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JP7599411B2 - 受容体相互作用タンパク質キナーゼ１阻害剤（ｒｉｐｋ１）としての１ｈ－インダゾールカルボキサミド - Google Patents

受容体相互作用タンパク質キナーゼ１阻害剤（ｒｉｐｋ１）としての１ｈ－インダゾールカルボキサミド Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ§１１９（ｅ）に従い、米国仮特許出願第６２／７３０，６０２号（２０１８年９月１３日出願）の優先権を有し、その全体が本明細書に援用される。
本発明は、受容体相互作用タンパク質キナーゼを阻害する新規な化合物、並びにその製造および使用方法に関する。特に、本発明は受容体相互作用タンパク質キナーゼ１（ＲＩＰＫ１）阻害剤としてのインダゾールカルボキサミドに関する。
アポトーシスおよび壊死は、細胞死の２つの異なる機構を表す。アポトーシスはシステインプロテアーゼのカスパーゼファミリーが関与する、高度に調節されたプロセスであり、細胞収縮、クロマチン凝縮、およびＤＮＡ分解によって特徴付けられる。対照的に、壊死は細胞および細胞小器官の腫脹、並びに原形質膜破裂に関連し、細胞内内容物の放出および二次的炎症を伴う(Kroemer et al., (2009) Cell Death Differ 16:3－11)。壊死は受動的で、制御されていない細胞死の形態であると考えられている；しかしながら、特にカスパーゼが阻害される、または効率的に活性化することができない状況において、受容体相互作用タンパク質キナーゼ（ＲＩＰＫ）によって介在されるような、制御されたシグナル伝達経路によって、いくつかの壊死が誘導されうることが最近の証拠から示唆される(Golstein P ＆ Kroemer G (2007) Trends Biochem. Sci. 32:37－43; Festjens et al. (2006) Biochim. Biophys. Acta 1757:1371－1387)。死ドメイン受容体（ＤＲ）のＦａｓおよびＴＮＦＲファミリーの刺激は、外因性カスパーゼ経路の活性化によって、ほとんどの細胞型においてアポトーシスを介在することが知られている。さらに、いくつかのカスパーゼ－８欠損細胞、または全カスパーゼ阻害剤Ｚ－ＶＡＤによって処理した細胞において、死ドメイン受容体（ＤＲ）の刺激によって、アポトーシスの代わりに、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１（ＲＩＰＫ１）依存性の壊死性プログラム細胞死が生じる (Holler et al. (2000) Nat. Immunol. 1:489－495; Degterev et al. (2008) Nat. Chem. Biol. 4:313－321)。この細胞死の新規な機構は「プログラム壊死」または「ネクロプトーシス」と名付けられる(Degterev et al., (2005) Nat Chem Biol 1:112－119)。
ネクロプトーシスは、ＴＮＦ受容体活性化、Ｔｏｌｌ様受容体関与、遺伝毒性ストレスおよびウイルス感染などの多くの機構によって引き起こされうる。様々な刺激の下流で、ネクロプトーシスを生じるシグナル伝達経路は、ＲＩＰＫ１およびＲＩＰＫ３キナーゼ活性依存性である (He et al., (2009) Cell 137:1100－1111; Cho et. al., (2009) Cell 137:1112－1123; Zhang et al., (2009) Science 325:332－336)。
ネクロプトーシスシグナル伝達経路の調節不全は、アテローム性動脈硬化症の発症におけるマクロファージ壊死、ウイルス誘発性炎症、全身性炎症反応症候群およびエタノール誘発性肝障害などの炎症性疾患、網膜剥離などの神経変性、虚血、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、およびゴーシェ病に関連している (Trichonas et al., (2010) Proc. Natl. Acad. Sci. 107, 21695－21700; Lin et al., (2013) Cell Rep. 3, 200－210; Cho et al., (2009) Cell, 137, 1112－1123; Duprez et al., (2011) Immunity 35, 908－918; Roychowdhury et al., Hepatology 57, 1773－1783; Vandenabeele et al., (2010) Nature 10, 700－714; Vandenabeele et al., (2010) Sci. Signalling 3, 1－8; Zhang et al., (2010) Cellular ＆ Mol. Immunology 7, 243－249; Moriwaki et al., (2013) Genes Dev. 27, 1640－1649; Ito et al., (2016) Science 353, 603－608; Vitner et al., (2014) Nature Med. 20, 204－208)。
強力で選択的なＲＩＰＫ１活性の小分子阻害剤は、ＲＩＰＫ１依存性炎症誘発性シグナル伝達を阻害し、それによってＲＩＰＫ１キナーゼ活性の上昇および／または調節不全によって特徴付けられる炎症性疾患における治療上の利益を提供する。
本発明は、ＲＩＰＫ１の阻害剤として有用な新規なインダゾールカルボキサミド、その立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、塩、または溶媒和物を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、塩、もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、異常なＲＩＰＫ１活性に関連する病状の治療および／または予防において用いられうる。
本発明の化合物は治療において用いられうる。
本発明の化合物は、異常なＲＩＰＫ１活性に関連する病状の治療および／または予防のための医薬の製造のために用いられうる。
別の局面において、本発明は炎症性疾患、虚血、神経変性、およびゴーシェ病などの、少なくとも部分的にＲＩＰＫ１によって介在される疾患の治療方法に関し、当該方法は、そのような治療が必要な患者に、前記の本発明の化合物を投与することを特徴とする。
本発明の化合物は単体で、本発明の他の化合物との組み合わせで、または１つ以上、好ましくは１～２個の他の薬剤との組み合わせで用いることができる。
本発明のこれらのおよび他の特徴は、開示が続くにつれて、拡大された形式で記載される。
本発明の詳細な説明
ある局面において、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
Figure 0007599411000001
［式中、
Ｒａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ジュウテロアルキル、Ｃ１－４ジュウテロアルコキシ、シクロプロピル、またはＮ（Ｒｅ）２であり；
Ｒｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ジュウテロアルキル、Ｃ１－４ジュウテロアルコキシ、またはＮ（Ｒｅ）２であり；
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ジュウテロアルキル、またはハロであり；
Ｒｄは独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１－３アルキルであり；
Ｒｅはそれぞれの事象において、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４ジュウテロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ジュウテロアルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－３アルキル－フェニル、Ｃ０－３アルキル－ヘテロ環であり、ここで、ヘテロ環は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する、３～６員環であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロ環は独立して、＝Ｏ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ジュウテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル、－ＳＯ２－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｒ１ｅ）２、フェニル、またはフェニル－Ｏ－Ｃ１－３アルキルのうちの０～２個で置換され；
Ｒ１ｅはそれぞれの事象において、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４ジュウテロアルキルであり；
Ｌは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ－であり；
Ａは、Ａ１または－Ａ１－Ｌ１－であり、ここで、Ａ１は、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６アルキル、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６ジュウテロアルキル、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ジュウテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ０－３－アルキル、Ｃ０－３－アルキル－フェニル、Ｃ０－３－アルキル－ヘテロ環であり、ここで、ヘテロ環は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する、３～６員環であり、ここで、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロ環は、０～２個のＲ８で置換され；
Ｌ１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲｅ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲｅ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲｅ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ－、－ＳＯ２－、または－ＮＨ－Ｒｅ－であり；
あるいは、－Ｌ－Ａ－は、
Figure 0007599411000002
であり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ６－１０アリール、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１～４個のヘテロ原子を有する、Ｃ０－３アルキル－３～６員ヘテロ環であり、ここで、アリール、シクロアルキル、またはヘテロ環基はいずれも、０～３個のＲ２ａで置換され；
Ｒ２ａは、ハロ、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ジュウテロアルキル、Ｃ１－６ジュウテロアルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ０－３アルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリール、フェニル－Ｃ１－３アルコキシ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３ジュウテロアルコキシ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３ハロアルコキシ－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－３アルキル－、Ｃ３－６シクロアルコキシ－Ｃ１－３アルキル－、Ｃ６－１０アリール－Ｏ－、フェニルＣ１－４アルキル－ＳＯ２－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯ２－、Ｃ６－１０アリール－Ｓ－、ＮＲ６Ｒ６ＣＯ－、ＮＨＲ６－（ＣＨ２）ｎ－、Ｒ５－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ５－ＯＣ（Ｏ）－、Ｒ５－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ６－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ７－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、Ｒ６－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｒ７－ＳＯ２－、Ｒ５－ＳＯ２ＮＨ－、Ｒ５－ＮＨＳＯ２－、ヘテロ環、ヘテロ環－Ｏ－、またはヘテロ環－Ｃ０－６アルキル－であり、ここで、ヘテロ環はそれぞれ独立して、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１～２個のヘテロ原子を有する、４～６員環であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロ環はそれぞれ、０～３個のＲ２ｂで置換され；
Ｒ２ｂはそれぞれの事象において、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－３アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－３アルキル、Ｃ＝Ｏ、Ｃ１－３ハロアルキル、またはＣ１－３ハロアルコキシであり；
Ｒ５はそれぞれの事象において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－３アルキル－フェニル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｒ６はそれぞれの事象において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－３アルキル－フェニルであり；
Ｒ７はそれぞれの事象において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－３アルキル－フェニルであり；
Ｒ８はそれぞれの事象において、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、３～６員のヘテロ環、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ６Ｒ６ＣＯ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ６Ｒ６ＣＯＮＲ６Ｒ６、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ６、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ６、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ７、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２ＮＨ－Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨＳＯ２－Ｒ５であり、ここで、ヘテロ環はそれぞれ独立して、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される、１～２個のヘテロ原子を有する、４～６員環であり；
ｎは０、１、または２である。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施態様において、式（Ｉ）：
Figure 0007599411000003
［式中、
Ｒａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ジュウテロアルキル、Ｃ１－４ジュウテロアルコキシ、シクロプロピル、またはＮ（Ｒｅ）２であり；
Ｒｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ジュウテロアルキル、Ｃ１－４ジュウテロアルコキシ、ハロ、またはＮＲｅ ２であり；
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ジュウテロアルキル、またはハロであり；
Ｒｄは独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１－３アルキルであり；
Ｒｅはそれぞれの事象において、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４ジュウテロアルキルであり；
Ｒ１はＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ジュウテロアルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－３アルキル－フェニル、Ｃ０－３アルキル－ヘテロ環であり、ここで、ヘテロ環は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する、３～６員環であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロ環は独立して、＝Ｏ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ジュウテロアルキル、フェニル、またはフェニル－Ｏ－Ｃ１－３アルキルのうちの０～２個で置換され；
Ｌは－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ－であり；
ＡはＡ１または－Ａ１－Ｌ１－であり、ここで、Ａ１は、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６アルキル、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６ジュウテロアルキル、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ジュウテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ０－３－アルキル、Ｃ０－３－アルキル－フェニル、Ｃ０－３－アルキル－ヘテロ環であり、ここで、ヘテロ環は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する、３～６員環であり、ここで、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロ環は、０～２個のＲ８で置換され；
Ｌ１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲｅ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲｅ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲｅ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ－、－ＳＯ２－、または－Ｎ－Ｒｅ－であり；
あるいは、－Ｌ－Ａ－は、
Figure 0007599411000004
であり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ６－１０アリール、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１～４個のヘテロ原子を有する、Ｃ０－３アルキル－３～６員ヘテロ環であり、ここで、アリール、シクロアルキル、またはヘテロ環基のいずれかは、０～３個のＲ２ａで置換され；
Ｒ２ａは、ハロ、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ジュウテロアルキル、Ｃ１－６ジュウテロアルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ０－３アルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリール、フェニル－Ｃ１－３アルコキシ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３ジュウテロアルコキシ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３ハロアルコキシ－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－３アルキル－、Ｃ３－６シクロアルコキシ－Ｃ１－３アルキル－、Ｃ６－１０アリール－Ｏ－、フェニルＣ１－４アルキル－ＳＯ２－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯ２－、Ｃ６－１０アリール－Ｓ－、ＮＲ６Ｒ６ＣＯ－、ＮＲ６－（ＣＨ２）ｎ－、Ｒ５－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ５－ＯＣ（Ｏ）－、Ｒ５－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ６－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ７－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、Ｒ６－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｒ７－ＳＯ２－、Ｒ５－ＳＯ２ＮＨ－、Ｒ５－ＮＨＳＯ２－、ヘテロ環、ヘテロ環－Ｏ－、ヘテロ環－Ｃ０－６アルキル－であり、ここで、ヘテロ環はそれぞれ独立して、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１～２個のヘテロ原子を有する、４～６員環であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロ環はそれぞれ、０～３個のＲ２ｂで置換され；
Ｒ２ｂはそれぞれの事象において、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－３アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－３アルキル、Ｃ＝Ｏ、Ｃ１－３ハロアルキル、またはＣ１－３ハロアルコキシであり；
Ｒ５はそれぞれの事象において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－３アルキル－フェニル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｒ６はそれぞれの事象において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－３アルキル－フェニルであり；
Ｒ７はそれぞれの事象において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－３アルキル－フェニルであり；
Ｒ８はそれぞれの事象において、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、３～６員のヘテロ環、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ６Ｒ６ＣＯ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ６Ｒ６ＣＯＮＲ６Ｒ６、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ６、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ６、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ７、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２ＮＨ－Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨＳＯ２－Ｒ５であり、ここで、ヘテロ環はそれぞれ独立して、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１～２個のヘテロ原子を有する、４～６員環であり；
ｎは、０、１、または２である。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
別の実施態様は、
Ｒａが、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ジュウテロアルキル、Ｃ１－４ジュウテロアルコキシ、シクロプロピル、またはＮ（Ｒｅ）２であり；
Ｒｂが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ジュウテロアルキル、Ｃ１－４ジュウテロアルコキシ、またはＮＲｅ ２であり；
Ｒｃが、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ジュウテロアルキル、またはハロであり；
Ｒｄが独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒｅがそれぞれの事象において、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４ジュウテロアルキルであり；
Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ジュウテロアルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－３アルキル－ピペリジニル、Ｃ０－３アルキル－ピロリジニル、Ｃ０－３アルキル－モルホリニル、Ｃ０－３アルキル－ピロリジニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはモルホリニルは独立して、＝Ｏ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ジュウテロアルキル、フェニル、またはフェニル－Ｏ－Ｃ１－３アルキルのうちの０～２個で置換され；
Ｌが－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ－であり；
ＡがＡ１または－Ａ１－Ｌ１－であり、ここで、Ａ１は、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６アルキル、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６ジュウテロアルキル、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ジュウテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ０－３－アルキル、Ｃ０－３－アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ０－３－アルキル、Ｃ０－３－アルキル－イミダゾリル、Ｃ０－３－アルキル－ピロリジニル、Ｃ０－３－アルキル－テトラヒドロピラニル、Ｃ０－３－アルキル－ピリジニルであり、ここで、ピロリジニルは、０～２個のＲ８で置換され；
Ｌ１が、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ、－ＳＯ２ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲｅ－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、または－Ｎ－Ｒｅ－であり；
あるいは、－Ｌ－Ａ－が、
Figure 0007599411000005
であり；
Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－３アルキル－フェニル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、またはＮ、Ｓ、およびＯから選択される１～４個のヘテロ原子を有する、Ｃ０－３アルキル－３～６員ヘテロ環であり、ここで、フェニルまたはヘテロ環基のいずれかは、０～３個のＲ２ａで置換され；
Ｒ２ａが、ハロ、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ジュウテロアルキル、Ｃ１－６ジュウテロアルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ０－３アルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルコキシ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３ジュウテロアルコキシ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３ハロアルコキシ－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－３アルキル－、Ｃ３－６シクロアルコキシ－Ｃ１－３アルキル－、フェニル－Ｏ－、Ｃ１－４アルキル－ＳＯ２－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯ２－、Ｃ６－１０アリール－Ｓ－、ＮＲ６Ｒ６ＣＯ－、ＮＲ６－（ＣＨ２）ｎ－、Ｒ５－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ６－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ７－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、Ｒ７－ＳＯ２－、Ｒ５－ＳＯ２ＮＨ－、ヘテロ環－、ヘテロ環－Ｏ－、ヘテロ環－ＣＨ２－であり、ここで、ヘテロ環がそれぞれ独立して、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員環であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロ環はそれぞれ、０～３個のＲ２ｂで置換され；
Ｒ２ｂがそれぞれの事象において、独立して、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－３アルコキシ、ハロ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ１－３ハロアルキル、またはＣ１－３ハロアルコキシであり；
Ｒ５がそれぞれの事象において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－３アルキル－フェニルであり；
Ｒ６がそれぞれの事象において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－３アルキル－フェニルであり；
Ｒ７がそれぞれの事象において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－３アルキル－フェニルであり；
Ｒ８が、Ｆ、＝Ｏ、またはＣ１－３アルキルであり；
ｎが、０、１、または２である、
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施態様は、
Ｌが、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ－であり；
Ａが、Ａ１または－Ａ１－Ｌ１－であり、ここで、Ａ１は、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６アルキル、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６ジュウテロアルキル、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ジュウテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ０－３－アルキル、Ｃ０－３－アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ０－３－アルキル、Ｃ０－３－アルキル－イミダゾリル、Ｃ０－３－アルキル－ピロリジニル、Ｃ０－３－アルキル－テトラヒドロピラニル、Ｃ０－３－アルキル－ピリジニルであり、ここで、ピロリジニルは、０～２個のＲ８で置換されている、
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施態様は、
Ｒａが、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、またはＣ１－４ジュウテロアルコキシであり；
Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、またはＣ１－３アルコキシであり；
Ｒｃが、Ｈ、またはＣ１－４アルキルである、
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施態様は、
Ａ１が、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６アルキル、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６ジュウテロアルキル、およびＣ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキルであり；
Ｌ１が、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ－、および－ＳＯ２ＮＨ－である、
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施態様は、
Ｒａが、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、またはＣ１－４ジュウテロアルコキシであり；
Ｒｂが、Ｈ、またはＣ１－３アルキルであり；
Ｒｃが、Ｈである、
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施態様は、
Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ジュウテロアルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－３アルキル－ピペリジニル、Ｃ０－３アルキル－ピロリジニル、Ｃ０－３アルキル－モルホリニル、Ｃ０－３アルキル－ピロリジニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはモルホリニルは独立して、＝Ｏ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ジュウテロアルキル、またはＮＲ１ｅ ２のうちの０～２個で置換されている、
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施態様は、
Ｒ１が、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ジュウテロアルキル、またはＣ０－１アルキル－シクロプロピルであり；
Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、フェニル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ－３～６員ヘテロ環であり、ここで、ヘテロ環は、モルホリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、またはピロリジニルから選択され、ここで、フェニルまたはヘテロ環基のいずれかは、０～３個のＲ２ａで置換され；
Ｒ２ａが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ジュウテロアルキル、Ｃ１－３ジュウテロアルコキシ、Ｃ１－２ハロアルキル、Ｃ１－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ０－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルコキシ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３ジュウテロアルコキシ－、Ｃ３－６シクロアルコキシ－Ｃ１－３アルキル－、フェニルＣ１－４アルキル－ＳＯ２－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯ２－、ＮＲ６Ｒ６ＣＯ－、ＮＲ６－（ＣＨ２）ｎ－、Ｒ５－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ６－ＯＣ（Ｏ）－ＮＨ－、Ｒ７－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｏ－、Ｒ７－ＳＯ２－、Ｒ５－ＳＯ２ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｎ－ピペリジニル、－（ＣＨ２）ｎ－モルホリニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロ環はそれぞれ、０～３個のＲ２ｂで置換されている、
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施態様は、
－Ｌ－Ａ－が、
Figure 0007599411000006
である、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施態様は、
Ｒａが、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、またはＣ１－４ジュウテロアルコキシであり；
Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、またはＣ１－３アルコキシであり；
Ｒｃが、Ｈ、またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ジュウテロアルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－３アルキル－ピペリジニル、Ｃ０－３アルキル－ピロリジニル、Ｃ０－３アルキル－モルホリニル、Ｃ０－３アルキル－ピロリジニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはモルホリニルは、独立して、＝Ｏ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ジュウテロアルキル、ＮＲ１ｅ ２のうちの０～２個で置換され；
Ｒ２が、Ｃ０－３アルキル－フェニル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、またはＣ０－３アルキル－３～６員ヘテロ環であり、ここで、ヘテロ環は、モルホリニル，テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、またはピロリジニルから選択され、ここで、フェニルまたはヘテロ環基のいずれかは、０～３個のＲ２ａで置換され；
Ｒ２ａが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ジュウテロアルキル、Ｃ１－３ジュウテロアルコキシ、Ｃ１－２ハロアルキル、Ｃ１－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ０－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルコキシ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３ジュウテロアルコキシ－、Ｃ３－６シクロアルコキシ－Ｃ１－３アルキル－、フェニルＣ１－４アルキル－ＳＯ２－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯ２－、ＮＲ６Ｒ６ＣＯ－、ＮＲ６－（ＣＨ２）ｎ－、Ｒ５－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ６－ＯＣ（Ｏ）－ＮＨ－、Ｒ７－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｏ－、Ｒ７－ＳＯ２－、Ｒ５－ＳＯ２ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｎ－ピペリジニル、－（ＣＨ２）ｎ－モルホリニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロ環はそれぞれ、０～３個のＲ２ｂで置換されている、
