se contempla que se benefician por tratamiento que implica modulación de proteína cinasas, es inmediatamente patente que compuestos nuevos capaces de modular proteína cinasas tales como Btk y procedimientos para usar estos compuestos proporcionarían beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia diversidad de pacientes.
Se intentan encontrar ampliamente inhibidores de proteína cinasas y una serie de publicaciones informan de compuestos efectivos en modular proteína cinasas. Por ejemplo, las publicaciones de patentes WO 2005/047290, WO 2005/014599, WO 2005/005429, WO 2006/099075, WO 2006/053121, y US 2006/0183746 dan a conocer ciertos compuestos de imidazopirazina que se dice que inhiben actividad de proteína cinasas, incluyendo actividad de Btk. La publicación de Patente WO 2008/033858 da a conocer procedimientos de inhibir actividad de Btk con diversos compuestos químicos de unión a Btk. La Publicación de Patente US 2006/0084650 describe que los compuestos heterocíclicos condensados ejemplificados por imidazopirimidinas y pirrolotriazinas se pueden usar como inhibidores de proteína cinasas. Además, ciertos compuestos de imidazopiridazina y imidazotriazina se dan a conocer en los documentos WO 2007/038314 (publicado el 5 de abril de 2007) y WO 2008/0045536 (publicado el 21 de febrero de 2008) , ambos de los cuales están cedidos al presente cesionario .
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos heterocíclicos condensados sustituidos que se ha encontrado que son inhibidores efectivos de proteína cinasas incluyendo Btk y cinasas de la otra familia Tec tales como Itk.
Breve Descripción de la Invención Se proporcionan en el presente documento moduladores de la actividad cinasa que se pueden describir generalmente como carbazoles sustituidos, tetrahidrocarbazoles , y compuestos relacionados.
La invención se refiere a compuestos de Fórmula I que son útiles como inhibidores de BTK, y son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas , enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias, o estereoisómeros , tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos .
La presente invención también proporciona procedimientos e intermedios para elaborar los compuestos de la presente invención o estereoiómeros , tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos .
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y al menos de uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención también proporciona un procedimiento para inhibición de BTK comprendiendo administrar a un huésped en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos.
La presente invención también proporciona un procedimiento para tratar enfermedades proliferativas , enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias, comprendiendo administrar a un huésped en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros , tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos .
La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, para usar en terapia.
La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cánceres .
Estas y otras características de la invención se expondrán de forma detallada a lo largo de la descripción.
Descripción Detallada de la Invención Se proporciona en el presente documento al menos una entidad química elegida entre compuestos de fórmula (I) (I) o un enantiómero, un diastereómero, un profármaco, una sal, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que las líneas discontinuas son bien enlaces simples o bien enlaces dobles; A es halo, carbociclo C3-i0 sustituido con 0-3 B, arilo mono- o bícíclico C6-10 sustituido con 0-3 B, un heterociclilo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S, sustituido con 0-3 B, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 B; B es R1, halógeno, ciano, nitro, -0-R1, -C(=0)-R1, - C(=0)0- R1, -C(=0)NR11-R1, -S(=0)2- R1 / -NR1:LC(=0)- R1, NR11C(=0)NR11- R1, -NR11C(=0)0- R1, -N(C(=0)0- R1)2, -NR11S(=0)2- R1, -N(S (=0) 2-R1) 2, o -NR11-R1 ; R1 es hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Rla, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Rla, alquinilo C2-s sustituido con 0-3 Rla, cicloalquilo C3_i0 sustituido con 0-3 Rla, arilo C6-io sustituido con 0-3 Rla, un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, substituidos con 0-3 Rla, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituidos con 0-3 Rla; Rla es hidrógeno, C=0, F, Cl, Br, OCF3 , CF3 , CHF2 , CN, N02, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, - (CH2) rC (O) Rb, (CH2) rC(0)ORb, - (CH2) rOC(0)Rb, - (CH2 ) RNR11R11 , - (CH2) rC(0)NRnRn, - (CH2)rNRbC(0)Rc, - (CH2) rNRbC (O) ORc , S(0) 2 C alquilo Ci_g sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo Ci- 6 , - (CH2) r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra, o - (CH2) r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p sustituido con 0-1 Ra; uno de los D1 y D2 es D y el otro es H o halo; D es -R2, halógeno, - (C (R11) 2) r-R2 , -0-R2, -C(=0)-R2, -C(=0)0-R2, -C (=0)NR11-R2, -S(=0)2-R2, -NRX1C (=0) -R2 , NR1XC (=0)NR11-R2, -NR1:1C(=0)0-R2, -NR^S (=0) 2-R2 , o -NR^-R2, -C (=0)NRxl-0-R2, -OC(=0)0-R2, -01C(=0)-R2, o CH=N-0H; a condición de que A no sea halo cuando D sea - C(=0)0-R2, R2 es hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 R2a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 R2a, cicloalquilo C3 -i0 sustituido con 0-3 R2a, arilo Cg-io sustituido con 0-3 R2a, un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituidos con 0-3 R2a, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituidos con 0-3 R2a; R2a es hidrógeno, C=0, F, Cl, Br, OCF3 , CN, O2 , -(CH2)r0Rb, -(CH2)rSRb, - (CH2) rC (0) Rb, - (CH2) rC (0) 0Rb, (CH2)rOC(0)Rb, - (CH2) rNR11R11, - (CH2 ) rC (O) NRHR11 , (CH2) rNRbC(0)Rc, - (CH2) rNRbC(0)0Rc, -NRbC (0) NR^R11 , -S (C pNRÜRl1, -NRbS (0)pRc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo Ci-6, - (CH2) r-carbociclo de 3- 14 miembros sustituido con 0-1 Ra, o - (CH2) r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S(0)p sustituido con 0-2 Ra; R11 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 sustituido con 0-1 Rf, CH2-fenilo, o - (CH2 ) r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S(0)p; alternativamente, R11 y junto con otro R11, R1 o R2 en el mismo átomo de nitrógeno puede unirse para formar un azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, o 4- (alquilo Ci-6 ) piperazinilo; Ra es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3 , CF3 , CHF2 , CN, N02, -(CH2)r0Rb, -(CH2)RSRB, - (CH2 ) rC (0) Rb, - (CH2 ) rC (0) 0Rb, - (CH2) r0C(0)Rb, - (CH2) rNR1^11, - (CH2 ) rC (0) NRnRn , (CH2)rNRbC(0)Rc, - (CH2) rNRbC(0)ORc, -NRbC (0) NR^R11 , -S (OpNRHR11, -NRbS(0)pRc, -S(0)Rc, -S(0)2RC, alquilo C^g sustituido con 0-1 Rf, - (CH2 ) r-haloalquilo Ci-6 carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra, o - (CH2) r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S(0)p, alternativamente dos Ra en átomos de carbono adyacentes o en el mismo átomo de carbono forman un acetal cíclico de la fórmula -0- (CH2) n-0- , u -0-CF2-0-, en el que n está seleccionado de 1 ó 2 ; R es hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd( o (CH2) r-fenilo sustituido con 0-2 Rd; Rc es alquilo Ci-6 sustituido con 0-1 R£, cicloalquilo C3-6, o (CH2) r_fenilo sustituido con 0-1 Rf; Rd es hidrógeno, F, Cl , Br, OCF3, CF3, CN, N02, -ORe, - (CH2)rC(0)Rc, -NReRe, -NReC(0)0Rc, alquilo d.6, o (CH2)r-fenilo; Re es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o (CH2) r-fenilo,· Rf es hidrógeno, halo, NH2, OH, u 0CH3 ; r es O, 1, 2, 3, o 4; y p es 0 , 1 , o 2.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I, en el que las líneas discontinuas son bien enlaces simples o bien enlaces dobles; A es halo, cicloalquilo C3_i0 sustituido con 0-3 B, arilo mono- o bicíclico C6-i0 sustituido con 0-3 B, un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S, sustituido con 0-3 B, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S, sustituido con 0-3 B; B es R1, halógeno, ciano, nitro, -0-R1, -C(=0)-R1, -C(=0)0- R1, -C(=0)NR11-R1, -S(=0)2- 1, -NR11C(=0)- R1, NR11C(=0)NR11- R1, -NR11C(=0)0- R1, -NR11S(=0)2- R1, -N(S(=0)2-R1) 2, 0 -NR^-R1; R1 es hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Rla, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-5 sustituido con 0-3 Rla, alquinilo C2.6 sustituido con 0-3 Rla, cicloalquilo C3-i0 sustituido con 0-3 Rla, arilo C6-i0 sustituido con 0-3 Rla, un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S, sustituido con 0-3 Rla, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S, sustituido con 0-3 Rla; Rla es hidrógeno, C=0, F, Cl, Br, 0CF3 , CF3 , CHF2 , CN, N02, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, - (CH2 ) rC (O) Rb , (CH2)rC(0)0Rb, - (CH2)r0C(0)Rb, - (CH2) rNR11R11 / - (CH2) rCÍOl R11^1, - (CH2) rNRbC (0) Rc , - (CH2 ) rNRbC (0) 0RC , -NRbC(0)NR11R11, -S (OlpNR11^1, -NRbS(0)pRc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C1_6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo Ci-6, -(CH2)r- carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p sustituido con 0-1 Ra; uno de los D1 y D2 es D y el otro es H; D es -R2 , halógeno, - (C (R11) 2) r-R , -0-R2, -C(=0)-R2 , -C(=0)0-R2, -C(=0)NR11-R2, -S(=0)2-R2, -NR1XC ( =0) -R2 , NR11C(=0)NR11-R2, -NR1:LC (=0)0-R2, -NR1:LS (=0) 2-R2, O -NR^-R2; R2 es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R2a, alquenilo C2 - 6 sustituido con 0-3 R2a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 R2a, arilo C6-io sustituido con 0-3 Ra, un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S, sustituido con 0-3 R2a, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S, sustituido con 0-3 R2a; R2a es hidrógeno, C=0, F, Cl , Br, 0CF3 , CN, O2 , -(CH2)r0Rb, -(CH2)rSRb, - (CH2)rC(0)Rb, - (CH2) rC (0) 0Rb, (CH2)r0C(0)Rb, - (CH2)rNR11R11, - (CH2 ) rC (O) NR11R11 , (CH2) rNRbC (O) Rc, - (CH2)rNRbC(0)ORc, -NRbC (O) NR11R11 , -S (Ojp R!!R11, -NRbS(0)pRc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo Cx.s sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo C1-6, - (CH2) r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-1 R , o - (CH2 ) r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p sustituido con 0-1 Ra; R11 es independientemente hidrógeno o alquilo Ci-4; alternativamente, R11 y junto con otro R11, R1, o R2 en el mismo átomo de nitrógeno pueden unirse formando un acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4- (alquilo C1-6 ) piperazinilo; Ra es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3 , CF3 , CHF2, CN, N02, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, - (CH2)rC(0)Rb, - (CH2) rC (0) 0Rb, -(CH2) r0C(0)Rb, - (CH2)rNR11R11, - (CH2 ) rC (0) NRnRu , (CH2) rNRbC(0) Rc, - (CH2) rNRbC (O) 0RC , -NRbC (O) NR11R11 , -S (C pNR^R11, -NRbS(0)pRc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C-^g, haloalquilo Ci-6, - (CH2 ) r-carbociclo de 3-14 miembros , o (CH2) r-heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)P( alternativamente dos Ra en carbonos adyacentes o en el mismo carbono forman un acetal cíclico de la fórmula -0- (CH2) n-0- , u -0-CF2-0-, en el que n está seleccionado de 1 ó 2 ; Rb es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo Ci-6/ cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd, o (CH2) r~ fenilo sustituido con 0-2 Rd; Rc es alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6/ o (CH2)r-fenilo ; Rd is hidrógeno, F, Cl, Br, 0CF3, CF3, CN, N02, -0Re, - (CH2) rC(0)Rb, -NReRe, -NReC(0)0Rc, alquilo Ci-6, o (CH2)r-fenilo; Re es hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6/ o (CH2) r-fenilo; r es O, 1, 2, 3, o 4 ; y p es 0 , 1 , o 2.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I en la que D es un -R2, -(CH2)r-R2, -0-R2, -C(=0)-R2, -C(=0)0-R2 , -C(=0)NR11-R2, -S(=0)2-R2, -NR^C (=0) -R2, -NR1XC (=0) NRX1-R2 , -NR11C(=0)0-R2, -NRX1S (=0) 2-R2, o -NR11-R2 ; R2 es hidrógeno, alquilo Ci_6 sustituido con 0-3 Ra, arilo -C6-io sustituido con 0-3 R2a, un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S, sustituido con 0-3 R2a, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S, sustituido con 0-3 R2a; R2a es hidrógeno, C=0, F, Cl , Br, 0CF3 , CF3 , CHF2 , CN, N02, 0Rb, SRb, -C(0)Rb, -C(0)0Rb, -0C(0)Rb, - RHR11, -C(0)NRnRn, -NRbC(0)Rc, -NRbC(0)0Rc, -NRbC (0) NR11R11 , -S (OpNR!!R11, -NRbS(0)pRc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C _6 sustituido con 0-2 Ra, - (CH2 ) r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra, siendo el carbociclo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p sustituido con 0-1 Ra; r es 0, 1, o 2.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I en la que A es halo, arilo C6-i0 mono- o bicíclico sustituido con 0-3 B, un heterociclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S, sustituido con 0-3 B, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 B; B es R1, halógeno, ciano, nitro, -O-R1, -C(=0)-R1, - R1 es hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Rla, haloalquilo C1-6, arilo C6-10 sustituido con 0-3 R2a, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S, sustituido con 0-3 Rla, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 Rla.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I en la que R2 es hidrógeno, alquilo C2-6 sustituido con 0-3 R2a, arilo Cs-io sustituido con 0-3 R2a, un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S, sustituido con 0-3 R2a, siendo el heterociclilo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S, sustituido con 0-3 R2a, siendo el heteroarilo piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, o tiazolilo .
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I en la que A es arilo mono- o bicíclico C6-io sustituido con 0- 3 -B, un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S, sustituido con 0-3 -B, siendo el heterociclilo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo ; un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S, sustituido con 0-3 -B, siendo el heteroarilo piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, imidazolilo, pirazolilo, o tiazolilo; R1 es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rla, haloalquilo C6-io - arilo C6-io sustituido con 0-3 Rla, un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S, sustituido con 0-3 Rla, siendo el heterociclilo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1- 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 Rla, siendo el heteroarilo piridinilo o tiazolilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I, siendo el compuesto de fórmula I un compuesto de fórmula (la) o (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . (la) (Ib) .
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I en la que Ra es hidrógeno, F, Cl, Br, 0CF3 , CF3 , CHF2, CN, N02, -ORb, -SRb, -C(0)Rb, -C(0)ORb, -OC(0)Rb, -NR^R11, -C(0)NRnRu, -NRbC (O) Rc, -NRbC(0)ORc, -NRbC(0)NR11R11, -S (Oip R!!R11, -NRbS(0)pRc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C^.g, haloalquilo Ci-6, - (CH2) r-carbociclo de 3-6 miembros , o (CH2) r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, siendo el heterociclo pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, triazolilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, benzofurilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodiazinilo, o benzofurazanilo; Rb es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd, o (CH2) r-fenilo sustituido con 0-2 Rd; Rc es alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6/ o (CH2)r-fenilo ; Rd is hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, N02, -0Re, -C(0)Rb, -NReRe, -NReC(0)ORc, alquilo Ci-6, o (CH2)r-fenilo ; Re es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o (CH2) r-fenilo; En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I en la que un compuesto de fórmula (I) es (la) o (Ib) (la) (Ib).
A es arilo mono- o bicíclico C6-io sustituido con 0-3 -B, siendo el grupo arilo fenilo o naftilo; un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 -B, siendo el grupo heterociclilo pirrolidinilo o piperidinilo; o un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 -B, siendo el grupo heteroarilo piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, imidazolilo, pirazolilo o tiazolilo; B es R1 , halógeno, -C(=0)0-R1, -S(=0)2-R1, NR11C(=0) -R1, -NR11C(=0)NR11-R1, -NR1XS (=0) 2-R1, N (S (=0) ,-R1) 2, O -NR11-R1 ; R1 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo Ci-4 sustituido con 0-1 Rla, fenilo sustituido con 0-3 Rla, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S, sustituido con 0-3 Rla, siendo el heteroarilo piridilo o tiazolilo; Uno de los D1 y D2 es D y el otro es hidrógeno; D es R2 , -C(=0)-R2, -C(=0)NR11R2, NR11C(=0)R2, NR11C(=0)NR11-R2, NRX1S (=0) 2-R2, o -NR1X-R2; R2 es hidrógeno, alquilo C2-6 sustituido con 0-3 R2a, un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S, sustituido con 0-3 R2a, siendo el heterociclilo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; R2a es alquilo 0^.4, siendo el alquilo metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, y t-butilo, sustituido con 0-1 Ra.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I, en el que D es un -R2, -(CH2)r-R2, -0-R2, -C(=0)-R2, -C(=0)0-R2, -C(=0)NR11-R2, -S(=0)2-R2, -NR1:lC ( =0) -R2 , -NR1XC (=0) NR^-R2 , - NR11C(=0)0-R2, -NR^S (=0)2-R2, O -NR^-R2; R2 es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R2a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3"" R2a, cicloalquilo C3-i0 sustituido con 0-3 R2a, -aril C6-io sustituido con 0-3 R2a, un heterociclilo de 5-10 que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 R2a, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 R2a; R2a es hidrógeno, C=0, F, Cl , Br, OCF3 , CF3 , CHF2 , CN, NO2, 0Rb, SRb, -C(0)Rb, -C(0)ORb, -0C(O)Rb, -NRÜR11, -C (0)NR11R11, -NRbC(0)Rc, -NRbC(0)ORc, -NRbC (0) RHR11 , -S (0)pNR11R11, -NRbS(0)pRc, -S(0)Rc, -S(0)2RC, alquilo C^.g sustituido con 0-2 Ra, - (CH2 ) r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra, en el que el carbociclo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; o - (CH2 ) r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(0)p sustituido con 0-2 Ra; r es 0 , 1 , o 2.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I, en el que A es halo, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 B, arilo mono- o bicíclico C6-i0 sustituido con 0-3 B, un heterociclilo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 B, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 B; B es R1, halógeno, ciano, nitro, -0-R1, -C(=0)-R1, -Cl^OlO-R1, -C (=0)NR11-R1, -S(=0)2-R1, -NR1:lC (=0) -R1 , NR11C(=0)NR11-R1, -NR^S (=0)2-R1, -N (S (=0) 2- 1) 2, o -NR11-R1; R1 es hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Rla, haloalquilo C1-6, arilo C6-io sustituido con 0-3 Rl , un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 Rla, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 Rla.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I, en el que R2 es hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 R2a, etenilo, cicloalquilo C3-i0 sustituido con 0-3 R2a, arilo C6-i0 sustituido con 0-3 R2a, un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 R2a, en el que el heterociclilo es pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxazolidinilo (oxazolidin-ona) , imidazolidinilo ( imidazolidin-ona) , dioxalanilo, o ; un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 R" 2a, en el que el heteroarilo es pirimidinilo, imidazolilo, pirazinilo, tiadiazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, o tiazolilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I, en el que A es carbociclo C6 sustituido con 0-3 B, arilo mono- o bicíclico C6-i0 sustituido con 0-3 B, un heterociclilo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 B, en el que el heterociclilo es cromanilo, 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [e] [1 , 3 ] oxazin-2 -ona, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo ; un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 B, en el que el heteroarilo es piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, furanilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, imidazolilo, pirazolilo o tiazolilo; R1 es hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Rla, haloalquilo Ci-6, arilo C6-10 sustituido con 0-3 Rla, un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 Rla, en el que el heterociclilo es 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrobenzo [d] tiazolilo, isoindolinilo , imidazo [1 , 2-a] pirazin-8 (7H) -ona, 1H-pi rolo [3 , 4 -c] piridin-3 (2H) -ona , 1 , 3 -dihidrofuro [3,4-c]piridina, ftalazina, isoquinolin- 1 (2H) -ona , isoindolinilo, isoindolina-1, 3-diona, quinazolin-4 (3H) -ona, pirrolidinilo, piperidini lo , morfolini lo o piperaz ini lo ; un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0- 3 Rla en el que el heteroarilo es indazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzot iazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, piridinilo de quinazolin- 4 (3H) -ona o tiazolilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula (la) o (Ib) En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula (Ic) o (Ib) .
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula (Id) : (Id) .
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I, en el que Ra es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3 , CF3 , CHF2 , CN, N02, -0RB, -SRB, -C(0)RB, -C(0)0RB, -0C(0)RB, -NRHR11, -CÍOJNRUR11, -NRBC(0)RC, -NRBC (O) ORC , -NRBC (O) NRHR11 , -S (OlpN 11^1, -NRBS (0)PRC, -S(0)RC, -S(0)2RC, alquilo C^g sustituido con 0-1 RF, haloalquilo Ci-6, - (CH2) r-carbociclo de 3-6 miembros, o - (CH2 ) r-heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en el que el heterociclo es pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, triazolilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo , benzofurilo, benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzodiazinilo, o benzofurazanilo; Rb es hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd, o (CH2) r-fenilo sustituido con 0-2 Rd; Rc es alquilo C1-6 sustituido con 0-1 Rf, cicloalquilo C3-6, o (CH2) r-fenilo sustituido con 0-1 Rf; Rd es hidrógeno, F, Cl , Br, 0CF3, CF3, CN, N02, -0Re, -C(0)Re, -NReRe, -NReC(0)0Rc, alquilo C1-6, o (CH2) r-fenilo; Re es hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, o (CH2) r-fenilo; Rf es hidrógeno, halo, o NH2; r es 0 ó 1.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I, en el que Ra es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3 , CF3 , CHF2 , CN , NO2, -ORb, -SRb, -C(0)Rb, -C(0)ORb, -0C(0)Rb, -NRnRn, - C Í O NRUR1 1 , -NRbC(0)Rc, -NRbC(0)0Rc, -NRbC (0) NRHR1 1 , -S (Op RUR11, -NRbS(0)pRc, -S(0)Rc, -S(0)2RC, alquilo C^g, haloalquilo Ci-6, - (CH2) r-carbociclo de 3-6 miembros, o (CH2) r-heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(0)p, en el que el heterociclo es tiazolilo, piridinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirrolidinona, Rb es hidrógeno, alquilo C]__g sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3.6 sustituido con 0-2 Rd, o (CH2) r-fenilo sustituido con 0-2 Rd; Rc es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o (CH2)r-fenilo; Rd es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3( CF3, CN, N02 , -ORe, -C(0)Rc, -NReRe, -NReC(0)ORc, , alquilo Ci-6, o (CH2)r-fenilo; Re es hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, o (CHa) r-fenilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I, en el que el compuesto de fórmula (I) es (la) o (Ib) que el carbociclo es ciclohexilo o ciclohexenilo, arilo mono-o bicíclico Cg-io sustituido con 0-3 B, en el que el grupo arilo es fenilo o naftilo; un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de M, O y S, sustituido con 0-3 B, en el que el grupo heterocíclico es cromanilo, 3 , 4-dihidro-2H-benzo [e] [1 , 3] oxazin-2-ona, pirrolidinilo o piperidinilo; o un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 B, en el que el grupo heteroarilo es piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, furanilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, imidazolilo, pirazolilo o tiazolilo; B es R1, halógeno, -C(=0)0-R1, -S(=0)2-Rx, NRl:LC (=0) -R1, -NR11C(=0)NR11-R1, -NR^S (=0) 2-R1 , N (S (=0) 2-RX) 2, O -NR11-R1 ; R1 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo Ci-4 sustituido con 0-1 Rla, fenilo sustituido con 0-3 Rla, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 Rla, en el que el heteroarilo es piridilo o tiazolilo; Uno de los D1 y D2 es D y el otro es hidrógeno; D es R2, -C(=0)-R2, -C (=0) NR1XR2 , NR11C(=0)R2, NR11C(=0)NR11-R2, NR1XS (=0) 2-R , o -NR1:L-R2; R2 es hidrógeno, alquilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S, sustituido con 0-3 R2a, siendo el heterociclilo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; R2a es alquilo C^_4, siendo el alquilo metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, y t-butilo, sustituido con 0-1 R.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ic) : (le) o una sal del mismo, en el que B1 es metilo o flúor; B2 es Rlb, -NR1:LC(=0)- Rlc, -NR11C(=0)NR11- Rld, o - está sustituido con 0-3 R a; Rlc es alquilo Ci-6, fenilo sustituido con 0-2 Ra, ciclopropilo, CH2-tetrazolilo, o piridilo, tiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirimidinilo, cualquiera de los cuales está sustituido con 0-2 Ra; Rld es tiazolilo sustituido con 0-1 Rla; Rle es quinazolinilo sustituido con 0-1 Rla; Rla está seleccionado de hidrógeno, halo, CN, metilo, etilo, CF3, OH, O-metilo, C02CH3, N(CH3)2, NC(0)CH3, D2 es -R2, - (C(R11)2)r-R2, -OR2, -C(=0)-R2, -C(=0)NR11-R2, -NR1XC (=0) -R2, -NR11C(=0)NR11-R2, -NR^-R2, - o -OC(=0)-R2; siempre que D2 no es hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 R2a, ciclopropilo C3-i0 sustituido con 0-3 R2a, un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 R2a, en el que el heterociclilo está seleccionado de piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, dioxolanilo, piperidinilo, oxazolidinilo (oxazolidin-ona) , imidazolidinilo (imidazolidin-ona) , I Q O O un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 R" 2a, en el que el heteroarilo está seleccionado de piridinilo, imidazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo; R2a es hidrógeno, -(CH2)rORb, - (CH2 ) r0C (0) Rb, - (CH2) NR11R11, -NRbC (0)NR11R11, -NRbS(0)pRc, alquilo C^g sustituido con 0-2 Ra, o - (CH2) r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(0)p sustituido con 0-2 Ra, en el que el heterociclo está seleccionado de piridinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, morfolinilo, imidazolilo, piperidinilo ; R11 es hidrógeno o alquilo Ci-4 sustituido con 0-1 Rf; Ra es hidrógeno, -0Rb, -NRÜR11, O -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S(0)p; en el que el heterociclo es imidazolilo o morfolinilo; Rb es hidrógeno, o alquilo Ci-6 sustituido con 0-2 Rd; Rc es alquilo Ci-6; Rd es hidrógeno, -0Re, o -NReRe ; Re es hidrógeno, o alquilo Ci_6; Rf es hidrógeno, NH2, OH, o 0CH3.
En otra modalidad, se proporcicna un compuesto de fórmula I en la que D1 es hidrógeno y D2 es D.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I en la que D2 es hidrógeno y D1 es D.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula (la) . En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ib) . En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ic) .
En otra modalidad, A es halo, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 B, arilo mono- o biciclico C6.10 sustituido con 0-3 B, un heterociclilo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 B, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 B.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I, en el que A es carbociclo C6 sustituido con 0-3 B, arilo mono- o biciclico C6-io sustituido con 0-3 B, un heterociclilo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 B, en el que el heterociclilo es, cromanilo, 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [e] [1, 3] oxazin-2 -ona, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0-3 B, en el que el heteroarilo es piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, furanilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo( imidazolilo, pirazolilo, o tiazolilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I, en el que A es carbociclo C3-i0 sustituido con 0-3 B, en el que el carbociclo es ciclohexilo o ciclohexenilo, arilo mono- o bicíclico C6-io sustituido con 0-3 B, en el que el grupo arilo es fenilo o naftilo; un heterociclilo de 5-10 miembros que contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 B, en el que el grupo heterociclilo es cromanilo, 3 , 4-dihidro-2H-benzo [e] [1, 3] oxazin-2-ona, pirrolidinilo o piperidinilo; o un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 -B, en el que el grupo heteroarilo es piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, furanilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, imidazolilo, pirazolilo o tiazolilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I, en el que B es R1, halógeno, ciano, nitro, -0-R1, - -NR11C(=0)NR11-R1, -NR^S (=0) 2-R\ -N (S (=0) 2-R1) 2, o -NR^-R1.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I, en el que B es R1, halógeno, -C (=0) O-R1, -S(=0)2-R1, -NR11C(=0) -R1, -NR11C(=0)NR11-R1, -NR^S (=0) 2-R1, N(S(=0)2-R1)2, o -NR^-R1; En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula (Ic) , en el que B1 es metilo o flúor; B2 es Rlb, -NR1:LC(=0)- Rlc, -NR1:LC (=0) NR: está sustituido con 0-3 Rla.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I, en el que R1 es hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Rla, haloalquilo Ci-6, arilo C6-i0 sustituido con 0-3 R" la, un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 R" la, en el que el heterociclilo es 4,5,6,7-tetrahidrobenzo [d] tiazolilo, isindolinilo, imidazo[l,2-a] irazin-8 (7H) -ona, lH-pirrolo [3 , 4-c] piridin-3 (2H) -ona, 1,3-dihidrofuro [3 , 4-c] piridina, ftalazina, isoquinolin- 1 (2H) -ona, isoindolinilo, isoindolina- 1 , 3-diona, quinazolin-4 (3H) -ona, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; un heteroarilo de 5-10 miembros heteroarilo que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 Rla en el que el heteroarilo es indazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinol nilo, quinazolinilo, quinazolin-4 (3H) -ona, piridinilo o tiazolilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I, en el que R1 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo C1- sustituido con 0-1 Rla, fenilo sustituido con 0-3 Rla, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 R" la, en el que el heteroarilo es piridilo o tiazolilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I, en el que R2 es hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 R2a, etenilo, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 R2a, arilo C6-io sustituido con 0-3 R2a, un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 R2a, en el que el heterociclilo es pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxazolidinilo (oxazolidin-ona) , imidazolidinilo (imidazolidin-ona) , dioxalanilo, o ; un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 R" 2a, en el que el heteroarilo es pirimidinilo, iraidazolilo, pirazinilo, tiadiazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, o tiazolilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I, en el que R2 es hidrógeno, alquilo C2-e sustituido con 0-3 R2a, un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 R2a donde el heterociclilo es tetrazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula I, en el que R2 es hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 R2a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 R2a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 R2a, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 R2a, arilo C6-io sustituido con 0-3 R2a, un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 R2a, en el que el heterociclilo está seleccionado de piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, dioxolanilo, piperidinilo, oxazolidinilo (oxazolidin-ona) , imidazolidinilo (imidazolidin-ona) , , un heteroarilo de 5-10 miembros que contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 R" 2a, en el que el heteroarilo está seleccionado de piridinilo, imidazolilo, pirazinilo, tiadiazolilo .
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula (I) en el que 2 es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R2a, ciclopropilo C3-10 sustituido con 0-3 R2 , un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 R2a, en el que el heterociclilo está seleccionado de piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, dioxolanilo, piperidinilo, oxazolidinilo (oxazolidin-ona) , imidazolidinilo ( imidazolidin-ona) , , un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 R" a, en el que el heteroarilo está seleccionado de piridinilo, imidazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo .
En otra modalidad, R2a es hidrógeno, -(CH2)rORb _ (CH2)rOC(0)Rb, - (CH2) rNRnRn, -NRbC (0) NRnRn , -NRbS(0)pRc, alquilo C^_ sustituido con 0-2 Ra, o - (CH2 ) r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(0)p sustituido con 0-2 Ra, en el que el heterociclo está seleccionado de piridinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, morfolinilo, imidazolilo, piperidinilo .
En otra modalidad, uno de D1 y D2 es D y el otro es H; siempre que D no sea hidrógeno.
En otra modalidad, D es un -R2, -(CH2)r-R2, -0-R2, - C(=0)-R2, -C(=0)0-R2, -C(=0)NR11-R2, -S(=0)2-R2, -NR^C (=0) -R2 , -NR11C(=0)NR11-R2, -NR11C(=0)0-R2, -NR11S (=0) 2-R2 , o -NR11-R2.
En otra modalidad, D es R2, -C(=0)-R2, -0R2, C(=0)NR11R2, NR11C(=0)R2, NR1:LC (=0) NR^-R2 , NRX1S (=0) 2-R2 , o -NR11-R2.
En otra modalidad, D2 es -R2, - (C (R11) 2) r-R2 , -0R2, -C(=0)-R2, -C (=0)NR1:L-R2, -NR^C (=0) -R2, -NR^C (=0) NR1:L-R2 , -NR11-R2, - u -0C(=0) -R2.
En otra modalidad, D2 es -R2, - (C (R11) 2) r-R2 , -C(=0)-R2, -C(=0)NR11-R2, -NR1XC (=0) -R2, -NR11C (=0) NR1X-R2 , -NR^-R2, -u -0C(=0) -R2.
En otra modalidad, se proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula I y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas útiles en tratar enfermedades con modulación de cinasas, incluyendo modulación (especialmente inhibición) de Btk y otras cinasas de la familia Tec tales como Itk, que comprenden compuestos de fórmula (I) , o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, y vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables de las mismas.
La invención se refiere adicionalmente a procedimientos para tratar enfermedades asociadas con la modulación de cinasas, incluyendo la modulación de Btk y de otras cinasas de la familia Tec tales como Itk, que comprenden administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) .
La presente invención proporciona también procedimientos e intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención o estereoisómeros , tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o profármacos de los mismos .
La presente invención también proporciona un procedimiento para tratar enfermedades proliferativas , enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias, que comprende administrar a un huésped en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o profármacos de los mismos .
La presente invención también proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en el que la enfermedad es lupus eritematoso sistémico (LES) , artritis reumatoide, esclerosis múltiple (EM) o rechazo de transplante.
La presente invención también proporciona un procedimiento para tratar una afección asociada con una enfermedad proliferativa, una enfermedad alérgica, una enfermedad autoinmune o una enfermedad inflamatoria, que comprende administrar a una paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I .
La presente invención también proporciona un procedimiento para tratar una afección que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en el que la afección está seleccionada de leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, tumores sólidos, neovascularización ocular, y hemangiomas infantiles, linfoma de linfocitos B, lupus eritematoso sistémico (LES) , artritis reumatoide, artritis soriática, vasculitis múltiples, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) , miastenia gravis, rinitis alérgica, esclerosis múltiple (EM) , rechace de transplantes, diabetes de Tipo I, nefritis membranosa, enfermedad inflamatoria del intestino, anemia hemolítica autoinmune, tiroiditis autoimmune, enfermedades de aglutininas frías y calientes, síndrome de Evan, síndrome de uremia hemolítica/púrpura trombocitopénica trombótica (SUH/PTI) , sarcoidosis, síndrome de Sjogren, neuropatías periféricas, pénfigo vulgar y asma.
La presente invención también proporciona un procedimiento para tratar una artritis reumatoide, que comprende administrar al paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I .
La presente invención también proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad mediada por linfocitos B, que comprende administrar al paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I .
La presente invención también proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad mediada por linfocitos B, que comprende administrar al paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, en el que la enfermedad mediada por linfocitos B es una enfermedad modulada por una cinasa seleccionada de Btk, Bmx, Itk, Txk y Tec .
La presente invención también proporciona un procedimiento para tratar enfermedades, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con otros agentes terapéuticos.
La presente invención proporciona también los compuestos de la presente invención o estereoisómeros , tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o profármacos de los mismos, para usar en terapia.
En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I se seleccionan de ejemplos ejemplificados o combinaciones de ejemplos ejemplificados u otras modalidades en la presente.
En otra modalidad hay compuestos que tienen una IC50 <10 µ? en el ensayo Btk descrito abajo.
En otra modalidad hay compuestos que tienen una IC50 <=5 nM en el ensayo Btk descrito abajo.
La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la presente invención o de estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o profármacos de los mismos, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cánceres, una enfermedad alérgica, una enfermedad autoinmune o una enfermedad inflamatoria .
La presente invención puede realizarse en otras formas específicas sin apartarse del espíritu o de los atributos esenciales de la misma. Esta invención comprende todas las combinaciones de aspectos preferidos y/o modalidades preferidas de la invención destacadas en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las modalidades de la presente invención se pueden tomar en conjunción con cualquier otra modalidad o modalidades para describir modalidades más preferidas adicionales. Se entiende también que cada elemento individual de las modalidades preferidas es por si mismo un elemento independientemente preferido. Además, se quiere decir que cualquier elemento de una modalidad se combina con cualesquiera y con todos los otros elementos de cualquier modalidad para describir una modalidad adicional.
Las siguientes son definiciones de términos usados en esta especificación y en las reivindicaciones adjuntas. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en la presente invención se aplica a ese grupo o término en toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones, individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique de otro modo.
Los compuestos de esta invención pueden tener uno o más centros asimétricos. A menos que se indique lo contrario, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas ) y racémicas de los compuestos de la presente invención están incluidas en la presente invención. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N, y similares pueden estar también presentes en los compuestos, y todos los isómeros estables tales están contemplados en la presente invención. Se describen isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o de formas isómeras separadas. Los presentes compuestos se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Se conoce bien en la técnica como preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. Se piensa en todas las formas quirales, (enantiómeras y diastereómeras ) y todas las formas racémicas y todas las formas isómeras geométricas de una estructura, a menos que la estereoquímica específica o la forma isómera esté específicamente indicada.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R3) se da más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Así, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 R3, entonces este grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R3 y R3 en cada aparición se selecciona independientemente de la definición de R3. Además, son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables .
Cuando un enlace a un sustituyente se muestra que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede estar enlazado a cualquier átomo en el anillo. Cuando un sustituyente se enumera sin indicar el átomo por medio del que tal sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede estar unido por medio de un átomo en tal sustituyente. Son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
En casos en los que hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invención, éstos se pueden convertir a N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, MCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Así, todos los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados se considera que cubren tanto el nitrógeno mostrado como su derivado N-óxido (N?0) .
De acuerdo con una convención usada en la técnica, se usa en fórmulas estructurales en el presente documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente a la estructura del núcleo o esqueleto.
Un guión "-" que no está entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión para un sustituyente . Por ejemplo, -CONH2 está unido a través del átomo de carbono .
El término "opcionalmente sustituido" en referencia a un resto particular del compuesto de Fórmula I (por ejemplo, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido) hace referencia a un resto que tiene 0, 1, 2, ó más sustituyentes . Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" comprende tanto "alquilo" como "alquilo sustituido" según se define más adelante. Se entenderá por aquellos expertos en la técnica, con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes, que tales grupos no están pensados para introducir cualquier sustitución o cualesquiera patrones de sustitución que sean estéricamente no practicables, sintéticamente no factibles y/o inherentemente inestables.
Como se usa en el presente documento, el término "al menos una entidad química" es intercambiable con el término "un compuesto." Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" o "alquileno" está pensado para incluir tanto grupos hidrocarburo alifático saturado de cadena ramificada como grupos hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal que tengan el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo Ci_io" (o alquileno) , está pensado para incluir grupos alquilo de Ci, C2 , C3 , C4, C5, C , C7, Cg , C9, y Cío- Adicionalmente , por ejemplo, "alquilo Ci-Cg" designa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar insustituidos o sustituidos de tal forma que uno o más de sus hidrógenos están reemplazados por otro grupo químico. Los grupos alquilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me) , etilo (Et) , propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo) , butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo) , y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo) , y similares.
"Alquenilo" o "alquenileno" están pensados para incluir cadenas de hidrocarburo tanto de configuración lineal como ramificada y que tengan uno o más dobles enlaces carbono-carbono que pueden darse en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2-6" (° alquenileno), está pensado para incluir grupos alquenilo C2 , C3 , C4, C5, y . Ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 4-metil-3 -pentenilo, y similares.
"Alquinilo" o "alquinileno" están pensados para incluir cadenas de hidrocarburos tanto de configuración lineal como ramificada y que tengan uno o más enlaces triples carbono-carbono que pueden darse en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2-6" (° alquinileno) , está pensado para incluir grupos alquinilo C2, C3, C4, C5, y CQ; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.
Alguien experto en el campo entenderá que, cuando se usa la designación "C02" en el presente documento, esto O pretende referirse al grupo —c—o— · Cuando se usa el termino "alquilo" conjuntamente con otro grupo, tal como en "arilalquilo" , esta conjunción define con más especificidad al menos uno de los sustituyentes que contendrá el alquilo sustituido. Por ejemplo, "arilalquilo" hace referencia a un grupo alquilo sustituido según se define anteriormente en el que al menos uno de los sustituyentes es un arilo, tal como un bencilo. Así, el término aril (C0-4) alquilo incluye un alquilo inferior sustituido que tiene al menos un sustituyente arilo e incluye también un arilo unido directamente a otro grupo, es decir, aril (C0) alquilo . El término "heteroarilalquilo" hace referencia a un grupo sustituido según se define anteriormente donde al menos uno de los sustituyentes es un heteroarilo .
Cuando se hace referencia a un grupo alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, o alquinileno, estos grupos están sustituidos con uno o tres sustituyentes según se definen anteriormente para grupos alquilo sustituidos.
El término "alcoxi" hace referencia a un átomo de oxígeno sustituido con alquilo o alquilo sustituido, según se definen anteriormente. Por ejemplo, el término "alcoxi" incluye el grupo -O-alquilo C-_.6 tal como metoxi, etoxi, propoxi , isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi , hexoxi , 2-hexoxi, 3 -hexoxi, 3 -metilpentoxi , y similares. "Alcoxi inferior" hace referencia a grupos alcoxi que tienen uno a cuatro carbonos.
Se entenderá que las selecciones para todos los grupos, incluyendo por ejemplo, alcoxi, tioalquilo, y aminoalquilo, se harán por alguien experto en la técnica para proporcionar compuestos estables.
El término "sustituido", como se usa en el presente documento, quiere decir que uno o más hidrógenos en el átomo o grupo designado están reemplazados por una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo no se supere. Cuando un sustituyente es oxo, o ceto, (es decir, =0) entonces están reemplazados dos hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos. A menos que se especifique otra cosa, los sustituyentes se nombran en la estructura del núcleo. Por ejemplo, se entenderá que cuando (cicloalquil) alquilo se enumere como un posible sustituyente, el punto de unión de este sustituyente a la estructura del núcleo esté en la parte alquilo. Los enlaces dobles de anillo, como se usan en el presente documento, son dobles enlaces que están formados entre dos átomos de anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N, o N=N) .
Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles sólo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables o útiles como intermedios de síntesis. Un compuesto de estructura estable quiere decir que implica un compuesto que es suficientemente fuerte para sobrevivir a aislamiento a partir de una mezcla de reacción a un grado de pureza útil, y a la subsiguiente formulación dentro de un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos ahora enumerados no contengan un grupo N-halo, S(0)2H, o S(0)H.
El término "cicloalquilo" hace referencia a grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas de anillos mono, bi o policíclicos . El cicloalquilo C3.7 está pensado para incluir grupos cicloalquilo C3 , C4, C5, C6, y C7. Los grupos cicloalquilo de ejemplo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, y similares. Como se usa en el presente documento, "carbociclo" o "resto carbocíclico" se pretende que signifique cualquier anillo de 3 , 4, 5, 6, o 7 miembros monocíclico o bicíclico estable, o cualquier anillo bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, o 13 miembros estable, cualquiera de los cuales puede ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado, o aromático. Ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3 , 3 , 0] biciclooctano, [4 , 3 , 0] biciclononano, [4 , 4 , 0] biciclodecano, [2 , 2 , 2] biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo, y tetrahidronaftilo (tetralina) . Como se muestra anteriormente, los anillos dotados de puentes están incluidos también en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2 , 2 , 2] biciclooctano) . Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique otra cosa, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y fenilo. Cuando se usa el término "carbociclo" , está pensado para incluir "arilo" . Un anillo dotado de puentes se da cuando uno o más átomos de carbono enlazan dos átomos no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Se destaca que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo bicíclico. Cuando un anillo está dotado de puentes, los sustituyentes enumerados para el anillo pueden estar también presentes en el puente.
El término "arilo" hace referencia a grupos hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico que tienen 6 a 12 átomos de carbono en la parte de anillo, tal como grupos naftilo y fenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido .
De acuerdo con ello, en compuestos de fórmula (I), el término "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclooctilo, etc., así como los siguientes sistemas de anillo, -co -co y similares, que pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquier átomo disponible del anillo/de los anillos. Los grupos cicloalquiiloo pprreerfeerridos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, El término "halo" o "halógeno" hace referencia a cloro, bromo, fluoro y yodo.
El término "haloalquilo" quiere decir un alquilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalquilo" incluye mono, bi, y trifluorometilo .
El término "haloalcoxi" quiere decir un grupo alcoxi que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalcoxi" incluye OCF3.
Así, ejemplos de grupos arilo incluyen: pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquier átomo de carbono o de nitrógeno disponible. Un grupo arilo preferido está opcionalmente sustituido con fenilo.
Los términos "heterocicloalquilo" , "heterociclo" , "heterocíclico" , o "heterociclilo" pueden usarse intercambiablemente y hacen referencia a grupos monocíclicos de 3- a 7- miembros no aromáticos sustituidos e insustituidos , grupos bicíclicos de 7- a 11- miembros, y grupos tricíclicos de 10- a 15- miembros, en los que al menos uno de los anillos tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) , teniendo este anillo que contiene heteroátomos preferentemente 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, y N. Cada anillo de un grupo tal que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o de azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno dado que el número total de heteroátomos en cada anillo es cuatro o menos, y adicionalmente siempre que el anillo contenga al menos un átomo de carbono. Los átomos de nitrógeno y de azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados . Los anillos condensados que completan los grupos bicíclico y tricíclico pueden contener sólo átomos de carbono y pueden ser saturados, parcialmente saturados o insaturados . El grupo heterociclo puede estar unido a un nitrógeno disponible o a un átomo de carbono. El término "heterociclo" incluye grupos "heteroarilo" . Según permita la valencia, si este anillo adicional es cicloalquilo o heterociclo está adicionalmente opcionalmente sustituido con =0 (oxo) .
Los grupos heterocíclicos monocíclicos ejemplares incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2 -oxopiperidilo , 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 1-piridonilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilo sulfóxido, tiamorfolinilsulfona, 1 , 3 -dioxolano y tetrahidro-1 , 1-dioxotienilo y similares. Los grupos heterociclo bicíclicos ejemplares incluyen quinuclidinilo . Los grupos heterociclilo monocíclicos adicionales incluyen El término "heteroarilo" hace referencia a grupos monocíclicos aromáticos de 5- o 6- miembros sustituidos e insustituidos de sustituidos, grupos bicíclicos de 9- o 10-miembros, y grupos tricíclicos de 11- a 14- miembros que tienen al menos un heteroátomo (0, S o N) en la menos uno de los anillos, teniendo este anillo que contiene heteroátomos preferentemente 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, y N. Cada anillo del grupo heterociclo tal que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o de azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno siempre que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos y que cada anillo contenga al menos un átomo de carbono. Los anillos condensados que completan los grupos bicíclico y tricíclico pueden contener sólo átomos de carbono y pueden ser saturados, parcialmente saturados o insaturados . Los átomos de nitrógeno y de azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados . Los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo totalmente aromático pero el otro anillo o los otros anillos condensados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo puede estar unido en cualquier nitrógeno disponible o en cualquier átomo de carbono de cualquier anillo. Según permita la valencia, si este anillo adicional es cicloalquilo o heterociclo está adicionalmente opcionalmente sustituido con =0 (oxo) .
Los grupos heteroarilo monocíclicos ejemplares incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares .
Los grupos heteroarilo bicíclicos ejemplares incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo y similares.
Los grupos heteroarilo tricíclicos ejemplares incluyen carbazolilo, bencindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.
En compuestos de formula (I), los grupos heteroarilo preferidos incluyen y similares, que pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquier átomo de carbono o de nitrógeno disponible.
A menos que se indique de otro modo, cuando se hace alusión a un arilo nombrado específicamente (por ejemplo, fenilo) , cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo) , heterociclo (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, y morfolinilo) o heteroarilo (por ejemplo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, y furilo) la alusión está pensada para incluir anillos que tengan 0 a 3, preferentemente 0-2, sustituyentes seleccionados de aquellos enumerados anteriormente para los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, según sea apropiado.
El término "carbociclilo" o "carbocíclico" hace alusión a un anillo monocíclico o bicíclico en el que todos los átomos de todos los anillos son carbonos. Así, el término incluye anillos cicloalquilo y anillos arilo. Los carbociclos monocíclicos tienen 3 a 6 átomos de carbono, aún más típicamente 5 ó 6 átomos de carbono. Los carbociclos bicíclicos tienen 7 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, dispuestas como un sistema [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6] biciclo, o 9 ó 10 átomos de carbono dispuestos como un sistema [5,6] o [6,6] biciclo. Ejemplos de carbociclos mono- y bicíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, l-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-l-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, l-ciclohex-3-enilo, fenilo y naftilo. El anillo carbocíclico puede estar sustituido en cuyo caso los sustituyentes están seleccionados a partir de aquellos enumerados anteriormente por grupos cicloalquilo y arilo.
El término "heteroátomos" incluirá oxígeno, azufre y nitrógeno.
Cuando se usa el término "insaturado" en el presente documento para referirse a un anillo o grupo, el anillo o grupo puede estar totalmente insaturado o parcialmente insaturado.
Por toda la memoria descriptiva, se pueden elegir grupos y sustituyentes de la misma por alguien experto en la técnica para proporcionar restos y compuestos estables y compuestos útiles como compuestos farmacéuticamente aceptables y/o compuestos intermedios útiles en elaborar compuestos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en una forma libre (con ninguna ionización) o pueden formar sales que están también dentro del alcance de esta invención. A menos que se indique otra cosa, se entiende que la referencia a un compuesto de la invención incluye referencia a la forma libre y a sales de la misma. El término "sal (es) " indica sales de ácidos y/o de bases formadas con ácidos o bases inorgánicos y/o orgánicos. Además, el término "sal (es) puede incluir iones híbridos (sales internas) , por ejemplo, cuando un compuesto de fórmula (I) , contiene tanto un resto básico, tal como una amina o piridina o anillo de imidazol, y un resto ácido, tal como un ácido carboxílico. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) , tales como, por ejemplo, sales metálicas y sales de amina aceptables en las que el catión no contribuya significativamente a la toxicidad o a la actividad biológica de la sal. Sin embargo, pueden ser útiles otras sales, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación que se pueden emplear durante la preparación, y así, se contemplan dentro del alcance de la invención. Se pueden formar sales de los compuestos de la fórmula (I) , por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización .
Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen acetatos (tales como aquellos formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético) , adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos , bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, camforatos, camforsulfonatos , ciclopentanopropionatos , digluconatos , dodecilsulfatos , etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos , glicerofosfatos , hemisulfatos , heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con bromuro de hidrógeno) , yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos , lactatos, maleatos (formados con ácido maleico) , metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico) , 2 -naftalenosulfonatos , nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos , fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como aquellos formados con ácido sulfúrico) , sulfonatos (tales como aquellos mencionados en el presente documento) , tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos , y similares.
Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio, y potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y de magnesio; bario, cinc, y aluminio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como trialquilaminas tales como trietilamina, procaína, dibencilamina , N-bencil -ß- fenetilamina , 1-efenamina, ?,?'-dibenciletileno-diamina, dehidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, diciclohexilamina o aminas y sales farmacéuticamente aceptables similares con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo) , dialquilsulfatos (por ejemplo, dimetilsulfatos , dietilsulfatos , dibutilsulfatos y diamilsulfatos) , haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo) , haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) , y otros. Las sales preferidas incluyen monoclorhidrato, hidrogenosulfato, metanosulfonato, fosfato o nitrato.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico sólido, adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales, sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" hace referencia a derivados de los compuestos revelados en los que el compuesto parental está modificado elaborando sales de ácidos o de bases del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas, y a sales alcalinas y orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílieos . Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formado, por ejemplo, de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, y nítrico; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, e isetiónico, y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto parental que contiene un resto básico o ácido por procedimientos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente , se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, etanol, isopropanol, o acetonitrilo . Las listas de sales adecuadas se encuentran en Re ington' s Pharmaceutical Sciences, 18th ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, la revelación del cual se incorpora por la presente mediante referencia.
Están contemplados todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención actual, bien en mezcla o bien en forma pura o sustancialmente pura. Los estereoisómeros pueden incluir compuestos que son isómeros ópticos a través de posesión de uno o más átomos quirales, así como compuestos que son isómeros ópticos en virtud de rotación limitada sobre uno o más enlaces (atropisómeros) . La definición de los compuestos de acuerdo con la invención abarca todos los estereoiómeros posibles y sus mezclas. Ello abarca particularmente las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen la actividad específica. Las formas racémicas se pueden redisolver por procedimientos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccionada, separación, o cristalización de derivados diestereoméricos o separación por cromatografía en columna quiral . Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener a partir de los racematos por procedimientos convencionales, tales como, por ejemplo, formación de sales con un ácido ópticamente activo seguida de cristalización.
La presente invención está pensada para incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos isotópicamente marcados de la invención pueden generalmente prepararse mediante técnicas convencionales conocidas por aquellos expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a aquellos descritos en el presente documento, usando un reactivo isotópicamente marcado en lugar del reactivo no marcado empleado de lo contrario.
Se contemplan también los profármacos y los solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco" indica un compuesto que, tras administración a un sujeto, sufre conversión por procedimientos metabólicos o químicos proporcionando un compuesto de fórmula (I) , y/o una sal y/o solvato del mismo. Cualquier compuesto que se convierta in vivo proporcionando el agente bioactivo (es decir, un compuesto de fórmula (I)) es un profármaco dentro del alcance y del espíritu de la invención. Por ejemplo, compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos hidrolizándose en el cuerpo proporcionando compuestos de fórmula (I) per se. Tales profármacos se administran preferentemente oralmente dado que la hidrólisis en muchos casos tiene lugar principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. La administración parenteral se puede usar cuando el éster per se es activo, o en aquellos casos en que la hidrólisis tiene lugar en la sangre. Ejemplos de ésteres fisiológicamente aceptables de compuestos de fórmula (I) incluyen alquibencilo C1.6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C^.g-alquilo C^.g, por ejemplo acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo, alcoxicarboniloxi C^.g-alquilo C^.g, por ejemplo metoxicarbonil -oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il) -metilo y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de las penicilinas y las cefalosporinas . Tales ésteres se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.
Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármacos. Para ejemplos de tales derivados profármacos, véanse : a) Design oí Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol . 112, páginas 309-396, editado por K. Widder, y col. (Academic Press, 1985); b) A Textbook oí Drug Design and Development , editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs," por H. Bundgaard, páginas 113-191 (1991) ; y c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol . 8, páginas 1-38 (1992), cada una de las cuales se incorpora en el presente documento mediante referencia.
Los compuestos de la fórmula (I) y las sales de los mismos pueden existir en su forma tautómera, en la que están transpuestos átomos de hidrógeno a otras partes de la molécula y se reordenan los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas consecuentemente. Se entenderá que todas las formas tautómeras, en la medida en que ellas puedan existir, están incluidas dentro de la invención. Adicionalmente , los compuestos de la invención tienen isómeros trans y cis.
Se entenderá adicionalmente que solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de Fórmula (I) están también dentro del alcance de la presente invención. Los procedimientos de solvatación se conocen generalmente en la técnica .
Utilidad Los compuestos de la invención modulan la actividad cinasa, incluyendo la modulación de Btk. Otros tipos de actividad cinasa que se pueden modular por los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, la familia Tec de compuestos, tales como Bmx, Btk, Itk, Txk y Tec, y mutantes de los mismos.
De acuerdo con ello, los compuestos de fórmula (I) tienen utilidad en tratar afecciones asociadas con la modulación de actividad cinasa, y particularmente con la inhibición selectiva de actividad de Btk o con la inhibición de Btk y de otras cinasas de la familia Tec tales como Itk. Tales afecciones incluyen enfermedades mediadas por linfocitos B en las que los niveles de citocinas están modulados como una consecuencia de la señalización intracelular . Además, los compuestos de fórmula (I) tienen selectividad ventajosa para actividad de Btk y otras cinasas de la familia Tec tales como Itk sobre la actividad Mk2 , preferentemente de al menos 20 veces a aproximadamente 1.000 veces más selectivos.
Como se usan en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" comprenden el tratamiento de un estado morboso en un mamífero, particularmente un ser humano, e incluyen: (a) evitar o retardar la aparición del estado morboso en un mamífero, en particular, cuando tal mamífero está predispuesto al estado morboso pero aún no ha sido diagnosticado como que lo tiene; (b) inhibir el estado morboso, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) lograr una reducción total o parcial de los síntomas del estado morboso, y/o aliviar, mejorar, disminuir, o curar la enfermedad o trastorno y/o sus síntomas.
En vista de su actividad como inhibidores selectivos de Btk o Btk y otra cinasa de la familia Tec tal como Itk, los compuestos de Fórmula (I) son útiles en tratar afecciones asociadas con citocinas que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, asma, enfermedad de injerto frente a hospedador, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades autoinmunes tales como enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, soriasis; trastornos óseos destructivos tales como enfermedad de resorción ósea, osteoartritis , osteoporosis , trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple; trastornos proliferativos tales como leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica; trastornos angiogénicos tales como trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovascularización ocular, y hemangiomas infantiles; enfermedades infecciosas tales como sepsis, choque séptico, y Shigellosis; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa causada por daño traumático, enfermedades oncológicas y virales tales como melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, e infección con VIH y retinitis de CMV, SIDA, respectivamente.
Más particularmente, las afecciones o enfermedades específicas que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda o crónica) , asma, alergias, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis , artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoimnune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, soriasis, enfermedad de injerto frente a hospedador, reacción inflamatoria inducida por endotoxina, tuberculosis, aterosclerosis , degeneración muscular, caquexia, artritis soriática, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis rubeólica, sinovitis aguda, enfermedad de las células ß pancreáticas; enfermedades caracterizadas por infiltración neutrófila masiva; espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, rechazos de alotransplantes, fiebre y mialgias debidas a la infección, caquexia secundaria a infección, formación mieloide, formación de tejido de cicatrices, colitis ulcerosa, piresis, gripe, osteoporosis, osteoartritis , leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, sepsis, choque séptico, y Shigellosis ; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa causada por herida traumática; trastornos angiogénicos incluyendo tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades virales incluyendo infección de hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C) , infección con VIH y retinitis de CMV, SIDA, ARC o malignidad, y herpes; apoplejía, isquemia miocardial, isquemia en ataques cardiacos de infarto, hipoxia de órganos, hiperplasia vascular, reperfusión cardiaca y renal, trombosis, hipertrofia cardiaca, agregación plaquetaria inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, afecciones relacionadas con endoperoxidasa sintasa-2 de prostaglandinas , y pénfigo vulgar. Los procedimientos preferidos de tratamiento son aquellos en los que la afección está seleccionada de Crohn y colitis ulcerosa, rechazo de aloinjerto, artritis reumatoide, soriasis, espondilitis anquilosante, artritis soriática, y pénfigo vulgar. Alternativamente los procedimientos preferidos de tratamiento son aquellos en los que la afección está seleccionada de daño por reperfusión isquémica, incluyendo el daño por reperfusiones de isquemia cerebral que surge de infarto de miocardio. Otro procedimiento preferido de tratamiento es uno en el que la afección es mieloma múltiple.
Además, los inhibidores de cinasa de la presente invención inhiben la expresión de proteínas proinflamatorias inducibles tales como prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2) , también denominada como ciclooxigenasa-2 (COX-2) . De acuerdo con ello, las afecciones asociadas con Btk adicionales incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, tales como dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor causado por cáncer, dolor dental y dolor de artritis. Los compuestos de la invención también se pueden usar para tratar infecciones virales veterinarias, tales como infecciones por lentivirus, incluyendo, pero no limitadas a virus de infección de anemia equina; o infecciones por retrovirus, incluyendo virus de la inmunodefieieneia felina, virus de la inmunodeficiencia bovina, y virus de la inmunodeficiencia canina.
Cuando los términos "afección asociada con Btk" o "enfermedad o trastorno asociado con Btk" se usan en el presente documento, se pretende que cada uno abarque todas las afecciones identificadas anteriormente como si se repitieran en toda su extensión, así como cualquier otra afección que esté afectada por la actividad de la Btk cinasa.
La presente invención proporciona así procedimientos para tratar tales afecciones, que comprenden administrar a un sujeto en necesidad de las mismas una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo. "Cantidad terapéuticamente eficaz" está pensada para incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra sola o en combinación para inhibir Btk y otras cinasas de la familia Tec y/o para tratar enfermedades.
Los procedimientos para tratar afecciones asociadas con la Btk cinasa pueden comprender administrar compuestos de Fórmula (I) solos o en combinación entre sí y/o con otros agentes terapéuticos adecuados útiles en tratar tales afecciones. De acuerdo con ello, "cantidad terapéuticamente eficaz" está pensada también para incluir una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados que es eficaz para inhibir Btk y/o tratar enfermedades asociadas con Btk.
Ejemplos de tales otros agentes terapéuticos incluyen corticosteroides , rolipram, calfostina, fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas (CSAID) , Interleucina-10 , glucocorticoides , salicilatos, óxido nítrico, y otros inmunosupresores ; inhibidores de translocación nuclear, tales como deoxispergualina (DSG) ; fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides tales como prednisona o dexametasona ; agentes antivirales tales como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, Prograf ) ; fármacos citotóxicos tales como azatioprina y ciclofosfamida ; inhibidores de TNF-OC tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble, y rapamicina (sirolimus o Rapamune) o derivados de los mismos.
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en el Vademécum (PDR) o por el contrario como se determina por alguien de experiencia normal en la técnica. ¦ En los procedimientos de la presente invención, tal (es) otro(s) agente (s) terapéutico (s) se puede (n) administrar antes de, simultáneamente con, o después de la administración de los compuestos de la invención. La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas a la cinasa Btk, incluyendo afecciones mediadas por IL-1, IL-6, IL-8, IFNy y TNF-OC, como se describe anteriormente.
Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se describen anteriormente y se pueden formular, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseada (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromas, etc.) de acuerdo con técnicas tales como aquellas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica.
De acuerdo con ello, la presente invención incluye adicionalmente composiciones que comprenden uno o más compuestos de Fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable .
Un "vehículo farmacéuticamente aceptable se refiere a medios aceptados generalmente en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos para animales, en particular mamíferos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formularon de acuerdo con una serie de factores bien dentro de la competencia de aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Estos incluyen sin limitación el tipo y la naturaleza del agente activo que se está formulando; el sujeto al que se va a administrar la composición que contiene los agentes; la vía de administración deseada de la composición; y la indicación terapéutica que se toma como objetivo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto medios líquidos acuosos como medios líquidos no acuosos, así como una diversidad de formas farmacéuticas sólidas y semisólidas. Tales vehículos pueden incluir una serie de ingredientes y aditivos diferentes además del agente activo, estando tales ingredientes adicionales incluidos en la formulación por una diversidad de razones, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidas por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Se encuentran descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados, y de factores implicados en su selección, en una diversidad de fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17a ed., 1985, que se incorpora en el presente documento mediante referencia en su totalidad.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse mediante cualesquiera medios adecuados para la afección a tratarse, que pueden depender de la necesidad de tratamiento específico de sitio o de cantidad de fármaco a administrarse. La administración tópica se prefiere generalmente para enfermedades relacionadas con la piel, y se prefiere tratamiento sistémico para afecciones cancerosas o precancerosas , aunque se contemplan otros modos de administración. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar oralmente, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, o formulaciones líquidas incluyendo jarabes; tópicamente, tal como en forma de soluciones, suspensiones, geles o pomadas; sublingualmente ; bucalmente; parenteralmente , tal como . fxor . técnicas de inyección o infusión subcutáneas, intravenosas, intramusculares o intraesternales (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles) ; nasalmente tal como por pulverizador de inhalación; tópicamente, tal como en forma de una crema o pomada; rectalmente tal como en forma de supositorios; o liposómicamente . Se pueden administrar formulaciones en monodosis que contienen vehículos o diluyentes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Los compuestos pueden administrarse en una forma adecuada para liberación inmediata o liberación prolongada. La liberación inmediata o la liberación extendida puede - lograrse con composiciones farmacéuticas adecuadas o, particularmente en el caso de liberación prolongada, con dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas.
Composiciones ejemplares para administración tópica ® incluyen un vehículo tópico tal como PLASTIBASE (aceite mineral gelificado con polietileno) .
Las composiciones ejemplares para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para conferir masa, ácido algínico o alginato de sodio como un agente de suspensión, metilcelulosa como un potenciador de viscosidad, y agentes edulcorantes o aromatizantes tales como aquellos conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/o otros excipientes, aglutinantes, extensores, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como aquellos conocidos en la técnica. Los compuestos de la invención pueden también estar administrados oralmente por administración sublingual y/o bucal, por ejemplo, con comprimidos moldeados, prensados, o secados en frío. Las composiciones ejemplares pueden incluir diluyentes de disolución rápida tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas . También pueden estar incluidos en tales formulaciones excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (AVICEL*) o polietilenoglicoles (PEG) ; un excipiente apara ayudar a adhesión mucosa tal como hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , celulosa de carboximetil sodio (SCMC) , y/o copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, GANTREZ®) ; y agentes para controlar la liberación tales como copolímero poliacrílico (por ejemplo, CARBOPOL 934ß) . Se pueden añadir también lubricantes, agentes deslizantes, aromas, agentes colorantes y estabilizadores para facilidad de fabricación y uso.
Las composiciones ejemplares para aerosol nasal o administración de inhalación incluyen soluciones que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para potenciar la absorción y/o biodisponibilidad, y/o otros agentes solubi 1 i zadore s o dispersantes tales como aquellos conocidos en la técnica .
Las composiciones ejemplares para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes parenteralmente aceptables, no tóxicos adecuados, tales como manitol, 1 , 3 - utanodiol , agua, solución de Ringer, una solución de cloruro de sodio isotónica, u otros agentes dispersantes o humectantes y de suspensión adecuados, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico.
Las composiciones ejemplares para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, excipientes no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, ásteres de glicéridos sintéticos o polietilenoglicoles , que son sólidos a temperaturas ordinarias pero que se licúan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
La cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención puede determinarse por alguien de experiencia ordinaria en la técnica, e incluye cantidades de dosificación ejemplares para un mamífero de aproximadamente 0.05 a 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg,- 250- 1000 mg/kg de peso corporal de compuesto activo por día, que puede administrarse en una dosis individual o en la forma de dosis divididas individuales, tales como de 1 a 4 veces por día. Se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto en particular puede variarse y dependerá de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción de ese compuesto, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, y gravedad de la afección particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, lo más preferentemente especies de mamíferos tales como seres humanos, y animales domésticos tales como perros, gatos, caballos, y similares. Así, cuando el término "paciente" se usa en el presente documento, se pretende que este término incluya todos los sujetos, más preferentemente especies de mamíferos, que están afectados por mediación de niveles de enzimas Btk.
Ensayos biológicos Ensayo de enzima Btk humana recombinante A placas de 384 pocilios de fondo en V se añadieron compuestos de prueba, Btk humana recombinante (1 nM, Invitrogen Corporation) , péptido marcado con fluoresceína (1.5 µ?) , ATP (20 µ?) , y amortiguador de ensayo (HEPES 20 mM a pH 7.4, MgCl2 10 mM, Brij35 al 0.015% y DTT 4 mM en DMSO al 1.6%) , con un volumen final de 30 µ? . Después de incubar a temperatura ambiente durante 60 min, la reacción se finalizó añadiendo 45 µ? de EDTA 35 mM a cada muestra. La mezcla de reacción se analizó en el Caliper LabChip 3000 (Caliper, Hopkinton, MA) por separación electroforét ica del sustrato fluorescente y del producto fosforilado. Los datos de inhibición se calcularon por comparación con reacciones sin control enzimático para inhibición del 100% y a controles no inhibidores para inhibición del 0%. Las curvas de respuesta a dosis se generaron para determinar la concentración requerida que inhibe el 50% de la actividad cinasa (CI50) . Se disolvieron los compuestos a 10 mM en dimetilsulf óxido (DMSO) y se evaluaron a once concentraciones .
Los ejemplos descritos más adelante tienen una CI50 de = 10 µ? en el ensayo de BTK descrito anteriormente .
Usando este ensayo, se determinaron los valores de CI50 de los siguientes compuestos . Véase Tabla 1.
Tabla 1. 10 20 25 5-2 0.016 5-7 0.018 5-9 0.0019 5-16 0.018 5-19 0.017 5-42 0.015 5-44 0.016 5-58 0.0022 5-62 0.017 5-69 0.002 5-73 0.018 5-86 0.91 10 8-3 0.016 10-2 4.5 10-3 4.9 10-4 0.017 11-1 0.015 12-1 0.018 17-1 1.1 15 19-1 0.017 20-1 0.51 24-1 0.017 24-17 0.015 24-33 0.47 24-34 0.41 31-2 0.70 31-3 1.5 33-1 0.0019 34-2 0.0020 38-2 0.0021 38-3 0.0014 39-4 0.0017 41-1 0.016 47-2 4.2 48-2 1.7 50-3 1.3 51-1 0.40 51-4 1.6 52-1 0.52 52-2 0.52 54-7 0.83 57-3 0.0021 57-13 0.015 57-16 0.0021 57-18 0.0022 57-20 0.015 57-37 0.0018 60-1 0.018 61-2 0.0022 66-2 0.016 66-16 0.0020 66-34 0.016 66-37 0.015 67-1 0.0022 70-2 0.0022 70-3 0.0023 70-5 0.0016 20 70-6 0.00080 70-9 0.0015 70-10 0.0010 70-1 1 0.0014 70-12 0.0013 70-13 0.00070 25 70-14 0.00090 73-1 0.54 75-3 0.0011 76-2 0.0013 76-10 0.018 76-15 0.0024 76-18 0.0018 76-25 0.0029 76-32 0.0032 76-41 0.018 76-44 0.018 76-51 0.0014 77-2 0.0019 78-2 0.0016 79-2 0.0169 79-3 0.015 79-4 0.016 80-1 0.0019 81-3 0.0019 81-15 0.0039 81-20 0.0022 82-1 0.0019 83-3 0.0014 83-4 0.0011 Ensayo de proliferación celular de ratón esplénico B Se molieron bazos de ratones Balb/c (< 12 semanas de edad) a través de tamices y se separaron los eritrocitos de los esplenocitos con amortiguador de lisis RBC (Sigma- Aldrich Chemical Co, San Luís, MO) . Los linfocitos T se redujeron por incubación en columnas de lana de nailon (Wako, Richmond, VA) . Los linfocitos B esplénicos resultantes preparados de esta manera fueron rutinariamente CD19+ en más del 90% según se midió por análisis de FACS . Se añadieron linfocitos B (1 X 105 células por pocilio) a diluciones en serie de compuestos por triplicado en placas de fondo plano de 96 pocilios en RPMI 1640 (Invitrogen, Grand Island, NY) , suplementadas con suero de ternera fetal inactivado por calor al 10% (FCS, Summit Biotechnology, Fort Collins, CO) , que contiene L-glutamina al 1% (Invitrogen) , 50 pg/ml de gentamicina (Invitrogen) y ß-mercaptoetanol 5 X 10"M (Sigma-Aldrich) . Las células se estimularon con 10 g/ml de fragmento F(ab' )2 de IgM anti-IgGP de ratón de cabra Affinipure (Jackson Immunoresearch, West Grove, PA) . Se incubaron los cultivos durante 72 horas, y se sometieron a un pulso durante las últimas 6 horas con un µ^/??s???? de 3 [H] -timidina (PerkinElmer, Boston, MA) antes de recoger en un cosechador de células Packard (PerkinElmer) , y se contaron por centelleo líquido en un Packard TopCount NXT (PerkinElmer) . Se encontró que los análogos más potentes eran activos por debajo de 1 µ?.
Ensayo de proliferación de linfocitos B amigdalinos humanos Se escindieron amígdalas de pacientes que se sometieron a amigdalectoraía rutinaria. El tejido de las amígdalas se picó, se molió a través de tamices y se aislaron las células mononucléares en gradientes de densidad de ficol (Medios de Separación de Linfocitos; Mediatech Inc., Herndon, VA) . Se redujeron los linfocitos T de las células mononucléares mediante formación de rosetas con eritrocitos de ove a (SRBC, Colorado Serum Company; Denver, CO) . Los linfocitos B amigdalinos preparados por este procedimiento fueron rutinariamente CD19+ en más del 90% según se midió por análisis de FACS . Se añadieron linfocitos B (I X 105 células por pocilio) a diluciones seriadas de compuestos por triplicado en placas de fondo plano de 96 pocilios en RPMI 1640, (Invitrogen, Grand Island, NY) , suplementadas con suero de ternera fetal al 10% inactivado con calor (FCS, Summit Biotechnology, Fort Collins, CO) , y que contiene antibiótico/antimicótico (Invitrogen, dilución 1:100) y gentamicina (Invitrogen, 5 µg/ml) . Las células se estimularon con 40 µg/ml de Fragmento F(ab')2 de IgG + IgM anti-Humano de Cabra Affinipure (Jackson Immunoresearch, West Grove, PA) en un volumen total de 0.2 mi . Se incubaron los cultivos durante 72 horas, y se sometieron a un pulso durante las últimas 6 horas con un µ??/??????? de 3 [H] -timidina (PerkinElmer, Boston, MA) antes de recoger en un cosechador de células Packard (PerkinElmer) , y se contaron por centelleo líquido en un Packard TopCount NXT (PerkinElmer) .
Ensayo de fosforilación de Btk Se incubaron células de Ramos (~6 x 106 células/ml) en presencia de inhibidores de Btk durante 1 hora a 37°C antes de estimularse con IgM+IgG anti-humano (fragmento F(ab' )2f Jackson ImmunoResearch, número de catálogo: 09-006- 127) a 50 µg/ml durante exactamente 2 minutos a 37°C. Las células se fijaron inmediatamente añadiendo un volumen igual de amortiguador I BD PhosFlow Fix (BD Biosciences, número de catálogo: 557870) precalentado a la suspensión celular. Después de incubar a 37°C durante 10 minutos, las células se lavaron una vez con 3 mi de amortiguador de lavado de FACS (FBS/PBS al 1%) y se permeabilizaron añadiendo 0.5 mi de amortiguador III BD™ Phosflow Perm (BD Biosciences, número de catálogo 558050) e incubando durante 30 minutos en hielo. Las células se lavaron dos veces adicionales con 3 mi de amortiguador de lavado de FACS, se resuspendieron en 100 µ? de amortiguador de lavado de BD FACS, se tiñeron con 20 µ? de Alexa647 anti-Btk (pY551) (BD Biosciences, número de catálogo 558134), se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos en la oscuridad, y se lavaron una vez con 3 mi de amortiguador de lavado de FACS. Las células se resuspendieron en 400 µ? de amortiguador de lavado de FACS y se analizaron usando FACSCalibur (BD Biosciences) . Los datos de intensidad fluorescente mediana (MFI) en datos de Alexa 647 (FL-4) se recogieron y usaron para cálculos de inhibición.
Ensayo de FLIPR de Ramos Se añadieron linfocitos B de Ramos RAI (ATCC CRL-1596) a una densidad de 2 x 106 células/ml en RPMI menos rojo fenol (Invitrogen 11835-030) y HEPES 50 mM (Invitrogen 15630-130) conteniendo BSA al 0.1% (Sigma A8577) a una mitad del volumen de amortiguador cargado con calcio (kit de masa de BD para ensayos sensibles a probenecid, número 640177) y se incubaron a temperatura ambiente en la oscuridad durante 1 hora. Se centrifugaron células cargadas con tinción (Beckmann GS-CKR, 1200 rpm, TA, 5 minutos) y se resuspendieron en RPMI a TA menos rojo fenol con HEPES 50 mM y FBS al 10% a una densidad de 1 x 106 células/ml. Se aplicaron alícuotas de 150 µ? (150.000/pocillo) en placas de ensayo revestidas de poli-D-lisina de 96 pocilios (BD 35 4640) y se centrifugaron brevemente (Beckmann GS-CKR a 800 rpm, 5 minutos, sin freno) .
Se añadieron 50 µ? de diluciones de compuestos en DMSO al 0.4%/RPMI menos rojo fenol + HEPES 50 mM + FBS al 10% a los pocilios y la placa se incubó a TA en la oscuridad durante 1 hora. Las placas de ensayo se centrifugaron brevemente como anteriormente antes de medir niveles de calcio.
Usando el FLIPR1 (Molecular Devices) , las células se estimularon añadiendo IgM antihumana de cabra (Invitrogen AHI0601) a 2.5 g/ml. Se midieron cambios en concentraciones de calcio intracelulares durante 180 segundos y el porcentaje de inhibición se determinó en relación a niveles de calcio pico en presencia de estimulación solamente . La actividad biológica de ciertos compuestos según se valora usando este ensayo se muestra en la Tabla 2 .
Tabla 2 .
Ejemplo IC50 para ensayo FLIPR de Inhibición de Ramos, µ? 3-61 3.0 3-62 2.9 3-65 1.2 3-66 1.4 3-92 1.4 3-98 1.9 3-120 1.3 3-121 1.5 5-48 1.4 8-1 5.4 11-6 0.28 38-3 0.023 62-1 0.25 66-5 0.26 66-10 0.27 66-14 0.26 66-39 0.26 66-40 0.27 70-13 0.011 70-14 0.014 75-3 0.016 76-7 0.24 76-15 0.048 76-25 0.014 76-26 0.018 76-32 0.038 76-43 0.26 76-49 0.014 76-51 0.017 80-2 0.016 81-1 0.015 81-7 0.26 81-14 0.021 81-15 0.042 82-1 0.017 Ensayo del Indicador NFAT-bla RAI Los linfocitos B de Ramos que contienen una integración estable de un gen indicador de beta-lactamasa bajo el control de un elemento de respuesta a NFAT (NFAT-Jbla RAI, Invitrogen, K1434) se incubaron a una densidad de 100 x 103 células/pocilio con compuestos de prueba a 37°C durante 30 min antes de estimulación con F(ab' )2 de ig antihumano (Jackson ImmunoResearch, 109-006-129) a 2.5µg/ml durante 4.5 horas a 37°C. Después de estimulación, se añadió sustrato LiveBLAzer™-FRET BG (CCF2/AM, o CCF4/AM, Invitrogen) a cada pocilio y se incubó durante 90 min a temperatura ambiente en la oscuridad. Las placas de ensayo se leyeron en un LJL Analyst, con valores de emisión en bruto sustraídos de un sustrato que contiene medios-sólo blanco en medios de ensayo (sin ninguna célula) . Se usaron las relaciones de emisión de 460 nm/530 nm (excitación a 405 nm) para calcular la cantidad de estimulación.
Prueba de antígeno KLH y medida de anticuerpos Se inmunizaron intraperitonealmente (IP) ratones BALB/c hembra (6-8 semas de edad) con 250 µ9 de hemocianina de lapa de California (KLH) (Pierce, Rockford, IL) en medio salino tamponado con fosfato (PBS) . Se administró dosis a ratones en grupo apropiados según se indica. Se recogió sangre 14 días tras la inmunización, el suero se separó y se analizó para valoraciones de IgG anti KHL por ELISA. Brevemente, se recubrieron placas de 96 pocilios con KLH en PBS, se bloquearon, y se añadieron diluciones en serie de compuestos de prueba. Los anticuerpos anti-KLH se detectaron usando anticuerpo específico para IgG de ratón conjugado con peroxidasa de rábano picante (Southern Biotechnology Associates, Birmingham, AL) y el sistema de sustrato de peroxidasa TMB (Kirkegaard and Perry Laboratories, Gaithersburg, MD) . Se cuantificaron densidades ópticas de placas desarrolladas el un lector de placa de ELISA de SpectraMax Plus (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) . Cuando se administra dos veces al día, el compuesto de Ejemplos 76-15 inhibió la respuesta de IgG anti-KLH en un 20% y en un 56% a 10 mg/kg y a mg/kg, respectivamente.
Procedimientos de preparación Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse por la ruta esquematizada en el Esquema de reacción 1. Un ácido 2 -hidrazinobenzoico 1-1 (donde X bien es el sustituyente A de Fórmula (I) o bien es un precursor adecuado a tal sustituyente, tal como bromo) puede reaccionar con una ciclohexanona adecuada 1-2 (donde Y representa bien el/los sustituyente (s) Di y/o D2 de Fórmula (I) o bien un precursor para tal sustituyente (s) ) en un disolvente apropiado con un catalizador adecuado, por ejemplo etanol con ácido clorhídrico, o ácido acético (en cuyo caso el disolvente puede servir también como el catalizador) , a una temperatura adecuada (por ejemplo, la temperatura de reflujo del disolvente) para proporcionar el derivado de tetrahidrocarbazol correspondiente 1-3 (donde las líneas discontinuas representan enlaces simples) . Esta reacción se conoce comúnmente como la síntesis de indol de Fischer, y se conoce bien en la bibliografía química (por ejemplo, véase J. Kamata y col., Chem. Pharm. Bull. 2004, 52, 1071) . Alternativamente, la síntesis de indol de Fischer se puede llevar a cabo en dos etapas consecutivas: 1-1 puede reaccionar con 1-2 según condiciones adecuadas (tales como en un disolvente adecuado tal como etanol o agua, opcionalmente con un catalizador adecuado tal como ácido p-toluenosulfónico) para formar la hidrazona 1-4, que se puede hacer reaccionar después adicionalmente en condiciones adecuadas (por ejemplo, etanol con ácido clorhídrico, ácido acético con cloruro de cinc, o ácido trifluoroacético) para formar 1-3 (por ejemplo, véanse J. Lancelot y col., Chem. Pharm. Bull . 1983, 31, 2652; X. Li y R. Vince, Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 2942; o G. Romeo y col., Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 5211) .
Esquema de Reacción 1.
Los materiales de partida mostrados en el esquema de reacción 1 pueden prepararse usando procedimientos conocidos en la bibliografía química. Por ejemplo, el compuesto 1-1 se puede preparar a partir del ácido antranílico correspondiente (véase, por ejemplo, L. Street y col., J. Med. Chem. 1993, 36, 1529). Como otro ejemplo, el compuesto 1-2 donde Y es etoxicarbonilo unido en la posición 3 puede prepararse a partir de 3-hidroxibenzoato de etilo (véase, por ejemplo, J. Hirsch y col., Org. Chem. 1986, 51, 2218. ) Si se desea, el tetrahidrocarbazol 1-3 (donde las líneas discontinuas representan enlaces simples) se puede convertir al carbazol 1-3 (donde las líneas discontinuas representan enlaces dobles) por tratamiento según condiciones oxidantes adecuadas, por ejemplo por tratamiento con 2,3-dicloro-5 , 6-dicianobenzoquinona en un disolvente adecuado tal como tolueno, a una temperatura adecuada (por ejemplo, véase J. Kamata y col., Chem. Pharm. Bull . 2004, 52, 1071). Esta conversión de un tetrahidrocarbazol en un carbazol se puede llevar a cabo en una secuencia diferente con las otras transformaciones sintéticas esquematizadas en el esquema de reacción 1, por ejemplo en la fase de la estructura 1-5 ó 1-6.
