MX2011004962A - Formas cristalinas de hcl de fingolimod. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a formas cristalinas e hidratos de 2-amino-2-[2-(4-alquilo de 2 a 20 átomos de carbono-fenil)-etil]-propano-1 ,3-diol, y al uso de los mismos, en particular en el tratamiento o en la prevención de diferentes condiciones autoinmunes.

Description

FO RMAS CRISTALI NAS DE HC L DE FI NGOLI MO D La presente invención se refiere a formas cristali nas e hidratos del com puesto del clorhidrato de FTY720, y al uso de los mismos.

En la Patente Europea Número EP-A-0627406, se dan a conocer los compuestos de 2-am¡no-2-[2-(4-alquilo de 2 a 20 átomos de carbono-feniI)-etil]-propano-1 ,3-dioI , la divulgación relevante de l a cual se incorpora a la presente como referencia. Basándose en la actividad observada, se ha encontrado que los compuestos son útiles como inmunosupresores. De acuerdo con lo anterior, los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento o en la prevención de diferentes condiciones autoinmu nes, incluyendo esclerosis múltiple. U n compuesto particular de esta clase es el FTY720 (2-amino-2-[2-(4-octil-fen¡I)-etiI]-propano-1 ,3-diol; fingolimod) , el cual se puede obtener en la forma de la base libre o de una sal de clorhidrato. La estructura del FTY720 se muestra en seguida: La presente invención se basa en parte en un descubrimiento de que el clorhidrato de FTY720 exhibe polimorfismo. Como lo ilustran los Ejemplos dados en la presente, el clorhidrato de FTY720 existe en una forma cristalina particular (posteriormente en la presente, la Forma I) a temperatura ambiente. La forma cristalina I experimenta un cambio hasta una forma cristalina alternativa (la Forma II) a una temperatura de transición de aproximadamente 40°C. Más aún, la forma cristalina II experimenta una transición hasta una tercera forma cristalina (la Forma III), a una temperatura de aproximadamente 66°C. A una temperatura de aproximadamente 107°C, el clorhidrato de FTY720 forma una fase con un orden cristalino inferior.

De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona formas cristalinas novedosas del clorhidrato de FTY720, incluyendo solvatos, en especial hidratos, del mismo.

La forma cristalina I del clorhidrato de FYT720 se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos en cuando menos dos, de preferencia cuando menos cuatro, y de una manera muy preferible todos, los siguientes valores 2-theta: 3.6, 7.1, 10.7, 12.5, 15.4 y 20.6 grados 2-theta. Los picos en estos valores 2-theta pueden tener las siguientes intensidades relativas: 3.6 (fuerte), 7.1 (débil), 10.7 (débil), 12.5 (débil), 15.4 (media), y 20.6 (media).

En una modalidad, esta forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos en cuando menos dos, de preferencia cuando menos cuatro, y de una manera muy preferible todos, los siguientes valores 2-theta: 3.55. 7.12, 10.71, 12.48, 15.42 y 20.59 grados 2-theta. Los picos en estos valores 2-theta pueden tener las siguientes intensidades relativas: 3.55 (fuerte), 7.12 (débil), 10.71 (débil), 12.48 (débil). 15.42 (media), y 20.59 (media).

En una modalidad particular, esta forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que corresponde sustancialmente a aquél que se muestra en la Figura 1.

La forma cristalina (Forma II) del clorhidrato de FTY720 se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos en cuando menos dos, de preferencia cuando menos cuatro, y de una manera muy preferible todos, los siguientes valores 2-t eta: 3.5, 6.9, 10.4, 14.6, 19.2. 20.3 y 20.9 grados 2-theta. Los picos en estos valores 2-theta pueden tener las siguientes intensidades relativas: 3.5 (fuerte), 6.9 (débil), 10.4 (débil), 14.6 (débil), 19.2 (débil), 20.3 (débil), y 20.9 (débil). En una modalidad, esta forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos en cuando menos dos, de preferencia cuando menos cuatro, y de una manera muy preferible todos, los siguientes valores 2-theta: 3.47, 6.92, 10.38, 14.58, 19.20, 20.34 y 20.86 grados 2-theta. Los picos en estos valores 2-theta pueden tener las siguientes intensidades relativas: 3.47 (fuerte), 6.92 (débil), 10.38 (débil), 14.58 (débil), 19.20 (débil), 20.34 (débil), y 20.86 (débil).