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施態様は、
化合物が実施例から選択される、
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施態様は、
Ｒ１が、ＣＨ２－シクロプロピル、シクロプロピル、ＣＨ３、ＣＤ３、またはＣＤ２ＣＤ３である、
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施態様は、
Ｌが、－ＣＯＮＨ－であり；
Ａが、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６アルキル、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６ジュウテロアルキルであり；
Ｒ２が、０～３個のＲ２ａで置換されたフェニルである、
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施態様は、
Ｒ２ａが、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、またはＯＣＦ３である、
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施態様は、
Ｌが－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
ＡがＡ１であり、ここで、Ａ１は、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６アルキル、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６ジュウテロアルキル、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ジュウテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ０－３－アルキル－、Ｃ０－３－アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ０－３－アルキル、－Ｃ０－３－アルキル－イミダゾリル－、－Ｃ０－３－アルキル－ピロリジニル－、Ｃ０－３－アルキル－テトラヒドロピラニル－、－Ｃ０－３－アルキル－ピリジニル－であり、ここで、ピロリジニルは、０～２個のＲ８で置換されている、
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施態様は、
Ｒ２ａが、ハロ、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルコキシ－、フェニル－Ｏ－、Ｃ１－４アルキル－ＳＯ２－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ７、－ＳＯ２－Ｒ７、－ＳＯ２ＮＨ－Ｒ５、ヘテロ環－、ヘテロ環－Ｏ－、ヘテロ環－ＣＨ２－であり、ここで、ヘテロ環は、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロ環はそれぞれ、０～３個のＲ２ｂで置換されている、
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施態様は、
－Ｌ－Ａ－Ｒ２が、
Figure 0007599411000007
であり；
ｍが、０、１、２、または３である、
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施態様は、
－Ｌ－Ａ－が、
Figure 0007599411000008
であり、
Ｒ２が、
Figure 0007599411000009
であり；
ｍが、０、１、または２である、
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施態様は、化合物が実施例から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
本発明はまた、ＲＩＰＫ１などの受容体相互作用タンパク質キナーゼの調節などの、キナーゼ調節に関連する疾患の治療に有用な、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、治療が必要な患者に、治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを特徴とする、ＲＩＰＫ１などの受容体相互作用タンパク質キナーゼの調節などのキナーゼ調節に関連する疾患の治療方法に関する。
本発明はまた、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、治療が必要な宿主に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを特徴とする、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患、および炎症性疾患、および線維症の治療のための方法を提供する。
本発明はまた、治療が必要な患者に、治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを特徴とする、疾患の治療方法を提供し、ここで、当該疾患は、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、乾癬、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症（ＭＳ）、移植片拒絶、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または虚血再灌流である。
本発明はまた、治療が必要な患者に、治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを特徴とする、病状の治療方法を提供し、ここで、当該疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、移植片拒絶、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、眼内血管新生、および乳児血管腫、Ｂ細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬性関節炎、多発性脈管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症（ＭＳ）、移植片拒絶、Ｉ型糖尿病、膜性腎症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷および温式凝集素症、エヴァンズ症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢ニューロパチー、尋常性天疱瘡、喘息、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または虚血再灌流から選択される。
本発明はまた、治療が必要な患者に、治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを特徴とする、病状の治療方法を提供し、ここで、病状はアテローム性動脈硬化症の進行、ウイルス誘発性炎症、全身性炎症反応症候群およびエタノール誘発性肝障害におけるマクロファージ壊死、網膜剥離、網膜変性症、滲出および萎縮加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、虚血、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、およびゴーシェ病などの神経変性疾患から選択される。
本発明はまた、治療が必要な患者に、治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを特徴とする、病状の治療方法を提供し、ここで、病状は炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、心不全、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）から選択される。
本発明はまた、治療が必要な患者に、治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを特徴とする、病状の治療方法を提供し、ここで、病状は炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、および乾癬から選択される。
本発明はまた、治療を必要とする患者に、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、病状の治療方法を提供し、ここで、病状は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、および虚血再灌流から選択される。
本発明はまた、治療を必要とする患者に、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、リウマチ性関節炎の治療方法を提供する。
本発明はまた、治療を必要とする患者に、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、他の治療剤との組み合わせで投与することを特徴とする、疾患の治療方法を提供する。
本発明はまた、治療に用いるための本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、例示される実施例、または例示される実施例の組み合わせ、または本明細書に記載される他の実施態様から選択される。
本発明はまた、癌、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患または炎症性疾患の治療のための医薬の製造のための、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。
本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうる。本発明は、本明細書に記載される本発明の好ましい局面および／または実施態様の全ての組み合わせを含む。本発明の任意のおよび全ての実施態様は、任意の他の実施態様と組み合わせて、さらなる実施態様が記載されうることが理解されたい。実施態様のそれぞれの個々の要素は、それ自体が独立した実施態様であることもまた理解されたい。さらに、実施態様の任意の要素は、任意の実施態様からの任意のおよび他の全ての要素と組み合わされて、さらなる実施態様が記載されることが意図される。
以下は、本明細書および付属の特許請求の範囲において用いられる用語の定義である。本明細書における基または用語について与えられる最初の定義は、特に明記しない限り、個別に、または他の群の一部として、明細書および特許請求の範囲にわたって、基または用語に適用される。
任意の変数（例えば、Ｒ３）が、化合物の任意の構成要素または式において１回より多く出現する場合、それぞれの出現においてその定義は、他の全ての出現におけるその定義とは独立している。そのため、例えば、基が０～２個のＲ３で置換されていると示されている場合、前記基は最大で２つのＲ３基で適宜置換されていてもよく、Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｒ３の定義から選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
環中の２つの原子を連結する結合を横切るように、置換基に結合が示されている場合、そのような置換基は環上の任意の原子を結合しうる。置換基が、それを介して示される式の化合物の残りに結合している原子を示さずに列挙されている場合、そのような置換基は置換基における任意の原子を介して結合しうる。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
本発明の化合物上に窒素原子（例えば、アミン）が存在する場合、これらは酸化剤（例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）による処理によってＮ－オキシドに変換され、本発明の他の化合物を生じることができる。そのため、全ての示されるおよび請求される窒素原子は、示される窒素およびそのＮ－オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体のいずれも含むと考えられる。
当技術分野において用いられる慣習に従って、

は、基または置換基のコアまたは骨格構造への結合部位である結合を表すために、本明細書の構造式において用いられる。
２つの文字または記号の間に存在しないダッシュ「－」は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、－ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合される。
式（Ｉ）の化合物の特定の部位に関する用語「適宜置換されていてもよい」（例えば、適宜置換されていてもよいヘテロアリール基）は、０、１、２、またはそれ以上の置換基を有する部位をいう。例えば、「適宜置換されていてもよいアルキル」は、以下に定義される「アルキル」および「置換されたアルキル」の両方を含む。１つ以上の置換基を含む任意の基に関して、そのような基が、立体的に実現困難であり、合成的に実現不可能であり、および／または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入することを意図するものではないことが当業者に理解される。
本明細書で用いられる用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。例えば、「Ｃ１－１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を含むことが意図される。さらに、例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有するアルキルを表す。アルキル基は、置換されていなくてもよく、または１つ以上の水素原子が他の化学基で置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが挙げられる。
用語「アルキル」は、「アリールアルキル」などのように、他の基と一緒に使用される場合、この接続は、置換アルキルが含まれる少なくとも１つの置換基によって、より具体的に定義される。例えば、「アリールアルキル」は、置換基の少なくとも１つが、ベンジルなどのアリールである、前記で定義されるような置換アルキル基をいう。そのため、用語アリール（Ｃ０－４）アルキルは、少なくとも１つのアリール置換基を有する置換低級アルキルを含み、また、他の基に直接結合したアリール、すなわちアリール（Ｃ０）アルキルも含む。用語「ヘテロアリールアルキル」は、置換基の少なくとも１つがヘテロアリールである、前記で定義されるような置換アルキル基をいう。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、鎖の任意の安定な点において生じうる、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「Ｃ２－６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を含むことが意図される。アルケニルの例としては、限定はされないが、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニル、３、ペンテニル、４－ペンテニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２－メチル－２－プロペニル、４－メチル－３－ペンテニルなどが挙げられる。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖の任意の安定な点において生じうる、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「Ｃ２－６アルキニル」（またはアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基を含むことが意図される。
置換アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基について言及される場合、これらの基は、置換アルキル基について前記で定義されるような１～３個の置換基で置換されている。
用語「アルコキシ」は、本明細書において定義されるアルキルまたは置換アルキルによって置換された酸素原子をいう。例えば、用語「アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、２－ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２－ヘキソキシ、３－ヘキソキシ、３－メチルペントキシなどの－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基が挙げられる。「低級アルコキシ」は、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基をいう。
例えば、アルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキルなどの全ての基についての選択は、安定な化合物を生じるように当業者によって行われることが理解されるべきである。
本明細書で用いられる用語「置換」は、指定された原子の通常の価数を超えない限り、指定された原子または基上の任意の１つ以上の水素が、表示される基からの選択で置き換えられていることを意味する。置換基がオキソまたはケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族基上に存在しない。特に言及されない限り、置換基はコア構造に名前が付けられる。例えば、(シクロアルキル)アルキルが可能な置換基として列挙される場合、この置換基のコア構造への結合点はアルキル部分中にあることが理解される。本明細書において用いられる環二重結合は、２つの隣接する環原子間に形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。
置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体を生じる場合にのみ、許容される。安定な化合物または安定な構造とは、有用な純度にまで反応混合物を単離すること、およびその後の有効な治療薬への製剤化に十分に耐えうる化合物を意味することが意図される。現在列挙されている化合物は、Ｎ－ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
用語「カルボシクリル」または「炭素環」は、全ての環の全ての原子が炭素である、飽和または不飽和、または部分的に不飽和な、単環式または二環式環をいう。そのため、当該用語はシクロアルキルおよびアリール環を含む。単環式炭素環は、３～６個の環原子、さらに一般には５または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配置された、７～１２個の環原子、またはビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置された９もしくは１０個の環原子を有する。そのような炭素環の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。前記で示されるように、架橋環はまた、炭素環（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。炭素環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルが挙げられる。用語「炭素環」が用いられる場合、「アリール」を含むことが意図される。架橋環は、１つ以上の炭素原子が２つの非隣接炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は１つまたは２つの炭素原子である。架橋は常に単環式環を二環式環に変換することに注意されたい。環が架橋されている場合、環について列挙される置換基はまた、架橋上に存在しうる。
用語「アリール」は、フェニルおよびナフチル基など、環部位に６～１２個の炭素原子を有し、それぞれは置換されていてもよい、単環式または二環式芳香族炭化水素基をいう。好ましいアリール基は、適宜置換されていてもよいフェニルである。
用語「シクロアルキル」は、モノ、ビ、またはポリ環系などの、環化アルキル基をいう。Ｃ３－７シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７シクロアルキル基を含むことが意図される。シクロアルキル基の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボロニルなどが挙げられ、これらは適宜、環の任意の利用可能な原子において置換されていてもよい。
用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」、または「ヘテロシクリル」は同義で用いられ、置換および非置換の、芳香族または非芳香族３～７員単環式基、７～１１員二環式基、および１０～１５員三環式基をいい、環の少なくとも１つは少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有し、前記ヘテロ原子を有する環は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むそのような基のそれぞれの環は、１または２個の酸素または硫黄原子および／または１～４個の窒素原子を含むことができ、但し、それぞれの環におけるヘテロ原子の総数は４以下であり、さらに、環は少なくとも１つの炭素原子を含む。窒素および硫黄原子は適宜酸化され、窒素原子は適宜４級化されうる。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含んでもよく、飽和、部分的に飽和、または不飽和でありうる。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子において、結合されうる。用語「ヘテロ環」は、「ヘテロアリール」基を含む。価数が許容するように、前記さらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロである場合、適宜さらに＝Ｏ（オキソ）で置換されていてもよい。
単環式ヘテロシクリル基の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジル、２－オキソピロロジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、１－ピリドニル、４－ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３－ジオキソランおよびテトラヒドロ－１，１－ジオキソチエニルなど、「ヘテロアリール」において列挙された例示的な基などが挙げられる。二環式ヘテロシクロ基の例としては、キヌクリジニルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、環の少なくとも１つにおいて、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、置換および非置換、芳香族５または６員単環式基、９または１０員二環式基、および１１～１４員三環式基をいい、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される、１、２、または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基のそれぞれの環は、１または２個の酸素または硫黄原子および／または１～４個の窒素原子を含むことができ、但し、それぞれの環におけるヘテロ原子の総数は４以下であり、それぞれの環は少なくとも１個の炭素原子を有する。二環式および三環式基を完成させる縮合環は炭素原子のみを含んでもよく、飽和、部分的に飽和、または不飽和であってもよい。窒素および硫黄原子は適宜酸化されていてもよく、窒素原子は適宜４級化されていてもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全な芳香環を含まなければならないが、他の縮合環は芳香族または非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子において結合しうる。原子価が許容するように、前記さらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロである場合、適宜さらに＝Ｏ（オキソ）で置換されていてもよい。
単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが挙げられる。
二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。
三環式ヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
特に言及されない限り、特定の命名されたアリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニル）またはヘテロアリール（例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、およびフリル）について言及される場合、当該言及は、０～３個、好ましくは０～２個の置換基を有する環を、必要に応じて含むことを意図する。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」としては、モノ、ビ、およびトリフルオロメチルが挙げられる。
用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」としては、モノ、ビ、およびトリフルオロメチルが挙げられる。
用語「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」としては、ＯＣＦ３が挙げられる。
用語「重水素化アルキル」は、１つ以上の重水素原子を有する置換アルキルを意味する。例えば、用語「重水素化アルキル」としては、モノ、ビ、およびトリ重水素化メチルが挙げられる。
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、および窒素を含むものとする。
用語「不飽和」が環または基をいうために本明細書において用いられる場合、環または基は完全に不飽和または部分的に不飽和であってもよい。
表記「ＣＯ２」が本明細書において用いられる場合、基：

をいうことを意図することが当業者に理解される。
明細書を通して、基およびその置換基が、安定な部位および化合物、並びに薬学的に許容可能な化合物として有用な化合物および／または薬学的に許容可能な化合物の製造において有用な中間体化合物を提供するように、当業者によって選択されうる。
式（Ｉ）で示される化合物は、遊離形態（イオン化されていない）において存在してもよく、あるいは、本発明の範囲内である塩を形成することもできる。特に言及されない限り、本発明の化合物についての言及は、その遊離形態および塩についての言及を含むと理解される。用語「塩」は、無機および／または有機酸および塩基と形成される、酸性および／または塩基性塩を表す。さらに、例えば、式（Ｉ）の化合物が、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環などの塩基性基、およびカルボン酸などの酸性基の両方を含む場合、用語「塩」は双性イオン（分子内塩）を含みうる。薬学的に許容可能な（すなわち、非毒性の生理学的に許容可能な）塩は、例えば、カチオンが塩の毒性または生物学的活性に大きく寄与しない、許容可能な金属およびアミン塩などが好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、合成の間に用いられうる単離または精製工程において有用であり、そのため、本発明の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物を、塩が沈殿するものなどの溶媒、または水性溶媒において、当量などの分量の酸または塩基と反応させ、次いで凍結乾燥させることによって生成されうる。
酸付加塩の例としては、酢酸塩（酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されるものなど）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸と形成される）、臭化水素酸塩（臭化水素と形成される）、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸と形成される）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸と形成される）、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸と形成されるものなど）、スルホン酸塩（本明細書において記載されるものなど）、酒石酸塩、チオシアネート、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
塩基性塩の例としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；バリウム、亜鉛、およびアルミニウム塩；トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレン－ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ－エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、または同様の薬学的に許容可能なアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、並びにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド）、ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルサルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイド）などの薬剤、および他の薬剤によって４級化されうる。ある実施態様において、塩としては、モノ塩酸塩、硫酸水素酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、または硝酸塩が挙げられる。
語句「薬学的に許容可能な」は、合理的な利益／リスク比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、または他の問題、または合併症がない、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適切な化合物、物質、組成物、および／または投与形態をいうために、本明細書において用いられる。
本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物をその酸または塩基塩を製造することによって修飾した、本開示の化合物の誘導体をいう。薬学的に許容可能な塩の例としては、限定はされないが、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩としては、例えば、非毒性無機または有機酸から生成される、親化合物の従来の非毒性塩または４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸に由来するもの；並びに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などの有機酸から調製される塩などが挙げられる。
本発明の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学方法によって、塩基性または酸性基を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒中、または２つの混合物中；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい、で反応させることによって調製することができる。適当な塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990に存在し、この開示は引用によって本明細書に引用される。
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物で、または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかで考慮される。立体異性体としては、１つ以上のキラル原子を有することによって光学異性体である化合物、並びに１つ以上の結合の回転が制限されていることによって光学異性体である化合物（アトロプ異性体）が挙げられる。本発明に記載される化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびその混合物を含む。特に、ラセミ体、および特定の活性を有する単離された光学異性体を含む。ラセミ体は、例えば、ジアステレオマー性誘導体の分別晶析、分離、もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法によって分割することができる。個々の光学異性体は、例えば、光学活性な酸との塩形成、次いで結晶化などの、従来の方法でラセミ体から得ることができる。
本発明は、本化合物に生じる、原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体としては、同じ原子数であるが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。一般的な例として、限定はされないが、水素の同位体としては、重水素およびトリチウムが挙げられる。例として、アルキル置換基は、水素、重水素のいずれか、および／またはそれらの組み合わせを有するアルキル基を含むことを意図する。炭素の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。放射性標識された本発明の化合物は一般に、当業者に既知の従来の技術によって、または本明細書に記載されるものと類似の方法によって、そうでない場合に用いられる非標識試薬の代わりに、適切な放射性標識試薬を用いて合成することができる。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和もまた考慮される。用語「プロドラッグ」は、対象への投与時に、代謝または化学的プロセスによって化学的に変換されて、式（Ｉ）の化合物、および／またはその塩、および／または溶媒和物を生じる化合物を表す。インビボで変換されて生物活性な薬剤（すなわち、式（Ｉ）の化合物）を生じる任意の化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内のプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて、式（Ｉ）の化合物それ自体を生じることによってプロドラックとして働く、生理学的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合において、加水分解は主に消化酵素の影響下で起こるため、そのようなプロドラッグは好ましくは経口投与される。エステルがそれ自体で活性である場合、または加水分解が血液中で生じる場合、非経口投与が用いられうる。式（Ｉ）の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例としては、Ｃ１－６アルキルベンジル、４－メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ－Ｃ１－６アルキル、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシ－Ｃ１－６アルキル、例えばメトキシカルボニル－オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）－メチル、および、例えばペニシリンおよびセファロスポリンの技術分野において用いられる、他の既知の生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。そのようなエステルは、当技術分野において既知の従来の技術によって調製されうる。
プロドラッグの様々な形態が当技術分野において周知である。例えば、そのようなプロドラッグ誘導体は以下に存在する：
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309－396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard－Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, ‘‘Design and Application of Prodrugs,’’ by H. Bundgaard, pp. 113－191 (1991); and
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pp. 1－38 (1992),
これらのそれぞれは引用によって本明細書に援用される。
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に移動し、その結果、分子の原子間の化学的な結合が再配置される、互変異性体で存在しうる。全ての互変異性体は、存在する限り、本発明に含まれることが理解されるべきである。
本発明の化合物は、１つ以上の非対称中心を有しうる。特に言及されない限り、本発明の化合物の全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）、およびラセミ体は、本発明に含まれる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体はまた、化合物中に存在することができ、そのような全ての安定な異性体が本発明において考慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物、または分離された異性体の形態として単離されうる。本化合物は、光学活性体またはラセミ体において単離することができる。ラセミ体の分割によって、または光学活性出発物質からの合成によってなど、光学活性体の製造方法は当技術分野において周知である。特定の立体化学または異性体の形態が明示されていない限り、構造の全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）、およびラセミ体、並びに全ての幾何異性体の形態が意図される。本明細書で言及される化合物の全ての幾何異性体、互変異性体、アトロプ異性体、水和物、溶媒和物、多形体、および同位体標識形体、およびそれらの混合物は、本発明の範囲内であると考えられる。溶媒和の方法は一般に、当技術部分野において既知である。
有用性
本発明の化合物は、ＲＩＰＫ１の調節などのキナーゼ活性を調節する。それによって、式（Ｉ）の化合物は、キナーゼ活性の調節、および特にＲＩＰＫ１活性の選択的阻害に関連する病状の治療において有用性を有する。別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、ＲＩＰＫ１活性の有利な選択性、好ましくは、他のキナーゼよりも少なくとも２０倍から１０００倍以上の選択性を有する。