El ácido carboxílico 1-3 se puede convertir en la carboxamida 1-5 usando procedimientos bien conocidos en la bibliografía química, por ejemplo por conversión de 1-3 al ácido clorhídrico por tratamiento con cloruro de oxalilo o cloruro de sulfonilo, seguido por tratamiento con amoniaco; o por tratamiento con amoniaco en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como carbodiimida o clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) - ' -etilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol o l-hidroxi-7-azabenzotriazol .
En el caso en que X es un precursor adecuado para A, tal como bromo, 1-5 se puede convertir a 1-6 usado procedimientos conocidos en la bibliografía. Por ejemplo, 1-5 (X = Br) se puede calentar con piperidina para proporcionar 1-6 (A = 1-piperidilo) . Además, 1-5 (donde X = Br) se puede convertir a 1-6 (A = por ejemplo, un grupo aromático tal como fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo opcionalmente sustituidos, o similares) por tratamiento con un ácido arilborónico adecuado o con un éster de ácido arilborónico adecuado en presencia de un catalizador adecuado tal como (1, 11 -bis (difenilfosfino) ferroceno) dicloropaladio o tetraquis (trifenilfosfina) paladio, con una base adecuada tal como carbonato de potasio, o fosfato de tripotasio en un disolvente adecuado o en una mezcla de disolventes adecuada, tales como tolueno, 1,4-dioxano, o tolueno-etanol-agua. Esta reacción, conocida comúnmente como el acoplamiento de Suzuki, se conoce bien en la bibliografía química. Alternativamente, el compuesto 1-5 (X = Br) puede convertirse a un éster de boronato 1-7 (donde B(OR')2 es, por ejemplo, 4,4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-ilo) , por ejemplo por tratamiento con 4, 4, 41 , 41 , 5, 5, 5 ' , 5 ' -octametil-2, 21 -bi (1, 3 , 2-dioxaborolano) en la presencia de una combinación adecuada de catalizador y ligando, tal como tris (dibencilidenoacetona) dipaladio y triciclohexilfosfina, con una base adecuada tal como acetato de potasio, en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano (véase, por ejemplo, L. ang, y col., J. Med. Chem. 2007, 50, 4162) . El éster boronato 1-7, o el ácido borónico derivado 1-7 (R' = H) preparado por hidrólisis del éster boronato usando procedimientos conocidos en la bibliografía, se puede convertir a compuesto 1-6 usando la reacción de acoplamiento de Suzuki o una reacción similar como se describe anteriormente para la conversión directa de 1-5 a 1-6.
Muchos ácidos borónicos y ásteres boronato adecuados para usar en la conversión de 1-5 a 1-6 (donde A es un grupo arilo o heteroarilo) están disponibles comercialmente, o pueden prepararse a partir de derivados de arilo o de heteroarilo tales como bromuros, cloruros o trifluorometanosulfonatos usando procedimientos conocidos en la bibliografía, por ejemplo como se describe anteriormente para la conversión de 1-5 a 1-7. Tales bromuros, cloruros o trifluorometanosulfonatos bien están disponibles comercialmente, o bien se conocen en la bibliografía química, o bien se pueden preparar usando transformaciones sintéticas bien conocidas.
En algunos casos puede ser deseable convertir la amida primaria de estructura 1-5 en un grupo funcional diferente, por ejemplo para evitar reacciones indeseadas o para potenciar solubilidad para transformaciones de síntesis subsiguientes. Un ejemplo se muestra el esquema de reacción 2. Se puede convertir el compuesto 2-1 (equivalente al compuesto 1-5 en el esquema de reacción 1) al nitrilo correspondiente 2-2, por ejemplo por tratamiento según condiciones adecuadas con oxicloruro de fósforo. El compuesto 2-2 (X = Br) puede convertirse después en el compuesto 2-4, bien directamente o por conversión directa en un éster boronato intermedio o bien en un ácido borónico 2-3, como se describe anteriormente, seguida por hidrólisis del nitrilo 2-4 a la carboxamida 2-5 usando procedimientos conocidos en la bibliografía química .
Esquema de reacción 2. manipulación de sustituyentes en los compuesto de Fórmula (I) se puede llevar a cabo usando una diversidad de procedimientos que se conocen bien en la bibliografía química. Por ejemplo, como se muestra en el esquema de reacción 3, si el sustituyente Y en compuesto 1-5 (donde X es bien A de Fórmula (I) o bien un precursor para A) es un éster tal como un éster etílico (compuesto 3-1) , este éster se puede convertir en otro sustituyente, por ejemplo por hidrólisis al ácido 3-2 correspondiente, por ejemplo usando una base tal como hidróxido de litio o hidróxido de sodio en agua, seguido por conversión en la amida 3-3 usando cualquiera de una amplia diversidad de procedimientos bien conocidos en la bibliografía química. 3-3 squema de reacción muestran otros ejemplos de manipulación de un sustituyente en el esquema de reacción 4. Un éster tal como el éster etílico (compuesto 4-1) se puede convertir en un alcohol, aldehido o cetona usando procedimientos de síntesis estándar bien conocidos en la bibliografía. Por ejemplo, el tratamiento del éster con un agente reductor tal como hidruro de litio aluminio puede proporcionar el carbinol primario 4-2. Alternativamente, el éster se puede convertir en un carbinol terciario 4-3 (donde R y R' son el mismo) por tratamiento con un reactivo organometálico apropiado tal como un haluro de alqui lmagnes io o un alquillitio. Alternativamente, el éster se puede convertir a una cetona 4-4, por ejemplo por hidrólisis al ácido carboxílico, conversión a una N, O-dialquilhidroxamida y tratamiento de este intermedio con un reactivo organometálico apropiado. Una cetona 4-4 se puede convertir a un alcohol terciario 4-3 (donde R y R' son el mismo o diferente) por tratamiento con un reactivo organometálico apropiado, o a un alcohol secundario 4-5 por tratamiento con un agente reductor tal como borohidruro de sodio o hidruro de litio aluminio. Alternativamente, un alcohol primario 4-2 se puede convertir a un aldehido 4-6, que se puede convertir a un alcohol secundario 4-5 por tratamiento con un reactivo organometálico apropiado.
Esquema de reacción 4.
Otros ejemplos de manipulación de un sustituyente se muestran en el esquema de reacción 5, que hacen uso de transformaciones bien conocidas en la bibliografía química. Por ejemplo, un carbinol 5-1 (donde R y R' pueden ser, por ejemplo, hidrógeno o alquilo; derivados de un éster usando las transformaciones ejemplificadas en el esquema de reacción 4) se pueden convertir a un éter 5-2 (R1 = por ejemplo alquilo) por tratamiento con un agente alquilante tal como un haluro de alquilo o trifluorometanosulfonato de alquilo en presencia de una base tal como hidruro de sodio, o por tratamiento con un carbinol I^OH en presencia de un catalizador tal como ácido trifluoroacético . Alternativamente, se puede convertir un carbinol 5-1 en un éster 5-3 (R2 = por ejemplo alquilo o arilo) o un carbamato 5-3 (R2 = por ejemplo alquilamino o dialquilamino) por tratamiento con un agente acilante tal como un anhídrido de ácido, cloruro de ácido o cloruro de carbamilo en presencia de una base tal como una trialquilamina o piridina, o por tratamiento con un ácido en presencia de un agente de acoplamiento tal como carbodiimida o clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) -N1 -etilcarbodiimida, y 1-hidroxibenzotriazol o l-hidroxi-7-azabenzotriazol . Alternativamente, un carbinol 5-1 se puede convertir en un derivado 5-4, donde X es un grupo saliente tal como bromuro, metanosulfonato, toluenosulfonato o trifluorometanosulfonato . El compuesto 5-4 puede convertirse después en una amina 5-5 (donde R3 y R4 son por ejemplo hidrógeno, alquilo o arilo, o R3 y R4 forman un anillo heterocíclico) por tratamiento con una amina HNR3R4 apropiada. Alternativamente, el compuesto 5-4 se puede convertir en una amina primaria 5-5 (donde R3 y R4 son ambos hidrógeno) por tratamiento con azida de sodio para proporcionar 5-4 (donde X es N3) seguido por tratamiento con un agente reductor tal como trifenilfosfina en presencia de agua (comúnmente conocido como reducción de Staudinger) . El compuesto 5-4 puede convertirse también en un derivado heterocíclico 5-6, por ejemplo por tratamiento con un heterociclo ZH bajo condiciones apropiadas. Ejemplos de Z en estructura 5-6 son 2-oxopirrolidin-l-ilo, 2-oxopiperidin-l-ilo, pirazol-l-ilo e imidazol-l-ilo . 5-6 5-5 Esquema de reacción 5 .
Otros ejemplos de manipulación de un sustituyente se muestran en el esquema de reacción 6 , que hace uso de transformaciones bien conocidas en la bibliografía química. Por ejemplo, un carbinol 6-1 que tiene al menos un hidrógeno beta para el grupo hidroxilo (donde R, R1 y R" pueden ser, por ejemplo, hidrógeno o alquilo; preparados por ejemplo usando transformaciones ejemplificadas en el esquema de reacción 4) se puede convertir a un alqueno 6-2, por ejemplo por deshidratación en presencia de un catalizador ácido, o por conversión del hidroxilo a un grupo saliente tal como metanosulfonato, toluenosulfonato o trifluorometanosulfonato seguido por tratamiento con una base adecuada. Un alqueno 6-2 se puede convertir a 6-3 por reducción del doble enlace, por ejemplo por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio en carbón activo. Alternativamente, un carbinol 6-1 se puede reducir directamente a 6-3, por ejemplo por tratamiento con un trialquilsilano en presencia de un ácido tal como un ácido trifluoroacético . Alternativamente, un alqueno tal como 6-2 puede convertirse en un diol 6-4, por ejemplo por tratamiento con N-óxido de 4 -metilmorfolina en presencia de peróxido de osmio. Un diol 6-4 se puede convertir en un monoéster o un diéster 6-5 (donde uno o ambos de R1 y R2 es/son un grupo arilo) , o a un monoéter o un diéter 6-5 (donde uno o ambos de R1 y R2 es/son, por ejemplo, un grupo alquilo) , o a un monocarbamato o un dicarbamato 6-5 (donde uno o ambos de R1 y R2 es/son un grupo carbamilo) , o a un compuesto en el que R1 y R2 son independientemente alquilo, acilo o carbamilo, o a un compuesto en el que R1 y R2 forman un anillo heterocíclico tal como un 1, 3-dioxolano, un 1,3-dioxano, o un 1, 3-dioxolan-2- ona, usando procedimientos estándar bien conocidos en la bibliografía química.
Esquema de reacción 6.
Se muestran otros ejemplos de manipulación de un sustituyente en el esquema de reacción 7, que hacen uso de transformaciones bien conocidas en la bibliografía química.
Por ejemplo, un aldehido o una cetona 7-1 (R = hidrógeno o, por ejemplo, alquilo, respectivamente, preparados por ejemplo usando las transformaciones mostradas en el esquema de reacción 4) se pueden convertir a una amina 7-2 (donde, por ejemplo, R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo, o R1 y R2 conjuntamente para un anillo heterocíclico tal como piperidina, pirrolidina o morfolina) por tratamiento de 7-1 con una amina HNR1R2 en presencia de un agente reductor tal como un triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, o por tratamiento de 7-1 con una amina HNR1R2 con eliminación de agua para formar un intermedio imina seguido por reducción de la imina con un agente reductor adecuado. Alternativamente, 7-1 se puede convertir a una olefina 7-3 por tratamiento con un reactivo adecuado tal como un haluro de alquilltriarilfosfonio o un fosfonato de dialquilo en presencia de una base adecuada, una transformación bien conocida en la bibliografía como la reacción de Wittig. La olefina 7-3 resultante se puede convertir después a una diversidad de otros compuestos, por ejemplo por las transformaciones de 6-2 en el esquema de reacción 6 como se describe anteriormente. Alternativamente, 7-1 se puede convertir a un éster fenólico o a un éster carbinol 7-4 (donde R = formilo o acilo) por tratamiento con un reactivo oxidante tal como ácido 3-cloroperoxibenzoico, ácido peroxiacético, ácido peroxitrifluoroacético o una mezcla de peróxido de hidrógeno y un ácido fuerte tal como ácido sulfúrico, en una reacción bien conocida en la bibliografía química como el reordenamiento de Baeyer-Villiger. Un compuesto 7-4 (R = formilo o acilo) se puede convertir en un fenol o carbinol 7-4 (R = H) por hidrólisis bajo procedimientos bien conocidos. El fenol o carbinol 7-4 se puede convertir después, por ejemplo, a un éster 7-4 (R = acilo) , un éter 7-4 (R = por ejemplo alquilo) o carbamato 7-4 (R = carbamilo) usando procedimientos bien conocidos. quema de reacción Otros ejemplos de manipulación de un sustituyente se muestran en el esquema de reacción 8, que hace uso de transformaciones bien conocidas en la bibliografía química. Un ácido carboxílico 8-1 (preparado, por ejemplo, como se muestra en el esquema de reacción 3) se puede convertir a una acil-azida 8-2, por ejemplo por tratamiento con f osf orazidato de difenilo ( di f eni 1 - f os f or i 1 - azida ) . La acil-azida se puede convertir sin aislamiento a un isocianato 8-3, por ejemplo calentando. El isocianato se puede convertir a una urea 8-4 (donde R y R' son independientemente, por ejemplo, hidrógeno o alquilo, o se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo tal como piperidina, pirrolidina o morfolina) . Alternativamente, la acil-azida 8-2 se puede calendar en presencia de un alcohol para proporcionar un carbamato 8-5 (donde R es, por ejemplo, alquilo o bencilo) . El carbamato 8-5 se puede convertir a una amina primaria 8-6 por hidrólisis, o (en el caso donde R es bencilo) por tratamiento con por ejemplo, hidrógeno o formiato de amonio en presencia de un catalizador tal como paladio en carbón activo, o con bromuro de hidrógeno en ácido acético. En estas transformaciones, se puede aislar un intermedio acil-acida 8-2 y/o isocianato 8-3, o se puede llevar a cabo la secuencia completa de etapas que convierten un ácido 8-1 a una urea 8-4 o un carbamato 8-5 sin aislar las intermedios.
Esquema de reacción 8.
Otro ejemplo de manipulación de un sustituyente se muestra en el esquema de reacción 9. El sustituyente nitro del compuesto 9-1 (donde Y puede representar D1 y/o D2 de Fórmula (I) o un precursor para D1 y/o D2) , preparado por ejemplo por acoplamiento de Suzuki de compuesto 1-5 en el esquema de reacción de reacción 1 con un ácido bencenoborónico nitro-sustituido, se puede reducir usando procedimientos bien conocidos para proporcionar una anilina 9-2 correspondiente, por ejemplo por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio en carbón activo, o por tratamiento con un agente reductor tal como cloruro de cinc o cloruro de estaño (II) en un ácido tal como ácido clorhídrico, o hierro en ácido acético.
Esquema de reacción 9.
Cualquier sustituyente amina (por ejemplo, 5-5 esquemas de reacción 5, 7-2 en Esquema de reacción 7, 8-6 en esquema de reacción 8, o 9-2 en Esquema de reacción 9) en el que la amina es primaria o secundaria se puede convertir a otros sustituyentes usando procedimientos bien conocidos en la bibliografía química. Son ejemplos reacción con un ácido carboxílico, un haluro de ácido carboxílico o un anhídrido de ácido carboxílico para proporcionar una amida; reacción con un isocianato, arilcarbamato o cloruro de carbamilo para proporcionar una urea; reacción con un éster de cloroformiato para proporcionar un carbamato; reacción con un haluro de sulfonilo o un anhídrido sulfónico para proporcionar una sulfonamida o sulfonimida; reacción con un haluro de sulfamilo para proporcionar una sulfamida; y reacción con un aldehido o cetona en presencia de un agente reductor adecuado para proporcionar una amina alquilada.
Otro ejemplo de transformaciones de un sustituyente de amina tal es reacción con un haluro de arilo o heteroarilo (tales como por ejemplo una 2 -cloropiridina , 2-cloroquinolina, 2 -cloroisoquinolina o 4 -cloroquinazolina) , bien en presencia o en ausencia de un catalizador adecuado tal como un catalizador de paladio, para proporcionar una amina arilada. (El caso donde un catalizador de paladio se conoce comúnmente en la bibliografía química como la afinación de Buchwald) . Otro ejemplo es reacción con un reactivo bifuncional tal como, por ejemplo, un hidroxiácido o lactona o cloruro de haloacilo o ácido haloalcanoico (para formar una lactama) o una divinilsulfona (para formar un dióxido de tiomorfolina) bajo condiciones adecuadas. En el caso de reacción con un reactivo bifuncional tal, ambas etapas de reacción se pueden lograr en una operación de síntesis, o alternativamente la reacción con una funcionalidad puede estar seguida por aislamiento de un intermedio seguido por la reacción con la otra funcionalidad.
Otro ejemplo de manipulación adicional de un sustituyente es la conversión de un sustituyente adecuado en un grupo arilo (tal como bromo, cloro o trifluorometanosulfonato) a un grupo arilo o heteroarilo, por ejemplo por medio de acoplamiento de Suzuki como se describe previamente. Otro ejemplo de manipulación adicional de un sustituyente adecuado en un grupo arilo (tal como bromo, cloro o trifluorometanosulfonato) es la conversión de este sustituyente a un sustituyente de amina o de anilina (por tratamiento con una amina o anilina primaria o secundaria bajo condiciones adecuadas, ampliamente comunicadas en la bibliografía química y, cuando se lleva a cabo en presencia de un catalizador adecuado tal como un catalizador de paladio, comúnmente conocido como la aminación de Buchwald) . Otro ejemplo de manipulación adicional de un sustituyente adecuado en un grupo arilo (tal como bromo, cloro o trifluorometanosulfonato) es la conversión de este sustituyente en una amida por reacción con una amida primaria o secundaria o una lactama en condiciones adecuadas ampliamente comunicadas en la bibliografía química (por ejemplo, en presencia de una sal de cobre (I) y un ligando de diamina) .
La secuencia de transformaciones de síntesis (por ejemplo, el orden de las manipulaciones de los sustituyentes de X e Y y el grupo ácido carboxílico en el compuesto 1-3) puede variarse dependiendo de la naturaleza del compuesto a preparar, y puede determinarse por alguien experto en la técnica por consideración de las estabilidades de los diversos sus ituyentes en las condiciones en las que la reacción se lleva a cabo.
En algunos casos, puede ser deseable para uno o más grupos funcionales en materiales de partida o intermedios estar presentes en una forma protegida. En tales casos, la eliminación del grupo protector se puede llevar a cabo en una etapa adecuada de la secuencia de síntesis, seguida por manipulación adecuada del grupo funcional si se desea. Tales grupos protectores y su uso y eliminación se conocen bien por aquellos expertos en la técnica.
En todas las transformaciones anteriormente descritas, y en las transformaciones relacionadas, se pueden llevar a cabo transformaciones en disolventes relacionados, elegidos por solubilidad de o compatibilidad con los reaccionantes y reactivos o por otras propiedades tales como punto de ebullición o capacidad para facilitar que se lleve a cabo la reacción. Las reacciones se llevan a cabo usualmente a una temperatura elegida para proporcionar una velocidad de reacción conveniente, usualmente desde por debajo de la temperatura de la habitación ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente, o por encima del punto de ebullición si la reacción se lleva a cabo en un recipiente cerrado. Las transformaciones descritas se conocen bien generalmente en la bibliografía química, y alguien experto en la técnica de la síntesis orgánica estará familiarizado con disolventes, catalizadores, reactivos, y condiciones adecuados para llevar a cabo las transformaciones deseadas, así como variaciones deseadas de las secuencias de transformaciones usadas para proporcionar un producto deseado.
En el caso donde las líneas discontinuas de Fórmula (I) representan enlaces simples y están presentes los sustituyentes D1 y/o D2, o si los sustituyentes D1 y/o D2 llevan un centro quiral, o si el sustituyente A lleva un centro quiral, son posibles enantiómeros . Si las líneas discontinuas representan enlaces simples y adicionalmente uno o más de los sustituyentes A, D1 y/o D2 llevan un centro quiral, o si las líneas discontinuas representan enlaces dobles y dos o más de los sustituyentes A, D1 y/o D2 llevan centros quirales, son posibles diastereómeros .
Adicionalmente, en algunos casos, la rotación restringida sobre ciertos enlaces, particularmente el enlace que une a sustituyente A en Fórmula (I) , puede dar lugar a isómeros ópticos, conocidos como atropoisómeros , incluso cuando no está presente ningún átomo quiral . Se puede preparar un compuesto enantioméricamente o diastereoméricamente enriquecido usando un material de partida enantioméricamente o diastereoméricamente enriquecido (por ejemplo, 1-2 para la síntesis esquematizada en el esquema de reacción 1, o acoplamiento de 1-5 ó 1-7 con un reactivo enantioméricamente enriquecido, o acilación de un sustituyente amina o hidroxilo con un agente acilante enantioméricamente enriquecido) . Alternativamente, se pueden usar los materiales de partida o reactivos racémicos, seguido por separación de enantiómeros o diastereómeros , por ejemplo usando HPLC quiral o usando procedimientos químicos bien conocidos en la bibliografía química. Tal separación se puede llevar a cabo en cualquier etapa adecuada en la secuencia de síntesis, o se puede separar el compuesto final de Fórmula (I) en enantiómeros o diastereómeros .
Ejemplos La preparación de compuestos de Fórmula (I) y los intermedios usados en la preparación de compuestos de Fórmula (I) se puede realizar usando procedimientos mostrados en los siguientes ejemplos y procedimientos relacionados. Los procedimientos y condiciones usadas en estos ejemplos, y los compuestos reales preparados en estos ejemplos, no pretenden ser limitantes, sino que están destinados a demostrar cómo se pueden preparar los compuestos de Fórmula (I) . Los materiales de partida y reaccionantes usados en estos ejemplos, cuando no se preparan por un procedimiento descrito en el presente documento, están en general disponibles de forma comercial, o se describen en la bibliografía química, o se pueden preparar usando procedimientos descritos en la bibliografía química.
En los ejemplos, la frase "se seca y se concentra" se refiere en general a secado de una solución en un disolvente orgánico sobre sulfato sódico o sobre sulfato de magnesio, seguido por filtración y eliminación del disolvente del filtrado (en general a presión reducida y a una temperatura adecuada para la estabilidad del material que se está preparando) . La cromatografía en columna se llevó a cabo con cartuchos de gel de sílice rellenos usando un aparato de cromatografía de media presión Isco (Teledyne Corporation) , eluyendo con el disolvente o mezcla de disolventes indicado, la cromatografía líquida de alta resolución preparativa (HPLC) se llevó a cabo usando una columna de fase inversa (Waters Sunfire Cíe ; Waters Xbridge C^e, Phenomenex Axia Cíe; YMC S5 ODS o similar) de un tamaño apropiado a la cantidad de material que se está separando, eluyendo por lo general con un gradiente de concentración creciente de metanol o acetonitrilo en agua, que contiene también 0.05% o 0.1% de ácido trifluoracético o acetato amónico 10 mM, a una velocidad de elución adecuada al tamaño de la columna y separación que se pretende conseguir. Los nombres químicos se determinaron usando ChemDraw Ultra, versión 9.0.5 (CambridgeSoft) . Se usan las siguientes abreviaturas: NaHC03 (ac) - bicarbonato sódico acuoso saturado salmuera - cloruro sódico acuoso saturado DCM - diclorometano DIEA - N, N-diisopropiletilamina DMAP - - (N, N-dimetilamino) piridina DMF - N, N-dimetilformamida DMSO - dimetil sulfóxido EDC - clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -?' -etilcarbodiimida EtOAc - acetato de etilo HOAT - l-hidroxi-7-azabenzotriazol HOBT - 1-hidroxibenzotriazol hidratado ta - temperatura ambiente (en general aproximadamente 20-25°C) TEA - trietilamina TFA - ácido trifluoracético THF - tetrahidrofurano Intermedio 1-1 Preparación de 2- (3 -bromo-2 -metilfenil) isoindolin-l-ona Una solución de 3 -bromo-2-metilanilina (10 g, 53.7 mmol) en DCM (200 mi) a 0°C se trató con TEA (14.98 mi, 107 mmol) , seguido por la adición gota a gota de cloruro de 2- (clorometil)benzoilo (10.16 g, 53.7 mmol) en DCM (50 mi) durante 1 h. La mezcla se diluyó con DCM (aproximadamente 1 1) , se lavó con NaHC03 (ac) y agua y se concentró para eliminar la mayor parte del disolvente. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con DCM (2 x 10 mi) proporcionando N- (3 -bromo-2 -metilfenil ) -2- (clorometil ) benzamida como un sólido blanco (8.0 g) . El filtrado se volvió a concentrar, dando lugar a más precipitado que se recogió por filtración y se lavó con DCM (2 x 10 mi) proporcionando más N- (3-bromo-2-metilfenil) -2- (clorometil)benzamida como un sólido blanco (3.06 g) , con un rendimiento combinado de 61%. Espectro de masas 338, 340, 342. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna (hexano-EtOAc) proporcionando 2- (3-bromo-2-metilfenil) isoindolin-l-ona como un sólido amarillo (2.0 g, 12%). Una solución de N- (3-bromo-2-metilfenil) -2- (clorometil)benzamida (11.06 g, 32.7 mol) en DMF (50 mi) se enfrió hasta 0°C y se trató con una mezcla de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, se lavó con hexano, 1.70 g, 42.4 mmol) y DMF (10 mi). La mezcla se agitó a 0°C durante 1.5 h, luego se trató con agua. El precipitado se recogió por filtración, se secó y se combinó con el material purificado por cromatografía en columna (véase arriba) proporcionando 2 - (3-bromo-2-metilfenil) isoindolin-l-ona como un sólido amarillo (9.41 g, 95%). RMN de ¾ (400 MHz, cloroformo-d) d 7.96 (1 H, d, J=7.5 Hz) , 7.58 - 7.67 (2 H, m) , 7.49 - 7.57' (2 H, m) , 7.20 - 7.25 (1 H, m) , 7.15 (1 H, t, J=7.9 Hz) , 4.72 (2 H, s) , 2.31 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 302, 304 (M+H)+.
Intermedio 1-2 Preparación de 2- (3-bromo-2-metilfenil) -6-fluoroisoindolin-1- ona Etapa 1 Se calentó a 78 °C durante 4 horas una suspensión de ácido 5-fluoro-2 -metilbenzoico (500 mg, 3.24 mmol) , N-bromosuccinimida (606 mg, 3.41 mmol) y peróxido de benzoilo (47 mg, 0.195 mmol) en tetraclorometano (10 mi) . La mezcla caliente se filtró y el filtrado se concentró proporcionando ácido 2- (bromometil) -5-fluorobenzoico bruto como un sólido blanco (730 mg) , se usó sin purificación posterior. RMN de XH (400 MHz, cloroformo-d) d 7.81 (1 H, dd, J=9.2, 2.9 Hz) , 7.50 (1 H, dd, J=8.5, 5.4 Hz) , 7.23 - 7.30 (1 H, m) , 4.98 (2 H, s) .
Etapa 2 Una solución de ácido 2- (bromometil) -5-fluorobenzoico bruto (3.05 g, 13.1 mmol) en DCM (50 mi) se trató con cloruro de oxalilo (1.66 g, 13.1 mmol) y 6 gotas de DMF . La mezcla se agitó a ta durante 1 h, luego se concentró. El residuo se volvió a disolver en DCM (50 mi) y se trató con 3 -bromo-2 -metilanilina (1.705 g, 9.16 mmol) . La mezcla se agitó a ta durante 1 h, luego se añadió en porciones TEA (2.19 mi, 15.7 mmol) . La mezcla se agitó a ta durante 2 h, luego se diluyó con DCM (100 mi) , se lavó con NaHC03 (ac) y agua, se secó y se concentró. El residuo se trituró con DCM proporcionando N- (3-bromo-2-metilfenil) -2- (bromometil) -5-fluorobenzamida como un sólido blanco (0.9 g) . Las aguas madres se concentraron y el residuo se trituró de nuevo con DCM proporcionando más N- (3-bromo-2-metilfenil) -2- (bromometil) -5-fluorobenzamida como un sólido blanco (0.46 g) . Las aguas madres se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de hexano hasta EtOAc-hexano 70:30) proporcionando más N-(3-bromo-2 -metilfenil) -2- (bromometil) -5-fluorobenzamida como un sólido rosa (1.18 g) para un total de 2.44 g (48%). Espectro de masas m/z 400, 402, 404 (M+H)+.
Etapa 3 Una mezcla de N- (3-bromo-2-metilfenil) -2- (bromometil) -5-fluorobenzamida (2.44 g, 6.33 mmol) y terc-butóxido sódico (0.913 g, 9.50 mmol) en THF (80 mi) se agitó a ta durante 30 min. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con hexano-EtOAc) proporcionando 2- (3-bromo-2-metilfenil) -6-fluoroisoindolin- 1-ona como un sólido blanco (1.18 g, 58%).
RM de H (400 MHz, cloroformo-d) d 7.59 - 7.65 (2 H, m) , 7.45 - 7.50 (1 H, m) , 7.33 (1 H, td, J=8.6, 2.4 Hz) , 7.19 -7.24 (1 H, m) , 7.15 (1 H, t, J=7.9 Hz) , 4.68 (2 H, s) , 2.31 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 320, 322 (M+H)+.
Intermedio 1-3 Preparación de 2- ( 3 -bromo-2 -metil enil) -6-metoxiisondolin-l- ona Etapa 1 Una suspensión de 5-metoxi-2-metilbenzoato de metilo (1.00 g, 5.55 mmol), N-bromosuccinimida (1.037 g, 5.83 mmol) y peróxido de benzoilo (81 mg, 0.333 mmol) en tetraclorometano (10 mL) se calentó a 77°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con NaHC03 (ac) , se secó y se concentró para proporcionar 2- (bromometil) -5-metoxibenzoato de metilo crudo como un sólido amarillo claro (1.435 g) , usado sin purificación adicional. RMN de 1H (400 MHz , cloroformo-d) d 7.48 (1 H, d, J=2.64 Hz) , 7.37 (1 H, d, J=8.36 Hz) , 7.02 (1 H, dd, J=8.58, 2.86 Hz) , 4.93 (2 H, s) , 3.95 (3 H, s) , 3.85 (3 H, s) .
Etapa 2 Una mezcla de 2- (bromometil) -5-metoxibenzoato de metilo (1.435 g, 5.54 mmol) , 3-bromo-2-metilanilina (1.03 g, 5.54 mmol) y TEA (1.158 mL, 8.31 mmol) en metanol (5 mL) se calentó a 85°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con NaHC03 (ac) , se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc-hexano) para proporcionar 2- ( (3-bromo-2-metilfenilamino)metil) -5-metoxibenzoato de metilo crudo como un aceite amarillo (361 mg, 18%) . Espectro de masas m/z.364, 366 (M+H)+.
Etapa 3 Una solución de ((3-bromo-2-metilfenilamino)metil) -5-metoxibenzoato de metilo (360 mg, 0.988 mmol) en THF (10 mL) se trató con ter-butóxido de sodio (142 mg, 1.483 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se trató con agua y se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc-hexano) para proporcionar 2- (3-bromo-2-metilfenil) -6-metoxiisoindol-l-ona como un sólido blanco (246 mg, 75%) . RM de XH (400 MHz, cloroformo-d) d 7.62 (1 H, dd, J=7.9, 1.1 Hz), 7.46 (1 H, d, J=2.4 Hz) , 7.42 (1 H, d, J=8.4 Hz) , 7.15 -7.26 (3 H, m) , 4.67 (2 H, s) , 3.92 (3 H, s) , 2.34 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 332, 334 (M+H)+.
Los siguientes Intermedios se prepararon también usando procedimientos usados para preparar los Intermedios 1-l a 1-3.
Intermedio 2-1 Preparación de 2- (3-bromo-2-metilfenil) -3 -oxoisoindolin-5- carbonitrilo Etapa 1 Una solución de 3-bromo-2-metilanilina (0.67 g, 3.60 mmol) en DCM (18 mi) se trató gota a gota con tr imet ilaluminio (2 M en tolueno, 1.801 mi, 3.60 mmol) y la solución resultante se agitó a ta durante 30 min. Se añadió una solución de 3 -oxo- 1 , 3 -dihidroisobenzofuran- 5 -carbonitrilo (0.573 g, 3.60 mmol) en DCM (18.00 mi) y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con una solución acuosa de tartrato sódico potásico (reaccionante de Fehling II) y agua, luego se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de hexano-EtOAc 80:20 hasta EtOAc) proporcionando N- ( 3 -bromo - 2 -met i 1 feni 1 ) -5 - ciano - 2 - ( hidroximet i 1 ) benzamida como un sólido blanco (170 mg, 14%) que se usó sin purificación posterior. Espectro de masas m/ z 345, 347 (M+H)+.
Etapa 2 Se trató una solución de N-(3-bromo-2 -met i 1 feni 1 ) -5-ciano-2- ( hidroximet i 1 ) benz amida (170 mg, 0.492 mmol) en THF (20 mi) con a zodi carboxi 1 ato de di - tere-butilo (113 mg , 0.492 mmol) y tribut ilfosf ina (0.119 mi, 0.49-2 mmol) y se agitó a ta. Después de 2 h la mezcla se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 90:10 a 50:50 de hexano-EtOAc ) proporcionando 2 - ( 3 -bromo - 2 -met i 1 feni 1 ) - 3 - oxoisoindol in- 5 - carboni t ri lo (100 mg , 62%) como un sólido blanco. RMN de 1U (400 MHz , cloroformo-d) d 8.07 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.82 - 7.89 (2 H, ra), 7.64 (1 H, dd , J=7.8, 1.4 Hz), 7.13 - 7.25 (2 H, m) , 4.78 (2 H, s), 2.30 (3 H, s). Espectro de masas m/z 327, 329 (M+H)+.
Intermedio 3-1 Preparación de 2 - ( 3 -bromo - 2 -met i 1 feni 1 ) - 5 - f luoroi soindol in- 1 , 3 - diona Se calentó a 100°C durante 4.5 horas una mezcla de 3 - bromo - 2 -met i lani 1 ina (200 mg , 1.075 mmol) y 5 - f luoroi sobenzofuran- 1 , 3 - diona (179 mg , 1.075 mmol) en ácido acético (2 mi) . La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de hexano hasta hexano-EtOAc 60:40) dando 2 - ( 3 - bromo - 2 -met i 1 feni 1 ) - 5 -f luoroi soindol in- 1 , 3 - diona como un sólido blanco (235 mg, 59%) . Espectro de masas m/z 334, 336 (M+H)+.
Los siguientes Intermedios también se prepararon usando procedimientos usados para preparar el Intermedio 3-1.
Espectro de Intermedio Nombre del compuesto masas 3-2 2- (3-bromo-2-metilfenil) -5-terc- 372, 374 butilisoindolin-1 , 3-diona (M+H) + 3-3 2- (3-bromo-2-metilfenil) -5- 350, 352 cloroisoindolin-1 , 3-diona (M+H) + 3-4 2- (3-bromo-2-metilfenil) -5- 330, 332 metilisoindolin-1 , 3-diona (M+H) + 3-5 2- (3-bromo-2-metilfenil) -4- 334, 336 fluoroisoindolin- 1 , 3-diona (M+H) + 3-6 2- (3 -bromo-2- 322, 324 metilfenil) hexahidro-lH- (M+H) + isoindol-1, 3 (2H) -diona 3-7 2- (3-bromo-2-metilfenil) -1H- 317, 319 pirrolo[3,4-c]piridin-l, 3 (2H) - (M+H) + diona Preparación de 2- (3-bromo-2-metilfenil) octahidro-lH-isoindol- 1-ona y 2 - (3 -bromo-2 -metilfenil) -2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7-hexahidro- 1H- isoindol-l-ona trató una suspensión de 2-(3-bromo-2 metilfenil) hexahidro-lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona (Intermedio 3-6, 4.5 g, 13.97 mmol) en metanol (150 mi) con borohidruro sódico (2.64 g, 69.8 mmol) y se agitó a ta durante 4 h. La mezcla se concentró, y el residuo se disolvió en DCM, se lavó con NaHC03 (ac) y agua, y se secó y concentró proporcionando 2- (3 -bromo-2 -metilfenil) -3-hidroxioctahidro-lH-isoindol-l-ona como un sólido amarillo (3.94 g, 87%) . Espectro de masas m/z 324, 326 (M+H)+. Sin purificación, se disolvió una porción de este material (1.8 g, 5.55 mmol) en DCM (50 mi) y se trató con trietilsilano (6.46 g, 55.5 mmol). La solución se trató gota a gota a ta con TFA (2.14 mi, 27.8 mmol) y se agitó a ta durante 30 min. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM, se lavó con NaHC03 (ac) y agua. La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con hexano-EtOAc) proporc onando 2- (3-bromo-2-metilfenil) octahidro- lH-isoindol- 1-ona (Intermedio 4-1, 1.35 g, 79%). RM de XH (400 MHz, cloroformo-d) d 7.48 - 7.53 (1 H, m) , 7.06 - 7.09 (2 H, m) , 3.78 (1 H, dd, J=9.5, 5.7 Hz) , 3.19 (1 H, dd, ,7=9.5, 2.4 Hz) , 2.64 - 2.70 (1 H, m) , 2.45 - 2.44 (1 H, m) , 2.30 (3 H, s) , 2.10 - 2.17 (1 H, m) , 1.80 - 1.88 (1 H, m) , 1.62 - 1.71 (2 H, m) , 1.56 - 1.62 (1 H, m) , 1.40 - 1.51 (1 H, m) , 1.31 (2 H, s) . Espectro de masas m/z 308, 310 (M+H) + . También se aisló 2- (3 -bromo-2 -metilfenil) -2,3,4,5,6, 7 -hexahidro- 1H-isoindol- 1-ona (Intermedio 4-2, 224 mg, 13%) . RMN de XU (400 MHz, cloroformo-d) d 7.51 - 7.55 (1 H, m) , 7.05 - 7.14 (2 H, m) , 4.09 (2 H, t, J 1.9 Hz) , 2.28 - 2.37 (4 H, m) , 2.28 (3 H, s) , 1.73 - 1.85 (4 H, m) . Espectro de masas m/z 306, 308 (M+H)+.
Intermedios 4-3 y 4-4 Preparación de 2- (3-bromo-2-metilfenil) -6- terc- butilisoindolin-l-ona y 2- (3-bromo-2-metilfenil) -5- erc-butilisoindolin-1- Se trató una suspensión de 2- (3-bromo-2- metilfenil) -5- terc-butilisoindolin- 1 , 3-diona (Intermedio 3-2, 1.0 g, 2.69 mmol) en metanol (20 mi) con borohidruro sódico (203 mg, 5.37 mmol) y se agitó a ta. Después de unos pocos minutos, se añadió más borohidruro sódico (203 mg, 5.37 mmol) . Después de 40 min, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM, se lavó con agua y salmuera y se secó y concentró proporcionando un sólido blanco. Este material se disolvió en DCM (10 mi) y se trató con TFA (10 mi) y se agitó durante unos pocos minutos a ta, luego se trató con trietilsilano (6.40 mi, 40.1 mmol) y se agitó a ta durante 2.4 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM, se lavó con NaHC03 (ac) y agua. La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con hexano-EtOAc) proporcionando 2- (3-bromo-2-metilfenil) -6- erc-butilisoindolin-l-ona (Intermedio 4-3, 134 mg, 28%).
RMN de XH (400 Hz, cloroformo-d) d 7.99 (1 H, d, J=1.32 Hz) , 7.68 (1 H, dd, J=7.91, 1.76 Hz) , 7.60 (1 H, dd, J=7.69, 1.10 Hz) , 7.45 (1 H, d, J=7.91 Hz) , 7.19 - 7.23 (1 H, m) , 7.15 (1 H, t, J=7.69 Hz) , 4.68 (2 H, s) , 2.31 (3 H, s) , 1.39 (9 H, s) . Espectro de masas m/z 358, 360 (M+H) + . También se aisló 2- (3-brcmo-2-metilfenil) -5- terc-butilisoindolin-l-ona (Intermedio 4-4, 250 mg, 52%). RMN de ¾ (400 MHz, cloroformo-d) d 7.88 (1 H, d, J=7.91 Hz) , 7.59 (2 H, dd, J=8.13, 2.86 Hz) , 7.53 (1 H, s) , 7.20 - 7.23 (1 H, m) , 7.12 - 7.17 (1 H, m) , 4.69 (2 H, s) , 2.31 (3 H, s) , 1.40 (9 H, s) . Espectro de masas m/z 358, 260 (M+H)+.
Los siguientes intermedios también se prepararon usando procedimientos usados para preparar el Intermedio 4-1 a 4-4.
Espectro de Intermedio Nombre del compuesto masas 4-5 2- (3-bromo-2-metilfenil) -7- 320, 322 f luoroisoindolin- 1-ona (M+H) + 4-6 2- (3-bromo-2-metilf enil) -4- 320, 322 f luoroisoindolin- 1-ona (M+H) + 4-7 2- (3-bromo-2-metilfenil) -5- 316, 318 metilisoindolin- 1-ona (M+H) + 4-8 2- (3-bromo-2-metilfenil) -5- 320, 322 f luoroisoindolin- 1-ona (M+H) + Intermedio 5-1 Preparación de 2- (5-bromo-4-metilpiridin-3-il) -5- metilisoindolin- 1-ona Etapa 1 Una mezcla de 5-metilisoindolin-l, 3-diona (5.00 g, 31.0 mmol) y virutas de estaño (8.84 g, 74.5 mmol) en ácido acético (30 mi) y ácido clorhídrico concentrado (15 mi) se trató a reflujo durante 3 h. La solución caliente se filtró y las virutas de estaño residuales se lavaron con ácido acético. El filtrado se concentró y el residuo se diluyó con DCM (200 mi) , y se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi) , se secó y se concentró. El precipitado que se formó durante la concentración se recogió por filtración y se lavó con DCM (5 mi) y se secó a vacío dando 5- metilisoindolin-l-ona (2.3 g, 50%) . RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) d 7.70 (1 H, d, J=l .11 Hz) , 7.43 (1 H, s) , 7.35 (1 H, d, J=l .11 Hz) , 4.46 (2 H, s) , 2.48 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 148.0 (M+H)+.
Etapa 2 Se calentó una mezcla de 3 , 5-dibromo-4- metilpiridina (2.00 g, 7.97 mmol), 6-metilisoindolin-l-ona (1.173 g, 7.97 mmol) , yoduro de cobre (I) (0.076 g, 0.399 mmol), carbonato potásico (2.203 g, 15.94 mmol) y N^N2- dimetiletano-1 , 2-diamina (0.070 g, 0.797 mmol) en 1,4-dioxano (20 mi) a 100 °C durante 15 h. La mezcla se enfrió hasta ta, se filtró a través de Celite y se lavó con DCM. El filtrado se diluyó con DCM (100 mi) y se lavó con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) , luego se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de hexano-EtOAc 80:20 hasta EtOAc) dando 2- (5-bromo-4-metilpiridin-3-il) -5-metilisoindolin-l-ona (760 mg, 30%). RMN de ¾ (400 MHz, cloroformo-d) d 8.68 (1 H, s) , 8.42 (1 H, s) , 7.84 (1 H, d, J=l .11 Hz) , 7.37 (1 H, d, J=l .11 Hz), 7.34 (1 H, s) , 4.73 (2 H, s) , 2.40 (3 H, s) , 2.35 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 317, 319 (M+H)+.
El siguiente Intermedio también se preparó usando procedimientos usados para preparar el Intermedio 5-1.
Espectro Intermedio Nombre del compuesto de masas 5-2 2- (5-bromo-4-metilpiridin-3- 351.2 il) isoindolin-l-ona (M+H) + Intermedio 6-1 Preparación de 2- (3-fluoro-4-yodopiridin-2-il) isoindolin-l- ona Se calentó una mezcla de 3 -fluoro-2 , 4 diyodopiridina (300 mg, 0.860 mmol) , isoindolin-l-ona (114 mg, 0.860 mmol) , yoduro de cobre (I) (8.19 mg, 0.043 mmol), carbonato potásico (238 mg, 1.720 mmol) y N1 , 2-dimetiletano-1,2-diamina (7.58 mg, 0.086 mmol) en 1,4-dioxano (5 mi) a 110 °C en un tubo sellado durante 15 h. La mezcla se enfrió hasta ta, se filtró a través de Celite y se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de hexano-EtOAc 80:20 hasta EtOAc) dando 2- (3-fluoro-4-yodopiridin-2-il) isoindolin-l-ona (125 mg, 41%). RMN de ?? (400 MHz, cloroformo-d) d 7.86 - 8.06 (2 H, m) , 7.41 - 7.71 (4 H, m) , 5.04 (2 H, s) . Espectro de masas m/z 354.9 (M+H)+.
Intermedio 7-1 Preparación de 3- ( 3 -bromo-2 -metilfenil ) -2-metilquinazolin- 4 (3H) -ona Una solución de 2 -metil-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-4-ona (300 mg, 1.862 mmol), 3-bromo-2-metilanilina (346 mg, 1.862 mmol) y trietoximetano (276 mg, 1.862 mmol) en THF (2 mi) se calentó durante la noche en un tubo sellado a 100°C. La mezcla se enfrió hasta ta y se diluyó con DCM. La solución se lavó con agua y NaHC03 (ac) y se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 90:10 a 50:50 de hexano-EtOAc) y el producto bruto se trituró en hexano dando 3- (3-bromo-2-metilfenil) -2-metilquinazolin-4 (3H) -ona como un sólido blanquecino (120 mg, 20%) . RMN de H (400 MHz, cloroformo-d) d 8.28 (1 H, dd, J=7.92, 1.10 Hz) , 7.77 - 7.82 (1 H, m) , 7.68 - 7.73 (2 H, m) , 7.47 - 7.52 (1 H, m) , 7.22 - 7.25 (1 H, m) , 7.13 - 7.17 (1 H, m) , 2.20 (6 H, s) . Espectro de masas m/z 329, 331 (M+H)+.
Intermedio 8-1 Preparación de 3- (3-bromo-2-metilfenil) quinazolin-4 (3H) -ona Una mezcla de ??-benzo [d] [1 , 3 ] oxazin-2 , 4 -diona (200 mg, 1.226 mmol) , 3 -bromo-2 -metilanilina (228 mg, 1.226 mmol) , y trimetoximetano (390 mg, 3.68 mmol) en THF (2 mi) se calentó durante la noche en un tubo sellado a 100°C. La mezcla se enfrió hasta ta y se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con 90:10 a 50:50 de hexano-EtOAc) dando 3- (3-bromo-2-metilfenil) quinazolin-4 (3H) -ona (140 mg, 36%). RMN de H (400 MHz, cloroformo-d) d 8.37 (1 H, dd, J=8.3, 1.2 Hz) , 7.97 (1 H, s), 7.76 - 7.86 (2 H, m) , 7.72 (1 H, t, J=4.6 Hz) , 7.57 (1 H, ddd, J=8.0, 6.7, 1.5 Hz) , 7.21 - 7.28 (2 H, m) , 2.26 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 315, 317 (M+H)+.
Los siguientes intermedios también se prepararon usando procedimientos usados para preparar el Intermedio 8-1.
Intermedio 9-1 Preparación de 3- (3-bromo-2-metilfenil) -6-fluoroquinazolin-4 (3H) -ona Una mezcla de ácido 2-amino-5-f luorobenzoico (1.00 g, 6.45 mmol) , 3-bromo-2-metilanilina (1.199 g, 6.45 mmol) y trietoximetano (0.955 g, 6.45 mmol) en THF (2 mi) se calentó a 110 °C durante la noche en un tubo sellado. La mezcla se enfrió hasta ta y se diluyó con EtOAc. La solución se lavó con NaHC03 (ac) y agua, luego se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 80:20 a 70:30 de hexano-EtOAc) dando 3- (3-bromo-2-metilf enil) -6-f luoroquinazolin-4 (3H) -ona como un sólido blanco (1.2g, 56%) . RMN de ¾ (400 MHz, cloroformo-d) d 8.00 (1 H, dd, J"=8.4, 3.1 Hz) , 7.93 (1 H, s), 7.81 (1 H, dd, J=9.0, 4.8 Hz) , 7.74 (1 H, dd, J=6.9, 2.3 Hz) , 7.50 - 7.58 (1 H, m) , 7.21 - 7.26 (2 H, ra), 2.25 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 333, 335 (M+H)+.
Los siguientes intermedios también se prepararon usando procedimientos usados para preparar el Intermedio 9-1.
Espectro Intermedio Nombre del compuesto de masas 9-2 3- ( 3 -bromo-2 -metilfenil) -6- 329, 331 metilquinazolin-4 (3H) -ona (M+H) + 9-3 3- ( 3 -bromo-2 -metilfenil) -8- 333, 335 fluoroquinazolin-4 (3H) -ona (M+H) + 9-4 3- (3-bromo-2-metilfenil) -8- 345, 347 metoxiquinazolin-4 (3H) -ona (M+H) + 9-5 3- (3-bromo-2-metilfenil) -5- 345, 347 metoxiquinazolin-4 (3H) -ona (M+H) + 9-6 3- (3-bromo-2-metilfenil) -7- 345, 347 metoxiquinazolin-4 (3H) -ona (M+H)+ 9-7 3- (3-bromo-2-metilfenil) -6- 399, 401 (trifluorometoxi) quinazolin-4 (3H) -ona (M+H) + 9-8 3- (3-bromo-2-metilfenil) -8- 329, 331 metilquinazolin-4 (3H) -ona (M+H) + 9-9 3- (3-bromo-2-metilfenil) -6- 329, 331 metoxiquinazolin-4 (3H) -ona (M+H) + 9-10 3- (3-bromo-2-metilfenil) -7- 329, 331 fluoroquinazolin-4 (3H) -ona (M+H) + Intermedio 10 -1 Preparación de 2- (3-bromo-2-metilfenil) isoquinolin-1 (2H) -ona Etapa 1 Una mezcla de 3-bromo-2-metilanilina (1 g, 5.37 mmol) y isocroman-1 , 3-diona (0.872 g, 5.37 mmol) en ácido acético (15 mi) se calentó durante la noche a 100°C en un tubo sellado. La mezcla se enfrió hasta ta y se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de hexano-EtOAc 80:20 hasta EtOAc) dando 2- (3-bromo-2-metilfenil) isoquinolin-1, 3 (2H, 4H) -diona como un sólido color castaño (630 mg, 36%) . Espectro de masas m/z 330, 332 ( +H)+.
Etapa 2 Se trató una suspensión de 2 - (3-bromo-2 -metilfenil) isoquinolin-1, 3 (2H, 4H) -diona (630 mg, 1.908 mmol) en metanol (100 mi) con borohidruro sódico (217 mg, 5.72 mmol) a ta. Después de 1.5 h, se añadió más borohidruro sódico (120 mg) . Después de 7 h, la mezcla se concentró y el residuo se repartió entre agua y DCM. La fase orgánica se secó y se concentró dando 2- (3-bromo-2-metilfenil) -3-hidroxi-3 , 4 -dihidroisoquinolin-1 (2H) -ona como una espuma amarillo claro (600 mg, 95%), se usó sin purificación posterior. Espectro de masas m/z 332, 334 (M+H)+.
Etapa 3 Se trató una solución de 2- (3-bromo-2-metilfenil) -3-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-l (2H) -ona bruta (600 mg, 1.806 mmol) en DCM (30 mi) con trietilsilano (15 ml , 94 mmol) y la mezcla resultante se trató lentamente con TFA (1.392 ral, 18.06 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, luego se concentró y el residuo se disolvió en DCM. La solución se lavó con NaHC03 (ac) y agua, luego se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 80:20 hasta hexano-EtOAc 60:40) dando 2- (3-bromo-2-metilfenil) isoquinolin- 1 (2H) -ona como un sólido blanco (380 mg, 67%) . Espectro de masas m/z 314, 316 (M+H)+.
Intermedio 11-1 Preparación de (3-bromo-2-metilfenil) imidazo [1, 2-a] pirazin- 8 (7H) -ona Etapa 1 Se trató una solución de 3-bromo-2-metilanilina (0.63g, 3.39 mmol), ácido lH-imidazol-2-carboxílico (0.455 g, 4.06 mmol), HOAT (0.830 g, 6.10 mmol) y EDC (1.298 g, 6.77 mmol) en DCM-THF 2:1 (100 ml) con DIEA (1.774 ml , 10.16 mmol) y se agitó a ta durante la noche. Se añadieron más ácido lH-imidazol-2-carboxílico (0.6 eq, 0.228 g) , EDC (0.64 g) , HOAT (0.41 g) y DIEA (0.8 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 6 días. La mezcla se repartió entre NaHC03 (ac) y DCM, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de DCM hasta DCM-metanol 94:6) proporcionando N- (3 -bromo-2-metilfenil) -lH-imidazol-2-carboxamida como un sólido (80% de pureza, 0.76 g, 64%). Espectro de masas m/z 280, 282 (M+H)+.
Etapa 2 Se trató una solución de N- (3-bromo-2-metilfenil) -lH-imidazol-2-carboxamida (0.70 g, 2.499 mmol) en DMF (12.4 mi) con carbonato potásico (0.794 g, 5.75 mmol) y 2-bromo-l, 1-dietoxietano (0.395 mi, 2.62 mmol). La suspensión se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta ta, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 85:15 a 20:80 de hexano-EtOAc) proporcionando N- (3-bromo-2-metilfenil) -1- (2 , 2 -dietoxietil ) -lH-imidazol-2-carboxamida como un sólido blanco (0.81 g, 82%). R N de XH (400 MHz , DMS0-d6) d 10.17 (1 H, s) , 7.51 (1 H, d, J=2.6 Hz) , 7.49 (1 H, d, ,7=2.6 Hz) , 7.44 (1 H, d, J=l.l Hz) , 7.18 (1 H, t, J=8.0 Hz) , 7.10 (1 H, d, J=l .1 Hz) , 4.75 (1 H, t, J=5.4 Hz) , 4.52 (2 H, d, J=5.3 Hz) , 3.63 (2 H, dq, J=9.7, 7.0 Hz) , 3.35 - 3.44 (2 H, m) , 2.31 (3 H, s) , 1.05 (6 H, t, J=7.0 Hz) . Espectro de masas m/z 396, 398 ( +H)+.
Etapa 3 Se trató una suspensión de N- (3-bromo-2-metilfenil) -1- (2 , 2 -dietoxietil ) -lH-imidazol-2-carboxamida (0.81 g, 2.044 mmol) en agua (10.2 mi) con ácido clorhídrico 1 M (8.2 mi, 8.2 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió hasta ta, se trató con NaHC03 (ac) y se extrajo con EtOAc . Se recogió un precipitado por filtración proporcionando un sólido blanco (0.33 g) , que era una mezcla (aproximadamente 1:1) de 7- (3-bromo-2-metilfenil) imidazo [1, 2-a] pirazin-8 (7H) -ona y 7- (3-bromo-2-metilfenil) -6-hidroxi-6, 7 -dihidroimidazo [1 , 2 -a] pirazin- 8 (5H) -ona (Espectro de masas m/z 322, 324 (M+H)+) . El filtrado se secó y se concentró proporcionando 7- (3-bromo-2-metilfenil) imidazo [1 , 2 -a] pirazin-8 (7H) -ona como un sólido blanco (0.34 g, 66%) contaminada con una pequeña cantidad de 7- (3 -bromo-2 -metilfenil) -6 -hidroxi-6 , 7-dihidroimidazo [1,2-a] pirazin-8 (5H) -ona . Espectro de masas m/z 304, 306 (M+H) + . Las mezclas podían convertirse en 7- (3-bromo-2-metilfenil) imidazo [1, 2-a] pirazin-8 (7H) -ona, sal TFA, calentando con TFA a reflujo durante 2 h.
Intermedio 12-1 Preparación de (4-bromo-lH-indol-2-il) (pirrolidin-1- il ) metanona Se trató una mezcla de ácido 4-bromo-lH-indol-2-carboxílico (250 mg, 1.04 mmol), pirrolidina (0.129 mi, 1.56 mmol) y HOAT (213 mg, 1.56 mmol) en acetonitrilo (5 mi) con DIEA (0.364 mi, 2.08 mmol) y EDC (399 mg, 2.08 mmol) y la mezcla se agitó a ta. Después de 18.25 h, la mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró para eliminar algo de sólido color castaño y se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1 M y NaHC03 (ac) y se secó y concentró proporcionando (4 -bromo-1H-indol-2-il) (pirrolidin-l-il) metanona como un sólido color castaño (205 mg, 67%). RMN de XH (400 Hz, DMS0-d6) d 11.96 (s, 1 H) 7.46 (d, J=7.9 Hz , 1 H) 7.27 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.06 - 7.17 (m, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 3.85 (t, J=6.8 Hz , 2 H) 3.55 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 1.93 - 2.04 (m, 2 H) 1.81 - 1.92 (m, 2 H) . Espectro de masas m/z 293, 295 (M+H)+.
Los siguientes intermedios también se prepararon usando procedimientos usados para preparar el Intermedio 12-1.
Intermedio 13-1 Preparación de 2- (3-bromo-2-metilfenil) isoindolina Una mezcla de 3-bromo-2-metilanilina (372 mg, 2.00 mmol) , 1 , 2 -bis (clorometil ) benceno (385 mg, 2.20 mmol) y carbonato potásico (304 mg, 2.20 mmol) en agua (2 mi) se calentó mediante radiación en microondas en un tubo sellado a 120 °C durante 25 min. La mezcla se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de hexano hasta EtOAc-hexano 30:70) proporcionando 2- (3 -bromo-2 -metilfenil ) isoindolina como un aceite amarillo claro (360 mg, 63%). Espectro de masas m/z 288, 290 (M+H)+.
Intermedio 14-1 Preparación de trifluorometanosulfonato de 8-metil-2- fenilcroman-7 - ilo Etapa 1 Se trató una suspensión de (E) -3-fenilprop- 2-en-l-ol (2.22 g, 16.51 mmol) y 2-metilbenceno-l, 3-diol (2.05 g, 16.51 mmol) en 1 , 2 -dicloroetano (100 mi) con ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0.157 g, 0.826 mmol) y la mezcla se trató a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta ta y se concentró, y el residuo se sometió a cromatograf ía en columna (eluyendo con un gradiente de 90:10 a 75:25 de hexano-EtOAc) proporcionando una mezcla de 4-cinamil-2-metilbenceno-l , 3-diol y 4 , 6-dicinamil-2 -metilbenceno-1, 3-diol (2:1, 1.97 g) . Este material (1.89 g) se disolvió en tolueno (60 mi) y se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidratado (299 mg, 1.57 mmol) y se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla se enfrió hasta ta, se diluyó con EtOAc (100 mi) , se lavó con NaHC03 (ac) (2x30 mi), agua (30 mi) y salmuera (30 mi) , se secó y se concentró. La cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 95:5 a 70:30 de hexano-EtOAc) proporcionó 8-metil-2-fenilcroman-7 -ol como un líquido marrón (aproximadamente 85% de pureza, 672 mg, 17%) que se usó sin purificación posterior. RMN de XU (400 MHz, cloroformo-d) d 7.35 - 7.50 (4 H, m) , 7.27 - 7.35 (1 H, m) , 6.79 (1 H, d, J=8.36 Hz) , 6.38 (1 H, d, J=8.14 Hz) , 5.07 (1 H, dd, J=10.12, 2.42 Hz) , 4.64 (1 H, s) , 2.83 - 3.02 (1 H, m) , 2.71 (1 H, ddd, J=16.01, 4.90, 3.74 Hz) , 2.16 - 2.27 (1 H, m) , 2.14 (3 H, s) , 1.86 -2.04 (1 H, m) . Espectro de masas m/z 241.0 (M+H)+.
Etapa 2 Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0.613 mi, 3.63 mmol) gota a gota a una solución de 8-metil-2-fenilcroman-7 -ol (671 mg, 2.79 mmol) en DCM (10 mi) y piridina (10 mi) a 0°C. Después de 30 min, la mezcla se diluyó con EtOAc (70 mi) , se lavó con agua (2x30 mi) y salmuera (30 mi) , se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 95:5 a 85:15 de hexano-EtOAc) dando trifluorometanosulfonato de 8-metil-2-fenilcroman-7-ilo como líquido incoloro (925 mg, 89%) . RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) d 7.28 - 7.61 (5 H, m) , 6.97 (1 H, d, J=8.58 Hz) , 6.79 (1 H, d, J=8.58 Hz) , 5.11 (1 H, dd, J=10.23, 2.31 Hz) , 2.99 (1 H, ddd, J=16.73, 11.11, 5.83 Hz) , 2.68 - 2.88 (1 H, m) , 2.17 - 2.32 (4 H, m) , 1.88 - 2.12 (1 H, m) . Espectro de masas m/z 390.0 (M+H)+.
Intermedio 15-1 Preparación de 6 -bromo-3 -fenil-3 , 4 -dihidro-2H- benzo [e] [1, 3] oxazin-2-ona Etapa 1 Se añadió anilina (1.50 mi, 16.42 mmol) a una solución de 5-bromo-2-hidroxibenzaldehído (3.00 g, 14.92 mmol) en 1 , 2 -dicloroetano (100 mi). Después de 10 min a ta, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (4.74 g, 22.39 mmol). La mezcla se agitó a ta. Después de cuatro días, se añadieron más anilina (1.50 mi, 16.42 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (4.74 g, 22.39 mmol). Después de dos días más, se añadió cloruro amónico acuoso saturado (200 mi) . La mezcla se agitó a ta durante 3 h. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con DCM (2x50 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron y concentraron. El residuo se trató con tolueno (25 mi) y hexanos (25 mi) y la mezcla se agitó durante 30 min. El precipitado se lavó con mezcla 1:1 de tolueno-hexanos (3 mi) y se secó a vacío dando 4 -bromo- 2-( (fenilamino)metil) fenol como un sólido blanco (2.64 g, 64%). RMN de XH (400 MHz , DMSO-d6) d 8.70 (1 H, s ancho), 7.18 -7.46 (4 H, m) , 6.95 (1 H, t, J=7.48 Hz) , 6.80 - 6.90 (2 H, m) , 6.77 (1 H, d, J=8.58 Hz) , 4.39 (2 H, s) , 3.98 (1 H, s ancho). Espectro de masas m/z 278, 280 (M+H)+.
Etapa 2 Se añadieron carboni ldi imidazol (0.874 g, 5.39 mmol) y DMAP (0.088 g, 0.719 mmol) a una solución de 4 - bromo- 2 -(( feni lamino ) met i 1 ) fenol (1.00 g, 3.60 mmol) en DCM (100 mi) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 60 h. La mezcla se diluyó con hexanos (100 mi) , se lavó con NaHC03 (ac) (2x25 mi) , ácido clorhídrico 1 M (25 mi) y salmuera (25 mi) , se secó y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. Los sólidos se aclararon con EtOAc-hexano 1:1 y el filtrado se concentró dando 6 -bromo- 3 - f enil - 3 , 4 -dihidro- 2H-benzofe] [ 1 , 3 ] oxaz in- 2 - ona como un sólido blanco (1.09 g, 100%) . RMN de 1K (400 MHz, DMS0-d6) d 7.41 - 7.56 (3 H, m) , 7.30 - 7.41 (3 H, m) , 7.21 - 7.29 (1 H, m) , 7.01 (1 H, d, J=8.80 Hz) , 4.80 (2 H, s) . Espectro de masas m/z 304, 306 (M+H)+.
Intermedio 16-1 Preparación de 3-bromo-6-hidroxi-2-metil-N-fenilbenzamida Etapa 1 Se trató una solución de 2-hidroxi-6-metilbenzoato de etilo (2.04 g, 11.32 mmol) en metanol (25 mi) a ta con hidróxido sódico acuoso 1 M (45.3 mi, 45.3 mmol) y la mezcla se trató a reflujo durante 6 h. La mezcla se enfrió hasta ta y el metanol se eliminó a vacío. El residuo acuoso se trató con ácido clorhídrico 1 M hasta pH aproximadamente 1. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío dando ácido 2-hidroxi-6-metilbenzoico como un sólido blanco (1.62 g, 94%) . RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) d 7.26 (1 H, t, J=7.92 Hz) , 6.75 (2 H, t, J=7.92 Hz) , 2.45 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 153.1 (M+H) + .
Etapa 2 Se trató una suspensión de ácido 2-hidroxi-6 -metilbenzoico (1.32 g, 8.68 mmol) en acetonitrilo (20 mi) a -20 °C se trató con complejo de éter dimetílico y ácido tetrafluorobórico (1.109 mi, 9.11 mmol), seguido por la adición en varias porciones de N-bromosuccinimida (1.699 g, 9.54 mmol) durante 30 min. La mezcla se calentó hasta 0 °C y se agitó durante 1 h, luego se trató con bisulfito sódico acuoso al 40% (10 mi) . El acetonitrilo se eliminó a vacío y el residuo acuoso se extrajo con EtOAc (3x40 mi) . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron dando ácido 3-bromo-6-hidroxi-2-met i lbenzoico como un sólido blanco (1.60 g, 80%) . RMN de ? (400 MHz, metanol-d4) d 7.47 (1 H, d, J=8.80 Hz) , 6.67 (1 H, d, J=8.80 Hz) , 2.40 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 231, 233 ( M - H ) " .
Etapa 3 Se añadió cloruro de tionilo (0.111 mi, 1.524 mmol) a una solución de benzotriazol (594 mg, 4.99 mmol) en DCM (8 mi) a ta y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió una solución de ácido 3 -bromo - 6 - hidroxi - 2 -met i lbenzoico (320 mg , 1.385 mmol) en THF (8.00 mi) y la mezcla se agitó a ta durante 2 horas. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con DCM (3 mi) . El filtrado se concentró, y el residuo se disolvió en anilina (2 g, 21.48 mmol) y calentó en un tubo sellado por radiación en microondas a 150 °C durante 10 min. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mi) y se lavó con ácido clorhídrico 2 M (20 mi) , agua (10 mi) y salmuera (10 mi) , se secó y se concentró. El residuo se trituró con DCM (4 mi) dando la 3 -bromo- 6 -hidroxi - 2 -met i 1 -N-f eni lbenzamida como sólido color claro (290 mg, 68%) . Espectro de masas m/z 306, 308 (M+H)+.
Intermedio 17-1 Preparación de 6-bromo-5-metil-3-fenil-3 , 4 -dihidro-2H- benzo[e] [1 , 3 ] oxazin-2 -ona Se trató una solución de 3-bromo-6-hidroxi-2-metil-N-fenilbenzamida (Intermedio 16-1, 50 mg, 0.163 mmol) en THF (2 mi) a ta con hidruro de litio y aluminio (50 mg, 1.317 mmol) y la mezcla se trató a reflujo durante 2 h. Se enfrió hasta ta y se trató cuidadosamente con cloruro amónico acuoso saturado (2 mi). La mezcla se diluyó con DCM (60 mi) y se lavó con agua (5 mi) y salmuera (5 mi) , se secó y se concentró dando el 4-bromo-3-metil-2- ( (fenilamino) metil) fenol (45 mg) . Sin purificación, este material se disolvió en DCM (3 mi) y se trató con carbonildiimidazol (30.5 mg, 0.188 mmol) y DMAP (2.091 mg, 0.017 mmol) a ta y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con DCM (60 mi) y se lavó con NaHC03 (ac) (5 mi) y salmuera (5 mi), se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 95:5 a 50:50 de hexano-EtOAc) dando 6-bromo-5-metil-3-fenil-3,4-dihidro-2H-benzo [e] [1 , 3] oxazin-2-ona (25 mg) . RMN de XH (400 MHz, cloroformo-d) d 7.33 - 7.57 (6 H, m) , 6.88 (1 H, d, J=8.88 Hz) , 4.82 (2 H, s) , 2.30 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 318, 320 (M+H)+.
Intermedio 18-1 Preparación de 6-bromo-5-metil-3-fenil-2H- benzo [e] [1 , 3] oxazin-4 (3H) -ona Una mezcla de 3-bromo-6-hidroxi-2-metil-N-fenilbenzamida (Intermedio 16-1, 40 mg, 0.131 mmol) y paraformaldehído (11.77 mg, 0.392 mmol) en TFA (1 mi) se calentó a 100 °C durante 4 h. El TFA se eliminó a vacío, y el residuo se diluyó con EtOAc (80 mi) , se lavó con NaHC03 (ac) (10 mi) , agua (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 95:5 a 70:30 de hexano-EtOAc) dando 6-bromo-5-metil-3-fenil-2H-benzo [e] [1, 3] oxazin-4(3H)-ona (25 mg, 45%). RM de 2H (400 MHz, cloroformo-d) d 7.63 (1 H, d, J=8.80 Hz), 7.37 - 7.50 (3 H, m) , 7.29 - 7.35 (2 H, m) , 6.81 (1 H, d, J=8.80 Hz) , 5.48 (2 H, s) , 2.80 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 318, 320 (M+H)+.
Intermedio 19-1 Preparación de 6-bromo-5-metil-3-fenil-2H- benzo [e] [1,3] oxazin-2 , 4 (3H) -diona Etapa 1 Se trató una solución de 3-bromo-6-hidroxi-2-metil-N-fenilbenzamida (Intermedio 16-1, 40 mg, 0.131 mmol) en piridina (1 mi) con cloroformiato de etilo (0.015 mi, 0.157 mmol) a ta y la mezcla se calentó hasta 100 °C durante 2 h. Se añadió más cloroformiato de etilo (0.015 mi, 0.157 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 15 h. La mezcla se enfrió y se diluyó con EtOAc (80 mi) , y la solución se lavó con NaHC03 (ac) (10 mi) , agua (2x10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 95:5 a 70:30 de hexano-EtOAc) dando 6-bromo-5-metil-3-fenil-2H-benzo [e] [1, 3] oxazin-2 , 4 (3H) -diona (19 mg, 44%). R N de XH (400 MHz, cloroformo-d) d 7.90 (1 H, d, J=9.02 Hz) , 7.43 -7.68 (3 H, m) , 7.27 - 7.40 (2 H, m) , 7.12 (1 H, d, J=8.80 Hz) , 2.90 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 332, 334 (M+H)+.
Intermedio 20-1 Preparación de N- (3-bromo-2-metilfenil) -lH-indazol-3-amina Etapa 1 Se trató una mezcla de 3 -bromo-2-metilanilina (1.66 mi, 13.4 mmol), ácido 2-fluorobenzoico (1.883 g, 13.4 mmol) y HOAT (2.74 g, 20.2 mmol) en EtOAc (60 mi) con DIEA (4.7 mi, 26.9 mmol) y EDC (5.15 g, 26.9 mmol) y la mezcla se agitó a ta. Después de 19 h, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, ácido clorhídrico 1 M (dos veces) , NaHC03 (ac) (dos veces) y salmuera, se secó y se concentró proporcionando N- (3-bromo-2-metilfenil) -2-fluorobenzamida como agujas esponjosas de color castaño (4.11 g, 99%). N de ¾ (400 MHz , cloroformo-d) d 8.34 - 8.50 (1 H, m) , 8.20 (1 H, td, J=7.9, 1.8 Hz) , 7.96 (1 H, d, J=8.1 Hz) , 7.50 - 7.59 (1 H, m) , 7.44 (1 H, dd, J=8.0, 0.8 Hz) , 7.30 - 7.37 (1 H, m) , 7.21 (1 H, dd, J=12.8, 7.9 Hz) , 7.12 (1 H, t, J=8.0 Hz) , 2.45 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 308, 310 (M+H)+.
Etapa 2 Se calentó a reflujo una mezcla de N-(3-bromo-2-metilfenil) -2-fluorobenzamida (2.00 g, 6.49 mmol) y 2 , 4-disulfuro de 2 , 4 -bis- (4 -metoxifenil ) - 1 , 3 -ditia-2 , 4 -difosfetano (reactivo de Lawesson, 1.575 g, 3.89 mmol) en tolueno (25 mi) . Después de 3.5 h, la solución se enfrió hasta ta y se concentró proporcionando un sólido amarillo oscuro. Este se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 95:5 a 90:10 de hexano-EtOAc) proporcionando N- (3-bromo-2-metilfenil) -2-fluorobenzotioamida como un sólido amarillo (1.892 g, 90%). RMN de XH (400 MHz, cloroformo-d) d 9.18 (1 H, d, J=7.7 Hz) , 8.23 (1 H, td, J=8.0, 1.8 Hz) , 7.60 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 7.45 - 7.52 (1 H, m) , 7.43 (1 H, d, J=7.7 Hz) , 7.23 - 7.30 (1 H, m) , 7.11 -7.21 (2 H, m) , 2.41 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 324, 326 (M+H) + .
Etapa 3 Se trató una solución amarilla de N- (3-bromo-2 -metilfenil) -2-fluorobenzotioamida (500 mg, 1.542 mmol) en DMSO (5 mi) con hidrazina anhidra (0.484 mi, 15.42 mmol) y se calentó a 150°C. Después de 2 h 20 min la solución se enfrió hasta ta, se diluyó con NaHC03 (ac) y se extrajo dos veces con EtOAc . Las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 85:15 a 50:50 de hexano-EtOAc) proporcionando N- (3-bromo-2-metilfenil) -1H-indazol-3 -amina como un sólido céreo color castaño (162 mg, 35%). RMN de XH (400 MHz, cloroformo-d) d 9.38 (1 H, s ancho), 7.49 (1 H, d, J=8.1 Hz) , 7.45 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 7.40 (2 H, d, J=3.5 Hz), 7.19 (1 H, dd, J=7.9 , 0.9 Hz) , 7.10 (1 H, dt, J=8.1, 4.0 Hz) , 6.98 (1 H, t, J=8.1 Hz) , 6.10 (1 H, s) , 2.49 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 302, 304 (M+H)+.
Intermedio 21-1 Preparación de 3-bromo-6- (4-fluorofenil) -lH-indol-1- carboxilato de tere-butilo Etapa 1 Se purgó una mezcla de 6-bromo-lH-indol (0.25 g, 1.275 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (0.178 g, 1.275 mmol) y carbonato sódico acuoso 2 M (2.0 mi, 4.00 mmol) en tolueno (10 mi) y etanol (2.400 mi) con argón y se trató con tetraquis (trifenilfosfina) aladio (0.074 g, 0.064 mmol). La mezcla se calentó a 90°C. Después de 17 h, la mezcla se enfrió hasta ta y se repartió entre agua y EtOAc . La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 95:5 hasta 60:40 de hexano-EtOAc) proporcionando 6- (4-fluorofenil) -lH-indol como un sólido blanco (175.5 mg, 65%). RMN de XH (400 MHz , D S0-d6) d 11.17 (1 H, s ancho), 7.65 -7.71 (2 H, m) , 7.56 - 7.62 (2 H, m) , 7.37 (1 H, t, J=2.9 Hz) , 7.22 - 7.31 (3 H, m) , 6.44 (1 H, t, J=2.0 Hz) . Espectro de masas m/z 212.2 (M+H)+.
Etapa 2 Se trató una solución de 6- (4 -fluorofenil ) -lH-indol (172 mg, 0.814 mmol) en THF (5 mi) con dicarbonato de di- ere-butilo (213 mg, 0.977 mmol) y DMAP (24.87 mg, 0.204 mmol) y se agitó a ta. Después de 21 h, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con ácido clorhídrico 0.2 M. La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 95:5 a 50:50 de hexano-EtOAc) proporcionando 6- (4-fluorofenil) -lH-indol-1-carboxilato de tere-butilo como una goma incolora (199.7 mg, 79%). RMN de *H (400 MHz, cloroformo-d) d 8.39 (1 H, s ancho), 7.54 - 7.67 (4 H, m) , 7.43 (1 H, dd, J=8.1, 1.5 Hz) , 7.13 (2 H, t, J=8.6 Hz) , 6.58 (1 H, d, J=3.5 Hz) , 1.68 (9 H, s) . Espectro de masas m/z 312.2 (M+H)+.
Etapa 3 Se trató una solución de 6- (4 -fluorofenil ) -lH-indol-l-carboxilato de tere-butilo (187.8 mg, 0.603 mmol) en THF (4 mi) con N-bromosuccinimida (118 mg, 0.663 mmol) y se agitó a ta. Después de 18 h, la solución se diluyó con éter, se lavó con 2 x 10 mi de bisulfito sódico acuoso (aproximadamente 1.5 M) , luego con NaHC03 (ac) , se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de hexano a 90:10 de hexano-EtOAc) proporcionando 3-bromo-6- (4-fluorofenil) -1H-indol-l-carboxilato de tere-butilo como una espuma vitrea blanca (134 mg, 57%) . RMN de ? (400 MHz, cloroformo-d) d 8.39 (1 H, s ancho), 7.59 - 7.68 (3 H, m) , 7.54 - 7.59 (1 H, m) , 7.48 - 7.53 (1 H, m) , 7.14 (2 H, t, J=8.7 Hz) , 1.67 (9 H, s) .
Intermedio 22-1 Preparación de 3- (3-bromo-2-metilbenciliden) indolin-2-ona Etapa 1 Una mezcla de (3 -bromo-2 -metilfenil) metanol (preparado de acuerdo con los procedimientos expuestos en-»la solicitud de patente de Estados Unidos 2006/0173183, 500 mg, 2.49 mmol) en THF (20 mi) se agitó a ta y se trató con 1,1,1-tris (acetiloxi ) -1 , 1-dihidro-l , 2 -benziodoxol-3 - ( 1H) -ona (peryodinano de Dess-Martin, 1.58 g, 3.73 mmol) . Después de 2 h, la mezcla se diluyó con éter (aproximadamente 100 mi) y se lavó con bisulfito sódico acuoso al 5%, NaHC03 (ac) y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de hexano a 55:45 de hexano-EtOAc ) proporcionando 3-bromo-2-metilbenzaldehído como un aceite incoloro (343 mg, 70%) . RMN de XH (400 Hz, cloroformo-d) d 10.26 (1 H, s) , 7.78 (2 H, ddd, J=9.7, 8.0, 1.2 Hz) , 7.20 - 7.27 (1 H, m) , 2.75 (3 H, s) .
Etapa 2 Se trató una solución de 3-bromo-2-met ilbenzaldehído (200 mg, 1.01 mmol) e indolin-2 -ona (134 mg, 1.01 mmol) en etanol (10 mi) con piperidina (0.099 mi, 1.01 mmol) y se calentó a 80-85°C. Después de 15.25 h, la solución se enfrió hasta ta y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 80:20 a 30:70 de hexano-acetato de etilo) proporcionando 3 - ( 3 -bromo- 2 -metilbenciliden) indolin-2 -ona como un sólido amarillo brillante (94.9 mg, 30%) . RMN de XH (400 MHz, cloroformo-di d 7.89 (1 H, s ancho), 7.85 (1 H, s), 7.64 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 7.47 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.20 (1 H, td, 3=1.1, 1.1 Hz) , 7.07 - 7.16 (2 H, m) , 6.87 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 6.81 (1 H, td, J=7.6, 1.0 Hz), 2.43 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 314, 316 (M+H)+.
Intermedio 23-1 Preparación de 7-bromo-3 , 4-dihidroisoquinolin-l (2H) -ona añadió azida de sodio (0.431 g, 6.63 mmol) lentamente a una mezcla de 6-bromo-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-ona (1 g, 4.74 mmol) y ácido metanosulf ónico (15 mi, 231 mmol) en DCM (30 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a ta durante 15 horas, luego se inactivo cuidadosamente con hidróxido sódico acuoso 1 M (50 mi) . La fase acuosa se extrajo con DCM (3x50 mi) , y las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (20 mi) y salmuera (20 mi) , se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 90:10 de hexano-EtOAc hasta EtOAc) dando 7 -bromo- 3, 4-dihidroisoquinolin-1 (2H) -ona como sólido blanco (650 mg, 61%). RMM de XH (400 MHz, cloroformo-d) d 8.35 (1 H, s ancho), 7.08 - 7.17 (1 H, m) , 6.98 - 7.06 (1 H, m) , 6.95 (1 H, d, J=1.98 Hz) , 2.93 (2 H, t, J=7.59 Hz), 2.49 - 2.68 (2 H, m) . Espectro de masas m/z 226, 228 (M+H)+.
Intermedio 24-1 Preparación de 7-bromo-2- (4-f luorofenil) -3 , 4- dihidroisoquinolin-1 (2H) -ona Una mezcla de 7-bromo-3 , 4 -dihidroisoquinolin- 1 (2H) -ona (Intermedio 23-1, 60 mg, 0.265 mmol) , l-fluoro-4-yodobenceno (118 mg, 0.531 mmol), carbonato potásico (36.7 mg, 0.265 mmol) y yoduro de cobre (I) (10.11 mg, 0.053 mmol) en DMF (1.000 mi) se calentó a 130 °C durante 5 h. La mezcla se enfrió hasta ta y se filtró a través de una almohadilla de Celite, y los sólidos se lavaron con EtOAc . El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 90:10 hasta 60:40 de hexano-EtOAc) dando 7-bromo-2- (4-fluorofenil) -3 , 4 -dihidroisoquinolin- 1 (2H) -ona (40 mg, 47%). RMN de XH (400 MHz, cloroformo-d) d 7.15 - 7.27 (4 H, m) , 7.04 - 7.13 (2 H, m) , 6.48 (1 H, d, J=1.94 Hz) , 2.96 -3.08 (2 H, m) , 2.73 - 2.84 (2 H, m) . Espectro de masas m/z 320, 322 (M+H)+.