En una modalidad particular, esta forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que corresponde sustancialmente a aquél que se muestra en la Figura 2.

La forma cristalina (Forma III) del clorhidrato de FTY720 se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos en cuando menos dos, de preferencia cuando menos cuatro, y de una manera muy preferible todos, los siguientes valores 2-theta: 3.5, 6.9, 10.3, 14.4, 18.9, 20.3, 20.7 y 24.2 grados 2-theta. Los picos en estos valores 2-theta pueden tener las siguientes intensidades relativas: 3.5 (fuerte), 6.9 (débil), 10.3 (débil), 14.4 (débil), 18.9 (débil), 20.3 (débil), 20.7 (débil), y 24.2 (débil).

En una modalidad, esta forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos en cuando menos dos, de preferencia cuando menos cuatro, y de una manera muy preferible todos, los siguientes valores 2-theta. 3.46, 6.88, 10.32, 14.41, 18.94, 20.26, 20.73 y 24.23 grados 2-theta. Los picos en estos valores 2-theta pueden tener las siguientes intensidades relativas: 3.46 (fuerte), 6.88 (débil), 10.32 (débil), 14.41 (débil), 18.94 (débil), 20.26 (débil), 20.73 (débil), y 24.23 (débil).

En una modalidad particular, esta forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que corresponde sustancialmente a aquél que se muestra en la Figura 3.

En adición, la invención proporciona un proceso para la producción de la forma cristalina I del clorhidrato de FTY720, el cual comprende enfriar la forma cristalina II o la forma cristalina III del clorhidrato de FTY720 a una temperatura de menos de 40°C. De preferencia, el proceso comprende enfriar hasta una temperatura de 30°C o menos, más preferiblemente de 20°C o menos, más preferiblemente todavía de 10°C o menos, por ejemplo, todavía de 8°C o menos, por ejemplo, de 2°C a 8°C , con el objeto de asegu rar la conversión hasta la forma cristalina I .

También se ha encontrado que el clorhidrato de FTY720 puede existi r sustancialmente en la forma de un hidrato. En una modalidad, el hidrato se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos dos, de preferencia cuando menos cuatro, y de u na manera muy preferible todos, los picos a aproximadamente 2.9 , 17.2, 30.6 , 28.2, 24.4, 8.6 y 25.9 grados 2-theta. Los picos en estos valores 2-theta pueden tener las siguientes intensidades relativas: 2.9 (fuerte) , 1 7.2 (media) , 30.6 (débi l) , 28.2 (débil) , 24.4 (débil) , 8.6 (débil) , y 25.9 (débil) . En una modalidad particular, se proporciona un hidrato del clorhidrato de FTY720 caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que corresponde sustancialmente a aquél que se muestra en la Figura 4.

A manera de ilustración, y sin limitación , las diferentes formas cristalinas e hidratos del clorhidrato de FTY720 se pueden obtener de acuerdo con los procedimi entos dados en los Ejemplos de la presente . En particular, la interconversión entre las diferentes formas polimórficas del clorhidrato de FYT720 se pueden lograr mediante el calentamiento o el enfriamiento del clorhidrato de FTY720 de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos.

De una manera conveniente, las diferentes formas de sal cristalinas de la invención pueden tener una o más propiedades deseables comparándose con la forma de base libre de FTY720. Po r ejemplo, las sales cristali nas de la invención pueden ser más estables y de mejor calidad que la base libre, en particular du rante el almacenamiento y la distribución . En adición, las sales pueden tener un alto grado de disociación en agua y, por consiguiente, una sol ubil idad en agua sustancialmente mejorada. Las sales también pueden ser convenientes porque no muestran absorción o pérdida de agua mensu rable.

Las formas cristalinas se pueden caracterizar por los picos mayores de un espectro de difracción en polvo de rayos-X, como se ilustra en los Ejemplos de la presente. Las formas cristalinas también pueden diferi r con respecto a su estabilidad termodinámica, en sus parámetros físicos, tales como el patrón de absorción en una espectroscopia infrarroja (I R) , o las señales de transición de fase en la calorimetría de exploración diferencial (DSC) .