本明細書で用いられる用語「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療を含み、（ａ）特に、哺乳動物が疾患にかかりやすいが、疾患を有しているとは未だに診断されていない場合、哺乳動物における疾患状態の発生を予防または遅延させること；（ｂ）疾患状態を抑制すること、すなわち、その進行を停止させること；および／または（ｃ）症状または疾患状態を完全にまたは部分に軽減する、および／または疾患または障害および／またはその症状を軽減する、寛解させる、緩和する、または治癒することを達成することを含む。
ＲＩＰＫ１の選択的阻害剤としての活性を考慮して、式（Ｉ）で示される化合物は、限定はされないが、それぞれ、クローン病および潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、喘息、移植片対宿主病、慢性閉塞性肺疾患などの炎症性疾患；グレーブス病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬などの自己免疫性疾患；骨吸収障害、骨関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨疾患などの破壊性骨疾患；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病などの増殖性障害；固形腫瘍、眼内血管新生、および乳児血管腫などの血管新生障害などの血管新生障害；敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢などの感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、脳虚血、または、ストレス障害、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、およびＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳなどの腫瘍性およびウイルス性疾患によって生じる神経変性疾患；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの線維症；並びに虚血再灌流などの心疾患などの、ＲＩＰＫ１関連疾患の治療に有用である。
特に、本発明の化合物によって治療されうる特定の病状または疾患としては、限定はされないが、膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、ＡＬＳ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシンによって誘発される炎症性反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；重度の好中球浸潤によって特徴付けられる疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節疾患、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収障害、同種移植片拒絶反応、感染による熱および筋肉痛、感染に続発するカヘキシー、メロイド（meloid）形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、またはストレス障害によって生じる神経変性疾患；固形腫瘍、眼内血管新生、および乳児血管腫などの血管新生障害；急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、およびヘルペスなどのウイルス性疾患；卒中、心筋虚血、虚血性心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒血症および／または毒素ショック症候群、プロスタグランジン・エンドペルオキシダーゼ合成酵素２に関連する病状、および尋常性天疱瘡が挙げられる。治療の好ましい方法は、疾患が炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、および尋常性天疱瘡、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、および虚血再灌流から選択される場合のものである。あるいは、治療の好ましい方法は、疾患が卒中によって生じる脳虚血再灌流傷害、および心筋梗塞によって生じる心臓虚血再灌流傷害などの虚血再灌流傷害から選択される場合のものである。
用語「ＲＩＰＫ１関連病状」または「ＲＩＰＫ１関連疾患または傷害」が本明細書において用いられる場合、それぞれは前記で特定される全ての疾患、並びにＲＩＰＫ１キナーゼ活性によって影響される他の任意の病状が、詳細に繰り返されるように含まれることを意図する。
従って、本発明は治療が必要な対象に、治療上の有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその塩を投与することを特徴とする、そのような病状の治療方法を提供する。「治療上の有効量」は、単体でまたは組み合わせで投与された場合に、ＲＩＰＫ１を阻害するのに有効な、本発明の化合物の分量を含むことを意図する。
ＲＩＰＫ１キナーゼ関連疾患の治療方法は、式（Ｉ）の化合物を単体で、または互いに、および／もしくはそのような病状の治療に有用な他の適切な治療剤との組み合わせで投与することを特徴とする。そのため、「治療上の有効量」はまた、ＲＩＰＫ１を阻害すること、および／またはＲＩＰＫ１に関連する疾患を治療することに有効な、請求される化合物の組み合わせの分量を含むことを意図する。
そのような他の治療剤の例としては、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）、インターロイキン－１０、グルココルチコイド、サリチレート、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）などの核移行阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；プレドニゾンまたはデキサメサゾンなどのステロイド；ベドリズマブおよびウステキヌマブなどの抗炎症性抗体、ＴＹＫ２阻害剤などの抗炎症性キナーゼ阻害剤、アバカビルなどの抗ウイルス剤；メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）などの抗増殖剤；アザチオプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬；テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、ラパマイシン（シロリムスまたはラパミューン）などのＴＮＦ－α阻害剤、またはそれらの誘導体、およびＦＧＦ２１のアゴニストが挙げられる。
前記の他の治療剤は、本発明の化合物との組み合わせで用いられる場合、例えば、Physicians’ Desk Reference(PDR)において示される、あるいは当業者によって決定される分量において用いてもよい。本発明の方法において、そのような他の治療剤は、本発明の化合物の投与の前、同時、または後に投与されうる。本発明はまた、前記のように、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＦＮγおよびＴＮＦ－αによって介在される疾患などの、ＲＩＰＫ１キナーゼ関連疾患を治療することができる医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、前記の通り、他の治療剤を含んでもよく、例えば、従来の固体もしくは液体溶媒、または希釈剤、並びに望ましい投与形態に適切な薬学的な添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など）を用いることによって、医薬製剤の分野において周知のものなどの技術に従って、製剤化してもよい。
そのため、本発明はさらに、１つ以上の式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容可能な担体を含む組成物を含む。
「薬学的に許容可能な担体」は、動物、特に哺乳動物に、生理学的に活性な薬剤を送達するために当分野において一般に許容されている溶媒(media)をいう。薬学的に許容可能な担体は、十分に当業者の範囲内である、多くの因子に従って製剤化される。これらとしては、製剤化される活性剤の種類および性質によって限定されないが、薬剤を含む組成物が投与される対象；組成物の意図される投与経路；および標的とされる治療上の適応症が挙げられる。薬学的に許容可能な担体としては、水性および非水性溶媒の両方、並びに様々な固体および半固体剤形が挙げられる。そのような担体は、活性剤に加えて、多くの異なる成分および添加剤を含むことができ、そのようなさらなる成分は、例えば、活性剤の安定化、結合剤など、当業者に周知の様々な理由のために、製剤に含まれる。それらの選択に関わる適切な薬学的に許容可能な担体、および因子の説明は、様々な容易に利用可能な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., 1985などにおいて存在し、これは引用によってその全体が本明細書に援用される。
式（Ｉ）の化合物は、治療される病状に適切な任意の手段によって投与してもよく、これは部位特異的治療の必要性または送達される薬物の分量に応じて変化しうる。送達の他の形態が考慮されるが、局所投与は一般に、皮膚関連疾患に好ましく、全身療法は癌または前癌状態に好ましい。例えば、化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、散剤、またはシロップなどの液体製剤の形態などで、経口的に；溶液、懸濁液、ゲルまたは軟膏の形態などで、局所的に；舌下的に；口腔的に；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射もしくは注入技術（例えば、無菌注入可能な水性または非水性溶液または懸濁液）などで、非経口的に；吸入スプレーなどで、経鼻的に；クリームまたは軟膏の形態などで、局所的に；坐薬の形態などで、直腸的に；またはリポソーム的に送達されうる。非毒性の薬学的に許容可能な溶媒または希釈剤を含む単位剤形を投与してもよい。化合物は即時放出または持続放出に適切な形態で投与されうる。即時放出または持続放出は、適切な医薬組成物によって、特に持続放出の場合、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置によって達成されうる。
局所投与のための組成物の例としては、ＰＬＡＳＴＩＢＡＳＥ（登録商標）（ポリエチレンでゲル化された鉱油）などの局所担体が挙げられる。
経口投与のための組成物の例としては、例えば、容積を付与するための微結晶セルロース、懸濁化剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性増強剤としてメチルセルロース、並びに当技術分野において既知のものなどの甘味剤または風味剤を含みうる懸濁液；並びに、例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当技術分野において既知のものなどの、他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含みうる即時放出製剤が挙げられる。本発明化合物はまた、例えば、湿製、圧縮、または凍結乾燥錠剤によって、舌下および／またはバッカル投与によって経口的に送達されてもよい。組成物の例としては、マンニトール、ラクトース、スクロース、および／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤が挙げられる。また、そのような製剤には、セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、および／またはマレイン酸無水物共重合体（例えば、ＧＡＮＴＲＥＺ（登録商標））などの、粘膜付着を助けるための賦形剤；並びに、ポリアクリル共重合体（例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ９３４（登録商標））などの、放出を制御するための薬剤が含まれうる。滑沢剤、流動促進剤、香味剤、着色剤および安定化剤はまた、製造および使用の容易さのために添加されうる。
経鼻エアロゾルまたは吸入投与のための組成物の例としては、例えば、ベンジルアルコール、または吸収および／もしくはバイオアベイラビリティを向上させる、他の適切な防腐剤、吸収促進剤、および／または当技術分野において既知のものなどの他の可溶化剤もしくは分散剤を含みうる溶液が挙げられる。
非経口投与のための組成物の例としては、例えば、マンニトール、１，３－ブタンジオール、水、リンガー溶液、生理食塩水などの、適切な非毒性、非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒、または合成モノまたはジグリセリド、およびオレイン酸などの脂肪酸などの他の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を含みうる、注入可能な溶液または懸濁液が挙げられる。
直腸投与のための組成剤の例としては、例えば、通常の温度において固体であるが、直腸腔において液化および／または溶解して、薬物を放出する、カカオバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの適当な非刺激性賦形剤を含みうる坐薬が挙げられる。
本発明の化合物の治療上の有効量は、当業者によって決定され、哺乳動物についての投与量の例としては、１日あたり、約０．０５～１０００ｍｇ／体重ｋｇ；１～１０００ｍｇ／体重ｋｇ；１～５０ｍｇ／体重ｋｇ；５～２５０ｍｇ／体重ｋｇ；２５０～１０００ｍｇ／体重ｋｇの活性化合物が挙げられ、これが単一用量、または１日あたり１～４回などの、個々の分割用量の形態で投与されうる。任意の特定の対象について、特定の投与量および投与頻度は変化してもよく、用いられる特定の化合物の活性、代謝安定性、および化合物の作用の長さ、対象の種、年齢、体重、健康状態、性別、および食事、投与形態および時間、排出率、薬剤の組み合わせ、並びに特定の病状の重症度などの、様々な因子に応じて変化するであろうことが理解される。治療に好ましい対象としては、動物、最も好ましくは、ヒトなどの哺乳動物種、およびイヌ、ネコ、ウマなどの飼育動物が挙げられる。そのため、本明細書において用語「患者」が用いられる場合、この用語はすべての対象、最も好ましくは、ＲＩＰＫ１酵素量の調節によって影響を受ける哺乳動物種を含むことが意図される。
ＭＬＫＬリン酸化ハイコンテントアッセイ
ＨＴ２９－Ｌ２３ヒト大腸腺腫細胞を、１０％熱不活性化ＦＢＳ、１％ペニシリン－ストレプトマイシンおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含む、ＲＰＭＩ １６４０培地中に維持した。細胞を２，０００細胞／ウェルで、３８４ウェル組織培養処理マイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ＃ ７８１０９０－３Ｂ）に播種し、３７℃（５％ＣＯ２／９５％Ｏ２）で２日間インキュベートした。アッセイの日、細胞を６．２５から０．１０６μＭの最終濃度で、３７℃（５％ＣＯ２／９５％Ｏ２）で３０分間、試験化合物で処理した。ヒトＴＮＦα（３５ｎｇ／ｍＬ）（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ ＃３００－０１Ａ）、ＳＭＡＣ模倣物（ＵＳ ２０１５／０３２２１１１ Ａ１）（７００ｎＭ）およびＺ－ＶＡＤ（１４０ｎＭ）（ＢＤ ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ ＃５１－６９３６）の混合物を用いて、ネクロプトーシスを誘導した。３７℃（５％ＣＯ２／９５％Ｏ２）で６時間インキュベートした後、細胞を４％ホルムアルデヒド（ＡＣＲＯＳ １１９６９－００１０）で、室温で１５分間固定し、次いで０．２％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ－１００を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１０分間、透過処理した。抗ＭＬＫＬ（ホスホＳ３５８）抗体（Ａｂｃａｍ ＃ａｂ１８７０９１）（ブロッキング緩衝液［０．１％ＢＳＡを補充したＰＢＳ］中で１：１０００希釈）を用いて、４℃で一晩インキュベーションすることによって、ＭＬＫＬリン酸化を検出した。ＰＢＳ中で３回洗浄した後、ブロッキング緩衝液中の抗ウサギ・ヤギＡｌｅｘａ－４８８（１：１０００希釈）（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ａ１１００８）およびＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｈ３５７０）（１：２０００希釈）を、室温で１時間加えた。ＰＢＳでさらに３サイクル洗浄した後、マイクロプレートを密閉し、Ｘ１カメラを備えたＣｅｌｌｏｍｉｃｓ ＡｒｒａｙＳｃａｎ ＶＴＩ ｈｉｇｈ－ｃｏｎｔｅｎｔ ｉｍａｇｅｒで、細胞画像を得た。１０ｘ対物レンズ、核およびＭＬＫＬリン酸化についてそれぞれ、３８６－２３ ＢＧＲＦＲＮ＿ＢＧＲＦＲＮおよび４８５－２０ ＢＧＲＦＲＮ＿ＢＧＲＦＲＮフィルターセットを用いて、蛍光画像を取得した。画像セットをＣｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｂｉｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎソフトウェア（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ）を用いて解析した。ＭＬＫＬリン酸化量を、ＭＥＡＮ＿ＣｉｒｃＲｉｎｇＡｖｇＩｎｔｅｎＲａｔｉｏとして定量化した。最大の阻害性応答を、Ｎｅｃ１ｓ（ＣＡＳ＃：８５２３９１－１５－２、６．２５μＭ）によって誘導される活性によって定義した。ＩＣ５０値を、最大の阻害の５０％を生じる化合物の濃度として定義した。データを、４パラメーター・ロジスティック方程式を用いて適合させ、ＩＣ５０およびＹｍａｘ値を計算した。
ＲＩＰＫ１ ＨＴＲＦ結合アッセイ
０．２ｎＭ 抗ＧＳＴ－Ｔｂ（Ｃｉｓｂｉｏ，６１ＧＳＴＴＬＢ）、９０．６ｎＭ プローブおよび１ｎＭ Ｈｉｓ－ＧＳＴ－ＴＶＭＶ－ｈＲＩＰＫ１（１－３２４）を、ＦＲＥＴ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１５％ Ｂｒｉｊ－３５、４ｍＭ ＤＴＴ、０．０５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ）中に包含することによって、溶液を調製した。Ｆｏｒｍｕｌａｔｒｉｘ Ｔｅｍｐｅｓｔを用いて、検出抗体／酵素／プローブ溶液（２ｍＬ）を、ＤＭＳＯ中に適切な濃度において１０ｎＬの対象の化合物を含む、１５３６プレート（Ｂｌａｃｋ Ｌｏｗ Ｂｉｎｄｉｎｇ ポリスチレン １５３６プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３７２４））のウェルに分散させた。プレートを室温で１時間インキュベートした。ＦＲＥＴをＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（励起：３４０ｎＭ、発光：５２０ｎＭ／４９５ｎＭ）を用いて測定した。総シグナル（０％阻害）を、１０ｎＬ ＤＭＳＯのみを含むウェルから計算した。ブランクシグナル（１００％阻害）を、１０ｎＬの１５ｎＭ スタウロスポリンおよび内部対照を含むウェルから計算した。
ＲＩＰＫ１コンストラクトのクローニングおよびバキュロウイルス発現
５’末端におけるＮｄｅＩ部位、および３’末端における停止コドンＴＧＡおよびＸｈｏＩ部位に隣接するヒトＲＩＰＫ１（１－３２４）のコード領域は、最適化されたコドンであり、遺伝子はＧｅｎＳｃｒｉｐｔ ＵＳＡ Ｉｎｃ．（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）によって合成され、Ｎ末端Ｈｉｓ－ＧＳＴ－ＴＶＭＶタグによって修飾されたｐＦａｓｔＢａｃ１ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）にサブクローン化され、Ｈｉｓ－ＧＳＴ－ＴＶＭＶ－ｈＲＩＰＫ１（１－３２４）－ｐＦＢを生成した。合成フラグメントの忠実度はシーケンシングによって確認した。
バキュロウイルスを、製造業者のプロトコルに従って、Ｂａｃ－ｔｏ－Ｂａｃバキュロウイルス発現系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてコンストラクトのために生成した。簡潔には、形質転換したＤＨ１０Ｂａｃ Ｅ．ｃｏｌｉ コンピテント細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）から、組み替えバクミドを単離し、スポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）（Ｓｆ９）昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）への遺伝子導入に用いた。遺伝子導入の７２時間後、バキュロウイルスを回収し、新たなＳｆ９細胞に１／１０００（ｖ／ｖ）の比で６６時間感染させて、ウイルスストックを調製した。
大スケールタンパク質生成のために、ＥＳＦ９２１昆虫用培地（Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）において２ｘ１０６細胞／ｍｌで増殖させたＳｆ９細胞（Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ， Ｄａｖｉｓ， ＣＡ）を、６６時間、１／１００（ｖ／ｖ）比でウイルスストックに感染させた。２２Ｌセルバッグ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ， Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）において１０Ｌスケール、または５０Ｌセルバッグにおいて２０Ｌスケールのいずれかで、ＷＡＶＥ－Ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ Ｓｙｓｔｅｍ ２０／５０（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて、生産を行った。ＳＯＲＶＡＬＬ（登録商標） ＲＣ１２ＢＰ遠心分離機で、４℃において、２０００ｒｐｍで２０分間の遠心分離によって、感染細胞を回収した。細胞ペレットを、タンパク質を精製する前に、－７０℃で保管した。
Ｈｉｓ－ＧＳＴ－ＴＶＭＶ－ｈＲＩＰＫ１（１－３２４）の精製
ＲＩＰＫ１含有細胞ペーストを、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ イミダゾール、５％グリセロール、５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１ｍＭ ＴＣＥＰ、２５Ｕ／ｍｌ ベンゾナーゼ、およびコンプリートプロテアーゼ阻害剤錠剤（１／５０ｍｌ， Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ， Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ）中に再懸濁させた。５２５ ＰＳＩの非攪拌圧力容器（Ｐａｒｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｍｏｌｉｎｅ， ＩＬ）を用いて、窒素キャビテーションによって細胞を可溶化した。懸濁液を４℃で４０分間、１３６，０００ｘｇで遠心分離することによって、清澄化した。溶解物をペレットからデカントし、ＡＫＴＡ Ｐｕｒｅ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて、５ｍｌ ＮｉＮＴＡ Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ カートリッジ（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を通した。カラムは、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５００ｍＭ イミダゾール、５％グリセロール、１ｍＭ ＴＣＥＰ中で、１０ＣＶの直線状勾配によって溶出した。ピーク画分をプールし、５ｍｌ ＧＳＴｒａｐ ４Ｂ カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に直接ロードした。カラムを５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ７．０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、１ｍＭ ＤＴＴで洗浄し、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ８．０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ 還元型グルタチオン、５％グリセロール、１ｍＭ ＤＴＴ中で、１０ＣＶの直線状勾配で溶出した。ＲＩＰＫ１を含むＳＤＳ－ＰＡＧＥによって特定した画分をプールし、３０ｋＤａ ＭＷＣＯ スピンコンセントレーター（Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ－１５， Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ， Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ， ＭＡ）を用いて濃縮し、２５ｍＭ Ｔｒｉｓ ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＴＣＥＰ、５％グリセロールで平衡化したＨｉＬｏａｄ ２６／６００ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）にロードした。ＲＩＰＫ１タンパク質は、ＳＥＣカラムから二量体として溶出した。
クマシー染色したＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル解析によって決定したところ、純度＞９５％で収率は～８ｍｇ／Ｌであった。タンパク質のＬＣＭＳ解析によって、タンパク質はＮ末端のメチオニンを消失し、１つのリン酸化部位を有し、部分的にアセチル化されていたことが示された。タンパク質を分注し、－８０℃で保管した。
これらのアッセイを用いて、以下の化合物のＩＣ５０値を決定した。表Ａを参照されたい。
Figure 0007599411000012
Figure 0007599411000013
Figure 0007599411000014
Figure 0007599411000015
Figure 0007599411000016
製造方法
式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物の製造において用いられる中間体は、以下の実施例および関連する方法において示される方法を用いて合成することができる。これらの実施例において用いられる方法および条件、およびこれらの実施例において合成される実際の化合物は、限定することを意図するものではなく、式（Ｉ）の化合物をどのように合成することができるかを実証することを意図する。これらの実施例において用いられる出発物質および試薬は、本明細書において記載される方法によって合成されない場合、一般に市販されているか、または化学文献において報告されているか、または化学文献において記載される方法を用いて合成されうる。
本明細書で用いられる略語は、以下のように定義される：「１ｘ」は１回、「２ｘ」は２回、「３ｘ」は３回、「ａｑ」または「ａｑ．」は水性、「℃」はセルシウス温度、「ｅｑ」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「Ｎ」は規定、「Ｍ」はモラー、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」は時間、「ｒｔ」は室温、「ＯＮ」は一夜、「ＲＴ」は保持時間、「ａｔｍ」は雰囲気、「ｐｓｉ」は重量ポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」は濃縮、「ｓａｔ」または「ｓａｔｕｒａｔｅｄ」は飽和、「ＣＶ」はカラム体積、「ＭＷ」は分子量、「ｍｐ」は融点、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」はマススペクトロメトリー、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は高分解能、「ＨＲＭＳ」は高分解能マススペクトロメトリー、「ＬＣＭＳ」または「ＬＣ／ＭＳ」は液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴スペクトロスコピー、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果スペクトロスコピー、「１Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｑ」はカルテット、「ｍ」はマルチプレット、「ｂｒ」はブロード、「ＭＨｚ」はメガヘルツ、並びに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は当業者に既知の立体表示である。
Figure 0007599411000017




本発明の化合物は、有機化学の当業者に利用可能な多くの方法によって合成されうる (Maffrand, J. P. et al., Heterocycles, 16(1):35－7 (1981))。本発明の化合物を合成するための一般的な合成スキームは以下に記載する。これらのスキームは例示的であって、本明細書に開示される化合物を合成するために、当業者が用いうる可能な技術を限定することを意図しない。本発明の化合物を合成するための異なる方法は、当業者に明らかである。さらに、合成における様々なステップは、目的の化合物を得るために、別の順番で行われうる。
一般的なスキームにおいて記載される方法によって合成される、本発明の化合物の例は、後述の中間体および実施例の節において示す。実施例化合物は一般に、ラセミ混合物として合成される。ホモキラルな実施例の合成は、当業者に既知の技術によって行われうる。例えば、ホモキラルな化合物は、キラル相分取ＨＰＬＣによって、ラセミ生成物の分割によって製造されうる。あるいは、実施例化合物はエナンチオマー的に濃縮された化合物を生じることが既知である方法によって合成されうる。これらとしては、限定はされないが、不斉補助官能基を、変換のジアステレオ選択性を制御するラセミ中間体に組み込み、不斉補助剤の切断によってエナンチオ濃縮された生成物を提供することが挙げられる。
スキーム１は、６によって例示される化合物の合成へのアプローチを説明する。出発物質１のアミド形成は、ＢＯＰカップリング反応によって達成され、２を得ることができる。混合無水物またはカルボン酸クロライドなどの、当業者に既知の他のカップリング剤もまた、変換に用いることができる。塩基と合わせてＢＯＣ２Ｏを用いて、２の保護が達成され、３を得ることができる。３および７の鈴木カップリング反応（Miyaura, N. and Suzuki, A. Chemical Reviews, 95:2457-2483, 1995）によって、化合物４を得ることができる。４がカルボン酸の代わりにエステルである場合、鈴木反応の後に加水分解ステップを行うことができる。適切な塩基としては、水酸化リチウム一水和物、水酸化ナトリウム、または当業者に既知の他のものが挙げられる。６によって例示される化合物は、スキームにおいて示されるようなＢＯＰ試薬によって介在されるアミドカップリング、または他のアミドカップリング剤によって形成することができる。無水物またはカルボン酸クロライドの使用はまた、この変換に影響しうる。
Figure 0007599411000020
スキーム２は、１０によって例示される化合物の合成へのアプローチを説明する。鈴木反応は、７をそれぞれのボロン酸エステルまたはボロン酸にインサイチュで変換し、次いで３をカップリングすることによって達成することができる。さらに、７に由来するボロン酸の個別の単離もまた、変換において用いることができる。９がカルボン酸の代わりにエステルである場合、鈴木反応の後に加水分解を行うことができる。適切な塩基としては、水酸化リチウム一水和物、水酸化ナトリウム、または当技術分野において既知の他のものが挙げられる。１０によって例示される化合物は、スキームにおいて示されるようにＢＯＰによって介在されるアミドカップリング、または他のアミドカップリング剤によって生成することができる。無水物またはカルボン酸クロライドの使用はまた、この変換に用いられうる。
Figure 0007599411000021
スキーム３は、１８によって例示される化合物の取得を可能にする別の経路を強調する。１１などのニコチネート誘導体は、水酸化リチウム一水和物または水酸化ナトリウムによって加水分解を受けて、ニコチン酸誘導体を生成することができる。様々な条件下におけるアミドカップリングに加えて、１２はまた、無水物または酸クロライドのカップリングによって取得することもできる。１２の対応するボロン酸エステル１３への変換は、無水鈴木条件下で進行することができる。１３は、慎重に単離して、または１５と共に次の鈴木反応にインサイチュで用いて、化合物１６を生成することができる。前の例のように、化合物１６を加水分解して、１７などの化合物を得ることができる。１８によって例示される化合物は、スキームにおいて示されるようにＢＯＰによって介在されるアミドカップリング、または他のアミドカップリング剤によって生成することができる。
Figure 0007599411000022
スキーム３において示されるように、化合物２を、２０と共に鈴木条件下で、１９に変換することができる。塩基性条件下における臭化アルキルとのアルキル化反応によって、２１によって例示される化合物を生成することができる。
Figure 0007599411000023
中間体および最終生成物の精製は、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかによって行った。ＩＳＣＯシステムにおける順相クロマトグラフィーは、特に断らない限り、予め充填されたＳｉＯ２カートリッジを用いて、ヘキサンおよび酢酸エチル、またはジクロロメタンおよびメタノールのいずれかの勾配によって溶出して行った。逆相分取ＨＰＬＣまたはＬＣＭＳは、Ｃ１８カラムを用いて、溶媒Ａ（９０％水、１０％メタノール、０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％水、９０％メタノール、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配、または溶媒Ａ（９５％水、５％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（５％水、９５％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配、または溶媒Ａ（９８％水、２％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９８％アセトニトリル、２％水、０．０５％ＴＦＡ、ＵＶ２５４ｎｍ）の勾配、または溶媒Ａ（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５％水、５％アセトニトリル）および溶媒Ｂ（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５％アセトニトリル、５％水）の勾配によって溶出して行った。
実施例の大部分は、２回の分析ＬＣＭＳ注入を用いて、最終的な純度を決定した。
方法Ａ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μＭ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分間にわたり、０－１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ。
方法Ｂ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０－１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ。
実施例のうち少数は、分析ＨＰＬＣ注入を用いて最終純度を決定した。
方法Ｃ：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３．０ｘ１５０ｍｍ、３．５μＭ粒子；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１０分にわたり、０－１００％Ｂ；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０および２５４ｎｍにおけるＵＶ
方法Ｄ：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅフェニル、３．０ｘ１５０ｍｍ、３．５μＭ粒子；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１０分にわたり、０－１００％Ｂ；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０および２５４ｎｍにおけるＵＶ
方法Ｅ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．０ｘ１５０ｍｍ、３．５μＭ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 重炭酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 重炭酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；勾配：１５分にわたり、０－１００％Ｂ；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０および２５４ｎｍにおけるＵＶ。
方法Ｆ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅフェニル、３．０ｘ１５０ｍｍ、３．５μＭ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 重炭酸アンモニウムを含む、５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 重炭酸アンモニウムを含む、９５：５ メタノール：水；勾配：１５分にわたり、０－１００％Ｂ；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０および２５４ｎｍにおけるＵＶ。
質量スペクトルのほとんどは以下のように行った：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、２：９８ 水：アセトニトリル；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９８：２ アセトニトリル：水；勾配：２分にわたり、０－１００％Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ。
ＮＭＲスペクトルは、特に断らない限り、水抑制によって行った。水抑制がＮＭＲによる化合物の特性評価に影響を与える場合、本文中にその旨を記載する。
実施例１ Ｎ－［（１，１，２，２，２－ジュウテロエチル］－６－（５－｛［（１Ｓ）－１－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル］（２，２，２－ジュウテロ）エチル］カルバモイル｝－６－（ジュウテロ）メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007599411000024
１Ａ：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド：チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（５．６９ｍＬ、１９．２２ｍｍｏｌ）を、２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２．０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１．１６５ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に室温で加え、７２時間撹拌した。ブライン（１０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）を０℃で加えて、反応をクエンチした。混合物を、セライトパッドを介して濾過し、パッドを酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）でゆすいだ。有機性溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製生成物を得て、これをシリカゲルカラム上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／０から５０／５０）によって精製し、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．８３ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。