Intermedio 25-1 Preparación de 4-bromo-l- (4-fluorobencil) -lH-indol Se agitó una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 112 mg, 2.81 mmol) en THF (12 mi) a ta y se trató con una solución de 4-bromo-lH-indol (500 mg, 2.45 mmol) en THF (3 mi) . Después de 1-2 min, la mezcla se trató con bromuro de 4-fluorobencilo (0.318 mi, 2.45 mmol) y se agitó la solución ligeramente turbia a ta. Después de 20 h, la mezcla se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc y ácido clorhídrico 0.1 M y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 90:10 a 50:50 de hexano-EtOAc) proporcionando 4- bromo-1- (4-fluorobencil) -lH-indol como un aceite incoloro (461.4 mg, 85% de pureza, 51%) contaminado con aproximadamente 15% en peso de 4 -bromo- 1, 3 -bis (4- fluorobencil) -lH-indol . RM de 1H (400 MHz, cloroformo-d) d 7.28 (1 H, dd, J=7.6, 0.8 Hz) , 7.19 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.16 (1 H, d, J=3.3 Hz) , 6.94 - 7.09 (5 H, m) , 6.60 (1 H, dd, J=3.1, 0.9 Hz) , 5.28 (2 H, s). Espectro de masas m/z 304, 306 (M+H)\ Intermedio 26-1 Preparación de (5-bromonaftalen-l-il) (4-fluorofenil) metanona Etapa 1 Se trató una solución de ácido 5 -bromo- 1- naftoico (preparado de acuerdo con el procedimiento de Hausamann, Chem. Ser., 1876, 9, 1519; 2.00 g, 7.97 mmol) en THF (50 mi) con TEA (2.22 mi, 15.93 mmol), luego con cloroformiato de isobutilo (1.088 g, 7.97 mmol) y la suspensión resultante se agitó a ta. Después de 25 min, la mezcla se trató con más TEA (2.22 mi, 15.93 mmol), luego con una solución de sal clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (0.777 g, 7.97 mmol) en agua (5 mi) y la mezcla se agitó a ta. Después de 2.4 h, la mezcla se concentró y el residuo se recogió en EtOAc y agua. La mezcla se filtró, se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con NaHC03 (ac) , se secó y se concentró proporcionando 5-bromo-N-metoxi-N-metil-l-naftamida como un sólido pastoso (1.03 g, 30%) contaminado con aproximadamente 30% de 5-bromo-l-naftoato de isobutilo. Espectro de masas m/z 294, 296 (M+H) + . Sin purificación posterior, se agitó una solución de este material (1.01 g, 2.404 mmol) en THF (15 mi) en hielo y se trató con bromuro (4-fluorofenil) magnesio, 2M en éter (7.21 mi, 14.42 mmol). La solución se agitó en hielo y se dejó calentar lentamente hasta ta. Después de 16 h, la mezcla se trató con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo dos veces con EtOAc . Las fases orgánicas reunidas se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de hexano a 85:15 de hexano-EtOAc) proporcionando (5-bromonaftalen-l-il) (4-fluorofenil) metanona como un aceite viscoso amarillo pálido (658 mg, 83%) . RMN de 1H (400 MHz , metanol-d4) d 8.49 (1 H, d, J=8.6 Hz) , 7.95 (1 H, d, J=8.6 Hz) , 7.86 - 7.93 (3 H, m) , 7.74 (1 H, dd, J=8.5, 7.2 Hz), 7.64 - 7.68 (1 H, m) , 7.40 (1 H, dd, J=8.5, 7.6 Hz) , 7.25 (2 H, t, J=8.8 Hz) . Espectro de masas m/z 329, 331 (M+H)+.
Intermedio 27-1 Preparación de 1- (3-bromo-2-metilfenil) iperidin-2 -ona Se trató una solución de 3-bromo-2-metilanilina (1 g, 5.37 mmol) en DCM (15 mi) con TEA (0.749 mi, 5.37 mmol) y luego gota a gota con una solución de cloruro de 5-bromopentanoilo (1.072 g, 5.37 mmol) en DCM (4 mi). La mezcla se agitó a ta durante 30 min, luego se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera y se secó y concentró. El residuo se disolvió en THF (100 mi) y se añadió a una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, se lavó con hexano, 0.430 g, 10.75 mmol) en THF (50 mi). La mezcla resultante se agitó durante la noche a ta. La mezcla se concentró y el residuo se acidificó con ácido clorhídrico 1 M. La mezcla se extrajo con DCM y la fase orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró dando 1- (3-bromo-2-metilfenil) piperidin-2 -ona como un aceite color castaño (1.4 g, 97%). RM de XH (400 MHz, cloroformo-d) d 7.49 - 7.54 (1 H, m) , 7.07 - 7.13 (2 H, m) , 3.38 - 3.60 (2 H, m) , 2.44 -2.49 (2 H, m) , 2.26 (3 H, s) , 1.91 - 2.02 (4 H, m) . Espectro de masas m/z 268, 270 (M+H)+.
Intermedio 28-1 Preparación de N- (3-bromo-2- metilfenil)ciclopropanocarboxamida Se trató una solución de 3 -bromo- 2 -metilanilina (2.00 g, 10.75 mmol) en DCM (20 mi) con TEA (3.00 mi, 21.50 mmol) y luego con una solución de cloruro de 4 -bromobut anoilo (2.392 g, 12.90 mmol) en DCM (10 mi) , y la mezcla resultante se agitó a ta. Después de 2.4 h, la mezcla se diluyó con DCM, se lavó con NaHC03 (ac) y agua y se secó y concentró. El residuo se disolvió en THF (20 mi) y se trató con hexano-lavó con hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 0.860 g, 21.50 mmol) . La mezcla se agitó a ta durante 1.5 h, luego se concentró. El residuo se disolvió en DCM, se lavó con agua, ácido clorhídrico 1 M y salmuera y se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de hexano-EtOAc 80:20 hasta EtOAc) proporcionando N- ( 3 -bromo - 2 -metilfenil ) ciclopropanocarboxamida (900 mg , 33%) como un sólido blanco. Espectro de masas m/z 254, 256 (M+H)+.
Intermedio 29-1 y 29-2 Preparación de 7- (3-bromo-2-metilfenil) -2-metilimidazo [1, 2- a]pirazin-8 (7H) -ona y 7- (3-bromo-2-metilfenil) -3- metilimidazo [1 , 2 -a] pirazin-8 ( 7H) -ona Siguiendo los procedimientos usados para preparar el Intermedio 11-1 pero sustituyendo ácido lH-imidazol-2-carboxílico por ácido 4-metil-lH-imidazol-2-carboxílico, se preparó una mezcla de 7- (3-bromo-2-metilfenil) -2-metilimidazo [1, 2-a] pirazin-8 (7H) -ona y 7- (3-bromo-2-metilfenil) -3 -metilimidazo [1, 2-a] pirazin-8 (7H) -ona con un rendimiento total de 5%. Espectro de masas m/z 318, 320 (M+H)\ Intermedio 30-1 Preparación de 1- (3 -bromo-2-metilfenil) -3-m- tolilimidazolidin-2-ona Una suspensión de 1 , 3-dibromo-2 -metilbenceno (185 mg, 0.740 mmol) , l-m-tolilimidazolidin-2-ona (50 mg, 0.284 mmol) , yoduro de cobre (I) (5.40 mg, 0.028 mmol), trifosfato potásico (120 mg, 0.567 mmol) y (+/-)- trans- 1 , 2 - diaminociclohexano (3.4 µ? , 0.028 mmol) en 1,4-dioxano (1 mi) se purgó con nitrógeno y se calentó a 120°C en un tubo sellado. Después de 21.5 h, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de hexano a 50:50 de hexano-EtOAc) proporcionando 1- (3-bromo-2-metilfenil) -3-m-tolilimidazolidin-2-ona como un sólido blanco (70 mg, 70%) .
R N de XH (400 MHz, cloroformo-d) 6 7.51 - 7.54 (1 H, m) , 7.49 (1 H, s) , 7.34 (1 H, dd, J=8.05, 1.94 Hz) , 7.24 (2 H, d, J=8.05 Hz), 7.11 (1 H, t, J=7.91 Hz) , 6.90 (1 H, d, J=7.49 Hz) , 3.98 - 4.04 (2 H, m) , 3.81 - 3.87 (2 H, m) , 2.38 (3 H, s) , 2.36 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 345, 347 (M+H)+.
Intermedio 30-2 Preparación de l-bencil-3- (3-bromo-2-metilfenil) imidazolidin- 2-ona Etapa 1 Una solución de imidazolidin-2-ona (500 mg, 5.81 mmol) en DMF (30 mL) se agitó en hielo y se trató con hidruro de sodio, dispersión en aceite al 60% (264 mg, 6.60 mmol) . La mezcla se agitó a ta durante 50 minutos, luego se trató con (bromometil) benceno (0.691 mL, 5.81 mmol). Después de dos horas, la mezcla se vertió en agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc) para proporcionar 1-bencilimidazolidin-2-ona como un sólido blanco (160 mg, 16%) .
RMN de XH (400 MHz , cloroformo-d) d 7.22 - 7.39 (5 H, m) , 4.53 (1 H, br. s) , 4.37 (2 H, s) , 3.25 - 3.46 (4 H, m) .
Etapa 2 Una mezcla de 1, 3-dibromo-2-metilbenceno (0.147 mL, 1.064 mmol), l-bencilimidazolidin-2-ona (75 mg, 0.426 mmol), yoduro de cobre (I) (8.11 mg, 0.043 mmol), (+/-) - trans-1 , 2 -diaminociclohexano (5.1 µ? , 0.043 mmol) y trifosfato potásico (181 mg, 0.851 mmol) en dioxano (2 mi) se sonificó mientras se burbujeaba con argón durante 1 minuto. La mezcla se calentó en un tubo sellado a 120°C. Después de 18.25 horas, la mezcla se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 20:80 de EtOAc-hexano a EtOAc) para proporcionar l-bencil-3- (3-bromo-2-metilfenil) imidazolidin-2-ona como un sólido blanco ceroso (36 mg, 25%). RMN de XH (400 MHz, cloroformo-d) d7.49 (1 H, dd, J=7.9, 0.9 Hz) , 7.28 - 7.40 (5 H, m) , 7.19 (1 H, dd, J=7.8, 1.0 Hz) , 7.08 (1 H, t, J=7.9 Hz) , 4.46 (2 H, s) , 3.64 (2 H, dd, J=8.8, 6.8 Hz), 3.37 (2 H, dd, J=8.8, 7.0 Hz), 2.36 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 346.8 (M+H)+.
Los siguientes intermedios también se prepararon usando procedimientos usados para preparar los Intermedios 30-1 y 30-2.
Espectro Intermedio Nombre del compuesto de masas 30-3 1- (3-bromo-2-metilfenil) -3- 331, 333 fenilimidazolidin-2-ona (M+H) + 30-4 1- (3-bromo-2-metilfenil) - 3-terc- 311, 313 butilimidazolidin-2 -ona (M+H)+ Intermedios 31-1 y 31-2 Preparación de 1- (3-bromo-2-metilbencil) -lH-indazol y 2- (3- bromo-2-metilbencil) -2H-indazol Se calentó con agitación a 80 °C una mezcla de 1-bromo-3- (bromometil ) -2 -metilbenceno (preparado de acuerdo con los procedimientos expuestos en la solicitud de patente de Estados Unidos 2006/0173183, 250 mg, 0.947 mmol) , lH-indazol (112 mg, 0.947 mmol) y carbonato potásico (131 mg, 0.947 mmol) en acetonitrilo (5 mi) . Después de 18.25 h, la mezcla se enfrió hasta ta, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc . Las fases orgánicas reunidas se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 95:5 a 65:35 de hexano-EtOAc) proporcionando 1- (3-bromo-2-metilbencil) -lH-indazol como un aceite que cristalizó en reposo (Intermedio 31-1, 74 mg, 26%). RM de 1H (400 MHz, cloroformo-d) d 8.06 (1 H, d, J=0.9 Hz) , 7.76 (1 H, dt , J=8.1, 1.0 Hz) , 7.48 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 7.30 - 7.37 (1 H, m) , 7.26 - 7.30 (1 H, m) , 7.16 (1 H, ddd, J=8.0, 6.8, 1.0 Hz) , 6.93 (1 H, t, J=7.8 Hz) , 6.70 (1 H, d, J=7.7 Hz) , 5.61 (2 H, s) , 2.45 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 301, 303 (M+H)+. También se obtuvo 2- (3-bromo-2-metilbencil) -2H-indazol como una goma amarillo pálido (Intermedio 31-2, 164 mg, 58%) . RMN de XH (400 MHz, cloroformo-d) d 7.68 - 7.76 (2 H, m) , 7.54 - 7.63 (2 H, m) , 7.28 (1 H, ddd, J=8.2, 7.2, 1.1 Hz) , 6.97 - 7.10 (3 H, m) , 5.63 (2 H, s) , 2.37 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 301, 303 (M+H)+.
Intermedio 31-3 Preparación de 1- (3-bromo-2-metilbencil) -IH-benzo [d] imidazol Se agitó a ta durante 5 h una mezcla de 1-bromo-3- (bromometil) -2 -metilbenceno (250 mg, 0.947 mmol) , 1H-benzo [d] imidazol (336 mg, 2.84 mmol) y carbonato potásico (131 mg, 0.947 mmol) en acetonitrilo (5 mi), la mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró y el sólido se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 60:40 de hexano-EtOAc hasta EtOAc) , proporcionando 1- (3-bromo-2-metilbencil) -??-benzo [d] imidazol como un sólido blanco (233 mg, 82%) . RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) d 8.14 (1 H, s) , 7.68 - 7.78 (1 H, m) , 7.56 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.36 - 7.44 (1 H, m) , 7.25 - 7.34 (2 H, m) , 7.03 (1 H, t, J=7.8 Hz), 6.82 (1 H, d, J=7.7 Hz) , 5.58 (2 H, s) , 2.45 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 301, 303 (M+H)+.
Intermedio 32-1 Preparación de N- (3-bromo-2-metilfenil) - 7 -metoxiquinazolin-4 - amina Etapa 1 Se calentó a 130 °C una mezcla de ácido 2-amino-4 -metoxibenzoico (0.5 g, 2.99 mmol) y acetato de formamidina (0.623 g, 5.98 mmol) en 2 -metoxietanol (4 mi) . Después de 15.25 h, la mezcla se enfrió hasta ta. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con metanol y se secó proporcionando 7-metoxiquinazolin-4-ol como un sólido color castaño (473 mg, 90%) . RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) d 12.08 (1 H, s ancho), 8.06 (1 H, s) , 8.03 (1 H, d, J=9.5 Hz) , 7.03 - 7.14 (2 H, m) , 3.90 (3 H, s) .
Etapa 2 Se trató una suspensión de 7-metoxiquinazolin- -ol (400 mg, 2.271 mmol) en oxicloruro de fósforo (7 mi, 75 mmol) a reflujo durante 3 h. La solución se concentró y el residuo se suspendió en EtOAc y se agitó en un baño de hielo con NaHC03 (ac) hasta que se disolvió todo el sólido y cesó la generación de gas. Se separaron las fases y la fase orgánica se secó y se concentró proporcionando 4-cloro-7-metoxiquinazolina como un sólido de color amarillo claro-castaño (438 mg, 99%) . RMN de XH (400 MHz , cloroformo-d) d 8.94 (1 H, s) , 8.15 (1 H, d, J=9.7 Hz) , 7.29 - 7.37 (2 H, m) , 4.00 (3 H, s) .
Etapa 3 Se trató una mezcla de 4-cloro-7-metoxiquinazolina (200 mg, 1.028 mmol) y 3-bromo-2-metilanilina (0.253 mi, 2.055 mol) en isopropanol (11 mi) con cloruro de hidrógeno (4 M en 1,4-dioxano, 0.385 mi, 1.541 mmol) y se calentó en un tubo sellado por radiación en microondas a 140°C durante 45 min. Al enfriarse se formó un precipitado que se recogió por filtración y se secó a vacío proporcionando la sal clorhidrato de N- (3-bromo-2-metilfenil) -7-metoxiquinazolin-4-amina como un sólido color castaño (281 mg, 68%) . RMN de ¾ (400 MHz, metanol-dj d 8.65 (1 H, s) , 8.48 (1 H, d, J=9.2 Hz) , 7.69 (1 H, dd, J=8.0, 1.0 Hz) , 7.51 (1 H, dd, J=9.4, 2.4 Hz) , 7.37 (1 H, dd, J=7.9, 0.9 Hz) , 7.26 -7.30 (1 H, m) , 7.24 (1 H, d, J=2.4 Hz) , 4.08 (3 H, s) , 2.36 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 344, 346 (M+H) + . El filtrado se concentró y el residuo se repartió entre NaHQ03 (ac) y EtOAc. La fase orgánica se secó y se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 75:25 a 25:75 de hexano-EtOAc) proporcionando N- (3-bromo-2-metilfenil) -7-metoxiquinazolin-4-amina como un sólido blanquecino (61 mg, 17%) . RMN de ¾ (400 MHz, cloroformo-d) d 8.64 (1 H, s) , 7.76 (1 H, d, J=9.0 Hz) , 7.62 (1 H, dd, J=8.0, 0.8 Hz) , 7.51 (1 H, dd, J=8.1, 0.9 Hz) , 7.08 - 7.20 (3 H, m) , 5.30 (1 H, s) , 3.96 (3 H, s) , 2.41 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 344, 346 (M+H)+.
Los siguientes intermedios también se prepararon usando procedimientos usados para preparar el Intermedio 32-1.
Espectro Intermedio Nombre del compuesto de masas 32-2 N- ( 3 -bromo-2 -metilfenil ) -6- 328, 330 metilquinazolin-4 -amina (M+H) + 32-3 N- (3-bromo-2-metilfenil) -7- 332, 334 fluoroquinazolin-4 -amina (M+H) + 32-4 N- (3-bromo-2-metilfenil) -6- 332, 334 fluoroquinazolin-4 -amina (M+H) + 32-5 N- (3-bromo-2-metilfenil) -7- 328, 330 metilquinazolin-4 -amina (M+H)+ 32-6 N- (3-bromo-2-metilfenil) -5- 332, 334 fluoroquinazolin-4 -amina (M+H) + 32-7 N- (3-bromo-2-metilfenil) -8- 332, 334 fluoroquinazolin-4 -amina (M+H)+ 32-8 N- (3-bromo-2-metilfenil) -6- 344, 346 metoxiquinazolin-4 -amina (M+H) + 32-9 N- (3-bromo-2- 314, 316 metilfenil) quinazolin-4 -amina (M+H)+ Intermedio 33-1 Preparación de N- ( 3 -bromo-2 -metilfenil) -4-metilpiridin-2- amma Se calentó una mezc de 3 -bromo-2 -metilanilina (200 mg , 1.075 mmol), 2-fluoro-4-met ilpiridina (155 mg, 1.397 mmol) y tere -butóxido potásico (193 mg, 1.72 mmol) en DMSO (4 mi) en un tubo sellado mediante radiación en microondas a 190°C durante 40 min. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de hexano hasta 85:15 de hexano- EtOAc ) proporcionando N- ( 3 -bromo - 2 -met i 1 feni 1 ) - 4 -met i lpiridin- 2 - amina como un sólido amarillo (100 mg, 34%) . RMN de XH (400 MHz, cloroformo-d) d 8.05 (1 H, d, <J=5.3 Hz), 7.38 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.06 (1 H, t, J=8.0 Hz), 6.58 (1 H, d, J"=5.3 Hz) , 6.40 (1 H, s) , 6.23 (1 H, s ancho), 2.37 (3 H, s), 2.23 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 277, 279 (M+H)+.
Los s iguientes intermedios también se prepararon usando procedimientos usados para preparar el Intermedio 33-1.
Espectro Intermedio Nombre del compuesto de masas 33-2 N- (3-bromo-2-metilfenil) -5- 277, 279 metilpiridin-2 -amina (M+H) + 33-3 N- (3-bromo-2-metilfenil) piridin-2- 263, 265 amina (M+H) + 33-4 N- (3-bromo-2-metilfenil) -3- 277, 279 metilpiridin-2 -amina (M+H) + Intermedio 34-1 Preparación de 3-bromo-2-fluoroanilina Se trató una solución de l-bromo-2-fluoro-3-nitrobenceno (1.10 g, 5.00 mmol) en etanol-ácido acético-agua (2:2:1) (25 mi) con polvo de hierro (1.396 g, 25.0 mmol) y la mezcla se trató a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta ta y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y NaHC03 (ac) . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró proporcionando 3-bromo-2-fluoroanilina como un aceite marrón (880 mg, 93%) . RMN de ^ (400 MHz, cloroformo-di d 6.85 - 6.92 (1 H, m) , 6.80 (1 H, td, J=8.0, 1.2 Hz), 6.66 - 6.73 (1 H, m) , 3.81 (2 H, s ancho).
Intermedio 35-1 Preparación de N- (3-bromo-2-fluorofenil) -4-fluoro-N- metilbenzamida F Etapa 1 Se calentó una solución de Intermedio 34-1 (205 mg, 1.079 mmol) en ácido fórmico (0.611 mi, 16.18 mmol) a 90°C durante 5.5 h. La mezcla se concentró y se repartió entre EtOAc y NaHC03 (ac) . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 85:15 a 70:30 de hexano-EtOAc) proporcionando N- (3 -bromo-2 -fluorofenil) formamida como un sólido blanquecino (216 mg, 92%). RM de XH (400 MHz , cloroformo-d) d 8.49 (1 H, s) , 8.27 - 8.37 (1 H, m) , 7.44 (1 H, s ancho), 7.30 (1 H, ddd, «7=8.1, 6.6, 1.5 Hz) , 7.04 (1 H, td, J=8.2, 1.5 Hz) , 1.58 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 218, 220 (M+H)+.
Etapa 2 Se trató una suspensión de N- (3-bromo-2-fluorofenil) formamida (216 mg, 0.991 mmol) en THF (8 mi) con complejo de borano-sulfuro de metilo (2.0 M en THF, 1.486 mi, 2.97 mmol) y la mezcla resultante se trató a reflujo durante 2 h. Se añadió ácido clorhídrico 1 M y la mezcla se calentó de nuevo a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta ta concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con NaHC03 (ac) y agua, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 80:20 a 20:80 de hexano-EtOAc) proporcionando N- (2 -cloropiridin-4 - il ) -4 -fluorobenzamida como un sólido vitreo blanco (532 mg, 73%) .
RMN de XH (400 MHz , cloroformo-d) 6 8.29 (d, J=5.5 Hz , 1 H) 8.14 (s ancho, 1 H) 7.89 (dd, J=8.8, 5.1 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=5.7, 2.0 Hz, 1 H) 7.18 (t, J=8.6 Hz, 2 H) . Espectro de masas m/z 251, 253 (M+H)+.
Intermedio 35-3 Preparación de N- (3 -bromo-4-fluorobencil) acetamida Una solución de sal clorhidrato de (3-bromo-4-fluorofenil) metanamina (500 mg, 2.079 mmol) en piridina (6 mi) se agitó en hielo y se trató con anhídrido acético (0.235 mi, 2.495 mmol) . La solución resultante se agitó a ta durante 17 h, luego se concentró. El residuo se agitó en ácido clorhídrico 1 M, formando un precipitado que se recogió por filtración, se aclaró con agua y se secó proporcionando N- (3-bromo-4 - fluorobencil ) acetamida como un sólido blanco (435 mg, 85%) . RMN de XH (400 MHz, cloroformo-d) d 7.47 (dd, J=6.6, 2.2 Hz, 1 H) 7.20 (ddd, J=8.6, 4.6, 2.2 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 5.84 (s ancho, 1 H) 4.38 (d, J=5.9 Hz , 2 H) 2.04 (s, 3 H) . Espectro de masas m/z 246, 248 (M+H)+.
Intermedio 35-4 Preparación de N- (3-bromo-2-metilfenil) -4- (dimetilamino) benzamida Se trató una suspensión de ácido 4- (dimetilamino) benzoico (100 mg, 0.605 mmol) en DCM (3 mi) con l-cloro-N,N, 2-trimetilprop-l-en-l-amina (0.120 mi, 0.908 mmol) y la solución resultante se agitó a ta durante 1.5 h. Se añadió 3 -bromo-2 -metilanilina (0.053 mi, 0.432 mmol), seguido por DIEA (0.264 mi, 1.513 mmol) . La mezcla se agitó a ta durante 1 h, luego se diluyó con DCM y NaHC03 (ac) . Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 85:15 a 65:35 de hexano-EtOAc) proporcionando N- (3-bromo-2-metilfenil ) -4 - (dimetilamino) benzamida como un sólido amarillo claro (77 mg, 53%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9.75 (s, 1 H) 7.85 (d, J"=9.0 Hz, 2 H) 7.49 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1 H) 7.30 (dd, .7=7.9, 0.9 Hz, 1 H) 7.15 (t, J=7.9 Hz , 1 H) 6.75 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 2.99 (s, 6 H) 2.25 (s, 3 H) . Espectro de masas m/z 331, 333 (M-H) " .
Los siguientes Intermedios se prepararon también usando procedimientos usados para preparar los Intermedios 35-1 a 35-4.
Espectro Intermedio Nombre del compuesto de masas 35-5 N- (3-bromo-4-fluorofenil) acetamida 232, 234 (M+H) + 35-6 N- (3 -bromofenil) -4 - fluorobenzamida 294, 296 (M+H) + 35-7 N- (3-bromo-2-fluorofenil) -4- 312, 314 fluorobenzamida (M+H) + 35-8 N- (3-bromo-2-fluorofenil) -4- 337, 339 (dimetilamino) benzamida (M+H) + 35-9 N- ( 3 -bromofenil ) -4-fluoro-N- 308, 310 metilbenzamida (M+H) + 35-10 N- (5-bromo-2-fluorofenil) -4- 312, 314 fluorobenzamida (M+H) + 35-11 N- (3-bromo-4-fluorofenil) -4- 312, 314 fluorobenzamida (M+H) + 35-12 N- ( 3 -bromo-4 - fluorobencil ) -4- 326, 328 fluorobenzamida (M+H) + 35-13 N- (3-bromo-2-fluorofenil) acetamida 232, 234 (M+H) + Intermedio 36-1 Preparación de 3-bromo-4-fluoro-N- (4-fluorofenil) benzamida Una solución de ácido 3 -bromo-4 - fluorobenzoico (976 mg, 4.46 mmol) en DCM (25 ral) se agitó a ta y se trató con cloruro de oxalilo (1.950 mi, 22.28 mmol), seguido por una gota de DMF, provocando el comienzo de generación de gas. Después de 2.4 h, la solución se calentó hasta ebullición durante 1-2 minutos y se dejó enfriar hasta ta. Después de 3 h en total, la solución se concentró proporcionando cloruro de 3 -bromo-4 -fluorobenzoilo como un sólido blanco (1.00 g, 94%). Una parte de este material (200 mg, 0.842 mmol) se añadió a una solución enfriada en hielo de -fluoroanilina (0.081 mi, 0.842 mmol) en piridina (4 mi), y la solución se agitó a ta durante 65 h. La solución se concentró y el residuo se agitó en ácido clorhídrico 1 M, formando un precipitado que se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó proporcionando 3-bromo-4-fluoro-N- (4-fluorofenil ) benzamida como un sólido blanquecino (227.5 mg, 80%). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.38 (s, 1 H) 8.29 (dd, J=6.7, 2.1 Hz, 1 H) 8.01 (ddd, J=8.6, 4.8, 2.2 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 2 H) 7.55 (t, J=8.6 Hz , 1 H) 7.20 (t, J=8.9 Hz, 2 H) . Espectro de masas m/z 312, 314 (M+H)+.
Intermedio 36-2 Preparación de 3-bromo-2-fluoro-N, -dimetilbenzamida Una suspensión de ácido 3-bromo-2-fluorobenzoico (1.009 g, 4.61 mmol) en DCM (25 mi) se agitó a ta y se trató con cloruro de oxalilo (2.016 mi, 23.04 mmol), seguido por una gota de DMF, provocando el comienzo de generación de gas. Después de 2.4 h, la solución se calentó hasta ebullición durante 1-2 min y se dejó enfriar hasta ta. Después de 3 h en total, la solución se concentró proporcionando cloruro de 3- bromo-2-fluorobenzoilo como un líquido amarillo oscuro (1.078 g, 99%) . Una parte de este (200 mg, 0.842 mmol) se disolvió en THF (1.5 mi) y se añadió a una solución de dimetilamina (2 M en metanol, 2.0 mi, 4.00 mmol) en THF (2 mi) . La mezcla se agitó a ta durante 18 h, luego se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1 M, NaHC03 (ac) y salmuera, y se secó y concentró proporcionando 3 -bromo-2 - fluoro-N, N- dimetilbenzamida como un aceite amarillo claro (192 mg, 93%) .
RMN de XH (400 MHz , cloroformo-d) d 7.60 (ddd, J=8.1, 6.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.32 (ddd, J=7.6, 5.9, 1.6 Hz, 1 H) 7.09 (td, J=7.8, 0.7 Hz, 1 H) 3.14 (s, 3 H) 2.93 (d, J=l .5 Hz , 3 H) . Espectro de masas m/z 246, 248 (M+H)+.
Los siguientes Intermedios se prepararon también usando procedimientos usados para preparar los Intermedios 36-1 y 36-2.
Intermedio 37-1 Preparación de N- (3-bromo-2-fluorofenil) -N- (metilsulfonil) metanosulfonamida Una solución de 3-bromo-2-fluoroanilina (Intermedio 34-1, 160 mg, 0.842 mmol) y DIEA (0.368 mi, 2.105 mmol) en DCM (3 mi) se agitó a aproximadamente -5°C y se trató con cloruro de metanosulfonilo (0.098 mi, 1.263 mmol) y se agitó a esta temperatura durante 2 h. La mezcla se repartió entre DCM y NaHC03 (ac) . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró proporcionando M- (3-bromo-2-fluorofenil) -N- (metilsulfonil) metanosulfonamida como un sólido amarillo (308 mg, cuantitativo) , que se usó sin purificación posterior. RM de XH (400 MHz , cloroformo-d) d 7.70 (1 H, ddd, .7=8.1, 6.4, 1.5 Hz) , 7.33 (1 H, ddd, J=8.1, 6.5, 1.6 Hz) , 7.15 (1 H, td, .7=8.1, 1.4 Hz) , 3.46 (6 H, s) . Espectro de masas m/z 363, 365 (M+NH4)+.
Intermedio 38-1 Preparación de 1- (3-bromo-4-fluorofenil) -3- (4-metiltiazol-2- il) urea Etapa 1 Una solución de 2 -amino-4 -metiltiazol (11.42 g, 0.10 mol) en DCM se enfrió hasta 0 °C y se trató con TEA (12.1 g, 0.12 mol), luego se añadió gota a gota con agitación cloroformiato de fenilo (15.6 g, 0.10 mol). La mezcla se agitó durante 10 minutos, luego se lavó con NaHC03 (ac) , agua y salmuera y se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con 60:40 de hexano-EtOAc) dando 4-metiltiazol-2-ilcarbamato de fenilo como un sólido blanco (12 g, 51%) . RMN de XH (300 MHz , cloroformo-d) d 12.38 (s ancho, 1 H) 7.47-7.40 (m, 2 H) 7.30-7.19 (m, 3 H) 6.52 (d, J = 1.1 Hz, 1 H) 2.41 (d, J = 0.8 Hz, 3 H) .
Etapa 2 Una solución de 3 -bromo-4 -fluoroanilina (250 mg, 1.316 mmol) en THF (6 mi) se agitó en hielo y se trató con TEA (0.367 mi, 2.63 mmol), luego con 4-metiltiazol-2-ilcarbamato de fenilo (308 mg, 1.316 mmol) y la solución resultante se agitó a ta durante 70 h. La mezcla se concentró y el residuo se agitó en ácido clorhídrico 1 M, formando un precipitado que se recogió por filtración, se aclaró con agua y se secó a vacío proporcionando 1- (3-bromo-4-fluorofenil) -3- (4-metiltiazol-2-il) urea como un sólido blanquecino (400 mg, 92%). RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) d 9.62 (s, 1 H) 7.94 (dd, J=6.3, 2.4 Hz, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 1 H) 7.32 (t, J=8.7 Hz , 1 H) 6.67 (d, J=l.l Hz, 1 H) 2.23 (d, J=l.l Hz , 3 H) . Espectro de masas m/z 330, 332 (M+H)+.
El siguiente Intermedio también se preparó usando procedimientos usados para preparar el Intermedio 38-1.
Espectro Intermedio Nombre del compuesto de masas 38-2 1- (3-bromo-4-fluorobencil) -3- (4- 344, 346 metiltiazol-2-il) urea (M+H) + Intermedio 39-1 Preparación de 6-bromo-2- (4-fluorofenil) -7-metil-lH- benzo [d] imidazol Se trató una solución de 4-bromo-3- metilbenceno- 1 , 2 -diamina (preparado de acuerdo con el procedimiento de la solicitud de patente PCT O 2008/021851, (400 mg, 1.989 mmol) en DCM (10 mi) con TEA (0.693 mi, 4.97 mmol), luego se trató gota a gota con cloruro de 4 - fluorobenzoilo (0.282 mi, 2.387 mmol) . La mezcla se agitó a ta durante 70 min, luego se concentró. El residuo se suspendió en etanol (25 mi), se trató con ácido clorhídrico concentrado (3 mi, 36.5 mmol) y se calentó a 90-95°C. Después de 42.4 h, la mezcla se enfrió hasta ta y el etanol se eliminó a vacío. La pasta residual se suspendió en agua y se ajustó el pH a aproximadamente 8 con NaHC03 (ac) . El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío proporcionando 6 -bromo- 2 - ( 4 - f luorofeni 1 ) - 7 -meti 1 - IH-benzo [d] imidazol como un sólido rosa pálido (636 mg, 95%) . RMN de XH (400 MHz, D S0-d6) d 8.24 (2 H, dd, J=8.9, 5.4 Hz) , 7.33 - 7.45 (4 H, m) , 2.47 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 305, 307 (M+H)+.
Intermedio 40-1 Preparación de , N-bis ( terc-butiloxicarbonil ) -5-bromo-4 metiltiazol-2-ilamina Etapa 1 Se trató una solución de 5 -bromo-4- metiltiazol-2-amina (2.00 g, 10.36 mmol) en piridina (10 mi) en varias porciones a ta con dicarbonato de di- tere-butilo (2.487 g, 11.40 mmol). Después de agitar a ta durante la noche quedaba bastante material de partida. La mezcla se enfrió hasta 0°C y se trató con hexametildisilazida de litio (1 M en THF, 25.9 mi, 25.9 mmol) seguido por dicarbonato de di- ere-butilo (2.487 g, 11.40 mmol). La mezcla se calentó hasta ta durante 1 h, luego se diluyó con EtOAc, se lavó dos veces con ácido clorhídrico 0.5 M, luego con hidróxido sódico acuoso 1 M, se secó y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía en columna (elución con hexano- EtOAc) proporcionó 5-bromo-4-metiltiazol-2-ilcarbamato de tere-butilo (814 mg, 27%) . MN de ? (400 MHz , cloroformo-d) d 2.27 (3 H, s) , 1.53 (9 H, s) . Espectro de masas m/z 293, 295 (M+H)+.
Etapa 2 Una mezcla de dicarbonato de di - tere -butilo (667 mg, 3.05 mmol), 5-bromo-4-metiltiazol-2-ilcarbamato de terc-butilo (814 rag, 2.78 mmol) y DMAP (339 mg, 2.78 mmol) en DCM (10 mi) se agitó a ta durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con hexano-EtOAc) proporcionando N,N-bis ( erc-butiloxicarbonil ) -5-bromo-4 -metiltiazol-2 -ilamina . Espectro de masas m/z 393, 395 (M+H)+.
Intermedio 41-1 Preparación de 2- (3-bromo-2-metilfenil) -3 , 4- dihidroisoquinolin-1 (2H) -ona Etapa 1 Se trató una solución de 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-ona (1 g, 7.57 mmol) en DCM (10 mi) con ácido metanosulfónico (10 mi) y se enfrió hasta 0°C. Se añadió azida de sodio (0.984 g, 15.13 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 h, luego a ta durante la noche. La mezcla se basificó con hidróxido sódico acuoso al 20% y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con hexano-EtOAc) proporcionando 3,4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona como un sólido blanco (655 mg, 60%). RM de XH (400 MHz , metanol-d4) d 7.08 - 7.19 (2 H, m) , 6.92 - 6.99 (1 H, m) , 6.85 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 5.47 (1 H, s), 2.92 (2 H, t, J=7.6 Hz) , 2.49 - 2.48 (2 H, m) . Espectro de masas m/z 148.1 (M+H)+. También se obtuvo 3,4- dihidroisoquinolin-1 (2H) -ona como un aceite incoloro (162 mg, 15%) . RMN de XH (400 MHz, metanol-d4) d 7.93 (1 H, dd, J=7.8, 1.0 Hz) , 7.44 - 7.52 (1 H, m) , 7.35 (1 H, td, J=7.6, 1.2 Hz) , 7.29 (1 H, d, J=7.7 Hz ) , 3.50 (2 H, t, J=6.6 Hz) , 2.98 (2 H, t, J=6.7 Hz). Espectro de masas m/z 148.1 (M+H)+.
Etapa 2 Se purgó con nitrógeno una mezcla de I , 3 -dibromo-2 -met ilbenceno (340 mg, 1.359 mmol), 3,4-dihidroisoquinolin- 1 ( 2H) -ona (100 mg, 0.679 mmol) y carbonato potásico (94 mg, 0.679 mmol) en DMSO (2 mi), se trató con yoduro de cobre (I) (25.9 mg, 0.136 mmol) y se calentó a 150°C durante 3.5 h. La mezcla se combinó con la de una segunda reacción usando 1 , 3 -dibromo- 2 -metilbenceno (2.49 g, 10.36 mmol) y 3,4-dihidroisoquinolin-1 (2H) -ona (508 mg, 3.45 mmol), se diluyó con DCM y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con hidróxido amónico acuoso al 5%, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con hexano-EtOAc ) proporcionando 2 - ( 3 -bromo- 2 -met il feni 1 ) - 3 , 4 -dihidroisoquinol in- 1 ( 2H) -ona como un sólido amarillo (142 mg, 11%), RMN de 1 (400 MHz, cloroformo-d) d 8.15 (1 H, dd, J=7.70, 1.10 Hz), 7.55 (1 H, dd, J=7.92, 1.10 Hz) , 7.46 - 7.51 (1 H, m) , 7.37 - 7.42 (1 H, m) , 7.24 -7.28 (1 H, m) , 7.17 - 7.21 (1 H, m) , 7.09 - 7.16 (1 H, m) , 3.95 (1 H , ddd, J=12.21, 10.12, 4.73 Hz) , 3.73 (1 H, ddd, J=11.94, 6.33, 5.28 Hz) , 3.26 (1 H, ddd, J=15.74, 10.23, 5.28 Hz) , 3.06 - 3.14 (1 H, m) , 2.36 (3 H , s) . Espectro de masas m/z 316, 318 (M+H)+.
Los siguientes intermedios también se prepararon usando procedimientos usados para preparar el Intermedio 41-1. laJ Obtenido a partir de la misma reacción usada para preparar el Intermedio 41-3 Los siguientes intermedios también se prepararon usando procedimientos de la Etapa 2 usados para preparar el Intermedio 41-1.
Espectro Intermedio Nombre del compuesto de masas 41-7 1- (3-bromo-2-metilfenil) -3,4- 280, 282 dimetil-lH-pirrol-2 (5H) -ona (M+H) + 41-8 1- (3-bromo-2-metilfenil) -3- 278, 280 metilpiridin-2 (1H) -ona (M+H) + 41-9 1- (3-bromo-2-metilfenil) -4.4- 282, 284 dimetilpirrolidin-2-ona (M+H) + 41-10 ácido 1- (3-bromo-2-metilfenil) -5- 298, 300 oxopirrolidin-3 -carboxílico (M+H) + Intermedio 42-1 Preparación de 1- (3-bromo-2-metilbenciliden) -1 , 3- dihidroisobenzofurano Etapa 1 Se purgó con nitrógeno una mezcla de (2-etinilfenil ) metanol (100 mg, 0.757 mmol) , 1, 3 -dibromo-2-metilbenceno (189 mg, 0.757 mmol) y TEA (0.211 mi, 1.513 mmol) en THF (2 mi) y se trató con yoduro de cobre (I) (2.88 mg, 0.015 mmol) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II ) (26.6 mg, 0.038 mmol). La mezcla se calentó en un tubo sellado a 60°C durante 1.5 h. La mezcla se filtró, el filtrado se lavó con NaHC03 (ac) y agua y se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con hexano-EtOAc) proporcionando (2- ( (3-bromo-2-metilf enil) etinil) f enil) metanol como un sólido blanco (130 mg. , 57%) . RMN de XH (400 MHz, clorof ormo-d) d 7.44 -7.58 (4 H, m) , 7.39 (1 H, td, J=7.54, 1.43 Hz) , 7.27 - 7.34 (1 H, m) , 7.00 - 7.09 (1 H, m) , 4.93 (2 H, d, J=6.38 Hz) , 2.64 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 323, 325 (M+Na)+.
Etapa 2 Se calentó una solución de (2- ( (3-bromo-2-metilf enil) etinil) f enil) -metanol (50 mg, 0.166 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio, 1.0 M en THF (0.332 mi, 0.332 mmol) en THF (0.5 mi) a 67°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de hexano hasta 80:20 de EtOAc-hexano) proporcionando 1- (3-bromo-2-metilbenciliden) -1, 3-dihidroisobenzofuran como un sólido amarillo claro (36 mg, 72%) . RMN de ? (400 MHz, cloroformo-d) d 8.00 - 8.06 (1 H, m) , 7.58 - 7.64 (1 H, m) , 7.32 - 7.41 (4 H, m) , 7.04 (1 H, t, J=7.92 Hz) , 6.07 (1 H, s) , 5.49 (2 H, s) , 2.41 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 301, 303 (M+H)+.
Intermedio 43-1 Preparación de 5-bromotiazol-2-il (isopropil) carbamato de tere-butilo Etapa 1 Se añadió dicarbonato de di -tere-butilo (28.90 g, 132.4 mmol) en varias porciones a una suspensión de bromhidrato de 2 -amino-5 -bromotiazol (28.64 g, 110.3 mmol) en piridina (100 mi) durante 20 min a ta. La mezcla se agitó a ta durante la noche, luego se concentró. El residuo se repartió entre ácido clorhídrico 0.5 (200 mi) y EtOAc (200 mi) . La fase orgánica se secó y se concentró, y el residuo se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice usando hexano-EtOAc 90:10. El filtrado se concentró dando 5-bromotiazol-2-ilcarbamato de tere-butilo como un sólido blanco (19.5 g, 63%). RM de XH (400 MHz, cloroformo-d) d 7.27 (s( 1 H) 1.60 (s, 9 H) . Espectro de masas m/z 223, 225 (M+H) +.
Etapa 2 Se trató una solución de 5-bromotiazol-2-ilearbamato de tere-butilo (3 g, 10.7 mmol), isopropanol (6.40 g, 107.4 mmol) y trifenilfosfina (5.63 g, 21.5 mmol) en THF (30 mi) con azodicarboxilato de dietilo (3.74 g, 21.5 mmol) gota a gota a 0°C y se agitó durante la noche mientras se calentaba lentamente hasta ta. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (20 mi) , se filtró para eliminar el sólido sin disolver y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con hexano) dando 5-bromotiazol-2-il (isopropil) carbamato de tere-butilo como un aceite amarillo claro (3.10 g, 90%). RMN de XH (400 MHz, cloroformo-d) d 7.34 (s, 1 H) , 5.29 (m, 1 H) 1.59 (s, 9 H) 1.45 (d, 6.8 Hz, 6 H) . Espectro de masas m/z 265, 267 (M+H-C H9 ) + .
Intermedios 44-1 y 44-2 Preparación de 2- ( 3 -bromo-2 -metilfenil ) -2 , 3 -dihidro-lH- pirrólo [3 , 4-c] iridin-l-ona y (Z) -3-bromo-N- (furo [3 , 4- c] iridin- 1 ( 3H) - iliden) -2 -meti1anilina Se trató una suspensión de 2- (3-bromo-2-metilfenil) -lH-pirrolo [3 , 4-c] piridin-1, 3 (2H) -diona (4.7 g, 14.82 mmol) en metanol (200 mi) con borohidruro sódico (2 g, 52.9 mmol) y se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se trató con NaHC03 (ac) . La mezcla se extrajo varias veces con una mezcla de DCM y metanol. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron y se concentraron dando una mezcla de N- ( 3 -bromo-2 -metilfenil ) -4- (hidroximetil ) -nicotinamida y N- ( 3 -bromo-2 -metilfenil ) -3- (hidroximetil ) isonicotinamida como un sólido blanquecino. Espectro de masas m/z 321, 323 (M+H)+. Sin purificación, este material se suspendió en THF (250 mi) y se trató con trifenilfosfina (soportada en polímero, 3 mmol P/g de resina, 18.44 g, 54.8 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (6.45 g, 37.1 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 4 h. La mezcla se filtró y se concentró, y el residuo se disolvió en DCM, se lavó con agua, NaHC03 (ac) y salmuera y se secó y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc) proporcionando 2- (3 -bromo-2 -metilfenil ) -2 , 3 -dihidro-lH-pirrolo [3 , -c] iridin- 1-ona como un sólido blanco (Intermedio 44-1, 2.7 g, 60%),RM de XH (400 MHz, cloroformo-d) d 9.21 (1 H, d, J=0.88 Hz) , 8.84 (1 H, d, J=5.06 Hz) , 7.63 (1 H, dd, J=7.70, 1.32 Hz) , 7.51 (1 H, dd, J=5.06, 0.88 Hz) , 7.22 (1 H, dt, J=7.70, 1.32 Hz) , 7.17 (1 H, d, J=7.92 Hz) , 4.76 (2 H, s) , 2.31 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 303, 305 (M+H)+. También se obtuvo (Z) -3-bromo-N- (furo [3 , 4-c] piridin-1 (3H) -iliden) -2-metilanilina como un sólido blanco (Intermedio 44-2, 760 mg, 17%), que también contenía la (Z) -3-bromo-N- (furo [3 , 4-c] piridin-3 (1H) -iliden) -2-metilanilina isomérica. RMN de H (400 MHz, cloroformo-d) d 9.26 (1 H, s) , 8.80 (1 H, d, J=5.06 Hz), 7.42 (1 H, dd, J=5.06, 0.88 Hz) , 7.31 - 7.35 (1 H, m) , 7.02 - 7.08 (2 H, m) , 5.39 (2 H, s) , 2.35 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 303, 305 (M+H)+.
Intermedio 45-1 Preparación de 1- ( 3 -bromo-2 -metilfenil ) -5-oxopirrolidin-3- carboxamida Se agitó a ta durante 5 horas una mezcla de ácido 1- (3-bromo-2-metilfenil) -5-oxopirrolidin-3-carboxílico (Intermedio 41-10, 100 mg, 0.335 mmol) , EDC (129 mg, 0.671 mmol) , HOBT (103 mg, 0.671 mmol) y amoníaco acuoso al 28% en THF (2 mi) . La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHC03 (ac) y agua y se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con DCM-metanol 90:10) proporcionando 1- (3-bromo-2-metilfenil) -5-oxopirrolidin-3-carboxamida como un sólido blanco (26 mg, 26%) . Espectro de masas m/z 297, 299 (M+H)+.
Intermedio 46-1 Preparación de ácido 5-bromo-2- (etoxicarbonil) -2 , 3, 4 , 9- tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxílico Etapa 1 Se añadió una solución de nitrito sódico (2.448 g, 35.5 mmol) en agua (12 mi) gota a gota a una suspensión de ácido 2 -amino-4 -bromobenzoico (7.30 g, 33.8 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (34 mi) a -5°C, a una velocidad tal que la temperatura no superó 0°C. La suspensión resultante se agitó a -5°C durante 10 min y luego se añadió gota a gota a una solución agitada rápidamente de cloruro de estaño (II) (13.46 g, 71.0 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (10 mi) a -5°C, a una velocidad tal que la temperatura no superó 0°C. La suspensión resultante se calentó hasta ta y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó proporcionando sal clorhidrato del ácido 4-bromo-2-hidrazinilbenzoico como un sólido castaño pálido (7.79 g, 86%). RMN de H (400 MHz , DMS0-d6) d 9.14 (s ancho, 1 H) 7.79 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.35, 1.76 Hz, 1 H) . Espectro de masas m/z 231, 233 (M+H)+.
Etapa 2 Se trató una suspensión agitada de sal clorhidrato del ácido 4-bromo-2-hidrazinilbenzoico (16.35 g, 58.1 mmol) en ácido acético (171 mi) con 3-oxociclohexanocarboxilato de etilo (9.88 g, 58.1 mmol) a ta. La mezcla se agitó a reflujo durante 2.4 h, luego se enfrió hasta ta y se concentró proporcionando un sólido marrón. Este se suspendió en EtOAc (20 mi) y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con EtOAc y se secó al aire proporcionando ácido 5 -bromo-2 - (etoxicarbonil ) -2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxílico (11.46 g) . El filtrado se concentró y el residuo se volvió a suspender en EtOAc, el precipitado se recogió por filtración y se secó proporcionando más producto (0.82 g) para dar un total de 12.28 g (58%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 13.10 (s ancho, 1 H) 11.06 (s, 1 H) 7.50 (d, J=8.13 Hz , 1 H) 7.19 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 4.07 - 4.15 (m, 2 H) 3.08 - 3.19 (m, 1 H) 2.99 - 3.08 (m, 1 H) 2.89 - 2.99 (m, 2 H) 2.79 - 2.89 (m, 1 H) 2.09 - 2.22 (m, 1 H) 1.75 - 1.89 (m, 1 H) 1.20 (t, J=7.14 Hz, 3 H) . Espectro de masas m/z 366.0, 368.0 (M+H)+.
Los siguientes intermedios también se prepararon usando los procedimientos usados para preparar el Intermedio 46-1 pero usando la cetona apropiada en lugar de 3-oxociclohexanocarboxilato de etilo.
Intermedio 47-1 Preparación de 5-bromo-8-carbamoil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH- carbazol-2 -carboxilato de etilo Se trató una suspensión de ácido 5-bromo-2- (etoxicarbonil) -2,3,4, 9-tetrahidro- IH-carbazol - 8 -carboxílico (Intermedio 46-1, 12.28 g, 33.5 mmol) , EDC (7.71 g, 40.2 mmol) y HOBT (6.16 g, 40.2 mmol) en THF-DCM (4:1, 335 mi) con hidróxido amónico acuoso al 28% (7.83 mi, 201 mmol) y la suspensión resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se suspendió en agua. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y EtOAc y se secó dando 5-bromo-8-carbamoil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-carboxilato de etilo (8.92 g) . El filtrado se concentró y el residuo se suspendió en metanol . Se recogió un sólido por filtración, se lavó con metanol y se secó al aire proporcionando más producto (0.39 g) para un total de 9.31 g (76%). RMN de XH (400 MHz , DMSO-d6) d 11.08 (s, 1 H) 8.02 (s ancho, 1 H) 7.43 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.39 (s ancho, 1 H) 7.14 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 4.02 - 4.17 (m, 2 H) 3.07 - 3.18 (m, 1 H) 2.97 - 3.06 (m, 1 H) 2.86 - 2.98 (m, 2 H) 2.77 - 2.86 (m, 1 H) 2.09 - 2.19 (m, 1 H) 1.72 - 1.86 (m, 1 H) 1.20 (t, J=7.14 Hz, 3 H) . Espectro de masas m/z 365, 367 (M+H)+.
El siguiente Intermedio también se preparó usando el procedimiento usado para preparar el Intermedio 47-1 pero usando el Intermedio 46-2 en lugar del Intermedio 46-1.
Espectro Intermedio Nombre del compuesto de masas 47-2 5-bromo-8-carbamoil-2 ,3,4,9- 365, 367 tetrahidro-lH-carbazol-3 -carboxilato (M+H)+ de etilo Intermedio 47-3 Preparación de 5-bromo-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-8- carboxamida Una mezcla de ácido 5-bromo-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxílico (Intermedio 46-3, 70% de pureza, mezclada con Intermedio 47-3 de una reacción incompleta realizada de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el Intermedio 47-1; 3 g, 7.14 mmol) en THF (80 mi) y DCM (20 mi) se trató con HOAT (1.166 g, 8.57 mmol) y EDC (1.642 g, 8.57 mmol) . La mezcla se agitó a ta durante 2.4 h, luego se trató con amoníaco gas anhidro durante aproximadamente 2 minutos, formando una suspensión muy espesa. La mezcla se agitó durante 30 min, luego se trató de nuevo con amoníaco gas durante aproximadamente 1 min. Después de agitar durante otra hora, la mezcla se diluyó con agua y EtOAc (disolviendo el sólido) . Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc . Las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces con hidróxido sódico acuoso 0.1 M, luego con ácido clorhídrico 1 y salmuera, se secó y se concentró proporcionando 5-bromo-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida como un sólido color naranja pálido-castaño (2.47 g, 84%, incluyendo el producto de la reacción incompleta que proporciona el material de partida) . RMN de ""? (400 MHz , DMSO-d6) d 10.95 (1 H, s) , 8.02 (1 H, s ancho), 7.44 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 7.38 (1 H, s ancho), 7.14 (1 H, d, J=8.1 Hz) , 2.99 (2 H, s ancho), 2.75 (2 H, s ancho), 1.78 (4 H, s ancho). Espectro de masas m/z 293, 295 (M+H)+.
Intermedio 48-1 Preparación de 5-bromo-8-carbamoil-9H-carbazol-2 -carboxilato de etilo Se trató una suspensión agitada de 5-bromo-8-carbamoil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro- lH-carbazol-2 -carboxilato de etilo (Intermedio 47-1, 9.31 g, 25.5 mmol) y 2 , 3-dicloro-5, 6-diciano-1, 4-benzoquinona (12.73 g, 56.1 mmol) en tolueno (127 mi) a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta ta y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con tolueno y agua y se secó al aire. El sólido se suspendió en metanol y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con metanol y se secó al aire proporcionando 5-bromo-8-carbamoil-9H-carbazol-2-carboxilato de etilo (7.68 g) . El filtrado se concentró y el residuo se suspendió en metanol. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con metanol y se secó al aire proporcionando más producto (0.60 g) para un total de 8.28 g (90%). RMN de ? (400 MHz , DMS0-d6) d 12.03 (s, 1 H) 8.69 (d, J=8.57 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 8.26 (s ancho,l H) 7.93 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J=8.57, 1.54 Hz, 1 H) 7.63 (s ancho, 1 H) 7.50 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 4.37 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 1.37 (t, J=7.14 Hz , 3 H) . Espectro de masas m/z 361, 363 (M+H)+.
Los siguientes intermedios también se prepararon usando el procedimiento usado para preparar el Intermedio 48-1 pero usando el material apropiado en lugar del Intermedio 47-1.
Intermedio 49-1 Preparación de ácido 5-bromo-8-carbamoil-9H-carbazol-2- carboxílico Se trató una suspensión de 5-bromo-8-carbamoil-9H-carbazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 48-1, 1.81 g, 5.01 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (0.601 g, 15.03 mmol) en THF-etanol-agua (3:1:1, 50 mi) a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta ta y se concentró. El residuo se agitó en agua y se trató con ácido clorhídrico 1 M hasta pH 1-2. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó proporcionando ácido 5-bromo-8-carbamoil-9H-carbazol-2-carboxílico como un sólido marrón claro (1.84 g, aproximadamente 90% de pureza, 99%) . RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) d 12.95 (s ancho, 1 H) 12.02 (s, 1 H) 8.69 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.28 (s ancho, 1 H) 7.94 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.87 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.65 (s ancho, 1 H) 7.51 (d, J=8.03 Hz, 1 H) . Espectro de masas m/z 331, 333 (M-H)".
Los siguientes intermedios también se prepararon usando el procedimiento usado para preparar el Intermedio 49-1 pero usando el material apropiado en lugar del Intermedio 48-1.
Espectro Intermedio Nombre del compuesto de masas 49-2 ácido 5-bromo-8-carbamoil-9H- 331, 333 carbazol-3 -carboxílico (M-H) " 49-3 ácido 5-bromo-8-carbamoil-2 ,3,4,9- 335, 337 tetrahidro-lH-carbazol-2 -carboxílico (M-H) " Intermedio 50-1 Preparación de 2 -metil-3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil - 1 , 3 , 2¦ dioxaborolan-2-il) anilina Se purgó una mezcla de 3-bromo-2-metilanilina (4.00 g, 21.5 mmol), 4 , 4 , 4 ' , 41 , 5 , 5 , 5 ' , 5 ' -octametil-2 , 2 ' -bi ( 1 , 3 , 2 -dioxaborolano) (6.55 g, 25.8 mmol) y acetato potásico (4.22 g, 43.0 mmol) en 1,4-dioxano (44.8 mi) y DMSO (9.0 mi) con nitrógeno durante 10 min. Se añadió aducto de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] -dicloropaladio y DCM (0.527 g, 0.645 mmol), la mezcla se purgó durante otros 5 minutos y luego se trató a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió y se filtró a través de Celite. Los sólidos se lavaron con EtOAc, y los filtrados reunidos se lavaron con agua y salmuera y se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con hexano-EtOAc usando un gradiente desde 95:5 a 85:15) proporcionando 2-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) anilina como un sólido céreo amarillo claro (4.4 g, 88%), que se usó sin purificación posterior. RMN de XH (400 MHz , cloroformo-d) d 7.21 (1 H, dd, J=7.3, 1.0 Hz) , 7.02 (1 H, t, J=7.7 Hz), 6.75 (1 H, dd, J=7.8, 1.0 Hz) , 3.54 (2 H, s ancho), 2.37 (3 H, s) , 1.34 (12 H, s) . Espectro de masas m/z 233.3, 234.3, 235.3 (M+H)+.
Los siguientes intermedios también se prepararon usando el procedimiento usado para preparar el Intermedio 50-1 o procedimientos relacionados parecidos.
Material Espectro Intermedio de Nombre del compuesto de masas partida[al 50-2 2-metil-3- (4,4,5,5- [b] tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2- il) benzonitrilo 50-3 3.5-difluoro-4- (4,4,5,5- 256.3 tetrametil-1 ,3,2- (M+H) + dioxaborolan-2-il) anilina 50-4 Intermedio 2- (2-metil-3- (4,4,5,5- 350.3 1-1 tetrametil-1 ,3,2- (M+H)+ dioxaborolan-2- il) fenil) isoindolin-l-ona 50-5 Intermedio 6-fluoro-2- (2-metil-3- 368.1 1-2 (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2- (M+H)+ dioxaborolan-2- il) fenil) isoindolin-l-ona -6 Intermedio 5-metoxi-2- (2-metil-3- 380.1 1-3 (4,4,5, 5-tetrametil-l ,3,2- (M+H) + dioxaborolan-2- il) fenil) isoindolin-l-ona -7 Intermedio 2-(2-metil-3-(4,4,5, 5- 418.1 1-4 tetrametil-1 ,3,2- (M+H) + dioxaborolan-2-il) fenil) -6- (trifluorometil ) isoindolin- l-ona -8 Intermedio 6-metil-2- (2-metil-3- (4,4,5,5- 364.0 1-5 tetrametil-1, 3,2- (M+H)+ dioxaborolan-2- il) fenil) isoindolin-l-ona -9 Intermedio 2-(2-metil-3-(4,4,5,5- 375.3 2-1 tetrametil-1 ,3,2- (M+H) + dioxaborolan-2-il) fenil) -3- oxoisoindolin-5-carbonitrilo -10 Intermedio 5-fluoro-2- (2-metil-3- 382.1 3-1 (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3,2- (M+H) + dioxaborolan-2- il) fenil) isoindolin-1.3- diona 0-11 Intermedio 5-terc-butil-2- (2-metil-3- 420.2 3-2 (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3,2- ( +H) + dioxaborolan-2- il) fenil) isoindolin-1.3- diona 50-12 Intermedio 2-(2-metil-3-(4,4,5, 5- 356.1 4-1 tetrametil-1 ,3,2- (M+H) + dioxaborolan-2- il) fenil) octahidro-lH- isoindol-l-ona 50-13 Intermedio 2-(2-metil-3-(4,4,5,5- 354.2 4-2 tetrametil-1 ,3,2- (M+H)+ dioxaborolan-2-il) fenil ) - 2,3,4,5,6, 7-hexahidro-lH- isoindol-l-ona 50-14 Intermedio 6-terc-butil-2- (2-metil-3- 406.2 4-3 (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2- (M+H)+ dioxaboro1an-2- il) fenil) isoindolin-l-ona 50-15 Intermedio 5-terc-butil-2- (2-metil-3- 406.2 4-4 (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3,2- (M+H) + dioxaborolan-2- il) fenil) isoindolin-l-ona -16 Intermedio 7-fluoro-2- (2-metil-3- 368.3 4-5 (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2- (M+H)+ dioxaborolan-2- il) fenil) isoindolin-l-ona -17 Intermedio 4-fluoro-2- (2-metil-3- 368.3 4-6 (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2- (M+H) + dioxaborolan-2- il) fenil) isoindolin-l-ona -18 Intermedio 5-metil-2- (2-metil-3- (4,4,5,5- 364.2 4-7 tetrametil-1, 3,2- (M+H) + dioxaborolan-2- il) fenil) isoindolin-l-ona -19 Intermedio 5-fluoro-2- (2-metil-3- 368.2 4-8 (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2- (M+H) + dioxaborolan-2- il) fenil) isoindolin-l-ona -20 Intermedio 5-metil-2- (4-metil-5- (4,4,5,5- 365.2 5-1 tet ametil-1 ,3,2- (M+H) + dioxaborolan-2-il) piridin-3- il) isoindolin-l-ona -21 Intermedio 2-(4-metil-5-(4,4,5, 5- 351.2 5-2 tetrametil-1, 3,2- (M+H)+ dioxaborolan-2-il) piridin-3- il) isoindolin-l-ona -22 Intermedio 2- (3-fluoro-4- (4,4,5,5- 355 6-1 tetrametil-1 ,3,2- (M+H) + dioxaborolan-2-il) piridin-2- il) isoindolin-l-ona -23 Intermedio 2-metil-3- (2-metil-3- (4,4,5,5- 377.3 7-1 tetrametil-1 , 3,2- (M+H) + dioxaborolan-2- il) fenil) quinazolin-4 (3H)- ona -24 Intermedio 3- (2-metil-3- (4,4,5,5- 363.3 8-1 tetrametil-1, 3,2- (M+H) + dioxaborolan-2- il) fenil) quinazolin-4 (3H) - ona -25 Intermedio 5-fluoro-3- (2-metil-3- 381.3 8-2 (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2- (M+H) + dioxaborolan-2- il) fenil) quinazolin-4 (3H) - ona -26 Intermedio 6-cloro-3- (2-metil-3- (4,4,5,5- 397, 399 8-3 tetrametil-1 ,3,2- (M+H) + dioxaborolan-2- il) fenil) quinazolin-4 (3H)- ona -27 Intermedio 6-fluoro-3- (2-metil-3- 381.3 9-1 (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3,2- (M+H)+ dioxaborolan-2- il) fenil) quinazolin-4 (3H) - ona -28 Intermedio 6-metil-3- (2-metil-3- (4,4,5,5- 377.3 9-2 tetrametil-1 , 3,2- (M+H)+ dioxaborolan-2- il) fenil) quinazolin-4 (3H)- ona -29 Intermedio 2- (2-metil-3- (4, 4, 5, 5- 362.3 10-1 tetrametil-1 ,3,2- (M+H)+ dioxaborolan-2- il) fenil) isoquinolin-1 (2H) - ona -30 Intermedio 7- (2-metil-3- (4,4,5,5- 352.1 11-1 tetrametil-1 ,3,2- (M+H)+ dioxaborolan-2- il) fenil) imidazo [1.2- a] pirazin-8 (7H) -ona -31 Intermedio pirrolidin-l-il (4- (4 , 4 , 5 , 5- 341.1 12-1 tetrametil-1 ,3,2- (M+H)+ dioxaborolan-2-il) -lH-indol-2- il) metanona 0-32 Intermedio 2-(2-metil-3-(4, 4,5,5- 336.2 13-1 tetrametil-1 ,3,2- (M+H) + dioxaborolan-2- il) fenil) isoindolina 0-33 Intermedio 5-metil-3-fenil-6- (4,4,5,5- 366.1 17-1 tetrametil-1 ,3,2- (M+H) + dioxaborolan-2-il) -3.4- dihidro-2H- benzo[e] [1 , 3] oxazin-2-ona 50-34 Intermedio 5-metil-3-fenil-6- (4 , 4,5,5- 366.1 18-1 tetrametil-1 , 3,2- (M+H)+ dioxaborolan-2-il) -2H- benzo[e] [1 , 3] oxazin-4 (3H) - ona 50-35 Intermedio 5-metil-3-fenil-6- (4,4,5,5- 380.1 19-1 tetrametil-1, 3,2- (M+H) + dioxaborolan-2-il) -2H- benzo [e] [1, 3] oxazin-2.4 (3H) - diona 50-36 Intermedio N-(2-metil-3-(4, 4,5,5- 350.3 20-1 tetrametil-1 ,3,2- (M+H) + dioxaborolan-2-il) fenil) -1H- indazol-3-amina 0-37 Intermedio 6- (4-fluorofenil) -3- (4,4,5,5- 438.2 21-1 tetrametil-1 ,3,2- (M+H)+ dioxaborolan-2-il) -lH-indol-1- carboxilato de tere-butilo 0-38 Intermedio 3-(2-metil-3-(4, 4,5,5- 447.1 9-7 tetrametil-1 , 3,2- (M+H) + dioxaborolan-2-il) fenil) -6- (trifluorometoxi) quinazolin -4 (3H)-ona 50-39 Intermedio 7- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3,2- 274.1 23-1 dioxaborolan-2-il) -3.4- (M+H) + dihidroisoquinolin-1 (2H) -ona 50-40 Intermedio 2- (4-fluorofenil ) -7- (4 , 4 , 5 , 5- 368.1 24-1 tetrametil-1 ,3,2- (M+H) + dioxaborolan-2-il) -3.4- dihidroisoquinolin-1 (2H) -ona 50-41 Intermedio 1- (4-fluorobencil) -4- 352.2 25-1 (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2- (M+H) + dioxaborolan-2-il) -lH-indol 50-42 Intermedio (4-fluorofenil) (5-(4, 4,5,5- 377.24 26-1 tetrametil-1, 3,2- (M+H) + dioxaborolan-2-il) naftalen-1- il) metanona -43 Intermedio l-(2-metil-3-(4,4,5,5- 316.3 27-1 tetrametil-1 , 3, 2- (M+H) + dioxaborolan-2- il) fenil) piperidin-2-ona -44 Intermedio N-(2-metil-3-(4,4,5,5- 302.2 28-1 tetrametil-1 , 3, 2- (M+H) + dioxaborolan-2- il) fenil) ciclopropanocarbox amida -45 Intermedio 2-fluoro-3- (4, 4,5,5- 238.1 34-1 tetrametil-1, 3,2- (M+H)+ dioxaborolan-2-il) anilina -46 Intermedio 2- (4-fluorofenil) -7-metil-6- 353.2 39-1 (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2- (M+H)+ dioxaborolan-2-il) -1H- benzo [d] imidazol -47 Intermedio N, N-bis ( fcerc- 441.2 40-1 butiloxicarbonil) -5- (M+H)+ (4,4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2- dioxaborolan-2-il) -4- metiltiazol-2-ilamina -48 Intermedio 8-fluoro-3- (2-metil-3- 381.2 9-3 (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3,2- (M+H)+ dioxaborolan-2- il) fenil) quinazolin-4 (3H) - ona -49 Intermedio 2- (2-metil-3-(4, 4,5,5- 351.5 44-1 tetrametil-1 ,3,2- (M+H)+ dioxaborolan-2-il) fenil)-lH- pirrolo [3.4-c] piridin-3 (2H) - ona -50 Intermedio (Z) -N- (furo [3.4-c] piridin- 351.3 44-2 1 (3H)-iliden)-2-metil-3- (M+H)+ (4,4,5, 5-tetrametil-l ,3,2- dioxaborolan-2-il) anilina -51 Intermedio 8-metoxi-3- (2-metil-3- 393.1 9-4 (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2- (?+?G dioxaborolan-2- il) fenil) quinazolin-4 (3H) - ona -52 Intermedio 5-metoxi-3- (2-metil-3- 393.1 9-5 (4,4,5, 5-tetrametil-l ,3,2- (M+H) + dioxaborolan-2- il) fenil) quinazolin-4 (3H) - ona - 53 Intermedio 7-metoxi-3- (2-metil-3- 393.1 9-6 (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2- (M+H) + dioxaborolan-2- il) fenil) quinazolin-4 (3H) - ona - 54 Intermedio N- (2-metil-3- (4,4,5,5- 362.0 32-9 tetrametil-1, 3,2- (M+H)+ dioxaborolan- 2 - il) fenil) quinazolin-4 -amina - 55 Intermedio 5-fluoro-N- (2-metil-3- 379.9 32-6 (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2- (M+H) + dioxaborolan- 2 - il) fenil) quinazolin-4 -amina - 56 Intermedio 7-fluoro-N- (2-metil-3- 380.0 32-3 (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2- (M+H)+ dioxaborolan-2 - il) fenil) quinazolin-4 -amina - 57 Intermedio 8-fluoro-N- (2-metil-3- 380.0 32-7 (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2- (M+H)+ dioxaborolan- 2 - il) fenil) quinazolin-4 -amina 50-58 Intermedio 8-metil-3- (2-metil-3- 377.1 9-8 (4, 4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2- (M+H) + dioxaborolan- 2 - il) fenil) quinazolin-4 (3H) - ona 50-59 Intermedio 6-metoxi-3- (2-metil-3- 393.1 9-9 (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2- (M+H)+ dioxaborolan-2 - il) fenil) quinazolin-4 (3H) - ona 50-60 Intermedio 7-fluoro-3- (2-metil-3- 381.1 9-10 (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3,2- (M+H)+ dioxaborolan-2 - il) fenil) quinazolin-4 (3H) - ona laJ No se indica si los materiales de partida están disponibles comercialmente . tbl RMN de XH (400 MHz , metanol-d4) d 7.96 (1 H, dd, J=7.59, 1.21 Hz) , 7.72 (1 H, dd, J=7.70, 1.32 Hz) , 7.33 (1 H, t, J=7.37 Hz) , 2.72 (3 H, s) , 1.37 (12 H, s) .
Intermedios 51-1 y 51-2 Preparación de 6-cloro-2- (2-metil-3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil) isoindolin-l-ona y 5-cloro-2- (2-metil-3- (4,4,5, 5 -tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il) fenil) isoindolin-l-ona Se trató una suspensión de 2- (3-bromo-2-metilfenil) -5-cloroisoindolin-l , 3-diona bruta (Intermedio 3-3, 3.77 g, 10.75 mmol) en metanol (100 mi) con borohidruro sódico (1.017 g, 26.9 mmol) y se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se concentró dando un sólido que se suspendió en DCM (20 mi) y se trató con trietilsilano (18.12 mi, 113 mmol) y se agitó a ta. Después de unos pocos minutos, la mezcla se trató lentamente con TFA (4.37 mi, 56.7 mmol) y se agitó durante 10 min. Se añadió más TFA (4.37 mi, 56.7 mmol) y la solución se agitó a ta durante 1.5 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM. La solución se lavó con NaHC03 (ac) y agua y se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc-hexano 25:75) dando un sólido que contenía tanto 2-(3-bromo-2 -metilfenil ) -6-cloroisoindolin-l-ona como 2- (3-bromo-2-metilfenil) -5-cloroisoindolin-l-ona. Usando el procedimiento usado para preparar el Intermedio 50-1, este material (0.85 g, 2.43 mmol) se convirtió en una mezcla de 6-cloro-2- (2-metil-3- (4,4,5, 5 -tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil) isoindolin-l-ona y 5-cloro-2- (2-metil-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil) isoindolin-l-ona que se separó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 95:5 a 75:25 de hexano-EtOAc) . 6-cloro-2- (2-metil-3 - (4,4,5, 5 -tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) fenil) isoindolin-l-ona (Intermedio 51-1, 126 mg, 13%) : RMN de ¾ (400 MHz, cloroformo-d) d 7.94 (1 H, d, J=1.9 Hz) , 7.83 (1 H, dd, J=7.1, 1.8 Hz) , 7.57 (1 H, dd, J"=8.0, 1.9 Hz) , 7.44 (1 H, d, J=8.0 Hz) , 7.27 - 7.33 (2 H, m) , 4.66 (2 H, s) , 2.41 (3 H, s) , 1.35 (12 H, s) . Espectro de masas m/z 384, 386 (M+H) + . 5-cloro-2- (2-metil-3- (4,4, 5, 5-tetrametil-1, 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) fenil) isoindolin-l-ona (Intermedio 51-2, 315 mg, 33%) : RMN de XH (400 MHz, cloroformo-d) d 7.88 (1 H, d, J"=8.6 Hz) , 7.82 (1 H, dd, J=7.1, 1.8 Hz) , 7.48 - 7.54 (2 H, m) , 7.27 -7.32 (2 H, m) , 4.66 (2 H, s) , 2.41 (3 H, s) , 1.35 (12 H, s) . Espectro de masas m/z 384, 386 (M+H)+.
Intermedio 52-1 Preparación de 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-2- (8-metil-2-fenilcroman-7- il ) -1,3, 2 -dioxaborolano Una mezcla de trif luorometanosulf onato de 8- metil-2-fenilcroman-7-ilo (Intermedio 14-1, 0.300 g, 0.806 mmol) , 4 , 4 , 4 ' , 4 ' , 5 , 5 , 5 ' , 5 ' - octamet il - 2 , 21 -bi ( 1 , 3 , 2 -dioxaborolano) (0.246 g, 0.967 mmol) , aducto de [1 , 11 -bis (difenilfosf ino) ferroceno] -dicloropaladio y DCM (0.066 g, 0.081 mmol) , di feni 1 fosforí 1 ferroceno (0.045 g, 0.081 mmol) y fosfato tripotásico (0.342 g, 1.611 mmol) en DMF se calentó en un tubo sellado en nitrógeno a 80°C durante 15 h. La mezcla se enfrió y se diluyó con EtOAc (30 mi) , se lavó con cloruro amónico acuoso saturado (10 mi) , agua (10 mi) y salmuera (10 mi), se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 97.5:2.4 a 95:5 de hexano - EtOAc ) dando 4,4,5,5-tetramet i 1 - 2 - (8 -met i 1 - 2 - feni 1 croman- 7-il) -1,3,2-dioxaborolano como líquido incoloro (aproximadamente 85% de pureza) . RMN de ? (400 MHz, cloroformo-d) d 7.35 - 7.46 (4 H, m) , 7.26 - 7.35 (2 H, m) , 6.92 (1 H, d, J=7.48 Hz) , 5.11 (1 H, dd, J=9.79, 2.31 Hz) , 2.98 (1 H, ddd, J=16.84, 11.11, 6.16 Hz), 2.70 - 2.83 (1 H, m) , 2.40 - 2.44 (3 H, m) , 2.15 - 2.30 (1 H, m) , 1.92 - 2.04 (1 H, m) , 1.34 (12 H, s) . Espectro de masas m/z 351.1 (M+H) + .
Los siguientes intermedios también se prepararon usando el procedimiento usado para preparar el Intermedio 52-1.
Material Espectro Interme de Nombre del compuesto de masas dio partida 52-2 Intermedi 3-fenil-6- (4,4,5,5- 352.3 o 15-1 tetrametil- 1 ,3,2- (M+H) + dioxaborolan-2 - il ) -3,4- dihidro-2H- benzo [e] [1 , 3] oxazin-2-ona Intermedio 53-1 Preparación de 4 -fluoro-N- (2 -metil-3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1,3, 2 -dioxaborolan-2 -il ) fenil ) benzamida Se trató una solución de 2-metil-3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) anilina (Intermedio 50-1, 1.10 g, 4.72 mmol) en EtOAc (25 mi) con TEA (0.789 mi, 5.66 mmol), luego con cloruro de 4-fluorobenzoilo (0.577 mi, 4.81 mmol) y la mezcla se agitó a ta. Después de 22 h, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó dos veces con agua, luego con salmuera, y se secó y concentró proporcionando 4-fluoro-N- (2-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil -1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il ) fenil ) benzamida como una espuma vitrea (1.705 g, aproximadamente 90% de pureza, 92%) . RM de 1H (400 MHz, cloroformo-d) d 7.96 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=8.6, 5.3 Hz, 2 H) 7.66 (dd, J=7.4, 1.2 Hz, 1 H) 7.63 (s ancho, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 7.18 (t, J=8.6 Hz, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 1.36 (s, 12 H) . Espectro de masas m/z 356.1 (M+H)+.
Intermedio 54-1 Preparación de ( 5- (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2- il) tiazol-2-il) carbamato de terc-butil - isopropilo Se trató una solución de 5-bromotiazol-2-il ( isopropil ) carbamato de tere-butilo (Intermedio 43-1, 7.5 g, 23.3 mmol) en THF (50 mi) se trató con n-butil litio (1.6 M en hexano, 21.8 mi, 34.88 mmol) gota a gota a -78°c. La solución resultante se agitó a -78°c durante 10 min, luego se trató gota a gota con 2 -isopropoxi-4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolano (6.49 g, 34.9 mmol) . La mezcla se agitó a -78°° durante 2 h, luego se calentó hasta ta y se trató con cloruro amónico acuoso al 50% (50 mi) . La mezcla se extrajo con EtOAc (100 mi) y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó y concentró. El residuo se suspendió en hexano (30 mi) y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con hexano (20 mi) y se secó dando ( 5 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- 1 , 3 , 2 - dioxaborolan-2-il) tiazol-2-il) carbaraato de terc-butil-isopropilo como un sólido amarillo (4.17 g, 48%) . RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) d 7.95 (s, 1 H) 5.37 (m, 1 H) 1.60 (s, 9 H) 1.44 (d, 6.7 Hz, 6 H) 1.34 (s, 12 H) .
Intermedio 55-1 Preparación de 2- (3-bromo-2-metilfenil) -5-hidroxiisoindolin- 1-ona Una mezcla de 2- ( 3 -bromo- 2 -metilfenil ) -5-metoxiisoindolin- 1 -ona (Intermedio 1-4, 100 mg, 0.30 mmol) y tribromuro de boro 1.0 M en DC (900 pL, 0.90 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHC03 (ac) y se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con AcOEt -hexano) para proporcionar 2 -( 3 -bromo- 2 -metilfenil )- 5 -hidroxiisoindolin- 1 -ona en forma de un sólido blanco (62 mg, 65%). XH RMN (400 MHz , cloroformo-d) d 10.27 (1 H, br. s) , 7.64 (1H, dd, J = 7.9, 0.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 6.98 (1H, d, J = I 5 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz) , 4.77 (2 H, s), 2.20 (3H, s) . Espectro de masas m/z 318, 320 (M+H)+.
Intermedio 56-1 Preparación de 1- (3-bromo-2-metilfenil) -4-fenil-lH-imidazol- 2 (3H) -ona Etapa 1 Una mezcla de 3-bromo-2-metilanilina (0.620 mi, 5.03 mmol) y bicarbonato de sodio (565 mg, 6.73 mmol) en acetonitrilo (4.5 mL) fue tratada con 2-bromo-l-feniletanona (500 mg, 2.51 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 24 h, la suspensión se filtró y el precipitado se suspendió y se sonificó en agua, se recogió de nuevo por filtración, se lavó con agua y se secó para suministrar 2 - (3 -bromo-2 -metilfenilamino) -1-feniletanona como un sólido blanquecino (508 mg, 67%) . ?? RM (400 MHz, cloroformo-d) d 8.00 a 8.06 (2 H, m) , 7.61 - 7.68 (1H, m) , 7.53 (2 H, t , J = 7.6 Hz) , 6.94 - 7.01 (2 H, m) , 6.51 - 6.58 (1H, m) , 5.06 (1H, t, J = 4.1 Hz), 4.62 (2 H, d, J = 4.4 Hz) , 2.40 (3H, s) . Espectro de masas m/z 304, 306 (M+H)+.
Etapa 2 Siguiendo el procedimiento de Congiu et al .
(Bioorg. Med. Chem. Lett, 2008, 989), 2- (3-bromo-2-metilfenilamino) -1-feniletanona (250 mg, 0.822 mmol) se convirtió, después de la purificación por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 25:75 de EtOAc-hexano a EtOAc) 1- (3-bromo-2-metilfenil) -4-fenil-lH-imidazol-2 (3H) -ona como un sólido blanco (59 mg, 22%) . XH RM (400 MHz, DMSO-d6) d 11.00 (1H, s) , 7.70 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz) , 7.59 (2 H, d, J = 7.3 Hz) , 7.34 - 7.43 (3 H, m) , 7.21 - 7.32 (3 H, m) , 2.27 (3H, s) . Espectro de masas m/z 329, 331 (M+H)+.
Intermedio 57-1 Preparación de 1- (3-bromo-2-metilfenil) -2-oxopirrolidin-3- ilcarbamato de bencilo racémico Etapa 1 Una solución de 3-bromo-2-metilanilina (0.662 mL, 5,37 mmol) y ácido 2- (benciloxicarbonilamino) -4- (metiltio) butanoico racémico (1.523 g, 5.37 mmol) en acetonitrilo (25 mL) fue tratada con l-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.878 g, 6.45 mmol), diisopropiletilamina (1.877 mi, 10.75 mmol) y EDC (1.236 g, 6.45 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 20.5 h, la mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con HCl acuoso 1 M y NaHC03 (ac) y se filtró para eliminar un sólido blanco floculante. El filtrado se secó y se concentró, y el residuo se recristalizó de etanol para dar 1- (3-bromo-2-metilfenilamino) -4- (metiltio) -1-oxobutan-2-ilcarbamato de bencilo racémico como un sólido marrón (1.33 g, 69%). XH RMN (400 MHz, cloroformo-d) d 8.08 (1H, br. s) , 7.68 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.34 ( 5 H, s) , 7.04 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 5.58 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 5.14 (2 H, s) , 4.53 (1 H, q, J = 7.0 Hz), 2.55 -2.72 (2 H, m) , 2.28 (3H, br s.), 2.17 - 2.27 (1H, m) , 2.12 (3H, s) , 2.01 - 2.10 (1H, m) . Espectro de masas m/z 451, 453 ( +H)+.
Etapa 2 Una mezcla 1- (3-bromo-2-metilfenilamino) -4-(metiltio) -l-oxobutan-2-ilcarbamato de bencilo racémico (1.31 g, 2.90 mmol) y DCM (4 mL) se diluyó con yodómetaño (7.5 mi, 120 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 24.5 horas, la mezcla (una solución con un aceite rojizo insoluble) se concentró al vacío. El residuo se trató tres veces con DCM y se concentró al vacío para proporcionar yoduro de (3- (benciloxicarbonilamino) -4- (3-bromo-2-metilfenilamino) -4 -oxobutil ) dimetilsulfonio racémico como una espuma vidriosa de color amarillo anaranjado (1.75 g, 97%). XH RMN (400 MHz, cloroformo-d) 89.16 (1 H, br . S.), 7.28 -7.46 (7 H, m) , 6.99 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 6.71 (1H, d, J = 6.8 Hz) , 5.11 (2 H, s) , 4.84 (1 H, br . s.), 3.75 (1H, br . s.), 3.54 (1H, br. s.), 3.14 (3 H, br. s.), 2.96 (3H, s) , 2.75 (1H, br s.), 2.33 - 2.41 (1H, m) , 2.30 (3H, br s.). Espectro de masas m/z 465, 467 (M)+.