En una modalidad de la invención, las diferentes formas de sal cristalinas de la presente invención están en una forma cristalina sustancialmente pu ra. El término "sustancialmente pura" , como se utiliza en la presente, incluye la referencia a las formas cristalinas de una pureza poli mórfica de, o mayor que, el 90 por ciento, más preferiblemente el 95 por ciento , más preferiblemente el 96 por ciento, más preferiblemente el 97 por ciento, más preferiblemente el 98 por ciento, más preferiblemente el 99 por ciento, como se determina, por ejemplo, mediante difracción en polvo de rayos-X, espectroscopia Raman, o espectroscopia I R.

También se proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden una sal cristalina de la invención. Una formulación farmacéutica de la invención de preferencia contiene del 0.01 al 20 por ciento en peso de la sal, más preferiblemente, del 0.1 al 10 por ciento, por ejemplo, del 0.5 al 5 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación.

La formulación farmacéutica puede ser una composición farmacéutica sólida en una forma adecuada para su administración oral, por ejemplo, una tableta o cápsula. La composición se puede elaborar de una manera convencional, por ejemplo, mediante la mezcla de una sal de la invención con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En una modalidad particular, la formulación es una composición farmacéutica sólida que comprende una sal de la invención y un alcohol de azúcar. Las composiciones de este tipo se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 2004/089341, el contenido de la cual se incorpora a la presente como referencia. Las composiciones sólidas que se dan a conocer en esta publicación son en particular adecuadas para la administración oral de las sales de la presente invención. Las composiciones proporcionan un medio de administración sistémica conveniente de los compuestos, no padecen de las desventajas de las formulaciones líquidas para inyección o para uso oral, y tienen buenas propiedades físico-químicas y de almacenamiento. En particular, las composiciones de la presente invención pueden mostrar un alto nivel de uniformidad en la distribución del compuesto a través de toda la composición, así como una alta estabilidad . Las composiciones, por consiguiente, se pueden elaborar en equipo automatizado de alta velocidad y, por consiguiente, no requieren de encapsulación manual.

El alcohol de azúcar puede actuar como un diluyente , vehículo, rel leno o agente de volumen , y de una manera adecuada, puede ser manitol , maltitol , inositol , xil itol o lactitol, de preferencia un alcohol de azúcar sustancialmente no higroscópico , por ejemplo , manitol (D-manitol) . Se puede utilizar un solo alcohol de azúcar, o una mezcla de dos o más alcoholes de azúcar, por ejemplo, u na mezcla de manitol y xi litol , por ejemplo, en una proporción de 1 : 1 a 4.1 .

En una modalidad particularmente p referida, el alcohol de azúcar se prepara a partir de una composición secada por aspersión, por ejemplo, una composición de manitol, que tiene una alta área superficial específica. El uso de este tipo de composición de manitol puede ayudar a promover una distribución uniforme del compuesto a través de todo el manitol en la composición. Se puede lograr un área superficial más alta p roporcionando una preparación de alcohol de azúcar, por ejemplo, manitol, consistente en partículas que tengan un tamaño promedio más pequeño y/o una superficie más rugosa sobre cada partícula. También se ha encontrado que el uso de un alcohol de azúcar secado por aspersión , por ejemplo, manitol, por ejemplo, con un tamaño de partícula promedio de 300 mieras o menos, mejora la posibilidad de compresión y la du reza de las tabletas formadas a partir de la composición .

De preferencia el área superficial de un solo punto de la preparación de alcohol de azúcar, por ejemplo, manitol, es de 1 a 7 m2/gramo, por ejemplo, de 2 a 6 m2/ gramo o de 3 a 5 m2/ gramo. La preparación de manitol puede tener, de u na manera adecuada, un tamaño de partícula promedio de 1 00 a 300 mieras, por ejemplo, de 1 50 a 250 mieras, y una densidad a gran el de 0.4 a 0.6 gramos/mililitro , por ejemplo, de 0.45 a 0.55 gramos/mililitro. Un manitol de una alta área superficial adecuado es el Parteck M200 , disponible comercialmente en E. Merck.

La composición de preferencia contiene del 75 al 99.99 por ciento en peso del alcohol de azúcar, más preferiblemente, del 85 al 99.9 por ciento , por ejemplo, del 90 al 99.5 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición.