MS ESI m/z 312.0 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 7.90 (dd, J=4.7, 3.4 Hz, 1H), 7.64 － 7.53 (m, 1H), 7.48 － 7.35 (m, 1H), 1.30 (s, 9H)。
１Ｂ：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル－２，２，２－ｄ３）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ａ）および（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル－２，２，２－ｄ３）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ｂ）：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．８２７ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、メチル－ｄ３－マグネシウム アイオダイド（Ｅｔ２Ｏ中に１Ｍ）（１３．６２ｍＬ、１３．６２ｍｍｏｌ）を－４０℃で滴下して加え、これを６時間維持し、次いで１２時間にわたり２３℃に昇温させた。反応混合物を１０ｍＬの体積に濃縮し、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）によって抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮によって、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ．Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル－２，２，２－ｄ３）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．２ｇ、９．１２ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ．Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル－２，２，２－ｄ３）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．２ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を以下の条件：分取カラム：（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（５ｘ５０ｃｍ、１０μｍ）、ＢＰＲ圧力：１００ｂａｒ、温度：４９℃、流速：３２０ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ：ヘプタン［６０：４０（ｖ／ｖ）］（８５／１５）、検出波長：２１５ｎｍによって、分取ＳＦＣによって分離した。ピーク１からの画分を合わせて、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル－２，２，２－ｄ３）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．６１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、収率５０％、キラル純度：９９．９％）を得た。
MS ESI m/z 331.0 (M+H)。
ピーク２からの画分を合わせて、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル－２，２，２－ｄ３）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．９７ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、収率３０％、キラル純度：９９．９％）を得た。
MS ESI m/z 331.0 (M+H)。
１Ｃ（ａ）：（Ｒ）－１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－２，２，２－ｄ３－１－アミン、ＨＣｌ：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル－２，２，２－ｄ３）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．６１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ）（７．３０ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、２３℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エーテル（１０ｍＬ）で取りチュレートした。固形物を（Ｒ）－１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－２，２，２－ｄ３－１－アミン、ＨＣｌ（９９６ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、収率７８％）として回収した。
MS ESI m/z 227.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 － 7.34 (m, 3H), 4.75 (s, 1H)。
（ｂ）：（Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－２，２，２－ｄ３－１－アミン、ＨＣｌ：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル－２，２，２－ｄ３）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．９７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ）（４．４０ｍＬ、１７．６２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液を、２３℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートした。固形物を（Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－２，２，２－ｄ３－１－アミン、ＨＣｌ（５９２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、収率７７％）として回収した。
MS ESI m/z 227.1 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1H), 7.47 － 7.42 (m, 1H), 7.41 － 7.34 (m, 1H), 4.75 (s, 1H)。
１Ｄ：２－エチル ｄ５－イソインドリン－１，３－ジオン：フタルアミドカリウム（１．０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）およびヨードエタン－ｄ５（０．４４６ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１５ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波下１５０℃で６０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、次いで水（５０ｍＬ）、１０％ＬｉＣｌ溶液（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮によって、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム上で、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／０から５０／５０）によって精製し、２－エチル ｄ５－イソインドリン－１，３－ジオン（６３７．３ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。
MS ESI m/z 181.1 (M+H)。
１Ｅ：エタン－ｄ５－１－アミン、ＨＣｌ：２－エチル ｄ５－イソインドリン－１，３－ジオン（６３７．３ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌ中の溶液（６Ｎ溶液）（０．５８９ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波下１６０℃で６０分間加熱した。反応混合物を濾過し、水層を濃縮した。粗製物質をエーテル（２０ｍＬ）中でトリチュレートした。固形物をエタン－ｄ５－１－アミン、ＨＣｌ（３１９．３ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、収率１００％）として回収した。
１Ｆ：６－ブロモ－Ｎ－（エチル－ｄ５）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド：６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（０．５ｇ、２．０７４ｍｍｏｌ）、エタン－ｄ５－１－アミン、ＨＣｌ（０．１８０ｇ、２．０７４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．９０６ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＢＯＰ（１．１４７ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と共に分液漏斗に移した。有機層を水（２０ｍＬｘ２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮によって、粗生成物を得て、これをＭｅＯＨ（３ｍＬ）中でトリチュレートした。固形物を回収して、目的の生成物を得た。濾液を濃縮し、シリカゲル カラム上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／０から０／１００）によって精製し、目的の生成物の第二バッチを得た。生成物を、６－ブロモ－Ｎ－（エチル－ｄ５）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（４１６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、収率７４％）として合わせた。
MS ESI m/z 273.1 (M+H)。
１Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル ６－ブロモ－３－（（エチル－ｄ５）カルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート：６－ブロモ－Ｎ－（エチル－ｄ５）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（４１６ｍｇ、１．５２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８．６１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２１２ｍＬ、１．５２３ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の溶液に、０℃でＢｏｃ無水物（０．３５４ｍＬ、１．５２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２３℃に昇温させ、６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／０から０／１００）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ６－ブロモ－３－（（エチル－ｄ５）カルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．１４９ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。
MS ESI m/z 373.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 1.76 (s, 9H)。
１Ｈ：メチル ｄ３ ５－ブロモ－２－メトキシ ｄ３－ニコチネート：ナトリウム（１．１５６ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）をＣＤ３ＯＤ（２０ｍＬ）に加え、反応が完了するまで撹拌した。混合物にメチル ５－ブロモ－２－クロロニコチネート（４．５ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１６時間継続した。反応混合物を、ｐＨ７まで濃ＨＣｌ溶液で酸性化した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮によって、メチル ｄ３ ５－ブロモ－２－メトキシ ｄ３－ニコチネート（４．１８９ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
MS ESI m/z 251.1 (M+H)。
１Ｉ：メチル－ｄ３ ２－（メトキシ－ｄ３）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ニコチネート：メチル ｄ３ ５－ブロモ－２－メトキシ ｄ３－ニコチネート（３３０ｍｇ、１．３０９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３９９ｍｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９３ｍｇ、１．９６４ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加体（６４．１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（６ｍＬ）中の脱気した溶液を、６５℃で１６時間加熱した。反応混合物を、セライトを介して濾過した。溶液を濃縮して生成物を得て、これをそのまま用いた。
MS ESI m/z 218.1 (ボロン酸のM+H)。
１Ｊ：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（エチル－ｄ５）カルバモイル）－６－（６－（メトキシ－ｄ３）－５－（（メトキシ－ｄ３）カルボニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル ６－ブロモ－３－（（エチル－ｄ５）カルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）、（６－メトキシ ｄ３－５－（メトキシ ｄ３－カルボニル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（２７５ｍｇ、１．２６７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加体（５６．４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム三塩基性、２Ｍ溶液（１．７２８ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の脱気した溶液を、２３℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を反応混合物に加えた。有機層を１０％ＬｉＣｌ溶液（２０ｍＬｘ２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮によって、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム上でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００／０から９０／１０）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（エチル－ｄ５）カルバモイル）－６－（６－（メトキシ－ｄ３）－５－（（メトキシ－ｄ３）カルボニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（５３６ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
MS ESI m/z 466.3 (M+H)。
１Ｋ：５－（３－（（エチル－ｄ５）カルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－２－（メトキシ－ｄ３）ニコチン酸、ナトリウム塩：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（エチル－ｄ５）カルバモイル）－６－（６－（メトキシ－ｄ３）－５－（（メトキシ－ｄ３）カルボニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（５３６ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１Ｍ溶液）（２．８８ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波下１１０℃で１５分間加熱した。反応混合物を濃縮して、５－（３－（（エチル－ｄ５）カルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－２－（メトキシ－ｄ３）ニコチン酸、ナトリウム塩（６５１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、定量粗収量）を得た。
MS ESI m/z 349.1 (M+H)。
１：５－（３－（（エチル－ｄ５）カルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－２－（メトキシ－ｄ３）ニコチン酸、ナトリウム塩（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－２，２，２－ｄ３－１－アミン、ＨＣｌ（１５．０８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０３０ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＢＯＰ（３０．５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２時間撹拌した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、３４－７４％Ｂ、次いで４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。Ｎ－［（１，１，２，２，２－ジュウテロ）エチル］－６－（５－｛［（１Ｓ）－１－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル］（２，２，２－ジュウテロ）エチル］カルバモイル｝－６－（ジュウテロ）メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（７．３ｍｇ、１３．１μｍｏｌ、収率２３％）を単離した。
MS ESI m/z 557.3 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) δ 8.89 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 － 8.23 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.62 － 7.53 (m, 2H), 7.42 － 7.29 (m, 2H), 5.37 (br d, J=7.3 Hz, 1H)。
実施例２ （Ｒ）－Ｎ－（エチル－ｄ５）－６－（６－（メトキシ－ｄ３）－５－（（１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007599411000025
２Ａ：（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（２－（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）プロパン－２－スルフィンアミド：１Ａにおいて記載されたものと実質的に同様の方法を用いて、（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（２－（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（２．６１ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
MS ESI m/z 294.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.12 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.64 － 7.51 (m, 1H), 7.47 － 7.33 (m, 2H), 1.30 (s, 9H)。
２Ｂ：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミド（ａ）および（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミド（ｂ）：１Ｂにおいて記載されるものと実質的に同様の方法を用いて、（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミド（ａ）（１．６７ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、収率６０％、キラル純度：９９．８％）を得た。
MS ESI m/z 310.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 － 7.46 (m, 1H), 7.34 － 7.25 (m, 3H クロロホルムと融合した), 4.98 (dd, J=6.7, 4.6 Hz, 1H), 1.59 － 1.55 (m, 3H), 1.21 (s, 9H)。
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミド（ｂ）（０．７７３ｇ、２．４７４ｍｍｏｌ、収率２７％、キラル純度：９８．５％。
MS ESI m/z 310.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 － 7.48 (m, 1H), 7.36 － 7.25 (m, 3H クロロホルムと融合した), 4.92 (qd, J=6.6, 4.6 Hz, 1H), 3.55 － 3.42 (m, 1H), 1.53 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H)。
２Ｃ（ａ）：（Ｓ）－１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタナミン、ＨＣｌ：２Ｃにおいて記載されるものと実質的に同様の方法を用いて、（Ｓ）－１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタナミン、ＨＣｌ（１．３ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
MS ESI m/z 206.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (dd, J=7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.60 － 7.49 (m, 2H), 7.48 － 7.44 (m, 1H), 4.80 (q, J=6.8 Hz, 1H), 1.64 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
（ｂ）：（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタナミン、ＨＣｌ：（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタナミン、ＨＣｌ（５４８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率９１％）。
MS ESI m/z 206.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (dd, J=7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.60 － 7.49 (m, 2H), 7.48 － 7.44 (m, 1H), 4.81 (q, J=6.8 Hz, 1H), 1.64 (d, J=6.8 Hz, 3H)
２：５－（３－（（エチル－ｄ５）カルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－２－（メトキシ－ｄ３）ニコチン酸（１Ｈ）（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン、ＨＣｌ（２Ｃ－ｂ）（１３．８７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０３０ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＢＯＰ（３０．５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２時間撹拌した。粗製物質を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、３４－７４％Ｂ、次いで４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。（Ｒ）－Ｎ－（エチル－ｄ５）－６－（６－（メトキシ－ｄ３）－５－（（１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（９．２ｍｇ、１７．２μｍｏｌ、収率３０％）を単離した。
MS ESI m/z 536.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) δ 8.80 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 － 7.66 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.46 － 7.40 (m, 2H), 7.38 (br s, 1H), 5.44 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 1.48 (d, J=7.0 Hz, 3H)
実施例３ （Ｒ）－６－（６－（メトキシ－ｄ３）－５－（（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007599411000026
３Ａ：（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン、ＨＣｌ：１Ｃ（ａ）までと同様の手順を用いて、（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン、ＨＣｌ（２０１ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
MS ESI m/z 190.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83 (s, 1H), 7.79 － 7.74 (m, 2H), 7.73 － 7.66 (m, 1H), 4.59 (q, J=6.8 Hz, 1H), 1.67 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
３Ｂ：２－（メトキシ－ｄ３）－５－（３－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ニコチン酸：１Ｈまでと同様の手順を用いて、２－（メトキシ－ｄ３）－５－（３－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ニコチン酸（２８３ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を得た。
３：１において記載されるものと実質的に同様の方法を用いて、（Ｒ）－６－（６－（メトキシ－ｄ３）－５－（（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（１０．９ｍｇ、２１．６μｍｏｌ、収率４８％）を得た。
MS ESI m/z 504.3 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) δ 8.85 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.70 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 7.66 － 7.56 (m, 3H), 5.26 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 1.52 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
実施例４ （Ｒ）－６－（５－（（１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル－２，２，２－ｄ３）カルバモイル）－６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド、ＴＦＡ
Figure 0007599411000027
４Ａ：（Ｒ）－１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－２，２，２－ｄ３－１－アミン、ＨＣｌ：１Ｃ（ａ）までと同様の手順を用いて、（Ｒ）－１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－２，２，２－ｄ３－１－アミン、ＨＣｌ（６２４ｍｇ、２．４７２ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。
MS ESI m/z 211.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 7.88 － 7.82 (m, 1H), 7.48 (t, J=9.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H)。
４Ｂ：２－（メトキシ－ｄ３）－５－（３－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ニコチン酸：１Ｈまでと同様の手順を用いて、２－（メトキシ－ｄ３）－５－（３－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ニコチン酸（２６６ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を得た。
MS ESI m/z 330.1 (M+H)。
４：１において記載されるものと実質的に同様の方法を用いて、（Ｒ）－６－（５－（（１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル－２，２，２－ｄ３）カルバモイル）－６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド、ＴＦＡ（７．２ｍｇ、１１．３μｍｏｌ、収率２５％）を得た。
MS ESI m/z 522.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) δ 8.92 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.34 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 8.25 － 8.18 (m, 2H), 7.90 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 － 7.66 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J=9.3 Hz, 1H), 5.37 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.80 (d, J=4.6 Hz, 3H)。
実施例５ （Ｓ）－６－（５－（（１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバモイル）－６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007599411000028
５Ａ：（Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン、ＨＣｌ：１Ｃ（ｂ）までと同様の方法を用いて、（Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン、ＨＣｌを得た。
５：１において記載されるものと実質的に同様の方法を用いて、（Ｓ）－６－（５－（（１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバモイル）－６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（１０．４ｍｇ、１９．３μｍｏｌ、収率４３％）を得た。
MS ESI m/z 538.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) δ 8.90 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 － 8.24 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.61 － 7.51 (m, 2H), 7.44 － 7.30 (m, 2H), 5.39 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 1.50 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
実施例６ （Ｒ）－６－（５－（（１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）カルバモイル）－６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007599411000029
６Ａ：（Ｒ）－１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン、ＨＣｌ：１Ｃ（ａ）までと同様の方法を用いて、（Ｒ）－１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン、ＨＣｌを得た。
６：１において記載されるものと実質的に同様の方法を用いて、（Ｒ）－６－（５－（（１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）カルバモイル）－６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（９．２ｍｇ、１７．６μｍｏｌ、収率３９％）を得た。
MS ESI m/z 522.3 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) δ 8.96 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 － 8.19 (m, 2H), 7.96 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (br d, J=3.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48 (br t, J=9.3 Hz, 1H), 5.44 (br t, J=7.3 Hz, 1H), 1.51 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
実施例７ （Ｒ）－６－（６－（メトキシ－ｄ３）－５－（（１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007599411000030
１において記載されるものと実質的に同様の方法を用いて、（Ｒ）－６－（６－（メトキシ－ｄ３）－５－（（１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（２１．１ｍｇ、４０．６μｍｏｌ、収率９０％）を得た。
MS ESI m/z 520.4 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) δ 8.80 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.37 － 8.30 (m, 2H), 8.26 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 － 7.65 (m, 1H), 7.58 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.46 － 7.40 (m, 2H), 7.38 (br s, 1H), 5.49 － 5.38 (m, 1H), 1.48 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
実施例８ （Ｒ）－６－（６－（メトキシ－ｄ３）－５－（（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド、ＴＦＡ
Figure 0007599411000031
８Ａ：（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン、ＨＣｌ：１Ｃ（ａ）までと同様の手順を用いて、（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン、ＨＣｌ （Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン、ＨＣｌ（５４２ｍｇ、２．１５８ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。
MS ESI m/z 206.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 － 7.56 (m, 1H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 4.56 (q, J=6.8 Hz, 1H), 1.66 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
８：１において記載されるものと実質的に同様の方法を用いて、（Ｒ）－６－（６－（メトキシ－ｄ３）－５－（（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド、ＴＦＡ（１１ｍｇ、１７．４μｍｏｌ、収率３９％）を得た。