Etapa 3 Una solución de yoduro de (3-(benciloxicarbonilamino) -4- (3-bromo-2-metilfenilamino) -4-oxobutil) dimetilsulfonio racémico (1.96 g, 3.30 mmol) en DMSO anhidro (33 mL) se agitó a temperatura ambiente y se trató con carbonato de cesio (2.69 g, 8.26 mmol) en 3 porciones más de 25 min. Después de 4.5 h, la mezcla se diluyó con AcOEt, se lavó tres veces con agua y dos veces con salmuera, se secó y se concentró para proporcionar 1- (3-bromo-2-metilfenil) -2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo racémico como un sólido de color canela (1.248 g, 94%). H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d 7.52 - 7.58 (1H, m) , 7.30 - 7.40 (5 H, m) , 7.10 (2 H, d, J = 5.1 Hz) , 5.47 (1H, br. s.), 5.15 (2 H, s) , 4.39 (1H, ddd, J = 10.6, 8.3, 5.2 Hz) , 3.72 (1H, td, J = 9.9, 6.4 Hz) , 3.60 (1H, t, J = 9.4 Hz) , 2.27 (3H, s) , 2.11 - 2.26 (2 H, m) . Espectro de masas m/z 425, 427 (M+Na)+.
Ejemplo 1-1 Preparación de 4-bromo-7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol-1-carboxamida Se trató una suspensión de ácido 5 -bromo- 8-carbamoil-9H-carbazol-2-carboxílico (Intermedio 49-1, 1.84 g, 4.97 mmol), EDC (1.334 g, 6.96 mmol), y HOBT (1.066 g, 6.96 mmol) en THF-DCM-DMF (4:1:1) (124 mi) con 1-metilpiperazina (1.656 mi, 14.91 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 3 días. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre DCM y NaHC03 (ac) . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró proporcionando un aceite. Este se purificó por cromatografía en columna (DCM-amoníaco metanólico 2 M, 100:0 hasta 95:5 hasta 92.4:7.5). El sólido resultante se suspendió en EtOAc, se recogió por filtración y se secó proporcionando 4-bromo-7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida (1.57 g, 76%). RM de 1H (400 MHz , DMSO-d6) d 11.83 (s, 1 H) 8.57 (d, J=8.13 Hz , 1 H) 8.20 (s ancho, 1 H) 7.84 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.56 (s ancho, 1 H) 7.42 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 3.30 - 3.70 (m, 4 H) 2.19 - 2.39 (m, 4 H) 2.16 (s, 3 H) . Espectro de masas m/z 415, 417 (M+H)+.
Los siguientes Ejemplos también se prepararon usando los procedimientos usados para preparar el Ejemplo 1-1, o procedimientos relacionados parecidos.
Material Espectro Ej emplo/ de Nombre del compuesto de masas Intermepartida dio 1-2 Intermedio 4-bromo-6- (4-metilpiperazin-l- 415, 417 49-2 carbonil) -9H-carbazol-l- (M+H) + carboxamida 1-3 Intermedio 5-bromo-2- (4-metilpiperazin-l- 419, 421 49-3 carbonil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH- (M+H) + carbazol-8-carboxamida Ejemplo 2-1 Preparación de 4- (5-aminonaftalen-l-il) -7- (4 -metilpiperazin- 1-carbonil ) - 9H-carbazol - 1-carboxamida Etapa 1 Una solución de tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (27.6 mg, 0.031 mmol) y triciclohexilfosfina (1.0 en tolueno, 0.144 mi, 0.144 mmol) en 1,4-dioxano (8 mi) se purgó con argón durante 10 min. Se añadieron 4-bromo-7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol - 1-carboxamida (Ejemplo 1-1, 500 mg, 1.204 mmol), 4.4, 4" ,4' ,5, 5, 5', 5' -octametil-2 , 2 ' -bi (1,3, 2-dioxaborolano) (336 mg, 1.324 mmol) y acetato potásico (177 mg, 1.806 mmol), se continuó burbujeando durante otros 5 minutos y la mezcla se calentó en un tubo sellado con agitación a 85-90°C durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta ta y se diluyó con agua y EtOAc y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, y las fases orgánicas reunidas se secaron y concentraron. El residuo se recogió en acetonitrilo, se filtró y el filtrado se concentró dando 7- (4-metilpiperazin-1-carbonil) -4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) - 9H-carbazol-l-carboxamida como una espuma vitrea color amarillo-castaño (602 mg) que se usó sin purificación posterior. RMN de *H (400 MHz , DMSO-d6) 6 11.65 (s, 1 H) 8.86 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.25 (s ancho, 1 H) 7.95 (d, J=7.7 Hz , 1 H) 7.90 - 7.94 (m, 2 H) 7.58 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 3.36 - 3.72 (m, 4 H) 2.34 (s ancho, 4 H) 2.21 (s, 3 H) 1.43 (s, 12 H) ; se observaron impurezas alifáticas. Espectro de masas m/z 463.34 (M+H)+.
Etapa 2 Se trató una mezcla de 7 - (4 -metilpiperazin-1-carbonil) -4- (4 , 4, 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) - 9H-carbazol-l-carboxamida (el producto bruto preparado de acuerdo con la Etapa 1, 40 mg, 0.065 mmol) , 5 -bromonaftalen-1-amina (21.61 mg, 0.097 mmol) y carbonato potásico (13.45 mg, 0.097 mmol) en tolueno (1.5 mi) y etanol (0.75 mi) con complejo de [1 , 11 -bis (difenilfosfino) -ferroceno] dicloropaladio (II) y DCM (5.3 mg, 0.007 mmol) y se purgó con argón durante aproximadamente 5 min. La mezcla se calentó a 90°C durante 19 h, luego se enfrió hasta ta y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa, luego se repartió entre EtOAc y NaHC03 (ac) , se extrajo de nuevo la fase acuosa con EtOAc, y las fases orgánicas reunidas se secaron y concentraron proporcionando 4- (5-aminonaftalen-1-il) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido amarillo claro (13.1 mg, 42%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.71 (s, 1 H) 8.22 - 8.27 (m, 2 H) 8.07 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.55 (s ancho, 1 H) 7.52 (dd, J=8.6, 6.8 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=6.9, 1.0 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.2, 7.6 Hz, 1 H) 6.64 - 6.70 (m, 2 H) 6.49 (d, J=8.3 Hz , 1 H) 6.38 (d, J=8.1 Hz , 1 H) 5.85 (s, 2 H) 3.48 - 3.59 (m, 4 H) 2.17 - 2.37 (m, 4 H) 2.14 (s, 3 H) . Espectro de masas m/z 478.10 (M+H)+.
Ejemplo 2-2 Preparación de 4- (isoquinolin-l-il) -7- (4-metilpiperazin-l- carboni1) - 9H-carbazol- 1-carboxamida Usando el procedimiento de la Etapa 2 del Ejemplo 2 - 1 , 7- (4 -metilpiperazin-l-carbonil) -4 - (4,4,5, 5 -tetrametil-1,3, 2 -dioxaborolan-2 - il ) - 9H-carbazol- 1-carboxamida (el producto bruto preparado de acuerdo con la Etapa 1 del Ejemplo 2-1, 40 mg, 0.065 mmol) y 1-cloroisoquinolina (15.92 mg, 0.097 mmol) se convirtieron en 4- (isoquinolin-l-il) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida (6 mg, 20%). R de XH (400 MHz, DMS0-d6) d 11.82 (s, 1 H) 8.71 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 8.32 (s ancho, 1 H) 8.15 (d, J=7.7 Hz, 2 H) 8.06 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 7.80 (ddd, J=8.2, 6.5, 1.5 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.63 (s ancho, 1 H) 7.46 - 7.55 (m, 2 H) 7.25 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.71 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1 H) 6.24 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 3.46 - 3.62 (m, 4 H) 2.18 - 2.34 (m, 4 H) 2.16 (s, 3 H) . Espectro de masas m/z 464.3 (M+H)+.
Ejemplo 2-3 Preparación de 4- (7-fluoro-lH-indol-6-il) -7- (4- metilpiperazin- 1-carbonil ) - 9H-carbazol- 1-carboxamida Se purgó una mezcla de 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil ) -4 - (4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il) - 9H-carbazol-1-carboxamida (preparada de acuerdo con el procedimiento de Etapa 1 del Ejemplo 2-1, 75 mg, 0.065 mmol) , 6-bromo-7-fluoro-lH-indol (preparado de acuerdo con la solicitud de patente de Estados Unidos 2007/112005, 18.7 mg, 0.087 mmol), y carbonato sódico acuoso 2 M (0.081 mi, 0.162 mmol) en tolueno (0.8 mi) y etanol (0.2 mi) con argón, se trató con tetraquis (trifenilfosfina) paladio (7.5 mg, 0.007 mmol) y se calentó a 90°C. Después de 16 h, la mezcla se enfrió hasta ta. El residuo se purificó por HPLC preparativa. La sal TFA resultante se repartió entre NaHC03 (ac) y EtOAc, y los extractos orgánicos se secaron y se concentraron proporcionando 4- (7-fluoro-lH-indol-6-il) -7- (4- metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido blanquecino (9 mg, 30%) . RMN de H (400 MHz , metanol- d4) d 7.99 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.1, 6.4 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H) 6.63 (t, J=3.3 Hz , 1 H) 3.77 (s ancho, 2 H) 3.49 (s ancho, 2 H) 2.41 (s ancho, 2 H) 2.39 (s ancho, 2 H) 2.30 (s, 3 H) . Espectro de masas m/z 470.1 (M+H)\ Ejemplo 2-4 Preparación de ácido 5- (l-carbamoil-7- (morfolin-4 -carbonil ) - 9H-carbazol-4-il) -1-naftoico Usando los procedimientos del Ejemplo 2-1, se convirtieron 4-bromo-7- (morfolin-4 -carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida (Ejemplo 1-4) y ácido 4 -bromo- 1-naftoico (preparado de acuerdo con el procedimiento de Hausamann, Chem. Ber. , 1876, 9, 1519) en ácido 5- (l-carbamoil-7- (morfolin-4 -carbonil) -9H-carbazol-4-il) -1-naftoico con un 42% de rendimiento total. RM de H (400 Hz, metanol-d4) d 13.32 (s ancho, 1 H) 11.80 (s, 1 H) 9.03 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 8.29 (s ancho,l H) 8.08 - 8.17 (m, 2 H) 7.82 (dd, J=8.7, 7.1 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.64 (d, J=6.4 Hz , 1 H) 7.61 (s ancho, 1 H) 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=8.3, 7.3 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1 H) 6.28 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 3.53 (s ancho, 8 H) . Espectro de masas m/z 494.3 (M+H) + .
Los Ejemplos de la tabla siguiente también se prepararon usando los procedimientos usados para preparar los Ejemplos 2-1 a 2-4, o procedimientos relacionados parecidos.
Materiales Espectro Ejemplo de partida Nombre del compuesto de masas 2-5 Ej emplo ácido 3- (l-carbamoil-7- (4- 475.3 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol-4-il) -2-fluorobenzoico (preparado como la sal TFA) 2-6 Ejemplo ácido 2- (3- (l-carbamoil-7- (4- 489.3 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol-4-il) -4- fluorofenil) acético (preparado como la sal TFA) -7 Ejemplo 4- (5-amino-2-fluorofenil) -7- (4- 446.3 1-1 metilpiperazin- 1-carbonil ) -9H- (M+H) + [a] carbazol-1-carboxamida -8 Ejemplo 4- (2-fluoro-5- 499.3 1-1 (trifluorometil) fenil) -7- (4- (M+H) + [a] metilpiperazin- 1-carbonil) -9H- carbazol-1-carboxamida -9 Ej emplo 4- (2-fluoro-5-metilfenil) -7- (4- 445.3 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol-1-carboxamida -10 Ejemplo 4- (5-ciano-2-fluorofenil) -7- (4- 456.3 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol- 1-carboxamida -11 Ej emplo 4- (5-acetil-2-fluorofenil) -7- 473.3 1-1 (4-metilpiperazin-l-carbonil) - (M+H) + [a] 9H-carbazol- 1-carboxamida -12 Ej emplo 4- (2,4-difluorofenil) -7- (4- 449.2 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol - 1-carboxamida -13 Ejemplo 4- (5-cloro-2-fluorofenil) -7- (4- 465, 467 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol-1-carboxamida -14 Ej emplo 4- (2, 6-difluorofenil) -7- (4- 449.2 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol- 1-carboxamida -15 Ejemplo 4- (5-acetamidoisoquinolin-8- 521.4 1-1 il) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + [a] carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida -16 Ej emplo ácido 3- (l-carbamoil-7- 462.2 1-4 (morfolin-4-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol-4-il) -4-fluorobenzoico -17 Ejemplo ácido 2- (3- (l-carbamoil-7- 476.2 1-4 (morfolin-4-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol-4-il) -4- fluorofenil) acético -18 Ej emplo 4- (2-fluorofenil) -6- (4- 431.2 1-2 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol- 1-carboxamida -19 Ej emplo 4- (lH-indazol-6-il) -7- (4- 453.1 1-1 metilpiperazin- 1-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol - 1-carboxamida -20 Ejemplo 4- (4-amino-2-fluorofenil) -7- (4- 446.1 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol - 1-carboxamida -21 Ejemplo 4- (4-acetamido-2-fluorofenil) - 488.1 1-1 7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + [a] carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida -22 Ej emplo 4- (isoquinolin-8-il) -7- (4- 464.3 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol- 1-carboxamida -23 Ej emplo ácido 3- (l-carbamoil-7- (4- 475.3 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol-4-il) -4-fluorobenzoico (preparado como la sal TFA) -24 Ej emplo 4- (2- (etilcarbamoil) -lH-indol- 523.2 1-1, 4-il) -7- (4 -metilpiperazin- 1- (M+H) + Intermedio carbonil) -9H-carbazol-l- 12-2 carboxamida -25 Ejemplo 1- 4- (2- (4-fluorofenilcarbamoil) - 589.2 1, lH-indol-4-il) -7- (4- (M+H) + Intermedio metilpiperazin-l-carbonil) -9H- 12-3 carbazol-1-carboxamida -26 Ejemplo 4- (2-metil-3- (2-oxo-3-m- 601.5 i-i, tolilimidazolidin-l-il) fenil) - (M+H) + Intermedio 7- (4-metilpiperazin-l- 30-1 carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida -27 Ejemplo 4- (3-fluoro-2- (1-oxoisoindolin- 563.3 1-1, 2-il)piridin-4-il) -7- (4- (M+H) + Intermedio metilpiperazin-l-carbonil) -9H- 6-1 carbazol- 1-carboxamida (preparada como la sal TFA) -28 Ej emplo ácido 5- (l-carbamoil-7- (4- 507.3 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [b] carbazol-4-il) -1-naftoico (preparado como la sal TFA) -29 Ej emplo ácido 4- (l-carbamoil-7- (4- 475.3 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol-4-il) -3-fluorobenzoico (preparado como la sal TFA) -30 Ejemplo 4- (2-metil-3- (4-metilpiridin-2- 533.3 i-i, ilamino) fenil) -7- (4- (M+H) + Intermedio metilpiperazin-l-carbonil) -9H- 33-1 carbazol- 1-carboxamida (preparada como la sal TFA) -31 Ejemplo 4- (2-metil-3- (5-metilpiridin-2- 533.3 1-1, ilamino) fenil) -7- (4- (M+H) + Intermedio metilpiperazin-l-carbonil) -9H- 33-2 carbazol- 1-carboxamida (preparada como la sal TFA) -32 Ejemplo 4- (2-metil-3- (piridin-2- 519.3 1-1, ilamino) fenil) -7- (4- (M+H) + Intermedio metilpiperazin-l-carbonil) -9H- 33-3 carbazol - 1 -carboxamida -33 Ej emplo 4- (2-metil-3- (3-metilpiridin-2- 519.3 1-1, ilamino) fenil) -7- (4- (M+H) + Intermedio metilpiperazin-l-carbonil) -9H- 33-4 carbazol - 1 -carboxamida -34 Ejemplo 4- (3- (4- 589.4 1-1, (dimetilamino) benzamido) -2- (M+H) + Intermedio metilfenil) -7- (4- 35-4 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol - 1- carboxamida -35 Ej emplo 4- (5-acetamido-2-fluorofenil) - 488.3 1-1, 7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + Intermedio carbonil) -9H-carbazol-l- 35-5 carboxamida -36 Ej emplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) fenil) - 550.3 i-i, 7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + Intermedio carbonil) -9H-carbazol-l- 35-6 carboxamida --37 Ej emplo 4- (5- (acetamidometil) -2- 502.3 1-1, fluorofenil) -7- (4- (M+H) + Intermedio metilpiperazin-l-carbonil) - 9H- 35-3 carbazol - 1 -carboxamida -38 Ej emplo 4- (2-fluoro-3- (4- 568.2 i-i, fluorobenzamido) fenil) -7- (4 - (M+H) + Intermedio metilpiperazin-l-carbonil) - 9H- 35-7 carbazol - 1 -carboxamida -39 Ej emplo 4- (3- (4- 593.3 1-1, (dimetilamino) benzamido) -2- (M+H) + Intermedio fluorofenil) -7- (4- 35-8 metilpiperazin-l-carbonil) - 9H- carbazol - 1 -carboxamida -40 Ejemplo 4- (2-fluoro-3- (4-fluoro-N- 582.3 1-1, metilbenzamido) fenil) -7- (4- (M+H) + Intermedio metilpiperazin-l-carbonil) - 9H- 35-1 carbazol - 1 -carboxamida -41 Ej emplo 4- (3- (4-fluoro-N- 564.1 i-i, metilbenzamido) fenil) -7- (4- (M+H) + Intermedio metilpiperazin-l-carbonil) - 9H- 35-9 carbazol - 1 -carboxamida -42 Ejemplo 4- (4-fluoro-3- (4- 568.1 1-1, fluorobenzamido) fenil) -7- (4- (M+H) + Intermedio metilpiperazin-l-carbonil) -9H- 35-10 carbazol - 1 -carboxamida -43 Ej emplo 4- (4- (4- 551.3 1-1, fluorobenzamido)piridin-2-il) - (M+H) + Intermedio 7- (4-metilpiperazin-l- 35-2 carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida -44 Ejemplo 4- (2-fluoro-5- (4- 568.1 i-i, fluorobenzamido) fenil) -7- (4- (M+H) + Intermedio metilpiperazin-l-carbonil) -9H- 35-11 carbazol - 1 -carboxamida -45 Ejemplo 4- (2-fluoro-5- ( (4- 582.1 1-1, fluorobenzamido) metil) fenil) -7- (M+H) + Intermedio (4-metilpiperazin-l-carbonil) - 35-12 9H-carbazol - 1- carboxamida -46 Ej emplo 4- (3-acetamido-2-fluorofenil) - 488.3 1-1, 7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + Intermedio carbonil) -9H-carbazol-l- 35-13 carboxamida -47 Ejemplo 4- (2-fluoro-5- (4- 568.2 1-1, fluorofenilcarbamoil) fenil) -7- (M+H) + Intermedio (4-metilpiperazin-l-carbonil) - 36-1 9H-carbazol-l-carboxamida -48 Ejemplo 4- (2-fluoro-3- (4- 568.2 1-1, fluorofenilcarbamoil) fenil) -7- (M+H) + Intermedio (4-metilpiperazin-l-carbonil) - 36-3 9H-carbazol - 1-carboxamida -49 Ej emplo 4- (5-carbamoil-2-fluorofenil) - 474.2 1-1, 7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + Intermedio carbonil) -9H-carbazol-l- 36-4 carboxamida (preparada como la sal TFA) -50 Ej emplo 4- (3 -carbamoil-2-fluorofenil) - 474.2 1-1, 7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + Intermedio carbonil) -9H-carbazol-l- 36-5 carboxamida, (preparado como la sal TFA) -51 Ej emplo 4- (2-fluoro-3- 488.2 1-1, (metilcarbamoil) fenil) -7- (4- (M+H) + Intermedio metilpiperazin-l-carbonil) -9H- 36-6 carbazol - 1-carboxamida -52 Ejemplo 4- (5- (dimetilcarbamoil) -2- 502.2 i-i, fluorofenil) -7- (4- (M+H) + Intermedio metilpiperazin- 1-carbonil ) -9H- 36-7 carbazol- 1-carboxamida (preparada como la sal TFA) -53 Ej emplo 4- (3- (dimetilcarbamoil) -2- 502.2 i-i, fluorofenil) -7- (4- (M+H) + Intermedio metilpiperazin-l-carbonil) -9H- 36-2 carbazol- 1-carboxamida (preparada como la sal TFA) 2-54 Ejemplo 4- (2-fluoro-3- 524.1 1-1, (metilsulfonamido) fenil) -7- (4- (M+H) + Intermedio metilpiperazin- 1-carbonil ) -9H- 37-1 carbazol- 1-carboxamida 2-55 Ejemplo 4- (2-fluoro-5- (3- (4- 586.1 1-1, metiltiazol-2-il) ureido) fenil) - (M+H) + Intermedio 7- (4-metilpiperazin-l- 38-1 carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida 2-56 Ej emplo 4- (2-fluoro-5- ( (3- (4- 600.1 1-1, metiltiazol-2- (M+H) + Intermedio il) ureido) metil) fenil) -7- (4- 38-2 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol - 1-carboxamida laJ Haluro de arilo disponible comercialmente . [b] ácido 4-bromo-l-naftoico (preparado de acuerdo con el procedimiento de Hausamann, Chem. Ber. , 1876, 9, 1519.
Ejemplo 3-1 Preparación de 4- (2-fluorofenil) -7- (4 -metilpiperazin-1- carboni1 ) -9H-carbazol - 1-carboxamida Se purgó con nitrógeno durante 5 minutos una suspensión de 4-bromo-7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol - 1-carboxamida (Ejemplo 1-1, 25 mg, 0.06 mmol) , ácido 2-fluorofenil-borónico (0.17 mg, 0.12 mmol), carbonato potásico (21 mg, 0.15 mmol), y [1,1'- bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (5 mg, 0.006 mmol) en tolueno-etanol (2:1, 2.4 mi), luego se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla se concentró y purificó por HPLC preparativa proporcionando 4- (2-fluorofenil) -7- (4- metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida, sal TFA, como un sólido blanco (23 mg, 70%) . RM de 1H (400 MHz, DMSO-dg) d 11.79 (s, 1 H) 8.26 (s ancho, 1 H) 8.06 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 2 H) 7.55 (td, J=7.58, 1.76 Hz, 1 H) 7.39 - 7.49 (m, 2 H) 7.13 (d, J=7.69 Hz, 1 H) 7.07 - 7.11 (m, 1 H) 7.02 - 7.07 (m, 1 H) 3.81 (s ancho, 4 H) 3.10 - 3.30 (m, 4 H) 2.79 (s, 3 H) . Espectro de masas m/z 431.2 (M+H)+.
Ejemplo 3-2 Preparación de 4- ( 3 -amino-2 -metilfenil) -7- (4 -metilpiperazin- 1-carbonil) - 9H-carbazol- 1-carboxamida Se purgó con nitrógeno durante 5 minutos una suspensión de 4-bromo-7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 1-1, 300 mg, 0.722 mmol) , tetraquis- (trifenilfosfina) paladio (33.4 mg, 0.029 mmol), carbonato sódico acuoso 2 M (0.9 mi, 1.806 mmol) y 2-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il) anilina (Intermedio 50-1, 253 mg, 1.084 mmol) en tolueno-etanol (4:1, 15 mi) y luego se calentó a reflujo durante 7.5 h. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre cloroformo y agua. La fase acuosa se extrajo con cloroformo y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con DCM-amoníaco metanólico 2 M, gradiente desde 100:0 hasta 95:5) proporcionando 4- (3-amino-2- metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido blanco (207 mg, 65%) . RMN de 1H (400 Hz, DMS0-d6) d 11.65 (s, 1 H) 8.16 (s ancho, 1 H) 7.97 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.48 (s ancho, 1 H) 7.08 (t, J=7.80 Hz, 1 H) 6.81 - 6.97 (m, 4 H) 6.49 - 6.65 (m, 1 H) 3.12 - 3.25 (m, 4 H) 2.92 - 3.10 (m, 4 H) 2.76 (s, 3 H) 1.70 (s, 3 H) . Espectro de masas m/z 442.2 (M+H)+.
Ejemplo 3-3 Preparación de 4- (4-metilnaftalen-l-il) -7- (4 -metilpiperazin- 1-carboni1 ) - 9H-carbazol- 1-carboxamida Usando el procedimiento del Ejemplo 3-1, se convirtieron 4-bromo-7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 1-1, 25 mg, 0.06 mmol) y ácido 4-metilnaftalenoborónico (23 mg, 0.12 mmol) en 4- (4-metilnaftalen-l-il) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida, aislada como la sal TFA después de purificación por HPLC. Este material se repartió entre EtOAc y NaHC03 (ac) , y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Las fases orgánicas reunidas se secaron y concentraron proporcionando 4- (4-metilnaftalen-l-il) -7- (4-metilpiperazin- 1-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida (23 mg, 79%). RMN de XH (400 Hz, DMSO-d6) d 11.76 (s, 1 H) 8.26 (s ancho, 1 H) 8.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.52 - 7.62 (m, 3 H) 7.45 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 7.28 - 7.38 (m, 2 H) 7.11 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.67 (dd, J=8.2, 1.4 Hz , 1 H) 6.37 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 3.32 - 3.67 (m, 4 H) 2.80 (s, 3 H) 2.16 -2.35 (m, 4 H) 2.14 (s, 3 H) . Espectro de masas m/z 477.3 (M+H) + .
Ejemplos 3-4 y 3-5 Preparación de 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -4- (4- (2.2 , 2-trifluoroacetamido) naftalen- 1- il ) -9H-carbazol-l-carboxamida y 4- (4-aminonaftalen-l-il) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol- 1-carboxamida Usando el procedimiento del Ejemplo 3-3, se convirtieron 4-bromo-7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 1-1, 25 mg, 0.06 mmol) y ácido 4- (2.2 , 2-trifluoroacetamido) naftalen-l-ilborónico (34 mg, 0.12 mmol) en 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -4- (4- (2.2 , 2-trifluoroacetamido) naftalen-l-il) -9H-carbazol-l- carboxamida (9.7 mg, 28%). RM de ¾ (400 Hz, DMSO-ds) d 11.76 (s, 1 H) 11.63 (s ancho, 1 H) 8.25 (s ancho, 1 H) 8.09 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 7.54 -7.61 (m, 3 H) 7.31 - 7.38 (m, 2 H) 7.14 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 3.44 - 3.56 (m, 4 H) 2.14 -2.31 (m, 4 H) 2.11 (s, 3 H) . Espectro de masas m/z 574.3 (M+H) + . También se obtuvo 4- (4-aminonaftalen-l-il) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida (14 mg, 50%). RMN de ¾ (400 MHz, DMSO-ds) d 11.63 (s, 1 H) 8.15 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.01 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.48 (s ancho, 1 H) 7.32 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.11 - 7.23 (m, 3 H) 7.03 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 5.93 (s, 2 H) 3.34 - 3.60 (m, 4 H) 2.13 - 2.31 (m, 4 H) 2.10 (s, 3 H) . Espectro de masas m/z 478.3 (M+H)+.
Ejemplos 3-6 y 3-7 Preparación de 4- (6-cloropiridin-3-il) -7- (4-metilpiperazin-l- carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida y 4- (6 ' -cloro-2 , 3 ' - bipiridin-5-il) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol- Usando el procedimiento del Ejemplo convirtió 4-bromo-7- ( 4 -met i lpiperaz in- 1 - carboni 1 ) -9H-carbazol - 1 - carboxamida (Ejemplo 1-1, 25 mg , 0.060 mmol) y ácido 6-cloropiridin-3 -ilborónico (19 mg , 0.120 mmol) en 4 - ( 6 - c loropi ridin - 3 - i 1 ) - 7 - ( 4 -met i lpiperaz in- 1 - carboni 1 ) - 9H- carbazol - 1 - carboxamida , sal TFA, como un sólido amarillo claro (11 mg, 26%) .
RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) d 11.87 (s, 1 H) 9.85 (s ancho, 1 H) 8.65 (d, J=2.0 Hz , 1 H) 8.29 (s ancho, 1 H) 8.13 (dd, J=8.2, 2.4 Hz , 1 H) 8.09 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.62 (s ancho, 1 H) 7.30 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=7.9 Hz , 1 H) 7.10 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1 H) 3.03 - 3.27 (m, 8 H) 2.82 (s, 3 H) . Espectro de masas m/z 448.1 (M+H) + . También se aisló 4 - ( 61 - c loro - 2 , 31 -bip i r idin- 5 - i 1 ) - 7 - ( 4 -met i lpiperaz in- 1 - carboni 1 ) - 9H - carbazol - 1 -carboxamida, sal TFA, como un sólido amarillo (6 mg , 11%) . RMN de ? (400 MHz, DMS0-d6) d 11.89 (s, 1 H) 9.99 (s ancho, 1 H) 9.26 (d, J= 2.4 Hz, 1 H) 8.96 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.66 ( dd , J=8.3, 2.4 Hz , 1 H) 8.35 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.30 (s ancho, 1 H) 8.22 ( dd , J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 8.12 (d, J= 7.9 Hz , 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.62 (s ancho, 1 H) 7.41 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1 H) 3.02 - 3.53 (m, 8 H) 2.82 (s, 3 H) . Espectro de masas m/z 525.2 (M+H)+.
Ejemplo 3-8 Preparación de 4- (4 -metoxifenil ) -6- (4 -metilpiperazin-1- carboni1 ) -9H-carbazol - 1-carboxamida Usando el procedimiento del Ejemplo 3-1, se convirtieron 4 -bromo- 6 - ( 4 -met i lpiperaz in- 1 - carboni 1 ) -9H- carbazol - 1 - carboxamida (Ejemplo 1-2, 25 mg , 0.06 mmol) y ácido 4 -metoxi feni lboróni co (14 mg , 0.09 mmol) en 4 - ( 4 -metoxi feni 1 ) - 6 - ( 4 -met i lp iperaz in - 1 -carboni 1 )- 9H - carba zol - 1 - carboxamida , sal TFA, (8 mg, 22%) . RMN de XH (400 MHz, DMS0-d6) d 11.84 (s, 1 H) 8.22 (s ancho,l H) 8.03 (d, J= 7.69 Hz, 1 H) 7.83 (d, J"=8.35 Hz, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 4 H) 7.51 ( dd , J"=8.57, 1.54 Hz, 1 H) 7.14 (d, J"=8.79 Hz , 2 H) 7.06 (d, J=7.69 Hz, 1 H) 4.11 - 4.38 (m, 2 H) 3.88 (s, 3H) 3.10 - 3.28 (m, 4 H) 2.87 - 3.04 (m, 2 H) 2.81 (s, 3 H) . Espectro de masas m/ z 443.3 (M+H)+.
Ejemplo 3-9 Preparación de 4- (2-f luorofenil) -7- (morf olin-4 -carbonil ) -9H- carbazol - 1 -carboxamida Usando el procedimiento del Ejemplo 3-1, se convirtieron 4-bromo-7- (morf olin-4 -carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 1-4, 25 mg, 0.06 mmol) y ácido 2-f luorof enilborónico (17.4 mg, 0.124 mmol) en 4- (2-f luorof enil) -7- (morfolin- 4 -carbonil) -9H-carbazol-l -carboxamida (15.9 mg, 61%). RMN de XH (400 MHz, DMSO-ds) d 11.76 (s, 1 H) 8.25 (s ancho, 1 H) 8.06 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.53 - 7.66 (m, 3 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H) 7.12 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.2, 0.8 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=8.2, 1.0 Hz, 1 H) 3.59 (s ancho, 8 H) . Espectro de masas m/z 418.2 (M+H)+.
Ejemplo 3-10 Preparación de 5- (2-f luorofenil) -2- (4-metilpiperazin-l- carbonil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3-1, se convirtieron 5-bromo-2- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida (Ejemplo 1-3, 30 mg, 0.072 mmol) y ácido 2 - fluorofenilborónico (20 mg, 0.143 mmol) en 5- (2-fluorofenil) -2 - (4-metilpiperazin-l-carbonil) -2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida, sal TFA, como sólido blanco (25 mg, 62%). RM de XH (400 MHz , DMS0-d6) d 10.92 (d, 1 H) 8.04 (s ancho, 1 H) 7.62 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 1 H) 7.17 - 7.41 (m, 4 H) 6.76 - 6.89 (m, 1 H) 4.37 -4.57 (m, 1 H) 4.09 - 4.29 (m, 2 H) 3.46 - 3.62 (m, 2 H) 2.83 - 3.15 (m, 6 H) 2.80 (s, 3 H) 2.10 - 2.42 (m, 1 H) 1.86 - 2.07 (m, 1 H) 1.68 - 1.84 (m, 1 H) 1.27 - 1.60 (m, 1 H) .
Espectro de masas m/z 435.3 (M+H)+.
Ejemplo 3-11 Preparación de 8-carbamoil-5- (2 , 6-difluorofenil) -2 , 3 , 4 , 9- tetrahidro- lH-carbazol-2 -carboxilato de etilo Se purgó con nitrógeno durante 2 minutos una mezcla de 5-bromo-8-carbamoil-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 47-1, 20 mg, 0.055 mmol), ácido 2 , 6-difluorofenilborónico (17.3 mg, 0.110 mmol), diciclohexil (2 ' , 6 ' -dimetoxibifenil-2-il) fosfina (4.5 mg, 11.0 mmol) , carbonato potásico (15.1 mg, 0.110 mmol) y tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (5.0 mg, 0.005 mmol) en THF (2 mi) , luego se calentó en un tubo sellado durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró, y el residuo se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones de efluente apropiadas se basificaron con hidróxido sódico acuoso 1 M y se extrajeron dos veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron y se concentraron proporcionando 8-carbamoil-5- (2 , 6-difluorofenil) -2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-carboxilato de etilo como un sólido amarillo claro (10 mg, 44%) . RM de 1H (400 MHz, cloroformo-d) d 10.10 (1 H, s ancho), 7.31 - 7.44 (2 H, m) , 6.95 - 7.06 (3 H, m) , 4.10 - 4.22 (2 H, m) , 2.96 - 3.12 (2 H, m) , 2.80 (1 H, dddd, J=17.52, 5.99, 3.08, 2.86 Hz) , 2.27 - 2.41 (1 H, m) , 2.15 - 2.27 (1 H, m) , 2.04 - 2.14 (1 H, m) , 1.69 - 1.85 (1 H, m) , 1.26 (3 H, t, J=7.25 Hz) .
Espectro de masas m/z 399.1 (M+H)+.
Ejemplo 3-12 Preparación de 8-carbamoil-5- (2-fluorofenil) -9H-carbazol-2- carboxilato de etilo Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3-1, se convirtieron 5 -bromo-8-carbamoil - 9H-carbazol-2 -carboxilato de etilo (Intermedio 48-1, 1.00 g, 2.35 mmol) y ácido 2-fluorofenilborónico (395 mg, 2.82 mmol) en 8-carbamoil-5-(2-fluorofenil) -9H-carbazol-2-carboxilato de etilo como sólido blanco (72%). RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) d 11.91 (1 H, s) , 8.46 (1 H, s) , 8.26 (1 H, s ancho), 8.09 (1 H, d, J=7.7 Hz) , 7.52 - 7.68 (4 H, m) , 7.39 - 7.49 (2 H, m) , 7.15 (2 H, d, J=7.9 Hz) , 4.32 (2 H, q, J=7.0 Hz) , 1.33 (3 H, t, J=7.1 Hz) . Espectro de masas m/z 377.1 (M+H)+.
Ejemplo 3-13 Preparación de 4- (3 -amino-2-metilfenil) -9H-carbazol-l- carboxamida Usando el procedimiento del Ejemplo 3-2, se convirtió 4-bromo-9H-carbazol-l-carboxamida (Intermedio 48-3, 100 mg, 0.35 mmol) en 4- (3-amino-2-metilfenil) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido blanquecino (109 mg, 64%) . RMN de *? (400 MHz, DMS0-d6) d 7.93 (1 H, d, J=7.7 Hz) , 7.57 (1 H, d, J=8.1 Hz) , 7.33 (1 H, ddd, J=8.2, 7.1, 1.2 Hz) , 7.16 (1 H, t, J=7.8 Hz) , 6.98 - 7.02 (2 H, m) , 6.95 (1 H, dd, J=7.9, 0.9 Hz) , 6.87 - 6.93 (1 H, m) , 6.72 (1 H, dd, J=7.5, 0.9 Hz) , 1.85 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 316.2 (M+H)+.
Ejemplo 3-14 Preparación de 5- (3- (4-fluorobenzamido) -2-metilfenil) - Usando el procedimiento del Ejemplo 3-2, se convirtieron 5-bromo-2 , 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida (Intermedio 47-3, 30 mg, 0.102 mmol) y 4-fluoro-N- (2-metil-3- (4,4, 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) benzamida (Intermedio 53-1, 36.3 mg, 0.102 mmol) en 5- (3- (4-fluorobenzamido) -2 -metilfenil ) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida como un sólido blanquecino (5.7 mg, 12%). RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) d 8.04 - 8.15 (2 H, m) , 7.62 (1 H, d, J=7.5 Hz) , 7.32 - 7.43 (3 H, m) , 7.27 (1 H, t, J=7.6 Hz) , 7.09 (1 H, d, J=7.3 Hz) , 6.73 (1 H, d, J=7.7 Hz) , 4.06 (2 H, s) , 2.74 (2 H, s ancho), 1.89 (3 H, s) , 1.65 -1.75 (2 H, m) , 1.48 - 1.60 (2 H, m) . Espectro de masas m/z 442.3 ( +H)+.
Los siguientes compuestos también se prepararon usando procedimientos mostrados en los Ejemplos 3-1 a 3-14 y procedimientos similares.
Materia Espectro Ejemplo les de Nombre del compuesto de masas partida 3-15 Ej emplo 4- (2.3-difluorofenil) -7- (4- 449.2 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol-1-carboxamida (preparada como la sal TFA) 3-16 Ej emplo 4- (2.3-diclorofenil) -7- (4- 481.1 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol-1-carboxamida (preparada como la sal TFA) 3-17 Ejemplo 4- (2,4-diclorofenil) -7- (4- 481.1 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol- 1-carboxamida (preparada como la sal TFA) 3-18 Ej emplo 4- (2-etoxinaf alen-l-il) -7- (4- 507.4 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol-1-carboxamida 3-19 Ejemplo 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - 464.3 1-1 4- (quinolin-8-il) -9H-carbazol-l- (M+H) + [a] carboxamida 3-20 Ej emplo 4- (isoquinolin-5-il) -7- (4- 464.3 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol- 1-carboxamida -21 Ej emplo 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - 464.3 1-1 4- (quinolin-5-il) -9H-carbazol-l- (M+H) + [a] carboxamida -22 Ejemplo 4- (isoquinolin-4-il) -7- (4- 464.3 1-1 metilpiperazin- 1-carbonil ) -9H- (M+H) + [a] carbazol-1-carboxamida -23 Ej emplo 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - 464.3 1-1 4- (quinolin-4-il) -9H-carbazol-l- (M+H) + [a] carboxamida -24 Ejemplo 4- (4-aminofenil) -7- (4- 428.2 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol- 1-carboxamida (preparada como la sal TFA) -25 Ejemplo 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - 414.2 1-1 4- (piridin-3-il) -9H-carbazol-l- (M+H) + [a] carboxamida, sal TFA -26 Ejemplo 4- (4-hidroxifenil) -7- (4- 429.2 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol- 1-carboxamida (preparada como la sal TFA) -27 Ejemplo 4- (3-metoxifenil) -6- (4- 443.3 1-2 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol- 1-carboxamida (preparada como la sal TFA) -28 Ejemplo 4- (4-acetamidofenil) -6- (4- 470.3 1-2 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol-l-carboxamida (preparada como la sal TFA) -29 Ej emplo 4- ( 3 -acetamidofenil) -6- (4- 470.3 1-2 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol- 1-carboxamida (preparada como la sal TFA) -30 Ej emplo 6- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - 463.3 1-2 4- (naftalen-l-il) -9H-carbazol-l- (M+H) + [a] carboxamida (preparada como la sal TFA) -31 Ej emplo 4- (lH-indol-6-il) -6- (4- 452.2 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol- 1-carboxamida -32 Ej emplo 4- (lH-indol-4-il) -6- (4- 452.2 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol-l-carboxamida -33 Ejemplo 4- (3-fluoropiridin-4-il) -7- (4- 432.1 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol- 1-carboxamida -34 Ej emplo 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - 428.1 1-1 4- (3-metilpiridin-4-il) -9H- (M+H) + [a] carbazol - 1-carboxamida --35 Ejemplo 4- (3-clorofenil) -7- (4- 447.2 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol - 1- carboxamida (preparada como la sal TFA) -36 Ej emplo 4- (4-clorofenil) -7- (4- 447.2 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol - 1-carboxamida (preparado como la sal TFA) -37 Ej emplo 4- (3-amino-2-fluorofenil) -7- (4- 446.1 1-1, metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + Interme carbazol - 1-carboxamida dio 50- 45 3 -38 Ejemplo 4- (2-fluoro-5-metoxifenil) -7- (4- 461.2 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol - 1 -carboxamida 3 -39 Ejemplo 4- (5-etoxi-2-fluorofenil) -7- (4- 475.1 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H)+ [a] carbazol - 1-carboxamida 3 -40 Ejemplo 4- (2-fluoro-5- 461.1 1-1 (hidroximetil) fenil) -7- (4- (M+H) + [a] metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol - 1- carboxamida -41 Ejemplo 4- (4-metil-2- (4- 578.2 1-1 (trifluorometil) fenil) tiazol-5- (M+H) + [a] il) -7- (4-metilpiperazin-l- carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) -42 Ejemplo 4- (2-etilfenil) -7- (4- 441.2 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol - 1- carboxamida -43 Ej emplo 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - 481.2 1-1 4- (2- (trifluorometil) fenil) -9H- (M+H) * [a] carbazol - 1 -carboxamida -44 Ej emplo 4- (2, 6-dimetilfenil) -7- (4- 441.2 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol - 1 - carboxamida -45 Ejemplo 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - 413.1 1-1 4 - fenil - 9H-carbazol - 1 - carboxamida (M+H) + [a] (preparada como la sal TFA) -46 Ejemplo 4- (5-amino-2-metilfenil) -7- (4- 442.2 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol - 1 - carboxamida -47 Ejemplo 4- (lH-indol-4-il) -7- (4- 452.2 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol - 1 - carboxamida -48 Ej emplo 4- (bifenil-3-il) -7- (4- 489.4 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol - 1 -carboxamida -49 Ejemplo 4- (dibenzo [b, d] furan-4-il) -7- (4- 503.4 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol - 1 -carboxamida -50 Ejemplo 4- (3-ciano-2-metilfenil) -7- (4- 452.3 1-1, metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + Interme carbazol - 1 -carboxamida (preparada dio 50- como la sal TFA) 2 -51 Ej emplo 4- (4-amino-2 , 6 -dif luorofenil ) -7- 464.3 i-i, (4 -metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + Interme carbazol - 1 - carboxamida dio 50- 3 -52 Ejemplo 4- (4-metoxifenil) -7- (4- 443.3 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol-1 -carboxamida (preparada como la sal TFA) -53 Ejemplo 4- (3-metoxifenil) -7- (4- 443.3 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol- 1 -carboxamida (preparada como la sal TFA) -54 Ej emplo 4- (2,4-difluorofenil) -7- (4- 449.3 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol - 1 -carboxamida (preparado como la sal TFA) -55 Ej emplo 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - 505.3 1-1 4- (4-fenoxifenil) -9H-carbazol-l- (M+H) + [a] carboxamida (preparada como la sal TFA) -56 Ej emplo 4- (3,4-diclorofenil) -7- (4- 481.2 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol-l-carboxamida (preparada como la sal TFA) -57 Ej emplo ácido 4- (l-carbamoil-7- (4- 457.3 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + ta] carbazol-4-il) benzoico (preparado como la sal TFA) -58 Ejemplo ácido 3- (l-carbamoil-7- (4- 457.3 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + ta] carbazol-4-il) benzoico (preparado como la sal TFA) -59 Ej emplo 4- (4-acetamidofenil) -7- (4- 470.3 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + ta] carbazol - 1 - carboxamida (preparada como la sal TFA) -60 Ejemplo 4- (3-acetamidofenil) -7- (4- 470.4 1-1 metilpiperazin- 1-carbonil ) -9H- (M+H) + [a] carbazol- 1-carboxamida (preparada como la sal TFA) -61 Ej emplo 4- (4- (metilcarbamoil ) fenil) -7- (4- 470.3 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol- 1-carboxamida (preparada como la sal TFA) -62 Ejemplo 4- (3- (metilcarbamoil) fenil) -7- (4- 470.4 1-1 metilpiperazin- 1-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol-l-carboxamida (preparada como la sal TFA) -63 Ej emplo 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - 463.3 1-1 4- (naftalen-2-il) -9H-carbazol-l- (M+H) + [a] carboxamida (preparada como la sal TFA) -64 Ejemplo 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - 463.3 1-1 4- (naftalen-l-il) -9H-carbazol-l- (M+H) + [a] carboxamida (preparada como la sal TFA) -65 Ejemplo 4- (4-terc-butilfenil) -7- (4- 469.4 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol- 1-carboxamida -66 Ejemplo 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - 506.3 1-1 4- (3- (metilsulfonamido) fenil) -9H- (M+H) + [a] carbazol - 1-carboxamida (preparada como la sal TFA) -67 Ej emplo 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - 427.4 1-1 4-o-tolil-9H-carbazol-l- (M+H) + [a] carboxamida (preparada como la sal TFA) -68 Ej emplo 4- (3-cloro-2-metilfenil) -7- (4- 461.2 1-1 metilpiperazin- 1-carbonil ) -9H- (M+H) + [a] carbazol-l-carboxamida (preparada como la sal TFA) -69 Ej emplo 4- (2-clorofenil) -7- (4- 447.2 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol- 1-carboxamida (preparada como la sal TFA) -70 Ejemplo 4- (2-metoxifenil) -7- (4- 443.2 1-1 metilpiperazin- 1-carbonil ) -9H- (M+H) + [a] carbazol - 1-carboxamida (preparada como la sal TFA) -71 Ejemplo 5- (2 , 4-difluorofenil) -2 - (4- 453.2 1-3 metilpiperazin-l-carbonil) - (M+H) + [a] 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-8- carboxamida (preparada como la sal TFA) -72 Ej emplo 5- (2.3 -difluorofenil) -2- (4- 453.2 1-3 metilpiperazin-l-carbonil) - (M+H) + [a] 2,3,4, 9- tetrahidro-lH-carbazol-8- carboxamida (preparada como la sal TFA) -73 Ejemplo 5- (4-acetamidofenil) -2- (4- 474.3 1-3 metilpiperazin-l-carbonil) - (M+H) + [a] 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-8- carboxamida (preparada como la sal TFA) -74 Ej emplo 2- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - 467.3 1-3 5- (naftalen-l-il) -2,3,4,9- (M+H)+ [a] tetrahidro- 1H- carbazol - 8 - carboxamida (preparada como la sal TFA) -75 Ejemplo 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - 549.2 i-i, 4- (2- (pirrolidin-l-carbonil) -1H- (M+H) + Interme indol-4-il) -9H-carbazol-l- dio carboxamida 50-31 -76 Ejemplo 4- (2-metil-3- ( l-oxoisoindolin-2 - 558.2 i-i, il) fenil) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + Interme carbonil) -9H-carbazol-l- dio carboxamida 50-4 -77 Ejemplo 4- (3- (isoindolin-2-il) -2- 544.3 1-1, metilfenil) -7- (4-metilpiperazin- (M+H) + Interme l-carbonil) -9H-carbazol-l- dio carboxamida 50-32 -78 Ejemplo 4- (3- (6-fluoro-l-oxoisoindolin-2- 576.3 1-1, il) -2-metilfenil) -7- (4- (M+H) + Interme metilpiperazin-l-carbonil) -9H- dio carbazo1 - 1- carboxamida 50-5 -79 Ejemplo 4- (3- (5-terc-butil-l- 614.4 1-1, oxoisoindolin-2-il) -2- (M+H) + Interme metilfenil) -7- (4-metilpiperazin- dio l-carbonil) -9H-carbazol-l- 50-15 carboxamida -80 Interme 4- (2-metil-3- ( l-oxoisoindolin-2 - 432.2 dio il) fenil) -9H-carbazol-l- (M+H) + 48-3, carboxamida Interme dio 50-4 -81 Ej emplo 4- (8-metil-2-fenilcroman-7-il) -7- 559.2 i-i, (4 -metilpiperazin- 1-carbonil ) - 9H- (M+H) + Interme carbazol- 1-carboxamida dio 52-1 -82 Ejemplo 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - 560.4 1-1, 4- (2-oxo-3-fenil-3 , 4 -dihidro-2H- (M+H) + Interme benzo[e] [1, 3] oxazin-6-il) -9H- dio carbazol- 1-carboxamida 50-33 -83 Ejemplo 4- (6- (4-fluorofenil) -lH-indol-3- 546.3 1-1, il) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + Interme carbonil) -9H-carbazol-l- dio carboxamida 50-37 -84 Interme 8-carbamoil-5- (2-metil-3- (1- 526.1 dio oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H- (M+Na) + 48-1, carbazol-2-carboxilato de etilo Interme dio 50-4 -85 Ejemplo 4- (2- (4-fluorofenil) -7-metil-lH- 561.2 1-1, benzo [d] imidazol-6-il) -7- (4- (M+H) + Interme metilpiperazin-l-carbonil) -9H- dio carbazol- 1-carboxamida 50-46 -86 Ejemplo 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - 482.2 1-1, 4- (1-oxo-l.2.3,4- (M+H) + Interme tetrahidroisoquinolin-7-il) -9H- dio carbazol- 1-carboxamida (preparada 50-39 como la sal TFA) -87 Ej emplo 4- (2- (4-fluorofenil) -1-oxo- 576.3 1-1, 1.2.3, 4-tetrahidroisoquinolin-7 - (M+H) + Interme il) -7- (4-metilpiperazin-l- dio carbonil) -9H-carbazol-l- 50-40 carboxamida -88 Ej emplo 4- (1- (4-fluorobencil) -lH-indol-4- 560.3 1-1, il) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + Interme carbonil) -9H-carbazol-l- dio carboxamida 50-41 -89 Ejemplo 4- (5-metil-2-oxo-3-fenil-3 , 4- 574.3 1-1, dihidro-2H-benzo [e] [l,3]oxazin- 6- (M+H) + Interme il) -7- (4-metilpiperazin-l- dio carbonil) -9H-carbazol-l- 50-33 carboxamida (preparada como la sal TFA) -90 Ejemplo 4- (5-metil-4-oxo-3-fenil-3 , 4- 574.3 1-1, dihidro-2H-benzo [e] [l,3]oxazin-6- (M+H) + Interme il) -7- (4-metilpiperazin-l- dio carbonil) -9H-carbazol-l- 50-34 carboxamida (preparada como la sal TFA) -91 Ejemplo 4- (4-hidroxi-2-metil-3- 562.3 1-1, (fenilcarbamoil) fenil) -7- (4- (M+H) + Interrae metilpiperazin-l-carbonil) -9H- dio carbazol- 1-carboxamida (preparada 50-35 como la sal TFA) -92 Ejemplo 4- (4-metil-5- (l-oxoisoindolin-2- 559.4 1-1, il)piridin-3-il) -7- (4- (M+H) + Interme metilpiperazin- 1-carbonil ) -9H- dio carbazol - 1-carboxamida (preparada 50-21 como la sal TFA) -93 Ejemplo 4- (4-metil-5- (l-oxoisoindolin-2- 546.4 1-4, il) piridin-3 -il) -7- (morfolin-4- (M+H) + Interme carbonil) -9H-carbazol-l- dio carboxamida (preparada como la 50-21 sal TFA) -94 Ejemplo 4- (4-metil-5- (5-metil-l- 573.4 1-1, oxoisoindolin-2-il)piridin-3-il) - (M+H) + Interme 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - dio 9H-carbazol- 1-carboxamida 50-20 (preparada como la sal TFA) -95 Ejemplo 4- (4-metil-5- (5-metil-l- 560.3 1-4, oxoisoindolin-2-il)piridin-3-il) - (M+H) + Interme 7- (morfolin-4 -carbonil ) -9H- dio carbazol- 1-carboxamida (preparada 50-20 como la sal TFA) -96 Ejemplo 4- (5- (4-fluorobenzoil) naftalen-1- 585.4 1-1, il) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + Interme carbonil) - 9H-carbazol - 1- dio 50- carboxamida 42 -97 Interme 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 438.2 dio metilfenil) -9H-carbazol-l- (M+H) + 48-3, carboxamida Interme dio 53-1 -98 Ejemplo 4- (3- (lH-indazol-3-ilamino) -2- 558.5 1-1, metilfenil) -7- (4-metilpiperazin- (M+H) + Interme 1-carbonil) -9H-carbazol-l- dio carboxamida 50-36 -99 Interme 5- (2-metil-3- ( 1-oxoisoindolin-2- 436.3 dio il) fenil) -2,3,4 , 9-tetrahidro- 1H- (M+H) + 47-3, carbazol- 8 -carboxamida Interme dio 50- 4 -100 Interme 8-carbamoil-5- (3- (4- 510.13 dio 48- fluorobenzamido) -2-metilfenil ) - (M+H) + 1, 9H-carbazol-2-carboxilato de Interme etilo dio 53- 1 -101 Ejemplo N2- (3- (dimetilamino) propil) -5 - (2- 564.2 1-5, metil-3- (l-oxoisoindolin-2- (M+H) + Interme il) fenil) -2,3,4, 9-tetrahidro- 1H- dio 50- carbazol-2,8 -dicarboxamida 4 -102 Ej emplo N- (4- (dimetilamino) butil) -5- (2- 578.2 1-6, metil-3- (l-oxoisoindolin-2- (M+H) + Interme il) fenil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro- 1H- dio 50- carbazol-2, 8 -dicarboxamida 4 - 103 Ej emplo N2- (3- (dimetilamino) ropil) -5- (2- 467.2 1-5 fluoro-5-metoxifenil) -2,3,4,9- (M+H) + [a] tetrahidro-lH-carbazol-2 , 8- dicarboxamida - 104 Ej emplo N2- (3- (dimetilamino) propil ) -5- (5- 481.2 1-5 etoxi-2-fluorofenil) -2,3,4,9- (M+H) + [a] tetrahidro-lH-carbazol-2 , 8- dicarboxamida - 105 Ejemplo N2- (3- (dimetilamino) propil) -5- (2- 467.2 1-5 fluoro-5- (hidroximetil) fenil) - (M+H) + [a] 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol- 2, 8-dicarboxamida - 106 Ej emplo 5- (2-metil-3- ( l-oxoisoindolin-2 - 563.2 1-7, il) fenil) -N2- (tetrahidro-2H-piran- (M+H) + Interme 4-il) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH- dio 50- carbazol-2 , 8-dicarboxamida 4 --107 Ej emplo 5- (3- (isoindolin-2-il) -2- 549.3 1-7, metilfenil) -N2- (tetrahidro-2H- (M+H) + Interme piran-4-il) -2,3,4, -tetrahidro- dio 50- lH-carbazol-2 , 8 -dicarboxamida 32 -108 Ej emplo 5- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 582.3 1-8, metilfenil) -N2- ( 1-metilpiperidin- (M+H) + Interme 4-il) -2,3,4, 9-tetrahidro- 1H- dio 53- carbazol-2 , 8-dicarboxamida 1 -109 Ejemplo 5- (2,4-dimetiltiazol-5-il) -N2- ( 1- 466.2 1-8 metilpiperidin-4-il) -2,3,4,9- (M+H) + [a] tetrahidro- lH-carbazol -2 , 8- dicarboxamida -110 Ejemplo 5- (2-metil-3- (l-oxoisoindolin-2- 576.3 1-8, il) fenil) -N2- (l-metilpiperidin-4- (M+H) + Interme il) -2,3,4,9-tetrahidro-lH- dio 50- carbazol-2 , 8-dicarboxamida 4 -111 Ej emplo 5- (8-carbamoil-2- (1- 595.3 1-8, metilpiperidin-4-ilcarbamoil) - (M+H) + Interme 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-5- dio 54- il) tiazol-2- 1 il ( isopropil) carbamato de terc- butilo -112 Ej emplo 5- (furan-3-il) -N2- (1- 421.1 1-8, metilpiperidin-4-il) -2,3,4,9- (M+H) + [a] tetrahidro-lH-carbazol-2 , 8- dicarboxamida -113 Ejemplo 5- (benzofuran-2-il) -N2- (1- 471.2 1-8, metilpiperidin-4-il) -2,3,4,9- (M+H) + [a] tetrahidro-lH-carbazol-2 , 8- dicarboxamida -114 Ej emplo 5- (3-formilfuran-2-il) -N2- 436.1 1-7, (tetrahidro-2H-piran-4-il) - (M+H) + [a] 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol- 2 , 8 -dicarboxamida -115 Ej emplo 5- (l-metil-lH-pirazol-5-il) -N2- 422.2 1-7, (tetrahidro-2H-piran-4-il) - (M+H) + [a] 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol- 2 , 8-dicarboxamida -116 Ej emplo 4- (8-carbamoil-2- (tetrahidro-2H- 408.2 1-7, piran-4-ilcarbamoil) -2,3,4,9- (M+H- [a] tetrahidro-lH-carbazol-5-il) -1H- Boc) + pirazol-l-carboxilato de tere- butilo -117 Ej emplo 5-ciclohexenil-N2- (tetrahidro-2H- 422.3 1-7, piran-4-il) -2,3,4, 9-tetrahidro- (M+H) + [a] lH-carbazol-2 , 8 -dicarboxamida -118 Ejemplo 5- (3- (5-fluoro-l-oxoisoindolin-2- 580.4 1-3, il) -2-metilfenil) -2- (4- (M+H) + Interme metilpiperazin-l-carbonil) - dio 50- 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-8- 19 carboxamida -119 Ejemplo 5- (3- (6-fluoro-l-oxoisoindolin-2- 580.4 1-3, il) -2-metilfenil) -2- (4- (M+H) + Interme metilpiperazin- 1-carbonil ) - dio 50- 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-8- 5 carboxamida -120 Ejemplo 5- (2-metil-3- (5-metil-l- 576.4 1-3, oxoisoindolin-2-il) fenil) -2- (4- (M+H) + Interme metilpiperazin- 1-carbonil ) - dio 50- 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-8- 18 carboxamida -121 Ejemplo 5- (2-metil-3- (6-metil-l- 576.4 1-3, oxoisoindolin-2-il) fenil) -2- (4- (M+H) + Interme metilpiperazin-l-carbonil) - dio 50- 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-8- 8 carboxamida -122 Ejemplo 5- (2-metil-3- (l-oxoisoindolin-2- 562.4 1-3, il) fenil) -2- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + Interme carbonil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH- dio 50- carbazol- 8 -carboxamida 4 -123 Ejemplo 5- (2-metil-3- (2-oxopiperidin-l- 528.4 1-3, il) fenil) -2- (4-metilpiperazin-l- (M+H) * Interme carbonil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH- dio 50- carbazol- 8 -carboxamida 43 -124 Ejemplo 5- (2- (N,N-bis(terc- 654.4 1-7, butoxicarbonil) amino) -4- (M+H) + Interme metiltiazol-5-il) -2- (4- dio 50- metilpiperazin-l-carbonil) - 47 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-8- carboxamida -125 Ej emplo N2-metil-5- (2-metil-3- (1- 590.4 1-9, oxoisoindolin-2-il) fenil) -N2- (1- (M+H) + Interme metilpiperidin-4 - il ) -2,3,4,9- dio 50- tetrahidro-lH-carbazol-2 , 8- 4 dicarboxamida -126 Ejemplo 5- (3- ( 5 -fluoro- l-oxoisoindolin-2 - 608.4 1-9, il) -2-metilfenil) -N2-metil-N2- (1- (M+H) + Interme metilpiperidin-4-il) -2,3,4,9- dio 50- tetrahidro-lH-carbazol-2, 8- 19 dicarboxamida -127 Ejemplo N2-metil-5- (2-metil-3- (5-metil-l- 604.5 1-9, oxoisoindolin-2-il) fenil) -N2- (1- (M+H) + Interme metilpiperidin-4-il) -2,3,4,9- dio 50- tetrahidro-lH-carbazol-2, 8- 18 dicarboxamida -128 Ejemplo N2-metil-5- (2-metil-3- (1- 602.4 1-9, oxoisoquinolin-2 (1H) -il) fenil) -N2- (M+H) + Interme (l-metilpiperidin-4-il) -2,3,4,9- dio 50- tetrahidro-lH-carbazol-2, 8- 29 dicarboxamida -129 Ejemplo 5- (3- (6-ciano-l-oxoisoindolin-2- 615.5 1-9, il) -2-metilfenil) -N2-metil-N2- (1- (M+H) + Interme metilpiperidin-4 - il ) -2,3,4,9- dio 50- tetrahidro-lH-carbazol-2, 8- 9 dicarboxamida -130 Ej emplo N2-metil-5- (2-metil-3- (l-oxo-6- 658.3 1-9, (trifluorometil) isoindolin-2- (M+H) + Interme il) fenil) -N2- (l-metilpiperidin-4- dio 50- il) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH- 7 carbazol-2 , 8 -dicarboxamida -131 Ej emplo 5- (4-metil-5- (5-metil-l- 577.3 1-3, oxoisoindolin-2-il)piridin-3-il) - (M+H) + Interme 2- (4 -metilpiperazin- 1-carbonil) - dio 50- 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-8- 20 carboxamida (preparada como la sal TFA) -132 Interme 8-carbamoil-5- (2-metil-3- (4- 517.0 dio 48- oxoquinazolin-3 (4H) -il) fenil) -9H- (M+H) + 1, carbazol-2 -carboxilato de etilo Interme dio 50- 24 -133 Interme 8-carbamoil-5- (3- (8-fluoro-4- 535.1 dio 48- oxoquinazolin-3 (4H) -il) -2- (M+H) + 1, metilfenil) -9H-carbazol-2- Interme carboxilato de etilo dio 50- 48 -134 Interme 8-carbamoil-5- (3- (6-fluoro-4- 535.3 dio 48- oxoquinazolin-3 (4H) -il) -2- (M+H) + 1, metilfenil) -9H-carbazol-2- Interme carboxilato de etilo dio 50- 27 -135 Interme 8-carbamoil-5- (2-metil-3- (6- 531.3 dio 48- metil-4 -oxoquinazolin-3 (4H) - (M+H) + 1, il) fenil) -9H-carbazol-2- Interme carboxilato de etilo dio 50- 29 -136 Ej emplo 4- (3- (5-fluoro-1, 3- 591.3 1-7, dioxoisoindolin-2-il) -2- (M+H) + Interme metilfenil) -N7- (tetrahidro-2H- dio 50- piran-4-il) -9H-carbazol-l .7- 10 dicarboxamida [ l -137 Ej emplo 4- (2-fluoro-3-metoxifenil) -7- (4- 461.2 1-1 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + [a] carbazol - 1- carboxamida -138 Interme 8-carbamoil-5- (2-metil-3- (6- 518.1 dio 48- metil-l-oxoisoindolin-2- (M+H) + 1, il) fenil) -9H-carbazol-2- Interme carboxilato de etilo dio 50- 8 -139 Interme 8-carbamoil-5- (3- (6-fluoro-l- 544.1 dio 48- oxoisoindolin-2 -il) -2- (M+Na) + 1, metilfenil) -9H-carbazol-2- Interme carboxilato de etilo dio 50- 5 -140 Interme 8-carbamoil-5- (3- (4-fluoro-l- 544.1 dio 48- oxoisoindolin-2-il) -2- (M+Na) + 1, metilfenil) -9H-carbazol-2- Interme carboxilato de etilo dio 50- 17 -141 Interme 4- (3- (6-fluoro-4-oxoquinazolin- 463.1 dio 48- 3 (4H) -il) -2-metilfenil) -9H- (M+H) + 3, carbazol- 1-carboxamida Interme dio 50- 27 -142 Interme 4- (2-metil-3- (4-oxoquinazolin- 445.1 dio 48- 3 (4H) -il) fenil) -9H-carbazol-l- (M+H) + 3, carboxamida Interme dio 50- 24 -143 Interme 4- (3- (6-fluoro-l-oxoindolin-2- 521.0 dio 1- il) -2-metilfenil) -N7,N7-dimetil- (M+H) + 10 (a) , 9H-carbazol-l, 7 -dicarboxamida Interme dio 50- 5 -144 Interme N7,N'-dimetil-4- (2-metil-3- (4- 516.0 dio 1- oxaquinazolin-3 (4H) -il) fenil) -9H- (M+H) + 10 (a) , carbazol-1,7 -dicarboxamida Interme dio 50- 24 -145 Interme N',N'-dimetil-4- (2-metil-3- (6- 517.1 dio 1- metil-l-oxoindolin-2-il) fenil) - (M+H) + 10 (a) , 9H-carbazol-l, 7-dicarboxamida Interme dio 50- 8 3-146 Interme 4- (3- (8-fluoro-4-oxoquinazolin- 463.1 dio 48- 3 (4H) -il) -2-metilfenil) -9H- (M+H) + 3, carbazol-1-carboxamida Interme dio 50- 48 Ácido borónico o éster boronato disponible comercialmente . [bl Obtenido como subproducto de la reacción de 5-fluoro-2- (2 -metil-3 - (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il ) fenil ) isoindolin- 1 , 3 -diona (Intermedio 50-10) con 5-bromo-N2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2 , 8 -dicarboxamida (Ejemplo l-7(a)).
Ejemplos 4-1 y 4-2 Preparación de 5- (2- (isopropilamino) tiazol-5-il) -N2- (1- metilpiperidin-4-il) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2 , 8- dicarboxamida y 4- (2- (isopropilamino) tiazol-5-il) -N7- (1- metilpiperidin-4 -il ) -9H-carbazol- 1 , 7 -dicarboxamida Se agitó a ta durante 2 h una solución de 5- (8-carbamoil -2 - (l-metilpiperidin-4-ilcarbamoil) -2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-5-il) tiazol-2-il (isopropil) carbamato de tere-butilo (Ejemplo 3-111, 35 mg, 0.059 mmol) en DCM (1 mi) y TFA (1 mi) . La solución se concentró y el residuo se repartió entre DCM y bicarbonato sódico acuoso 1 M. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones de efluente apropiadas se basificaron con hidróxido sódico acuoso 1 M, se extrajeron dos veces con DCM y las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron y se concentraron proporcionando 5- (2- ( isopropilamino) tiazol-5-il) -N2- (l-metilpiperidin-4-il) -2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2 , 8 -dicarboxamida (Ejemplo 4-1, 18 mg, 61%) como un sólido blanco. RMN de XH (400 MHz, metanol-d4) d 7.51 (1 H, d, J=7.91 Hz) , 6.95 (1 H, d, J=T .91 Hz) , 6.89 (1 H, s) , 3.81 - 3.89 (1 H, m) , 3.64 - 3.73 (1 H, m) , 2.79 - 3.07 (4 H, m) , 2.49 - 2.75 (3 H, m) , 2.27 (3 H, s) , 2.09 - 2.18 (2 H, m) , 1.97 - 2.06 (1 H, m) , 1.84 - 1.92 (2 H, m) , 1.70 - 1.83 (1 H, m) , 1.48 - 1.61 (2 H, m) , 1.27 (6 H, d, J=6.15 Hz) . Espectro de masas m/z 495.2 (M+H)+. También se obtuvo 4- (2- (isopropilamino) tiazol-5-il) -N7- (1-metilpiperidin-4 - il ) -9H-carbazol-l, 7 -dicarboxamida como un sólido blanco (Ejemplo 4-2, 5.2 mg, 18%). RMN de ¾ (400 MHz, metanol-d4) d 8.04 - 8.10 (2 H, m) , 7.88 - 7.93 (1 H, m) , 7.52 - 7.58 (1 H, m) , 7.25 (1 H, s), 7.14 - 7.20 (1 H, m) , 3.87 - 3.98 (2 H, m) , 2.88 - 2.97 (2 H, m) , 2.31 (3 H, s) , 2.15 - 2.24 (2 H, m) , 1.95 - 2.03 (2 H, m) , 1.64 - 1.79 (2 H, m) , 1.32 (6 H, d, J=6.59 Hz) . Espectro de masas m/z 491.2 (M+H)+.
El siguiente compuesto se preparó también a partir del Ejemplo 3-124 usando procedimientos usados para preparar el Ejemplo 4- Ejemplo 5-1 Preparación de 4 - (3 - (4 - terc-butilbenzamido) -2-metilf enil ) -7- ( 4 -met ilpiperazin- 1 - carbonil ) - 9H- carbazol - 1 - carboxamida 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 3-2, 40 mg, 0.045 mmol) y TEA (0.013 tnl , 0.091 mmol) en THF (2 mi) con cloruro de 4 - terc-butilbenzoilo (0.016 mi, 0.091 mmol) . La mezcla se agitó a ta durante 1 h, luego se concentró y purificó por HPLC preparativa proporcionando 4-(3- (4 - terc-butilbenzamido) -2-metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida, sal TFA, como un sólido blanco (22 mg, 65%) . R N de 2H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.76 (s, 1 H) 10.03 (s, 1 H) 8.25 (s ancho, 1 H) 8.08 (d, J=7.69 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.57 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.47 - 7.61 (m, 4 H) 7.41 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 6.98 - 7.07 (m, 3 H) 2.93 - 3.50 (m, 8 H) 2.81 (s, 3 H) 1.90 (s, 3 H) 1.30 (s, 9 H) . Espectro de masas m/z 602.4 (M+H) + .
Ejemplo 5-2 Preparación de 4- (3-acetamido-2-metilfenil) -7- (4- metilpiperazin-l-carbonil ) - 9H-carbazol- 1-carboxamida Se trató una solución de 4- (3-amino-2-metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol- 1-carboxamida (Ejemplo 3-2, 20 mg, 0.045 mmol) y DIEA (0.024 ml , 0.136 mmol) en DCM (2 ml) con cloruro de acetilo (4 µ?, 0.054 mmol) . La mezcla se agitó a ta durante 2 h, luego se concentró y purificó por HPLC preparativa proporcionando 4-(3 -acetamido-2 -metilfenil) -7- (4 -metilpiperazin- 1-carbonil ) -9H-carbazol-l-carboxamida, sal TFA, como un sólido blanco (18 mg, 66%). RMN de XH (400 MHz , DMS0-d6) d 11.69 (1 H, s) , 9.44 (1 H, s) , 8.18 (1 H, s ancho), 8.00 (1 H, d, J=7.7 Hz) , 7.78 (1 H, s) , 7.50 (2 H, d, J=7.3 Hz) , 7.28 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.05 (1 H, d, J=7.3 Hz) , 6.88 - 6.98 (2 H, m) , 6.83 (1 H, d, J=8.1 Hz) , 2.86 - 3.11 (4 H, m) , 2.75 (3 H, s) , 2.02 (3 H, s) , 1.80 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 484.3 (M+H)+.
Ejemplo 5-3 Preparación de 4- (3- (5-fluoropicolinamido) -2 -metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-1-carboni1 ) -9H-carbazol-1-carboxamida Se trató una mezcla de 4- (3-amino-2-metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - 9H-carbazol - 1-carboxamida (Ejemplo 3-2, 100 mg, 0.204 mmol) , ácido 5-fluoropicolínico (43.1 mg, 0.306 mmol) y HOAT (41.6 mg, 0.306 mmol) en acetonitrilo (2 mi) con DIEA (0.053 ml, 0.306 mmol) y EDC (78 mg, 0.408 mmol) y la mezcla se agitó a ta. Después de 18 h, la mezcla se diluyó con metanol y purificó por HPLC preparativa. El residuo acuoso de la concentración de las fracciones de efluente apropiadas se basificó con NaHC03 (ac) y se extrajo tres veces con EtOAc . Las fases orgánicas reunidas se secaron y concentraron proporcionando 4- (3- (5-fluoropicolinamido) -2-metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida como un polvo gris claro (111.5 mg, 92%). RMN de H (400 MHz, metanol-d4) d 8.58 (d, J=3.1 Hz, 1 H) 8.31 (dd, J=8.8, 4.8 Hz, 1 H) 7.96 - 8.03 (m, 2 H) 7.82 (td, J=8.6, 2.6 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=0.9 Hz , 1 H) 7.45 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.03 - 7.08 (m, 1 H) 6.95 - 7.00 (m, 1 H) 3.78 (s ancho, 2 H) 3.49 (s ancho, 2 H) 2.42 (s ancho, 2 H) 2.40 (s ancho, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) . Espectro de masas m/z 565.2 (M+H) + .
Los siguientes compuestos también se prepararon usando procedimientos mostrados en los Ejemplos 5-1 a 5-3 y procedimientos similares. En esta tabla, "material de partida" se refiere a la amina que reacciona con el ácido carboxílico o cloruro de ácido disponible comercialmente apropiado.
Material Espectro Ejemplo de Nombre del compuesto de masas partida 5-4 Ejemplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 564.3 3-2 metilfenil) -7- (4 -metilpiperazin- (M+H) + l-carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) 5-5 Ejemplo 4- (2-metil-3- 547.2 3-2 (picolinamido) fenil) -6- (4- (M+H) + metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol- 1-carboxamida 5-6 Ej emplo N- (3- (l-carbamoil-6- (4- 553.2 3-2 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + carbazol-4-il) -2- metilfenil) tiazol-2-carboxamida 5-7 Ejemplo 4- (2-metil-3- 547.2 3-2 (nicotinamido) fenil) -7- (4- (M+H) + metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol-1-carboxamida 5-8 Ejemplo 4- (3- (isonicotinamido) -2- 547.2 3-2 metilfenil) -7- (4 -metilpiperazin- (M+H) + l-carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida - 9 Ejemplo 4- (3- (lH-imidazol-2-carboxamido) - 536.3 3-2 2-metilfenil) -7- (4 -metilpiperazin- (M+H) + 1-carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) -¦10 Ejemplo 4- (2-metil-3- (pirimidin-4- 548.2 3-2 carboxamido) fenil) -7- (4- (M+H) + metilpiperazin-l-carbonil ) -9H- carbazol-l-carboxamida --11 Ej emplo 4- ( 3- ( ??-benzo [d] imidazol-2- 586.2 3-2 carboxamido) -2-metilfenil) -7- (4- (M+H)+ metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol-l-carboxamida -12 Ej emplo 4- (2-fluoro-4- (4- 568.1 3-2 fluorobenzamido) fenil) -7- (4- (M+H)+ metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol-l-carboxamida -13 Ej emplo 4- (3- (5-etilpicolinamido) -2- 575.2 3-2 metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H)+ carbonil ) -9H-carbazol-l-carboxamida -14 Ej emplo 4- (3- (5-butilpicolinamido) -2- 603.3 3-2 metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H)+ carbonil ) -9H-carbazol-l-carboxamida -15 Ejemplo 4- (2-metil-3- (l-metil-lH-imidazol-2- 550.2 3-2 carboxamido) fenil) -7- (4- (M+H) + metilpiperazin-l-carbonil ) -9H- carbazol-l-carboxamida -16 Ej emplo N- (3- ( l-carbamoil-7- (4- 595.2 3-2 metilpiperazin-l-carbonil ) -9H- (M+H) + carbazol-4-il) -2-metilfenil) -4- isopropiltiazol-2-carboxamida -17 Ej emplo N- (3- (l-carbamoil-7- (4- 607.2 3-2 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + carbazol-4-il) -2-metilfenil) - 4,5,6, 7 -tetrahidrobenzo [d] tiazol- 2 -carboxamida -18 Ej emplo N- (3- (l-carbamoil-7- (4- 567.2 3-2 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + carbazol-4-il) -2-metilfenil) -5- metiltiazol-2 -carboxamida -19 Ejemplo 4- (3- (3 -hidroxipicolinamido) -2- 563.2 3-2 metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) --20 Ej emplo 4- (2-metil-3- (pirimidin-2- 548.2 3-2 carboxamido) fenil) -7- (4- ( +H)+ metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol-1-carboxamida -21 Ej emplo N- (3- (l-carbamoil-7- (4- 603.2 3-2 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H)+ carbazol-4-il) -2- metilfenil) benzo [d] tiazol-2- carboxamida -22 Ejemplo 4- (2-metil-3- (1-metil-lH- 600.2 3-2 benzo [d] imidazol-2- ( +H) + carboxamido) fenil) -7- (4- metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol- 1-carboxamida -23 Ejemplo 4- (3- (5-cloropicolinamido) -2- 581.2 3-2 metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida -24 Ejemplo 4- (3- (5-bromopicolinamido) -2- 625, 627 3-2 metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida - 25 Ejemplo 4- (2-metil-3- (5- 615.2 3-2 (trifluorometil) picolinamido) fenil (M+H) + ) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - 9H-carbazol - 1 - carboxamida --26 Ej emplo 4- (3- (6-hidroxipicolinamido) -2- 563.2 3-2 metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) -27 Ej emplo 4- (3- (5-hidroxipicolinamido) -2- 563.2 3-2 metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H)+ carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) -28 Ejemplo 4- (2-metil-3- (5- 561.3 3-2 metilpicolinamido) fenil) -7- (4- (M+H) + metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol - 1 - carboxamida -29 Ejemplo 4- (3- (5-bromopirimidin-2- 626, 628 3-2 carboxamido) -2-metilfenil) -7- (4- (M+H)+ metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol - 1 - carboxamida -30 Ejemplo N- (3- (l-carbamoil-7- (4- 587.1 3-2 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H)+ carbazol-4-il) -2-metilfenil) -2- clorotiazol-5-carboxamida - 31 Ej emplo 4- (3- (5-cianopicolinamido) -2- 572.2 3-2 metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H)+ carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida - 32 Ej emplo 4- (2-metil-3- (5- (pirrolidin-1- 616.3 3-2 il ) icolinamido) fenil) -7- (4- (M+H) + metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol - 1-carboxamida -¦33 Ejemplo 4- (2-fluoro-3- 551.2 3-37 (picolinamido) fenil) -7- (4- (M+H)+ metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol - 1-carboxamida --34 Ejemplo 4- (2-fluoro-3- (5- 569.2 3-37 fluoropicolinamido) fenil) -7- (4- (M+H) + metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol -1-carboxamida -35 Ej emplo 4- (3- (5-cianopicolinamido) -2- 576.2 3-37 fluorofenil) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + carbonil ) -9H-carbazol-l-carboxamida 5--36 Ejemplo 4- (2-fluoro-3- (5- (pirrolidin-1- 620.3 3-37 il) picolinamido) fenil) -7- (4- (M+H)+ metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol-l-carboxamida 5 5--37 Ej emplo 4- (2-fluoro-3- (pirimidin-4- 552.2 3-37 carboxamido) fenil) -7- (4- (M+H) + metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol-l-carboxamida 5 -38 Ej emplo N- (3- ( l-carbamoil-7- (4- 557.1 10 3-37 metilpiperazin-l-carbonil ) -9H- (M+H) + carbazol-4-il) -2-fluorofenil) tiazol- 2-carboxamida 5 -39 Ej emplo 4- (2-fluoro-3- ( l-metil-lH-imidazol-2- 554.2 3-37 carboxamido) fenil) -7- (4- (M+H) + 15 metilpiperazin-l-carbonil ) -9H- carbazol-l-carboxamida 5 -40 Ejemplo 4- (2-metil-3- (2- (piridin-2- 561.2 3-2 il) acetamido) fenil) -7- (4- (M+H) + metilpiperazin-l-carbonil) -9H- 20 carbazol-l-carboxamida 5 -41 Ejemplo 4- (2-metil-3- (1- (piridin-2- 587.3 3-2 il ) ciclopropanocarboxamido) fenil) - (M+H)+ 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - 9H-carbazol- 1-carboxamida ^ r -42 Ejemplo 4- (3- (1- (4- 604.2 3-2 fluorofenil ) ciclopropanocarboxamid (M+H) + o) -2-metilfenil) -7- (4- metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol-1-carboxamida -43 Ejemplo 4- (3- (1- (4- 618.2 3-2 fluorofenil ) ciclobutanocarboxamido (M+H)+ ) -2-metilfenil) -7- (4- metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol-1-carboxamida -44 Ejemplo 4- (3- (2- (4-clorofenil) -2- 622.2 3-2 metilpropanamido) -2-metilfenil) -7- ( +H)+ (4-metilpiperazin- 1-carbonil) - 9H- carbazol-1-carboxamida -45 Ejemplo 4- (3-benzamido-2-metilfenil) -7- (4- 546.3 3-2 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + carbazol- 1-carboxamida -46 Ej emplo 4- (2-metil-3- (1-metil-lH- 474.4 3-13 benzo [d] imidazol-2- (M+H)+ carboxamido) fenil) -9H-carbazol-l- carboxamida -47 Ej emplo 4- (2-metil-3- (1-metil-lH-imidazol- 424.3 3-13 2 -carboxamido) fenil) -9H-carbazol- (M+H) + 1-carboxamida -48 Ejemplo 4- (2,6-difluoro-4- (4- 586.4 3-51 fluorobenzamido) fenil) -7- (4- ( +H)+ metilpiperazin-l-carbonil ) -9H- carbazol -1-carboxamida -49 Ej emplo 4- (3- (ciclopropanocarboxamido) -2- 509.9 3-2 metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l- (NI+H) + carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) -50 Ej emplo 4- (3- (ciclohexanocarboxamido) -2- 551.9 3-2 metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) 5-51 Ejemplo 4- (3- (2 -clorobenzamido) -2- 579.8 3-2 metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) 5-52 Ejemplo 4- (3- (3 -clorobenzamido) -2- 579.8 3-2 metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) -53 Ej emplo 4- (3- (3- (dimetilamino) benzamido) - 588.9 3-2 2 -metilfenil) -7- (4-metilpiperazin- (M+H)+ 1-carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) -54 Ejemplo 4- (3- (4-cianobenzamido) -2- 570.8 3-2 metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H)+ carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) -55 Ejemplo 4- (3- (4-clorobenzamido) -2- 579.8 3-2 metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H)+ carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) -56 Ejemplo 4- (3- (4-acetamidobenzamido) -2- 602.8 3-2 metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) -57 Ejemplo 4- (3- (4-metoxibenzamido) -2- 575.8 3-2 metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l- ( +H) + carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) -58 Ej emplo 4- (2-metil-3- (4- 559.8 3-2 metilbenzamido) fenil) -7- (4- (M+H)+ metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol-1-carboxamida (preparada como la sal TFA) 5-59 Ejemplo 4- (3-isobutiramido-2-metilfenil) - 511.9 3-2 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - (M+H) + 9H-carbazol- 1-carboxamida (preparada como la sal TFA) 5-60 Ejemplo 4- (3- (2-cianoacetamido) -2- 508.8 3-2 metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) 5-61 Ej emplo 4- (3- (3 , 3 -dimetilbutanamido) -2- 539.9 3-2 metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) -62 Ejemplo 4- (2-metil-3- (3- 525.8 3-2 metilbutanamido) fenil) -7- (4- (M+H) + metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol-l-carboxamida (preparada como la sal TFA) -63 Ejemplo 4- (2-metil-3- (4- 539.9 3-2 metilpentanamido) fenil) -7- (4- (M+H)+ metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol-1-carboxamida (preparada como la sal TFA) 5-64 Ejemplo 4- (2-metil-3-pivalamidofenil) -7- 525.9 3-2 (4 -metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H)+ carbazol- 1-carboxamida (preparada como la sal TFA) 5-65 Ej emplo 4- (3- (2- (dimetilamino) acetamido) - 526.9 3-2 2-metilfenil) -7- (4-metilpiperazin- (M+H) + l-carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) 5-66 Ejemplo 4- (2-metil-3- (2- 559.8 3-2 fenilacetamido) fenil) -7- (4- (M+H) + metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol - 1-carboxamida (preparada como la sal TFA) -67 Ejemplo 4- (2-metil-3-pent-4-inamidofenil) - 521.9 3-2 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - (NI+H) + 9H-carbazol-1-carboxamida (preparada como la sal TFA) -68 Ej emplo 4- (2 -metil-3 -pentanamidofenil) -7- 525.9 3-2 (4 -metilpiperazin- 1-carbonil) - 9H- (M+H)+ carbazol-1-carboxamida (preparada como la sal TFA) -69 Ejemplo 4- (2-metil-3- (4- 624.8 3-2 sulfamoilbenzamido) fenil) -7- (4- (M+H) + metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol-1-carboxamida (preparada como la sal TFA) -70 Ejemplo 4- (2-metil-3- (2-metil-2- 587.9 3-2 fenilpropanamido) fenil) -7- (4- (M+H)+ metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol-1-carboxamida (preparada como la sal TFA) -71 Ejemplo 4- (3- (2- (dimetilamino) benzamido) - 588.8 3-2 2 -metilfenil) -7- (4-metilpiperazin- (M+H) + l-carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) -72 Ej emplo N- (3- (l-carbamoil-7- (4- 628.8 3-2 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) * carbazol-4-il) -2-metilfenil) -2- feniltiazol-4-carboxamida (preparada como la sal TFA) -73 Ejemplo 4- (3- (1- 534.8 3-2 cianociclopropanocarboxamido) -2- (?+?G metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l- carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) -74 Ejemplo N- (3- (l-carbamoil-7- (4- 552.8 3-2 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + carbazol-4-il) -2- metilfenil) tiazol-4-carboxamida (preparada como la sal TFA) -75 Ejemplo 4- (2-metil-3- (3- 582.9 3-2 morfolinopropanamido) fenil) -7- (4- (M+H) + metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol-1-carboxamida (preparada como la sal TFA) -76 Ejemplo 4- (3- (3- (lH-imidazol-1- 563.8 3-2 il) ropanamido) -2-metilfenil) -7- (M+H) + (4 -metilpiperazin- 1-carbonil ) - 9H- carbazol-l-carboxamida (preparada como la sal TFA) -77 Ejemplo 4- (3- (2- (lH-tetrazol-5- 551.8 3-2 il) acetamido) -2-metilfenil) -7- (4- (M+H) * metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol-1-carboxamida (preparada como la sal TFA) -78 Ej emplo 4- (2-metil-3- (3- (2-oxopirrolidin- 580.8 3-2 1-il) propanamido) fenil) -7- (4- (M+H) + metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol- 1-carboxamida (preparada como la sal TFA) -79 E emplo 4- (2-metil-3- (2- (pirazin-2- 561.8 3-2 il) acetamido) fenil) -7- (4- (M+H)+ metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol- 1-carboxamida (preparada como la sal TFA) -80 Ejemplo 4- (3-bifenil-4-ilcarboxamido-2- 622.0 3-2 metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) -81 Ejemplo 4- (3- (l-carbamoil-7- (4- 603.9 3-2 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- ( +H)+ carbazol-4-il) -2- metilfenilcarbamoil) benzoato de metilo (preparado como la sal TFA) 5-82 Ejemplo 4- (2-metil-3- (3- 573.9 3-2 fenilpropanamido) fenil) -7- (4- (M+H)+ metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol - 1 -carboxamida (preparada como la sal TFA) 5-83 Ejemplo 4- (2-metil-5- (1-metil-lH-imidazol- 550.2 3-46 2 -carboxamido) fenil) -7- (4- (M+H) + metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol - 1 -carboxamida 5-84 Ej emplo 4- (5- (4-fluorobenzamido) -2- 564.2 3-46 metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida 5-85 Ejemplo 5- (2- (N-isopropilacetamido) tiazol- 495.2 4-1 5-il) -N2- (l-metilpiperidin-4-il) - (M+H)+ 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol- 2, 8-dicarboxamida 5-86 Ejemplo 5- (2-benzamido-4-metiltiazol-5- 558.1 4-3 il) -N2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) - (M+H)+ 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol- 2 , 8-dicarboxamida Ejemplo 6-1 Preparación de 4- (1- (4-fluorobenzoil) -lH-indol-4-il) -7- (4- metilpiperazin-l-carbonil) - 9H-carbazol - 1-carboxamida 4- (lH-indol-4-il) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-1-carboxamida (Ejemplo 3-47, 50 mg, 0.100 mmol) en DCM (1 mi) secuencialmente con DMAP (3.7 mg, 0.030 mmol), TEA (0.028 mi, 0.199 mmol) y cloruro de 4-fluorobenzoilo (0.013 mi, 0.110 mmol) . La mezcla se agitó a ta durante 17 h, luego se trató con más cloruro de 4-fluorobenzoilo (0.013 mi, 0.110 mmol) y TEA (0.028 mi, 0.199 mmol) y se continuó agitando durante 111 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en metanol y purificó por HPLC preparativa. Las fracciones de efluente apropiadas se repartieron entre NaHC03 (ac) y EtOAc y la fase acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se secaron y concentraron proporcionando 4- (1- (4-fluorobenzoil) -lH-indol-4-il) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido amarillo (19.5 mg, 31%). RMN de H (400 MHz, metanol-di) d 8.51 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.03 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 7.84 (2 H, dd, J=8.8, 5.3 Hz) , 7.68 (1 H, s) , 7.57 (1 H, t, J=7.7 Hz) , 7.46 (1 H, d, J=7.5 Hz) , 7.26 - 7.36 (3 H, m) , 7.20 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 6.96 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 6.86 (1 H, dd, J=8.3, 1.3 Hz), 6.19 (1 H, d, J=4.0 Hz) , 3.77 (2 H, s ancho), 3.46 (2 H, s ancho), 2.41 (2 H, s ancho), 2.38 (2 H, s ancho), 2.30 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 574.3 (M+H)+.