La composición de preferencia comprende además un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico , estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, palmito-estearato de glicerilo, estearil-fumarato de sodio, aceite de cañóla, aceite vegetal hidrogenado, tal como aceite de ricino hidrogenado (por ejemplo, Cutina® o Lubriwax® 1 01 ) , aceite mineral , lauril-sulfato de sodio, óxido de magnesio, dióxido de silicio coloidal , fluido de silicona, polietilenglicol, poli-alcohol vin ílico, benzoato de sodio, talco, poloxámero, o una mezcla de cualquiera de los anteriores. De preferencia, el lubricante comprende estearato de magnesio, aceite de' ricino hidrogenado, o aceite mineral. El dióxido de silicio coloidal y el polieti I englicol son los menos preferidos como el lubricante.

La composición de preferencia contiene del 0.01 al 5 por ciento en peso de un lubricante, más preferiblemente, del 1 al 3 por ciento en peso, por ejemplo , aproximadamente el 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición .

La composición puede comprender uno o más excipientes adicionales, tales como vehículos, aglutinantes o diluyentes. En particular, la composición puede comprender celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®) , metil-celulosa, hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, almidón (por ejemplo , almidón de maíz) o difosfato de calcio, de preferencia en una cantidad del 0.1 al 90 por ciento en peso, por ejemplo, del 1 al 30 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición . Cuando se util iza un agluti nante, por ejemplo, celulosa microcristalina, metil-celulosa, hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, de preferencia se incluye en una cantidad del 1 al 8 por ciento, por ejemplo, del 3 al 6 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición . El uso de un aglutinante aumenta la fuerza del gran ulo de la formulación , lo cual es en particular importante para las granulaciones finas . Se prefieren en particular la celulosa microcristalina y la metil-celulosa, en donde se requiere una alta dureza de la tableta y/o un tiempo de desintegración más largo. Se prefiere la hidroxi-propil-cel ulosa, en donde se requiere una desintegración más rápida. Cuando sea apropiado, también se puede agregar xilitol como un aglutinante adicional , por ejemplo, en adición a la celulosa microcristalina, po r ejemplo, en una cantidad de hasta el 20 por ciento en peso del alcohol de azúcar, por ejemplo, xilitol .

En una modalidad, la composición comprende además un estabilizante, de preferencia glicina-HCI o bicarbonato de sodio. El estabilizante p uede estar presente en una cantidad, por ejemplo, del 0.1 al 30 por ciento, de preferencia del 1 al 20 por ciento en peso.

La composición puede estar en la forma de un polvo, granulo o aglomerados, o en una forma de dosificación unitaria, po r ejemplo, como una tableta o cápsula. Las composiciones de la presente invención se adaptan bien para su encapsulacion en una cubierta de cápsula oralmente administrable, en particular una cubierta de gelatina dura.

De una manera alternativa, las composiciones se pueden compactar en tabletas. Las tabletas opcionalmente se pueden recubrir, por ejemplo, con talco o con un recubrimiento de polisacárido (por ejemplo , celulosa) o hidroxi-propil-metil-celulosa.

Cuando una cápsula farmacéutica está en una forma de dosificación u nitaria, cada dosificación unitaria, por ejemplo, puede contener de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 0 miligramos de una sal de la invención .

Las composiciones de la invención pueden mostrar buenas características de estabilidad, como se indica mediante los estudios de estabilidad convencionales, por ejemplo, que tiene una estabilidad de vida de anaquel de hasta uno, dos o tres años, e inclusive más tiempo. Las características de estabilidad se pueden determinar, por ejemplo, mediante la medición de los productos de descomposición mediante análisis de HPLC después de un almacenamiento durante tiempos particulares, a temperaturas particulares, por ejemplo, a 20°C, 40°C, o 60°C.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden producir mediante los procesos convencionales, por ejemplo, mediante los procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución, o liofilización. Los procedimientos que se pueden emplear son conocidos en la materia, por ejemplo, aquéllos descritos en L. Lachman y colaboradores, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3a Edición, 1986, H Sucker y colaboradores, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4a Edición. (Springer Verlag, 1971), y Remington's Pharmaceutical Sciences, 13a Edición, ( ack Pubi., Co., 1970) o las ediciones posteriores.

En una modalidad, la composición farmacéutica se produce mediante un proceso que comprende: (a) mezclar una sal de la invención con un alcohol de azúcar; (b) moler y/o granular la mezcla obtenida en (a); y (c) mezclar la mezcla molida y/o granulada obtenida en (b) con un lubricante.