MS ESI m/z 520.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) δ 8.72 － 8.64 (m, 2H), 8.31 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 － 7.46 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 5.29 － 5.17 (m, 1H), 1.52 (d, J=7.1 Hz, 3H)。
実施例９ （Ｒ）－６－（５－（（１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル－２，２，２－ｄ３）カルバモイル）－６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド、ＴＦＡ
Figure 0007599411000032
１において記載されるものと実質的に同様の方法を用いて、（Ｒ）－６－（５－（（１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル－２，２，２－ｄ３）カルバモイル）－６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド、ＴＦＡ（３．１ｍｇ、４．８μｍｏｌ、収率１０％）を得た。
MS ESI m/z 537.9 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) δ 8.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.38 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 8.30 － 8.23 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.63 － 7.51 (m, 2H), 7.43 － 7.33 (m, 2H), 5.37 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.84 (d, J=4.6 Hz, 3H)。
実施例１０ （Ｓ）－６－（５－（（１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル－２，２，２－ｄ３）カルバモイル）－６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007599411000033
１に記載されるものと実質的に同様の方法を用いて、（Ｓ）－６－（５－（（１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル－２，２，２－ｄ３）カルバモイル）－６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（５ｍｇ、９．３μｍｏｌ、収率２０％）を得た。
MS ESI m/z 538 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) δ 8.89 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.38 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 8.30 － 8.20 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.62 － 7.54 (m, 2H), 7.44 － 7.32 (m, 2H), 5.37 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 2.85 (d, J=4.6 Hz, 3H)。
実施例１１ （Ｒ）－６－（６－（メトキシ－ｄ３）－５－（（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル－２，２，２－ｄ３）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド、ＴＦＡ
Figure 0007599411000034
１１Ａ：（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－２，２，２－ｄ３－１－アミン：１Ｃ（ａ）までと同様の方法を用いて、（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－２，２，２－ｄ３－１－アミン（３４５．２ｍｇ、１．６３６ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。
MS ESI m/z 209.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 － 7.57 (m, 1H), 7.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (dt, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H)。
１１：１に記載されたものと実質的に同様の方法を用いて、（Ｒ）－６－（６－（メトキシ－ｄ３）－５－（（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル－２，２，２－ｄ３）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド、ＴＦＡ（７．６ｍｇ、１２μｍｏｌ、収率２５％）を得た。
MS ESI m/z 520.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) δ 8.78 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.70 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.37 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 8.31 － 8.22 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 － 7.40 (m, 3H), 7.26 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 5.20 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 2.84 (d, J=4.9 Hz, 3H)。
実施例１２ ６－（５－（（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロシクロブタンカルボニル）－４－フルオロピロリジン－３－イル）カルバモイル）－６－メトキシ ｄ３－ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル ｄ３－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007599411000035
１２Ａ：１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル ６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１，３－ジカルボキシレート：メチル ６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキシレート（０．５ｇ、１．９６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０２４ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．４７８ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ無水物（０．６８３ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２３℃に昇温させて、２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でトリチュレートした。固形物を１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル ６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１，３－ジカルボキシレート（５２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率７４％）として回収した。
MS ESI m/z 355.1 (M+H)
１２Ｂ：メチル ｄ３ ５－ブロモ－２－メトキシ ｄ３－ニコチネート：ナトリウム（０．５１ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ）を、ＣＤ３ＯＤ（１０ｍＬ）に加え、反応が完了するまで撹拌した。反応混合物にメチル ５－ブロモ－２－クロロニコチネート（２．０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１６時間継続した。反応混合物を濃縮ＨＣｌ溶液で酸性化し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮によって、メチル ｄ３ ５－ブロモ－２－メトキシ ｄ３－ニコチネート（１．６７ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。
MS ESI m/z 251.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.6 Hz, 1H)。
１２Ｃ：５－ブロモ－２－メトキシ ｄ３－ニコチン酸、ナトリウム塩：メチル ｄ３ ５－ブロモ－２－メトキシ ｄ３－ニコチネート（８００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４．７６ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波下１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、５－ブロモ－２－メトキシ ｄ３－ニコチン酸、ナトリウム塩を得た。物質を次の反応でそのまま用いた。
MS ESI m/z 236.9 (M+H)。
１２Ｄ：（３Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（５－ブロモ－２－メトキシ ｄ３－ニコチンアミド）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート：５－ブロモ－２－メトキシ ｄ３－ニコチン酸、ナトリウム塩（７５０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、シス－１－ｂｏｃ－３－アミノ－４－フルオロピロリジン（６５２ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．６６９ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＢＯＰ（１６９３ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を粗製物質に加えた。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮によって、粗生成物を得て、これを水（５０ｍＬ）中でトリチュレートした。固形物を（３Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（５－ブロモ－２－メトキシ ｄ３－ニコチンアミド）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（１．２３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、収率９２％）のシス異性体の混合物として回収した。
MS ESI m/z 421.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 － 8.31 (m, 2H), 5.34 － 5.07 (m, 1H), 4.80 － 4.64 (m, 1H), 3.99 － 3.85 (m, 1H), 3.78 － 3.54 (m, 2H), 3.22 (td, J=10.3, 4.8 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H)。
ラセミ混合物を、キラルＳＦＣ条件を用いて分離して、２つのピーク１２Ｄ－１（４１４．６ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）および１２Ｄ－２（４２６．０ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）を得た。１２Ｄ－２を次の化学に用いた。
12D－1:
MS ESI m/z 421.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 － 8.39 (m, 1H), 8.38 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.33 － 5.11 (m, 1H), 4.81 － 4.65 (m, 1H), 3.98 － 3.87 (m, 1H), 3.77 － 3.55 (m, 2H), 3.22 (td, J=10.3, 5.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H)。
12D－2:
MS ESI m/z 421.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 － 8.39 (m, 1H), 8.38 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.33 － 5.08 (m, 1H), 4.80 － 4.64 (m, 1H), 3.97 － 3.88 (m, 1H), 3.77 － 3.55 (m, 2H), 3.22 (td, J=10.4, 5.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H)。
１２Ｅ：５－ブロモ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－２－メトキシ ｄ３－ニコチンアミド、ＴＦＡ：（３Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（５－ブロモ－２－メトキシ ｄ３－ニコチンアミド）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．９１４ｍＬ、１１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。２３℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中でトリチュレートした。固形物を５－ブロモ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－２－メトキシ ｄ３－ニコチンアミド、ＴＦＡとして回収した。
MS ESI m/z 320.9 (M+H)。
１２Ｆ：５－ブロモ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロシクロブタンカルボニル）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－２－メトキシ ｄ３－ニコチンアミド：５－ブロモ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－２－メトキシ ｄ３－ニコチンアミド、ＴＦＡ（２０７ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、３，３－ジフルオロシクロブタンカルボン酸（６４．７ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２９１ｍＬ、１．６６５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＢＯＰ（２５２ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と共に分液漏斗に移した。有機層を水（２０ｍＬｘ３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮によって、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／０から０／１００）によって精製し、５－ブロモ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロシクロブタンカルボニル）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－２－メトキシ ｄ３－ニコチンアミド（１８３ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。
MS ESI m/z 439.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 － 8.35 (m, 2H), 5.40 － 5.14 (m, 1H), 4.82 － 4.68 (m, 1H), 4.14 － 4.02 (m, 1H), 3.95 － 3.63 (m, 2H), 3.44 (t, J=10.2 Hz, 1H), 3.24 － 3.10 (m, 1H), 2.92 － 2.76 (m, 4H)。
１２Ｇ：Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロシクロブタンカルボニル）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－２－メトキシ ｄ３－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ニコチンアミド：５－ブロモ－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロシクロブタンカルボニル）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－２－メトキシ ｄ３－ニコチンアミド（１８３ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１３８ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６５．４ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２７．２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３ｍＬ）中の脱気した溶液を、６５℃で８時間加熱した。反応混合物を、セライトを介して濾過した。溶液を濃縮して生成物を得て、これをそのまま用いた。
MS ESI m/z 405.1 (ボロン酸のM+H)。
１２Ｈ：１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル ６－（５－（（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロシクロブタンカルボニル）－４－フルオロピロリジン－３－イル）カルバモイル）－６－メトキシ ｄ３－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－１，３－ジカルボキシレート：Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロシクロブタンカルボニル）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－２－メトキシ ｄ３－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ニコチンアミド（２０５ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル ６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１，３－ジカルボキシレート（１３６ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム三塩基性 ２Ｍ溶液（０．５７ｍＬ、１．１４９ｍｍｏｌ）、および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロライド ジクロロメタン複合体（１８．７６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の脱気した溶液を、２３℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を残留物に加え、これを水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮によって粗生成物を得て、これをＭｅＯＨ（２ｍＬ）でトリチュレートした。固形物を１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル ６－（５－（（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロシクロブタンカルボニル）－４－フルオロピロリジン－３－イル）カルバモイル）－６－メトキシ ｄ３－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－１，３－ジカルボキシレート（１６７．６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、収率６９％）として回収した。
MS ESI m/z 635.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 8.78 (dd, J=5.1, 2.6 Hz, 1H), 8.57 (dd, J=10.0, 7.9 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=7.0, 2.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.46 － 5.18 (m, 1H), 4.92 － 4.61 (m, 1H), 4.09 － 3.58 (m, 6H), 3.42 － 3.26 (m, 1H 水と融合した), 3.24 － 3.11 (m, 1H), 2.92 － 2.70 (m, 4H), 1.71 (s, 9H)。
１２Ｉ：６－（５－（（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロシクロブタンカルボニル）－４－フルオロピロリジン－３－イル）カルバモイル）－６－メトキシ ｄ３－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸：１Ｈにおいて記載されるものと実質的に同様の方法を用いて、６－（５－（（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロシクロブタンカルボニル）－４－フルオロピロリジン－３－イル）カルバモイル）－６－メトキシ ｄ３－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（１３０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。
MS ESI m/z 521.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (t, J=3.0 Hz, 1H), 8.68 － 8.63 (m, 1H), 8.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.45 － 5.23 (m, 1H), 4.94 － 4.81 (m, 1H MeOHと融合した)、4.21 － 3.68 (m, 4H), 3.28 － 3.18 (m, 1H), 2.91 － 2.78 (m, 4H)。
１２：１に記載されるものと実質的に同様の方法を用いて、６－（５－（（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロシクロブタンカルボニル）－４－フルオロピロリジン－３－イル）カルバモイル）－６－メトキシ ｄ３－ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル ｄ３－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（３．９ｍｇ、７．３μｍｏｌ、収率３８％）を得た。
MS ESI m/z 537.3 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) δ 8.72 (dd, J=5.5, 2.4 Hz, 1H), 8.49 (br dd, J=11.9, 7.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.57 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 5.42 － 5.22 (m, 1H), 4.87 － 4.62 (m, 1H), 4.12 － 3.29 (m, 4H 水ピークの下), 3.24 － 3.11 (m, 1H), 2.87 － 2.71 (m, 4H)。
実施例１３ （Ｒ）－Ｎ－シクロプロピル－６－（６－メトキシ ｄ３－５－（（１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007599411000036
１を得るために用いたものと同様のプロトコルを用いて、（Ｒ）－Ｎ－シクロプロピル－６－（６－メトキシ ｄ３－５－（（１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（６．５ｍｇ、１２μｍｏｌ、収率２９％）を得た。
MS ESI m/z 543.3 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) δ 8.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 － 7.65 (m, 1H), 7.58 (dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.46 － 7.39 (m, 2H), 7.36 (dd, J=3.8, 1.7 Hz, 1H), 5.43 (t, J=7.2 Hz, 1H), 2.95 － 2.85 (m, 1H), 1.47 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.74 － 0.62 (m, 4H)。
実施例１４ （Ｒ）－６－（６－メトキシ ｄ３－５－（（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007599411000037
８を得るために用いられるものと同様の手順を用いて、（Ｒ）－６－（６－メトキシ ｄ３－５－（（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（２５．８ｍｇ、５０μｍｏｌ、収率２６％）を得た。
MS ESI m/z 517.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (dd, J=8.5、1.4 Hz, 1H), 7.52 － 7.44 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.24 － 7.17 (m, 1H), 5.31 (q, J=7.1 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.62 (d, J=7.1 Hz, 3H)。
実施例１５ ６－（６－メトキシ ｄ３－５－（（１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド、ホモキラル、未知のエナンチオマー
Figure 0007599411000038
１５Ａ：（＋／－）－１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタナミン、ＨＣｌ：１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン（３．８２ｇ、１８．７１ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（８．６５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．９４ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）の、エタノール（３７ｍＬ）中の溶液を、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、固形物を除去し、濾液を濃縮した。飽和ブライン溶液（８０ｍＬ）を加えた。水層をエーテル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮によって、粗生成物を得た。粗生成物をエーテル（１００ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物に、１，４－ジオキサン中に４．０ＭのＨＣｌ（７．０２ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。白色の固形物を、（＋／－）－１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタナミン、ＨＣｌ（１．３６ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、収率３０％）として回収した。
MS ESI m/z 206.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.60 － 7.49 (m, 2H), 7.48 － 7.44 (m, 1H), 4.84 － 4.78 (m, 1H), 1.64 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
１５：１までと同様の手順を用いて、（＋／－）－６－（６－メトキシ ｄ３－５－（（１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（１２３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。
MS ESI m/z 517.4 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) δ 8.79 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.38 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 7.56 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.45 － 7.30 (m, 3H), 5.41 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 2.83 (br d, J=4.3 Hz, 3H), 1.46 (br d, J=7.0 Hz, 3H)。
６－（６－メトキシ ｄ３－５－（（１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（１２３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を、以下の条件：セルロース－４（３ｘ２５ｃｍ、５μｍ、＃６３７３９９）、ＢＰＲ圧力：１００ｂａｒ、温度：３５℃、流速：２００ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（６５／３５）、検出波長：２２０ｎｍを用いて、分取ＳＦＣによって分離した。ピーク１からの画分を合わせて、６－（６－メトキシ ｄ３－５－（（１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（２６．９ｍｇ、５２．１μｍｏｌ、２２．１％。キラル純度：９９．５％）を得た。
MS ESI m/z 517.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 － 7.60 (m, 1H), 7.56 (dd, J=8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.43 － 7.31 (m, 3H), 5.57 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.61 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
実施例１６ ６－（６－メトキシ Ｄ３－５－（（２－（トリフルオロメトキシ）ベンジル Ｄ２）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007599411000039
１において記載されるものと実質的に同様の方法を用いて、６－（６－メトキシ Ｄ３－５－（（２－（トリフルオロメトキシ）ベンジル Ｄ２）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（７．８ｍｇ、１２．６μｍｏｌ、収率２７％）を得た。
MS ESI m/z 505 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.73 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.38 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.45 － 7.36 (m, 3H), 2.84 (d, J=4.6 Hz, 3H)。
実施例１７ ６－（６－メトキシ－５－（（３－ピバルアミドシクロヘキシル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド、キラル、未知の異性体
Figure 0007599411000040
１７Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル （３－（２－メトキシ－５－（３－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ニコチンアミド）シクロヘキシル）カルバメート（ジアステレオマー混合物）：２－メトキシ－５－（３－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ニコチン酸（３００ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）、１－Ｎ－Ｂｏｃ－１，３－シクロヘキシルジアミン（２３６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．４８２ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＢＯＰ（４８８ｍｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、これを水（３０ｍＬ）でトリチュレートした。固形物を、ｔｅｒｔ－ブチル （３－（２－メトキシ－５－（３－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ニコチンアミド）シクロヘキシル）カルバメート（ジアステレオマー混合物）として回収した。
MS ESI m/z 523.1 (M+H)
１７Ｂ：６－（５－（（３－アミノシクロヘキシル）カルバモイル）－６－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド、２ＴＦＡ（ジアステレオマー混合物）：ｔｅｒｔ－ブチル （３－（２－メトキシ－５－（３－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ニコチンアミド）シクロヘキシル）カルバメート（４８０ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．７６９ｍＬ、２２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、６－（５－（（３－アミノシクロヘキシル）カルバモイル）－６－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド、２ＴＦＡ（ジアステレオマー混合物、５１７ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。
MS ESI m/z 423.3 (M+H)。
１７：１において記載されるものと実質的に同様の方法を用いて、６－（６－メトキシ－５－（（３－ピバルアミドシクロヘキシル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（ジアステレオマー混合物、３３１ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を得た。
粗製混合物を、以下の条件：キラルＩＣ（３ｘ２５ｃｍ、５ｕｍ）、ＢＰＲ圧力：１００ｂａｒ、温度：３５℃、流速：２５０ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（６５／３５）、検出波長：２２０ｎｍを用いて、分取ＳＦＣによって分離した。ピーク３からの画分を合わせて、６－（６－メトキシ－５－（（３－ピバルアミドシクロヘキシル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（３２．７ｍｇ、６５μｍｏｌ、９．８８％、キラル純度：９２％）を得た。
MS ESI m/z 507.4 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) δ 8.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.40 (br d, J=2.3 Hz, 2H), 8.34 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 4.25 (br s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.99 － 3.90 (m, 1H), 2.83 (d, J=4.6 Hz, 3H), 1.77 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 1.70 － 1.52 (m, 6H), 1.35 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 1.11 － 1.07 (m, 9H)。
実施例１８ ６－（６－メトキシ－５－（２－（１－フェニルプロピル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド、ホモキラル、未知のエナンチオマー
Figure 0007599411000041
１８Ａ：（ｒａｃ）－（１－ブロモプロピル）ベンゼン：１－フェニルプロパン－１－オール（０．５ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）および三臭化リン（０．６９３ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の溶液を、７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーを用いてヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（４／１）によって精製して、（ｒａｃ）－（１－ブロモプロピル）ベンゼン（５４０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 － 7.29 (m, 5H), 4.91 (dd, J=7.9, 7.0 Hz, 1H), 2.41 － 2.12 (m, 2H), 1.03 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