Ejemplo 7-1 Preparación de 4- (3- (5-fluoropicolinamido) -2-metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida como la sal clorhidrato Cl— H Se trató una solución de 4- (3- (5-f luoropi col inamido ) - 2 -met i 1 f eni 1 ) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 5-3, 32.7 mg , 0.058 mmol) en EtOAc (1 mi) s con cloruro de hidrógeno, 4 M en 1,4-dioxano (0.1 mi, 0.400 mmol) . El sólido resultante se suspendió en más EtOAc con tratamiento en ultrasonidos, y el precipitado se recogió por filtración, se aclaró con EtOAc y se secó proporcionando la sal clorhidrato de 4 - (3 - (5-fluoropicolinamido) -2-metilfenil) -7- ( 4 -metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l- carbo amida como un polvo blanquecino (30.5 mg, 88%) . RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) d 8.58 (d, J=2.6 Hz , 1 H) 8.31 (dd, J=8.8, 4.4 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=7.5 Hz , 1 H) 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.82 (td, J=8.6, 2.6 Hz , 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.46 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.10 (s, 3 H) 3.32 - 3.61 (m, 4 H) 3.09 - 3.24 (m, 2 H) 2.94 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) . Espectro de masas m/z 565.2 (M+H)+.
Ejemplo 8-1 Preparación de 4- (3- (3- (3 , 4 -dimetilfenil ) ureido) -2- metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida Se trató una solución de 4- (3-amino-2-metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 3-2, 25 mg, 0.028 mmol) y TEA (8 µ? , 0.057 mmol) en DCM (2 mi) con 4-isocianato-l , 2 -dimetilbenceno (8.33 mg, 0.057 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante la noche. La mezcla se concentró y purificó por HPLC preparativa proporcionando 4- (3- (3- (3 , 4-dimetilfenil) ureido) -2-metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida, sal TFA, como un sólido blanco (11 mg, 53%) . R N de ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d 11.70 (s, 1 H) 8.87 (s, 1 H) 8.19 (s ancho, 1 H) 8.00 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 7.78 (s, 1 H) 7.51 (s ancho, 1 H) 7.27 (t, J=7.78 Hz , 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.13 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 6.87 - 7.00 (m, 4 H) 6.81 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 3.34 - 3.57 (m, 4 H) 2.97 - 3.17 (m, 4 H) 2.69 (s anchc-,3 H) 2.13 (s, 3 H) 2.09 (s, 3 H) 1.85 (s, 3 H) . Espectro de masas m/z 589.4 (M+H) +.
Ejemplo 8-2 Preparación de 4- (2-metil-3- (3-tiazol-2-ilureido) fenil) -7- (4- metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida Se trató una solución de 4- (3-amino-2-metilfenil) - 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - 9H-carbazol- 1-carboxamida (Ejemplo 3-2, 25 mg, 0.028 mmol) y TEA (8 µ? , 0.057 mmol) en DCM (2 mi) con tiazol-2-ilcarbamato de fenilo (12.47 mg, 0.057 mmol) y se agitó a ta durante la noche. La mezcla se concentró y purificó por HPLC preparativa proporcionando 4- (2-metil-3- (3-tiazol-2-ilureido) fenil) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida, sal TFA, como un sólido blanco (10 mg, 45%) contaminado con aproximadamente 15% de 4- (3-amino-2-metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol- 1-carboxamida. RMN de XH (400 MHz , DMSO-d6) 6 11.80 (s, 1 H) 8.58 (s ancho, 1 H) 8.28 (s ancho, 1 H) 8.08 (t, J=7.40 Hz, 2 H) 7.87 (s, 1 H) 7.60 (s ancho, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 2 H) 7.15 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.00 - 7.10 (m, 4 H) 6.88 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 2.98 - 3.56 (m, 8 H) 2.83 (s ancho, 3 H) 1.94 (s, 3 H) . Espectro de masas m/z 568.3 (M+H)+.
Los siguientes compuestos también se prepararon usando procedimientos mostrados en los Ejemplos 8-1 a 8-2 y procedimientos similares. En esta tabla, "material de partida" se refiere a la amina que reacciona con el reaccionante formador de urea apropiado.
Ej emplo Material Espectro de Nombre del compuesto de masas partida 8-3 Ej emplo 4- (2-metil-3- (3- 560.8 3-2 fenilureido) fenil) -7- (4- (M+H) + metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol-1-carboxamida (preparada como la sal TFA) 8-4 Ejemplo 4- (3- (3- (4-clorofenil) ureido) -2- 594.8 3-2 metilfenil) -7- (4-metilpiperazin- (M+H) + 1-carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) 8-5 Ej emplo 4- (3- (3- (4-metoxif enil) ureido) -2- 590.8 3-2 metilfenil) -7- (4-metilpiperazin- (M+H) + 1-carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) Ejemplo 9-1 Preparación de 4- (3- ( isopropilamino) -2-metilf enil) -7- (4- metilpiperazin- 1-carbonil ) - 9H-carbazol- 1-carboxamida Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (41 mg, 0.193 mmol) a una solución de 4 - ( 3 - amino- 2 -metilfenil) -7- ( -me t i lpiperaz in- 1 - carboni 1 ) -9H-carbazol - 1 - carboxamida (Ejemplo 3-2, 30 mg , 0.068 mmol) , ácido acético (0.03 mi, 0.524 mmol) y acetona (0.170 mi, 2.315 mmol) en DC (0.3 mi) y la mezcla se agitó a ta durante 4 h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en agua y purificó por HPLC preparativa y 1 iof i 1 i zac ión proporcionando 4- (3- (isopropilamino) - 2 -me t i 1 f eni 1 ) -7- ( 4 -me t i lpiper az in - 1 - carboni 1 ) - 9H - carbazol - 1 - carboxamida , sal TFA, como un polvo blanco (31.7 mg , 56%) . RMN de ?? (400 MHz , metanol-d4) d 8.07 (1 H, d, J=7.70 Hz) , 7.79 (1 H, s) , 7.58 - 7.66 (2 H, m) , 7.50 - 7.54 (1 H, m) , 7.11 (1 H, d, J=7.70 Hz) , 7.03 (1 H , dd, J=8.14, 1.54 Hz) , 6.82 (1 H, d, J = 7.92 Hz) , 3.84 (1 H, dt , J=13.04, 6.57 Hz) , 3.37 - 3.69 (4 H, m) , 3.05 - 3.27 (4 H, m) , 2.94 (3 H, s) , 2.11 (3 H, s) , 1.50 (3 H, d, J=6.38 Hz) , 1.45 (3 H, d, J=6.60 Hz) . Espectro de masas m/ z 484.2 (M+H)+.
Los siguientes compuestos también se prepararon usando procedimientos mostrados en el Ejemplo 9-1 y procedimientos similares, sustituyendo el aldehido o cetona apropiado por acetona.
Espectro Ejemplo Nombre del compuesto de masas 9-2 4- (3- (4-f luorobenc i lamino) -2-metilf enil) -7- 550.2 (4 -me tilpiperazin-l-carbonil) - 9H -carbazol -1- (M+H) + carboxamida 9-3 4- (3- (1- (4-f luorofenil) etilamino) -2- 564.3 metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - (M+H)+ 9H-carbazol-l-carboxamida Ejemplo 10-1 Preparación de 4- (2-metil-3- (N-(metilsulfonil) metilsulfonamido) fenil) -7- (4-metilpiperazin-l- carbonil) -9H-carbazol - 1-carboxamida Se trató una solución de 4- (3-amino-2-metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - 9H-carbazol- 1-carboxamida (Ejemplo 3-2, 20 mg, 0.045 mmol) y DIEA (0.024 mi, 0.136 mmol) en DCM (2 mi) con cloruro de metanosulfonilo (4 µ?, 0.054 mmol) y se agitó a ta durante 2 h. Se añadió más cloruro de metanosulfonilo y la mezcla se agitó a ta durante la noche. La mezcla se concentró y purificó por HPLC preparativa proporcionando 4- (2-metil-3- (N- (metilsulfonil ) metilsulfonamido) fenil) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol- 1-carboxamida, sal TFA, como un sólido blanco (16 mg, 46%). RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) d 11.72 (s, 1 H) 8.21 (s ancho, 1 H) 8.04 (d, J=l .9 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.63 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1 H) 7.53 (s ancho, 1 H) 7.45 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.6 Hz , 1 H) 7.03 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.83 - 6.88 (m, 1 H) 6.76 - 6.83 (m, 1 H) 3.53 (s, 6 H) 2.93 - 3.20 (m, 8 H) 2.75 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) . Espectro de masas m/z 598.2 (M+H)+.
Ejemplos 10-2 y 10-3 Preparación de dos isómeros rotacionales de 4-(3-(N-isopropilmetilsulfonamido) -2-metilfenil) -7- (4 -metilpiperazin- Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1.3 µ?, 0.016 mmol) a una solución agitada de 4- (3- (isopropilamino) -2-metilfenil) -7- (4 -metilpiperazin- 1-carbonil ) -9H-carbazol-l-carboxamida, sal TFA (Ejemplo 9-1, 13 mg, 0.016 mmol) en piridina (0.2 mi) a ta. Después de 30 min, se añadió más cloruro de metanosulfonilo (2.4 µ?) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se trató con ácido clorhídrico 1 M (0.56 mi), se disolvió en metanol y purificó por HPLC preparativa proporcionando dos isómeros rotacionales de 4- (3- (N-isopropilmetilsulfonamido) -2-metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-1-carbonil) -9H-carbazol-1-carboxamida, aislados por separado como sales TFA después de liofilización. Isómero A (3.3 mg, 31%) RMN de XH (400 MHz , cloroformo-d) d 9.58 (1 H, s) , 7.81 (1 H, d, J=7.70 Hz) , 7.68 (1 H, s) , 7.41 - 7.47 (1 H, m) , 7.32 - 7.37 (2 H, m) , 7.11 (1 H, d, J=7.70 Hz) , 7.05 (1 H, d, J=8.14 Hz) , 6.86 (1 H, d, J=8.14 Hz) , 4.60 - 4.72 (1 H, m) , 3.66 (3 H, s ancho), 3.05 (8 H, s ancho), 2.90 (3 H, s) , 1.91 (3 H, s) , 1.40 (3 H, d, J=6.60 Hz) , 1.12 (3 H, d, J=6.82 Hz) . Espectro de masas m/z 562.1 (M+H) + . Isómero B (2.9 mg, 27%) RMSJ de ¾ (400 MHz, cloroformo-d) d 9.41 (1 H, s ancho), 7.84 (1 H, d, J=7.70 Hz) , 7.69 (1 H, s) , 7.46 (1 H, t, J=7.81 Hz) , 7.36 (2 H, t, J=8.25 Hz) , 7.13 (1 H, d, J=7.70 Hz) , 7.05 (1 H, dd, J=8.25, 1.21 Hz) , 6.92 (1 H, d, J=8.36 Hz), 4.71 - 4.82 (1 H, m) , 3.67 (3 H, s ancho), 2.49 - 3.07 (11 H, m) , I.90 (3 H, s), 1.43 (3 H, d, J=6.60 Hz) , 1.10 (3 H, d, J=6.60 Hz) . Espectro de masas m/z 562.2 (M+H) + .
Ejemplos 10-4 y 10-5 Preparación de 4- (3- (3 -cloropropilsulfonamido) -2-metilfenil) -7- (4- metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida y 4- (3- (3- cloro-N- (3-cloropropilsulfonil)propilsulfonamido) -2-metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-1-carboni1) -9H-carbazol-1-carboxamida Usando el procedimiento de los Ejemplos 10-2 y 10-3, se convirtió 4- (3-amino-2-metilfenil) -7- (4 -metilpiperazin-1-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 3-2, 33.5 mg, 0.076 mmol) en 4 - (3 - (3 -cloropropilsulfonamido) -2 -metilfenil ) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 10-4, 12.6 mg, 24%), aislada como sal TFA después de Purificación por HPLC y liofilización . RMN de 1H (400 MHz, DMS0-d6) d 11.77 (1 H, s), 9.79 (1 H, s ancho) , 9.41 (1 H, s) , 8.26 (1 H, s ancho), 8.07 (1 H, d, J=7.92 Hz) , 7.85 (1 H, s) , 7.53 - 7.62 (1 H, m), 7.47 - 7.51 (1 H, m) , 7.41 (1 H, t, J=7.70 Hz), 7.21 (1 H, dd, J=7.48, 1.10 Hz) , 7.03 (1 H, d, J=7.70 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=8.14, 1.32 Hz), 6.83 (1 H, d, J= 8.14 Hz), 3.80 (2 H, t, J=6.49 Hz), 3.36 - 3.64 (8 H, m) , 3.30 - 3.36 (2 H, m) , 2.82 (3 H, s ancho), 2.18 - 2.29 (2 H, m) , 2.00 (3 H, s) . Espectro de masas m/ z 582.1 (M+H)+. También se aisló como la sal TFA 4- (3- (3-cloro-N- ( 3 - c loropropi 1 sul foni 1 ) pro i 1 sul fonamido ) -2-metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol - 1 -carboxamida como un polvo blanco (Ejemplo 10-5, 3.7 mg, 6%) . RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.79 (1 H, s) , 9.85 (1 H, s ancho), 8.28 (1 H, s ancho), 8.11 (1 H, d, J=7.92 Hz), 7.84 (1 H, s), 7.70 (1 H, dd, J=7.92, 1.10 Hz) , 7.58 - 7.63 (1 H, m), 7.55 (1 H, t, J=7.81 Hz), 7.45 (1 H, dd, J=7.59, 0.99 Hz) , 7.09 (1 H , d, J=7.70 Hz) , 6.92 (1 H , dd, J=8.14, 1.54 Hz) , 6.83 (1 H, d, J=8.14 Hz) , 3.76 - 4.04 (10 H, m) , 2.96 - 3.66 (5 H , m) , 2.81 (3 H , s ancho) , 2.23 - 2.35 (4 H , m) , 2.06 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 722.0 (M+H)+.
Los siguientes compuestos también se prepararon usando procedimientos mostrados en el Ejemplo 10-1 a 10-5, usando el cloruro de sulfonilo apropiado .
Espectro Ej emplo Nombre del compuesto de masas 10-6 4- (2-metil-3- (f enilsulf onamido) fenil) - 581.8 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + carbazol-l-carboxamida (preparada como la sal TFA) 10-7 4- (3- (4 -clorof enilsulf onamido) -2- 615.7 metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + carboni 1 ) - 9H- carbazol - 1 - carboxamida (preparada como la sal TFA) 10-8 4- (3- (4 -metoxif enilsulf onamido) -2- 611.8 metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + carbonil ) - 9H- carbazol - 1 - carboxamida (preparada como la sal TFA) 10-9 4- (3- (1,1,3,3, - 644.0 tetraoxobenzo [d] [1,3,2] ditiazol-2-il) -2 - (M+H) + metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l- carbonil) -9H-carbazol-1-carboxamida (preparada como la sal TFA) Ejemplo 11-1 Preparación de 4- (3- (isoquinolin-l-ilamino) -2-metilfenil) -7- (4-metilpiperazin- 1-carbonil) -9H-carbazol - 1-carboxamida Se trató una suspensión de 4- (3-amino-2-metilfenil) -7- (4 -metilpiperazin- 1-carbonil ) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 3-2, 35 mg, 0.079 mmol) y 1-cloroisoquinolina (19.45 mg, 0.119 mmol) en isopropanol (0.5 mi) con cloruro de hidrógeno 4M en 1,4-dioxano (3 gotas) y la mezcla se calentó en un tubo sellado por radiación en microondas a 140°C durante 45 min. Se añadió más cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (1 gota) y la mezcla se calentó de nuevo en un tubo sellado por radiación en microondas a 140°C durante 60 min. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones de efluente apropiadas se concentraron y el residuo se repartió entre NaHCCG (ac) y EtOAc, y la fase acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se secaron y concentraron proporcionando 4- (3- (isoquinolin-1-ilamino) -2-metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido blanco (16 mg, 32%) . RM de ¾ (400 MHz, metanol-dj) d 8.28 (1 H, d, J=8.3 Hz) , 7.91 (1 H, d, J=7.8 Hz) , 7.72 (1 H, d, J=6.1 Hz), 7.66 (1 H, d, J=8.3 Hz) , 7.56 - 7.61 (2 H, m) , 7.48 (1 H, ddd, J=8.0, 7.2, 0.8 Hz) , 7.44 (1 H, d, J=7.5 Hz) , 7.34 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.22 (1 H, d, J=8.0 Hz) , 7.14 (1 H, d, J=6.7 Hz) , 7.06 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.97 (1 H, d, J=6.1 Hz) , 6.94 (1 H, dd, J=8.2, 1.5 Hz) , 3.71 (2 H, s ancho), 3.42 (2 H, s ancho), 2.45 (2 H, s ancho), 2.32 (2 H, s ancho), 2.23 (3 H, s) , 1.81 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 569.4 (M+H) +.
Ejemplo 11-2 Preparación de 4- (2-metil-3- (ftalazin-l-ilamino) fenil) -7- (4- metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida Usando el procedimiento del Ejemplo 11-1 pero calentando solo a 140°C durante 45 mm , se convi rt i eron 4 - (3-amino-2-metilfenil) - 7 - ( 4 -metilpiperazin-1- carbóni 1 ) - 9H- carbazo1 - 1 - carboxamida (Ejemplo 3-2, 35 mg , 0.079 mmol) y 1 - c lorof talaz ina (19.57 mg, 0.119 mmol) en 4 - ( 2 -met il - 3 - ( f talazin- 1 -i lamino ) fenil) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol - 1 - carboxamida como un sólido amarillo claro (7.3 mg, 15%) . RMN de XH (400 Hz , metanol-d4) d 8.88 (1 H, s ancho), 8.47 (1 H, d, J=7.0 Hz), 8.03 (1 H, d, J=7.7 Hz) , 7.91 - 8.01 (3 H, m) , 7.70 (1 H, s), 7.51 - 7.59 (1 H, m) , 7.47 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.24 - 7.34 (2 H, m) , 7.18 (1 H, d, J= 7.9 Hz), 7.09 (1 H, dd, J=8.1, 1.3 Hz) , 3.83 (2 H, s ancho), 3.54 (2 H, s ancho), 2.47 (2 H, s ancho), 2.44 (2 H, s ancho), 2.35 (3 H, s), 1.96 (3 H, s) . Espectro de masas m/ z 570.4 (M+H)+.
Ejemplo 11-3 Preparación de 4- (2-metil-3- (quinazolin-4 - ilamino) fenil) -9H- carbazol-1-carboxamida Usando el procedimiento del Ejemplo 11-1 pero calentando a 140°C dos veces durante 30 min y una vez durante 45 min, se convirtieron 4 - ( 3 - amino - 2 -met i 1 feni 1 ) - 9H - carbazol - 1 - carboxamida (Ejemplo 3-13, 26.4 mg, 0.084 mmol) y 4 - cloroquinazol ina (20.67 mg , 0.126 mmol) en 4 - ( 2 -met i 1 - 3 - ( quinazol in - 4 -i lamino) feni 1 )- 9H- carbazol - 1 - carboxamida como un sólido blanco (8.0 mg , 20%) . RMN de H (400 MHz, metanol-d4) d 8.37 (1 H, s), 8.31 (1 H, dd, J=8.4, 0.9 Hz) , 7.86 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.75 - 7.83 (1 H, m), 7.66 - 7.73 (1 H, m) , 7.56 (1 H, ddd, J=8.3, 7.0, 1.2 Hz) , 7.49 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.35 - 7.46 (2 H, m), 7.22 - 7.31 (2 H, m) , 7.12 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.00 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 6.84 - 6.92 (1 H, m) , 1.84 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 444.2 ( +H)+.
Los siguientes compuestos también se prepararon usando procedimientos mostrados en los Ejemplos 11-1 a 11-3, partiendo del Ejemplo 3-2 y la cloroquinazol ina sustituida apropiada (preparada de acuerdo con los procedimientos de las Etapas 1 y 2 del Intermedio 32-1).
Espectro Ej emplo Nombre del compuesto de masas 11-4 4- (2-metil-3- (quinazolin-4 - 570.4 ilamino) fenil) -7- (4 -metilpiperazin- 1- (M+H) + carboni1 ) - 9H- carbazol - 1 - carboxamida 11-5 4- (3- (6-cloroquinazolin-4-ilamino) -2- 604.4 metilfenil) -7- (4 -metilpiperazin- 1- (M+H) + carboni 1 ) - 9H- carbazol - 1 - carboxamida 11-6 4- (3- (7-cloroquinazolin-4-ilamino) -2- 604.5 0 metilfenil) -7- (4 -metilpiperazin- 1- (M+H) + carboni1 ) - 9H- carbazol - 1 - carboxamida 11-7 4- (3- (7-fluoroquinazolin-4 -ilamino) -2- 588.5 metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + carboni1 ) - 9H- carbazol - 1 - carboxamida 5 11-8 4- (3- (6-fluoroquinazolin-4 - ilamino) -2- 588.5 metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + carboni 1 ) - 9H-carbazol - 1 - carboxamida 11-9 4- (2-metil-3- ( 7-metilquinazolin-4 - 584.5 ilamino) fenil) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + 0 carbonil) -9H-carbazol-l -carboxamida 11-10 4- (2-metil-3- ( 6-metilquinazolin-4 - 584.5 ilamino) fenil) -7- (4-metilpiperazin-l- (M+H) + carbonil ) -9H-carbazol- 1 -carboxamida 5 Ejemplo 12-1 Preparación de 4- (3- (1, l-dioxoisotiazolidin-2-il) -2- metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida Se trató una solución de 4- (3- (3-cloropropilsulfonamido) -2-metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida, sal TFA (Ejemplo 10-4, 10.7 mg, 0.015 mmol) en THF (0.5 mi) con una solución de hexametildisilazida de litio (1 M en THF, 0.092 mi, 0.092 mmol) a ta. Después de calentar hasta 60°C y añadir DMF (0.2 mi) y agitar durante 5 h, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa proporcionando 4- (3- (1,1-dioxoisotiazolidin-2-il) -2 -metilfenil ) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida, aislada como la sal TFA (3.5 mg, 34%). RMN de XH (400 MHz , DMSO-d6) d 11.77 (1 H, s) , 9.85 (1 H, s ancho), 8.26 (1 H, s ancho), 8.08 (1 H, d, J=7.70 Hz), 7.85 (1 H, s) , 7.61 (1 H, dd, J=8.03, 0.99 Hz) , 7.48 (1 H, t, J=7.70 Hz), 7.30 - 7.34 (1 H, m) , 7.06 (1 H, d, J=7.70 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=8.25, 1.43 Hz), 6.86 (1 H, d, J=8.14 Hz) , 3.69 - 3.76 (2 H, m) , 3.29 - 3.64 (10 H, m) , 2.82 (3 H, s) , 2.42 - 2.48 (2 H, m) , 2.00 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 546.1 (M+H)+.
Ejemplos 13-1 y 13-2 Preparación de dos diastereomeros de 4- (5- ((4- fluorofenil) (hidroxi) metil) naftalen-l-il) -7- (4- metilpiperazin- 1-carbonil ) - 9H-carbazol -1-carboxamida Se trató una solución de 4-(5-(4-fluorobenzoil ) naftalen-l-il) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 3-96, 30 mg, 0.051 mmol) en etanol (0.5 mi) con un par de gránulos de borohidruro sódico y se agitó a ta. Después de 90 min, la mezcla se trató con 2 gotas de ácido clorhídrico 1 M y purificó por HPLC preparativa proporcionando dos diastereomeros de 4- (5- ( (4-fluorofenil) (hidroxi) metil) naftalen-l-il) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - 9H-carbazol- 1-carboxamida. El diastereómero 1 (Ejemplo 13-1) se aisló como un polvo blanco (10.4 mg, 31%). RM de XH (400 Hz, metanol-d4) d 8.23 (1 H, d, J=8.6 Hz) , 7.99 (1 H, d, J=7.7 Hz) , 7.48 - 7.61 (3 H, m) , 7.36 - 7.46 (3 H, m) , 7.31 (1 H, d, J=8.4 Hz) , 7.19 (1 H, dd, J=8.4, 7.0 Hz) , 7.12 (1 H, d, J=7.7 Hz) , 7.02 (2 H, t, J=8.8 Hz) , 6.59 (1 H, dd, J=8.1, 1.5 Hz) , 6.51 (1 H, s) , 6.31 (1 H, d, J=8.1 Hz) , 3.68 (2 H, s ancho), 3.35 (2 H, s ancho), 2.43 (2 H, s ancho), 2.28 (2 H, s ancho), 2.23 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 587.4 (M+H)+. El diastereómero 2 (Ejemplo 13-2) se aisló como un polvo blanco (8 mg, 23%) . RM de 1H (400 MHz, metanol-d4) d 8.19 (1 H, d, J=8.6 Hz) , 7.99 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 7.61 (1 H, d, J=6.8 Hz) , 7.59 (1 H, s) , 7.49 -7.56 (1 H, m) , 7.43 (1 H, dd, J=6.8, 0.7 Hz) , 7.38 (2 H, dd, J=8.5, 5.4 Hz) , 7.26 - 7.32 (1 H, m) , 7.16 - 7.24 (1 H, m) , 7.11 (1 H, d, J=7.7 Hz) , 7.00 (2 H, t, J=8.8 Hz) , 6.61 (1 H, dd, J=8.1, 1.3 Hz) , 6.58 (1 H, s) , 6.36 (1 H, d, J=8.1 Hz) , 3.68 (2 H, s ancho), 3.35 (2 H, s ancho), 2.43 (2 H, s ancho), 2.28 (2 H, s ancho), 2.22 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 587.4 (M+H)+.
Ejemplo 14-1 Preparación de 5-ciclohexil-N2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) - 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2 , 8-dicarboxamida Una solución de 5-ciclohexenil-N2- (tetrahidro-2H piran-4-il) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2 , 8-dicarboxamida (Ejemplo 3-117, 28 mg, 0.066 mmol) en metanol (10 ml) se combinó con paladio al 10% sobre carbón (80 mg) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno (310 kPa) durante 1 h. La mezcla se filtró, el sólido se aclaró con metanol y se concentraron los filtrados proporcionando 5-ciclohexil-N2- (tetrahidro-2H-piran-4 -il ) -2,3,4, 9-tetrahidro- lH-carbazol-2 , 8-dicarboxamida como un sólido blanquecino (28 mg, cuantitativo) . RMN de ¾ (400 MHz, metanol-d4) d 7.46 - 7.50 (1 H, m) , 6.91 (1 H, d, J=8.05 Hz) , 3.89 - 3.98 (3 H, m) , 3.46 - 3.54 (2 H, m) , 3.13 (1 H, dd, J=14.43, 4.16 Hz) , 2.95 - 3.06 (2 H, m) , 2.87 -2.94 (1 H, m) , 2.65 - 2.73 (1 H, m) , 2.15 (1 H, dd, J"=11.10, 3.05 Hz), 1.77 - 1.99 (8 H, m) , 1.47 - 1.61 (6 H, m) , 1.26 -1.40 (2 H, m) . Espectro de masas m/z 424.3 (M+H)+.
Ejemplo 15-1 Preparación de 7- (4 -metilpiperazin-l-carbonil) -4- (piperidin- 1-il) -9H-carbazol-l-carboxamida Se calentó una mezcla de 4-bromo-7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - 9H-carbazol- 1-carboxamida (Ejemplo 1-1, 30 mg, 0.072 mmol) y piperidina (1 ml) durante la noche mediante radiación en microondas a 170 °C en un tubo sellado. La mezcla se enfrió hasta ta y purificó por HPLC preparativa proporcionando 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -4- (piperidin-1-il) -9H-carbazol-l-carboxamida, sal TFA, como un sólido blanco (22 mg, 56%) . RM de *H (400 MHz , DMSO-d6) d 11.61 (s, 1 H) 8.05 (d, J=8.35 Hz , 2 H) 7.95 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=1.32 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=8.13, 1.54 Hz , 2 H) 6.82 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 3.92 - 4.13 (m, 4 H) 3.21 - 3.57 (m, 6 H) 3.14 (d, J=13.40 Hz, 6 H) 2.84 (s, 3 H) 1.66 (s ancho, 2 H) . Espectro de masas m/z 420.3 (M+H)+.
Ejemplo 16-1 Preparación de 1- (l-carbamoil-7- (4-metilpiperazin-l- carbonil) -9H-carbazol-4-il) piperidin-3-ilcarbamato de (R) - bencilo Etapa 1 Se calentó a 105 °C durante 1 hora una suspensión de 5-bromo-8-carbamoil-9H-carbazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 48-1, 2.2g, 6.09 mmol) en oxicloruro de fósforo (45.4 mi, 487 mmol). La suspensión se enfrió hasta ta y se concentró dando un sólido marrón, que se suspendió en agua. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó proporcionando 5-bromo-8-ciano-9H-carbazol-2-carboxilato de etilo (2.05 g, 98%) como sólido marrón claro.
RM de ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d 12.78 (s, 1 H) 8.71 (d, J=8.57 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 7.95 (d, J=8.57 Hz, 1 H) 7.89 (d, .7=8.13 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 4.39 (q, J=7.10 Hz, 2 H) 1.37 (t, 2 H) . Espectro de masas m/z 360, 362 ( +NH4)+.
Etapa 2 Una mezcla de carbonato de cesio (0.960 g, 2.95 mmol), (RS) -2 , 21 -bis (difenilfosfino) -1 , 11 -binaftaleno (0.059 g, 0.095 mmol), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0.058 g, 0.063 mmol), 5-bromo-8-ciano-9H-carbazol-2-carboxilato de etilo (0.85 g, 2.105 mmol) y piperidin-3-ilcarbamato de (R) -bencilo (0.493 g, 2.105 mmol) se suspendió en 1,4-dioxano (70 mi) . La mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó a 100 °C durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta ta y se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc y NaHC03 (ac) . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 80:20 hasta 60:40 de hexano-EtOAc) proporcionando 5- (3- (benciloxicarbonilamino) piperidin-l-il) -8-ciano-9H-carbazol-2 -carboxilato de (R) -etilo como un sólido marrón (0.68 g, 70% de pureza, 37% de rendimiento) , que se usó sin purificación posterior. Espectro de masas m/z 497.2 (M+H)+.
Etapa 3 Una solución de 5- (3- (benciloxicarbonilamino) piperidin-1-il) -8-ciano-9H-carbazol-2 -carboxilato de (R) -etilo (0.67 g, 1.349 mmol) e hidróxido potásico (0.379 g, 6.75 mmol) en etanol-agua 10:1 (33 mi) se calentó a 85 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta ta y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con etanol y se secó proporcionando ácido (R)-5-(3- (benciloxicarbonilamino) piperidin-l-il) -8-ciano-9H-carbazol-2 -carboxílico como un sólido amarillo (130 mg, 21%). Espectro de masas m/z 469.1 (M+H)+. También se aisló de los filtrados ácido (R) -5- (3-aminopiperidin-l-il) -8-ciano-9H-carbazol-2-carboxílico (150 mg, 33%) . Espectro de masas m/z 335.2 (M+H)+.
Etapa 4 Una solución de ácido (R) -5- (3- (benciloxicarbonilamino) piperidin-l-il) -8-ciano-9H-carbazol-2-carboxílico (130 mg, 0.277 mmol), EDC (74.5 mg, 0.388 mmol), HOBT (59.5 mg, 0.388 mmol) y 1-metilpiperazina (0.092 mi, 0.832 mmol) en THF-DCM-DMF (4:1:1, 6 mi) se agitó a ta durante un fin de semana. La mezcla se concentró y se repartió entre EtOAc y NaHC03 (ac) . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 100:0 a 92.4:7.5 de DCM-amoníaco metanólico 2 M) proporcionando 1- (l-ciano-7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-4-il) iperidin-3-ilcarbamato de (R) -bencilo como un sólido amarillo (60 mg) . RMN de JH (400 MHz , DMS0-d6) 6 12.31 (s, 1 H) 8.09 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.49 (d, J=7.69 Hz, 1 H) 7.24 - 7.40 (m, 6 H) 6.93 (d, J=8.35 Hz , 1 H) 4.87 - 5.11 (m, 2 H) 3.00 - 3.96 (m, 12 H) 2.83 (s, 3 H) 2.45 - 2.70 (m, 1 H) 1.73 - 2.08 (m, 3 H) 1.34 - 1.57 (m, 1 H) . ) . Espectro de masas m/z 551.2 (M+H)+.
Etapa 5 Se trató una solución de 1- (l-ciano-7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-4-il) piperidin-3-ilcarbamato de (R) -bencilo (108 mg, 0.196 mmol) en DMSO (2 mi) con hidróxido potásico acuoso al 22% (0.208 mi, 0.981 mmol) , y luego gota a gota con una solución de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (0.200 mi, 1.961 mmol) . La mezcla se agitó a ta durante 2.4 h. Se añadió agua, la suspensión resultante se agitó a ta durante 15 min, y el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó proporcionando 1- (l-carbamoil-7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-4-il) piperidin-3-ilcarbamato de (R) -bencilo como un sólido blanquecino (89 mg, 80%) . RMN de 1H (400 MHz , metanol-d4) d 8.17 (d, J=B .13 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.30 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.09 -7.26 (m, 5 H) 6.82 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 4.90 - 5.03 (m, 2 H) 3.87 - 3.99 (m, 1 H) 3.57 - 3.68 (m, 1 H) 3.27 - 3.54 (m, 5 H) 3.06 - 3.19 (m, 4 H) 2.69 - 2.82 (m, 1 H) 2.47 - 2.65 (m, 1 H) 1.98 - 2.11 (m, 1 H) 1.83 - 1.97 (m, 2 H) 1.32 - 1.53 (m, 1 H) . Espectro de masas m/z 569.3 (M+H)+.
Ejemplo 17-1 Preparación de (R) -4- (3-aminopiperidin-l-il) -7- (4- metilpiperazin- 1-carbonil ) - 9H-carbazol - 1-carboxamida metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-4-il) piperidin-3-ilcarbamato de (R) -bencilo (Ejemplo 16-1, 80 mg, 0.141 mmol) , paladio al 10% sobre carbón (14.97 mg, 0.014 mmol) y formiato amónico (53.2 mg, 0.844 mmol) en metanol (8 mi) se inyectó nitrógeno y se calentó a 75 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta ta, se diluyó con metanol y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró proporcionando (R) -4- (3-aminopiperidin-l-il) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol- 1-carboxamida como un sólido blanco (75 mg, 98%) . RMN de XH (400 MHz , metanol-d4) d 8.13 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.35 Hz , 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.29 (d, J=9.67 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 3.54 -3.72 (m, 2 H) 3.24 - 3.53 (m, 5 H) 2.88 (s, 3 H) 2.11 - 2.29 (m, 1 H) 1.92 - 2.11 (m, 2 H) 1.44 - 1.73 (m, 1 H) . Espectro masas m/z 435.2 (M+H)+.
Ejemplo 18-1 Preparación de (R) -4- (3-acetamidopiperidin-l-il) -7- (4- metilpiperazin- 1-carbonil ) -9H-carbazol- 1-carboxamida Se trató una solución de (R) -4- (3-aminopiperidin-l-il) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol- 1-carboxamida (Ejemplo 17-1, 25 mg, 0.058 mmol) y TEA (0.016 mi, 0.115 mmol) en DCM-THF (2:1, 3 mi) con cloruro de acetilo (4.9 µ? , 0.069 mmol) . La mezcla se agitó a ta durante 1.5 h, luego se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa. El producto, aislado como la sal TFA, se repartió entre DCM y NaHC03 (ac) . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró proporcionando (R) -4- (3-acetamidopiperidin-l-il) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido blanco (12 mg, 39%) . RMN de 1H (500 MHz, etanol-d6) d 8.24 (d, J=7.97 Hz, 1 H) 7.89 (d, ,7=8.52 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.32 (d, .7=9.35 Hz , 1 H) 6.90 (d, «7=8.52 Hz , 1 H) 4.21 - 4.32 (m, 1 H) 3.73 - 3.93 (m, 2 H) 3.42 - 3.72 (m, 5 H) 2.96 - 3.11 (m, 1 H) 2.39 - 2.63 (m, 4 H) 2.35 (s, 3 H) 2.06 - 2.15 (m, 1 H) 1.97 - 2.06 (m, 2 H) 1.95 (s, 3 H) 1.48 - 1.59 (m, 1H) . Espectro de masas m/z 477.3 (?+?)+.
El siguiente compuesto también se preparó usando el procedimiento mostrado en el Ejemplo 18-1, sustituyendo cloruro de acetilo por cloruro de benzoilo.
Ejemplo 19-1 Preparación de (R) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -4- (3- (3- tiazol-2-ilureido) piperidin-l-il) -9H-carbazol-l-carboxamida Se trató una solución de (R) -4- (3-aminopiperidin-l- il) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l -carboxamida (Ejemplo 17-1, 23 mg, 0.053 mmol) y TEA (0.015 mi, 0.106 mmol) en THF (3 mi) con tiazol-2 -ilcarbamato de fenilo (17.49 mg, 0.079 mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante 1.5 h, luego a 70°C durante 2 h, luego se concentró y purificó por HPLC preparativa. La sal TFA aislada se repartió entre DCM y NaHC03 (ac) y la fase orgánica se secó y se concentró proporcionando (R) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -4- (3- (3-tiazol-2-ilureido) piperidin-l-il) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido blanco (14 mg, 43%) . RM de 1H (400 MHz, metanol-d4) d 8.27 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 7.87 (1 H, d, J=8.3 Hz) , 7.68 (1 H, d, J=l.l Hz) , 7.28 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 7.18 (1 H, s ancho), 6.93 (1 H, d, J=3.7 Hz) , 6.87 (1 H, d, J=8.3 Hz) , 4.25 (1 H, ancho), 3.82 (2 H, ancho), 3.41 - 3.68 (3 H, m) , 3.19 (3 H, ancho), 2.36 - 2.63 (4 H, m) , 2.33 (3H, s) , 1.84 - 2.20 (3 H, m) , 1.71 (1 H, s ancho). Espectro de masas m/z 561.3 (M+H)+.
Ejemplo 20-1 Preparación de 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -4- (2- oxopiperidin- 1- il) - 9H-carbazol- 1-carboxamida Etapa 1 Una mezcla de 4 -bromo-7- (4-metilpiperazin- 1-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 1-1, 118.1 mg, 0.284 mmol) , azida de sodio (37.0 mg, 0.569 mmol), yoduro de cobre (I) (36.4 mg, 0.191 mmol), (RS) -prolina (24.6 mg, 0.214 mmol), hidróxido sódico acuoso 1 M (0.191 mi, 0.191 mmol), etanol (1.5 mi) y agua (0.191 mi) se purgó con argón y se calentó a 95°C en un tubo sellado. Después de 17.5 h, la mezcla se enfrió hasta ta, se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, y los sólidos se aclararon con metanol . El filtrado se concentró y se trató con ácido clorhídrico 1 M, y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó proporcionando 4 -azido- 7 - (4 -metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida impura, sal clorhidrato, como un sólido marrón claro (31.8 mg, 27%). El filtrado se purificó por HPLC preparativa proporcionando 4-azido-7- (4 -metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida, sal TFA, como un sólido marrón (20.7 mg, 15%).
RMN de XH (400 MHz, metanol-d4) d 8.37 (1 H, d, J=8.14 Hz) , 7.97 (1 H, d, J=8.14 Hz) , 7.73 (1 H, s) , 7.33 (1 H, dd, J=8.14, 1.32 Hz) , 7.06 (1 H, d, J=8.36 Hz), 3.34 - 3.72 (6 H, m) , 3.26 (2 H, s ancho), 2.96 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 378.2 ( +H)+.
Etapa 2 Una suspensión de 4-azido-7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida impura, sal clorhidrato (31.8 mg, 0.060 mmol), cloruro de amonio (25 mg, 0.467 mmol) y polvo de cinc (60 mg, 0.918 mmol) en metanol (1 mi) y THF (1 mi) se agitó a ta. Después de 1 h, la mezcla se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de DCM hasta DCM-metanol 80:20) proporcionando 4-amino-7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido amarillo claro (11.8 mg, 56%) . Espectro de masas m/z 352.3 (M+H)+.
Etapa 3 Se trató una solución de 4-amino-7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida (11.8 mg, 0.034 mmol) y TEA (0.047 mi, 0.336 mmol) en DCM (0.5 mi) y DMF (0.25 mi) con cloruro de 5 -cloropentanoilo (0.017 mi, 0.134 mmol) y se agitó a ta. Se añadió más cloruro de 5-cloropentanoilo (0.017 mi, 0.134 mmol) después de 3 h y la mezcla se agitó a ta durante la noche. La mezcla se concentró y se repartió entre EtOAc y cloruro amónico acuoso saturado. La fase acuosa se purificó por HPLC preparativa proporcionando 4- (5-cloropentanamido) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida, sal TFA, como un sólido amarillo claro (6.6 mg, 34%). RMN de XH (400 MHz , metanol-d4) d 8.15 (1 H, d, J=8.14 Hz) , 7.96 (1 H, d, J=8.14 Hz) , 7.77 (1 H, d, J=0.88 Hz), 7.27 - 7.38 (2 H, m) , 3.68 (2 H, s ancho), 3.33 - 3.63 (4 H, m) , 3.12 - 3.29 (2 H, m) , 2.97 (3 H, s) , 2.68 (2 H, s ancho), 1.98 (4 H, s ancho) . Espectro de masas m/z 470.4 (M+H)+.
Etapa 4 Se trató una solución de 4- (5-cloropentanamido) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol-l-carboxamida, sal TFA (6.6 mg, 0.011 mmol) en DMF (0.5 mi) con hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 12.7 mg, 0.318 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 35 min. La mezcla se concentró, se recogió en cloruro amónico acuoso saturado y purificó por HPLC preparativa proporcionando 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -4- (2-oxopiperidin-l-il) -9H-carbazol-l-carboxamida, aislada como la sal TFA, como un polvo blanco después de liofilización (4.3 mg, 69%). RMN de XH (400 MHz , metanol-d4) d 8.03 (1 H, d, J=7.92 Hz), 7.96 (1 H, d, J=8.14 Hz) , 7.79 (1 H, d, J=0.88 Hz), 7.36 (1 H, dd, J=8.03, 1.43 Hz) , 7.17 (1 H, d, J=7.92 Hz) , 3.84 -3.93 (1 H, m) , 3.73 - 3.82 (1 H, m) , 3.34 - 3.64 (4 H, m) , 3.13 - 3.27 (2 H, m), 2.97 (3 H, s) , 2.60 - 2.82 (2 H, m) , 2.08 - 2.25 (4 H, m) . Espectro de masas m/z 434.4 (M+H)+.
Ejemplo 21-1 Preparación de 4 - (5-metil-4 - ( fenilcarbamoil ) - 1H- 1 , 2 , 3 - triazol-l-il) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida Una solución de 4-azido-7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida (base libre, preparada a partir del material preparado de acuerdo con la Etapa 1 del Ejemplo 20-1, 24.1 mg, 0.036 mmol) y 3 -oxo-N-fenilbutanamida (17.5 mg, 0.099 mmol) en etanol (0.5 mi) y THF (0.5 mi) se añadió a 0°C a una solución de etóxido sódico preparada a partir de sodio (6.7 mg, 0.291 mmol) y etanol (0.5 mi). Después de 2 h, la mezcla se calentó hasta ta y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa proporcionando 4 - ( 5 -metil-4 - (fenilcarbamoil) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il) -7- (4 -metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida, sal TFA, como un polvo amarillo claro después de liofilización (2.6 mg, 10%) . KMN de ¾ (400 MHz, metanol-d4) d 8.19 (1 H, d, J=7.92 Hz) , 7.85 (1 H, s) , 7.77 - 7.82 (2 H, m), 7.41 (3 H, t, J=7.70 Hz) , 7.17 - 7.23 (2 H, m) , 6.75 (1 H, d, J=8.14 Hz), 3.34 - 3.64 (4 H, m) , 3.09 - 3.27 (2 H, m) , 2.95 (3 H, s) , 2.48 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 537.3 (M+H)+.
Ejemplo 22-1 Preparación de 7- (4 -metilpiperazin- 1-carbonil ) -4- (4-fenil-lH- 1,2, 3-triazol-l-il) -9H-carbazol-l-carboxamida Una solución de 4 - az ido - 7 - ( 4 -met i lpiperaz in-1 - carboni 1 ) - 9H - carbazol - 1 - carboxami da (base libre, preparada a partir del material preparado de acuerdo con la Etapa 1 del Ejemplo 20-1, 10 rag, 0.026 mmol), et inilbenceno (3.2 µ?, 0.029 mmol), sulfato de cobre (II) (0.42 mg, 0.003 mmol) y 1-ascorbato sódico (1.1 mg, 0.005 mmol) en THF (0.5 mi) y agua (0.1 mi) se agitó a 45°C durante la noche. La reacción no fue completa, por lo que la mezcla se agitó a 45°C durante 4.5 h, luego a 95°C durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en una mezcla de metanol y ácido clorhídrico 1 M (2:1) , se filtró y purificó por HPLC preparativa y 1 iof i 1 i zac ión proporcionando 7 - ( 4 -met i lpiperaz in- 1 -carbonil) -4 - (4-fenil-lH-l,2,3-triazol-l-il) -9H-carbazol - 1 - carboxamida , sal TFA, como un polvo blanco (5.2 mg, 33%). RMN de 1K (400 MHz, metanol-d4) d 8.90 (1 H, s) , 8.16 (1 H, d, J=7.92 Hz), 8.00 - 8.04 (2 H, m) , 7.84 (1 H, s), 7.50 - 7.55 (2 H, m) , 7.48 (1 H, d, J=7.92 Hz) , 7.40 - 7.46 (1 H, m) , 7.36 (1 H, d, J=8.80 Hz) , 7.20 (1 H, dd, J=8.25, 1.43 Hz), 3.33 - 3.68 (4 H, m) , 3.10 - 3.28 (2 H, m), 2.95 (3 H, s) .
Espectro de masas m/z 480.3 (M+H)+.
Ejemplo 23-1 Preparación de ácido 8-carbamoil-5- (3- (4-fluorobenzamido) -2- metilfenil) -9H-carbazol-2-carboxílico Se trató una suspensión de 8 -carbamoil - 5 - (3 - (4 - fluorobenzamido) -2-metilfenil) -9H-carbazol-2-carboxilato de etilo (Ejemplo 3-100, 1.63 g, 3.20 mmol) en etanol (12 mi) con hidróxido sódico acuoso 1 M (1.5 mi, 1.500 mmol) , formando una suspensión amarilla que se calentó a 90-95°C durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta ta y se acidificó con ácido clorhídrico 1 M. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó proporcionando ácido 8 -carbamoil - 5 -( 3 - (4 - fluorobenzamido) - 2-metilfenil) -9H-carbazol-2-carboxílico como un sólido blanquecino (1.496 g, 92%). RMN de 1H (400 MHz , DMSO-d6) d 12.76 (s ancho, 1 H) 11.84 (s, 1 H) 10.15 (s, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.24 (s ancho, 1 H) 8.03 - 8.13 (m, 3 H) 7.56 (s ancho, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H) 7.42 (t, J=7.7 Hz , 1 H) 7.35 (t, J=9.0 Hz, 2 H) 7.23 (dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 1.88 (s, 3 H) . Espectro de masas m/z 482.1 (M+H)+.
Ejemplo 23-2 Preparación de ácido 8-carbamoil-5- (2-fluorofenil) -9H- carbazol-2-carboxílico Se trató una suspensión de 8 - carbamoi 1 - 5 - ( 2 - f luorofenil) -9H-carbazol-2-carboxilato de etilo (Ejemplo 3-12, 0.8 g, 2.126 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (0.255 g, 6.38 mmol) en THF- etanol - agua (3:1:1) (25.0 mi) a reflujo durante 4 h. La mezcla se concentró y el residuo se suspendió en agua. El pH se ajustó a 1-2 por adición de ácido clorhídrico 1 M. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó proporcionando ácido 8 - carbamoi 1 - 5 - ( 2 - f luorofenil) - 9H-carbazol - 2 - carboxí1 ico como un sólido amarillo (520 mg, 71%) . RMN de XH (400 MHz , DMSO-d6) d 12.77 (s ancho, 1 H) 11.87 (s, 1 H) 8.41 (m, 1 H) 8.26 (s ancho, 1 H) 8.08 (d, J"=7.69 Hz, 1 H) 7.50 - 7.67 (m, 4 H) 7.40 - 7.49 (m, 2 H) 7.09 - 7.17 (m, 2 H) . Espectro de masas m/ z 349.1 (M+H)+.
El siguiente compuesto también se preparó usando procedimientos mostrados en el Ejemplo 23-1, usando Material Espectro de Nombre del compuesto de masas partida 23-3 Ejemplo ácido 8-carbamoil-5- 371.1 3-11 (2 , 6-difluorofenil) - (M+H) + 2, 3,4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-2 -carboxílico Ejemplo 24-1 Preparación de 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2-metilfenil) -9H- carbazol-1, 7-dicarboxamida Se trató una mezcla de ácido 8-carbamoil-5- (3- (4-fluorobenzamido) -2-metilfenil) -9H-carbazol-2-carboxílico (Ejemplo 23-1, 30 mg, 0.062 mmol) y HOAT (12.72 mg, 0.093 mmol) en THF (0.4 mi) con hidróxido amónico acuoso al 28% (0.052 mi, 0.374 mmol) y EDC (23.89 mg, 0.125 mmol) y la mezcla se agitó a ta. Después de 22.4 h, la mezcla se concentró y purificó por HPLC preparativa. Las fracciones de efluente apropiadas se concentraron y el residuo se trató con NaHC03 (ac) y se extrajo tres veces con EtOAc . Las fases orgánicas reunidas se secaron y concentraron proporcionando 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2-metilfenil) -9H-carbazol-l, 7-dicarboxamida como un sólido blanquecino (9.6 mg, 29%). RMN de 1H (400 MHz , metanol-d4) d 8.11 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 8.03 -8.08 (m, 2 H) 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.51 - 7.55 (m, 1 H) 7.41 - 7.48 (m, 2 H) 7.29 (dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 7.08 - 7.12 (m, 2 H) 1.98 (s, 3 H) . Espectro de masas m/z 481.1 ( +H)+.
Ejemplo 24-2 Preparación de 4- (2-fluorofenil) -N7- (l-metilpiperidin-4-il) - 9H-carbazol-l , 7-dicarboxamida Una mezcla de ácido 8-carbamoil-5- (2-fluorofenil) -9H-carbazol-2-carboxílico (Ejemplo 23-2, 30 mg, 0.086 mmol) , EDC (23.11 mg, 0.121 mmol), HOBT (18.46 mg, 0.121 mmol), DIEA (30 µ?, 0.172 mmol), y l-metilpiperidin-4 -amina (9.83 mg, 0.086 mmol) en THF y DMF (4:1, 2 mi) se agitó a ta durante la noche. La mezcla se concentró y purificó por HPLC preparativa. El producto aislado se repartió entre DCM y NaHC03 (ac) . La fase orgánica se secó y se concentró proporcionando 4- (2-fluorofenil) -N7- (l-metilpiperidin-4-il) - 9H-carbazol-l , 7-dicarboxamida como un sólido blanco (25 mg; 62%). RMN de H (400 MHz , DMSO-d6) d 11.75 (s, 1 H) 8.24 (s ancho, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.13 (d, J=7.69 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.52 - 7.68 (m, 3 H) 7.33 - 7.48 (m, 3 H) 7.13 (d, J=7.69 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 3.64 - 3.80 (m, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 1.87 - 2.00 (m, 2 H) 1.70 -1.80 (m, 2 H) 1.48 - 1.65 (m, 2 H) . Espectro de masas m/z 445.2 (M+H)+.
Ejemplo 24-3 Preparación de 5- (2 , 6-difluorofenil ) -N2- (2 - (dimetilamino) etil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2 , 8- dicarboxamida Usando el procedimiento del Ejemplo 24-2, se convirtieron ácido 8-carbamoil-5- (2, 6-difluorofenil) -2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-carboxílico (Ejemplo 23-3, 20 mg, 0.054 mmol) y N1,N1-dimetiletano-l, 2 -diamina (7.1 mg, 0.081 mmol) en 5- (2 , 6-difluorofenil) -N2- (2- (dimetilamino) etil) -2 , 3 , 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2 , 8 -dicarboxamida (25 mg, 62%). RMN de H (400 MHz, cloroformo-d) d 10.08 (1 H, s ancho), 7.35 - 7.39 (2 H, m) , 6.99 (3 H, d, J=8.35 Hz) , 6.20 (2 H, s ancho), 3.28 - 3.43 (3 H, m) , 2.84 - 3.13 (2 H, m) , 2.44 - 2.62 (1 H, m) , 2.27 - 2.45 (3 H, m) , 2.18 (6 H, s) , 1.91 - 2.03 (1 H, m) , 1.74 - 1.86 (1 H, m) . Espectro de masas m/z 441.1 (M+H)+.
Los siguientes compuestos también se prepararon usando procedimientos mostrados en los Ejemplos 24-1 a 24-3, partiendo del ácido carboxílico apropiado (preparado de acuerdo con los Ejemplos 23-1 a 23-3) y la amina apropiada.
Material Espectro Ejemplo de Nombre del compuesto de masas partida 24-4 Ej emplo N7- (2- (dimetilamino) etil) -4- (2- 432.9 23-2 fluorofenil) -N7-metil- 9H-carbazol - (M+H)+ 1, 7-dicarboxamida 24-5 Ejemplo 4- (2-fluorofenil) -7- (4- (2- 475.2 23-2 metoxietil) piperazin-l-carbonil) - (M+H)+ 9H-carbazol -1-carboxamida 24-6 Ejemplo 4- (2-fluorofenil) -7- (4- (3- 489.3 23-2 metoxipropil) piperazin-l- (M+H) + carbonil) -9H-carbazol-1- carboxamida -7 Ej emplo 7- (4- (dimetilamino) piperidin-1- 459.2 23-2 carbonil) -4- (2-fluorofenil) -9H- (M+H) + carbazol - 1-carboxamida -8 Ej emplo 4- (2-fluorofenil) -N7-metil-N7- (2- 468.1 23-2 (metilsulfonil) etil) -9H-carbazol- (M+H) + 1, 7-dicarboxamida -9 E emplo 7- ( (S) -3- (dime ilamino) pirrolidin- 445.5 23-2 1-carbonil) -4- (2-fluorofenil) -9H- (M+H) + carbazol- 1-carboxamida -10 Ej emplo 7- ( (R) -3- (dimetilamino) irrolidin- 445.5 23-2 1-carbonil) -4- (2-fluorofenil) -9H- (?+?G carbazol -1-carboxamida -11 Ej emplo 5- (2, 6-difluorofenil) -N2- (4- 469.2 23-3 (dimetilamino) butil) -2,3,4,9- (M+H) + tetrahidro-lH-carbazol-2.8- dicarboxamida -12 Ejemplo 5- (2, 6-difluorofenil) -2- (4- 453.2 23-3 metilpiperazin-l-carbonil) - (M+H) + 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-8- carboxamida -13 Ej emplo 5- (2, 6-difluorofenil) -N2- (3- 455.1 23-3 (dimetilamino) propil) -2,3,4,9- (M+H) + tetrahidro-lH-carbazol-2.8- dicarboxamida -14 Ejemplo 5- (2, 6-difluorofenil) -N"- (1- 467.2 23-3 metilpiperidin-4-il) -2,3,4,9- (M+H) + tetrahidro-lH-carbazol-2.8- dicarboxamida -15 Ej emplo 5- (2, 6-difluorofenil) -N2- 454.2 23-3 (tetrahidro-2H-piran-4-il) - (M+H) + 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol- 2.8 -dicarboxamida -16 Ej emplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 592.0 23-1 metilfenil) -N7- (2- (1- (RS) - (M+H) + metilpirrolidin-2-il) etil) -9H- carbazol-1, 7-dicarboxamida (preparada como la sal TFA) -17 Ej emplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 594.0 23-1 metilfenil) -7- (4- (2- (M+H) + hidroxietil) piperazin-l-carbonil) - 9H-carbazol-1-carboxamida (preparada como la sal TFA) -18 Ej emplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 594.0 23-1 metilfenil) -N7- (2-morfolinoetil) - (M+H) + 9H-carbazol-l, 7-dicarboxamida (preparada como la sal TFA) -19 Ej emplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 572.0 23-1 metilfenil ) -N7- (piridin-3- (M+H) + ilmetil) -9H-carbazol-l, 7- dicarboxamida (preparada como la sal TFA) -20 Ej emplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 572.0 23-1 metilfenil) -N7- (piridin-4- (M+H) + ilmetil) -9H-carbazol-l, 7- dicarboxamida (preparada como la sal TFA) -21 Ejemplo Nv- (3- (lH-imidazol-l-il)propil) -4- 589.0 23-1 (3- (4-fluorobenzamido) -2- (M+H) + metilfenil) -9H-carbazol-l, 7- dicarboxamida (preparada como la sal TFA) -22 Ejemplo 7- (4- (dimetilamino)piperidin-l- 592.0 23-1 carbonil) -4- (3- (4- (M+H) + fluorobenzamido) -2 -metilfenil ) -9H- carbazol -1-carboxamida (preparada como la sal TFA) 5 4-28 Ejemplo N7- (2-amino-2-oxoetil) -4- (3- (4- 537.9 23-1 fluorobenzamido) -2-metilfenil) -9H- (M+H) + carbazol-1, 7-dicarboxamida (preparada como la sal TFA) 4-29 Ej emplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 580.0 23-1 metilfenil) -7- (4- (M+H) + (hidroximetil) piperidin-1- carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) 24-30 E emplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 586.9 23-1 metilfenil) -N7- (3 -hidroxibencil) - (M+H) + 9H-carbazol-l , 7-dicarboxamida (preparada como la sal TFA) 24-31 Ejemplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 563.9 23-1 metilfenil) -7- (3-oxopiperazin-l- (M+H) + carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) 24-32 Ejemplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 563.9 23-1 metilfenil) -N7- (tiazol-2-il) -9H- (M+H) + carbazol-1, 7-dicarboxamida (preparada como la sal TFA) -33 Ej emplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 586.9 23-1 metilfenil) -N7- (3 -metoxifenil) -9H- ( +H) + carbazol-1, 7-dicarboxamida (preparada como la sal TFA) -34 Ej emplo 4- (3- (4 - fluorobenzamido) -2- 575.0 23-1 metilfenil) -N7- (4-fluorofenil) -9H- (M+H) + carbazol-1, 7-dicarboxamida (preparada como la sal TFA) -35 Ejemplo N7-terc-butil-4- (3- (4- 537.0 23-1 fluorobenzamido) -2-metilfenil) -9H- (M+H) + carbazol-1, 7-dicarboxamida (preparada como la sal TFA) -36 Ej emplo N7-bencil-4- (3- (4- 571.0 23-1 fluorobenzamido) -2-metilfenil) -9H- (M+H) + carbazol-1,7-dicarboxamida (preparada como la sal TFA) -37 Ej emplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 571.0 23-1 metilfenil) -N7-metil-N7-fenil-9H- (M+H) + carbazol-1 , 7-dicarboxamida (preparada como la sal TFA) -38 Ej emplo N7-ciclopropil-4- (3- (4- 520.9 23-1 fluorobenzamido) -2 -metilfenil) -9H- (M+H) + carbazol-1 , 7-dicarboxamida (preparada como la sal TFA) 24-39 Ejemplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 558.0 23-1 metilfenil) -N7- (piridin-2-il) -9H- (M+H) + carbazol-1, 7-dicarboxamida (preparada como la sal TFA) 24-40 Ej emplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 572.1 23-1 metilfenil) -N7- (piridin-2- (M+H) + ilmetil) -9H-carbazol-l, 7- dicarboxamida (preparada como la sal TFA) Ejemplo 25-1 Preparación de ácido (2S) -2- (8-carbamoil-5- (3- (4- fluorobenzamido) -2-metilfenil) -9H-carbazol-2-carboxamido) -3- metilbutanoico Se agitó a ta durante 21 horas una mezcla de ácido 8-carbamoil-5- (3- (4-fluorobenzamido) -2-metilfenil) -9H-carbazol-2-carboxílico (Ejemplo 23-1, 19.3 mg, 0.04 mmol) , EDC (9.6 mg, 0.05 mmol) , HOBT (7.7 mg, 0.0.05 mmol) , DIEA (25.8 mg, 0.20 mmol) y 2-amino-3-raetilbutanoato de (S) -tere-butilo, sal clorhidrato (10.5 mg, 0.05 mmol) en DMF (0.36 mi) . La mezcla se concentró y el residuo se agitó en DCM (0.5 mi) y TFA (0.5 mi) durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa proporcionando ácido (2S) -2- (8-carbamoil-5- (3- (4 -fluorobenzamido) -2 -metilfenil) -9H-carbazol-2-carboxamido) -3-metilbutanoico, sal TFA (15.3 mg, 55%). Espectro de masas m/z 581.0 (M+H)+.
Los siguientes compuestos también se prepararon usando procedimientos mostrados en el Ejemplo 25-1.
Espectro Ej emplo Nombre del compuesto de masas 25-2 ácido (2S, 3S) -2- (8-carbamoil-5- 595.0 (3- (4-fluorobenzamido) -2- (M+H) + metilfenil) -9H-carbazol-2- carboxamido) -3 -metilpentanoico (preparado como la sal TFA) 25-3 ácido 2 - ( 8 -carbamoil-5 - ( 3 - (4 - 538.9 fluorobenzamido) -2-metilfenil) - (M+H) + 9H-carbazol-2-carboxamido) acético (preparado como la sal TFA) 25-4 ácido (2R) -1- (8-carbamoil-5- (3- 579.0 (4-fluorobenzamido) -2- (M+H) + metilfenil) -9H-carbazol-2- carbonil) irrolidin-2-carboxílico (preparado como la sal TFA) 25-5 ácido (2S) -1- (8-carbamoil-5- (3- 578.9 (4 -fluorobenzamido) -2- (M+H) + metilfenil) - 9H-carbazol-2 - carbonil) pirrolidin-2 -carboxí1ico (preparado como la sal TFA) Ejemplo 26-1 Preparación de 5- (2 , 6-difluorofenil) -N2-metoxi -N2-metil - 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2 , 8-dicarboxamida Se trató una solución de ácido 8-carbamoil-5- (2 , 6-difluorofenil ) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-carboxílico (Ejemplo 23-3, 720 mg, 1.944 mmol) y TEA (1.084 mi, 7.78 mmol) en THF (5 mi) con cloroformiato de isobutilo (266 mg, 1.944 mmol) a 0°C. Después de agitar durante 10 min, se añadió una solución de sal clorhidrato de N,0- dimetilhidroxilamina (190 mg, 1.944 mmol) en THF (2 mi) y agua (0.5 mi) . La mezcla se agitó durante 30 min, luego se diluyó con DCM, se lavó con NaHC03 (ac) y agua y se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc) proporcionando 5- (2,6-difluorofenil) -N2-metoxi-N2-metil-2 , 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2 , 8-dicarboxamida como un sólido blanco (802 mg, 93%). RMN de XH (400 MHz, cloroformo-d) d 1.70 - 1.82 (m, 1 H) 1.90 - 1.99 (m, 1 H) 2.19 - 2.25 (m, 2 H) 2.32 - 2.42 (m, 1 H) 2.84 - 2.92 (m, 1 H) 3.05 - 3.19 (m, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 6.98 - 7.06 (m, 3 H) 7.35 - 7.42 (m, 2 H) 10.10 (s, 1 H) . Espectro de masas m/z 414.2 (M+H)+.
Ejemplo 27-1 Preparación de 2-acetil-5- (2 , 6-difluorofenil) -2 , 3 , 4 , 9- tetrahidro- lH-carbazol- 8 -carboxamida Se trató una solución de 5- (2 , 6-difluorofenil) -N2-metoxi-N2-metil-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2 , 8-dicarboxamida (Ejemplo 26-1, 719 mg, 1.739 mmol) en THF (1 mi) con bromuro de metilmagnesio (3 M en éter dietílico, 2.90 mi, 8.70 mmol) a 0°C. Después de 20 min, se añadió más bromuro de metilmagnesio (2.90 mi, 8.70 mmol) y se continuó agitando durante 30 min more. La mezcla se trató con ácido clorhídrico 1 y se extrajo cuatro veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con hexano-EtOAc) y el material resultante se trituró con DCM proporcionando 2-acetil-5- (2 , 6-difluorofenil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida como un sólido blanquecino (210 mg, 33%) . RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) d 7.59 (1 H, d, J=7.91 Hz) , 7.39 - 7.49 (2 H, m) , 7.01 - 7.09 (3 H, m) , 6.90 (1 H, d, J=7.91 Hz) , 2.86 - 2.97 (3 H, m) , 2.24 - 2.33 (1 H, m) , 2.22 (3 H, s), 2.01 - 2.18 (2 H, m) , 1.54 - 1.66 (1 H, m) . Espectro de masas m/z 369.1 (M+H) + .
Ejemplos 28-1 y 28-2 Preparación de dos diastereomeros de 5- (2 , 6-difluorofenil) -2- (1-hidroxietil) -2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida Una suspensión de 2-acetil-5- (2 , 6-difluorofenil) -2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida (Ejemplo 27-1, 30 mg, 0.081 mmol) y borohidruro sódico (6.2 mg, 0.163 mmol) en metanol (1 mi) se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con NaHC03 (ac) y agua y se secó y concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa proporcionando dos diastereómeros de 5 - (2, 6-difluorofenil) -2- (1-hidroxietil) -2,3,4, 9 -tetrahidro- 1H-carbazol - 8 - carboxamida . Cada uno se repartió entre hidróxido sódico acuoso 1 M y DCM, seguido por secado y concentración, proporcionando los diastereómeros racémicos separados de 5 - ( 2 , 6 -di fluorofeni 1 ) - 2 - ( 1 -hidroxietil ) -2 , 3 , 4 , 9 - tetrahidro- lH-carbazol - 8 -carboxamida . El diastereómero más polar (Ejemplo 28-1) era un sólido blanco (10 mg, 33%) . RMN de XH (400 MHz, cloroforrao-d) d 1.26 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.30 - 1.43 (m, 1 H) 1.78 - 1.89 (m, 1 H) 1.97 - 2.05 (m, J=12.74 Hz , 1 H) 2.14 - 2.22 (m, 1 H) 2.24 - 2.35 (m, 1 H) 2.47 (dd, J=16.04, 10.77 Hz, 1 H) 2.81 (dd, J=16.48, 5.05 Hz , 1 H) 3.70 - 3.79 (m, 1 H) 6.96 - 7.04 (m, 3 H) 7.32 - 7.41 (m, 2 H) 10.05 (s, 1 H) . Espectro de masas m/z 371.1 (M+H)+. El diastereómero menos polar (Ejemplo 28-2) era un sólido blanco (8 mg, 27%) . RMN de XH (400 MHz, cloroformo-d) d 1.26 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 1.34 - 1.40 (m, 1 H) 1.42 - 1.53 (m, 1 H) 1.75 - 1.90 (m, 2 H) 2.24 - 2.35 (m, 1 H) 2.68 (dd, J=16.26, 10.11 Hz, 1 H) 2.94 (dd, J=16.26, 5.27 Hz, 1 H) 3.80 (s, 1 H) 6.96 - 7.05 (m, 3 H) 7.34 - 7.40 (m, 2 H) 10.05 (s, 1 H) . Espectro de masas m/ z 371.1 (M+H)+.
Ejemplo 29-1 Preparación de 2- (1-aminoetil) -5- (2 , 6-dif luorof enil) -2 , 3 , 4 , 9- tetrahidro-lH-carbazol -8 -carboxamida Una suspensión de 2-acetil-5- (2 , 6-dif luorof enil) - 2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida (Ejemplo 27-1, 30 mg, 0.081 mmol) , acetato amónico (25.1 mg, 0.326 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (25.9 mg, 0.122 mmol) en DCM (1 mi) se calentó a 50°C durante 1 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con DCM, se lavó con NaHC03 (ac) y agua y se secó y concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa, y las fracciones de efluente apropiadas se basificaron con hidróxido sódico acuoso 1 M y se extrajeron dos veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron y se concentraron proporcionando una mezcla de diastereómeros de 2- (1-aminoetil) -5- (2, 6-dif luorof enil) -2, 3,4,9- tetrahi<±:o-lH-carbazol-8-carbaxarrdda como un sólido blanco (20 mg, 67%). RMN de ¾ (400 MHz, metanol-ci,) d 7.59 (1 H, d, J=7.47 Hz) , 7.39 - 7.49 (1 H, m) , 7.01 - 7.09 (2 H, m) , 6.89 (1 H, d) , 2.78 - 2.94 (2 H, m) , 2.46 - 2.61 (1 H, m) , 2.06 - 2.28 (2 H, m) , 1.77 - 1.94 (1 H, m) , 1.62 - 1.74 (1 H, m) , 1.26 - 1.40 (1 H, m) , 1.13 (3 H, d, J=6.59 Hz) . Espectro de masas m/z 370.1 (M+H) + .
Los siguientes compuestos también se prepararon usando procedimientos mostrados en el Ejemplo 29-1, usando la amina apropiada en lugar de acetato amónico.
Ejemplo 30-1 Preparación de 4- (2-f luorofenil) -7- (hidroximetil) -9H- carbazol - 1 - carboxamida Se trató una solución de 8 - carbamoi 1 - 5 - ( 2 - f luorofenil) - 9H-carbazol -2 -carboxilato de etilo (Ejemplo 3-12, 0.81g, 2.152 mmol) en THF (26.9 mi) a 0°C con hidruro de litio y aluminio (1.0 M en THF, 3.01 mi, 3.01 mmol) , y la mezcla se agitó a ta durante 5 h. Se añadió más hidruro de litio y aluminio (1.3 mi, 1.3 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante la noche. La mezcla se trató con metanol y TFA y se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó y se concentró proporcionando 4- (2 -fluorofenil ) -7 - (hidroximet i 1 ) - 9H- carbazol - 1 - carboxamida impura (0.78 g) contaminada con material de partida. Se purificó una pequeña cantidad por HPLC preparativa proporcionando 4- ( 2 - f luorof enil ) -7- ( hi droximet i 1 ) -9H-carbazol - 1 - carboxamida , aislada como la sal TFA. RMN de aH (500 MHz, metanol-d4) 8 7.82 (1 H, d, J=7.8 Hz) , 7.51 (1 H, s), 7.44 - 7.50 (1 H, m) , 7.42 (1 H, td, J=7.5, 1.9 Hz) , 7.25 - 7.30 (1 H, m) , 7.22 (1 H, t, J=9.2 Hz) , 7.05 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.99 (1 H, d, J=7.8 Hz) , 6.85 (1 H, dd , J=8.0, 1.4 Hz), 4.62 (2 H, s) . Espectro de masas m/z 334.9 (M+H)+.
Los siguientes compuestos también se prepararon usando procedimientos mostrados en el Ej emplo 30-1.
Material Espectro E emplo de partida Nombre del compuesto de masas 30-2 Intermedio 4-bromo-7- (hidroximetil) - 319, 321 48-1 9H-carbazol-l-carboxamida (M+H)+ 30-3 (a) Intermedio 5-bromo-2- (hidroximetil) - 323, 325 47-1 2,3,4, 9-tetrahidro-lH- (M+H) + carbazol-8-carboxamida Ejemplo 31-1 Preparación de 2- (hidroximetil) -5- (2-metil-3- (1- oxoisoindolin-2-il) fenil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-8- carboxamida Una mezcla de 5-bromo-2- (hidroximetil) -2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida (Ejemplo 30-3, 80 mg, 0.248 mmol) , 2 - (2 -metil-3 - (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) fenil) isoindolin-l-ona (Intermedio 50-4, 130 mg, 0.371 mmol), fosfato tripotásico acuoso 2 M (0.371 mi, 0.743 mmol) , y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (14.30 mg, 0.012 mmol) en tolueno (3 mi) y etanol (1 mi) se selló en un vial y se calentó a 100°C durante 6 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con EtOAc, y la solución se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de DCM hasta 96:3.6:0.4 de DCM-metanol-hidró ido amónico acuoso al 28%) proporcionando (hidroximetil) -5- (2-metil-3-oxoisoindolin-2-il) fenil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida como un sólido amarillo claro (68 mg, 53%) . RMN de XH (400 MHz, cloroformo-d) d 7.79 (1 H, d, J=7.91 Hz) , 7.46 - 7.53 (1 H, m) , 7.38 - 7.44 (2 H, m) , 7.30 (1 H, dd, J=7.91, 3.08 Hz) , 7.14 - 7.26 (3 H, m) , 6.77 (1 H, dd, J=7.69, 2.86 Hz) , 4.59 - 4.74 (2 H, m) , 3.39 - 3.54 (3 H, m) , 2.72 - 2.80 (2 H, m) , 2.30 - 2.44 (2 H, m) , 1.80 - 2.10 (3 H, m) , 1.75 (3 H, d, J=8.35 Hz) . Espectro de masas m/z 466.1 (M+H) + .
Ejemplos 31-2 y 31-3 Preparación de 5- (3- (5-terc-butil-l, 3-dioxoisoindolin-2-il) - 2-metilfenil ) -2 - (hidroximetil) -2,3,4, 9-tetrahidro- 1H- carbazol-8-carboxamida y (5- (3- (5-terc-butil-l, 3- dioxoisoindolin-2- il) -2 -metilfenil ) -8 -carbamoil -2 ,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-2-il)mEtOAc Se calentó a 100 °C en un tubo sellado durante la noche una mezcla de 5-bromo-2- (hidroximetil) -2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida (Ejemplo 30-3, 50 mg, 0.155 mraol) , 5 - erc-butil -2 - (2 -meti1 - 3 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil) isoindolin- 1 , 3-diona (Intermedio 50-11, 97 mg, 0.232 mmol), fosfato tripotásico acuoso 2 M (0.232 mi, 0.464 mmol) , y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (8.9 mg, 7.7 µp???) en tolueno (3 mi) y etanol (1 mi) . La mezcla se enfrió hasta ta, se trató con ácido clorhídrico 1 M, se extrajo con EtOAc, y la fase orgánica se secó y se concentró proporcionando ácido 5 - erc-butil -2 - ( 3 - ( 8 - carbamoil - 2 - (hidroximetil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-5-il) -2-metilfenilcarbamoil) benzoico (Espectro de masas m/z 554.4 ( +H)+). Sin purificación, Este material se disolvió en ácido acético (4 mi) y se calentó a 100°C durante 2 h, luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de DCM hasta 90:9:1 de DCM-metanol -hidróxido amónico acuoso al 28%), seguido por purificación por HPLC preparativa. Las fracciones de efluente apropiadas se basificaron con NaHC03 (ac) y se extrajeron con DCM, se secaron y se concentraron proporcionando 5 - ( 3 - ( 5 - t ere -but i 1 - 1 , 3 -dioxoisoindolin-2 - il ) - 2 -metilf enil ) -2- ( hidroximet i 1 ) -2 , 3 , 4 , 9 - t e t rahidro- 1H- carbazol - 8 - carboxamida (Ejemplo 31-2) como un sólido amarillo claro (18 mg , 18%) . RMN de XH (400 MHz , clorof ormo-d) d 10.05 (1 H, s) , 7.98 -8.02 (1 H, m) , 7.86 - 7.91 (1 H, m) , 7.79 - 7.84 (1 H, m) , 7.33 - 7.45 (4 H , m) , 7.24 - 7.28 (2 H, m) , 6.89 - 6.94 (1 H, m) , 3.56 - 3.71 (2 H, m), 2.91 (1 H, dd, J=16.70, 4.83 Hz) , 2.48 - 2.61 (1 H, m) , 1.99 - 2.10 (2 H, m) , 1.88 - 1.99 (2 H, m) , 1.86 (3 H, s) , I.43 - 1.55 (2 H, m) , 1.41 (9 H, s) . Espectro de masas m/z 536.3 (M+H) + . También se obtuvo (5 - (3 - (5-terc-butil-1,3 - dioxoisoindol in- 2 -il) -2-metilfenil) - 8 -carbamoi 1-2, 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) mEtOAc (Ejemplo 31-3) como un sólido amarillo claro (15 mg, 14%) . RMN de 1 K (400 MHz, c 1 oroformo - d ) d 10.05 (1 H, s) , 7.97 - 8.05 (1 H, m) , 7.86 - 7.91 (1 H, m) , 7.79 - 7.84 (1 H, m) , 7.33 - 7.41 (3 H, m) , 7.26 - 7.28 (1 H, m) , 4.00 - 4.13 (2 H, m) , 2.90 (2 H, td, J=10.88, 5.05 Hz) , 2.46 - 2.71 (2 H, m) , 2.12 - 2.34 (2 H, m), 2.08 (4 H, s) , 1.87 (3 H, d, J= 7.03 Hz) , 1.45 - 1.54 (1 H, m) , 1.41 (9 H, s) . Espectro de masas m/z 578.3 (M+H)+.
Ejemplo 31-4 Preparación de 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2-metilfenil) -7- (hidroximeti1 ) - 9H-carbazol - 1-carboxamida Usando el procedimiento del Ejemplo 3-2, 4- bromo- 7 - (hidroximet i 1 )- 9H-carbazol - 1- carboxamida (Ejemplo 30-2, 800 mg, 2.41 mmol) y - fluoro-N- ( 2 -met i 1 - 3 - (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il) fenil) benzamida (Intermedio 53-1, 979 mg, 2.76 mmol) se convirtieron en 4 -( 3 -( 4 - f luorobenzamido) - 2 - metilfenil) -7- (hidroximetil) - 9H- carbazol - 1 -carboxamida (550 mg, 47%) . R N de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.50 (1 H, s) , 10.15 (1 H, s) , 8.21 (1 H, s ancho), 8.05 - 8.15 (2 H, m) , 7.99 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.70 (1 H, s) , 7.46 - 7.57 (2 H, m) , 7.32 - 7.46 (3 H, m) , 7.22 (1 H, dd, J=7.6, 1.0 Hz), 6.97 (1 H, d, J=7.7 Hz),- 6.80 - 6.93 (2 H, m) , 5.18 (1 H, t, J=5.7 Hz) , 4.58 (2 H, d, J=5.5 Hz), I.90 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 466.3 (M-H) " .
Los siguientes compuestos también se prepararon usando procedimientos mostrados en los Ejemplos 31-1 a 31-4, a partir de los materiales de partida indicados.
MateEspectro Ejemplo riales de Nombre del compuesto de masas partida 31-5 Ejemplo 5- (3- (5-terc-butil-l- 522.3 30-3 (a) , oxoisoindolin-2 - il ) -2- (M+H) + Intermemetilfenil) -2- (hidroximetil ) - dio 50-15 2,3,4, 9-tetrahidro-lH- carbazol- 8 - carboxamida 31-6 Ejemplo 5- (3- (6-terc-butil-l- 522.3 30-3 (a) , oxoisoindolin-2-il) -2- (M+H)+ Intermemetilfenil) -2- (hidroximetil) - dio 50-14 2,3,4, 9-tetrahidro-lH- carbazol - 8 -carboxamida 31-7 Ej emplo 5- (3- (5-fluoro-1- 484.2 30-3 (a) , oxoisoindolin-2-il) -2- (M+H)+ Intermemetilfenil) -2- (hidroximetil) - dio 50-19 2,3,4, 9-tetrahidro-lH- carbazol - 8 -carboxamida 31-8 Ejemplo 2- (hidroximetil) -5- (2-metil-3- 480.2 30-3 (a) , (5-metil-l-oxoisoindolin-2- (M+H)+ Intermeil) fenil) -2,3,4, 9-tetrahidro- dio 50-18 lH-carbazol- 8 -carboxamida -9 Ejemplo 7- (hidroximetil) -4- (2-metil-3- 475.0 30-2, (4-oxoquinazolin-3 (4H) - (M+H)+ Intermeil) fenil) -9H-carbazol-l- dio 50-24 carboxamida -10 Ejemplo 4- (3- (6-fluoro-4- 493.0 30-2, oxoquinazolin-3 (4H) -il) -2- (M+H) + Intermemetilfenil) -7- (hidroximetil) - dio 50-27 9H-carbazol- 1-carboxamida -11 Ej emplo 7- (hidroximetil) -4- (2-metil-3- 458.0 30-2, ( 6 -metil- l-oxoisoindolin-2 - (M+H- Intermeil) fenil) -9H-carbazol-l- H20) + dio 50-8 carboxamida -12 Ejemplo 4- (3- (6-fluoro-l- 462.1 30-2, oxoisoindolin-2-il) -2- ( +H- Intermemetilfenil) -7- (hidroximetil) - H20) + dio 50-5 9H-carbazol - 1-carboxamida -13 Ejemplo 7- (hidroximetil) -4- (2-metil-3- 541.0 30-2, (4-???-6- ( +H- Interme(trifluorometoxi) quinazolin- H20) + dio 50-38 3 (4H) -il) fenil) -9H-carbazol-l- carboxamida - 14 Ej emplo 4- (3- (8-fluoro-4- 475.1 30-2, oxoquinazolin-3 (4H) -il) -2- ( +H- Intermemetilfenil) -7- (hidroximetil) - H20) + dio 50-48 9H-carbazol - 1 -carboxamida - 15 Ej emplo 7- (hidroximetil) -4- (2-metil-3- 474.0 30-2, (quinazolin-4-ilamino) fenil) - (NI+H) + Interme9H-carbazol-1 -carboxamida dio 50-54 - 16 Ej emplo 4- (3- (5-fluoroquinazolin-4- 492.1 30-2, ilamino) -2-metilfenil) -7- (M+H) + Interme(hidroximetil) -9H-carbazol-l- dio 50-55 carboxamida - 17 Ejemplo 4- (3- (7-fluoroquinazolin-4 - 492.1 30-2, ilamino) -2-metilfenil) -7- (M+H) + Interme(hidroximetil) -9H-carbazol-l- dio 50-56 carboxamida - 18 Ejemplo 4- (3- (8-fluoroquinazolin-4 - 492.1 30-2, ilamino) -2-metilfenil) -7- (M+H)+ Interme(hidroximetil) -9H-carbazol-l- dio 50-57 carboxamida Preparación de 4- (2-fluorofenil) -7- (morfolinometil) -9H- carbazol - 1-carboxamida Se trató una solución de 4- (2-fluorofenil) -7- (hidroximetil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 30-1, 223 mg, 0.667 mmol) y TEA (0.279 mi, 2.001 mmol) en THF (8 mi) con cloruro de metanosulfonilo (0.104 mi, 1.334 mmol) . La suspensión resultante se agitó a ta durante 15 min. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, y se secó y concentró proporcionando metanosulfonato de (8-carbamoil-5- (2-fluorofenil) -9H-carbazol-2-il)metilo bruto como una espuma vitrea amarilla (300 mg, aproximadamente 50% de pureza) . Una parte de este material (80 mg, 0.097 mmol) se disolvió en DMF (1 mi), se trató con morfolina (84 mg, 0.970 mmol) y se calentó a 45°C durante 3 días. La mezcla se purificó por HPLC preparativa proporcionando 4- (2-fluorofenil) -7- (morfolinometil) -9H-carbazol-l-carboxamida (9.6 mg, 23%). RM de XH (400 MHz, metanol-d4) d 7.94 (1 H, d, J=7.8 Hz) , 7.59 (1 H, s) , 7.52 - 7.58 (1 H, m) , 7.48 - 7.52 (1 H, m) , 7.33 - 7.39 (1 H, m) , 7.30 (1 H, t, J=9.0 Hz) , 7.21 (1 H, d, J=8.3 Hz) , 7.14 (1 H, d, J=7.8 Hz) , 6.99 (1 H, dd, J=8.3, 1.5 Hz) , 3.81 (2 H, s) , 3.71 - 3.77 (4 H, m) , 2.66 (4 H, s ancho). Espectro de masas m/z 404.2 (M+H)+.
Los siguientes compuestos también se prepararon usando procedimientos mostrados en el Ejemplo 32-1, usando la amina apropiada en lugar de morfolina.
Ejemplo 33-1 Preparación de 7- (aminometil) -4- (2-metil-3- (1-oxoisoindolin- 2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida Etapa 1 Se trató una suspensión de 4-bromo-7- (hidroximetil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 30-2, 300 mg, 0.940 mmol) y TEA (0.262 mi, 1.880 mmol) en THF (9.4 mi) gota a gota con cloruro de metanosulfonilo (0.077 mi, 0.987 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. Se trató con NaHC03 (ac) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró proporcionando metanosulfonato de (5-bromo-8-carbamoil-9H-carbazol-2-il)metilo bruto como un sólido amarillo claro (390 mg, 89%) . Este material se suspendió en DMF (8.3 mi) y se trató con azida de sodio (271 mg, 4.17 mmol) . Después de agitarse durante la noche a ta, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró proporcionando 7- (azidometil) -4-bromo- 9H-carbazol - 1 -carboxamida bruta como un sólido amarillo claro (350 mg, 97%) . RMN de XK (400 MHz , DMSO-d6) d 11.80 (1 H, s) , 8.62 (1 H, d, J=8.4 Hz) , 8.22 (1 H, s ancho), 7.88 (1 H, d, J=8.1 Hz) , 7.83 (1 H, s), 7.58 (1 H, s ancho), 7.46 (1 H, d, J=8.4 Hz) , 7.28 (1 H, dd, J=8.1, 1.5 Hz) , 4.63 (2 H, s) .
Etapa 2 Una mezcla de 7- (azidometil) -4-bromo-9H-carbazol - 1-carboxamida (350 mg, 0.814 mmol), trifenilfosfina (427 mg, 1.627 mmol) y agua (18 µ? , 0.976 mmol) en THF (10 mi) se calentó a 70°C durante 3.5 h. La mezcla se enfrió hasta ta y se repartió entre EtOAc y ácido clorhídrico 1 M. El pH de la fase acuosa se elevó hasta 8-9 con lentejas de hidróxido sódico, y luego se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó y se concentró proporcionando 7-( aminomet i 1 ) - 4 -bromo- 9H- carbazol - 1 - carboxamida bruta como una espuma vitrea amarilla (320 mg , 99%) . RMN de 1U (400 MHz, DMSO-d5) d 11.61 (1 H, ancho) , 8.47 -8.55 (1 H, m) , 8.19 (1 H, s ancho) , 7.81 - 7.84 (1 H, m) , 7.76 (1 H, s) , 7.63 - 7.66 (1 H, m) , 7.53 - 7.59 (2 H, m) , 7.41 (1 H , d, J=8.1 Hz) , 7.27 (1 H, dd, J=8.4, 1.3 Hz) , 3.90 (2 H, s) .
Etapa 3 Usando el procedimiento del Ejemplo 3-2, se convirtieron 7 - ( aminomet i 1 ) - 4 -bromo - 9H -carbazol - 1 - carboxamida bruta (320 mg , 0. ; 805 mmol) e Intermedio 50-4 (309 mg , 0.885 mmol) en 7- (aminometil) -4- (2-metil-3- ( 1 - oxo i so indol in - 2 -i 1 ) f eni 1 ) - 9H - carbazol - 1 - carboxamida bruta como un sólido amarillo claro (aproximadamente 50% puro, 570 mg, 77%) . Se purificó una pequeña cantidad por HPLC preparativa proporcionando la sal TFA. RMN de 1H (400 MHz, DMS0-d6) d 11.64 (1 H, s) , 8.11 (3 H, ancho) , 7.98 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 7.68 - 7.74 (2 H, m) , 7.62 (2 H, d, J=4.0 Hz) , 7.57 (1 H, dd, J=7.9, 1.1 Hz) , 7.51 (1 H, dd, J=7.8, 3.6 Hz) , 7.44 (2 H, t, J=7.6 Hz) , 7.27 (1 H, dd, J=7.6, 1.0 Hz) , 6.96 - 7.08 (3 H, m) , 4.78 - 5.00 (2 H, m) , 4.06 (2 H, d, J=5.3 Hz) , 1.76 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 483.2 (M+Na)+.
Ejemplo 34-1 Preparación de 7- (acetamidometil) -4- (2-metil-3- (1- oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida Se trató una solución de 7- (aminometil) -4- (2-metil- 3- (l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida bruta (Ejemplo 33-1, 60 mg, 0.065 mmol) y TEA (23 µ? , 0.163 mmol) en THF (1.3 mi) con anhídrido acético (7.4 µ?, 0.078 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones de efluente apropiadas se concentraron y el residuo se repartió entre NaHC03 (ac) y EtOAc . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró proporcionando 7- (acetamidometil) -4- (2-metil-3- (1- oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido blanquecino (12 mg, 36%) . R de XR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.51 (1 H, s) , 8.29 - 8.45 (1 H, m) , 8.18 (1 H, s ancho), 8.01 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 7.81 (1 H, d, J=7.5 Hz) , 7.69 (2 H, d, J=4.0 Hz), 7.60 - 7.65 (2 H, m) , 7.57 (1 H, ddd, J=7.9, 4.2, 4.0 Hz) , 7.50 (2 H, t, J=7.8 Hz), 7.34 (1 H, dd, J=7.7, 1.1 Hz) , 6.94 - 7.06 (2 H, m) , 6.87 (1 H, dd, J=8.3, 1.4 Hz) , 4.90 - 5.04 (2 H, ra), 4.35 (2 H, t, J=5.2 Hz) , 1.89 (3 H, s) , 1.84 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 503.2 (M+H)+.
Ejemplo 34-2 Preparación de 7 -( (2 -hidroxiacetamido) metil) -4- ( 2 -metil -3 -( 1- Se trató una solución de 7- (aminometil) -4- (2-metil- 3- (l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida bruta (Ejemplo 33-1, 25 mg, 0.054 mmol) , ácido glicólico (8.26 mg, 0.109 mmol), HOAT (13.30 mg, 0.098 mmol) y EDC (20.81 mg, 0.109 mmol) en acetonitrilo-THF (2:1) (5 mi) con DIEA (0.028 mi, 0.163 mmol) y se agitó a ta durante la noche. La mezcla se concentró y purificó por HPLC preparativa. Las fracciones de efluente apropiadas se concentraron proporcionando una suspensión acuosa, que se trató con NaHC03 (ac) . El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó proporcionando 7- ( (2-hidroxiacetamido)metil) - 4- (2-metil-3- (l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida (17 mg, 59%). RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) d 11.49 (1 H, s) , 8.22 - 8.28 (1 H, m) , 8.17 (1 H, s ancho), 7.97 -8.05 (1 H, m) , 7.81 (1 H, d, J=7.5 Hz) , 7.69 (2 H, d, J=3.7 Hz) , 7.54 - 7.66 (3 H, m) , 7.42 - 7.54 (2 H, m) , 7.28 - 7.38 (1 H, m) , 7.03 (1 H, d, J=7.9 Hz), 6.94 - 7.00 (1 H, m) , 6.86 - 6.94 (1 H, m) , 5.45 (1H, ancho), 4.88 - 5.05 (2 H, m) , 4.33 - 4.48 (2 H, m) , 3.88 (2 H, s) , 1.83 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 519.2 (M+H)+.
Los siguientes compuestos también se prepararon usando procedimientos mostrados en el Ejemplo 34-1, usando anhídridos de ácido o cloruros de ácido apropiados.
Ejemplo 35-1 Preparación de 7 - ( (3 - isopropilureido) metil ) -4 - (2 -metil-3 - ( 1- oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida Una solución de 7- (aminometil) -4- (2-metil-3- (1-oxoisoindolin-2 - il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 33-1, 30 mg, 0.065 mmol) y 2 - isocianatopropano (0.019 mi, 0.195 mmol) en THF (3 mi) se agitó a 40°C durante la noche. La mezcla se concentró y purificó por HPLC preparativa. Las fracciones de efluente apropiadas se concentraron y se repartieron entre EtOAc y NaHC03 (ac) . La fase orgánica se secó y se concentró proporcionando 7-((3-isopropilureido) metil ) -4- (2-metil-3- (l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido blanco (5.8 mg, 14%). RMN de XH (400 MHz, metanol-d4) d 7.84 (1 H, d, J=7.7 Hz) , 7.77 (1 H, d, J=7.5 Hz) , 7.53 - 7.63 (2 H, m) , 7.38 - 7.51 (4 H, m) , 7.30 (1 H, dd, J=7.2 , 1.7 Hz) , 6.93 -6.99 (2 H, m) , 6.85 (1 H, dd, J=8.3, 1.4 Hz) , 4.79 - 4.91 (2 H, m) , 4.33 (2 H, s) , 3.69 - 3.78 (1 H, m) , 1.79 (3 H, s) , 1.03 (6 H, d, J=6.4 Hz) . Espectro de masas m/z 546.3 (M+H)+.
Ejemplo 36-1 Preparación de 4- (2-metil-3- (l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -7- Se trató una solución de 7- (aminometil) -4- (2-metil- 3- (l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 33-1, 60 mg, 0.065 mmol) y TEA (23 µ?, 0.163 mmol) en THF (1.3 mi) con cloruro de metanosulfonilo (5.6 ul, 0.072 nnol) y la mezcla se agitó a ta durante la noche. La mezcla se concentró y purificó por HPLC preparativa. Las fracciones de efluente apropiadas se concentraron y se repartieron entre EtQAc y NaHC03 (ac) . La fase orgánica se secó y se concentró, y el residuo se purificó otra vez por cromatografía en columna (eluyendo can un gradiente de 40:60 de hexano-EtQAc hasta EtQAc) proporcionando 4- (2-metil-3- (l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -7- (metilsulfonanddcmetil) -9H-carbazol-l-carboxamida coo un sólido blanquecino (7 mg, 18%) . RMN de 1H (400 MHz, DMSO-dg) d 11.57 (1 H, s) , 8.19 (1 H, s ancho), 8.02 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.81 (1 H, d, J=7.7 Hz) , 7.73 (1 H, s) , 7.69 (2 H, d, J=3.7 Hz), 7.61 - 7.65 (1 H, m) , 7.54 - 7.61 (2 H, m) , 7.51 (2 H, t, J=7.7 Hz) , 7.35 (1 H, dd, J=7.5, 1.1 Hz) , 7.00 - 7.08 (2 H, m) , 6.93 - 6.99 (1 H, m), 4.88 - 5.05 (2 H, m) , 4.26 (2 H, d, J=5.9 Hz) , 2.87 (3 H, s) , 1.84 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 539.2 (M+H)+.
Ejemplo 37-1 Preparación de 4- (2-metil-3- (l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -7- ( (2-oxopirrolidin-l-il) metil) -9H-carbazol-l-carboxamida Se trató una solución de 7 - ( aminomet i 1 ) - 4 - ( 2 - metil-3- (1- oxoi soindo1 in- 2 -il)fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 33 -1, 80 mg , 0.087 mmol) en THF (3 mi) con DIEA (0.030 ral, 0.174 mmol) y una solución de cloruro de 4 -bromobutanoi lo (10 µ? , 0.087 mmol) en DCM (1 mi) y la mezcla se agitó a ta durante 35 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc , se lavó con NaHC03 (ac) y salmuera y se secó y concentró. El residuo se disolvió en THF (6 mi) y se trató con hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 24.32 mg, 0.608 mmol) . La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 2 h, luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se secó y se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa proporcionando 4- (2-metil-3- ( 1 -oxoi soindol in- 2 -il)fenil)-7-( ( 2 - oxopi rrol idin- 1 - i 1 ) metil) - 9H-carbazol - 1 - carboxamida como un sólido blanco (2 mg , 3%) . RMN de 1li (400 MHz , DMS0-d6) d 11.44 (1 H, s), 8.11 (1 H, s ancho), 7.95 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.73 (1 H, d, J=7.5 Hz) , 7.62 (2 H, d, J=3.7 Hz) , 7.46 - 7.57 (3 H, m) , 7.42 (2 H, t, J=7.7 Hz), 7.23 - 7.29 (1 H, m) , 6.90 - 6.99 (2 H, m) , 6.74 (1 H, dd, J=8.1, 1.5 Hz) , 4.79 - 5.00 (2 H, m), 4.25 - 4.51 (2 H, m) , 3.11 - 3.22 (2 H, m) , 2.19 - 2.29 (2 H, m) , 1.80 - 1.93 (2 H, m) , 1.77 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 529.2 (M+H)+.
Ejemplo 38-1 Preparación de 7- (acetamidometil) -4- (2-metil-3- (6-metil-l- oxoisoindolin-2-il) fenil) - 9H-carbazol - l-carboxamida Etapa 1 Se trató una suspensión de 7- (aminometil) - 4-bromo-9H-carbazol-l-carboxamida (preparada de acuerdo con la Etapa 2 del Ejemplo 33-1, 168 mg, 0.528 mmol) y TEA (0.184 mi, 1.320 mmol) en THF (18 mi) con anhídrido acético (0.080 mi, 0.845 mmol) . La mezcla se agitó a ta durante 2 h, luego se repartió entre EtOAc y ácido clorhídrico 1 M. La fase orgánica se lavó con NaHC03 (ac) y salmuera, se secó y se concentró proporcionando 7- (acetamidometil) -4-bromo-9H- carbazol-l-carboxamida como un sólido blanquecino. Espectro de masas m/z 359.9 (M+H)+.
Etapa 2 Usando el procedimiento del Ejemplo 3-2, se convirtieron 7- (acetamidometil) -4-bromo-9H-carbazol-l- carboxamida (25 mg, 0.069 mmol) y Intermedio 50-8 (30.3 mg, 0.083 mmol) en 7- (acetamidometil) -4- (2-metil-3- (6-metil-l- oxoisoindolin-2-il) fenil) - 9H-carbazol -l-carboxamida, obtenida como un sólido blanco (19 mg, 52%) RMN de 1H (400 MHz, D SO- d6) d 11.51 (1 H, s) , 8.36 (1 H, t, J=5.8 Hz) , 8.18 (1 H, s ancho) , 8.01 (1 H, d, J=7.7 Hz) , 7.54 - 7.66 (4 H, m) , 7.49 (3 H, t, J=7.6 Hz) , 7.33 (1 H , dd, J=7.7, 1.1 Hz) , 6.93 -7.07 (2 H, m) , 6.87 (1 H, dd, J=8.1, 1.3 Hz) , 4.83 - 4.99 (2 H, m) , 4.27 - 4.43 (2 H, m) , 2.44 (3 H, s) , 1.89 (3 H, s) , 1.83 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 517.2 (M+H)+.
Los siguientes compuestos también se prepararon usando procedimientos mostrados en el Ejemplo 38-1 y procedimientos similares, usando los materiales de partida mostrados en lugar del Intermedio 50-8.
Material Espectro Ejemplo de partida Nombre del compuesto de masas 38-2 Intermedio 7- (acetamidometil) -4- (3- (6- 521.2 50-5 fluoro- l-oxoisoindolin-2 - (M+H) + il) -2-metilfenil) -9H- carbazol-1-carboxamida 38-3 Intermedio 7- (acetamidometil) -4- (3- (6- 534.1 50-27 fluoro-4-oxoquinazolin- (M+H) + 3 (4H) -il) -2-metilfenil) -9H- carbazol- 1-carboxamida 38-4 Intermedio 7- (acetamidometil) -4- (2- 516.1 50-24 metil-3- (4-oxoquinazolin- (M+H) + 3 (4H) -il) fenil) - 9H-carbazol- 1-carboxamida 38-5 Intermedio 7- (acetamidometil) -4- (3- (8- 534.1 50-48 fluoro-4-oxoquinazolin- (M+H)+ 3 (4H) -il) -2-metilfenil) -9H- carbazol-1-carboxamida 38-6 Intermedio 7- (acetamidometil) -4- (3- (8- 546.1 50-51 metoxi-4-oxoquinazolin- (M+H) + 3 (4H) -il) -2-metilfenil) -9H- carbazol-1-carboxamida Ejemplo 39-1 Preparación de 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2-metilfenil) -7- (piperidin-1- ilmetil) - 9H-carbazol - 1-carboxamida Etapa 1 Se trató una solución de 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2-metilfenil) -7- (hidroximetil ) -9H-carbazol-1-carboxamida (Ejemplo 31-4, 0.54 g, 1.155 mmol) en THF (38.5 mi) con 1.1, 1-tris (acetiloxi) -1, 1-dihidro-l, 2 -benziodoxol-3 -(lH)-ona (peryodinano de Dess-Martin, 0.784 g, 1.848 mmol) a ta y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se repartió entre NaHC03 (ac) y EtOAc . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se trituró con metanol y el sólido se recogió por filtración y se secó proporcionando 4- (3- (4 -fluorobenzamido) -2-metilfenil) -7-formil-9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido naranja (458 mg, 85%). RMN de 1H (400 Hz, DMSO-d6) d 11.98 (1 H, s) , 10.16 (1 H, s) , 10.03 (1 H, s) , 8.23 - 8.32 (2 H, m) , 8.05 - 8.14 (3 H, m) , 7.60 (1 H, s ancho), 7.49 - 7.55 (1 H, m) , 7.39 -7.49 (2 H, m) , 7.32 - 7.39 (2 H, m) , 7.21 - 7.27 (1 H, m) , 7.09 (2 H, t, J=8.1 Hz) , 1.88 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 466.3 (M+H)+.
Etapa 2 Se trató una suspensión de 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2-metilfenil) -7-formil-9H-carbazol-l-carboxamida (30 mg, 0.064 mmol) en THF (3 mi) con piperidina (16.46 mg, 0.193 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (34.1 mg, 0.161 mmol) . La mezcla se agitó a ta durante 3.5 h, luego se trató de nuevo con más piperidina (16.5 mg, 0.193 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (20 mg) . Después de agitar durante la noche, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa proporcionando 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2-metilfenil) -7- (piperidin-l-ilmetil) -9H-carbazol-l-carboxamida (14 mg, 39%).
RMN de H (400 MHz, metanol-d4) d 8.06 (2 H, dd, J=8.7, 5.4 Hz) , 7.98 (1 H, d, J=7.8 Hz) , 7.63 (1 H, s) , 7.52 (1 H, d, J=7.3 Hz) , 7.44 (1 H, t, J=7.8 Hz) , 7.18 - 7.31 (3 H, m) , 7.07 (2 H, d, J=7.5 Hz) , 6.96 - 7.02 (1 H, m) , 3.96 (2 H, s), 2.72 - 2.88 (4 H, m) , 1.99 (3 H, s) , 1.63 - 1.75 (4 H, m) , 1.48 - 1.60 (2 H, m) . Espectro de masas m/z 535.2 (M+H)+.
Los siguientes compuestos también se prepararon usando procedimientos mostrados en el Ejemplo 39-1, usando la amina apropiada en lugar de piperidina.
Espectro Ej emplo Nombre del compuesto de masas 39-2 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 537.1 metilfenil) -7- (morfolinometil) -9H- (M+H) + carbazol - 1 - carboxamida 39-3 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 550.1 metilfenil) -7- ( (4 -metilpiperazin- (M+H) + l-il)metil) -9H-carbazol-l- carboxamida 39-4 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 521.1 metilfenil) -7- (pirrolidin-1- (M+H) + ilmeti 1 ) - 9H- carbazol - 1 -carboxamida 39-5 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 511.0 metilfenil) -7- ( (2- (M+H)+ hidroxietilamino) metil ) -9H- carbazol - 1 - carboxamida 9--6 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 525.1 metilfenil) -7- ( (2- (M+H) + metoxietilamino) metil ) -9H- carbazol-1-carboxamida 9--7 4- (3- (4 -fluorobenzamido) -2- 537.1 metilfenil) -7- ( ( (RS) -3- (M+H) + hidroxipirrolidin-l-il) metil) -9H- carbazol- 1-carboxamida 9 -8 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 524.9 metilfenil) -7- ( ( (2- (M+H) + hidroxietil) (metil) amino) metil) - 9H-carbazol-l-carboxamida 39 -9 4- (3- (4 -fluorobenzamido) -2- 567.2 metilfenil) -7- ( ( (RS) -2- (M+H) + (hidroximetil)morfolino) metil) - 9H- carbazol-1-carboxamida 39 -10 7- (ciclobutilamino) -4- (3- (4- 507.3 fluorobenzamido) -2-metilfenil) - 9H- (M+H) + carbazol-1-carboxamida 39 -11 7- (ciclopentilamino) -4- (3- (4- 520.9 fluorobenzamido) -2-metilfenil) - 9H- (M+H) + carbazol-1-carboxamida -12 4- (3- (4 -fluorobenzamido) -2- 522.9 metilfenil) -7- (neopentilamino) -9H- (M+H) + carbazol - 1 - carboxamida -13 7- (ciclopropilmetilamino) -4- (3- (4- 506.8 fluorobenzamido) -2-metilfenil) -9H- (M+H) + carbazol - 1 - carboxamida -14 4- (3- (4 -fluorobenzamido) -2- 536.8 metilfenil) -7- (tetrahidro-2H- (M+H) + piran-4-ilamino) -9H-carbazol-l- carboxamida -15 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 546.8 metilfenil) -7- ( (1-metil-lH- (M+H) + imidazol- 2 - il ) me ilamino) -9H- carbazol - 1 - carboxamida -16 4- (3- (4 - fluorobenzamido) -2- 563.9 metilfenil) -7- ( ( 1-metilpiperidin- (M+H) + 4 - il ) metilamino) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) -17 7- (ciclopentilmetilamino) -4- (3- (4- 534.9 fluorobenzamido) -2-metilfenil) -9H- (M+H) + carbazol - 1 -carboxamida 39-18 7- (ciclohexilamino) -4- (3- (4- 534.9 fluorobenzamido) -2-metilfenil) - (M+H) + 9H-carbazol- 1-carboxamida Ejemplo 40-1 Preparación de 4- (2-fluorofenil) -7-hidroxi-9H-carbazol-l- carboxamida Etapa 1 Se trató una solución de 4- (2-fluorofen 7- (hidroximetil) -9H-carbazol-1-carboxamida (Ejemplo 30-1, 147 mg, 0.440 mmol) en DCM (3 mi) , acetonitrilo (5 mi) y THF (3 mi) con 1 , 1 , 1-tris (acetiloxi ) -1 , 1-dihidro-l , 2 -benziodoxol-3 -(1H) -ona (Peryodinano de Dess-Martin, 373 mg, 0.879 mmol). Después de 30 min a ta, la mezcla se diluyó con EtOAc (30 mi) , se lavó dos veces con sulfito sódico acuoso 1 M y salmuera, se secó y se concentró dando 4 - (2 -fluorofenil ) -7 -formil-9H-carbazol- 1-carboxamida como un sólido color castaño (aproximadamente 80% de pureza, 163 mg, 87%) , usada sin purificación. Espectro de masas m/z 333.1 (M+H)+.
Etapa 2 Se trató una solución de 4- (2-fluorofenil) -7-formil-9H-carbazol-l-carboxamida bruta (25.2 mg, 0.076 mmol) en metanol (2 mi) a 0°C con peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (0.039 mi, 0.379 mmol) y ácido sulfúrico (0.020 mi, 0.379 mmol) . Después de 1.5 h, se añadieron más peróxido de hidrógeno (0.100 mi) y ácido sulfúrico (0.050 mi) y la mezcla se agitó a ta durante la noche. Después de 16 h, se añadió hidróxido sódico acuoso 1 M (2 mi) y la mezcla se agitó durante 1 h. El pH se ajustó a aproximadamente 4 y el disolvente orgánico se eliminó a vacío. El residuo acuoso se diluyó con agua y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó. El residuo se purificó por HPLC preparativa proporcionando 4- (2-fluorofenil) -7-hidroxi-9H-carbazol-l-carboxamida como sólido color castaño después de liofilización (5.1 mg, 21%). R de XH (400 MHz , metanol-d4) d 7.81 (1 H, d, J=7.70 Hz) , 7.45 -7.64 (2 H, m) , 7.21 - 7.42 (2. H, m) , 7.03 (1 H, d, J=7.92 Hz) , 6.90 - 6.99 (2 H, m) , 6.45 (1 H, dd, J"=8.58, 2.20 Hz) . Espectro de masas m/z 321.0 (M+H)+.
El siguiente compuesto también se preparó usando los procedimientos mostrados en el Ejemplo 40-1, sustituyendo el Ejemplo 31-11 en lugar del Ejemplo 30-1 como material de partida : Espectro Ej emplo Nombre del compuesto de masas 40-2 7-hidroxi-4- (2-metil-3- (6-metil-l- 462.0 oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H- (M+H) + carbazol- 1-carboxamida Ejemplo 41-1 Preparación de 7 -hidroxi-4- (2 -metil-3 - ( 1-oxoisoindolin-2¦ il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida Etapa 1 Se agitó a ta una solución parcial de 4-bromo-7- (hidroximetil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 30-2, 1.00 g, 3.13 mmol) en THF (75 mi) y se trató con 1.1,1-tris (acetiloxi ) -1 , 1-dihidro-l , 2 -benziodoxol-3 - (1H) -ona (peryodinano de Dess-Martin, 1.993 g, 4.70 mmol) . Después de 45 min, la solución se diluyó con EtOAc y se lavó con sulfito sódico acuoso al 5%, NaHC03 (ac) y salmuera, luego se secó y se concentró. El residuo se trituró con metanol y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con metanol y se secó proporcionando 4-bromo-7-formil-9H-carbazol-l-carboxamida como un polvo color castaño (aproximadamente 85% de pureza, 948 mg, 81%) que se usó sin purificación. RMN de XH (400 MHz , DMS0-d6) d 12.13 (1 H, s) , 10.14 (1 H, s) , 8.80 (1 H, d, J=8.1 Hz) , 8.38 (1 H, d, J=0.9 Hz) , 8.28 (1 H, s ancho), 7.97 (1 H, d, J=8.1 Hz) , 7.83 (1 H, dd, J=8.3, 1.4 Hz) , 7.64 (1 H, s ancho), 7.54 (1 H, d, J=8.1 Hz) . Espectro de masas m/z 317, 319 (M+H)+.
Etapa 2 Usando el procedimiento del Ejemplo 3-2, se convirtieron 4-bromo-7-formil-9H-carbazol-l-carboxamida (75 mg, 0.236 mmol) y 2- (2-metil-3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil) isoindolin-l-ona (Intermedio 50-4, 83 mg, 0.236 mmol) en 7-formil-4- (2-metil-3- (l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida como un polvo gris-verde (aproximadamente 90% de pureza, 97 mg, 89%) , que se usó sin purificación posterior. Espectro de masas m/z 460.2 (M+H)+.
Etapa 3 Se trató una suspensión de 7-formil-4- (2-metil-3- (l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida (30 mg, 0.052 mmol) en metanol (1 mi) con ácido sulfúrico (4.2 µ?, 0.078 mmol) seguido por peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (0.032 mi, 0.313 mmol) y se agitó a ta durante 23 h, la mezcla se trató con hidróxido sódico acuoso 1 M (200 µ?) y se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó. El residuo se purificó por HPLC preparativa proporcionando 7-hidroxi-4- (2-metil-3- (1-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida como un polvo color castaño (3.6 mg, 15%). RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) d 7.90 (1 H, d, J=7.5 Hz) , 7.86 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 7.65 - 7.76 (2 H, m) , 7.48 - 7.63 (3 H, m) , 7.42 (1 H, d, J=6.6 Hz) , 7.03 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 6.98 (1 H, s ) , 6.92 (1 H, d, J=8.8 Hz) , 6.54 (1 Hf d, J=9.0 Hz) , 4.97 (2 H, s) , 1.94 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 448.1 (M+H)+.
Ejemplo 42-1 Preparación de etil carbonato de 8-carbamoil-5- (2- fluorofenil) -9H-carbazol-2-ilo Se añadió cloroformiato de etilo (8.19 mg, 0.075 mmol) a una solución de 4- (2 -fluorofenil) -7-hidroxi-9H- carbazol - 1-carboxamida (Ejemplo 40-1, 18.6 mg, 0.058 mmol) en piridina (1 mi) . Después de 17 h, se añadió más cloroformiato de etilo (8.19 mg, 0.075 mmol) . Después de 5 h más, se añadió más cloroformiato de etilo (0.05 mi) . Después de 15 h más, la mezcla se diluyó con EtOAc (30 mi) , se lavó con agua (10 mi) y salmuera (5 mi), se secó y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa proporcionando etil carbamato de 8-carbamoil-5- (2-fluorofenil) -9H-carbazol-2-ilo como un sólido blanco (7.0 mg, 28%). RMN de XH (400 MHz, cloroformo- d) d 10.44 (1 H, s ancho), 7.62 (1 H, dd, J=7.92, 1.98 Hz), 7.41 - 7.57 (2 H, m) , 7.20 - 7.40 (4 H, m) , 7.16 (1 H, dd, J=7.81, 1.65 Hz) , 6.79 - 6.92 (1 H, m) , 6.60 (2 H, s ancho), 4.34 (2 H, q, J=7.26 Hz) , 1.41 (3 H, t, J=7.15 Hz) . Espectro de masas m/z 393.0 (M+H)+.
Ejemplo 43-1 Preparación de morfolin-4-carboxilato de 8-carbamoil-5- (2- fluorofenil) - 9H-carbazol-2 - ilo Se añadió cloruro de morfolin-4 -carbonilo (11.29 mg, 0.075 mmol) a una solución de 4- (2-fluorofenil) -7-hidroxi-9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 40-1, 18.6 mg, 0.058 mmol) en piridina (1 mi) . Después de 22 h a ta, se añadió más cloruro de morfolin-4 -carbonilo (11.29 mg, 0.075 mmol) . Después de 15 h, la mezcla se diluyó con EtOAc (30 mi), se lavó con agua (10 mi) y salmuera (5 mi) y se secó y concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa proporcionando morfolin-4 -carboxilato de 8-carbamoil-5- (2-fluorofenil) - 9H-carbazol - 2 - ilo como un sólido blanco (7.9 mg, 27%). RMN de ?? (400 MHz, cloroformo-d) d 9.94 (1 H, s ancho), 7.41 - 7.65 (3 H, m) , 7.33 (2 H, t, J=8.14 Hz) , 7.20 (1 H, d, J=8.58 Hz), 6.92 - 7.15 (4 H, m) , 6.73 (1 H, dd, J=8.58, 1.98 Hz), 3.80 (4 H, t, J=4.62 Hz) , 3.67 - 3.76 (2 H, m) , 3.62 (2 H, s ancho) . Espectro de masas m/z 434.0 (M+H)+.
Ejemplo 44-1 Preparación de 4- (2-fluorofenil) -7-metoxi-9H-carbazol-l- carboxamida Se añadieron carbonato potásico (25.1 mg , 0.182 mmol) y yodometano (4.9 µ?, 0.079 mmol) a una solución de 4 - ( 2 - f luorofenil ) - 7 -hidroxi - 9H-carbazol -1 - carboxamida (Ejemplo 40-1, 19.4 mg , 0.061 mmol) en DMSO (1 mi) y la mezcla se agitó a ta. Después de 17 h, la mezcla se diluyó con EtOAc (30 mi) , se lavó con cloruro amónico acuoso saturado (5 mi) , agua (2x5 mi) , y salmuera (5 mi) , se secó y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa proporcionando 4- ( 2 - f luorofeni 1 ) - 7 -metoxi - 9H -carbazol - 1 - carboxamida (1.9 mg , 9%) . RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) d 10.39 (1 H, s ancho), 7.58 (1 H, d, J=7.70 Hz) , 7.44 - 7.55 (2 H, m) , 7.28 - 7.39 (2 H, m) , 7.07 - 7.22 (2 H, m) , 7.00 (1 H, d, J=2.20 Hz) , 6.65 (1 H, dd( J=8.80, 2.42 Hz), 6.57 (2 H, s ancho), 3.88 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 335.0 (M+H)+.
Ejemplo 44-2 Preparación de 7- (2-metoxietoxi) -4- (2-metil-3- (6-metil-l- oxoisoindolin-2 -il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida Una mezcla de 7-hidroxi-4- (2-metil-3- (6-metil-l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 40-2, 30 mg, 0.065 mmol) y carbonato de potasio (18 mg, 0.130 mmol) en DMF (1.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se trató con 1-bromo-2 -metoxietano (14 mg, 0.098 mmol) . La mezcla se calentó a 90°C durante 4 h, se enfrió a ta y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 7- (2-metoxietoxi) -4- (2-metil-3- (6-metil-l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-1-carboxamida como un sólido blanco (12.5 mg, 35%) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11.39 (1 H, s) , 8.17 (1 H, br . s.), 7.95 (1 H, d, J = 7.9 Hz) , 7.54 - 7.64 (3 H, m) , 7.49 (3 H, t, J = 8.0 Hz), 7.27 - 7.38 (2 H, m) , 7.00 (1 H, d, J = 7.9 Hz) , 6.91 (1 H, Hz = 8.8 d, J) , 6.59 (1 H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz) , 4.91 (2 H, d, J = 3.3 Hz) , 4.12 (2 H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz), 3.63 - 3.75 (2 H, m) , 3.33 (3 H, s) , 2.44 (3 H, s) , 1.83 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 520.1 (M+H)+.
Ejemplo 44-3 Preparación de 7- (2-hidroxietoxi) -4- (2-metil-3- (6-metil-l- oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida Una mezcla de 7-hidroxi-4- (2-metil~3- (6-metil-l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 40-2, 30 mg, 0.065 mmol) y carbonato de potasio (36 mg, 0.260 mmol) en D F (1.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se trató con (2-bromoetoxi) ( terc-butil) dimetilsilano (62.2 mg, 0.260 mmol) y se calentó a 90°C durante 4 horas. La mezcla se filtró, el filtrado se trató con cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 1 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 7- (2-hidroxietoxi) -4- (2-metil-3- (6-metil-l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida como fuera de sólido blanco (16.5 mg, 45%) . 1H RMN (400 MHz , DMS0-d6) d 11.39 (1 H, s) , 8.17 (1 H, br . s.), 7.94 (1 H, d, J = 7.9 Hz) , 7.53 - 7.65 (3 H, m) , 7.49 (3 H, t, J = 7.8 Hz) , 7.27 - 7.39 (2 H, m) , 6.99 (1 H, d, J = 7.7 Hz) , 6.92 (1 H, Hz = 8.8 d, J) , 6.59 (1 H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz) , 4.75 - 4.98 (3 H, m) , 3.95 - 4.07 (2 H, m) , 3.69 - 3.80 (2 H, m) , 2.44 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 506.0 (M+H)+.
Ejemplo 44-4 Preparación de 7 - ( (2 ( 2-dimetil-l , 3 -dioxolan-4 - il ) metoxi) -4 - (2-metil-3- (6-metil-l-oxoisoindolin-2-il) fenil) - 9H-carbazol- 1-carboxamida racémica Una mezcla de 7-hidroxi-4- (2-metil-3- (6-metil-l-oxoisoindolin-2-il) fenil) - 9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 40-2, 50 mg, 0.108 mmol) y carbonato de potasio (30 mg, 0.217 mmol) en DMF (1.7 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se trató con 4-metilbenzenesulfonato de (4,4-dimetil-l, 3-dioxolan-2-il)metilo racémico (46.5 mg, 0.163 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 50:50 a 80:20 de EtOAc-hexano) para proporcionar 7- ( (2, 2-dimetil-l, 3 -dioxolan-4 - il) metoxi) -4- (2-metil-3- (6-metil-l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida racémica como un sólido amarillo claro (30 mg, 48%) . Espectro de masas m/z 576.1 (M+H)+.
Ejemplos 44-5 y 44-6 Preparación de 7- (2-hidroxi-3-metoxipropoxi) -4- (2-metil-3- (6-metil-l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida y 7- (3- (dimetilamino) -2-hidroxipropoxi) -4- (2-metil-3- (6-metil- l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida Una mezcla de 7 -hidroxi-4- (2-metil-3- (6-metil-l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 40-2, 30 mg, 0.065 mmol) y carbonato de potasio (36 mg, 0.260 mmol) en DMF (1.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se trató con 2 - (bromometil ) oxirano (27 mg, 0.195 mmol) . La mezcla resultante se calienta a 90°C durante 3.5 h, se enfrió a ta y se filtró. El filtrado fue tratado con metanol, se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se calentó a 90 °C durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 7- (2-hidroxi-3-metoxipropoxi) -4- (2-metil-3- (6-metil-l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 44-5, 4.7 mg, 13%). XH RMN (400 MHz , metanol-d4) d 7.83 (1 H, d, J = 7.9 Hz) , 7.72 (1 H, d, J = 0.7 Hz), 7.46 - 7.52 (4 H, m) , 7.38 - 7.45 (1 H, m) , 7.04 - 7.12 (2 H, m) , 6.99 (1 H, d, J = 8.8 Hz) , 6.70 (1 H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz) , 4.86 (2 H, d, J = 1.8 Hz) , 4.03 - 4.22 (3 H, m) , 3.53 - 3.65 (2 H, m) , 3.42 (3 H, s) , 2.50 (3 H, s), 1.93 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 550.1 (M+H)+. También se aisló 7- (3- (dimetilamino) -2-hidroxipropoxi) -4- (2-metil-3- (6-metil-l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 44-6, 2.0 mg, 5%). Espectro de masas m/z 563.1 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante los procedimientos demostrados en el ejemplo 44-2: Espectro Ej emplo Nombre del compuesto de masas 44-7 7- (fluoroetoxi) -4- (2-metil-3- (6- 508.1 metil-l-oxoisoindolin-2-il) fenil) - (M+H) + 9H-carbazol-1-carboxamida Espectro Ej emplo Nombre del compuesto de masas 40-8 7- (2-hidroxipropoxi) -4- (2-metil-3- 520.1 (6-metil-l-oxoisoindolin-2- (M+H) + il) fenil) -9H-carbazol-l- carboxamida Ejemplo 45-1 Preparación de (E) -7- ( (hidroxiimino) metil) -4- (2-metil-3- (6- metil-l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida Etapa 1 Se trató una mezcla de 4-bromo-7-formil-9H-carbazol-l-carboxamida (preparada de acuerdo con la Etapa 1 del Ejemplo 41-1, 200 mg, 0.631 mmol) y sal clorhidrato de hidroxilamina (65.7 mg, 0.946 mmol) en etanol (3 mi) con carbonato sódico acuoso 2 M (0.236 mi, 0.473 mmol) y se calentó a 80-90°C. Después de 17.5 h, la mezcla se enfrió hasta ta y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó y se concentró y el residuo se trituró con metanol, y el precipitado se recogió por filtración, se aclaró con metanol y se secó proporcionando (E) -4-bromo-7- ( (hidroxiimino)metil) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido gris-castaño (110 mg, 53%). RMN de ¾ (400 MHz, DMSO-ds) d 11.87 (1 H, s) , 11.33 (1 H, s), 8.65 (1 H, d, J=8.4 Hz) , 8.32 (1 H, s) , 8.28 (1 H, s ancho), 8.09 (1 H, s) , 7.92 (1 H, d, J=8.1 Hz) , 7.64 (1 H, s ancho), 7.58 (1 H, d, J=8.6 Hz) , 7.51 (1 H, d, J=8.1 Hz) . Espectro de masas m/z 332, 334 (M+H)+.
Etapa 2 Usando el procedimiento del Ejemplo 3-2, se convirtieron (E) -4-bromo-7- ( (hidroxiimino)metil) -9H-carbazol-l-carboxamida (82 mg, 0.247 mmol) y 6-metil-2- (2-metil-3- (4,4, 5, 5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il) fenil) isoindolin-l-ona (Intermedio 50-8, 90 mg, 0.247 mmol) en (E) -7- ( (hidroxiimino)metil) -4- (2-metil-3- (6-metil-l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido rosa pálido (52 mg, 40%). RMN de ¾ (400 MHz, metanol-dj) d 8.20 (1 H, s) , 8.00 (1 H, d, J=7.7 Hz) , 7.82 (1 H, s) , 7.70 (1 H, s) , 7.49 -7.59 (4 H, m) , 7.43 (1 H, dd, J=6.7, 2.1 Hz) , 7.31 (1 H, dd, J=8.3, 1.2 Hz), 7.11 (2 H, d, J=7.7 Hz) , 4.92 (2 H, s) , 2.40 (3 H, s) , 1.92 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 489.3 (M+H)+.
Ejemplo 46-1 Preparación de 5- (3-amino-2-metilfenil) -2- ( (2-oxopirrolidin- 1-il) metil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida Etapa 1 Se trató una solución de ácido 5 -bromo-8-carbamoil-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-carboxílico (Intermedio 49-3, 2 g, 5.93 mmol) y TEA (2.067 mi, 14.83 mmol) en THF (20 mi) con cloroformiato de isobutilo (0.810 g, 5.93 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó durante 10 min, luego se trató con una solución de sal clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (0.579 g, 5.93 mmol) en THF (2 mi) y agua (1 mi) . La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h, luego se diluyó con DCM, se lavó con MaHC03 (ac) y agua, se secó y se concentró. El residuo se trituró con DCM proporcionando 5-bromo-N2-metoxi-N2-metil-2 , 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2 , 8-dicarboxamida como un sólido amarillo claro (1.73 g, 77%) . Espectro de masas m/z 380, 382 (M+H)+.
Etapa 2 Se trató una suspensión de 5-bromo-N2-metoxi-N2-metil-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2 , 8-dicarboxamida (1.73 g, 4.55 mmol) en THF (40 mi) con hidruro de litio y aluminio (0.259 g, 6.82 mmol) en varias porciones durante 30 min a 0°C. Después de 20 min, se añadió en varias porciones más hidruro de litio y aluminio (120 mg) y la mezcla se agitó a ta durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se trató gota a gota con ácido clorhídrico 0.5 M y la mezcla resultante se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con NaHC03 (ac) y agua, se secaron y se concentraron proporcionando 5 -bromo-2-formil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida como un sólido amarillo (1.31 g, 90%), se usó sin purificación posterior. Espectro de masas m/z 321, 323 (M+H)+.
Etapa 3 Se trató una solución de 5-bromo-2-formil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro- lH-carbazol-8-carboxamida bruta (1 g, 3.11 mmol) en DCM (20 mi) con acetato amónico (3.60 g, 46.7 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (0.990 g, 4.67 mmol) a ta y se agitó durante 10 min. Se añadió THF (2 mi) para intentar disolver el material de partida, pero no se observó reacción después de 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DMSO (10 mi) . Se añadió más triacetoxiborohidruro sódico (500 mg) y la mezcla se agitó a ta durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y el precipitado se separó por filtración. El filtrado se trató con hidróxido sódico acuoso 1 M y se extrajo tres veces con EtOAc . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron y se concentraron proporcionando 2- (aminometil) -5-bromo-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida como un sólido blanco (130 mg, 13%) , que se usó sin purificación posterior. Espectro de masas m/z 322, 324 (M+H)+.
Etapa 4 Se trató una suspensión de 2 - (aminometil ) - 5-bromo-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida (130 mg, 0.403 mmol) y TEA (0.067 mi, 0.484 mmol) en THF (2 mi) con cloruro de 4 -bromobutanoilo (74.8 mg, 0.403 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 20 min, se diluyó con DCM, se lavó con NaHC03 (ac) , se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc) proporcionando 5-bromo-2- ( (4 -bromobutanamido) metil) -2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida como un sólido blanco (80 mg, 42%). Espectro de masas m/z 470, 472, 474 (M+H)+.
Etapa 5 Se trató una solución de 5-bromo-2- ( (4-bromobutanamido) metil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida (80 mg, 0.170 mmol) en DMF (1 mi) con NaH (60% en aceite mineral, se lavó previamente con hexano, 34 mg, 0.849 mmol) . La mezcla se agitó a ta durante 30 min, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secaron y se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con hidróxido amónico acuoso al 5%-metanol-DCM) proporcionando 5-bromo-2- ( (2 -oxopirrolidin-1- il ) metil) -2, 3,4, 9-tetrahidro- lH-carbazol-8 -carboxamida como un sólido amarillo claro, se usó sin purificación posterior (40 mg, 60%). Espectro de masas m/z 390, 392 (M+H)+.
Etapa 6 Usando el procedimiento del Ejemplo 3-2, se convirtieron 5-bromo-2 - ( (2 -oxopi rolidin- 1- il) metil ) -2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida (40 mg, 0.102 mmol) e Intermedio 50-1 (22.4 mg, 0.102 mmol) en 5- (3-amino-2-metilfenil) -2- ( (2-oxopirrolidin- 1-il) metil) -2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida como un sólido blanco (2 mg, 5%). RM de ¾ (400 MHz , metanol-d4) d 7.51 - 7.56 (1 H, m) , 6.94 - 7.01 (1 H, m) , 6.72 - 6.81 (2 H, m) , 6.57 (1 H, t, J=6.59 Hz) , 3.44 - 3.53 (2 H, m) , 3.28 - 3.32 (7 H, m) , 2.84 (1 H, ddf J-=16.70, 4.83 Hz) , 2.36 - 2.40 (3 H, m) , 2.11 -2.22 (1 H, m) , 1.96 - 2.10 (4 H, m) , 1.77 - 1.85 (3 H, m) , 1.65 (1 H, sextuplete) , 1.20 - 1.37 (2 H, m) . Espectro de masas m/z 417.3 (M+H)+.
Ejemplo 47-1 Preparación de 5- (2-fluorofenil) -2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH- carbazol-8-carboxamida Etapa 1 Una mezcla de 2 -amino-4 -bromobenzoato de metilo (3.06 g, 13.3 mmol) , ácido 2-fluorofenilborónico (2.23 g, 16.0 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (1.54 g, 1.33 mmol) y carbonato sódico acuoso 1 M (16.6 mi, 16.6 mmol) en 1 , 2 -dimetoxietano (66.5 mi) se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta ta, se filtró a través de una almohadilla de Celite y los sólidos se aclararon con EtOAc . El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de hexano hasta hexano-EtOAc 90:10) proporcionando 3-amino-2 ' -fluorobifenil-4-carboxilato de metilo (2.63 g, 81 %) como un sólido blanco.
RM de XH (400 MHz, cloroformo-d) d 7.90 (d, J = 8.25 Hz , 1H) , 7.38-7.46 (m, 1H) , 7.27-7.35 (m, 1H) , 7.08-7.22 (m, 2H) , 6.85 (s, 1H) , 6.82 (d, J = 8.25 Hz, 1H) , 5.83 (s ancho, 1H) , 3.88 (s, 3H) . Espectro de masas m/z 246.1 (M+H)+.
Etapa 2 Una solución de 3-amino-21 -fluorobifenil-4-carboxilato de metilo (0.425 g, 1.73 mmol) en hidróxido sódico acuoso 1 M (6.9 mi, 6.9 mmol) y THF (3.5 mi) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió hasta ta y se concentró casi hasta sequedad. Se añadió ácido clorhídrico 6 M (0.1 mi) a la solución a 0 °C y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó dando ácido 3-amino-21 -fluorobifenil-4-carboxílico (0.338 g, 84 %) como un sólido blanco. RM de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 7.87, d, 8.25, 1H) , 7.50 (t, J = 7.97, 1H) , 7.47-7.55 (m, 1H) , 7.25-7.36 (m, 2H) , 6.92 (s ancho, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.59 (d, J = 7.70, 1H) . Espectro de masas m/z 232.1 (M+H) +.
Etapa 3 Se trató una solución de ácido 3-amino-2'-fluorobifenil-4-carboxílico (0.104 g, 0.452 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (1.13 mi) a -10°C con una solución de nitrito sódico (0.037 g, 0.542 mmol) en agua (1.13 mi). La mezcla se mantuvo a aproximadamente 0 °C durante 30 min, luego se trató con una solución fría de cloruro de estaño (II) dihidratado (0.306 g, 1.355 mmol) en agua (1.13 mi) mientras se mantenía la temperatura de 0-3 °C. La mezcla se agitó mientras se calentaba hasta temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y éter y se secó dando ácido 21 -fluoro-3-hidrazinilbifenil -4 -carboxílico como la sal clorhidrato (0.068 g, 48 %) como un sólido blanco. RMN de XH (400 MHz, DMS0-d6) d 9.09 (s ancho, 1H) , 7.91 (d, J = 8.25 Hz, 1H) , 7.58 (t, J = 7.15 Hz, 1H) , 7.38-7.49 (m, 1H) , 7.19-7.33 (m, 3H) , 7.12 (d, J = 8.25 Hz, 1H) . Espectro de masas m/z 247.1 (M+H) +.
Etapa 4 Una solución de ácido 2'-fluoro-3-hidrazinilbifenil -4 -carboxílico (0.306 g, 1.24 mmol) y ciclohexanona (0.183 g, 1.86 mmol) en ácido acético (6.2 mi) se calentó a reflujo en nitrógeno durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta ta y se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc y ácido clorhídrico 1 M. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se trituró con EtOAc y DCM dando ácido 5- (2-fluorofenil) -2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxílico (0.132 g) como un sólido blanco. El filtrado se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de hexano hasta EtOAc-hexano 50:50) dando más producto (0.029 g, 41% total). RMN de XH (400 MHz , DMSO-d6) d 12.95 (s ancho, 1H) , 10.79 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 7.15, 1H) , 7.42-7.51 (m, 1H) , 7.24-7.34 (m, 3H) , 6.87 (d, J = 7.15, 1H) , 2.67-2.82 (m, 2H) , 1.89-2.10 (m, 2H) , 1.65-1.81 (m, 2H) , 1.44-1.63 (m, 2H) . Espectro de masas m/z 310.1 (M+H)+.
Etapa 5 Se trató una solución de ácido 5-(2-fluorofenil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxílico (0.097 g, 0.314 mmol), EDC (0.072 g, 0.376 mmol) y HOBT (0.058 g, 0.376 mmol) en THF (2.4 mi) y DCM (0.6 mi) con hidróxido amónico acuoso al 28% (0.073 mi, 1.88 mmol). La mezcla se agitó durante la noche. Se añadieron más EDC (0.072 g, 0.376 mmol), HOBT (0.058 g, 0.376 mmol) y hidróxido amónico acuoso al 28% (0.073 mi, 1.88 mmol), y la mezcla se calentó a 50°C en un tubo sellado durante 2 días. La mezcla se enfrió hasta ta, se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHC03 (ac) y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de DCM hasta DCM-metanol 98:2) dando 5- (2-fluorofenil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida (0.030 g, 30 %) como un sólido blanquecino. Espectro de masas m/z 309.0 (M+H)*.
Ejemplo 47-2 Preparación de 5- (2-fluorofenil) -3-fenoxi-2, 3,4, 9-tetrahidro- 1H-carbazol-8-carboxamida dioxaspiro [4 , 5] decan-8-ol (1.00 g, 6.32 mmol) , fenol (0.714 g, 7.59 mmol) y trifenilfosfina (1.824 g, 6.95 mmol) en DC (21.07 mi) con azodicarboxilato de diisopropilo (1.48 mi, 7.59 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 5 días. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de hexano hasta hexano-EtOAc 80:20). El producto bruto se disolvió en EtOAc y la solución se lavó dos veces con hidróxido sódico acuoso 1 M y salmuera, se secó y se concentró proporcionando 8-fenoxi- 1 , 4 -dioxaspiro [4 , 5] decano como un líquido incoloro (0.468 g, 32%). RMN de XH (500 MHz , cloroformo-d) d 7.16 -7.24 (2 H, m) , 6.81 - 6.89 (3 H, m) , 4.30 - 4.38 (1 H, m) , 3.85 - 3.93 (4 H, m) , 1.80 - 1.90 (6 H, m) , 1.50 - 1.59 (2 H, m) .
Etapa 2 Una solución de 8-fenoxi-l, 4-dioxaspiro [4 , 5] decano (0.460 g, 1.963 mmol) en THF (5.0 mi) y ácido clorhídrico 3 M (5 mi) se agitó a ta durante 2 días. La mezcla se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró proporcionando 4-fenoxiciclohexanona como un aceite incoloro (0.344 g, 92%).
RMN de XH (500 MHz, cloroformo-d) d 7.22 - 7.27 (2 H, m) , 6.87 - 6.94 (3 H, m) , 4.62 - 4.66 (1 H, m) , 2.49 - 2.68 (2 H, m) , 2.19 - 2.30 (4 H, m) , 1.96 - 2.04 (2 H, m) . Espectro de masas m/z 191.1 (M+H) + .
Etapa 3 Usando los procedimientos del Ejemplo 47-1 Etapas 4 y 5, se convirtió 4-fenoxiciclohexanona en 5-(2-fluorofenil) -3-fenoxi-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxaraida con un 2.1% de rendimiento total. RMN de 1H (500 MHz , DMSO-d6) 6 11.06 (1 H, s) , 8.13 (1 H, s ancho), 7.71 (1 H , d, J=7.1 Hz) , 7.26 - 7.53 (7 H, m) , 6.89 - 6.97 (4 H, m) , 4.65 - 4.78 (1 H, m) , 2.95 (2 H, t, J=6.3 Hz) , 2.48 (1 H, dd, 7=15.4, 3.8 Hz) , 2.24 - 2.41 (1 H, m) , 2.13 (1 H, s ancho), 1.91 - 2.04 (1 H, m) . Espectro de masas m/z 401.2 (M+H)+.
Ejemplo 47-3 (a) Preparación de 5- (2-fluorofenil) -3- (pirimidin-5-iloxi) - 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida Etapa 1 Usando el procedimiento del Ejemplo 47-1 Etapa 4, se convirtieron ácido 2 ' -fluoro-3-hidrazinilbifenil-4-carboxílico (0.190 g, 0.770 mmol) y 4-hidroxiciclohexanona (0.132 g, 1.154 mmol) en ácido 5- (2-fluorofenil) -3 -hidroxi-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxílico como un sólido amarillo claro (0.089 g, 36%). Espectro de masas m/z 326.1 (M+H)+.
Etapa 2 Se trató una solución de ácido 5- (2-fluorofenil ) -3 -hidroxi-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-8- carboxílico (0.069 g, 0.213 mraol) en DMF (1.07 mi) con cloruro amónico (0.023 g, 0.427 mmol), HOAT (0.058 g, 0.427 mmol), EDC (0.082 g, 0.427 mmol) y DIEA (0.149 mi, 0.853 mmol) y se agitó durante un fin de semana. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con ácido clorhídrico al 5%, NaHC03 (ac) , salmuera y cloruro de litio acuoso al 10%, se secó y se concentró dando 5- (2 -fluorofenil) -3 -hidroxi -2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida como una espuma amarillo claro (0.045 g, 65%). Espectro de masas m/z 325.1 (M+H)+.
Etapa 3 Usando el procedimiento del Ejemplo 47-2 Etapa 1, se convirtieron 5- (2 -fluorofenil ) -3 -hidroxi -2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida (0.099 g, 0.306 mmol) y pirimidin-5-ol (0.035 g, 0.368 mmol) en 5- (2-fluorofenil) -3- (pirimidin-5-iloxi) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida como una espuma amarillo claro (0.054 g, 34%) . Espectro de masas m/z 403.1 (M+H)+.
Ejemplo 48-1 Preparación de 4- (2-fluorofenil) -9H-carbazol-l-carboxamida Se trató una solución de 5- (2-fluorofenil) -2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida (Ejemplo 47-1, 0.024 g, 0.078 mmol) en tolueno (0.39 mi) con 2 , 3-dicloro-5 , 6-diciano-1 , -benzoquinona (0.039 g, 0.171 mmol) y la mezcla se calentó hasta reflujo. Después de 4 h, la mezcla se enfrió hasta ta. El sólido se separó por filtración y se aclaró con EtOAc. El filtrado se concentró, se diluyó con metanol y se sometió a HPLC preparativa. El efluente que contenía producto se trató con NaHC03 (ac) y se concentró. El residuo se extrajo tres veces con DCM y las fases orgánicas reunidas se secaron y se concentraron dando 4- (2-fluorofenil) -9H-carbazol-l-carboxamida (0.0045 g, 19%) como un sólido castaño claro. Espectro de masas m/z 305.0 ( +H)+.
Los siguientes compuestos también se prepararon usando procedimientos mostrados en el Ejemplo 48-1.
Material de Espectro Ejemplo partida Nombre del compuesto de masas 48-2 Ejemplo 4- (2-fluorofenil) -6-fenoxi- 397.0 47-2 9H-carbazol-1-carboxamida (M+H)+ 48-3 Ej emplo 4- (2-fluorofenil) -6- 399.0 47-3 (pirimidin-5-iloxi) -9H- (M+H)+ carbazol-1-carboxamida 48-4 Ej emplo 4- (2, 6-difluorofenil) -N7- 450.2 24-15 (tetrahidro-2H-piran-4-il) - (M+H)+ 9H-carbazol-l, 7- dicarboxamida Ejemplo 49-1 Preparación de 7- (1-hidroxiciclopropil) -4- (2-metil-3- (1· oxoisoindolin-2-il) fenil) - 9H-carbazol -1-carboxamida Etapa 1 Se trató una solución de 5-bromo-8- carbamoil-9H-carbazol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 48- 1, 0.275 g, 0.761 mmol) con isopropóxido de titanio (IV) (0.31 mi, 1.07 mmol), seguido por cloruro de etil magnesio (2 M en THF, 3.81 mi, 7.61 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 h, luego se enfrió en hielo y se trató con agua (10 mi) . Después de 30 min, el sólido se separó por filtración y se aclaró con éter (150 mi) . La fase orgánica se secó y se concentró dando 4-bromo-7- (l-hidroxiciclopropil) -9H-carbazol- 1-carboxamida como un sólido amarillo (0.220 g, 79%). RM de *H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.65 (1 H, s) , 8.52 (1 H, d, ^=8.4 Hz) , 8.25 (1 H, s ancho), 7.84 - 7.89 (2 H, m) , 7.61 (1 H, s ancho), 7.45 (1 H, d, J=8.1 Hz) , 7.13 (1 H, dd, J=8.5, 1.7 Hz) , 6.11 (1 H, s) , 1.21 - 1.27 (2 H, m) , 1.06 - 1.11 (2 H, m) .
Etapa 2 Una solución de 4 -bromo- 7- (1- hidroxiciclopropil) -9H-carbazol-l-carboxamida (0.151 g, 0.436 mmol) , terc-butilclorodimetilsilano (0.079 g, 0.524 mmol) e imidazol (0.074 g, 1.091 mmol) en DMF (2.2 mi) se agitó a ta durante 18 h. Se añadieron más terc-butilclorodimetilsilano (0.079 g, 0.524 mmol) e imidazol (0.074 g, 1.091 mmol) y se continuó agitando durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (75 mi) y se lavó siete veces con salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 90:10 a 50:50 de hexano-EtOAc) dando 4-bromo-7- (1- ( terc-butildimetilsililoxi) ciclopropil) -9H-carbazol-l-carboxamida (0.144 g, 67%) .
Etapa 3 Usando el procedimiento del Ejemplo 31-1, se convirtieron 4-bromo-7- (1- ( terc-butildimetilsililoxi ) ciclopropil) -9H-carbazol-l-carboxamida (0.059 g, 0.129 mmol) y 2 - (2 -metil -3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) isoindolin-l-ona (Intermedio 50-4, 0.054 g, 0.154 mmol) en 7-(l-(terc-butildimetilsililoxi ) ciclopropil) -4- (2-metil-3- (1-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida (0.048 g, 60%) .
Etapa 4 Se trató una solución de 7-(l-(terc-butildimetilsililoxi) ciclopropil) -4- (2-metil-3- (1-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida (0.039 g, 0.065 mmol) en THF (0.66 mi) con fluoruro de tetra-n-butilamonio (1 M en THF, 0.098 mi, 0.098 mmol). Después de 10 min, la mezcla se combinó con una mezcla idéntica realizada al 22% de la escala descrita y la mezcla se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones de efluente apropiadas se trataron con NaHC03 (ac) y se concentraron parcialmente. El residuo acuoso se extrajo tres veces con DCM y las fases orgánicas reunidas se secaron y concentraron dando 7- (1-hidroxiciclopropil) -4- (2-metil-3- (1-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido blanco (23.3 mg, 60%). RMN de 1H (500 MHz , DMSO-d6) d 11.42 (1 H, s) , 8.18 (1 H, s ancho), 7.98 (1 H, d, «J=7.7 Hz) , 7.80 (1 H, d, J=7.7 Hz) , 7.72 (1 H, s) , 7.68 (2 H, d, J=3.8 Hz), 7.60 (1 H, d, J=7.7 Hz) , 7.56 (1 H, ddd, J=7.8, 4.1, 4.0 Hz) , 7.49 (2 H, t, J=7.7 Hz) , 7.33 (1 H, d, J=7.1 Hz) , 7.01 (1 H, d, J=7.7 Hz) , 6.95 (1 H, d, J=8.2 Hz) , 6.79 (1 H, d, J=8.2 Hz) , 5.95 (1 H, s) , 4.90 - 5.02 (2 H, m) , 1.84 (3 H, s) , 1.07 - 1.15 (2 H, m) , 0.91 - 1.00 (2 H, m) . Espectro de masas m/z 488.3 (M+H)+.
Ejemplo 50-1 Preparación de 8-carbamoil-5- (2-fluorofenil) -9H-carbazol-2- ilcarbamato de bencilo Se trató una suspensión de ácido 8-carbamoil-5- ( 2 - f luorofeni 1 ) - 9H- carba zo1 - 2 - carboxí 1 i co (Ejemplo 23-2, 320 mg , 0.919 mmol) y tamices moleculares de 4Á (60 mg) en 1,4-dioxano (15 mi) a 50°C con TEA (0.316 mi, 2.269 mmol) y azida de difenilfosforilo (0.491 mi, 2.269 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante 1.5 h, seguido por adición de fenilmetanol (0.951 mi, 9.19 mmol) . La mezcla se agitó entonces a 80°C durante 18 h. Se repartió la mezcla enfriada entre EtOAc y NaHC03 (ac) . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con hexano-EtOAc 35:65) . El residuo después de concentración se suspendió en hexano y el precipitado se recogió por filtración proporcionando 8-carbamoil-5- ( 2 - f luorofeni 1 ) - 9H- carbazol - 2 - i lcarbamato de bencilo como un sólido blanquecino (400 mg , 83%) . RMN de XH (400 MHz, DMS0-d6) d 11.50 (s, 1 H) 9.83 (s, 1 H) 8.15 (s ancho, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.91 (d, J= 7.69 Hz, 1 H) 7.45 - 7.64 (m, 3 H) 7.32 - 7.46 (m, 7 H) 7.03 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 6.87 - 6.98 (m, 2 H) 5.15 (s, 2 H) . Espectro de masas m/z 454.1 (M+H)+.
Los siguientes compuestos también se prepararon usando procedimientos mostrados en el Ejemplo 50-1.
Material de Espectro Ej emplo partida Nombre del compuesto de masas Interme Ejemplo 8-carbamoil-5- (2,6- 476.1 dio 23-3 difluorofenil) -2,3,4,9- (M+H) + 50-2 (a) tetrahidro-lH-carbazol-2 - ilcarbamato de bencilo 50-3 Intermedio 5 -bromo- 8 -carbamoil - 9H- 438, 440 49-1 carbazol -2 - ilcarbamato de (M+H) + bencilo Interme Intermedio 5-bromo- 8 -carbamoil-2 , 3,4,9- 442, 444 dio 49-3 tetrahidro-lH-carbazol-2- (M+H) + 50-4 (a) ilcarbamato de bencilo Ejemplo 51-1 Preparación de 5- ( 3 -amino-2 -metilfenil) -8 -carbamoil -2 , 3 , 4 , 9- tetrahidro-lH-carbazol-2-ilcarbamato de bencilo Usando el procedimiento del Ejemplo 3-2, se convirtieron 5-bromo-8-carbamoil-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-2-ilcarbamato de bencilo (Ejemplo 50-4, 300 mg, 0.678 mmol) y 2 -metil-3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2- dioxaborolan-2-il) anilina (Intermedio 50-1, 237 mg, 1.017 mmol) en 5- (3-amino-2-metilfenil) -8-carbamoil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilcarbamato de bencilo, sal TFA, aislado como un sólido blanco después de purificación por HPLC preparativa (60 mg, 15%) . RMN de ? (400 MHz, metanol-d4) d 7.63 (1 H, dd, J=7.7, 2.9 Hz) , 7.18 - 7.46 (8 H, m) , 6.82 (1 H, dd, J=7.5, 2.8 Hz) , 5.10 (2 H, s) , 3.90 (1 H, s ancho), 3.14 (1 H, d, J=4.8 Hz) , 2.72 (1 H, s ancho), 1.77 - 2.19 (6 H, m) , 1.51 - 1.68 (1 H, m) . Espectro de masas m/z 469.3 (M+H) + .
Ejemplo 51-2 Preparación de 5- (3-amino-2-metil£enil) -8 -carbamoil - 9H- carbazol-2 -ilcarbamato de bencilo Usando el procedimiento del Ejemplo 3-2, se convirtieron 5-bromo-8-carbamoil-9H-carbazol-2-ilcarbamato de bencilo (Ejemplo 50-3, 1.00 g, 2.28 mmol) y 2-metil-3- (4,4,5, 5 -tetrametil - 1,3, 2 -dioxaborolan-2 - il) anilina (Intermedio 50-1, 638 mg, 2.74 mmol) en 5- (3-amino-2-metilfenil) -8-carbamoil-9H-carbazol-2-ilcarbamato de bencilo aislado como un sólido blanquecino después de triturar en metanol (aproximadamente 80-85% de pureza, 860 mg, 65%) . Se purificó una porción por HPLC preparativa proporcionando la sal TFA. RMN de H (400 MHz , DMS0-d6) d 11.45 (1 H, s) , 9.81 (1 H, s) , 8.13 (1 H, s ancho), 7.95 (1 H, s) , 7.89 (1 H, d, J=7.5 Hz) , 7.29 - 7.51 (6 H, m) , 7.25 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 7.16 (1 H, d, J=7.5 Hz), 6.81 - 6.96 (3 H, m) , 6.65 (1 H, d, J=8.8 Hz) , 5.14 (2 H, s) , 1.83 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 465.1 (M+H)+.
Ejemplo 51-3 Preparación de 8-carbamoil-5- (2-metil-3- (l-oxoisoindolin-2- il) fenil) -9H-carbazol-2-ilcarbamato de bencilo Usando el procedimiento del Ejemplo 31-1, se convirtieron 5-bromo-8-carbamoil-9H-carbazol-2-ilcarbamato de bencilo (Ejemplo 50-3, 400 mg, 0.913 mmol) y 2 - ( 2 -metil - 3 - (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il) fenil) isoindolin-1-ona (Intermedio 50-4, 414 mg, 1.19 mmol) en 8-carbamoil-5- (2-metil-3- (l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-2-ilcarbamato de bencilo como un sólido blanco (90% de pureza, 530 mg, 90%). RMN de XH (400 MHz, cloroformo-d) d 10.58 (1 H, s) , 7.96 (1 H, d, J=7.91 Hz) , 7.85 (1 H, s ancho), 7.61 (2 H, d, J=7.47 Hz) , 7.54 (2 H, d, J=4.83 Hz) , 7.33 - 7.45 (7 H, m) , 7.06 (2 H, dd, J=12.42, 8.13 Hz) , 6.93 (1 H, s) , 6.84 - 6.88 (1 H, m) , 5.22 (2 H, s) , 4.82 (2 H, s) , 1.94 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 581.3 (M+H)+.
El siguiente compuesto también se preparó usando procedimientos mostrados en el Ejemplo 51-3, usando el Intermedio 50-15 en lugar del Intermedio 50-4.
Ejemplo 52-1 Se trató una mezcla de 5- (3-amino-2-metilfenil) -8- carbamoil-9H-carbazol-2-ilcarbamato de bencilo (Ejemplo 51-2, 100 mg, 0.215 mmol), ácido 5-fluoropicolínico (45.6 mg, 0.323 mmol) , HOAT (44.0 mg, 0.323 mmol) y EDC (83 mg, 0.431 mmol) en DCM-THF (80:20, 12 mi) con DIEA (0.150 ml , 0.861 mmol) y la solución se agitó a ta durante la noche. La mezcla se concentró y purificó por HPLC preparativa proporcionando 8-carbamoil-5- (3- (5-fluoropicolinamido) -2-metilfenil) -9H-carbazol-2-ilcarbamato de bencilo como un sólido blanco (47 mg, 36%). RMN de XH (400 MHz , DMS0-d6) d 11.48 (1 H, s) , 10.41 (1 H, s) , 9.83 (1 H, s) , 8.74 (1 H, d, J=3.0 Hz) , 8.27 (1 H, dd, J=8.8, 4.8 Hz) , 8.09 - 8.21 (1 H, m) , 7.96 - 8.03 (2 H, m) , 7.94 (1 H, d, J=7.8 Hz) , 7.85 (1 H, d, J=7.5 Hz) , 7.29 -7.51 (7 H, m) , 7.15 - 7.21 (1 H, m) , 6.91 - 6.98 (2 H, m) , 6.79 (1 H, d, J=8.8 Hz) , 5.16 (2 H, s) , 1.96 (3 H, s) .
Espectro de masas m/z 588.1 (M+H)+.
Ejemplo 52-2 Preparación de 8-carbamoil-5- (2-metil-3- (picolinamido) fenil) - Una solución de 5- (3-amino-2-metilfenil) -8-carbamoil-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilcarbamato de bencilo, sal TFA (Ejemplo 51-1, 55 mg, 0.094 mmol), TEA (0.066 ml, 0.472 mmol) y sal clorhidrato de cloruro de picolinoilo (50.4 mg, 0.283 mmol) en DCM (8 ml) se agitó a ta durante la noche. La mezcla se concentró y purificó por HPLC preparativa proporcionando 8-carbamoil-5- (2-metil-3- (picolinamido) fenil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilcarbamato de bencilo, aislado como la sal TFA, como un sólido blanco (26 mg, 39%) . RM de ?? (400 MHz , metanol-d4) d 8.59 (1 H, t, J=4.8 Hz) , 8.14 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.89 - 7.99 (1 H, m) , 7.85 (1 H, dd, J=9.9, 8.1 Hz) , 7.50 (2 H, dd, J=7.7, 2.0 Hz) , 7.11 - 7.32 (6 H, m) , 7.01 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 6.74 (1 H, d, J=7.5 Hz) , 4.96 (2 H, s) , 3.68 - 3.87 (1 H, m) , 2.96 - 3.10 (1 H, m) , 2.49 - 2.66 (1 H, m) , 1.82 -2.11 (5 H, m) , 1.73 (1 H, s ancho), 1.34 - 1.62 (1 H, m) . Espectro de masas m/z 575.1 (M+H)+.
Los siguientes compuestos también se prepararon usando procedimientos mostrados en los Ejemplos 52-1 y 52-2, usando el ácido carboxílico o cloruro de ácido carboxílico apropiado .
Espectro Ej emplo/Interme Nombre del compuesto de masas dio 52-3 8-carbamoil-5- (3- (4- 585.4 fluorobenzamido) -2- (M-H) " metilfenil) -9H-carbazol-2- ilcarbamato de bencilo 52-4 8-carbamoil-5- (2-metil-3- 570.0 (picolinamido) fenil) -9H-carbazol-2- (M+H) + ilcarbamato de bencilo (preparado como la sal TFA) Interme8-carbamoil-5- (3- (4- 591.3 dio 52-5 fluorobenzamido) -2-metilfenil) - (M+H) + 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2- ilcarbamato de bencilo Interme8-carbamoil-5- (2-metil-3- (1-metil- 573.4 dio 52-6 lH-imidazol-2-carboxamido) fenil) -9H- (M+H) + carbazol-2 -ilcarbamato de bencilo Ejemplo 53-1 Preparación de 5- (2 , 6-difluorofenil) -2-ureido--2,3,4,9- tetrahidro- lH-carbazol -8 -carboxamida Una solución de ácido 8-carbamoil-5- (2 , 6-difluorofenil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-carboxílico (Ejemplo 23-3, 30 mg, 0.081 mmol) , fosforazidato de difenilo (55.7 mg, 0.203 mmol) y TEA (0.028 mi, 0.203 mmol) en 1,4-dioxano (2 mi) se calentó a 50°C durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta ta y se trató con hidróxido amónico acuoso al 28% (2 ral) . Después de 20 min la mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó y se concentró, y el residuo se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones de efluente apropiadas se basificaron con hidróxido sódico acuoso 1 M y se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron y se concentraron proporcionando 5- (2 , 6-difluorofenil) -2-ureido-2 , 3,4, 9-tetrahidro- 1H-carbazol-8-carboxamida como un sólido blanco (9 mg, 28%) . RMN de ? (400 MHz, metanol-d4) d 1.60 - 1.72 (m, 1 H) 1.79 - 1.89 (m, 1 H) 2.13 - 2.32 (m, 2 H) 2.68 (dd, .7=16.48, 7.25 Hz, 1 H) 3.13 (dd, J=16.70, 5.27 Hz, 1 H) 3.98 - 4.09 (m, J=6.15 Hz, 1 H) 4.58 (s, 1 H) 6.91 (d, «7=7.91 Hz, 1 H) 7.05 (t, J=8.13 Hz, 2 H) 7.38 - 7.50 (m, 1 H) 7.60 (d, J=7.91 Hz, 1 H) . Espectro de masas m/z 385.1 (M+H)+.
Ejemplo 54-1 Preparación de 7-amino-4- (2-fluorofenil) -9H-carbazol-l- carboxamida Se trató una mezcla de 8-carbamoil-5- (2-fluorofenil) -9H-carbazol-2-ilcarbamato de bencilo (Ejemplo 50-1, 400 mg, 0.882 mmol) , paladio al 10% sobre carbón (94 mg, 0.088 mmol) y formiato amónico (334 mg, 5.29 mmol) en metanol (20 mi) a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta ta, se diluyó con metanol y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró dando 7-amino-4- (2-fluorofenil) -9H-carbazol-l-carboxamida con rendimiento cuantitativo. RMN de 1H (400 MHz, DMS0-d6) d 11.07 (s, 1 H) 8.11 (s ancho, 1 H) 7.78 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=2.01 Hz, 2 H) 7.35 - 7.47 (m, 3 H) 6.93 (d, J=7.78 Hz , 1 H) 6.79 - 6.84 (m, 1 H) 6.72 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 6.24 (dd, .7=8.41, 1.88 Hz, 1 H) 5.22 (s, 2 H) . Espectro de masas m/z 320.1 (M+H)+.