１８Ｂ：５－ブロモ－２－メトキシ－３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン：５－ブロモ－２－メトキシニコチノニトリル（１．０９ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、およびアジドトリブチルスズ（１．４０２ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波下１５０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（１９ｍＬ）／水（１３．５ｍＬ）／ＨＯＡｃ（５．５ｍＬ）の混合物で希釈した。白色の固形物が沈殿した。混合物を室温で１時間撹拌した。固形物を回収し、トルエン（１０ｍＬ）中でトリチュレートした。白色の固形物を、５－ブロモ－２－メトキシ－３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン（１．１７２ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、収率８７％）として回収した。
MS ESI m/z 256.0 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 8.57 － 8.53 (m, 2H), 4.04 (s, 3H)。
１８Ｃ：（ｒａｃ）－（５－ブロモ－２－メトキシ－３－（２－（１－フェニルプロピル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン：５－ブロモ－２－メトキシ－３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン（３００ｍｇ、１．１７２ｍｍｏｌ）、（＋／－）－（１－ブロモプロピル）ベンゼン（２９２ｍｇ、１．４６５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２４３ｍｇ、１．７５７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液を、２３℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を１０％ＬｉＣｌ溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮によって粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーを用いてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２／１）によって精製し、（ｒａｃ）－（５－ブロモ－２－メトキシ－３－（２－（１－フェニルプロピル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン（２８６．７ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。
MS ESI m/z 374.0 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.54 － 7.47 (m, 2H), 7.43 － 7.31 (m, 3H), 5.87 (dd, J=8.9, 6.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.76 － 2.57 (m, 1H), 2.50 － 2.30 (m, 1H), 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
１８Ｄ：（ｒａｃ）－２－メトキシ－３－（２－（１－フェニルプロピル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン：（ｒａｃ）－５－ブロモ－２－メトキシ－３－（２－（１－フェニルプロピル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン（２７６ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２５ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０９ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）、および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロライド ジクロロメタン複合体（６０．２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）中の脱気した溶液を、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／０から６０／４０）によって精製し、（ｒａｃ）－２－メトキシ－３－（２－（１－フェニルプロピル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３１２ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
MS ESI m/z 422.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.56 － 7.50 (m, 2H), 7.45 － 7.28 (m, 3H), 6.01 (dd, J=8.9, 6.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.76 － 2.26 (m, 2H), 1.39 (s, 12H), 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
１８Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル ６－ブロモ－３－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート：１Ｇまでと同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル ６－ブロモ－３－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３４６ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。
MS ESI m/z 354.1 (M+H)
１８：（ｒａｃ）－６－（６－メトキシ－５－（２－（１－フェニルプロピル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド：ｔｅｒｔ－ブチル ６－ブロモ－３－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、２－メトキシ－３－（２－（１－フェニルプロピル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１５５ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１７．９８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム三塩基性 ２Ｍ溶液（０．５５１ｍＬ、１．１０１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の脱気した溶液を、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、Combiflash RF200上で、カラム: 100g C18 RediSep Rf High performance Gold、溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、水／ＭｅＯＨ（９０／１０）、溶媒Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、水／ＭｅＯＨ（１０／９０）、流速：６０ｍＬ／分、開始％Ｂ：１０％、最終％Ｂ：１００％、波長１：２５４、波長１：２２０によって精製し、（ｒａｃ）－６－（６－メトキシ－５－（２－（１－フェニルプロピル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（９２．７ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。
MS ESI m/z 469.0 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 7.85 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.78 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.76 － 6.72 (m, 2H), 6.65 － 6.53 (m, 3H), 5.23 (dd, J=8.9, 6.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.95 － 1.81 (m, 1H), 1.65 (dt, J=14.2, 6.9 Hz, 1H), 0.18 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
物質を以下の条件：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ（３ｘ２５ｃｍ、５μｍ）、ＢＰＲ圧力：１００ｂａｒ、温度：４０℃、流速：１６０ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ ｗ ０．１％ＮＨ４ＯＨ（７８／２２）、検出波長：２５０ｎｍを用いて、分取ＳＦＣによって分離した。
１８－１：ピーク１からの画分を合わせて、６－（６－メトキシ－５－（２－（１－フェニルプロピル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（ａ）（３２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、３５％、キラル純度：９９．５％）を得た。
MS ESI m/z 469.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 － 7.53 (m, 3H), 7.45 － 7.35 (m, 3H), 6.04 (dd, J=9.0, 6.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.74 － 2.64 (m, 1H), 2.52 － 2.40 (m, 1H), 0.99 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
１８－２：ピーク２からの画分を合わせて、６－（６－メトキシ－５－（２－（１－フェニルプロピル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（ｂ）（３２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、３５％、キラル純度：９９．４％）を得た。
MS ESI m/z 469.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 8.77 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.37 (q, J=4.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.61 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.55 － 7.49 (m, 2H), 7.46 － 7.34 (m, 3H), 6.17 (dd, J=8.8, 6.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.84 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.62 － 2.50 (m, 1H DMSOと融合した), 2.41 － 2.29 (m, 1H), 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
実施例１９ ６－（５－（２－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド、ホモキラル、未知のエナンチオマー
Figure 0007599411000042
１９Ａ：６－ブロモ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド：１Ｆまでと同様の手順を用いて、６－ブロモ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（２３１ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）を得た。
MS ESI m/z 257.1 (M+H)
１９Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル ６－ブロモ－３－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート：１Ｇまでと同様の方法を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル ６－ブロモ－３－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（１４９ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。
MS ESI m/z 357.0 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 － 8.37 (m, 1H), 8.26 － 8.19 (m, 1H), 7.61 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 1.76 (s, 9H)。
１９Ｃ：６－（５－シアノ－６－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド：１Ｌに記載されるものと実質的に同様の方法を用いて、６－（５－シアノ－６－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（９７ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。
MS ESI m/z 311.1 (M+H)
１９Ｄ：６－（６－メトキシ－５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド：１８Ｂに記載されるものと実質的に同様の方法を用いて、６－（６－メトキシ－５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（３２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率２９％）を得た。
MS ESI m/z 354.1 (M+H)
１９Ｅ：（＋／－）－６－（５－（２－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド：１８Ｃに記載されるものと実質的に同様の方法を用いて、（＋／－）－６－（５－（２－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（１６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。
MS ESI m/z 476.1 (M+H)。
１９－１：１８０に記載されるものと実質的に同様の方法を用いて、６－（５－（２－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド ＰＫ１（ａ）（２．１ｍｇ、０．００４２ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。
MS ESI m/z 476.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (br s, 1H), 8.57 (q, J=2.5 Hz, 2H), 8.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.50 － 7.44 (m, 2H), 7.14 － 7.00 (m, 3H), 6.18 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.15 (d, J=7.1 Hz, 3H)。
１９－２：ＰＫ２（ｂ）：６－（５－（２－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド ＰＫ２（ｂ）（４．６ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ、収率２９％）。
MS ESI m/z 476.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.4、0.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61 － 7.51 (m, 3H), 7.19 － 7.12 (m, 2H), 6.32 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.12 (d, J=7.1 Hz, 3H)。
実施例２０ ６－［５－（２－ベンジル－２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）－６－メトキシピリジン－３－イル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007599411000043
１９までと同様の方法を用いて、６－［５－（２－ベンジル－２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）－６－メトキシピリジン－３－イル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（６．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率１９ｃ％）を得た。
MS ESI m/z 441.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) δ 13.69 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 8.26 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.61 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 － 7.33 (m, 5H), 6.04 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.83 (br d, J=4.4 Hz, 3H)。
実施例２１ ６－｛６－メトキシ－５－［（３－フェニルシクロヘキシル）カルバモイル］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド、ホモキラル、未知の異性体
Figure 0007599411000044
２１Ａ：２－メトキシ－５－（３－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ニコチン酸：１Ｈまでと同様の手順を用いて、２－メトキシ－５－（３－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ニコチン酸（７３５ｍｇ、２．０７２ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
MS ESI m/z 327.1 (M+H)
２１：１に記載されるものと実質的に同様の方法を用いて、６－｛６－メトキシ－５－［（３－フェニルシクロヘキシル）カルバモイル］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（ジアステレオマー混合物、２５１ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。粗製混合物を以下の条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ（３ｘ２５ｃｍ、５μｍ）、ＢＰＲ圧力：１００ｂａｒ、温度：４０℃、流速：１７０ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（６８／３２）、検出波長：２２０ｎｍを用いて、分取ＳＦＣによって分離した。
２１－１：ピーク１からの画分を合わせて、６－｛６－メトキシ－５－［（３－フェニルシクロヘキシル）カルバモイル］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（７８ｍｇ、１５８μｍｏｌ、３０％、キラル純度：９８．７％）を得た。
MS ESI m/z 484.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 13.65 (br s, 1H), 8.72 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.44 － 8.34 (m, 3H), 8.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.59 (dd, J=8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.35 － 7.25 (m, 4H), 7.23 － 7.15 (m, 1H), 4.37 － 4.26 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.96 － 2.80 (m, 4H), 2.02 － 1.47 (m, 8H)。
２１－２：ピーク３からの画分を合わせて、６－｛６－メトキシ－５－［（３－フェニルシクロヘキシル）カルバモイル］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（１１．４ｍｇ、２４μｍｏｌ、４．５％、キラル純度：９９．５％）を得た。
MS ESI m/z 484.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 13.64 (br s, 1H), 8.68 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.40 － 8.32 (m, 2H), 8.27 － 8.22 (m, 1H), 8.19 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (dd, J=8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.36 － 7.24 (m, 4H), 7.23 － 7.16 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (dq, J=11.7, 3.9 Hz, 1H), 2.83 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.75 － 2.65 (m, 1H), 2.09 － 1.95 (m, 2H), 1.93 － 1.85 (m, 1H), 1.83 － 1.76 (m, 1H), 1.58 － 1.32 (m, 4H)。
２１－３：ピーク２からの画分を合わせて、６－｛６－メトキシ－５－［（３－フェニルシクロヘキシル）カルバモイル］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（６３ｍｇ、１３０μｍｏｌ、２５％、キラル純度：９８．７％）を得た。
MS ESI m/z 484.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 13.65 (s, 1H), 8.72 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.44 － 8.34 (m, 3H), 8.26 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.59 (dd, J=8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.35 － 7.25 (m, 4H), 7.22 － 7.15 (m, 1H), 4.36 － 4.28 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.84 (d, J=4.8 Hz, 4H), 2.01 － 1.47 (m, 8H)。
２１－４：ピーク４からの画分を合わせて、６－｛６－メトキシ－５－［（３－フェニルシクロヘキシル）カルバモイル］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（８．４ｍｇ、１７μｍｏｌ、３．４％、キラル純度：９２．６％）を得た。
MS ESI m/z 484.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 13.64 (br s, 1H), 8.68 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.43 － 8.31 (m, 2H), 8.27 － 8.22 (m, 1H), 8.19 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.35 － 7.24 (m, 4H), 7.23 － 7.16 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.00 － 3.91 (m, 1H), 2.83 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.76 － 2.65 (m, 1H), 2.10 － 1.94 (m, 2H), 1.93 － 1.85 (m, 1H), 1.83 － 1.76 (m, 1H), 1.59 － 1.10 (m, 4H)。
実施例２２ （ｒａｃ）－Ｎ－イソプロピル－６－（６－メトキシ ｄ３－５－（（１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007599411000045
２２Ａ：５－（３－（イソプロピルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－２－メトキシ ｄ３－ニコチン酸：１Ｈまでと同様の手順を用いて、５－（３－（イソプロピルカルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－２－メトキシ ｄ３－ニコチン酸（２７３ｍｇ）を得た。
MS ESI m/z 358.2 (M+H)
２２：１において記載されるものと実質的に同様の方法を用いて、（ｒａｃ）－Ｎ－イソプロピル－６－（６－メトキシ ｄ３－５－（（１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（５．１ｍｇ、８．９９μｍｏｌ、収率２１％）を得た。
MS ESI m/z 545.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) δ 8.79 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.69 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.24 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.10 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 － 7.62 (m, 1H), 7.56 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.45 － 7.28 (m, 4H), 5.48 － 5.36 (m, 1H), 4.18 (dq, J=13.7, 6.5 Hz, 1H), 1.47 (br d, J=7.0 Hz, 3H), 1.21 (br d, J=6.7 Hz, 6H)。
実施例２３ Ｎ－（４－（ジメチル ｄ６－アミノ）シクロヘキシル）－６－（６－メトキシ ｄ３－５－（（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
Figure 0007599411000046
２３Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル （４－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（ジアステレオマー混合物）：Ｎ－４－Ｂｏｃ－アミノシクロヘキサノン（１００ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、ジメチル ｄ６－アミン（１０３ｍｇ、１．１７２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１６３ｍＬ、１．１７２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、２３℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７３．７ｍｇ、１．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル （４－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（ジアステレオマー混合物、９３ｍｇ、３７２μｍｏｌ、収率７９％）を得た。
MS ESI m/z 249.4 (M+H)
２３Ｂ：Ｎ１，Ｎ１－ビス（メチル－ｄ３）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（ジアステレオマー混合物）：ｔｅｒｔ－ブチル （４－（ジメチル ｄ６－アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（９２．５ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．７１７ｍＬ、９．３１ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液を、２３℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｎ１，Ｎ１－ビス（メチル－ｄ３）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（ジアステレオマー混合物、１４８ｍｇ、３９３μｍｏｌ、収率１００％）を得た。
２３Ｃ：５－（３－（（４－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）シクロヘキシル）カルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－２－（メトキシ－ｄ３）ニコチン酸（ジアステレオマー混合物）：１Ｈまでと同様の手順を用いて、５－（３－（（４－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）シクロヘキシル）カルバモイル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－２－（メトキシ－ｄ３）ニコチン酸（ジアステレオマー混合物、９３ｍｇ）を得た。
MS ESI m/z 447.1 (M+H)
２３：１において記載されるものと実質的に同様の方法を用いて、Ｎ－（４－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）シクロヘキシル）－６－（６－（メトキシ－ｄ３）－５－（（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（ジアステレオマー混合物、４．４ｍｇ、６．８０μｍｏｌ、収率１７％）を得た。
MS ESI m/z 634.3 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) δ 8.79 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.36 － 8.04 (m, 3H), 7.87 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.63 － 7.56 (m, 1H), 7.53 － 7.42 (m, 3H), 7.25 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 5.21 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 4.27 － 3.82 (m, 1H), 2.10 － 1.93 (m, 3H), 1.90 － 1.76 (m, 2H), 1.76 － 1.44 (m, 7H)。
実施例２４ ４－フルオロ－６－［６－メトキシ－５－（｛１－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピリジン－３－イル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007599411000047
１において記載されるものと実質的に同様の方法を用いて、４－フルオロ－６－［６－メトキシ－５－（｛１－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）ピリジン－３－イル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（ラセミ体、６．３ｍｇ、１１μｍｏｌ、収率３４％）を得た。
MS ESI m/z 532.3 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) δ 8.80 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.38 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 － 7.63 (m, 1H), 7.46 － 7.33 (m, 4H), 5.47 － 5.36 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.82 (d, J=4.6 Hz, 3H), 1.47 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
表１．表１の化合物は、実施例１と同様の方法で合成した。本文中で特に断らない限り、描写されていない立体化学はラセミ体である。
Figure 0007599411000048
Figure 0007599411000049
表２．表２の化合物は、実施例１と同様の方法で合成した。本文中で特に断らない限り、描写されていない立体化学はラセミ体またはジアステレオマー体である。Ｒ１が水素でない場合、全てのアミンはＲ基の欄に示される。
Figure 0007599411000050
Figure 0007599411000051
Figure 0007599411000052
Figure 0007599411000053
Figure 0007599411000054
Figure 0007599411000055
Figure 0007599411000056
Figure 0007599411000057
Figure 0007599411000058
Figure 0007599411000059
Figure 0007599411000060
表３．表３の化合物は、実施例２６と同様に合成した。本文中で特に断らない限り、描写されていない立体化学はラセミ体またはジアステレオマー体である。
Figure 0007599411000061
表４．表４の化合物は、実施例１および１２と同様の方法で合成した。本文中で特に断らない限り、描写されていない立体化学はラセミ体またはジアステレオマー体である。
Figure 0007599411000062
表５．表５に示される化合物は、実施例１と同様の方法で合成した。本文中で特に断らない限り、描写されていない立体化学はラセミ体またはジアステレオマー体である。
Figure 0007599411000063
表６．表６の化合物は、実施例１と同様の方法で合成した。本文中で特に断らない限り、描写されていない立体化学はラセミ体またはジアステレオマー体である。
Figure 0007599411000064
表７．表７の化合物は、実施例１と同様の方法で合成した。本文中で特に断らない限り、描写されていない立体化学はラセミ体またはジアステレオマー体である。
Figure 0007599411000065
表８．表８の化合物は、実施例１と同様の方法で合成した。本文中で特に断らない限り、描写されていない立体化学はラセミ体またはジアステレオマー体である。
Figure 0007599411000066
表９．表９の化合物は、実施例２４および２５と同様の方法で合成した。本文中で特に断らない限り、描写されていない立体化学はラセミ体またはジアステレオマー体である。
Figure 0007599411000067
Figure 0007599411000068
Figure 0007599411000069
表１０．表１０の化合物は、実施例１２、２４、および２５と同様の方法で合成した。全ての化合物はホモキラルである。
Figure 0007599411000070
表１１．表１１の化合物は、実施例１および１２と同様の方法で合成した。本文中で特に断らない限り、描写されていない立体化学はラセミ体またはジアステレオマー体である。
Figure 0007599411000071
Figure 0007599411000072
表１２．表１２の化合物は、実施例１および１２と同様の方法で合成した。本文中で特に断らない限り、描写されていない立体化学はラセミ体またはジアステレオマー体である。
Figure 0007599411000073
Figure 0007599411000074
表１３．表１３の化合物は、実施例１および１２と同様の方法で合成した。本文中で特に断らない限り、描写されていない立体化学はラセミ体またはジアステレオマー体である。
Figure 0007599411000075
Figure 0007599411000076

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0007599411000077
     ［式中、
    Ｒａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ジュウテロアルキル、Ｃ１－４ジュウテロアルコキシ、シクロプロピル、またはＮ（Ｒｅ）２であり；
    Ｒｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ジュウテロアルキル、Ｃ１－４ジュウテロアルコキシ、ハロ、またはＮ（Ｒｅ）２であり；
    Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ジュウテロアルキル、またはハロであり；
    Ｒｄは独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１－３アルキルであり；
    Ｒｅはそれぞれの事象において、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４ジュウテロアルキルであり；
    Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ジュウテロアルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－３アルキル－フェニル、Ｃ０－３アルキル－ヘテロ環であり、ここで、ヘテロ環は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する、３～６員環であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロ環は独立して、＝Ｏ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ジュウテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－３アルキル、－ＳＯ２－Ｃ１－３アルキル、－Ｎ（Ｒ１ｅ）２、フェニル、またはフェニル－Ｏ－Ｃ１－３アルキルの０～２個で置換され；
    Ｒ１ｅはそれぞれの事象において、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４ジュウテロアルキルであり；
    Ｌは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ－であり、ここで、ＮがＡに結合し；
    Ａは、Ａ１または－Ａ１－Ｌ１－であり、ここで、Ａ１はＬに結合しており、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６アルキル、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６ジュウテロアルキル、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ジュウテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ０－３－アルキル、Ｃ０－３－アルキル－フェニル、Ｃ０－３－アルキル－ヘテロ環であり、ここで、ヘテロ環は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する、３～６員環であり、ここで、シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環は、０～２個のＲ８で置換され；
    Ｌ１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲｅ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲｅ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲｅ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ－、－ＳＯ２－、または－ＮＨ－Ｒｅ－であり；
    あるいは、－Ｌ－Ａ－は、
    Figure 0007599411000078
     であり；
    Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ６－１０アリール、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、またはＮ、Ｓ、およびＯから選択される１～４個のヘテロ原子を有する、Ｃ０－３アルキル－３～６員ヘテロ環であり、ここで、アリール、シクロアルキル、またはヘテロ環基のいずれかは、０～３個のＲ２ａで置換され；
    Ｒ２ａは、ハロ、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ジュウテロアルキル、Ｃ１－６ジュウテロアルコキシ、Ｃ１－６－ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ０－３アルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリール、フェニル－Ｃ１－３アルコキシ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３ジュウテロアルコキシ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３ハロアルコキシ－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－３アルキル－、Ｃ３－６シクロアルコキシ－Ｃ１－３アルキル－、Ｃ６－１０アリール－Ｏ－、フェニルＣ１－４アルキル－ＳＯ２－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯ２－、Ｃ６－１０アリール－Ｓ－、ＮＲ６Ｒ６ＣＯ－、ＮＨＲ６－（ＣＨ２）ｎ－、Ｒ５－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ５－ＯＣ（Ｏ）－、Ｒ５－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ６－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ７－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、Ｒ６－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｒ７－ＳＯ２－、Ｒ５－ＳＯ２ＮＨ－、Ｒ５－ＮＨＳＯ２－、ヘテロ環、ヘテロ環－Ｏ－、またはヘテロ環－Ｃ０－６アルキル－であり、ここで、ヘテロ環はそれぞれ独立して、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１～２個のヘテロ原子を有する、４～６員環であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロ環はそれぞれ、０～３個のＲ２ｂで置換され；
    Ｒ２ｂはそれぞれの事象において、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－３アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－３アルキル、Ｃ＝Ｏ、Ｃ１－３ハロアルキル、またはＣ１－３ハロアルコキシであり；
    Ｒ５はそれぞれの事象において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－３アルキル－フェニル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    Ｒ６はそれぞれの事象において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－３アルキル－フェニルであり；
    Ｒ７はそれぞれの事象において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－３アルキル－フェニルであり；
    Ｒ８はそれぞれの事象において、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、３～６員のヘテロ環、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ６Ｒ６ＣＯ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ６Ｒ６ＣＯＮＲ６Ｒ６、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨＲ６、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ６、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ７、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ２ＮＨ－Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨＳＯ２－Ｒ５であり、ここで、ヘテロ環はそれぞれ独立して、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１～２個のヘテロ原子を有する、４～６員環であり；
    ｎは０、１、または２である。］
    を有する化合物、またはその塩。
  2. Ｒａが、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ジュウテロアルキル、Ｃ１－４ジュウテロアルコキシ、シクロプロピル、またはＮ（Ｒｅ）２であり；
    Ｒｂが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ジュウテロアルキル、Ｃ１－４ジュウテロアルコキシ、またはＮＲｅ ２であり；
    Ｒｃが、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ジュウテロアルキル、またはハロであり；
    Ｒｄが、独立して、ＨまたはＦであり；
    Ｒｅがそれぞれの事象において、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４ジュウテロアルキルであり；
    Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ジュウテロアルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－３アルキル－ピペリジニル、Ｃ０－３アルキル－ピロリジニル、Ｃ０－３アルキル－モルホリニル、Ｃ０－３アルキル－ピロリジニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはモルホリニルは、独立して、＝Ｏ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ジュウテロアルキル、フェニル、またはフェニル－Ｏ－Ｃ１－３アルキルのうちの０～２個で置換され；
    Ｌが－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ－であり；
    ＡがＡ１または－Ａ１－Ｌ１－であり、ここで、Ａ１は、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６アルキル、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６ジュウテロアルキル、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ジュウテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ０－３－アルキル、Ｃ０－３－アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ０－３－アルキル、Ｃ０－３－アルキル－イミダゾリル、Ｃ０－３－アルキル－ピロリジニル、Ｃ０－３－アルキル－テトラヒドロピラニル、Ｃ０－３－アルキル－ピリジニルであり、ここで、ピロリジニルは、０～２個のＲ８で置換され；
    Ｌ１が、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ、－ＳＯ２ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲｅ－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、または－Ｎ－Ｒｅ－であり；
    あるいは、－Ｌ－Ａ－は、
    Figure 0007599411000079
     であり；
    Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－３アルキル－フェニル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、またはＮ、Ｓ、およびＯから選択される１～４個のヘテロ原子を有する、Ｃ０－３アルキル－３～６員ヘテロ環であり、ここで、フェニルまたはヘテロ環基のいずれかは、０～３個のＲ２ａで置換され；
    Ｒ２ａが、ハロ、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ジュウテロアルキル、Ｃ１－６ジュウテロアルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ０－３アルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルコキシ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３ジュウテロアルコキシ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３ハロアルコキシ－、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－３アルキル－、Ｃ３－６シクロアルコキシ－Ｃ１－３アルキル－、フェニル－Ｏ－、Ｃ１－４アルキル－ＳＯ２－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯ２－、Ｃ６－１０アリール－Ｓ－、ＮＲ６Ｒ６ＣＯ－、ＮＨＲ６－（ＣＨ２）ｎ－、Ｒ５－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ６－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ７－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、Ｒ７－ＳＯ２－、Ｒ５－ＳＯ２ＮＨ－、ヘテロ環－、ヘテロ環－Ｏ－、ヘテロ環－ＣＨ２－であり、ここで、ヘテロ環はそれぞれ独立して、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員環であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロ環はそれぞれ、０～３個のＲ２ｂで置換され；
    Ｒ２ｂがそれぞれの事象において、独立して、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－３アルコキシ、ハロ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ１－３ハロアルキル、またはＣ１－３ハロアルコキシであり；
    Ｒ５がそれぞれの事象において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－３アルキル－フェニルであり；
    Ｒ６がそれぞれの事象において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－３アルキル－フェニルであり；
    Ｒ７がそれぞれの事象において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－３アルキル－フェニルであり；
    Ｒ８が、Ｆ、＝Ｏ、またはＣ１－３アルキルであり；
    ｎが、０、１、または２である、
    請求項１に記載の化合物、またはその塩。
  3. Ｌが、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ－であり；
    Ａが、Ａ１または－Ａ１－Ｌ１－であり、ここで、Ａ１は、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６アルキル、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６ジュウテロアルキル、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ジュウテロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ０－３－アルキル、Ｃ０－３－アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ０－３－アルキル、Ｃ０－３－アルキル－イミダゾリル、Ｃ０－３－アルキル－ピロリジニル、Ｃ０－３－アルキル－テトラヒドロピラニル、Ｃ０－３－アルキル－ピリジニルであり、ここで、ピロリジニルは、０～２個のＲ８で置換されている、
    請求項１に記載の化合物、またはその塩。
  4. Ｒａが、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、またはＣ１－４ジュウテロアルコキシであり；
    Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、またはＣ１－３アルコキシであり；
    ＲｃがＨ、またはＣ１－４アルキルである、
    請求項３に記載の化合物、またはその塩。
  5. Ａ１が、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６アルキル、０～１個のＯＨで置換されたＣ１－６ジュウテロアルキル、またはＣ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキルであり；
    Ｌ１が、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ－、または－ＳＯ２ＮＨ－である、
    請求項３または４に記載の化合物、またはその塩。
  6. Ｒａが、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、またはＣ１－４ジュウテロアルコキシであり；
    Ｒｂが、Ｈ、またはＣ１－３アルキルであり；
    Ｒｃが、Ｈである、
    請求項３～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
  7. Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ジュウテロアルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－３アルキル－ピペリジニル、Ｃ０－３アルキル－ピロリジニル、Ｃ０－３アルキル－モルホリニル、Ｃ０－３アルキル－ピロリジニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはモルホリニルは、独立して、＝Ｏ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ジュウテロアルキル、またはＮ（Ｒ１ｅ）２のうち０～２個で置換されている、
    請求項３～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
  8. Ｒ１が、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ジュウテロアルキル、またはＣ０－１アルキル－シクロプロピルであり；
    Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、フェニル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ－３～６員ヘテロ環であり、ここで、ヘテロ環は、モルホリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、またはピロリジニルから選択され、ここで、フェニルまたはヘテロ環基のいずれかは、０～３個のＲ２ａで置換され；
    Ｒ２ａが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ジュウテロアルキル、Ｃ１－３ジュウテロアルコキシ、Ｃ１－２ハロアルキル、Ｃ１－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ０－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルコキシ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３ジュウテロアルコキシ－、Ｃ３－６シクロアルコキシ－Ｃ１－３アルキル－、フェニル、Ｃ１－４アルキル－ＳＯ２－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯ２－、ＮＲ６Ｒ６ＣＯ－、ＮＨＲ６－（ＣＨ２）ｎ－、Ｒ５－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ６－ＯＣ（Ｏ）－ＮＨ－、Ｒ７－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｏ－、Ｒ７－ＳＯ２－、Ｒ５－ＳＯ２ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｎ－ピペリジニル、－（ＣＨ２）ｎ－モルホリニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロ環はそれぞれ、０～３個のＲ２ｂで置換されている、
    請求項６に記載の化合物、またはその塩。
  9. －Ｌ－Ａ－が、
    Figure 0007599411000080
     である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
  10. Ｒａが、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、またはＣ１－４ジュウテロアルコキシであり；
    Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、またはＣ１－３アルコキシであり；
    Ｒｃが、Ｈ、またはＣ１－４アルキルであり；
    Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ジュウテロアルキル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－３アルキル－ピペリジニル、Ｃ０－３アルキル－ピロリジニル、Ｃ０－３アルキル－モルホリニル、Ｃ０－３アルキル－ピロリジニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはモルホリニルは、独立して、＝Ｏ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ジュウテロアルキル、またはＮ（Ｒ１ｅ）２のうちの０～２個で置換され；
    Ｒ２が、Ｃ０－３アルキル－フェニル、Ｃ０－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、またはＣ０－３アルキル－３～６員ヘテロ環であり、ここで、ヘテロ環は、モルホリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、またはピロリジニルから選択され、ここで、フェニルまたはヘテロ環基のいずれかは、０～３個のＲ２ａで置換され；
    Ｒ２ａが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ジュウテロアルキル、Ｃ１－３ジュウテロアルコキシ、Ｃ１－２ハロアルキル、Ｃ１－３アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ０－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルコキシ－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３ジュウテロアルコキシ－、Ｃ３－６シクロアルコキシ－Ｃ１－３アルキル－、フェニルＣ１－４アルキル－ＳＯ２－、Ｃ３－６シクロアルキル－ＳＯ２－、ＮＲ６Ｒ６ＣＯ－、ＮＨＲ６－（ＣＨ２）ｎ－、Ｒ５－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ６－ＯＣ（Ｏ）－ＮＨ－、Ｒ７－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｏ－、Ｒ７－ＳＯ２－、Ｒ５－ＳＯ２ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｎ－ピペリジニル、または－（ＣＨ２）ｎ－モルホリニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロ環はそれぞれ、０～３個のＲ２ｂで置換されている、
    請求項９に記載の化合物、またはその塩。
  11. 化合物が以下の化合物：
    N-[(1,1,2,2,2-ジュウテロエチル]-6-(5-{[(1S)-1-[2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシ)フェニル](2,2,2-ジュウテロ)エチル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    (R)-N-(エチル-d5)-6-(6-(メトキシ-d3)-5-((1-(2-トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル) カルバモイル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    (R)-6-(6-(メトキシ-d3)-5-((1-(3-トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)-N-(メチル-d3)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    (R)-6-(5-((1-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル)フェニル)エチル-2,2,2-d3)カルバモイル)-6-(メトキシ-d3)ピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    (S)-6-(5-((1-(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)-6-(メトキシ-d3)ピリジン-3-イル)-N-(メチル-d3)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    (R)-6-(5-((1-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバモイル)-6-(メトキシ-d3)ピリジン-3-イル)-N-(メチル-d3)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    (R)-6-(6-(メトキシ-d3)-5-((1-(2-トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)-N-(メチル-d3)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    (R)-6-(6-(メトキシ-d3)-5-((1-(3-トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)-N-(メチル-d3)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    (R)-6-(5-((1-(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル-2,2,2-d3)カルバモイル)-6-(メトキシ-d3)ピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    (S)-6-(5-((1-(2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル-2,2,2-d3)カルバモイル)-6-(メトキシ-d3)ピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    (R)-6-(6-(メトキシ-d3)-5-((1-(3-トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル-2,2,2-d3)カルバモイル)ピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-(((3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)カルバモイル)-6-メトキシ-d3-ピリジン-3-イル)-N-メチル-d3-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    (R)-N-シクロプロピル-6-(6-メトキシ-d3-5-((1-(2-トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    (R)-6-(6-メトキシ-d3-5-((1-(3-トリフルオロメトキシ)フェニル) エチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(6-メトキシ-d3-5-((1-(2-トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(6-メトキシ-D3-5-((2-トリフルオロメトキシ)ベンジル-D2)カルバモイル)ピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(6-メトキシ-5-((3-ピバルアミドシクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(6-メトキシ-5-(2-(1-フェニルプロピル)-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-(2-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-2H-テトラゾール-5-イル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-N-(メチル-d3)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-(2-ベンジル-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-{6-メトキシ-5-[(3-フェニルシクロヘキシル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    (rac)-N-イソプロピル-6-(6-メトキシ-d3-5-((1-(2-トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-(4-ジメチル-d6-アミノ)シクロヘキシル)-6-(6-メトキシ-d3-5-((1-(3-トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    4-フルオロ-6-[6-メトキシ-5-({1-[2-トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-(ジュウテロ)メトキシ-5-{[(1S)-1-[3-トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]カルバモイル}ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    tert-ブチル 3-{[2-(ジュウテロ)メトキシ-5-[3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル]ピリジン-3-イル]ホルムアミド}プロパノエート；
    6-(5-{[(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    tert-ブチル 3-{[2-(ジュウテロ)メトキシ-5-[3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル]ピリジン-3-イル]ホルムアミド}-2,2-ジメチルプロパノエート；
    tert-ブチル (3R)-3-{[2-(ジュウテロ)メトキシ-5-[3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル]ピリジン-3-イル]ホルムアミド}ブタノエート；
    6-(5-{[(1R)-1-[2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[(1R)-1-[2-フルオロ-5-トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[(1S)-1-[2-フルオロ-5-トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-(ジュウテロ)メトキシ-5-{[(1R)-1-[2-トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバモイル}ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-(ジュウテロ)メトキシ-5-{[(1R)-1-[3-トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバモイル}ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-(ジュウテロ)メトキシ-5-{[(1S)-1-[3-トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバモイル}ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({1-[5-フルオロ-2-トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバモイル)-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-{6-メトキシ-5-[(3-フェニルブチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]カルバモイル}-6-メトキシピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[3-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]カルバモイル}-6-メトキシピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]カルバモイル}-6-メトキシピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[3-(4-フルオロフェニル)ブチル]カルバモイル}-6-メトキシピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({[2-(3-フルオロフェニル)シクロプロピル]メチル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({[(1S,2S)-2-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]メチル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({[(1S,2S)-2-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]メチル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(6-メトキシ-5-{[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]カルバモイル}ピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(6-メトキシ-5-{[(1S,2R)-2-フェニルシクロプロピル]カルバモイル}ピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(6-メトキシ-5-{[2-(フェニルスルファモイル)エチル]カルバモイル}ピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({[2-(3-フルオロフェニル)シクロプロピル]メチル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド, cis；
    6-[5-({[2-(3-フルオロフェニル)シクロプロピル]メチル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド, cis；
    6-[5-({[4-フルオロ-2-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({[(1S,2R)-2-フェニルシクロプロピル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({[2-(モルホリン-4-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-{5-[({2-[ジメチルアミノ)メチル]フェニル}メチル)カルバモイル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-{6-メトキシ-5-[(3-フェノキシプロピル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-{5-[(2-ヒドロキシ-3-フェノキシプロピル)カルバモイル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-{5-[({2-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]フェニル}メチル)カルバモイル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(6-メトキシ-5-{[(2-メトキシフェニル)メチル]カルバモイル}ピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({[2-(2-メチルプロポキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[3-(tert-ブトキシ)プロピル]カルバモイル}-6-メトキシピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(6-メトキシ-5-{[3-(オキサン-2-イルオキシ)プロピル]カルバモイル}ピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[3-(シクロヘキシルオキシ)プロピル]カルバモイル}-6-メトキシピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]カルバモイル}-6-メトキシピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(6-メトキシ-5-{[3-(2-メチルプロポキシ)プロピル]カルバモイル}ピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[3-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシプロピル]カルバモイル}-6-メトキシピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[(2-メタンスルホニルフェニル)メチル]カルバモイル}-6-メトキシピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(6-メトキシ-5-{[(1S,3R)-3-フェニルシクロペンチル]カルバモイル}ピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({[1-(フェノキシメチル)シクロプロピル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({[2-(プロパン-1-スルホニル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({[(1R,2R)-2-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]メチル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド, trans；