Ejemplo 54-2 Preparación de 7-amino-4-bromo-9H-carbazol-l-carboxamida Una suspensión de 5-bromo-8-carbamoil-9H-carbazol-2-ilcarbamato de bencilo (Ejemplo 50-3, 2.18 g, 4.97 mmol) en bromuro de hidrógeno (30-35% en ácido acético, 11.9 mi, 59.7 mmol) se agitó a ta durante 30 min. La mezcla se diluyó con éter (100 mi) y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó proporcionando 7 -amino-4 -bromo-9H-carbazol-l-carboxamida, sal bromhidrato, como un sólido amarillo claro (2.20 g) . RMN de ?? (400 MHz, DMSO-d6) d 12.02 (1 H, s) , 8.69 (1 H, d, J=8.5 Hz) , 8.28 (1 H, s ancho), 7.91 (1 H, d, J=8.0 Hz) , 7.84 (1 H, d, J=1.8 Hz) , 7.65 (1 H, s ancho), 7.51 (1 H, d, J=8.3 Hz) , 7.25 (1 H, dd, J=8.4, 1.9 Hz) . Espectro de masas m/z 304, 306 (M+H) + . La sal se repartió entre EtOAc y NaHC03 (ac) . Se recogió sólido residual por filtración, se lavó con EtOAc y agua y se secó. La fase orgánica del filtrado se separó, se lavó con salmuera y se secó y concentró. El residuo sólido se combinó con el sólido filtrado, se disolvió en acetona, se filtró para separar el sólido sin disolver y el filtrado se concentró proporcionando 7-amino-4-bromo-9H-carbazol-l-carboxamida, sal bromhidrato, como un sólido amarillo claro (1.62 g, 96%).
Ejemplos 54-3 y 54-4 Preparación de 7-amino-4- (3- (5- terc-butil-l-oxoisoindolin-2- il) -2-metilfenil) -9H-carbazol-l-carboxamida y 7-amino-6-bromo-4- (3- (5- terc-butil-l-oxoisoindolin-2-il) -2 -metilfenil ) - 9H-carbazol- 1-carboxamida Una solución de 5- (3- (5- terc-butil - 1-oxoisoindolin-2-il) -2-metilfenil) -8-carbamoil-9H-carbazol-2-ilcarbamato de bencilo (Ejemplo 51-4, 65 mg, 0.102 mmol) en bromuro de hidrógeno (30-35% en ácido acético, 5 mi , 27.6 mmol) se agitó a ta durante 1.5 h. La mezcla se diluyó con DCM y se concentró. El residuo se disolvió en DCM que contenía una pequeña cantidad de metanol y la solución se mezcló con hidróxido sódico acuoso 1 M. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se concentró y el residuo se trituró con hexano. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 97:2.7:0.3 hasta 90:9:1 de DCM-metanol-hidróxido amónico acuoso al 28%) proporcionando 7-amino-4- (3- (5- erc-butil-l-oxoisoindolin-2-il) -2-metilfenil) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido blanco (Ejemplo 54-3, 45 mg, 88%) como un sólido blanco. RM de H (400 MHz, cloroformo-d) 8 10.32 (1 H, s) , 7.89 (1 H, d, J=8.35 Hz) , 7.57 (1 H, d, J=7.91 Hz) , 7.49 - 7.55 (2 H, m) , 7.35 - 7.47 (3 H, m) , 7.04 (1 H, d, J=7.47 Hz) , 6.93 (1 H, d, J=8.35 Hz) , 6.74 (1 H, d, J=1.76 Hz) , 6.46 (1 H, dd, J=8.57, 1.98 Hz) , 4.79 (2 H, d, J=2.20 Hz) , 3.84 (2 H, s ancho), 1.96 (3 H, s) , 1.40 (9 H, s) . Espectro de masas m/z 503.3 (M+H) + . También se obtuvo 7-amino-6-bromo-4- (3- (5- erc-butil-1-oxoisoindolin-2-il) -2-metilfenil) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido blanco (Ejemplo 54-4, 5 mg, 8%) . RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) d 10.34 (1 H, s) , 7.89 (1 H, d, J=7.91 Hz) , 7.53 - 7.59 (3 H, m) , 7.44 - 7.48 (2 H, m) , 7.35 (1 H, dd, J=5.71, 3.08 Hz) , 7.05 - 7.08 (2 H, m) , 6.84 (1 H, s) , 4.83 (2 H, s), 4.22 (2 H, s ancho), 1.95 (3 H, s) , 1.40 (9 H, s) . Espectro de masas m/z 581, 583 (M+H)+.
Ejemplo 54-5, 54-6 y 54-7 Preparación de 7-amino-4- (3- (4-fluorobenzamido) -2-metilfenil ) -9H-carbazol-l-carboxamida, 7- (bencilamino) -4- (3-(4-fluorobenzamido) -2-metilfenil) -9H-carbazol-l-carboxamida y 7- (dibencilamino) -4- (3- (4-fluorobenzamido) -2-metilfenil) -9H- carbazol-1-carboxamida Usando el procedimiento de los Ejemplos 54-3 y 54-4, se convirtió 8-carbamoil-5- (3- (4-fluorobenzamido) -2- metilfenil) -9H-carbazol-2-ilcarbamato de bencilo (Ejemplo 52-3, 720 mg, 1.227 mmol) en 7-amino-4- (3- (4-fluorobenzamido) -2-metilfenil) -9H-carbazol-l-carboxamida, se purificó por HPLC preparativa y se convirtió en la base libre (Ejemplo 54-5, 330 mg, 59%). RMN de H (400 MHz, DMS0-d6) d 11.02 (1 H, s) , 10.10 (1 H, s) , 8.00 - 8.17 (3 H, m) , 7.77 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 7.43 - 7.48 (1 H, m) , 7.29 - 7.42 (4 H, m) , 7.17 (1 H, d, J=6.6 Hz) , 6.73 - 6.86 (2 H, m) , 6.60 (1 H, d, J=8.8 Hz) , 6.21 (1 H, dd, J=8.6, 2.0 Hz) , 5.17 (2 H, s) , 1.90 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 453.0 ( +H) + . También se obtuvo 7- (bencilamino) -4- (3- (4-fluorobenzamido) -2 -metilfenil ) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 54-6, 4.1 mg, 0.6%). RMN de H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.08 (1 H, s ancho), 10.09 (1 H, s) , 8.02 - 8.12 (3 H, m) , 7.79 (1 H, d, J=7.5 Hz) , 7.43 - 7.48 (1 H, m) , 7.25 - 7.41 (8 H, m) , 7.18 - 7.24 (1 H, m) , 7.16 (1 H, d, J=6.2 Hz) , 6.84 (2 H, d, J=7.9 Hz) , 6.61 (1 H, d, J=8.3 Hz) , 6.28 - 6.36 (1 H, m) , 4.29 (2 H, s) , 1.89 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 543.0 (M+H) + . También se obtuvo 7- (dibencilamino) -4- (3- (4-fluorobenzamido) -2-metilfenil) -9H-carbazol-1-carboxamida (Ejemplo 54-7, 4.2 mg, 0.5%). RMN de ?? (400 MHz, DMSO-d6) d 11.09 (1 H, s) , 10.04 (1 H, s) , 8.05 (3 H, dd, J=8.8, 5.3 Hz) , 7.79 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 7.16 -7.45 (15 H, m) , 7.12 (1 H, d, J=6.2 Hz) , 7.04 (1 H, d, J=2.2 Hz) , 6.83 (1 H, d, J=7.5 Hz) , 6.57 (1 H, d, J=8.8 Hz) , 6.33 (1 H, dd, J=8.8, 2.2 Hz) , 4.71 (4 H, s) , 1.88 (3 H, s) .
Espectro de masas m/z 633.1 (M+H)+.
Los siguientes compuestos también se prepararon usando procedimientos mostrados en los Ejemplos 54-1 a 54-7.
Material Espectro Ejemplo de Nombre del compuesto de masas partida 54-8 Ej emplo 7 -amino-4 - ( 2 -meti1-3 - 436.1 52-4 (picolinamido) fenil) -9H- (M+H) + carbazol - 1 -carboxamida (preparada como la sal bis TFA) 54-9 Ejemplo 2-amino-5- (3- (4- 457.2 52-5 fluorobenzamido) -2-metilfenil) - (M+H) + 2,3,4, 9- tetrahidro-lH-carbazol- 8 -carboxamida (preparada como la sal TFA) 54-10 Ejemplo 7-amino-4- (3-amino-2- 331.2 51-2 metilfenil) -9H-carbazol-l- (M+H) + carboxamida 54-11 Ej emplo 7 -amino-4- (3- (5- 450.0 52-1 fluoropicolinamido) -2- (M+H) + metilfenil) -9H-carbazol-l- carboxamida -12 Ej emplo 7- (bencilamino) -4- (3- (5- 544.0 52-1 fluoropicolinamido) -2- (M+H) + metilfenil) -9H-carbazol-l- carboxamida -13 Ejemplo 2-amino-5- (2-metil-3- 440.1 52-2 (picolinamido) fenil) -2,3,4,9- (M+H) + tetrahidro-lH-carbazol-8- carboxamida (preparada como la sal bis TFA) -14 Ej emplo 7-amino-4- (2-metil-3- (1- 447.2 51-3 oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H- (M+H) + carbazol - 1 -carboxamida -15 Ej emplo 7-amino-4- (2-metil-3- (1-metil- 439.2 52-6 lH-imidazol-2- (M+H) + carboxamido) fenil) -9H-carbazol- 1-carboxamida -16 Ejemplo 2-amino-5- (2, 6 -difluorofenil ) - 342.1 50-2 (a) 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol- (M+H) + 8 -carboxamida Ejemplo 55-1 Preparación de 4- (2-fluorofenil) -7- (4-metilpiperazin-l-il) - 9H-carbazol-1-carboxamida Una mezcla de 7-amino-4- (2-fluorofenil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 54-1, 30 mg, 0.094 mmol) , sal clorhidrato de 2-cloro-N- (2-cloroetil) -N-metiletanamina (27.1 mg, 0.141 mmol) y carbonato sódico (49.8 mg, 0.470 mmol) en terc-butanol (2 mi) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió hasta ta y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa proporcionando 4- (2-fluorofenil) -7- (4-metilpiperazin-l-il) -9H-carbazol-l-carboxamida, sal TFA, como un sólido amarillo claro (11 mg, 20%). RMN de ½ (400 MHz , DMSO-d6) d 11.28 (s, 1 H) 8.13 (s ancho, 1 H) 7.85 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.41 - 7.59 (m, 3 H) 7.30 - 7.41 (m, 2 H) 7.25 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=0.88 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 3.70 -3.82 (m, 2 H) 3.43 - 3.52 (m, 2 H) 3.08 - 3.19 (m, 2 H) 2.86 - 2.99 (m, 2 H) 2.80 (s, 3 H) . Espectro de masas m/z 403.2 (M+H) + .
Los siguientes compuestos también se prepararon usando procedimientos mostrados en el Ejemplo 55-1, usando (en el caso del Ejemplo 55-2) l-cloro-2- (2-cloroetoxi) etano en lugar de sal clorhidrato de 2-cloro-N- (2-cloroetil) -timetiletanamina . 9H-carbazol - 1-carboxamida Se trató una suspensión de 7-amino-4- (2- fluorofenil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 54-1, 36 mg, 0.113 mmol) en 2-propanol (1.0 mi) -con vinilsulfonileteno (20 µ?, 0.199 mmol) a ta. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 26 h. La mezcla se enfrió hasta ta, se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa proporcionando 4- (2-fluorofenil) -7- (1, 1-dioxotiomorfolino) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido amarillo (14 mg, 28%). RMN de XH (400 MHz, DMS0-d6) d 11.26 (1 H, s) , 8.17 (1 H, s ancho), 7.90 (1 H, d, .7=7.9 Hz) , 7.47 - 7.62 (3 H, m) , 7.37 - 7.46 (2 H, m) , 7.35 (1 H, d, J=1.8 Hz) , 7.01 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 6.93 (1 H, d, J=8.3 Hz) , 6.74 (1 H, dd, J=9.0, 2.4 Hz) , 3.77 - 3.81 (4 H, m) , 3.08 - 3.19 (4 H, m) . Espectro de masas m/z 438.1 (M+H)+.
El siguiente compuesto también se preparó usando procedimientos mostrados en el Ejemplo 56-1, usando el Ejemplo 54-5 en lugar del Ejemplo 54-1 como material de partida .
Espectro Ej emplo Nombre del compuesto de masas 56-2 4- (3- (4 - fluorobenzamido) -2- 571.3 metilfenil) -7- (1.1-dioxotiomorfolino) - (M-H) " 9H-carbazol - 1 -carboxamida Ejemplo 57-1 Preparación de 7 -acetamido-4 - (2-fluorofenil) -9H-carbazol-l- carboxamida Se trató una solución de 7 - amino - 4 - ( 2 -f luorofeni 1 )- 9H - carba zol - 1 - carboxamida (Ejemplo 54-1, 25 mg, 0.078 mmol) y TEA (0.022 mi, 0.157 mmol) en DCM-THF (2:1, 3 mi) con cloruro de acetilo (6.7 µ? , 0.094 mmol) . La mezcla se agitó a ta durante 1 h, luego se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa proporcionando 7 - acetamido - 4 - ( 2 -f luorof enil )- 9H-carbazol - 1 -carboxamida , sal TFA, como un sólido blanco (13 mg, 45%) . RMN de H (400 MHz, metanol-d4) d 7.95 (s, 1 H) 7.79 (d, .7=7.91 Hz, 1 H) 7.36 - 7.53 (m, 2 H) 7.13 - 7.33 (m, 2 H) 6.98 (d, J"=7.69 Hz, 2 H) 6.85 (d, J=10.33 Hz , 1 H) 2.05 (s, 3 H) . Espectro de masas m/ z 360.3 (M+H)+.
Ejemplo 57-2 Preparación de 7 - ( 2 - (dimetilamino) acetamido) -4 - ( 3 - (4 - fluorobenzamido) -2-metilfenil) -9H-carbazol-l-carboxamida Una solución de 7 - araino - 4 - ( 3 - ( 4 -f luorobenzamido) - 2 -met i 1 feni 1 ) - 9H- carbazol - 1 -carboxamida (Ejemplo 54-5, 30 mg , 0.066 mmol) , sal clorhidrato del ácido 2 - ( dimet i 1 amino ) acét i co (13.9 mg, 0.099 mmol), HOAT (18.1 mg, 0.133 mmol), EDC (31.8 mg, 0.166 mmol) y TEA (0.037 mi, 0.265 mmol) en DCM-THF (2:1, 3 mi) se agitó a ta durante la noche. La mezcla se concentró y purificó por HPLC preparativa proporcionando 7- (2- ( dimet i 1 amino ) acetamido ) - 4 - ( 3 - ( 4 - f luorobenzamido ) - 2 -met i 1 feni 1 )- 9H - carbazol - 1 - carboxami da , sal TFA, como un sólido blanco (22 mg , 50%) . RMN de XH (500 MHz , metanol-d4) d 8.02 (1 H, d, J=l.l Hz), 7.96 (2 H, dd, J=8.7, 5.4 Hz) , 7.84 (1 H , d, J=7.8 Hz), 7.42 (1 H, d, J=7.2 Hz) , 7.34 (1 H, t, J=7.6 Hz) , 7.12 - 7.21 (3 H, m) , 6.95 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.86 - 6.94 (2 H, m) , 4.04 (2 H, s), 2.91 (s, 6H), 1.90 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 538.1 (M+H)+.
Ejemplo 57-3 Preparación de 7- ( (S) -2 -aminopropanamido) -4- (3- (4- fluorobenzamido) -2-metilfenil) -9H-carbazol-l-carboxamida Una solución de 7 -amino- 4 - ( 3 - ( 4 -fluorobenzamido) - 2 -met i 1 feni 1 ) - 9H- carbazol - 1 - carboxamida (Ejemplo 54-5, 21.8 mg, 0.049 mmol), ácido (S) -2- (terc-butoxicarboni lamino) propanoico (10.6 mg, 0.056 mmol), HOBT (8.6 mg, 0.056 mmol), EDC (10.8 mg, 0.056 mmol) y DIEA (0.043 mi, 0.250 mmol) en DMF (0.675 mi) se agitó a ta durante la noche. La mezcla se concentró y se trató con TFA (0.5 mi) y DCM (0.5 mi). Después de 2 h, la solución se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa proporcionando 7 -(( S )- 2 - aminopropanamido) - 4 - (3- ( 4 - fluorobenzamido) -2 -metilfenil) -9H-carbazol-l-carboxamida, sal TFA (5.7 mg, 15%) . Espectro de masas m/z 523.9 (M+H)+.
Los siguientes compuestos también se prepararon usando procedimientos mostrados en los Ejemplos 57-1 a 57-3, usando el ácido o cloruro de ácido apropiado.
Material Espectro Ejemplo de Nombre del compuesto de masas partida 57-4 Ejemplo 2-acetamido-5- (2,6- 384.2 54-16 difluorofenil) -2,3,4,9- (M+H) + tetrahidro- 1H-carbazol- 8 - carboxamida 57-5 Ej emplo 7-acetamido-4- (3- (4- 495.2 54-5 fluorobenzamido) -2 -metilfenil ) - (M+H) + 9H-carbazol- 1-carboxamida 57-6 Ejemplo 4- (3- (4 -fluorobenzamido) -2- 558.1 54-5 metilfenil ) -7- (nicotinamido) - (M+H) + 9H-carbazol-l-carboxamida (preparada como la sal TFA) 57-7 Ejemplo 4- (3- (4 -fluorobenzamido) -2- 558.1 54-5 metilfenil) -7- (M+H) + (isonicotinamido) -9H-carbazol- 1-carboxamida (preparada como la sal TFA) -8 Ej emplo 7-(3- 552.1 54-5 (dimetilamino) propanamido) -4- (M+H)+ (3- (4-fluorobenzamido) -2- metilfenil) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) -9 Ejemplo 7- (ciclopropanocarboxamido) -4- 521.0 54-5 (3- (4-fluorobenzamido) -2- (M+H) + metilfenil) -9H-carbazol-l- carboxamida -10 Ejemplo 7-acrilamido-4- (2-fluorofenil) - 374.0 54-1 9H-carbazol - 1-carboxamida (M+H) + -11 Ej emplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 600.9 54-5 metilfenil) -7- (3- (4- (M+H) + hidroxifenil) propanamido) -9H- carbazol-1-carboxamida -12 Ej emplo 2- (8-carbamoil-5- (3- (4- 552.9 54-5 fluorobenzamido) -2 -metilfenil ) - (M+H) + 9H-carbazol-2-ilamino) -2- oxoEtOAc 7-13 Ejemplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 571.9 54-5 metilfenil) -7- (2- (piridin-4- (M+H)+ il) cetamido) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) 7-14 Ejemplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 524.9 54-5 metilfenil) -7- (3- (M+H) + hidroxipropana ido) -9H- carbazol -1-carboxamida 57-15 Ejemplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 571.9 54-5 metilfenil) -7- (2- (piridin-3- (M+H) + il) acetamido) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) 57-16 Ej emplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 608.0 54-5 metilfenil) -7- (4- (M+H) + morfolinobutanamido) -9H- carbazol- 1-carboxamida (preparada como la sal TFA) 57-17 Ejemplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 560.9 54-5 metilfenil) -7- (1-metil-lH- (M+H) + imidazol -2 -carboxamido) -9H- carbazol - 1-carboxamida (preparada como la sal TFA) 7-18 Ejemplo 4- (3- (4 -fluorobenzamido) -2- 594.0 54-5 metilfenil) -7- (3- (M+H)+ morfolinopropanamido) -9H- carbazol-1-carboxamida (preparada como la sal TFA) 7-19 Ejemplo 7- (4-clorobenzamido) -4- (3- (4- 590.9 54-5 fluorobenzamido) -2-metilfenil) - (M+H) + 9H-carbazol- 1-carboxamida 57-20 Ej emplo 7- (4-cianobenzamido) -4- (3- (4- 581.9 54-5 fluorobenzamido) -2-metilfenil) - (M+H) + 9H-carbazol-1-carboxamida 57-21 Ej emplo 7- (4- (dimetilamino) benzamido) - 599.9 54-5 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- (M+H) + metilfenil) -9H-carbazol-l- carboxamida 57-22 Ejemplo 4 - (3- (4-fluorobenzamido) -2- 586.9 54-5 metilfenil) -7- (4- (M+H) + metoxibenzamido) -9H-carbazol-l- carboxamida 57-23 Ejemplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 522.9 54-5 metilfenil) -7-isobutiramido-9H- (M+H) + carbazol - 1-carboxamida -24 Ejemplo 4- (3- (4 -fluorobenzamido) -2- 537.0 54-5 metilfenil) -7-pivalamido-9H- ( +H) + carbazol-1-carboxamida -25 Ejemplo 4- (3- (4 - fluorobenzamido) -2- 570.9 54-5 metilfenil) -7- (2- (M+H) + fenilacetamido) -9H-carbazol-l- carboxamida -26 Ej emplo N- (8-carbamoil-5- (3- (4- 564.8 54-5 fluorobenzamido) -2-metilfenil) - (M+H) + 9H-carbazol-2-il) -1,2,3- tiadiazol-4 -carboxamida -27 Ej emplo 4- (3- ( -fluorobenzamido) -2- 586.9 54-5 metilfenil) -7- (2-hidroxi-2- (M+H) + fenilacetamido) -9H-carbazol-l- carboxamida -28 Ej emplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 558.9 54-5 metilfenil) -7- (pirimidin-5- (M+H) + carboxamido) -9H-carbazol-l- carboxamida -29 Ejemplo 7- (2-cianoacetamido) -4- (3- (4- 519.9 54-5 fluorobenzamido) -2 -metilfenil) - (M+H) + 9H-carbazol - 1-carboxamida -30 Ejemplo 4- (3- (4 -fluorobenzamido) -2- 538.9 54-5 metilfenil) -7- (3- (M+H) + metoxipropanamido) -9H-carbazol- 1-carboxamida -31 Ej emplo 7- (2- (lH-tetrazol-5- 562.8 54-5 il) acetamido) -4- (3- (4- (M+H) + fluorobenzamido) -2 -metilfenil ) - 9H-carbazol - 1-carboxamida -32 Ejemplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 591.9 54-5 metilfenil) -7- (3- (2- (M+H)+ oxopirrolidin-1- il ) propanamido) -9H-carbazol-l- carboxamida -33 Ejemplo 7- (3- (lH-imidazol-1- 574.9 54-5 il) ropanamido) -4- (3- (4- (M+H) + fluorobenzamido) -2-metilfenil) - 9H-carbazol - 1-carboxamida (preparada como la sal TFA) -34 Ejemplo N- (8-carbamoil-5- (3- (4- 565.9 54-5 fluorobenzamido) -2-metilfenil) - (M+H) + 9H-carbazol -2 - il ) morfolin-2 - carboxamida (preparada como la sal TFA) -35 Ejemplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 564.0 54-5 metilfenil) -7- (piperidin-3 - (M+H) + carboxamido) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) -36 Ejemplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 564.0 54-5 metilfenil) -7- ( (R) -piperidin-2 - (M+H) + carboxamido) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) -37 Ejemplo 7- (2-aminoacetamido) -4- (3- (4- 509.9 54-5 fluorobenzamido) -2-metilfenil) - (M+H) + 9H-carbazol-1-carboxamida (preparada como la sal TFA) -38 Ejemplo 7- (3 -clorobenzamido) -4- (3- (4- 590.8 54-5 fluorobenzamido) -2-metilfenil) - (M+H) + 9H-carbazol-l-carboxamida -39 Ejemplo 7-benzamido-4- (3- (4- 556.9 54-5 fluorobenzamido) -2 -metilfenil ) - (M+H) + 9H-carbazol - 1-carboxamida -40 Ejemplo 7- (2-clorobenzamido) -4- (3- (4- 590.8 54-5 fluorobenzamido) -2 -metilfenil ) - (M+H) + 9H-carbazol-l-carboxamida --41 Ejemplo 7- (4-acetamidobenzamido) -4- (3- 613.9 54-5 (4-fluorobenzamido) -2- (M+H) + metilfenil) -9H-carbazol-l- carboxamida --42 Ej emplo 4- (3- (4 -fluorobenzamido) -2- 536.9 54-5 metilfenil) -7- (3- (M+H) + metilbutanamido) -9H-carbazol-l- carboxamida -43 Ejemplo 4- (3- (4 - fluorobenzamido) -2- 558.9 54-5 metilfenil) -7- (pirazin-2- (M+H) + carboxamido) -9H-carbazol-l- carboxamida -44 Ej emplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 557.9 54-5 metilfenil) -7- (picolinamido) - (M+H) + 9H-carbazol-l-carboxamida (preparada como la sal TFA) -45 Ejemplo N- (8-carbamoil-5- (3- (4- 563.8 54-5 fluorobenzamido) -2 -metilfenil ) - (M+H) + 9H-carbazol-2-il) tiazol-4- carboxamida -46 Ej emplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 572.9 54-5 metilfenil) -7- (2- (pirazin-2- (M+H) + il) acetamido) -9H-carbazol-l- carboxamida -47 Ejemplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 571.9 54-5 metilfenil) -7- (2- (piridin-2- (M+H) + il) acetamido) -9H-carbazol-l- carboxamida -48 Ej emplo 7-isobutiramido-4- (2-metil-3- 517.3 54-14 (l-oxoisoindolin-2-il) fenil) - (M+H) + 9H-carbazol-1-carboxamida -49 Ej emplo 4- (2-metil-3- ( 1-oxoisoindolin- 531.3 54-14 2-il) fenil) -7-pivalamido-9H- (M+H) + carbazol- 1-carboxamida -50 Ej emplo 4- (2-metil-3- (1-metil-lH- 523.4 54-15 imidazol-2-carboxamido) fenil) - (M+H) + 7-pivalamido- 9H-carbazol - 1- carboxamida (preparada como la sal TFA) -51 Ej emplo 4 -bromo-7-pivalamido- 9H- 388, 390 54-2 carbazol-1-carboxamida (M+H) + -52 Ejemplo -bromo-7- 372, 374 54-2 (ciclopropanocarboxamido) -9H- (M+H) + carbazol- 1-carboxamida Ejemplo 58-1 Preparación de 4-bromo-7- (4-hidroxi-2 , 2 -dimetilbutanamido) 9H-carbazol- 1-carboxamida Una mezcla de bromhidrato de 7 - amino - 4 -bromo -9H- carbazol - 1 - carboxamida (Ejemplo 54-2, 500 mg , 1.299 mmol) y 3 , 3 -dimet ildihidrofuran- 2 ( 3H) -ona (222 mg, 1.948 mmol) en THF (10 mi) se trató con trimet ilaluminio (2 M en tolueno, 562 mg , 7.79 mmol) gota a gota a ta. La mezcla se calentó a 50°C durante 1.5 h, se enfrió hasta ta y se trató con agua. La mezcla se filtró a través de Celite y los sólidos se lavaron cuidadosamente con DCM y metanol . El filtrado se lavó con agua, se secó y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de DCM hasta amoníaco al 10%-metanol -DCM) proporcionando 4 - bromo - 7 - ( 4 - hidroxi - 2 , 2 -dime t i lbutanamido )- 9H - carbazol - 1 - carboxamida como un sólido amarillo (250 mg, 46%) . Espectro de masas m/ z 418, 420 (M+H)+.
Ejemplos 59-1 y 59-2 Preparación de 4- (3- (4 -fluorobenzamido) -2-metilfenil) -7- (metilsulfonamido) -9H-carbazol-l-carboxamida y 4- (3- (4- fluorobenzamido) -2-metilfenil) -7- (N- (metilsulfonil) meti1sulfonamido) -9H-carbazol-l-carboxamida fluorobenzamido) -2 -metilfenil ) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 54-5, 30 mg, 0.066 mmol) y TEA (0.018 mi, 0.133 mmol) en DCM-THF (2:1, 3 mi) con cloruro de metanosulfonilo (10 µ?, 0.133 mmol) . La mezcla se agitó a ta durante 1.5 h y se concentró y purificó por HPLC preparativa proporcionando 4- (3- (4 - fluorobenzamido) -2-metilfenil) -7- (metilsulfonamido) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido blanco (Ejemplo 59- 1, 3.5 mg, 9%). R N de 1H (500 MHz , metanol-d4) d 7.91 - 8.01 (2 H, m) , 7.83 (1 H, d, J=7.8 Hz) , 7.45 (1 H, d, J=l .7 Hz) , 7.42 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.34 (1 H, t, J=7.8 Hz) , 7.12 - 7.20 (3 H, m) , 6.95 (1 H, d, J=7.8 Hz) , 6.88 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.73 (1 H, dd, J=8.5, 2.1 Hz) , 2.85 (3 H, s) , 1.90 (3 H, s) .
Espectro de masas m/z 531.0 (M+H)+. También se obtuvo 4- (3- ( 4 - f luorobenzamido ) - 2 -me t i 1 f eni 1 ) -7- (N-(metilsulfonil)metilsulfonamido) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido blanco (Ejemplo 59-2, 14 mg, 28%) . RMN de XH (400 MHz, DMS0-d6) d 11.67 (1 H, s) , 10.08 (1 H, s) , 8.21 (1 H, s ancho) , 7.97 - 8.08 (3 H, m) , 7.79 (1 H, d, J=1.8 Hz) , 7.53 (1 H, s ancho) , 7.48 (1 H , d, J= 7.3 Hz) , 7.26 - 7.3-9 (3 H, m) , 7.15 (1 H, d, J=6.5 Hz) , 6.93 - 7.03 (2 H, m) , 6.86 (1 H, d, J= 8.3 Hz) , 3.46 (6 H, d, J=9.0 Hz) , 1.86 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 607.2 (M-H)".
El siguiente compuesto también se preparó usando el procedimiento mostrado en los Ejemplos 59-1 y 59-2, sustituyendo el Ejemplo 54-1 en lugar del Ejemplo 54-5 como material de partida: Ej emplo Espectro Nombre del compuesto de masas 59-3 4- (2-fluorofenil) -7- 398.1 (metilsulfonamido) -9H-carbazol-l- (M+H) + carboxamida Ejemplo 60-1 Preparación de 7- (3-isopropilureido) -4- (2-metil-3- (l-metil- lH-imidazol-2-carboxamido) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida Una solución de 7-amino-4- (2-metil-3- (1-metil-lH-imidazol-2-carboxamido) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 54-15, 29 mg, 0.066 mmol) y 2 - isocianatopropano (0.019 mi, 0.198 mmol) en 1 , 2 -dicloroetano (3 mi) se agitó a ta durante 2.4 h, luego a 50 °C durante 2 h. Se añadió más 2-isocianatopropano y la mezcla se agitó a 40°C durante 16 h. La mezcla se concentró y purificó por HPLC. Las fracciones de efluente apropiadas se concentraron parcialmente, se trataron con NaHC03 (ac) y se extrajeron con EtOAc . La fase orgánica se secó y se concentró proporcionando 7- (3-isopropilureido) -4- (2-metil-3- (l-metil-lH-imidazol-2-carboxamido) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido rosa pálido (15 mg, 43%). RMN de ?? (400 MHz, DMSO-d6) d 11.32 (1 H, s) , 9.97 (1 H, s), 8.37 (1 H, s) , 8.13 (1 H, s ancho), 7.88 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 7.81 (1 H, d, J=1.8 Hz) , 7.76 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 7.40 - 7.48 (2 H, m) , 7.38 (1 H, t, J=7.7 Hz) , 7.13 (1 H, d, J=7.5 Hz) , 7.06 (1 H, s) , 6.82 - 6.92 (2 H, m) , 6.73 (1 H, d, J=8.3 Hz) , 5.98 (1 H, d, J=7.5 Hz) , 4.01 (3 H, s) , 3.68 -3.81 (1 H, m) , 1.89 - 1.95 (3 H, m) , 1.07 (6 H, d) . Espectro de masas m/z 524.3 (M+H)+.
Los siguientes compuestos también se prepararon usando el procedimiento mostrado en el Ejemplo 60-1, sustituyendo el Ejemplo 54-5 en lugar del Ejemplo 54-15 como material de partida y usando el isocianato apropiado en lugar de 2-isocianatopropano.
Espectro Ejemplo Nombre del compuesto de masas 60-2 7- (3- (4-clorofenil) ureido) -4- (3- 605.8 (4 -fluorobenzamido) -2-metilfenil) - (M+H) + 9H-carbazol-1-carboxamida 60-3 4- (3- (4 - fluorobenzamido) -2- 571.9 metilfenil) -7- (3 - fenilureido) -9H- (M+H)+ carbazol - 1-carboxamida 60-4 7- (3-etilureido) -4- (3- (4- 523.9 fluorobenzamido) -2 -metilfenil ) -9H- (M+H)+ carbazol - 1-carboxamida 60-5 7- (3-terc-butilureido) -4- (3- (4- 551.9 fluorobenzamido) -2-metilfenil) -9H- (M+H)+ carbazol - 1-carboxamida 60-6 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 537.9 metilfenil) -7- (3-isopropilureido) - (M+H) + 9H-carbazol-1-carboxamida Ejemplo 61-1 Preparación de 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2-metilfenil) -7- ( isopropilamino) -9H-carbazol-1-carboxamida Se trató una suspensión de 7 -amino-4 - ( 3 - (4 -fluorobenzamido) -2-metilfenil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 54-5, 1 g, 2.210 mmol) , acetona (3.4 mi, 20 eq.) y ácido acético (0.443 mi, 7.74 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (220 mi) con triacetoxiborohidruro sódico (1.639 g, 7.74 mmol) y se agitó a 40°C durante 4 h. Se añadieron más triacetoxiborohidruro sódico (520 mg, 1.1 eq) y ácido acético (0.19 mi, 1.5 eq) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se trató con NaHC03 (ac) y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones de efluente apropiadas se basificaron con NaHC03 (ac) y se extrajeron con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se trituró con metanol proporcionando 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2-metilfenil) -7- ( isopropilamino) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido blanquecino (520 mg, 48%) . RMN de XH (400 MHz , DMSO-d6) d 11.01 (1 H, s) , 10.09 (1 H, s) , 8.07 (3 H, dd, J=8.8, 5.3 Hz) , 7.77 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 7.27 - 7.51 (5 H, m) , 7.17 (1 H, df J=6.2 Hz) , 6.73 -6.88 (2 H, m) , 6.60 (1 H, d, J=8.3 Hz) , 6.23 (1 H, dd, J=8.8( 2.2 Hz) , 5.49 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 3.53 (1 H, dd, J=13.8, 6.4 Hz) , 1.90 (3 H, s) , 1.04 - 1.21 (6 H , m) . Espectro de masas m/z 495.1 (M+H)+.
Los siguientes compuestos también se prepararon usando procedimientos mostrados en el Ejemplo 61-1, usando el aldehido o cetona apropiados en lugar de acetona.
Material Espectro Ej emplo de Nombre del compuesto de masas partida 61-2 Ej emplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) -2- 550.1 54-5 metilfenil) -7- (1- (M+H) + metilpiperidin-4-ilamino) -9H- carbazol - 1-carboxamida 61-3 Ejemplo 7- (isopropilamino) -4- (2-metil- 489.3 54-14 3- (l-oxoisoindolin-2-il) fenil) - (M+H) + 9H-carbazol-l-carboxamida 61-4 Ejemplo 7- (isopropilamino) -4- (2-metil- 481.2 54-15 3- (l-metil-lH-imidazol-2- (M+H)+ carboxamido) fenil) -9H-carbazol- 1 - carboxamida 61-5 E j emplo 4-bromo-7- (isopropilamino) -9H- 346, 348 54-2 carbazol - 1 - carboxamida (M+H) + 61-6 Ejemplo (S) -4 -bromo- 7- ( (2, 2-dimetil- 418, 420 54-2 1 , 3 -dioxolan-4 - ilmetil) amino) - (M+H) + 9H - carbazol - 1 - carboxamida Ejemplo 62-1 Preparación de 4- (2-metil-3- (l-oxoisoindolin-2-il) f enil) -7- (2-oxopirrolidin-l-il) -9H- carbazol- 1- carboxamida Se trató una solución de 7 - amino - 4 - ( 2 -me t i 1 -3 - ( 1 - oxoisoindol in- 2 -il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 54-14, 60 mg , 0.134 mmol) en THF (3 mi) con TEA (0.019 mi, 0.134 mmol) y una solución de cloruro de 4 -bromobutanoi lo (24.92 mg , 0.134 mmol) en DCM (1 mi) . La mezcla se agitó a ta durante 40 min, luego se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se disolvió en THF (5 mi) y se añadió a una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 40 mg , 1.000 mmol, se lavó previamente con hexano) en THF (5 mi) . La mezcla se agitó a ta durante la noche, luego se calentó a 65°C durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta ta, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se secó y se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 99:0.9:0.1 a 90:9:1 de DCM-metanol-hidróxido amónico acuoso al 28%) proporcionando 4- (2-metil-3- (1- oxoi soindo1 in- 2 -il) fenil) - 7 - ( 2 -oxopirrol idin- 1 - i 1 ) - 9H- carbazol - 1 - carboxamida (50 mg , 66%) como un sólido blanco. RMN de XH (400 MHz , cloroformo-d) d 10.67 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J=7.47 Hz) , 7.91 (1 H, s) , 7.74 (1 H, d, J=7.91 Hz) , 7.62 -7.67 (1 H, m) , 7.52 - 7.58 (2 H, m) , 7.45 - 7.48 (2 H, m) , 7.38 - 7.42 (1 H, m) , 7.22 (1 H, dd, J=8.79, I.76 Hz) , 7.11 (2 H, d, J=7.91 Hz), 4.86 (2 H, s), 3.90 - 4.02 (2 H, m) , 2.66 (2 H, t, J=8.13 Hz), 2.16 - 2.25 (2 H, m) , 1.94 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 515.3 (M+H)+.
Los siguientes compuestos también se prepararon usando procedimientos mostrados en el Ej emplo 62 - 1.
Material Espectro Ejemplo de Nombre del compuesto de masas partida 62-2 Ejemplo 4- (3- (4-fluorobenzamido) - 521.1 54-5 2-metilfenil) -7- (2- (M+H) + oxopirrolidin-l-il) -9H- carbazol-1-carboxamida 62-3 Ej emplo 4- (2-metil-3- (1-metil-lH- 507.1 54-15 imidazol -2 - (M+H) + carboxamido) fenil) -7- (2- oxopirrolidin-l-il) -9H- carbazol- 1-carboxamida (preparada como la sal TFA) 62-4 Ejemplo 4 -bromo-7- (2- 372, 374 54-2 oxopirrolidin-l-il) -9H- (M+H)+ carbazol- 1-carboxamida Ejemplo 63-1 Preparación de 4-bromo-7- (3 , 3-dimetil-2-oxopirrolidin-l-il) 9H-carbazol - 1 -carboxamida Una solución de 4-bromo-7- (4-hidroxi-2 , 2-dimetilbutanamido) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 58-1, 89 mg, 0.213 mmol) , azodicarboxilato de dietilo (0.051 mi, 0.319 mmol) y trifenilfosfina (84 mg, 0.319 mmol) en THF (1 mi) se agitó a ta durante 1 h. Se añadieron más azodicarboxilato de dietilo (0.051 mi, 0.319 mmol) y trifenilfosfina (84 mg, 0.319 mmol), y se repitieron de nuevo estas condiciones después de 1 h más. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con NaHC03 (ac) y agua y se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de DCM hasta 90:9:1 de DCM-met anol -hidróxido amónico acuoso al 28%) , luego por HPLC preparativa. Las fracciones de efluente apropiadas se basificaron con hidróxido sódico acuoso 1 M y se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron y se concentraron proporcionando 4-bromo-7- (3,3-dimetil-2- oxopi rrol idin-l-il) - 9H - carbazol - 1 -carboxamida como un sólido amarillo (44 mg, 52%) . RMN de XH (400 MHz , metanol-d4) d 8.66 (1 H, d, J=8.58 Hz) , 7.94 (1 H, d, J=1.54 Hz), 7.73 (1 H, d, J=8.36 Hz) , 7.55 (1 H, dd, J=8.80, 1.98 Hz), 7.39 (1 H, d, J=8.14 Hz) , 3.97 (2 H, t, J= 6.93 Hz), 2.11 (2 H, t, J=6.93 Hz), 1.28 (6 H, s) . Espectro de masas m/z 400, 402 (M+H)+.
Ejemplo 64-1 Preparación de 4-bromo-7- (2-oxooxazolidin-3-il) -9H-carbazol- 1 -carboxamida Usando el procedimiento del Ejemplo 62-1, se convirtieron 7 -amino-4 -bromo- 9H-carbazol-l -carboxamida (Ejemplo 54-2, 650 mg, 2.14 mmol) y cloroformiato de 2-bromoetilo (534 mg, 2.46 mmol) en 4-bromo-7- (2-oxooxazolidin-3-il) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido amarillo claro (688 mg, 71%) . RMN de XH (400 MHz , DMSO-d6) d 11.72 (1 H, s) , 8.55 (1 H, d, J=8.88 Hz) , 8.20 (1 H, s ancho), 8.02 (1 H, d, J=2.22 Hz) , 7.82 (1 H, d, J=8.32 Hz) , 7.52 - 7.60 (2 H, m) , 7.42 (1 H, d, J=8.05 Hz) , 4.47 - 4.52 (2 H, m) , 4.14 - 4.20 (2 H, m) . Espectro de masas m/z 374, 376 (M+H)+.
Ejemplo 65-1 Preparación de 4-bromo-7- (2-oxoimidazolidin-l-il) -9H- carbazol-1 -carboxamida Se trató una solución de bromhidrato de 7-amino-4- bromo-9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 54-2, 700 mg, 1.818 mmol) y DIEA (0.381 ml , 2.182 mmol) en DMF (5 mi) con 1- cloro-2-isocianatoetano (230 mg, 2.182 mmol) . Después de 2 h, la mezcla se trató con NaH (60% en aceite mineral, 582 mg, 14.54 mmol) . Después de 10 min, la mezcla se diluyó con agua. El precipitado se recogió por filtración, se secó, se trituró con metanol, se recogió de nuevo por filtración y se secó proporcionando 4-bromo-7- (2-oxoimidazolidin-l-il) -9H- carbazol-l-carboxamida como un sólido amarillo claro (410 mg, 60%). RMN de XH (400 MHz , DMSO-d6) d 11.55 (1 H, s) , 8.46 (1 H, d, J=8.80 Hz) , 8.16 (1 H, s ancho), 7.92 (1 H, s) , 7.77 (1 H, d, J=8.14 Hz) , 7.63 - 7.68 (1 H, m) , 7.52 (1 H, s ancho), 7.36 - 7.41 (1 H, m) , 6.99 (1 H, s) , 3.92 - 3.98 (2 H, m) , 3.43 - 3.50 (2 H, m) . Espectro de masas m/z 373, 375 (M+H)+.
Ejemplo 66-1 Preparación de 4- (3- (5-fluoro-l-oxoisoindolin-2-il) -2- metilfenil) -7- (2-oxopirrolidin-l-il) -9H-carbazol-l- carboxamida Usando el procedimiento del Ejemplo 31-1, se convirtieron 4-bromo-7- (2-oxopirrolidin-l-il) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 62-4, 40 mg, 0.107 mmol) y 5-fluoro-2-(2 -metil -3 - (4,4,5, 5 -tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) fenil) isoindolin-l-ona (Intermedio 50-19, 51.3 mg, 0.140 mmol) en 4- (3- (5-fluoro-l-oxoisoindolin-2-il) -2-metilfenil) -7- (2-oxopirrolidin-l-il) -9H-carbazol-l-carboxamida (30 mg, 52%). RMN de H (400 MHz, metanol-d4) d 7.86 - 7.96 (3 H, m) , 7.46 - 7.53 (2 H, m) , 7.40 - 7.45 (1 H, m) , 7.35 (1 H, dd, J=8.03, 2.01 Hz) , 7.25 - 7.32 (1 H, m) , 7.20 (1 H, dd, J=8.53, 2.01 Hz) , 7.07 - 7.13 (2 H, m) , 4.92 (2 H, s) , 3.97 -4.06 (2 H, m) , 2.66 (2 H, t, J=8.03 Hz) , 2.18 - 2.29 (2 H, m) , 1.94 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 533.1 (M+H)+.
Ejemplo 66-2 Preparación de 7- ( isopropilamino) -4- (4-metil-5- (5-metil-l- oxoisoindolin-2 -il ) iridin-3 -il ) - 9H-carbazol- 1-carboxamida Usando el procedimiento del Ejemplo 3-2, se convirtieron 4-bromo-7- (isopropilamino) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 61-5, 19.01 mg, 0.055 mmol) y 5-metil-2- (4 -metil- 5- (4,4,5, 5-tetrametil - 1,3, 2 -dioxaborolan-2 -il) piridin-3-il) isoindolin-l-ona (Intermedio 50-20, 20 mg, 0.055 mmol) en 7- (isopropilamino) -4- (4-metil-5- (5-metil-l-oxoisoindolin-2-il) iridin-3-il) -9H-carbazol-l-carboxamida (18 mg, 65%). RM de XH (400 MHz , metanol-d4) d 8.65 (1 H, s) , 8.46 (1 H, s) , 7.79 (1 H, d, J=7.92 Hz) , 7.73 (1 H, d, J=7.70 Hz), 7.40 (1 H, s) , 7.36 (1 H, d, J=7.70 Hz) , 6.96 (1 H, d, J=7.92 Hz) , 6.80 (1 H, d, J=8.58 Hz) , 6.74 (1 H, d, J=1.98 Hz) , 6.35 - 6.54 (1 H, m) , 4.81 - 4.97 (2 H, m) , 3.53 - 3.82 (1 H, m) , 2.45 (3 H, s) , 1.97 (3 H, s) , 1.06 - 1.24 (6 H, m) . Espectro de masas m/z 504.3 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se prepararon usando los procedimientos mostrados en los Ejemplos 66-1 y 66-2 y procedimientos estrechamente relacionados y usando los Ejemplos e Intermedios mostrados como materiales de partida.
Materiales Espectro Ej emplo de partida Nombre del compuesto de masas 66-3 Ejemplo 4- (3-amino-2-metilfenil) -7- (4- 414.2 55-3, metilpiperazin-l-il) -9H- (M+H) + Intermedio carbazol-1-carboxamida 50-1 (preparada como la sal TFA) 66-4 Ejemplo 4- (3-amino-2-metilfenil) -7- 373.3 61-5, (isopropilamino) -9H-carbazol-l- (M+H) + Intermedio carboxamida 50-1 -5 Ej emplo 4- (2-metil-3- (5-metil-l- 529.3 62-4, oxoisoindolin-2-il) fenil) -7- (2- (M+H) + Intermedio oxopirrolidin-1- il) -9H-carbazol- 50-18 1-carboxamida -6 Ejemplo 4- (3- (5-cloro-l-oxoisoindolin-2- 549.2 62-4, il) -2-metilfenil) -7- (2- (M+H) + Intermedio oxopirrolidin-l-il) -9H-carbazol- 51-2 1-carboxamida -7 Ej emplo 4- (3-amino-2-metilfenil) -7- (2- 399.1 62-4, oxopirrolidin-l-il) - 9H-carbazol- (M+H) + Intermedio 1-carboxamida 50-1 -8 Ej emplo 4- (2-metil-3- (5-metil-l- 531.3 64-1, oxoisoindolin-2-il) fenil) -7- (2- (M+H) + Intermedio oxooxazolidin-3 - il ) - 9H-carbazol- 50-18 1-carboxamida -9 Ejemplo 4- (3- (5-cloro-l-oxoisoindolin-2- 551.2 64-1, il) -2-metilfenil) -7- (2- (M+H) + Intermedio oxooxazolidin-3 -il) - 9H-carbazol- 51-2 1-carboxamida -10 Ej emplo 4- (2-metil-3- (l-oxoisoindolin-2- 517.3 64-1, il) fenil) -7- (2-oxooxazolidin-3- (M+H) + Intermedio il) -9H-carbazol-l-carboxamida 50-4 -11 Ejemplo 4- (2-metil-3- (l-oxoisoindolin-2- 516.3 65-1, il) fenil) -7- (2-oxoimidazolidin- (M+H) + Intermedio 1-il) -9H-carbazol-l-carboxamida 50-4 -12 Ej emplo 4- (2-metil-3- (5-metil-l- 530.3 65-1, oxoisoindolin-2-il) fenil) -7- (2- (M+H) + Intermedio oxoimidazolidin-l-il) -9H- 50-18 carbazol- 1 -carboxamida -13 Ej emplo 4- (3- (5-cloro-l-oxoisoindolin-2- 550.3 65-1, il) -2-metilfenil) -7- (2- (M+H) + Intermedio oxoimidazolidin-l-il) -9H- 51-2 carbazol- 1-carboxamida -14 Ej emplo 4- (3- (5-fluoro-l-oxoisoindolin- 534.3 65-1, 2-il) -2-metilfenil) -7- (2- (M+H) + Intermedio oxoimidazolidin-l-il) -9H- 50-19 carbazol- 1-carboxamida -15 Ejemplo 7- ( ( (S) -2, 2-dimetil-l,3- 561.3 61-6, dioxolan-4-il)metilamino) -4- (2- (M+H) + Intermedio metil-3- (l-oxoisoindolin-2- 50-4 il) fenil) -9H-carbazol-l- carboxamida -16 Ejemplo 4- (2-metil-3- (6-metil-l- 529.3 62-4, oxoisoindolin-2 - il ) fenil) -7- (2- (M+H) + Intermedio oxopirrolidin-l-il) -9H-carbazol- 50-8 1-carboxamida -17 Ej emplo 4- (3- (ciclopropanocarboxamido) - 467.2 62-4, 2-metilfenil) -7- (2- (M+H) + Intermedio oxopirrolidin-l-il) -9H-carbazol- 50-44 1-carboxamida -18 Ej emplo 4- (2-metil-3- (2-oxopiperidin-l- 481.3 62-4, il) fenil) -7- (2-oxopirrolidin-l- (M+H) + Intermedio il) -9H-carbazol-l-carboxamida 50-43 -19 Ej emplo 4- (2-metil-3- (l-oxoisoquinolin- 527.4 62-4, 2 (1H) -il) fenil) -7- (2- (M+H) + Intermedio oxopirrolidin- 1- il) - 9H-carbazol - 50-29 1-carboxamida -20 Ej emplo 4- (3- (6-ciano-l-oxoisoindolin-2- 540.4 62-4, il) -2-metilfenil) -7- (2- (M+H) + Intermedio oxopirrolidin-l-il) - 9H-carbazol- 50-9 1-carboxamida -21 Ej emplo 4- (3- (ciclopropanocarboxamido) - 469.2 64-1, 2-metilfenil) -7- (2- (M+H) + Intermedio oxooxazolidin-3 - il) - 9H-carbazol- 50-44 1-carboxamida -22 Ejemplo 4- (3- (5-fluoro-l-oxoisoindolin- 535.1 64-1, 2-il) -2-metilfenil) -7- (2- (M+H) + Intermedio oxooxazolidin-3 - il) - 9H-carbazol- 50-19 1-carboxamida -23 Ej emplo 4- (2-metil-3- (1-oxoisoquinolin- 529.3 64-1, 2 (1H) -il) fenil) -7- (2- (M+H) + Intermedio oxooxazolidin-3 -il) - 9H-carbazol- 50-29 1-carboxamida -24 Ejemplo 4- (2-metil-3- (1-oxoisoquinolin- 528.3 65-1, 2 (1H) -il) fenil) -7- (2- (M+H) + Intermedio oxoimidazolidin-l-il) -9H- 50-29 carbazol- 1-carboxamida -25 Ej emplo 4- (3- (6-cloro-l-oxoisoindolin-2- 551.1 64-1, il) -2-metilfenil) -7- (2- (M+H) + Intermedio oxooxazolidin-3 - il ) - 9H-carbazol - 51-1 1-carboxamida -26 Ej emplo 4- (2-metil-3- (6-metil-l- 531.2 64-1, oxoisoindolin-2-il) fenil) -7- (2- (M+H) + Intermedio oxooxazolidin-3 -il) - 9H-carbazol- 50-8 1-carboxamida -27 Ej emplo 4- (2-metil-3- (6-metil-l- 530.1 65-1, oxoisoindolin-2-il) fenil) -7- (2- (M+H) + Intermedio oxoimidazolidin-l-il) -9H- 50-8 carbazol-1-carboxamida -28 Ejemplo 4- (3- (6-cloro-l-oxoisoindolin-2- 550.1 65-1, il) -2-metilfenil) -7- (2- (M+H) + Intermedio oxoimidazolidin-l-il) -9H- 51-1 carbazol- 1-carboxamida -29 Ej emplo 4- (3- (6-fluoro-l-oxoisoindolin- 534.2 65-1, 2-il) -2-metilfenil) -7- (2- (M+H) + Intermedio oxoimidazolidin-l-il) -9H- 50-5 carbazol- 1-carboxamida -30 Ej emplo 4- (2-metil-3- (6-metil-l- 545.2 57-51, oxoisoindolin-2-il) fenil) -7- (M+H) + Intermedio pivalamido-9H-carbazol- 1- 50-8 carboxamida -31 Ej emplo 4- (3- (6-fluoro-l-oxoisoindolin- 549.2 57-51, 2-il) -2-metilfenil) -7- (M+H) + Intermedio pivalamido-9H-carbazol- 1- 50-5 carboxamida -32 Ejemplo 4- (2-metil-3- (5-metil-l- 545.2 57-51, oxoisoindolin-2-il) fenil) -7- (M+H) + Intermedio pivalamido-9H-carbazol- 1- 50-18 carboxamida -33 Ej emplo 4- (3- (5-cloro-l-oxoisoindolin-2- 565.2 57-51, il) -2-metilfenil) -7-pivalamido- (M+H) + Intermedio 9H-carbazol- 1-carboxamida 51-2 -34 Ejemplo 4- (3- (5-fluoro-l-oxoisoindolin- 549.3 57-51, 2-il) -2-metilfenil) -7- (M+H) + Intermedio pivalamido-9H-carbazol-l- 50-19 carboxamida -35 Ej emplo 4- (3- (6-fluoro-l-oxoisoindolin- 579.4 58-1, 2-il) -2-metilfenil) -7- (4- (M+H) + Intermedio hidroxi-2 , 2-dimetilbutanamido) - 50-5 9H-carbazol- 1-carboxamida -36 Ej emplo 7- (4-hidroxi-2 , 2- 575.2 58-1, dimetilbutanamido) -4- (2-metil-3- (M+H) + Intermedio (6-metil-l-oxoisoindolin-2- 50-8 il)fenil) -9H-carbazol-l- carboxamida -37 Ej emplo 7 - (3 , 3 -dimetil-2 -oxopirrolidin- 557.4 63-1, 1-il) -4- (2-metil-3- (6-metil-l- (M+H) + Intermedio oxoisoindolin-2 - il ) fenil) -9H- 50-8 carbazol- 1-carboxamida -38 Ej emplo 7- ( 3 , 3 -dimetil-2 -oxopirrolidin- 561.4 63-1, 1-il) -4- (3- (6-fluoro-l- (M+H) + Intermedio oxoisoindolin-2-il) -2- 50-5 metilfenil) -9H-carbazol-l- carboxamida 66-39 Ejemplo 7- (ciclopropanocarboxamido) -4- 515.1 57-52, (2-metil-3- (l-oxoisoindolin-2- (M+H) + Intermedio il) fenil) -9H-carbazol-l- 50-4 carboxamida 66-40 Ej emplo 4- (4-metil-5- (5-metil-l- 532.2 64-1, oxoisoindolin-2 - il) iridin-3 - (M+H) + Intermedio il) -7- (2-oxooxazolidin-3-il) -9H- 50-20 carbazol- 1-carboxamida 66-41 Ejemplo 4- (4-metil-5- (5-metil-l- 531.3 65-1, oxoisoindolin-2 -il) piridin-3 - (M+H) + Intermedio il) -7- (2-oxoimidazolidin-l-il) - 50-20 9H-carbazol- 1-carboxamida Ejemplo 67-1 Preparación de 7- (2 , 3 -dihidroxipropilamino) -4- (2 -metil-3 - ( 1- oxoisoindolin- 2 - il ) fenil) -9H-carbazol -1-carboxamida Se trató una solución de 7- ( ( (S) -2 , 2-dimetil-l dioxolan-4-il) metilamino) -4- (2-metil-3- ( l-oxoisoindolin-2 -il) fenil) -9H-carbazol -1-carboxamida (Ejemplo 66-15, 50 0.089 mmol) en THF (1 mi) con ácido clorhídrico 2 M (4.46 8.92 ramol) y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se basificó con hidróxido sódico acuoso 1 M y se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas, junto con algo de precipitado insoluble, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de DOVI hasta 90:9:1 de DCM-metanol -hidróxido amónico acuoso al 28%) proporcionando 7- (2,3-dihidroxipropilamino) -4- (2-metil-3- (l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido naranja (20 mg, 39%) . RMN de ¾ (400 MHz, metanol-d d 7.90 (1 H, d, J=7.49 Hz) , 7.79 (1 H, d, J=7.77 Hz), 7.67 - 7.74 (2 H, m) , 7.58 - 7.62 (1 H, m) , 7.49 - 7.55 (2 H, m) , 7.42 (1 H, dd, J=6.94, 1.94 Hz) , 6.99 (1 H, d, J=7.77 Hz) , 6.86 (1 H, d, J=8.32 Hz) , 6.81 (1 H, d, J=1.94 Hz) , 6.45 (1 H, dd, J=8.74, 1.80 Hz), 4.97 (2 H, s), 3.88 - 3.93 (1 H, m) , 3.59 - 3.68 (2 H, m) , 3.36 -3.39 (1 H, m) , 3.14 - 3.20 (1 H, m) , 1.95 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 521.3 (M+H)+.
Ejemplo 67-2 Preparación de 7- (2 , 3 -dihidroxipropoxi) -4 - (2 -metil-3 - ( 6 - me t i 1 - 1 - oxoisoindolin-2-il) fenil) - 9H- carbazol - 1 - carboxamida racémica Una solución de 7- ( (2, 2-dimetil-l, 3 -dioxolan-4- il)metoxi) -4- (2-metil-3- (6-metil-l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 44-4, 30 mg, 0.052 mmol) en metanol-DMSO se trató con TFA (0.5 mi) y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 7- (2 , 3 -dihidroxipropoxi ) -4- (2-metil-3- (6-metil-l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido blanco (9.4 mg, 32%). JH RM (400 MHz , DMS0-d6) d 11.39 (1H, s) , 8.16 (1H, br. s.)( 7.94 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.54 - 7.65 (3H, m) , 7.49 (3H, t, J = 7.9 Hz) , 7.25 - 7.38 (2 H, m) , 6.99 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 6.92 (1H, Hz = 8.8 d, J ), 6.60 (1H, d, J = 1.3 Hz) , 4.82 - 5.01 (3 H, m) , 4.60 - 4.71 (1H, m) , 3.96 - 4.08 (1H, m) , 3.76 - 3.96 (2 H, m) , 3.48 (2 H, t, J = 5.6 Hz) , 2.44 (3H, s) , 1.77 - 1.88 (3 H, m) . Espectro de masas m/z 536.1 (M+H)+.
Ejemplo 68-1 Preparación de 4-bromo-7- ( (RS) -1, 2-dihidroxietil) -9H- carbazol-1-carboxamida Etapa 1 Se trató una solución de terc-butóxido potásico (3.40 g, 30.3 mmol) en THF (249 mi) a 0°C con bromuro de metiltrifenilfosfonio (8.79 g, 24.60 mmol), formando una suspensión amarillo brillante. Después de 1 h, se añadió 4-bromo-7-formil-9H-carbazol-l-carboxamida (preparada de acuerdo con el procedimiento de Etapa 1 del Ejemplo 41-1, 4 g, 9.46 mmol) , y la suspensión resultante se calentó hasta ta y se agitó durante 3 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 70:30 de hexano-EtOAc hasta EtOAc) . El material bruto se suspendió en metanol y el precipitado se recogió por filtración y se secó. El filtrado se concentró proporcionando más sólido que se recogió por filtración, se secó y se combinó con la primera tanda proporcionando 4-bromo-7-vinil-9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido marrón claro (1.66 g, aproximadamente 90% de pureza, 50%) . RM de 1H (400 MHz , DMSO-d6) d 11.68 (1 H, s) , 8.52 (1 H, d, J=8.3 Hz) , 8.06 -8.29 (1 H, m) , 7.79 - 7.88 (2 H, m) , 7.58 (1 H, s ancho), 7.35 - 7.45 (2 H, m) , 6.78 - 6.98 (1 H, m) , 5.88 (1 H, d, J=17.6 Hz) , 5.32 (1 H, d) . Espectro de masas m/z 344, 346 (M+H)+.
Etapa 2 Se trató una solución de 4-bromo-7-vinil-9H-carbazol-l-carboxamida (1.66 g, 4.74 mmol) y N-óxido de 4-metilmorfolina (0.833 g, 7.11 mmol) en acetona (172 mi) y agua (17.2 mi) con tetraóxido de osmio, 2.4% en peso en terc-butanol (0.238 mi, 0.019 mmol). La mezcla se agitó a ta durante la noche, luego se trató con más N-óxido de 4-metilmorfolina (0.8 eq. , 0.42 g) y solución de tetraóxido de osmio (0.004 eq. , 0.2 mi). La mezcla se agitó durante un fin de semana, luego se trató con sulfito sódico (2.99 g, 23.70 mmol) y se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y los sólidos se lavaron con acetona y THF. El filtrados se concentraron y se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 70:30 de EtOAc-hexano hasta EtOAc, seguido por 95:5 de EtOAc-metanol) proporcionando 4-bromo-7- ( (RS) -1, 2 -dihidroxietil ) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido blanquecino (1.47 g, 86%). RM de XH (400 MHz, DMS0-d6) d 11.45 (1 H, s) , 8.33 (1 H, d, J=8.1 Hz) , 8.00 (1 H, s ancho), 7.58 - 7.68 (2 H, m) , 7.35 (1 H, s ancho), 7.22 (1 H, d, J=8.1 Hz) , 7.07 (1 H, d, J=8.4 Hz) , 5.14 (1 H, d, J=4.0 Hz) , 4.41 - 4.62 (2 H, m) , 3.32 (2 H, t, J=5.7 Hz) . Espectro de masas m/z 331, 333 (M+H-H20)+.
Ejemplos 69-1 y 69-2 Preparación de enantiómeros purificados de 4-bromo-7- (1, 2- dihidroxietil) -9H-carbazol-l-carboxamida Se sometió 4-bromo-7- ( (RS) -1, 2 -dihidroxietil ) -9H-carbazol - 1-carboxamida (Ejemplo 68-1, 453 mg) a cromatografía quiral en fluido supercrítico (columna WhelkO- 1 (R, R) 25 x 3 cm, 5 mM a 35°C, eluyendo con dióxido de carbono-metanol 75:25 a 180 ml/min) proporcionando un enantiómero que eluye más rápido (Ejemplo 69-1, 181 mg) y un enantiomero que eluye más lento (Ejemplo 69-2) . Se determinó que las purezas enantioméricas eran >99.5% por cromatografía quiral analítica. No se determinaron las configuraciones absolutas.
Ejemplo 70-1 Preparación de 7 - ( (R, S) - 1 , 2-dihidroxietil) -4 - (2-metil-3 - ( 5- Usando el procedimiento del Ejemplo convirtieron 4-bromo-7- (1, 2 -dihidroxietil ) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 68-1, 40 mg, 0.115 mmol) y 5-metil-2- (2-metil-3 - (4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil) isoindolin-l-ona (Intermedio 50-18, 41.6 mg, 0.115 mmol) en 7- ( (RS) -1, 2 -dihidroxietil) -4- (2-metil-3- (5-metil-l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido blanco (30 mg, 49%) . RMN de XH (400 MHz, metanol-d4) d 7.96 (1 H, d, J=7.70 Hz) , 7.76 (1 H, d, J=7.70 Hz) , 7.66 (1 H, d, J=4.18 Hz) , 7.47 - 7.57 (3 H, m) , 7.38 - 7.44 (2 H, m) , 7.02 - 7.12 (3 H, m) , 4.81 - 4.85 (1 H, m) , 3.68 - 3.72 (2 H, m) , 2.42 (3 H, s) , 1.91 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 488.3 (M+H) + .
Los siguientes compuestos se prepararon usando los procedimientos mostrados en el Ejemplo 70-1 y procedimientos estrechamente relacionados, usando los Intermedios mostrados en lugar del Intermedio 50-18.
Ej emplo Materiales Espectro de partida Nombre del compuesto de masas 70-2 Intermedio 7- ( (RS) -1, 2-dihidroxietil) - 520.3 53-1 4- (3- (4 - fluorobenzamido) -2- (M+Na) + metilfenil) -9H-carbazol-l- carboxamida 70-3 Intermedio 7- ( (RS) -1, 2-dihidroxietil) - 515.4 50-4 4- (2-metil-3- (1- (M+Na) + oxoisoindolin-2 - il ) fenil) - 9H-carbazol-l-carboxamida 70-4 Intermedio 4- (3 -amino-2 -metilfenil) -7- 376.3 50-1 ( (RS) -1, 2-dihidroxietil) -9H- (?+?G carbazol- 1-carboxamida 70-5 Intermedio 7- ( (RS) -1, 2-dihidroxietil) - 529.2 50-8 4- (2-metil-3- (6-metil-l- (M+Na) + oxoisoindolin-2-il) fenil) - 9H-carbazol- 1-carboxamida -6 Intermedio 7- ( (RS) -1, 2-dihidroxietil) - 533.2 50-5 4- (3- (6-fluoro-1- (M+Na)+ oxoisoindolin-2 - il ) -2- metilfenil) -9H-carbazol-l- carboxamida -7 Intermedio 7- ( (RS) -1, 2-dihidroxietil) - 492.3 50-19 4- (3- (5-fluoro- 1- (M+H- oxoisoindolin-2 - il ) -2- H20) + metilfenil) -9H-carbazol-l- carboxamida -8 Intermedio 7- ( (RS) -1, 2-dihidroxietil) - 507.2 50-20 4- (4-metil-5- (5-metil-l- (M+H) + oxoisoindolin-2-il)piridin- 3-il) -9H-carbazol-l- carboxamida (preparada como la sal TFA) -9 Intermedio 7- (1, 2-dihidroxietil) -4- (3- 532.2 50-5 ( 6-fluoro- 1-oxoisoindolin- (M+Na) + 2-il) -2-metilfenil) -9H- carbazol- 1-carboxamida[al -10 Intermedio 7- (1, 2-dihidroxietil) -4- (3- 532.2 50-5 ( 6-fluoro- 1-oxoisoindolin- (M+Na) + 2-il) -2-metilfenil) -9H- carbazol- 1-carboxamida[bl --11 Intermedio 7- (1, 2-dihidroxietil) -4- (2- 529.2 50-8 metil-3- (6-metil-l- (M+Na) + oxoisoindolin-2 - il ) fenil) - 9H-carbazol-l-carboxamidafal -12 Intermedio 7- (1, 2-dihidroxietil) -4- (2- 529.2 50-8 metil-3- (6-metil-l- (M+Na) + oxoisoindolin-2-il) fenil) - 9H-carbazol- l-carboxamidalb) -13 Intermedio 7- (1, 2-dihidroxietil) -4- (3- 523.3 50-27 (6-fluoro-4-oxoquinazolin- (M+H) + 3 (4H) -il) -2-metilfenil) -9H- carbazol- 1-carboxamida -14 Intermedio 4- (3- (6-cloro-4- 539.0 50-26 oxoquinazolin-3 (4H) -il) -2- (M+H) + metilfenil) -7- (1,2- dihidroxietil) -9H-carbazol- 1-carboxamida -15 Intermedio 7- (1, 2-dihidroxietil) -4- (2- 478.1 50-13 metil-3- (l-oxo-4, 5,6,7- (M+H- tetrahidro-lH-isoindol- H20) + 2 (3H) -il) fenil) -9H- carbazol- 1-carboxamida 70-16 Intermedio 7- (1, 2-dihidroxietil) -4- (3- 504.1 50-6 (5-metoxi-l-oxoisoindolin- (M+H- 2-il) -2-metilfenil) -9H- H20) + carbazol -1-carboxamida 70-17 Intermedio 7- (1, 2-dihidroxietil) -4- (2- 504.1 50-54 metil-3- (quinazolin-4- ( +H)+ ilamino) fenil) - 9H-carbazol - 1 -carboxamida [a] Preparado a partir del Ejemplo 69-1 [b] Preparado a partir del Ejemplo 69-2 Ejemplo 71-1 Preparación de 4 -bromo-7 - (2 , 2 -dimetil-1 , 3 -dioxolan-4 - il) - 9H- carbazol - 1 - carboxamida Se agitó a ta una mezcla de 4 -bromo- 7 - ( 1 , 2 -dihidroxietil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 68-1, 50 mg, 0.143 mmol) y ácido p- toluenosulfónico monohidratado (8.2 mg, 0.043 mmol) en 2 , 2 -dimetoxipropano (1.76 mi, 14.32 mmol) .
Se añadió DMF (0.5 mi) y la mezcla se agitó durante la noche.
La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 (ac) y salmuera, luego se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 75:25 hasta 50:50 de hexano-EtOAc) proporcionando 4-bromo-7- (2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4 -il) - 9H-carbazol - 1-carboxamida como un sólido amarillo claro (40 mg, 75% de pureza, 54%) . Espectro de masas m/z 389( 391 (M+H)+.
Ejemplo 72-1 Preparación de 7- (2 , 2 -dimetil-1 , 3 -dioxolan-4 -il) -4- (2 -metil- 3- (6-metil-l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l- carboxamida Usando el procedimiento del Ejemplo 3-2, se convirtieron 4 -bromo-7- (2 , 2-dimetil-l, 3 -dioxolan-4-il) -9H- carbazol-1-carboxamida (Ejemplo 71-1, 40 mg, 0.077 mmol) y 6- metil-2- (2-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il) fenil) isoindolin-l-ona (Intermedio 50-8, 30.8 mg, 0.085 mmol) en 7 - (2 , 2 -dimetil- 1 , 3 -dioxolan-4- il) -4 - (2 -metil-3 - ( 6- metil-l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido blanco (23 mg, 88% de pureza, 43%) . RMN de XK (400 MHz , DMSO-de) 6 11.60 (1 H, s) , 8.21 (1 H, s ancho), 8.03 (1 H, d, J=7.7 Hz) , 7.81 (1 H, s) , 7.55 - 7.64 (3 H, m) , 7.44 - 7.55 (3 H, m) , 7.34 (1 H, dd, J=7.5, 1.1 Hz) , 6.98 - 7.07 (2 H, m) , 6.87 - 6.98 (1 H, m) , 5.11 - 5.20 (1 H, m) 4.83 - 4.99 (2 H, m) , 4.32 (1 H, ddd, J=8.0, 6.3, 1.5 Hz) 3.56 - 3.67 (1 H, m) , 2.44 (3 H, s) , 1.83 (3 H, d, J=2.9 Hz) 1.51 (3 H, d, J=3.7 Hz) , 1.43 (3 H, s) . Espectro de masas m/ 568.2 (M+Na)+.
Ejemplo 73-1 Preparación de 5-bromo-2 - (2 -hidroxipropan-2- il ) -2 , 3 , 4 , 9- tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida Se trató una solución de 5-bromo-8-carbamoil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro- lH-carbazol-2 -carboxilato de etilo (Intermedio 46-1, 2 g, 5.48 mmol) en THF (100 mi) enfriado en un baño de hielo con metil litio (1.6 M en éter dietílico, 17.11 mi, 27.4 mmol) . Después de 1 h, la mezcla se trató lentamente con una mezcla de ácido clorhídrico 1 M (20 mi) y hielo (20 g) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se trituró con DCM proporcionando 5-bromo-2- (2-hidroxipropan-2-il) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida como un sólido amarillo claro (1.72 g, 89%) . RM de XH (400 MHz, metanol-d4) d 7.38 (1 H, d, J=8.14 Hz) , 7.16 (1 H, d, J=8.14 Hz) , 3.37 - 3.45 (1 H, m) , 2.90 - 2.97 (1 H, m) , 2.79 - 2.89 (1 H, m) , 2.44 - 2.64 (1 H, m) , 2.20 - 2.28 (1 H, m) , 1.80 - 1.90 (1 H, m, J=11.94, 11.94, 4.95, 2.20 Hz) , 1.41 - 1.53 (1 H, m, J=12.43, 12.43, 12.32, 5.28 Hz) , 1.30 (6 H, s) . Espectro de masas m/z 351, 353 (M+H)+.
El siguiente compuesto también se preparó usando el procedimiento mostrado en el Ejemplo 73-1, sustituyendo el Intermedio 48-1 en lugar del Intermedio 46-1 como material de partida .
Ejemplo 74-1 Preparación de 4-bromo-7-isopropil-9H-carbazol-l-carboxamida Se trató una suspensión de 4-bromo-7- (2- hidroxipropan-2-il) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 73-2, 300 mg, 0.864 mmol) en DCM (2 mi) con trietilsilano (1.380 mi, 8.64 mmol) y luego lentamente con TFA (0.666 mi, 8.64 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 40 min. La suspensión resultante se diluyó con DCM y la solución resultante se lavó con NaHC03 (ac) . La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó y concentró dando 4-bromo-7-isopropil-9H-carbazol-1-carboxamida como un sólido blanco (280 mg, 98%) . RMN de 1H (400 MHz , cloroformo-d) d 10.50 (1 H, s ancho), 8.63 (1 H, d, J=8.1 Hz) , 7.32 - 7.40 (3 H, m) , 7.22 (1 H, dd, J=8.4, 1.3 Hz) , 5.97 (2 H, s ancho), 3.02 - 3.18 (1 H, m) , 1.35 (6 H, d, J=6.8 Hz) . Espectro de masas m/z 331, 333 (M+H)+.
Ejemplo 75-1 Preparación de 4-bromo-7- (2-metoxipropan-2-il) -9H-carbazol-l- carboxamida Se agitó a ta durante un fin de semana una solución de 4-bromo-7- (2-hidroxipropan-2-il) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 73-2, 120 mg, 0.346 mmol) y TFA (0.013 mi, 0.173 mmol) en metanol (2 mi). La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 M y agua, se secó y se concentró. El residuo se combinó con el de otra reacción realizada con 20 mg del Ejemplo 73-2, y se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con hexano-EtOAc) proporcionando 4-bromo-7- (2 -metoxipropan-2 -il) -9H-carbazol-l- carboxamida como un sólido blanco (112 mg, 77%) . R N de 1H (400 MHz, cloroformo-d) d 10.53 (1 H, s ancho), 8.68 (1 H, d, J=8.36 Hz) , 7.59 (1 H, d, J=1.10 Hz) , 7.36 - 7.44 (3 H, m) , 3.13 (3 H, s) , 1.64 (6 H, s) . Espectro de masas m/z 361, 363 (M+H)+.
Ejemplo 75-2 Preparación de 4-bromo-7- (2- (2-hidroxietoxi) propan-2-il) -9H- carbazol-1-carboxamida Se agitó a ta durante la noche una mezcla de 4-bromo-7- (2-hidroxipropan-2-il) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 73-2, 300 mg, 0.864 mmol), ácido p-toluenosulfónico monohidratado (8.2 mg, 0.043 mmol) y etilenglicol (1.45 mi). La suspensión resultante se trató con NaHC03 (ac) y se diluyó con agua. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó proporcionando 4-bromo-7- (2- (2-hidroxietoxi)propan-2-il) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido blanco (324 mg, 96%) . RMN de ?? (400 MHz, metanol-d4) d 8.65 (1 H, d, J=8.58 Hz) , 7.77 (1 H, d, J=1.10 Hz) , 7.75 (1 H, d, J=8.14 Hz) , 7.44 (1 H, dd, J=8.36, 1.54 Hz) , 7.40 (1 H, d) , 3.69 (2 H, t, J=5.17 Hz) , 3.32 - 3.34 (2 H, m) , 1.68 (6 H, s) . Espectro de masas m/z 413, 415 (M+Na) + .
El siguiente compuesto también se preparó usando los procedimientos mostrados en los Ejemplos 75-1 y 75-2, usando el Ejemplo 70-11 en lugar del Intermedio 46-1 como material de partida.
Ejemplo 76-1 Preparación de 5- (3- (5- terc-butil-l-oxoisoindolin-2-il) -2- metilfenil) -2- (2-hidroxipropan-2-il) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-8 -carboxamida Usando el procedimiento del Ejemplo 31-1, se convirtieron 5-bromo-2- (2 -hidroxipropan-2 - il ) -2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida (Ejemplo 73-1, 30 mg, 0.085 mmol) y 5 - erc-butil -2 - (2 -metil-3- (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- 1,3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) isoindolin-l-ona (Intermedio 50-15, 51.9 mg, 0.128 mmol) en 5- (3- (5- erc-butil - 1- oxoisoindolin-2-il) -2-metilfenil) -2- (2-hidroxipropan-2-il) -2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida (25 mg, 51%).
R de XH (400 Hz, cloroformo-d) d 10.05 (1 H, s) , 7.88 (1 H, dd, J=8.35, 2.20 Hz) , 7.53 - 7.59 (2 H, m) , 7.36 (1 H, dd, J=7.47, 3.95 Hz) , 7.28 - 7.33 (2 H, m) , 7.26 - 7.28 (1 H, m) , 6.90 (1 H, t, J=7.91 Hz) , 4.69 - 4.83 (2 H, m) , 2.90 (1 H, dd, J=16.04, 5.05 Hz) , 2.44 - 2.67 (1 H, m) , 1.96 - 2.23 (3 H, m) , 1.93 (3 H, d, J=17.14 Hz) , 1.74 - 1.89 (1 H, m) , 1.58 - 1.68 (1 H, m) , 1.39 (9 H, s) , 1.31 - 1.37 (1 H, m) , 1.23 -1.26 (6 H, m) . Espectro de masas m/z 550.3 (M+H)+.
Ejemplo 76-2 Preparación de 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (2-metil-3- (8- oxoimidazo [l,2-a]pirazin-7 (8H) -il) fenil) -9H-carbazol-l- carboxamida Usando el procedimiento del Ejemplo 3-2, se convirtieron 4-bromo-7- (2-hidroxipropan-2-il) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 73-2, 30 mg, 0.086 mmol) y 7- (2-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil) imidazo [1 , 2-a] pirazin-8 (7H) -ona (Intermedio 50-30, 48.6 mg, 0.104 mmol) en 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (2-metil- 3- (8-oxoimidazo[l,2-a]pirazin-7 (8H) -il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida (4.3 mg, 8.5%). RMN de ¾ (400 MHz, DMSO-ds) d 11.20 (1 H, d, J=8.6 Hz) , 7.94 (1 H, s ancho), 7.77 (1 H, dd, J=9.7, 7.9 Hz), 7.66 - 7.70 (1 H, m) , 7.61 - 7.66 (1 H, ra), 7.49 (1 H, dd, J=14.2, 5.8 Hz) , 7.28 - 7.36 (3 H, m) , 7.15 - 7.29 (2 H, m) , 6.93 - 7.00 (1 H, m) , 6.85 - 6.90 (1 H, m) , 6.79 (1 H, dd, J=15.4, 7.7 Hz) , 6.57 (1 H, d, J=8.4 Hz) , 4.76 (1 H, d, J=12.4 Hz) , 1.52 - 1.60 (3 H, m) , 1.21 - 1.30 (6 H, m) . Espectro de masas m/z 514.2 (M+Na)+.
Los siguientes compuestos se prepararon usando los procedimientos mostrados en los Ejemplos 76-1 y 76-2 y procedimientos estrechamente relacionados, y usando los Ejemplos e Intermedios mostrados como materiales de partida.