    6-[5-({[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]メチル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-{6-メトキシ-5-[({1-[2-トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロプロピル}メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    tert-ブチル N-{2-[({2-メトキシ-5-[3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル]ピリジン-3-イル}ホルムアミド)メチル]フェニル}カルバメート；
    tert-ブチル 3-({2-メトキシ-5-[3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル]ピリジン-3-イル}ホルムアミド)プロパノエート；
    6-[6-メトキシ-5-({[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({[2-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    tert-ブチル N-[(1R,2S)-2-[({2-メトキシ-5-[3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル]ピリジン-3-イル}ホルムアミド)メチル]シクロヘキシル]カルバメート；
    6-[5-({[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(6-メトキシ-5-{[(2-フェニルオキサン-3-イル)メチル]カルバモイル}ピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({[2-(プロパン-2-スルホニル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[(2,2-ジメチルシクロヘキシル)メチル]カルバモイル}-6-メトキシピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[(2-エチルフェニル)メチル]カルバモイル}-6-メトキシピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[(2-tert-ブチルオキサン-3-イル)メチル]カルバモイル}-6-メトキシピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[(2-シアノフェニル)メチル]カルバモイル}-6-メトキシピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({[2-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]メチル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({[2-(シクロブチルメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(6-メトキシ-5-{[3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロヘキシル]カルバモイル}ピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    エチル 3-({2-メトキシ-5-[3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル]ピリジン-3-イル}ホルムアミド)-2,2-ジメチルプロパノエート；
    6-(5-{[(3,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)メチル]カルバモイル}-6-メトキシピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    tert-ブチル 3-({2-メトキシ-5-[3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル]ピリジン-3-イル}ホルムアミド)-2,2-ジメチルプロパノエート；
    6-{5-[(2-{[(4-フルオロフェニル)メチル]カルバモイル}-2,2-ジメチルエチル)カルバモイル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({[3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({[2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(6-メトキシ-5-{[(2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]カルバモイル}ピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-{6-メトキシ-5-[(3-フェニルアダマンタン-1-イル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({[1-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロパノイル)ピロリジン-2-イル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({1-[3-トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(6-メトキシ-5-{[3-(モルホリン-4-カルボニル)シクロヘキシル]カルバモイル}ピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(6-メトキシ-5-{[3-(ピロリジン-1-カルボニル)シクロヘキシル]カルバモイル}ピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({1-[3-トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({[3-トリフルオロメチル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[2,2-ジフルオロ-3-(プロパン-2-イルオキシ)プロピル]カルバモイル}-6-メトキシピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({[4-フルオロ-3-トリフルオロメチル)フェニル]メチル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({1-[4-フルオロ-3-トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({[3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({[3-(シクロペンチルオキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({[2-トリフルオロメチル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({1-[2-トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({[2-(シクロペンチルメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({[3-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({[2-(シクロブチルメトキシ)ピリジン-3-イル]メチル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({[2-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({[2-フルオロ-3-トリフルオロメチル)フェニル]メチル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({[3-(シクロブチルメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[(2,2-ジメチルシクロペンチル)メチル]カルバモイル}-6-メトキシピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({[3-(シクロブチルメトキシ)ピリジン-2-イル]メチル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-{6-メトキシ-5-[(3-フェノキシシクロヘキシル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({[2-フルオロ-3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[3-ジメチルカルバモイル)シクロヘキシル]カルバモイル}-6-メトキシピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[3-(ジエチルカルバモイル)シクロヘキシル]カルバモイル}-6-メトキシピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({3-[エチル(メチル)カルバモイル]シクロヘキシル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({3-[(シクロプロピルメチル)(プロピル)カルバモイル]シクロヘキシル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({3-[(シクロブチルメチル)(エチル)カルバモイル]シクロヘキシル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({3-[シクロプロピル(メチル)カルバモイル]シクロヘキシル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({[3,5-ジフルオロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({[2-フルオロ-6-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({[2-(シクロプロピルメトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]メチル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({1-[2-トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({[5-フルオロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-{6-メトキシ-5-[({2-[(3-メチルシクロペンチル)オキシ]フェニル}メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)シクロヘキシル]カルバモイル}-6-メトキシピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    シクロヘキシル 1-[({2-メトキシ-5-[3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル]ピリジン-3-イル}ホルムアミド)メチル]シクロプロパン-1-カルボキシレート；
    6-{5-[(3S)-3-[(4-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボニル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    tert-ブチル 4-({2-メトキシ-5-[3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル]ピリジン-3-イル}ホルムアミド)ブタノエート；
    tert-ブチル (3S)-3-{2-メトキシ-5-[3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル]ピリジン-3-アミド}ピロリジン-1-カルボキシレート；
    6-[5-({[2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-{5-[(シクロヘキシルメチル)カルバモイル]-6-メトキシピリジン-3-イル}-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    tert-ブチル (3S)-3-({2-メトキシ-5-[3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル]ピリジン-3-イル}ホルムアミド)ブタノエート；
    シクロペンチル 1-[({2-メトキシ-5-[3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル]ピリジン-3-イル}ホルムアミド)メチル]シクロプロパン-1-カルボキシレート；
    tert-ブチル (3R)-3-({2-メトキシ-5-[3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル]ピリジン-3-イル}ホルムアミド)ブタノエート；
    6-[5-({3-[シクロプロピル(シクロプロピルメチル)カルバモイル]プロピル}カルバモイル)-6-メトキシピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({[4-トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    tert-ブチル 3-({5-[4-フルオロ-3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-メトキシピリジン-3-イル}ホルムアミド)-2,2-ジメチルプロパノエート；
    6-(5-{[(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]カルバモイル}-6-メトキシピリジン-3-イル)-4-フルオロ-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    tert-ブチル (3S)-3-({5-[4-フルオロ-3-(メチルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-メトキシピリジン-3-イル}ホルムアミド)ブタノエート；
    4-フルオロ-6-[6-メトキシ-5-({1-[3-トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    オキサン-4-イル 3-[(2-メトキシ-5-{3-[(ジュウテロ)メチルカルバモイル]-1H-インダゾール-6-イル}ピリジン-3-イル)ホルムアミド]-2,2-ジメチルプロパノエート；
    tert-ブチル 3-[(2-メトキシ-5-{3-[(ジュウテロ)メチルカルバモイル]-1H-インダゾール-6-イル}ピリジン-3-イル)ホルムアミド]-2,2-ジメチルプロパノエート；
    tert-ブチル 3-[(2-メトキシ-5-{3-[(ジュウテロ)メチルカルバモイル]-1H-インダゾール-6-イル}ピリジン-3-イル)ホルムアミド]プロパノエート；
    6-[6-メトキシ-5-({1-[3-トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-(ジュウテロ)メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({1-[2-トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-(ジュウテロ)メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({[2-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-(ジュウテロ)メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-メチル-6-(6-メチル-5-{[(1S,3R)-3-フェニルシクロペンチル]カルバモイル}ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-メチル-6-[6-メチル-5-({1-[3-トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-メチル-6-[6-メチル-5-({1-[3-トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({[2-(シクロペンチルオキシ)-5-フルオロフェニル]メチル}カルバモイル)-6-メチルピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-2-メチル-5-({1-[2-トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[(2,2-ジメチルシクロペンチル)メチル]カルバモイル}-6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-2-メチル-5-({[3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({[2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)-6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[2,6-ジメチル-5-({1-[2-トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[2,6-ジメチル-5-({1-[3-トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[2,6-ジメチル-5-({1-[3-トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    tert-ブチル 3-[(5-{3-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]-1H-インダゾール-6-イル}-2-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)ホルムアミド]プロパノエート；
    N-(シクロプロピルメチル)-6-[6-(ジュウテロ)メトキシ-5-({1-[3-トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-N-(シクロプロピルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-(シクロプロピルメチル)-6-[6-(ジュウテロ)メトキシ-5-({1-[2-トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル)-6-[6-メトキシ-5-({[2-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-エチル-6-[6-メトキシ-5-({[2-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-6-[6-メトキシ-5-({[2-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-(シクロプロピルメチル)-6-[6-メトキシ-5-({[2-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({[2-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-シクロプロピル-6-[6-メトキシ-5-({[2-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-ブチル-6-[6-メトキシ-5-({[2-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({[2-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-プロピル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({[2-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({[2-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({[2-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-(プロパン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-6-[6-メトキシ-5-({[2-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({[2-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-[5-オキソ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-(2-ヒドロキシエチル)-6-[6-メトキシ-5-({[2-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-[(1,1,2,2,2-ジュウテロ)エチル]-6-[6-メトキシ-5-({[2-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-[4-(ジエチルアミノ)シクロヘキシル]-6-[6-メトキシ-5-({[2-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-[4-ジメチルアミノ)シクロヘキシル]-6-[6-メトキシ-5-({[2-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({[2-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-[1-(2-メトキシフェニル)-5-オキソピロリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({[2-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-(1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-{4-[ジ(ジュウテロ)メチルアミノ]シクロヘキシル}-6-[6-メトキシ-5-({[2-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-メトキシ-5-({[2-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-N-[(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-シクロプロピル-6-(5-{[(3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[(3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[(3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-N-[(1,1,2,2,2-ジュウテロ)エチル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[(3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-N-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-シクロプロピル-6-(5-{[(1S)-1-[2-フルオロ-5-トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    tert-ブチル (3S)-3-({5-[3-(シクロプロピルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル}ホルムアミド)ブタノエート；
    tert-ブチル (3R)-3-({5-[3-(シクロプロピルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル}ホルムアミド)ブタノエート；
    N-シクロプロピル-6-[6-(ジュウテロ)メトキシ-5-({1-[3-トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}カルバモイル)ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-N-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-シクロプロピル-6-(5-{[(3R,4S)-1-(3,3-ジフルオロシクロペンタンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    tert-ブチル 3-({5-[3-(シクロプロピルカルバモイル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル}ホルムアミド)-2,2-ジメチルプロパノエート；
    N-シクロプロピル-6-(5-{[(1R)-1-[2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-シクロプロピル-6-[6-(ジュウテロ)メトキシ-5-{[(1R)-1-[3-トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]カルバモイル}ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-シクロプロピル-6-(5-{[3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)シクロヘキシル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-シクロプロピル-6-[6-(ジュウテロ)メトキシ-5-{[3-(ピロリジン-1-カルボニル)シクロヘキシル]カルバモイル}ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-シクロプロピル-6-[6-(ジュウテロ)メトキシ-5-{[(1R)-1-[3-トリフルオロメトキシ)フェニル](2,2,2-ジュウテロ)エチル]カルバモイル}ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-シクロプロピル-6-(5-{[(1S)-1-[2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシ)フェニル](2,2,2-ジュウテロ)エチル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-シクロプロピル-6-(5-{[(1R)-1-[2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシ)フェニル](2,2,2-ジュウテロ)エチル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-シクロプロピル-6-(5-{[(1S)-1-[2-フルオロ-5-トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2-ジュウテロ)エチル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-シクロプロピル-6-[6-(ジュウテロ)メトキシ-5-{[(1R)-1-[2-トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバモイル}ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-シクロプロピル-6-[6-(ジュウテロ)メトキシ-5-{[(1R)-1-[3-トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバモイル}ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-シクロプロピル-6-[6-(ジュウテロ)メトキシ-5-{[(1S)-1-[3-トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバモイル}ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[5-({1-[5-フルオロ-2-トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバモイル)-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル]-N-(ジュウテロ)メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[(1S)-1-[2-フルオロ-5-トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-N-(ジュウテロ)メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-(ジュウテロ)メトキシ-5-{[(1S)-1-[3-トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバモイル}ピリジン-3-イル]-N-(ジュウテロ)メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[(1R)-1-[2-フルオロ-5-トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2-ジュウテロ)エチル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-N-(ジュウテロ)メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[(1R)-1-[2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシ)フェニル](2,2,2-ジュウテロ)エチル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-N-(ジュウテロ)メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-(ジュウテロ)メトキシ-5-{[(1R)-1-[3-トリフルオロメトキシ)フェニル](2,2,2-ジュウテロ)エチル]カルバモイル}ピリジン-3-イル]-N-(ジュウテロ)メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[(1R)-1-[2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-N-(ジュウテロ)メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-(ジュウテロ)メトキシ-5-{[(1R)-1-[2-トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバモイル}ピリジン-3-イル]-N-(ジュウテロ)メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-(ジュウテロ)メトキシ-5-{[(1S)-1-[3-トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]カルバモイル}ピリジン-3-イル]-N-(ジュウテロ)メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-[6-(ジュウテロ)メトキシ-5-{[(1S)-1-[3-トリフルオロメトキシ)フェニル](2,2,2-ジュウテロ)エチル]カルバモイル}ピリジン-3-イル]-N-(ジュウテロ)メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[(1S)-1-[2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシ)フェニル](2,2,2-ジュウテロ)エチル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-N-(ジュウテロ)メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[(1S)-1-[2-フルオロ-5-トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2-ジュウテロ)エチル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-N-(ジュウテロ)メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-[(1,1,2,2,2-ジュウテロ)エチル]-6-(5-{[(1S)-1-[2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-[(1,1,2,2,2-ジュウテロ)エチル]-6-(5-{[(1R)-1-[2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-[(1,1,2,2,2-ジュウテロ)エチル]-6-(5-{[(1S)-1-[2-フルオロ-5-トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-[(1,1,2,2,2-ジュウテロ)エチル]-6-(5-{[(1R)-1-[2-フルオロ-5-トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-[(1,1,2,2,2-ジュウテロ)エチル]-6-[5-({1-[5-フルオロ-2-トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバモイル)-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-[(1,1,2,2,2-ジュウテロ)エチル]-6-[6-(ジュウテロ)メトキシ-5-{[(1R)-1-[3-トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバモイル}ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-[(1,1,2,2,2-ジュウテロ)エチル]-6-[6-(ジュウテロ)メトキシ-5-{[(1S)-1-[3-トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバモイル}ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-[(1,1,2,2,2-ジュウテロ)エチル]-6-[6-(ジュウテロ)メトキシ-5-{[(1R)-1-[3-トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]カルバモイル}ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-[(1,1,2,2,2-ジュウテロ)エチル]-6-[6-(ジュウテロ)メトキシ-5-{[(1R)-1-[3-トリフルオロメトキシ)フェニル](2,2,2-ジュウテロ)エチル]カルバモイル}ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-[(1,1,2,2,2-ジュウテロ)エチル]-6-(5-{[(1R)-1-[2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシ)フェニル](2,2,2-ジュウテロ)エチル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-[(1,1,2,2,2-ジュウテロ)エチル]-6-(5-{[(1R)-1-[2-フルオロ-5-トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2-ジュウテロ)エチル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-[(1,1,2,2,2-ジュウテロ)エチル]-6-[6-(ジュウテロ)メトキシ-5-{[(1R)-1-[2-トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバモイル}ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    N-[(1,1,2,2,2-ジュウテロ)エチル]-6-(5-{[(1S)-1-[2-フルオロ-5-トリフルオロメチル)フェニル](2,2,2-ジュウテロ)エチル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    6-(5-{[(3R)-3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]カルバモイル}-6-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル)-N-[(1,1,2,2,2-ジュウテロ)エチル]-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；および
    tert-ブチル (3S)-3-{[5-(3-{[(1,1,2,2,2-ジュウテロ)エチル]カルバモイル}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(ジュウテロ)メトキシピリジン-3-イル]ホルムアミド}ブタノエート
    から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
  12. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
  13. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物を含む、患者におけるカゼインキナーゼＲＩＰＫ１活性を阻害するための薬剤。
  14. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物を含む、疾患の治療剤であって、前記疾患が炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、および心不全から選択される、治療剤。
JP2021513958A 2018-09-13 2019-09-12 受容体相互作用タンパク質キナーゼ１阻害剤（ｒｉｐｋ１）としての１ｈ－インダゾールカルボキサミド Active JP7599411B2 (ja)

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