Materiales Espectro Ejemplo de partida Nombre del compuesto de masas 76-3 Ejemplo 5- (3- (6-terc-butil-l- 550.3 73-1, oxoisoindolin-2-il) -2- (M+H) + Intermedio metilfenil) -2- (2-hidroxipropan- 50-14 2-il) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-8-carboxamida 76-4 E emplo 5- (3- (6-fluoro-l-oxoisoindolin- 512.4 73-1, 2-il) -2-metilfenil) -2- (2- (M+H) + Intermedio hidroxipropan-2-il) -2,3,4,9- 50-5 tetrahidro-lH-carbazol-8- carboxamida 76-5 Ejemplo 2- (2-hidroxipropan-2 -il) -5- (2- 508.4 73-1, metil-3- (6-metil-l- ( +H) + Intermedio oxoisoindolin-2-il) fenil) - 50-8 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol- 8 -carboxamida 76-6 Ejemplo 2- (2-hidroxipropan-2 -il) -5- (2- 495.4 73-1, metil-3 - (3 -oxo- 1H-pirrólo [3,4- (M+H) + Intermedio c] iridin-2 (3H) -il) fenil) - 50-49 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol- 8 -carboxamida 76-7 Ejemplo (Z) -5- (3- (furo[3,4-c]piridin- 495.4 73-1, 3 (1H) - ilidenamino) -2- (M+H) + Intermedio metilfenil) -2- (2 -hidroxipropan- 50-50 2 -il) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH- carbazol- 8 -carboxamida 76-8 Ej emplo 7-isopropil-4- (2-metil-3- (3-oxo- 475.4 74-1, lH-pirrolo [3 , 4-c] piridin-2 (3H) - (M+H) + Intermedio il) fenil) - 9H-carbazol-l- 50-49 carboxamida 76-9 Ejemplo (Z) -4- (3- (furo[3,4-c]piridin- 475.4 74-1, 3 (1H) -ilidenamino) -2- (M+H) + Intermedio metilfenil) -7-isopropil-9H- 50-50 carbazol- 1-carboxamida -10 Ejemplo 2- (2-hidroxipropan-2-il) -5- (2- 421.4 73-1, metil-3- (2-metil-4- (M+H) + Intermedio oxoquinazolin-3 (4H) -il) fenil) - 50-23 2,3,4, 9 - tetrahidro- 1H-carbazol - 8 - carboxamida -11 Ejemplo 4- (3- (5-fluoro-l-oxoisoindolin- 490.3 73-2, 2-il) -2-metilfenil) -7- (2- ( +H- Intermedio hidroxipropan-2 - il ) - 9H- carb zol - H20) + 50-19 1 -carboxamida -12 Ejemplo 7- (2 -hidroxipropan- 2 -il) -4- (2- 472.3 73-2, metil-3- (l-oxoisoindolin-2- (M+H- Intermedio il) fenil) -9H-carbazol-l- H20) + 50-4 carboxamida -13 Ejemplo 4- (3- (5-cloro-l-oxoisoindolin-2- 506.2 73-2, il) -2-metilfenil) -7- (2- (M+H- Intermedio hidroxipropan- 2 - il ) - 9H-carbazol - H20) + 51-2 1 - carboxamida -14 Ej emplo 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (2- 486.3 73-2, metil-3- (6-metil-l- (M+H- Intermedio oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H- H20) + 50-8 carbazol - 1 -carboxamida 76-15 Ejemplo 4- (3- (6-fluoro-l-oxoisoindolin- 530.4 73-2, 2-il) -2-metilfenil) -7- (2- ( +Na) + Intermedio hidroxipropan-2 - il ) - 9H-carbazol - 50-5 1 - carboxamida 76-16 Ej emplo 7- (2 -hidroxipropan- 2 -il) -4- (2- 486.3 73-2, metil-3- (5-metil-l- (M+H- Intermedio oxoisoindolin-2 - il ) fenil) -9H- H20) + 50-18 carbazol- 1 -carboxamida 76-17 Ejemplo 7- (2 -hidroxipropan- 2 -il) -4- (2- 502.4 73-2, metil-3- (l-oxoisoquinolin-2 (1H) - (M+H) + Intermedio il) fenil) -9H-carbazol-l- 50-29 carboxamida 76-18 Ej emplo 7- (2 -hidroxipropan- 2 -il) -4- (2- 491.4 73-2, metil-3- (3-oxo-lH-pirrolo [3,4- (M+H) + Intermedio c]piridin-2 (3H) -il) fenil) -9H- 50-49 carbazol-1 -carboxamida 76-19 Ejemplo (Z) -4- (3- (furo [3 , 4-c] piridin- 491.4 73-2, 3 (1H) -ilidenamino) -2- (M+H) + Intermedio metilfenil) -7- (2-hidroxipropan- 50-50 2-il) -9H-carbazol-l-carboxamida 76-20 Ejemplo 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (2- 540.1 73-2, metil-3- (l-oxo-6- (M+H- Intermedio (trifluorometil) isoindolin-2- H20) + 50-7 il) fenil) -9H-carbazol-l- carboxamida 76-21 Ejemplo 7- (2-metoxipropan-2-il) -4- (2- 594.2 75-1, metil-3- (l-oxo-6- (M+Na) + Intermedio (trifluorometil) isoindolin-2- 50-7 il) fenil) -9H-carbazol-l- carboxamida 76-22 Ejemplo 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (2- 517.4 73-2, metil-3- (2-metil-4- (M+H) + Intermedio oxoquinazolin-3 (4H) -il) fenil) - 50-23 9H-carbazol-1-carboxamida 76-23 Ejemplo 4- (3- (4-fluoro-l-oxoisoindolin- 490.3 73-2, 2-il) -2-metilfenil) -7- (2- (M+H- Intermedio hidroxipropan-2 - il) - 9H-carbazol- H20) + 50-17 1-carboxamida 76-24 E emplo 4- (3- (7-fluoro-l-oxoisoindolin- 490.4 73-2, 2-il) -2-metilfenil) -7- (2- (M+H- Intermedio hidroxipropan-2 - il ) - 9H-carbazol - H20) + 50-16 1-carboxamida 76-25 Ej emplo 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (2- 503.4 73-2, metil-3- (4-oxoquinazolin-3 (4H) - (M+H) + Intermedio il) fenil) -9H-carbazol-l- 50-24 carboxamida 76-26 Ej emplo 4- (3- (5-fluoro-4-oxoquinazolin- 521.3 73-2, 3 (4H) -il) -2-metilfenil) -7- (2- (M+H) + Intermedio hidroxipropan-2 - il ) - 9H-carbazol - 50-25 1 -carboxamida 76-27 Ej emplo 4- (3- (6-cloro-4-oxoquinazolin- 537.4 73-2, 3 (4H) -il) -2-metilfenil) -7- (2- (M+H) + Intermedio hidroxipropan-2 - il ) - 9H-carbazol - 50-26 1-carboxamida 76-28 Ej emplo 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (2- 517.4 73-2, metil-3- (6-metil-4- (M+H) + Intermedio oxoquinazolin-3 (4H) -il) fenil) - 50-28 9H- carbazol - 1 - carboxamida 76-29 Ejemplo 4- (3- (7-fluoro-l-oxoisoindolin- 492.4 74-1, 2-il) -2-metilfenil) -7-isopropil- (M+H) + Intermedio 9H-carbazol -1 -carboxamida 50-16 76-30 Ej emplo 4- (3- (6-fluoro-l-oxoisoindolin- 492.4 74-1, 2-il) -2-metilfenil) -7-isopropil- (M+H) + Intermedio 9H-carbazol - 1-carboxamida 50-5 76-31 Ejemplo 7-isopropil-4- (2-metil-3- (1-oxo- 542.4 74-1, 6- (trifluorometil) isoindolin-2- ( +H) + Intermedio il) fenil) -9H-carbazol-l- 50-7 carboxamida 76-32 Ej emplo 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (3- 502.1 73-2, (5-metoxi-l-oxoisoindolin-2-il) - (M+H- Intermedio 2-metilfenil) -9H-carbazol-l- H20) + 50-6 carboxamida 76-33 Ej emplo 4- (3- ( 6 - fluoro-4 -oxoquinazolin- 521.4 73-2, 3 (4H) -il) -2-metilfenil) -7- (2- (M+H) + Intermedio hidroxipropan-2 - il ) - 9H-carbazol- 50-27 1-carboxamida 76-34 Ej emplo 4- (3- (6-fluoro-4-oxoquinazolin- 505.4 74-1, 3 (4H) -il) -2-metilfenil) -7- (M+H) + Intermedio isopropil - 9H-carbazol-1- 50-27 carboxamida 76-35 Ejemplo 5- (3- (6-fluoro-4-oxoquinazolin- 525.4 73-1, 3 (4H) -il) -2-metilfenil) -2- (2- (M+H) + Intermedio hidroxipropan-2-il) -2,3,4,9- 50-27 tetrahidro-lH-carbazol- 8- carboxamida 76-36 Ejemplo 4- (3-amino-2-metilfenil) -7- (2- 374.1 73-2, hidroxipropan-2 - il ) - 9H-carbazol - (M+H) + Intermedio 1 -carboxamida 50-1 76-37 Ejemplo 4- (3-amino-2-metilfenil) -7- (2- 356.1 75-1, metoxipropan-2-il) -9H-carbazol- (M+H- Intermedio 1 - carboxamida CH30H) + 50-1 76-38 Ejemplo 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (2- 478.1 73-2, metil-3- (1-oxo-lH-isoindol- (M+H- Intermedio 2 (3H, 3aH,4H, 5H, 6H, 7H, 7aH) - H20) + 50-12 il) fenil) -9H-carbazol-l- carboxamida 76-39 Ejemplo 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (2- 476.2 73-2, metil-3- (l-oxo-4, 5,6,7- (M+H- Intermedio tetrahidro-lH-isoindol-2 (3H) - H20) + 50-13 il) fenil) -9H-carbazol-l- carboxamida 76-40 Ej emplo 2- (2-hidroxipropan-2-il) -5- (2- 507.4 73-1, metil-3- (4-oxoquinazolin-3 (4H) - (M+H) + Intermedio il) fenil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH- 50-24 carbazol-8 -carboxamida 76-41 Ejemplo 5- (3- (5-fluoro-4-oxoquinazolin- 525.4 73-1, 3 (4H) -il) -2-metilfenil) -2- (2- (M+H) + Intermedio hidroxipropan-2-il) -2,3,4,9- 50-25 tetrahidro-lH-carbazol-8- carboxamida 76-42 Ej emplo 5- (3- (6-cloro-4-oxoquinazolin- 541.4 73-1, 3 (4H) -il) -2-metilfenil) -2- (2- (M+H) + Intermedio hidroxipropan-2 -il) -2,3,4,9- 50-26 tetrahidro-lH-carbazol-8- carboxamida 76-43 Ejemplo 2- (2-hidroxipropan-2-il) -5- (2- 521.4 73-1, metil-3- (6-metil-4- (M+H) + Intermedio oxoquinazolin-3 (4H) -il) fenil) - 50-28 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol- 8 -carboxamida 76-44 Ejemplo 2- (2-hidroxipropan-2-il) -5- (2- 562.4 73-1, metil-3- (1-oxo-6 - (M+H) + Intermedio (trifluorometil) isoindolin-2- 50-7 il) fenil) -2, 3,4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-8 -carboxamida 76-45 Ejemplo 2- (2-hidroxipropan-2-il) -5- (2- 500.2 73-1, metil-3- (1-oxo-lH-isoindol- (M+H) + Intermedio 2 (3H, 3aH, 4H, 5H, 6H, 7H, 7aH) - 50-12 il) fenil) -2, 3,4, 9-tetrahidro-lH- carbazol- 8 -carboxamida 76-46 Ejemplo 2- (2-hidroxipropan-2-il) -5- (2- 498.2 73-1, metil-3 - ( l-oxo-4 , 5,6,7- (M+H) + Intermedio tetrahidro-lH-isoindol-2 (3H) - 50-13 il) fenil) -2, 3,4, 9-tetrahidro-lH- carbazol- 8-carboxamida 76-47 Ejemplo 5- (3-amino-2-metilfenil) -2- (2- 378.2 73-1, hidroxipropan-2-il) -2,3,4,9- (M+H) + Intermedio tetrahidro-lH-carbazol- 8 - 50-1 carboxamida 76-48 Ejemplo 7- (2- (2-hidroxietoxi) propan-2- 624.2 75-2, il) -4- (2-metil-3- (l-oxo-6- (M+Na) + Intermedio (trifluorometil) isoindolin-2 - 50-7 il) fenil) -9H-carbazol-l- carboxamida 76-49 Ejemplo (Z) -4- (3- ( furo [3,4 -c]piridin- 535.2 75-2, 3 (1H) - ilidenamino) -2- (M+H) + Intermedio metilfenil) -7- (2- (2- 50-50 hidroxietoxi) propan-2 -il) -9H- carbazol- 1-carboxamida 76-50 Ejemplo 7- (2-metoxipropan-2-il) -4- (2- 473.1 75-1, metil-3- (3-oxo-lH-pirrolo [3,4- (M+H- Intermedio c]piridin-2 (3H) -il)fenil) -9H- CH3OH) + 50-49 carbazol - 1- carboxamida 76-51 Ej emplo 4- (3- (8-fluoro-4 -oxoquinazolin- 521.3 73-2, 3 (4H) -il) -2-metilfenil) -7- (2- (M+H) + Intermedio hidroxipropan-2 - il ) - 9H-carbazol - 50-48 1 -carboxamida 76-52 Ejemplo 7- (2- (2-hidroxietoxi)propan-2- 569.1 75-2, il) -4- (2-metil-3- (4- (M+Na) + Intermedio oxoquinazolin-3 (4H) -il) fenil) - 50-24 9H-carbazol- 1-carboxamida 76-53 Ej emplo 4- (3- ( 6 - fluoro-4 -oxoquinazolin- 557.1 75-1, 3 (4H) -il) -2-metilfenil) -7- (2- (M+Na) + Intermedio metoxipropan-2-il) -9H-carbazol- 50-27 1-carboxamida 76-54 Ej emplo 4- (3- (6-fluoro-4 -oxoquinazolin- 587.1 75-2, 3 (4H) -il) -2-metilfenil) -7- (2- (2- (M+Na) + Intermedio hidroxietoxi) ropan- 2- il) -9H- 50-27 carbazol- 1 -carboxamida 76-55 Ejemplo 7- (2-metoxipropan-2-il) -4- (2- 517.1 75-1, metil-3- (4-oxoquinazolin-3 (4H) - (M+H) + Intermedio il) fenil) -9H-carbazol-l- 50-24 carboxamida 76-56 Ej emplo 4- (3- (6-fluoro-l-oxoisoindolin- 490.0 75-1, 2-il) -2-metilfenil) -7- (2- (M+H- Intermedio metoxipropan-2-il) -9H-carbazol- CH30H) + 50-5 1 -carboxamida 76-57 Ej emplo 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (3- 533.2 73-1, (8-metoxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) - (M+H) + Intermedio il) -2-metilfenil) -9H-carbazol-l- 50-51 carboxamida 76-58 Ej emplo 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (3- 533.2 73-1, (5-metoxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) - (M+H) + Intermedio il) -2-metilfenil) -9H-carbazol-l- 50-52 carboxamida 76-59 Ejemplo 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (3- 533.2 73-1, (7-metoxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) - (M+H) + Intermedio il) -2-metilfenil) -9H-carbazol-l- 50-53 carboxamida 76-60 Ej emplo 7- (2 -hidroxipropan-2 -il) -4- (2- 587.1 73-1, metil-3- (4-???-6- (M+H) + Intermedio (trifluorometoxi) quinazolin- 50-38 3 (4H) -il) fenil) -9H-carbazol-l- carboxamida 76-61 Ej emplo 7- (2 -hidroxipropan-2 -il) -4- (2- 456.2 73-1, metil-3- (2-oxopiperidin-l- (M+H) + Intermedio il) fenil) -9H-carbazol-l- 50-43 carboxamida 76-62 Intermedio 4- (3- (6-ciano-l-oxoisoindoli-2- 497.1 73-2, il) -2-metilfenil) -7- (2- (M+H- Intermedio hidroxipropan-2 - il) - 9H-carbazol- H20) + 50-9 1-carboxamida 76-63 Intermedio 5- (3- (8-fluoro-4-oxoquinazolin- 525.2 73-1, 3 (4H) -il) -2-metilfenil) -2- (2- (M+H) + Intermedio hidroxipropan-2-il) -2,3,4,9- 50-48 tetrahidro-??-carbazol- 8- carboxamida 76-64 Intermedio 2- (2 -hidroxipropan-2 -il) -5- (3- 537.2 73-1, (8-metoxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) - (M+H) + Intermedio il) -2-metilfenil) -2,3,4,9- 50-51 tetrahidro-??-carbazol- 8- carboxamida 76-65 Intermedio 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (2- 517.2 73-2, metil-3- (8-metil-4- (M+H) + Intermedio oxoquinazolin-3 (4H) -il) fenil) - 50-58 9H-carbazol-8-carboxamida 76-66 Intermedio 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (3- 533.2 73-2, (6-metoxi-4-oxoquinazolin-3 (4H) - (M+H) + Intermedio il) -2-metilfenil) -9H-carbazol-8- 50-59 carboxamida 76-67 Intermedio 4- (3- (7-fluoro-4-oxoquinazolin- 521.1 73-2, 3 (4H) -il) -2-metilfenil) -7- (2- (M+H) + Intermedio hidroxipropan-2 - il ) - 9H-carbazol- 50-60 8 -carboxamida Ejemplo 76-15 2H RM (400 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 10.60 (1 H, S) , 7.70 (1 H, d, J=L 10 Hz) , 7.63 - 7.68 (2 H, m) , 7.52 (1 H, dd, J=8.36, 4.40 Hz) , 7.44 - 7.48 (2 H, m) , 7.31 - 7.41 (2 H, m) , 7.21 (1 H, dd, J=8.36, 1.76 Hz) , 7.06 - 7.11 (2 H, m) , 4.82 (2 H, s) , 2.01 (1 H, s) , 1.97 (3 H, s) , 1.66 (6 H, s) .
Ejemplo 76-25 ?? RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 10.57 (1 H, d, J=15.19 Hz) , 8.38 - 8.43 (1 H, m) , 8.15 (1 H, d, J=6.60 Hz) , 7.78 - 7.84 (2 H, m) , 7.68 - 7.72 (1 H, m) , 7.66 (1 H, dd, J=7.92, 2.20 Hz) , 7.42 - 7.60 (4 H, m) , 7.27 (1 H, d) , 7.12 -7.16 (1 H, m) , 6.90 - 7.08 (1 H, m) , 1.91 (3 H, d, J=I 1.88 Hz) , 1.63 - 1.67 (6 H, m) .
Ejemplo 76-32 XH RM (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 10.56 (1 H, s) , 7.86 (1 H, d, J=8.36 Hz) , 7.67 (1 H, d, J=1.32 Hz) , 7.64 (1 H, d, J=7.92 Hz) , 7.41 - 7.44 (2 H, m) , 7.32 - 7.37 (1 H, m) , 7.19 (1 H, dd, J=8.36, 1.54 Hz) , 7.00 - 7.10 (4 H, m) , 4.77 (2 H, s) , 3.90 (3 H, s) , 1.95 (3 H, s) , 1.63 (6 H, s) Ejemplo 76-51 XH RMN (400 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 10.59 (1 H, d) , 8.18 (2 H, d, J=7.26 Hz) , 7.71 (1 H, dd, J=10.01, 0.99 Hz) , 7.65 (1 H, t, J=7.70 Hz) , 7.41 - 7.59 (5 H, m) , 7.20 -7.29 (1 H , m) , 7.07 (1 H, dd, J=17.83, 7.70 Hz) , 6.87 - 7.15 (1 H, m) , 2.00 (1 H, d, J=14.97 Hz) , 1.89 (3 H, d, J=12.54 Hz) , 1.64 (6 H, s) .
Ejemplo 77-1 Preparación de 4- (3- (5-fluoropicolinamido) -2-metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-i-il) -9H-carbazol-l-carboxamida Se trató una mezcla de 4- (3-amino-2-metilfenil) -7- (4-metilpiperazin-l-il) -9H-carbazol-l-carboxamida, sal TFA (Ejemplo 66-3, 40 mg, 0.076 mmol), ácido 5-fluoropicolínico (16.1 mg, 0.114 mmol) , HOAT (15.5 mg, 0.114 mmol) , y EDC (29.1 mg, 0.152 mmol) en acetonitrilo (4 mi) con DIEA (0.265 ml, 1.516 mmol) . La solución resultante se agitó a ta durante 4 h, luego se concentró y purificó por HPLC preparativa proporcionando 4- (3- ( 5 - fluoropicolinamido) -2 -metilfenil ) -7-(4-metilpiperazin-l-il) -9H-carbazol-l-carboxamida, sal TFA, como un sólido marrón claro (20 mg, 37%) . RMN de ?? (400 MHz, metanol-d4) d 8.47 (1 H, d, J=2.8 Hz) , 8.21 (1 H, dd, J=8.8, 4.5 Hz) , 7.85 - 7.91 (1 H, m) , 7.78 (1 H, d, J=7.8 Hz) , 7.72 (1 H, td, J=8.6, 2.9 Hz) , 7.33 (1 H, t, J=7.8 Hz) , 7.09 -7.16 (1 H, m) , 7.07 (1 H, d, J=2.0 Hz) , 6.91 (1 H, d, J=7.8 Hz) , 6.81 (1 H, d, J=8.5 Hz) , 6.59 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz) , 3.71 - 3.84 (2 H, m) , 3.44 - 3.55 (2 H, m) , 3.10 - 3.19 (2 H, m) , 2.91 - 3.04 (2 H, m) , 2.87 (3 H, s) , 1.93 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 537.1 (M+H)+.
Ejemplo 77-2 Preparación de N- (3- (l-carbamoil-7- (4-metilpiperazin-l-il) - 9H-carbazol -4-il) - 2 -metilfenil ) tiazol -2 -carboxamida Se trató una solución de 4- (3-amino-2 -metilfen 7- (4-metilpiperazin-l-il) -9H-carbazol-l-carboxamida, sal TFA (Ejemplo 66-3, 30 mg, 0.047 mmol) y TEA (0.026 mi, 0.187 mmol) en DCM-THF (2:1, 3 mi) con cloruro de tiazol-2-carbonilo, sal clorhidrato (8.3 mg, 0.056 mmol) y se agitó a ta durante 1.5 h. La mezcla se concentró y purificó por HPLC preparativa pro orcionando N- (3- (l-carbamoil-7- (4-metilpiperazin-l-il) -9H-carbazol-4-il) -2-metilfenil) tiazol-2-carboxamida, sal TFA, como un sólido blanco (19 mg, 56%) . RMN de ¾ (500 MHz, EMS0-c¾) d 11.24 (1 H, s) , 10.38 (1 H, s) , 8.09 - 8.14 (1 H, m) , 8.07 (1 H, d, J=3.1 Hz) , 8.04 (1 H, d, J=3.1 Hz) , 7.86 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.57 (1 H, d, J=7.5 Hz) , 7.41 (1 H, s ancho), 7.34 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.23 (1 H, d, J=1.9 Hz) , 7.13 (1 H, d, J=6.7 Hz) , 6.87 (1 H, d, J=7.8 Hz) , 6.75 (1 H, d, J=8.9 Hz) , 6.63 (1 H, dd, J=8.9, 2.2 Hz) , 3.69 - 3.79 (2 H, m) , 3.43 - 3.50 (2 H, m) , 3.06 - 3.18 (2 H, m) , 2.87 - 2.97 (2 H, m) , 2.79 (3 H, s ancho), 1.87 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 525.1 (M+H)+.
El siguiente compuesto también se preparó usando el procedimiento mostrado en el Ejemplo 77-1: Espectro E j emplo Nombre del compuesto de masas 77-3 N- (3- (l-carbamoil-7- (4- 539.1 metilpiperazin-l-il) - 9H-carbazol - (M+H)+ 4-il) -2-metilfenil) -5-metiltiazol- 2-carboxamida (preparada como la sal TFA) Ejemplo 78-1 Preparación de 7- ( 1 , 2 -dihidroxietil) -4 - (3 - (5 - fluoropicolinamido) -2-metilfenil) -9H-carbazol-l-carboxamida Se trató una solución de 4- (3-amino-2-metilfenil) - 7- (1 , 2-dihidroxietil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 70-4, 28 mg, 0.075 mmol) , ácido 5-fluoropicolínico (15.8 mg, 0.112 mmol), HOAT (18.3 mg, 0.134 mmol) y EDC (28.6 mg, 0.149 mmol) en acetonitrilo-THF (2:1, 3 mi) con DIEA (0.039 mi, 0.224 mmol) y se agitó a ta durante la noche. La mezcla se concentró y purificó por HPLC preparativa. El residuo de la concentración de las fracciones de efluente apropiadas se repartieron entre NaHC03 (ac) y EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró proporcionando 7- (1, 2-dihidroxietil) -4- (3- (5-fluoropicolinamido) -2-metilfenil) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido blanquecino (20 mg, 53%) . RMN de ?? (400 MHz, DMSO-d6) d 11.47 (1 H, s) , 10.38 (1 H, s) , 8.74 (1 H, d, J=2.6 Hz) , 8.28 (1 H, dd, J=8.8, 4.8 Hz) , 8.10 - 8.23 (1 H, m) , 7.95 - 8.04 (2 H, m) , 7.87 - 7.93 (1 H, m) , 7.72 (1 H, s) , 7.46 - 7.52 (1 H, m) , 7.43 (1 H, t, J=7.6 Hz) , 7.18 (1 H, d, J=6.6 Hz) , 6.97 (1 H, d, J=7.7 Hz) , 6.82 - 6.92 (2 H, m) , 5.22 (1 H, t, J=3.5 Hz) , 4.66 - 4.72 (1 H, m) , 4.56 - 4.64 (1 H, m) , 3.44 (2 H, t; J=6.1 Hz) , 1.97 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 521.3 (M+Na)+.
El siguiente compuesto también se preparó usando el procedimiento mostrado en el Ejemplo 78-1.
Ejemplo 79-1 Preparación de 4- (2-metil-3- (6-metilquinazolin-4- ilamino) fenil) -7- (2-oxopirrolidin-l-il) -9H-carbazol-l- carboxamida Una suspensión de 4-cloro-6-metilquinazolina (preparada por el procedimiento usado en las Etapas 1 y 2 de la preparación del Intermedio 32-1, 16.81 mg, 0.094 mmol) y 4- (3-amino-2-metilfenil) -7- (2 -oxopirrolidin- 1- il) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 65-1, 25 mg, 0.063 mmol) en isopropanol (0.75 mi) se trató con cloruro de hidrógeno (4 en 1,4-dioxano) (0.019 mi, 0.075 mmol) y se calentó por radiación en microondas en un tubo sellado a 140°C durante 45 min. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa. El residuo de la concentración de las fracciones de efluente apropiadas se repartió entre NaHC03 (ac) y EtOAc, y la fase acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc . Las fases orgánicas reunidas se secaron y concentraron proporcionando 4- (2-metil-3- (6-metilquinazolin-4-ilamino) fenil) -7- (2-oxopirrolidin-l-il) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido color castaño (7.4 mg, 20%) . RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) d 8.43 (1 H, s) , 8.22 (1 H, s) , 7.97 (1 H, d, J=7.7 Hz) , 7.84 (1 H, d, J=1.3 Hz) , 7.67 - 7.77 (2 H, m) , 7.46 - 7.58 (2 H, m) , 7.36 (1 H, dd, J=7.3 , 1.5 Hz) , 7.21 - 7.30 (2 H, m) , 7.13 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 3.98 -4.07 (2 H, m) , 2.65 (2 H, t, J=8.1 Hz) , 2.60 (3 H, s) , 2.18 -2.28 (2 H, m) , 1.96 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 541.5 (M+H) + .
Los siguientes compuestos también se prepararon usando el procedimiento mostrado en el Ejemplo 79-1, usando la cloroquinazolina apropiada en lugar de 4-cloro-6- metilquinazolina .
Ejemplo 80-1 Preparación de 7- ( isopropilamino) -4- (2-metil-3- (8- oxoimidazo [l,2-a]pirazin-7 (8H) -il) fenil) -9H-carbazol-l- carboxamida Etapa 1 Una solución de tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (33 mg, 0.036 mmol) y triciclohexilfosfina (0.182 ml , 0.173 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml) , purgada con nitrógeno, se combinó con 4 -bromo-7-(isopropilamino) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 61-5, 250 mg, 0.722 mmol), 4.4 , 41 , 41 , 5.5 , 5 ' , 51 -octametil-2 , 2 ' -bi ( 1 , 3 , 2 -dioxaborolano) (202 mg, 0.794 mmol) y acetato potásico (142 mg, 1.444 mmol) . La mezcla se calentó con agitación en un tubo sellado a 90°C durante 5.5 h. La mezcla se enfrió hasta ta y se repartió entre agua y EtOAc . La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, y las fases orgánicas reunidas se secaron y concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 60:40 hasta 20:80 de hexano-EtOAc) proporcionando 7- ( isopro ilamino) -4 - (4,4,5, 5 -tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido amarillo impuro (aproximadamente 35% de pureza, 170 mg, 21%) , que se usó sin purificación posterior. Espectro de masas m/z 394.2 ( +H)+.
Etapa 2 Una suspensión de 7- (isopropilamino) -4- (4,4,5, 5-tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il) - 9H-carbazol- 1-carboxamida impura (60 mg, 0.053 mmol), sal TFA de 7- (3-bromo-2 -metilfenil) imidazo [l,2-a]pirazin-8 (7H) -ona (Intermedio 11-1, 22.3 mg, 0.053 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (3.1 mg, 0.003 mmol) y carbonato sódico acuoso 2 M (0.080 ml , 0.160 mmol) en tolueno-etanol (4:1, 1.3 ml) se calentó en nitrógeno a 90 °C durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones de efluente apropiadas se concentraron y el residuo se repartió entre NaHC03 (ac) y EtOAc . La fase orgánica se secó y se concentró proporcionando 7- (isopropilamino) -4- (2-metil-3- (8-oxoimidazo [1, 2-a] pirazin-7 (8H) -il) fenil) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido amarillo claro. RMN de XH (400 MHz, DMSO-ds) d 10.83 - 10.99 (1 H, m) , 8.01 (1 H, s ancho), 7.83 (1 H, dd, J=4.5, 1.0 Hz) , 7.68 - 7.77 (1 H, m) , 7.59 - 7.67 (1 H, m) , 7.38 - 7.50 (3 H, m) , 7.24 - 7.38 (2 Hf m) , 7.08 (1 H, dd, J=8.4, 5.9 Hz) , 6.76 -6.87 (1.55 H, m), 6.73 (1 H, dd, J=7.4, 1.9 Hz) , 6.48 (0.45 H, d, J=8.8 Hz) , 6.13 - 6.29 (1 H, m) , 5.44 (1 H, t, J=8.3 Hz) , 3.40 - 3.55 (1 H, m) , 1.70 (3 H, d, J=11.4 Hz) , 1.09 (6 H, td, J=5.8, 3.4 Hz) . Espectro de masas m/z 491.3 (M+H)+.
El siguiente compuesto también se preparó usando procedimientos mostrados en el Ejemplo 80-1, usando el Intermedio 29-1 en lugar del Intermedio 11-1.
Espectro Ej emplo Nombre del compuesto de masas 80-2 7- (isopropilamino) -4- (2-metil-3- (2- 505.2 metil-8-oxoimidazo [1 , 2 -a] pirazin- (M+H) + 7 (8H) -il) fenil) -9H-carbazol-l- carboxamida Ejemplo 81-1 Preparación de 4- (3- (8-fluoroquinazolin-4 - ilamino) -2- metilfenil) -7- (2-hidroxipropan-2-il) -9H-carbazol-l- carboxamida tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (274 mg, 0.30 mmol) y triciclohexilfosfina (1.51 mi, 1.438 mmol) en 1,4-dioxano (75 mi), se purgó con nitrógeno, se combinó con 4 -bromo-7- (2- hidroxipropan-2-il) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 73-1, 2.08 g, 5.99 mmol), 4.4 , 4 ' , 4 ' , 5.5 , 5 ' , 5 ' -octametil-2 , 2 ' - bi ( 1 , 3 , 2 -dioxaborolano) (1.826 g, 7.19 mmol) y acetato potásico (1.176 g, 11.98 mmol). La mezcla se calentó con agitación en un tubo sellado a 90 °C durante 5 h. La mezcla se enfrió hasta ta, se filtró a través de Celite y los sólidos se lavaron con EtOAc. El filtrado se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de 60:40 de hexano-EtOAc hasta EtOAc) proporcionando 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido amarillo impuro (2.03 g, 72%), que se usó sin purificación posterior. Espectro de masas m/z 377.2 (M+H-H20)+.
Etapa 2 Una mezcla de 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -9H-carbazol-l-carboxamida (aproximadamente 60% de pureza, 35 mg, 0.053 mmol) , N- (3-bromo-2-metilfenil) -8-fluoroquinazolin-4 -amina (Intermedio 32-7, 17.69 mg, 0.053 mmol) y carbonato sódico acuoso 2 M (0.067 mi, 0.133 mmol) en tolueno (0.8 mi) y etanol (0.200 mi) se purgó con argón, se trató con tetraquis (trifenilfosfina) paladio (3.1 mg, 0.003 mmol) y se calentó a 90°C en un tubo sellado durante 16.5 h. La mezcla se enfrió hasta ta y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa y las fracciones de efluente apropiadas se trataron con NaHC03 (ac) y se concentraron parcialmente a ta. La suspensión acuosa resultante se filtró y el precipitado se lavó con agua y se secó proporcionando 4- (3- (8-fluoroquinazolin-4-ilamino) -2-metilfenil) -7- (2-hidroxipropan-2-il) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido blanco (18.0 mg, 61%) . RMN de ¾ (400 MHz, DMSO-ds) 6 11.41 (1 H, s) , 10.08 (1 H, s) , 8.56 (1 H, s) , 8.35 (1 H, d, J=8.4 Hz), 8.16 (1 H, s ancho), 7.99 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 7.87 (1 H, s), 7.70 (1 H, dd, J=10.2, 8.3 Hz), 7.60 (1 H, td, J=8.1, 5.2 Hz), 7.42 - 7.54 (3 H, m) , 7.28 (1 H, dd, J=7.3, 1.3 Hz) , 7.11 (2 H, s) , 7.01 (1 H, d, J=7.7 Hz) , 5.00 (1 H, s) , 1.85 (3 H, s) , 1.49 (6 H, s) . Espectro de masas m/z 520.1 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se prepararon usando los procedimientos mostrados en el Ejemplo 81-1 y procedimientos estrechamente relacionados, y usando los Intermedios mostrados en lugar del Intermedio 32-7.
Materiales Espectro Ej emplo de partida Nombre del compuesto de masas 81-2 Intermedio 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (2- 506.3 29-2 metil-3- (2-metil-8- (M+H) + oxoimidazo [1, 2-a] pirazin-7 (8H) - il) fenil) -9H-carbazol-l- carboxamida 81-3 Intermedio 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (2- 506.3 29-1 metil-3- (3-metil-8- (M+H) + oxoimidazo [1, 2-a] pirazin-7 (8H) - il) fenil) -9H-carbazol-l- carboxamida 81-4 Intermedio 4- (3- ( (lH-indazol-l-il)metil) -2- 489.3 31-1 metilfenil) -7- (2-hidroxipropan- (M+H) + 2-il) -9H-carbazol-l-carboxamida 81-5 Intermedio 4- (3- ( (2H-indazol-2-il) metil) -2- 489.3 31-2 metilfenil) -7- ( 2 -hidroxipropan- (M+H) + 2-il) - 9H-carbazol - 1-carboxamida 81-6 Intermedio 4- (3- ( (??-benzo [d] imidazol-1- 489.3 31-3 iUmetil) -2-metilfenil) -7- (2- (M+H) + hidroxipropan-2-il) - 9H-carbazol- 1-carboxamida 81-7 Intermedio 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (2- 555.3 30-1 metil-3- (2-oxo-3-m- ( +Na) + tolilimidazolidin-l-il) fenil) - 9H-carbazol- 1-carboxamida 81-8 Intermedio 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (2- 516.4 32-2 metil-3- (6-metilquinazolin-4- (M+H) + ilamino) fenil) -9H-carbazol-l- carboxamida 81-9 Intermedio 7- (2 -hidroxipropan-2 -il) -4- (2- 516.5 32-5 metil-3- (7-metilquinazolin-4- (M+H) + ilamino) fenil) -9H-carbazol-l- carboxamida 81-10 Intermedio 4- (3- ( 6 -fluoroquinazolin-4 - 520.4 32-4 ilamino) -2-metilfenil) -7- (2- (M+H) + hidroxipropan-2 - il ) - 9H-carbazol- 1-carboxamida 81-11 Intermedio 4- (3- (7-fluoroquinazolin-4 - 520.4 32-3 ilamino) -2-metilfenil) -7- (2- (M+H) + hidroxipropan-2 - il ) - 9H-carbazol - 1-carboxamida 81- 12 Intermedio 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (3- 532.1 32-8 (6-metoxiquinazolin-4-ilamino) - ( +H) + 2-metilfenil) -9H-carbazol-l- carboxamida 81- 13 Intermedio 7- (2 -hidroxipropan-2 -il) -4- (3- 532.1 32-1 (7-metoxiquinazolin-4-ilamino) - (M+H) + 2-metilfenil) -9H-carbazol-l- carboxamida 81- 14 Intermedio 4- (3- (5-fluoroquinazolin-4- 520.1 32-6 ilamino) -2-metilfenil) -7- (2- (M+H) + hidroxipropan-2 - il) - 9H-carbazol- 1-carboxamida 81- 15 Intermedio 7- (2 -hidroxipropan-2 -il) -4- (3- 535.2 41-2 (6-metoxi-l-oxo-3 , 4- (M+H) + dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2- metilfenil) -9H-carbazol-l- carboxamida 81--16 Intermedio 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (2- 502.1 41-4 metil-3 - (1-oxo-l, 2,3,4- (M+H- tetrahidroisoquinolin-5- H20) + iloxi) fenil) -9H-carbazol-l- carboxamida 81-17 Intermedio 4- (3- (5-hidroxi-l-oxo-3 , 4- 542.1 41-3 dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2- (M+Na) + metilfenil) -7- (2-hidroxipropan- 2-il) -9H-carbazol-l-carboxamida 81-18 Intermedio 4- (3- (7-cloro-l-oxo-3, 4- 538.2 41-5 dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2- (M+H) + metilfenil) -7- (2-hidroxipropan- 2-il) -9H-carbazol-l-carboxamida 81-19 Intermedio 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (2- 504.1 41-1 metil-3- (l-oxo-3 , 4- (M+H) + dihidroisoquinolin-2 (1H) - il) fenil) -9H-carbazol-l- carboxamida 81-20 Intermedio 4- (3- ( 6 -fluoro- l-oxo-3 , 4- 522.1 41-6 dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2- (M+H) + metilfenil) -7- (2-hidroxipropan- 2-il) -9H-carbazol-l-carboxamida 81-21 Intermedio 4- (3- (3 , 4-dimetil-2-oxo-2 , 4- 490.1 41-7 dihidro-lH-pirrol-l-il) -2- (M+Na) * metilfenil) -7- (2- idroxipropan- 2-il) -9H-carbazol-l-carboxamida 81--22 Intermedio 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (2- 466.1 41-8 metil-3- (3-metil-2-oxopiridin- (M+H) + 1 (2H) -il) fenil) -9H-carbazol-l- carboxamida 81--23 Intermedio 4- (3- (4, 4-dimetil-2- 452.1 41-9 oxopirrolidin-l-il) -2- (M+H- metilfenil) -7- (2-hidroxipropan- H20) + 2-il) -9H-carbazol-l-carboxamida 81 -24 Intermedio 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (3- 471.0 42-1 ( isobenzofuran-1 (3H) - ( +H- ilidenometil) -2-metilfenil) -9H- H20) + carbazol- 1-carboxamida 81 -25 2,6- 4- (3-bromo-2-metilfenil) -7- (2- 419, 421 dibromo- hidroxipropan-2 - il ) - 9H-carbazol- (M+H) + tolueno 1-carboxamida 81 -26 Intermedio 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (2- 502.2 32-9 metil-3- (quinazolin-4 - (M+H) + ilamino) fenil) -9H-carbazol-l- carboxamida 81 -27 Intermedio ácido 1- (3- (l-carbamoil-7- (2- 468.3 41-10 hidroxipropan-2 - il ) - 9H-carb zol - (M+H- 4-il) -2-metilfenil) -5- H20) + oxopirrolidin- -carboxí1ico 81--28 Intermedio 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (2- 542.1 30-2 metil-3- (2-OXO-3- ( +Na) + fenilimidazolidin-l-il) fenil) - 9H-carbazol- 1-carboxamida 81--29 Intermedio 4- (3- (3-terc-butil-2- 521.1 30-3 oxoimidazolidin-l-il) -2- (M+Na) + metilfenil) -7- (2-hidroxipropan- 2-il) -9H-carbazol-l-carboxamida 81 -30 Intermedio 4- (3- (4-carbamoil-2 - 507.0 45-1 oxopirrolidin-l-il) -2- (M+Na) + metilfenil) -7- (2-hidroxipropan- 2-il) -9H-carbazol- l-carboxamida 81 -31 Intermedio 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (2- 484.1 22-1 metil-3- ( (2-oxoindolin-3- (M+H- iliden) metil) fenil) -9H-carbazol- H20) + 1-carboxamida 81 -32 Intermedio 4- (3- (5-hidroxi-l-oxoisoindolin- 528.0 55-1 2-il) -2-metilfenil) -7- (2- (M+Na) + hidroxipropan-2 - il) - 9H-carbazol - 1-carboxamida 81 -33 Intermedio 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (3- 502.0 1-3 (6-metoxi-l-oxoisondolin-2-il) - (M+H- 2-metilfenil) -9H-carbazol-l- ¾0) + carboxamida 81-34 Intermedio 4- (3- (3-bencil-2-oxoimidazolin- 555.2 30-2 1-il) -2-metilfenil) -7- (2- ( +Na) + hidroxipropan-2 -il) - 9H-carbazol- 1-carboxamida 81-35 Intermedio 7- (2-hidroxipropan-2-il) -4- (2- 539.1 56-1 metil-3- (2-oxo-4-fenil-2,3- (M+Na) + dihidro-lH-imidazol-l-il) fenil) - 9H-carbazol- 1-carboxamida 81-36 Intermedio carbamato de 1- (3- (1-carbamoil- 573.2 57-1 7- (2-hidroxipropan-2-il) -9H- (M+H- carbazol-4-il) -2-metilfenil) -2- H20) + oxopirrolidin-3 - ilo Ejemplo 81-15 ?? RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.09 - 8.15 (1 H, m) , 7.61 - 7.68 (2 H, m) , 7.38 - 7.42 (2 H, m) , 7.22 -7.33 (3 H, m) , 7.09 - 7.15 (1 H, m) , 6.86 - 6.93 (1 H, m) , 6.74 (1 H, t) , 4.03 - 4.09 (1 H, m) , 3.87 (3 H, d, J=2.42 Hz) , 3.76 - 3.85 (1 H, m) , 3.18 - 3.30 (1 H, m) , 3.09 (1 H, ddd, J=16.29, 5.39, 5.17 Hz) , 1.97 - 2.02 (3 H, m) , 1.61 - I.66 (6 H, m) .
Ejemplo 82-1 Preparación de 7- (2 -hidroxipropan-2 - il) -4- (3- (4-metoxi-2-oxo- 2 , 4-dihidro-lH-pirrol-l-il) -2 -metilfenil ) -9H-carbazol-l- carboxamida Una mezcla de 4- (3-bromo-2-metilfenil) -7- (2- hidroxipropan-2-il) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 81-25, 70 mg, 0.160 mmol), 4-metoxi-lH-pirrol-2 (5H) -ona (362 mg, 3.20 mmol), carbonato de cesio (78 mg, 0.24 mmol), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (14.7 mg, 0.016 mmol) y 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9 , 9-dimetilxanteno (xantphos, 27.8 mg, 0.048 mmol) en 1,4-dioxano (2 mi) se purgó con nitrógeno y se calentó mediante radiación en microondas en un tubo sellado a 100°C durante 1 h. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con NaHC03 (ac) , se secó y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa, y las fracciones de efluente apropiadas se trataron con NaHC03 (ac) y se extrajeron con DCM. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron y se concentraron proporcionando como un sólido blanco (20 mg, 27%). RMN de ¾ (400 MHz, metanol-d4) d 7.91 (1 H, d, J=7.70 Hz) , 7.73 (1 H, d, J=0.88 Hz) , 7.39 - 7.46 (2 H, m) , 7.31 - 7.34 (1 H, m) , 7.09 (1 H, dd, J=8.47, 1.65 Hz) , 7.01 (1 H, d, J=7.70 Hz) , 6.98 (1 H, d, J=8.36 Hz) , 5.29 (1 H, s) , 4.37 - 4.49 (2 H, m) , 3.91 (3 H, s) , 1.90 (3 H, s) , I.58 (3 H, s) , 1.57 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 492.0 (M+Na)+.
Ejemplos 83-1 y 83-2 Preparación de butirato de (RS) -2- (8-carbamoil-5- (2-metil-3- (6-metil-l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-2-il) -2- hidroxietilo y dibutirato de (RS) -1- ( 8-carbamoil -5- ( 2 -metil - 3- (6-metil-l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-2 - il) etano-1, 2 -diilo Una solución de 7- (1, 2 -dihidroxietil ) -4- (2-metil-3- (6-metil-l-oxoisoindolin-2-il) fenil) - 9H-carbazol- 1- carboxamida (Ejemplo 70-11, 30 mg, 0.059 mmol) , anhídrido butírico (29 µ?, 0.178 mmol) y piridina (48 µ? , 0.593 mmol) en THF-DCM (1:1, 2.4 mi) se agitó a ta durante la noche. Se añadió más anhídrido butírico (0.03 mi, 3 eq.) y la mezcla se agitó de nuevo a ta durante la noche. La mezcla se concentró y purificó por HPLC preparativa. Las fracciones de efluente apropiadas se concentraron parcialmente y la suspensión acuosa resultante se trató con NaHC03 (ac) . El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó proporcionando butirato de (RS) -2- (8-carbamoil-5- (2-metil-3- (6-metil-l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-2-il) -2-hidroxietilo como un sólido blanco (Ejemplo 83-1, 10.5 mg, 28%). RMN de XH (400 MHz , DMS0-d6) d 11.53 (1 H, s) , 8.19 (1 H, s ancho), 8.02 (1 H, d, J=7.9 Hz) , 7.76 (1 H, d, J=10.1 Hz) , 7.54 - 7.64 (3 H, m) , 7.50 (3 H, t, J=7.0 Hz), 7.34 (1 H, dd, J=7.7, 1.1 Hz) , 6.93 - 7.06 (3 H, m) , 5.60 (1 H, dd, J=8.9, 4.3 Hz) , 4.89 - 4.94 (2 H, m) , 4.82 - 4.89 (1 H, m) , 4.05 - 4.13 (2 H, m) , 2.44 (3 H, s) , 2.27 (2 H, td, J=7.3, I.1 Hz) , 1.83 (3 H, s) , 1.51 (2 H, qd, J=7.3, 1.8 Hz) , 0.83 (3 H, td, J=7.4, 2.2 Hz) . Espectro de masas m/z 599.2 (M+Na)+. También se aisló dibutirato de (RS) -1- ( 8 -carbamoil-5- (2-metil-3- (6-metil-l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-2 - il ) etano- 1 , 2 -diilo como un sólido blanco (Ejemplo 83-2, 16 mg, 41%). RMN de XH (400 MHz, metanol-d4) d 7.87 (1 H, d, J=7.7 Hz) , 7.57 (2 H, d, J=10.1 Hz) , 7.34 - 7.48 (4 H, m) , 7.30 (1 H, dd, J=6.9, 1.9 Hz) , 6.89 - 7.06 (3 H, m) , 5.95 - 6.11 (1 H, m) , 4.80 (2 H, s) , 4.21 - 4.36 (2 H, m) , 2.38 (3 H, s) , 2.24 - 2.33 (2 H, m) , 2.19 (2 H, td, J=7.3, 1.1 Hz) , I.80 (3 H, s) , 1.44 - 1.63 (4 H, m) , 0.76 - 0.90 (6 H, m) . Espectro de masas m/z 668.3 (M+Na)+.
Ejemplo 83-3 y 83-4 Preparación de bis (2-aminopropanoato) de 1- (8-carbamoil-5- (2- metil-3- (6-metil-l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-2- il) etano-l, 2-diilo y 2-aminopropanoato de 2- (8-carbamoil-5- (2-metil-3- (6-metil-l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol- 2-il) -2-hidroxietilo Una solución de 7- (1, 2-dihidroxietil) -4- (2-metil-3- (6-metil-l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-l- carboxamida (Ejemplo 70-11, 30 mg, 0.059 mmol) , ácido 2- ( terc-butoxicarbonilamino) propanoico (11.8 mg, 0.062 mmol) , EDC (34.1 mg, 0.178 mmol) y DMAP (2.2 mg, 0.018 mmol) en D F (2.4 mi) se agitó a ta durante la noche. Se añadieron más ácido 2 -( erc-butoxicarbonilamino) ropanoico (16 mg) y EDC (17 mg, 1.5 eq.) y la mezcla se agitó de nuevo a ta durante la noche. Se añadió TFA (0.3 mi) y la mezcla se agitó a ta durante 1 h, luego a 60°C durante 2 h, luego a ta durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y purificó por HPLC preparativa. Las fracciones de efluente apropiadas se concentraron, se trataron con cloruro de hidrógeno (4 M en 1,4-dioxano) y agua y la mezcla se liofilizó proporcionando bis (2-aminopropanoato) de 1- (8-carbamoil-5- (2-metil-3- (6-metil- l-oxoisoindolin-2- il) fenil ) - 9H-carbazol-2 - il) etano-1 , 2 -diilo, sal clorhidrato, como un sólido blanco (17 mg, 37%) . RMN de XH (400 MHz, DMS0-d6) d 11.44 - 11.63 (1 H, m) , 8.43 (6 H, s ancho) , 8.17 (1 H, s ancho) , 7.93 - 8.06 (1 H, m) , 7.69 - 7.85 (1 H, m) , 7.34 - 7.62 (6 H, m) , 7.16 - 7.29 (1 H, m) , 6.86 - 7.09 (3 H, m) , 5.98 - 6.17 (1 H, m) , 4.72 - 4.96 (2 H, m) , 4.31 - 4.65 (2 H, m) , 3.96 - 4.25 (2 H, m) , 2.38 (3 H, s) , 1.76 (3 H, s) , 1.43 (3 H, dd, J=7.0, 3.7 Hz) , 1.24 - 1.38 (3 H, m) . Espectro de masas m/z 648.2 (M+H) + . También se aisló 2-aminopropanoato de 2- (8-carbamoil-5- (2-metil-3- (6-metil-l-oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol-2-il) -2-hidroxietilo, sal TFA, como un sólido blanco (4 mg, 9%) . RMN de ¾ (400 MHz, metanol-d d 7.85 - 7.91 (1 H, m) , 7.53 - 7.60 (2 H, m) , 7.38 - 7.48 (4 H, m) , 7.26 - 7.33 (1 H, m) , 7.02 - 7.09 (1 H, m) , 6.94 - 7.02 (2 H, m) , 5.90 - 5.97 (0.3 H, m) , 4.99 (0.7 H, dd, J=7.3, 3.7 Hz) , 4.78 - 4.84 (2 H, m) , 3.72 - 4.42 (3 H, m) , 2.38 (3 H, s) , 1.75 -1.82 (3 H, m) , 1.34 - 1.57 (3 H, m) . Espectro de masas m/z 577.2 (M+H)+.
Los siguientes compuestos también se prepararon usando procedimientos mostrados en los Ejemplos 83-1 a 83-4, usando el ácido o anhídrido de ácido apropiado.
Espectro Ej emplo Nombre del compuesto de masas 83-5 diacetato de 1- (8-carbamoil-5- (2- 612.2 metil-3- (6-metil-l-oxoisoindolin-2- (M+Na) + il) fenil) -9H-carbazol-2-il) etano-1, 2- diilo 83-6 bis (2-amino-3-metilbutanoato) de 1- (8- 704.2 carbamoil-5- (2-metil-3- (6-metil-l- ( +H) + oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol- 2-il) etano-1, 2-diilo (preparado como la sal clorhidrato) 83-7 2-amino-3-metilbutanoato de 2- (8- 605.1 carbamoil-5- (2-metil-3- (6-metil-l- (M+H) + oxoisoindolin-2-il) fenil) -9H-carbazol- 2-il) -2-hidroxietilo (preparado como la sal TFA) Ejemplo 84-1 Preparación de 4- (2-fluoro-3-hidroxifenil) -7- (4- metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida Se agitó a 0°C una solución de 4- (2-fluoro-3-metoxifenil ) -7- (4 -metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 3-137, 3.6 g, 7.82 mmol) en DCM (42 mi) se agitó a 0 °C y se trató con tribromuro de boro (1 M en DCM, 94 mi, 94 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante la noche. La mezcla se enfrió de nuevo hasta 0°C y se trató lentamente con metanol. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna en alúmina neutra (eluyendo con EtOAc-metanol 90:10) proporcionando 4- (2-fluoro-3-hidroxifenil ) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido color claro (2.0 g, 57%) . RMN de ? (400 MHz, DMS0-d6) d 11.75 (s, 1 H) , 10.08 (s, 1 H) , 8.25 (s ancho,l H) , 8.05 (d, J=7.6 Hz, 1 H) , 7.81 (s, 1 H) , 7.59 (s ancho, 1 H) , 7.17 (m, 3 H) , 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 6.99 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H) , 6.91 (t, J = 7.2 Hz , 1 H) , 3.51 (s ancho, 2 H) , 3.34 (m, 5 H) , 2.34 (s ancho, 4 H) . Espectro de masas m/z 447.0 (M+H)+.
Ejemplo 85-1 Preparación de 4- (3- (2- (dimetilamino) etoxi) -2-fluorofenil) -7- (4 -metilpiperazin- 1-carboni1 ) -9H-carbazol - 1-carboxamida \ Una mezcla de 4- (2-fluoro-3 -hidroxifenil) -7- (4- metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 84-1, 20 mg, 0.045 mmol) y trifenilfosfina soportada en polímero (2.63 mmol/g, 0.358 mmol) en 1,4-dioxano se trató a 0 °C con una solución de azodicarboxilato de dietilo (19.5 mg, 0.157 mmol) en THF (0.5 mi), seguido después de 5 min por una solución de 2 - (dimetilamino) etanol (10 mg, 0.112 mmol) en THF (0.5 mi) . La mezcla se calentó en un tubo sellado por radiación en microondas a 90-100°C durante 30 min. La mezcla resultante se filtró, los sólidos se lavaron con metanol, y se concentraron los filtrados y purificaron por HPLC preparativa proporcionando 4- (3- (2- (dimetilamino) etoxi) -2- fluorofenil) -7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida. Espectro de masas m/z 518.2 (M+H)+.
Los siguientes compuestos también se prepararon usando procedimientos mostrados en el Ejemplo 85-1, usando el alcohol apropiado en lugar de 2 - (dimetilamino) etanol .
Espectro Ej emplo Nombre del compuesto de masas 85-2 4- (2-fluoro-3-fenetoxifenil) -7- (4- 551.2 metilpiperazin- 1-carbonil ) -9H- (M+H) + carbazol - 1 - carboxamida 85-3 4- (2-fluoro-3- 517.2 (isopentiloxi) fenil) -7- (4- (M+H) + metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol - 1 - carboxamida 85-4 4- (2-fluoro-3-propoxifenil) -7- (4- 489.2 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + carbazol - 1 - carboxamida 85-5 4- (2-fluoro-3- (3- 565.2 fenilpropoxi) fenil) -7- (4- (M+H) + metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol - 1 - carboxamida 85-6 4- (2-fluoro-3- (4- 579.2 fenilbutoxi) fenil) -7- (4- (M+H) + metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol - 1 - carboxamida 85-7 4- (2-fluoro-3- (2- (1- 558.2 metilpirrolidin-2-il) etoxi) fenil) - (M+H) + 7- (4-metilpiperazin-l-carbonil) - 9H-carbazol-l-carboxamida 85-8 4- (3-etoxi-2-fluorofenil) -7- (4- 475.2 metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + carbazol - 1 - carboxamida 85-9 4- (3- (benciloxi) -2-fluorofenil) -7- 537.2 (4 -metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + carbazol - 1 - carboxamida 85-10 4- (2-fluoro-3- (4- 567.2 metoxibenciloxi) fenil) -7- (4- (M+H) + metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol - 1 - carboxamida 85-11 4- (2-fluoro- 3 - isobutoxifenil) -7- 503.2 (4 -metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + carbazol - 1 - carboxamida 85-12 4- (2-fluoro-3- (l-metilpiperidin-4- 544.2 iloxi) fenil) -7- (4-metilpiperazin- (M+H) + l-carbonil) -9H-carbazol-l- carboxamida 85-13 4- (2-fluoro-3- (2- (piperidin-1- 558.2 il) etoxi) fenil) -7- (4- (M+H) + metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol- 1-carboxamida 85-14 4- (2-fluoro-3-isopropoxifenil) -7- 489.2 (4-metilpiperazin-l-carbonil) -9H- (M+H) + carbazol - 1-carboxamida 85-15 4- (3- (2- (lH-imidazol-l-il) etoxi) - 541.2 2-fluorofenil) -7- (4- (M+H) + metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol - 1-carboxamida 85-16 4- (2-fluoro-3- (pirazin-2- 539.2 ilmetoxi) fenil) -7- (4- (M+H) + metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol -1-carboxamida 85-17 4- (2-fluoro-3- (tiazol-2- 544.2 ilmetoxi) fenil) -7- (4- (M+H) + metilpiperazin-l-carbonil) -9H- carbazol- 1-carboxamida Ejemplo 86-1 Preparación de 4- (3- (6-fluoro-l-oxoisoindolin-2-il) -2- metilfenil) -7- (metilsulfonamidometil) -9H-carbazol-l- carboxamida Una suspensión de 7- (aminometil) -4-bromo-9H-carbazol - 1-carboxamida (Etapa 2 del Ejemplo 33-1, 100 mg, 0.314 ramol) y TEA (0.110 mi, 0.786 mmol) en DMF-THF-DCM (25:25:50, 6 mi) se trató gota a gota con cloruro de metanosulfonilo (37 µ? , 0.471 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 3 h. La mezcla se repartió entre NaHC03 (ac) y EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró proporcionando 4 -bromo-7- (metilsulfonamidometil ) -9H-carbazol-l-carboxamida bruta como un sólido amarillo (130 mg, 88%) . Sin purificación, usando el procedimiento del Ejemplo 3-2, se convirtieron este material (25 mg, 0.063 mmol) y 6-fluoro-2- (2-metil-3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil) isoindolin-l-ona (Intermedio 50-5, 27.8 mg, 0.076 mmol) en 4- (3- (6-fluoro-l-oxoisoindolin-2-il) -2 -metilfenil) -7- (metilsulfonamidometil) - 9H-carbazol-l-carboxamida (22 mg, 58%) . RMN de H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.58 (1 H, s) , 8.20 (1 H, s ancho), 8.03 (1 H , d, J=7.9 Hz) , 7.70 - 7.78 (2 H, m) , 7.45 - 7.67 (6 H, m) , 7.36 (1 H , dd, J=7.7, 1.1 Hz) , 7.00 - 7.07 (2 H, m) , 6.93 - 7.00 (1 H, m) , 4.86 - 5.04 (2 H, m) , 4.26 (2 H, d, J=6.2 Hz) , 2.87 (3 H, s) , 1.84 (3 H, s) . Espectro de masas m/z 557.1 (M+H)+.
Los siguientes compuestos también se prepararon usando los procedimientos mostrados en el Ejemplo 86-1 y procedimientos estrechamente relacionados, y usando los Intermedios mostrados en lugar del Intermedio 50-5.
Materiales Espectro Ej emplo de partida Nombre del compuesto de masas 86-2 Intermedio 4- (2-metil-3- (6-metil-l- 553.1 50-8 oxoisoindolin-2-il) fenil) -7- (M+H) + (metilsulfonamidometil ) -9H- carbazol - 1 -carboxamida 86-3 Intermedio 4 - (3- (8-metoxi-4- 582.1 50-51 oxoquinazolin-3 (4H) -il) -2- (M+H) + metilfenil) -7- (metilsulfonamidometil ) -9H- carbazol - 1 -carboxamida 86-4 Intermedio 4- (3- (8-fluoro-4- 570.0 50-48 oxoquinazolin-3 (4H) -il) -2- (M+H) + metilfenil) -7- (metilsulfonamidometil) -9H- carbazol-1-carboxamida Ejemplo 87-1 Preparación de 4- (3- (4- (dimetilcarbamoil) -2-oxopirrolidin-l- il) -2 -metilfenil) -7- (2-hidroxipropan-2 - il) -9H-carbazol-l- hidroxipropan-2-il) -9H-carbazol-4-il) -2 -metilfenil ) -5- oxopirrolidin-3 -carboxílico (Ejemplo 81-27, 49 mg, 0.101 mmol) , dimetilamina (2 M en THF, 0.252 mi, 0.505 mmol) , EDC (38.7 mg, 0.202 mmol) y HOBT (30.9 mg, 0.202 mmol) en THF (2 mi) se agitó a ta durante la noche. Se añadieron más dimetilamina (2 M en THF, 0.252 mi, 0.505 mmol), EDC (38.7 mg, 0.202 mmol) y HOBT (30.9 mg, 0.202 mmol) junto con DMF (0.5 mi) y la mezcla se agitó de nuevo durante la noche. La mezcla se diluyó con DCMe, se lavó con NaHC03 (ac) , se secó y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa y las fracciones de efluente apropiadas se basificaron con hidróxido sódico acuoso 1 M y se extrajeron dos veces con DCM. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con DCM-metanol-amoníaco) proporcionando 4-(3- (4- (dimetilcarbamoil) -2-oxopirrolidin-l-il) -2 -metilfenil ) -7- (2-hidroxipropan-2-il) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido blanco (8 mg, 15%) . R de H (400 MHz, metanol-d4) d 7.91 (1 H, d, J=7.7 Hz) , 7.73 (1 H, d, J=l.l Hz), 7.40 - 7.49 (2 H, m) , 7.33 (1 H, dd, J=6.5, 2.3 Hz) , 7.07 (1 H, ddd, J=8.5, 1.4, 1.3 Hz) , 7.01 (1 H, d, J=7.9 Hz), 6.94 (1 H, s ancho), 3.84 - 4.13 (3 H, m) , 3.13 (3 H, 2 s) , 2.97 (3 H, 2 s) , 2.85 - 2.94 (1 H, m) , 2.74 - 2.83 (1 H, m) , 1.93 (3 H, s) , 1.57 (6 H, 2 s) . Espectro de masas m/z 495.1 (M+H-H20 ) + .
Ejemplo 88-1 Preparación de 4- (3- (3 , 4-dimetil-2-oxopirrolidin-l-il) -2- metilfenil) -7- (2-hidroxipropan-2-il) -9H-carbazol-l- carboxamida Se trató una mezcla de 4- (3- (3, 4 -dimetil -2 -oxo-2 , 4- dihidro- ??-pirrol -1-il) -2-metilfenil) - 7 - ( 2 -hidro ipropan- 2-il) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 81-21, 20 mg , 0.043 mmol) y formiato amónico (27.0 mg , 0.428 mmol) en metanol (5 mi) con paladio al 10% sobre carbón (20 mg , 0.019 mmol) . La mezcla se agitó en nitrógeno a ta durante 2 h. Se añadió más formiato amónico (27.0 mg , 0.428 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante la noche. Se añadieron más formiato amónico (57 mg) y paladio al 10% sobre carbón (40 mg) y después de 6 h se añadió más formiato amónico (57 mg) . La mezcla se agitó de nuevo durante la noche, luego se diluyó con DCM y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa y las fracciones de efluente apropiadas se basificaron con hidróxido sódico acuoso 1 M y se extrajeron dos veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron y se concentraron proporcionando 4 - ( 3 - ( 3 , 4 - dimet i 1 - 2 -oxop i rrol idin - 1 - i 1 ) -2-metilfenil) -7- ( 2 -hidroxipropan-2 - il ) - 9H- carbazol - 1 -carboxamida como un sólido blanco (11 mg , 55%) , que era una mezcla de dias tereómeros . Espectro de masas m/z 452.1 (M+H-H20)+.
Ejemplo 89-1 Preparación de 4- (3- (6-fluoro-4 -oxoquinazolin-3 (4H)-il)-2- metilfenil) -7- (metilsulfonilmetil) -9H-carbazol-l-carboxamida Etapa 1 Una mezcla de 4-bromo-7- (hidroximetil ) -9H-carbazol-l-carboxamida (Ejemplo 30-2, 403 mg, 1.263 mmol) , N-clorosuccinimida (219 mg, 1.642 mmol) y trifenilfosfina (431 mg, 1.642 mmol) en DCM (50 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se lavó con salmuera, y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa acuosa se filtró y el precipitado recogido se lavó con agua. Las capas orgánicas y el precipitado recogido se combinaron y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF (20 mi) y DMSO (5 mL) y la solución fue tratada con tiometóxido de sodio (115 mg, 1.642 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con EtOAc, se lavó dos veces con agua, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc-hexano) para proporcionar 4-bromo-7- (metiltiometil ) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido blanco (168 mg, 38%) usada sin purificación adicional. H RMN (400 MHz , cloroformo-d) d 8.67 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 7.46 - 7.52 (2 H, m) , 7.36 - 7.41 (1H, m) , 7.26 - 7.29 (1 H, m) , 3.87 (2 H, s) , 2.03 (3H, s) . Espectro de masas m/z 349, 351 (M+H)+.
Etapa 2 Una suspensión de 4-bromo-7- (metiltiometil) -9H-carbazol-1-carboxamida (168 mg, 0.481 mmol) en DCM (10 mL) y THF (2 mL) se trató con ácido 3-cloroperoxÍbenzoico (166 mg, 0.962 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla fue tratada con NaHG03 (ac) y la fase orgánica se separó. Los sólidos insolubles en la fase acuosa se recogieron por filtración y se lavaron con agua. La fase orgánica y el precipitado se combinaron y la mezcla se concentró. El residuo se trituró con metanol para proporcionar 4-bromo-7- (metilsulfonilmetil) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido blanco (180 mg, 98%), usado sin purificación adicional. ¾ RMN (400 MHz, metanol-di) d xx. Espectro de masas m/z 403, 405 (M+H)+.
Etapa 3 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 31-1, pero usando THF como el solvente en lugar de tolueno-etanol, 4-bromo-7-(metilsulfonilmetil) -9H-carbazol-l-carboxamida (50 mg, 0.131 mmol) y 6-fluoro-3- (2-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil)quinazolin-4 (3H) -ona (Intermedio 50-27, 50 mg, 0.131 mmol) se conviertieron en 4- (3- (6-fluoro-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -2-metilfenil) -7- (metilsulfonilmetil) -9H-carbazol-l-carboxamida como un sólido blanco (16 mg, 22%). XH RMN (400 MHz, metanol-di) d 8.20 - 8.28 (1H, m) , 7.95 - 8.02 (2 H, m) , 7.82 - 7.89 (1H, m) , 7.66 - 7.71 (1H, m) , 7.56 - 7.66 (2 H, m) , 7.47 - 7.56 (1H, m) , 6.97 - 7.33 (3 H, ra), 4.46 - 4.52 (2 H, m) , 2.84 (3H, s) , 1.90 (3H, s) . Es ectro de masas m/z 555.0 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se prepararon usando los procedimientos demostrados en el Ejemplo 89-1 y procedimientos estrechamente relacionados, usando los Intermedios mostrados en lugar del Intermedio 50-27.
Se hace constar que con relación a esta fecha, mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto caracterizado porque tiene la formula (I) : o una de sus sales, en la que las líneas discontinuas son ya sea enlaces simples o bien enlaces dobles; A es halo, carbociclo C3-xo sustituido con 0-3 B, arilo mono- o bicíclico C6-io sustituido con 0-3 B, un heterociclilo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 B, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 B; B es R1, halógeno, ciano, nitro, -0-R1, -C(=0)-R1, -C(=0)0- R1, -C (=0)NR11-R1, -S(=0)2- R1, -NR1:LC(=0)- R1, NR11C(=0)NR11- R1, -NR1:LC(=0)0- R1, -N(C(=0)0- R1)2, -NR11S(=0)2-R1, -N(S (=0) 2-R1) 2 o -NR11-R1 ; R1 es hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Rla, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Rla, alquinilo C-6 sustituido con 0-3 Rla, cicloalquilo C3.i0 sustituido con 0-3 Rla, arilo C6-io sustituido con 0-3 Rla, un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 Rla, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 Rla; Rla es hidrógeno, C=0, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, N02, - (CH2)r0Rb, - (CH2)rSRb, - (CH2) rC (O) Rb, - (CH2) rC (0) 0Rb, - (CH2)r0C(0)Rb, - - (CH2) rC (0)NR11R11# (CH2) rNRbC (0) Rc, - (CH2)rNRbC(0)0Rc, -NRbC (0) NR11R11 , -S (0) pNR11R11 , -NRbS(0)pRc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo Ci-6, - (CH2) r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra, o - (CH2) r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p sustituido con 0-1 Ra; uno de D1 y D2 es D y el otro es H o halo; D es -R2, halógeno, - (C (R11) 2) r-R2, -0-R2, -C(=0) -R2, -C(=0)0-R2, -C(=0)NR1:L-R2, -S(=0)2-R2, -NR11C(=0) -R2, NR11C(=0)NR11-R2, -NR1XC (=0) 0-R2 , -NR^S (=0) 2-R2 , -NR"-R2, -C(=0)NR11-0-R2, -0C(=0)0-R2, -01C(=0) -R2 o CH=N-0H; con la condición de que A no es halo cuando D es - C(=0)0-R2, R2 es hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 R2a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 R a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 R2a, cicloalquilo C3-i0 sustituido con 0-3 R2a, arilo C6-10 sustituido con 0-3 R2a, un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 R2a, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 R¿a; R2a es hidrógeno, C=0, F, Cl , Br, OCF3, CN, N02, -(CH2)r0Rb, -(CH2)rSRb, - (CH2)rC(0)R , - (CH2)rC (0) 0Rb, (CH2)r0C(0)Rb, - (CH2) rNR11R11 , - (CH2) rC (O) NR11R11 , - (CH2) rNRbC (0) Rc, - (CH2)rNRbC(0)0Rc, -NRbC (0) NR^R11, -S (0) pNR11R11 , -NRbS(0)pRc, S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo Ci-6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo Ci-6, - (CH2) r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra, o - (CH2) r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S(0)p sustituido con 0-2 Ra; R11 es independientemente hidrógeno o alquilo Ci-4 sustituido con 0-1 Rf, CH2-fenilo o - (CH2) r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S(0)p; de forma alternativa, R11 y junto con otro R11, R1, o R2 en el mismo átomo de nitrógeno pueden unirse formando un azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4- (alquil Ci-6) piperazinilo; Ra es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, N02 , -(CH2)r0Rb, -(CH2)rSRb, - (CH2) rC (0) R , - (CH2) rC (0) 0Rb, (CH2)rOC(0)Rb, - ( CHa J r R^ 11, - (CH2) rC (0) NR11R11 , - (CH2) rNRbC (0) Rc, -(CH2)rNRbC(0)ORc, -NRC(0)NR11R11, -S (0) pNR11R11 , -NRbS(0)pRc, S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo Ci- 6 sustituido con 0-1 Rf, haloalquilo Ci-6 - (CH2) r-carbociclo de 3-14 miembros, o - (CH2) r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(0)p, de forma alternativa, dos Ra en átomos de carbono adyacentes o en el mismo átomo forman un acetal cíclico de la fórmula -0-(CH2)n-0-o -0-CF2-0-, en el que n se selecciona de 1 ó 2 ; Rb es hidrógeno, alquilo Ci- 6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo Ci- 6 , cicloalquilo C3 - 6 sustituido con 0-2 Rd, o (CH2) r-fenilo sustituido con 0-2 Rd; Rc es alquilo Ci- 6 sustituido con 0-1 Rf, cicloalquilo C3-6 o (CH2) r-fenilo sustituido con 0-1 Rf; Rd es hidrógeno, F, Cl, Br, 0CF3, CF3, CN, N02, -0Re, - (CH2)rC(0)Rc, -NReRe, -NReC(0)0R°, alquilo Ci- 6 o (CH2) r-fenilo; Re es hidrógeno, alquilo Ci-6 , cicloalquilo C3-s o (CH2) r-fenilo; Rf es hidrógeno, halo, NH2, OH u 0CH3 ; r es 0, 1, 2, 3 ó 4; y p es 0 , 1 ó 2.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: las líneas discontinuas son ya sea enlaces simples o bien enlaces dobles; A es halo, cicloalquilo C3-i0 sustituido con 0-3 B, arilo mono- o bicíclico C3-i0 sustituido con 0-3 B, un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 B, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 B; B es R1, halógeno, ciano, nitro, -0-R1, -C(=0)-R1, - 1) 2 o -NR11-R1 ; R1 es hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Rla, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Rla, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Rla, cicloalquilo C3-i0 sustituido con 0-3 Rla, arilo C6-10 sustituido con 0-3 Rla, un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 Rla, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 Rla; Rla es hidrógeno, C=0, F, Cl , Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, N02( -(CH2)r0Rb, -(CH2)rSRb, - (CH2) rC (0) Rb, - (CH2) rC (0) 0Rb, - (CH2)r0C(0)Rb, - (CH2) rNR11R11 , - (CH2) rC (0) NR^R11 , (CH2) rNRbC (0) Rc, - (CH2)rNRbC(0)0R°, -NRbC (0) NR^R11, -S (0) pNR^R11, -NRbS(0)pRc, -S(0)Rc, -S(0)2R , alquilo d-6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo Ci-6, - (CH2) r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-1 R , o - (CH2) r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(0)p sustituido con 0-1 Ra; uno de D1 y D2 es D y el^otro es H; D es -R2 , halógeno, - (C (R11) 2) r-R2 , -O-R2, -C(=0)-R2, -C(=0)0-R2, -C(=0)NR11-R2, -S(=0)2-R2, -NRX1C ( =0) -R2 , NR11C(=0)NR11-R2, -NR11C(=0)0-R2, -NRX1S (=0) 2-R2 o -NRX1-R2; R2 es hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 R2a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 R2a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 R2a, arilo C6-io sustituido con 0-3 R2a, un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 R2a, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 R2a; R2a es hidrógeno, C=0, F, Cl , Br, OCF3, CN, N02( -(CH2)r0Rb, -(CH2)rSR , - (CH2) rC (0) Rb, - (CH2)rC (0) 0Rb, (CH2) r0C(0)Rb, - (CH2) rNR11R11 , - (CH2) rC (0) NR1XRX1 , - (CH2) rNRbC (O) R°, - (CH2)rNRbC(0)0Rc, -NR^ÍC NR^R11, -S (0) p RuR11 , -NRbS(0)pRc, S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo Ci-6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo Ci-6, - (CH2) r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra, o - (CH2) r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S(0)p sustituido con 0-1 Ra; R11 es independientemente hidrógeno o alquilo Ci-4; de forma alternativa, R11 y junto con otro R11, R1 o R2 en el mismo átomo de nitrógeno pueden unirse formando un azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4- (alquilo Ci-6) piperazinilo Ra es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, N02/ -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, - (CH2) rC (0) Rb, -(CH2)rC(0)0Rb, - (CH2)r0C(0)Rb, - (CH2) rNR11R11, - (CH2) rC (0) NR^R11 , -(CH2) rNRbC(0)Rc, - (CH2) rNRbC (0) 0RC, -NRC (0) NR11R11 , -S (0) PNR11R11 , -NRbS(0)pRc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, -(CH2) r-carbociclo de 3-14 miembros, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(0)p, de forma alternativa dos Ra en átomos de carbono adyacentes o en el mismo átomo de carbono forman un acetal cíclico de la fórmula -0-(CH2)n-0- u -0-CF2-0-, en el que n se selecciona de 1 ó 2 ; Rb es hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3.6 sustituido con 0-2 Rd, o (CH2) r-fenilo sustituido con 0-2 Rd; Rc es alquilo Ci-6, cicloalquilo C3.6, o (CH2) r-fenilo; Rd es hidrógeno, F, Cl, Br, 0CF3, CF3, CN, N02, -0Re, - (CH2) rC (0) Rb, -NReRe, -NReC(0)0Rc, alquilo C1-6 o (CH2) r-fenilo; Re es hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, o (CH2) r-fenilo; r es O, 1, 2, 3 ó 4; y p es 0 , 1 ó 2.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: D es un -R2, -(CH2)r-R2, -0-R2, -C(=0)-R2, -C(=0)0-R2, -C(=0)NR11-R2, -S(=0)2-R2, -NR^C (=0) -R2, -NRX1C (=0) NR^-R2 , -NR11C(=0)0-R2, -NR^S (=0)2-R2 o -NR1:L-R2; R2 es hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 R2a, alquenilo C3_i0 sustituido con 0-3 R2a, cicloalquilo C3-s sustituido con 0-3 R2a, arilo C6-10 sustituido con 0-3 R2a, un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 R2a, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 R2a; R2a es hidrógeno, C=0, F, Cl, Br, 0CF3 CF3, CHF2, CN, N02, 0Rb, SRb, -C(0)Rb, -C(0)0Rb, -0C(0)Rb, -NR11R11 , -C (0) NR^R11 , -NRbC(0)Rc, -NRbC (O) 0R , -NRbC (0) NR11R11, -S (0) pNR11R11, -NRbS(0)pRc, -S(0)R°, -S(0)2Rc, alquilo Ci-6 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra, en el que el carbociclo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo ; o - (CH2) r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S(0)p sustituido con 0-2 Ra; r es 0 , 1 ó 2.
4. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque A es halo, carbociclo C3-i0 sustituido con 0-3 B, arilo mono- o biciclico C6-i0 sustituido con 0-3 B, un heterociclilo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 B, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 B; B es R1, halógeno, ciano, nitro, -0-R1, -C(=0)-R1, -C(=0)0-R1, -C(=0)NR11-R1, -S(=0)2-R1, -NR^C (=0) -R1 , NR11C(=0)NR11-R1, -NR^S (=0)2-R1, -N (S (=0) 2-R1) 2, o -NR11-R1 ; R1 es hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Rla, haloalquilo Ci-5, arilo C6-i0 sustituido con 0-3 Rla, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 Rla; un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 Rla.
5. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R2 es hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 R2a, etenilo, cicloalquilo C3-i0 sustituido con 0-3 R2a, arilo C6-io sustituido con 0-3 Ra, un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 R2a, donde el heterociclilo es pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxazolidinilo (oxazolidin-ona) , imidazolidinilo ( imidazolidin-ona) , dioxalanilo, o ; un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 R" a, donde el heteroarilo es pirimidinilo, imidazolilo, pirazinilo, tiadiazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o tiazolilo.
6. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque A es carbociclo C6 sustituido con 0-3 B, arilo mono- o bicíclico C6-10 sustituido con 0-3 -B, un heterociclilo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 -B, donde el heterociclilo es cromanilo, 3 , 4-dihidro-2H-benzo[e] [1 , 3] oxazin-2-ona, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 -B, donde el heteroarilo es piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, furanilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, imidazolilo, pirazolilo o tiazolilo; R1 es hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Rla, haloalquilo Ci-6, arilo C6-io sustituido con 0-3 Rl , un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 Rla, donde el heterociclilo es 4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidrobenzo [d] tiazolilo, isoindolinilo, imidazo [1 , 2 -a] irazin-8 ( 7H) -ona , 1H-pirrolo [3 , 4-c] piridin-3 (2H) -ona, 1 , 3 -dihidrofuro [3,4- c]piridina, ftalazina, isoquinolin-1 (2H) -ona, isoindolinilo, isoindolin-1 , 3-diona, quinazolin-4 (3H) -ona, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 Rla, donde heteroarilo es indazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinazolin-4 ( 3H) -ona piridinilo o tiazolilo.
7. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula (la) o (Ib)
8. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque Ra es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, N02 , -0Rb, -SR , -C(0)Rb, -C(0)0Rb, -0C(0)Rb, -NR11R11 , -C (0) NRX1RX1, -NRbC(0)R , -NRbC(0)ORc, -NRbC (O) NR11R11 , -S (O) pNR11R11, -NRbS(0)pRc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 Rf, haloalquilo Ci- 6 , - (CH2) r-carbociclo de 3-6 miembros, o - (CH2) r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(0)p, en el que el heterociclo es pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, triazolilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, benzofurilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo , benzodiazinilo o benzofurazanilo; Rb es hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo Ci-S, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd, o (CH2) r-fenilo sustituido con 0-2 Rd; Rc es alquilo Ci-6 sustituido con 0-1 Rf, cicloalquilo C3-6 o (CH2) r-fenilo sustituido con 0-1 Rf; Rd es hidrógeno, F, Cl , Br, OCF3, CF3, CN, N02, -0Re, -C(0)Re, -NReRe, -NReC(0)OR°, alquilo Ci-6 o (CH2) r-fenilo; Re es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o (CH2) r-fenilo; Rf es hidrógeno, halo o NH2; r es 0 ó 1,
9. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque Ra es hidrógeno, F, Cl, Br, 0CF3, CF3, CHF2, CN, N02, -0R , -SRb, -C(0)Rb, -C(0)ORb, -OC(0)Rb, -NR11R11 , -C (0) NR11R11, -NRbC(0)Rc, -NRbC(0)0Rcf -NRbC (0) NR11R11 , -S (0) pNR11R11 , -NRbS(0)pRc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, -(CH2)r-carbociclo fenilo de 3-6 miembros, o - (CH2) r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(0)P/ donde el heterociclo es tiazolilo, piridinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirrolidinona, R es hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo Ci-S, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd, o (CH2) r-fenilo sustituido con 0-2 Rd; R° es alquilo C1-6, cicloalquilo C3.6 o (CH2) r-fenilo; Rd es hidrógeno, F, Cl , Br, 0CF3, CF3, CN, N02, -0Re, -C(0)Rc, -NReRe, -NReC(0)0Rc, alquilo C1-6 o (CH2) r-fenilo; Re es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o (CH2) r-fenilo;
10. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque que el compuesto de fórmula (I) es de la fórmula (la) ó (Ib) carbociclo es ciclohexilo o ciclohexenilo, arilo mono o bibíclico C6-io sustituido con 0-3 -B, donde el grupo arilo es fenilo o naftilo; un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 -B, donde el grupo heterociclilo es cromanilo, 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [e] [1 , 3 ] oxazin-2 -ona, pirrolidinilo o piperidinilo ; o un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 -B, donde el grupo heteroarilo es piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, furanilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, imidazolilo, pirazolilo o tiazolilo; B es R1, halógeno, -C(=0)0-R1, -S(=0)2-R1, NR1:LC (=0) -R1 , -NR11C N (S (=0) 2- 1) 2 o -NR11-R1 ; R1 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo Ci-4 sustituido con 0-1 Rla, fenilo sustituido con 0-3 Rla, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 Rla, en el que el heteroarilo es piridilo o tiazolilo; Uno de D1 y D2 es D y el otro es hidrógeno; D es R2, -C(=0)-R2, -0R2, -C (=0) NR21R2 , NR^C^OJR2, NR11C(=0)NR11-R2, R^S (=0) 2-R2 o -NR1:L-R2; R2 es hidrógeno, alquilo C2-6 sustituido con 0-3 R2a, un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 R2A, donde el heterociclilo es tetrazolilo, pirrolidinilo , piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; R2A es alquilo C1-4, en el que el alquilo es metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo y t-butilo, sustituido con 0- 1 RA.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la fórmula (Ic) : (le) o una de sus sales, en la que B1 es metilo o flúor; B2 es RLB, -NR1:LC(=0)- R1C, -NR11C(=0)NR11- RLD o -NR11- cualquiera de los cuales está sustituido con 0-3 Rla; Rlc es alquilo C1-6í fenilo sustituido con 0-2 Ra, ciclopropilo, CH2 - tet ra zol i lo , o piridilo, tiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirimidini lo , cualquiera de los cuales está sustituido con 0-2 Ra ; Rld es tiazolilo sustituido con 0-1 Rla; Rle es quinazol ini lo sustituido con 0-1 Rla ; Rla se selecciona de hidrógeno, halo, CN , metilo, etilo, CF3 , OH, O-metilo, C02CH3 , N(CH3)2, NC (O) CH3 , D2 es -R2, - (C (R11) 2) r-R2 , -OR2, -C(=0)-R2, -C (=0) NR1:L-R2, -NR1:LC ( =0 ) - R2 , -N 11C (=0) NR11-R2 , -NR11 -R2 u -0C (=0) - R2 ; con la condición de que D2 no es hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 R2a, ciclopropilo C3-i0 sustituido con 0-3 R2a, un heterociclilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 R2a, donde el heterociclilo se selecciona de piperaz ini lo , pi rrol idini lo , tetrahidrofuranilo, morfolinilo, dioxolanilo, piperidini lo , oxazolidinilo ( oxa zol idin- ona ) , imidazol idini lo ( imida zol idin- ona ) , , un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, sustituido con 0-3 R" 2a, donde el heteroarilo se selecciona de piridinilo, imidazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo; R2 es hidrógeno, -(CH2)r0Rb, - (CH2) r0C (0) Rb, - (CH2) rNR11R11 , -NRbC (0) NR11R11 , -NRbS(0)pRc, alquilo Ci-6 sustituido con 0-2 Ra, o - (CH2) r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S(0)p sustituido con 0-2 Ra, donde el heterociclo se selecciona de piridinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, morfolinilo, imidazolilo, piperidinilo; R11 es hidrógeno o alquilo C1-4 sustituido con 0-1 Rf; Ra es hidrógeno, -0Rb, -NR11R11, o - (CH2) r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S(0)p, donde el heterociclo es imidazolilo o morfolinilo ,- Rb es hidrógeno, o alquilo Ci-6 sustituido con 0-2 Rd; Rc es alquilo Ci-S; Rd es hidrógeno, -0Re o -NReRe ; Re es hidrógeno o alquilo Ci-6; Rf es hidrógeno, NH2, OH u OCH3.
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se revela en los Ejemplos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende uno o más compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-11 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
14. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-11, para la manufactura de un medicamento para tratar lupus eritematoso sistémico (LES) , artritis reumatoide, esclerosis múltiple (EM) o rechazo de trasplante.
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