Mediante el empleo de este proceso, se obtiene una preparación que tiene un buen nivel de contenido y uniformidad de mezcla (es decir, una distribución sustancialmente uniforme de la sal a través de toda la composición) , tiempo de disolución y estabilidad .

La sal opcionalmente se puede micronizar y/o pre-tamizar, por ejemplo , con un tamaño de malla de 400 a 500 mieras, antes del paso (a) con el objeto de remover los grumos. El paso de mezcla (a) puede comprender, de una manera adecuada, mezclar la sal y el alcohol de azúcar, por ejemplo, manitol, en cualquier licuadora o mezcladora adecuada, por ejemplo, de 1 00 a 400 revoluciones.

El proceso se puede llevar a cabo mediante la mezcla en seco de los componentes. En esta modalidad, . el paso de molienda (b) puede comprender, de una manera adecuada, pasar la mezcla obtenida en (a) a través de un tamiz, que de preferencia tenga un tamaño de malla de 400 a 500 mieras. El paso del proceso (a) puede comprender el paso de mezclar la cantidad total de la sal primeramente con una baja cantidad de alcohol de azúcar, por ejemplo, del 5 al 25 por ciento en peso del peso total del alcohol de azúcar, con el objeto de formar una pre-mezcla. Subsiguientemente, se agrega la cantidad restante del alcohol de azúcar a la pre-mezcla. El paso (a) también puede comprender el paso de agregar una sol ución agluti nante, por ejemplo, metü-celulosa y/o xilitol , por ejemplo, una solución acuosa, a la mezcla. De una manera alternativa, el aglutinante se agrega a la mezcla seca, y se le agrega agua en el paso de granulación .

La mezcla molida obtenida en (b) se puede mezclar opcionalmente una vez más antes de mezclarse con el lubricante. El lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, de preferencia se tamiza previamente, por ejemplo, con un tamiz de 800 a 900 mieras, antes de mezclar.

De una manera alternativa, se emplea un proceso de granulación húmeda. En esta modalidad, la sal de preferencia primero se mezcla en seco con el alcohol de azúcar deseado, por ejemplo, manitol , y la mezcla obtenida dé alcohol de azúcar/sal se mezcla entonces en seco con un aglutinante, tal como hidroxi-propil-celulosa o hidroxi-propil-metil-celulosa. Entonces se agrega agua, y la mezcla se granula, por ejemplo, utilizando un granulador automatizado. La granulación entonces se seca y se m uele.

Si es recomendable, se puede agregar una cantidad adicional de aglutinante en el paso (c) a la mezcla obtenida en (b) .

El proceso puede comprender un paso adicional de formación de tabletas o encapsulación de la mezcla obtenida en (c) , por ejemplo, en una cápsu la de gelati na dura utilizando un dispositivo de encapsulación automatizado. Las cápsulas se pueden colorear o marcar para impartir una apariencia individual , y para hacerlas instantáneamente reconocibles. El uso de tintes puede servir para mejorar la apariencia, así como para identificar las cápsulas. Los tintes adecuados para utilizarse en farmacia típicamente incluyen carotenoides, óxidos de hierro, y clorofila. De preferencia, las cápsulas de la invención se marcan utilizando un código.

Las sales y los polimorfos de la invención pueden ser útiles en : a) el tratamiento y la prevención de rechazo de trasplante de órganos o tejidos, por ejemplo, para el tratamiento de los receptores de trasplantes de corazón , pul món , corazón-pulmón combinados, h ígado, riñon, páncreas, piel o córnea, y la prevención de la enfermedad del injerto contra el huésped, tal como ocu rre algunas veces en seguida del trasplante de médula ósea; en particular en el tratamiento de rechazo agudo o crónico de alo- y xeno-injerto, o en el trasplante de las células productoras de insulina, por ejemplo, las células de los islotes pancreáticos; y b) el tratamiento y la prevención de enfermedad autoinm une o de condiciones inflamatorias, por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto , esclerosis múltiple , miastenia grave, diabetes tipo 1 o 11 y los trastornos asociados con la m isma, vasculitis, anemia perniciosa, s índrome de Sjoegren , uveítis, soriasis, oftalmopatía de Graves , alopecia areata y otras , enfermedades alérgicas, por ejemplo , asma alérgico , dermatitis atópica, rinitis/conjuntivitis alérgica, dermatitis alérgica por contacto, enfermedades inflamatorias opcionalmente con reacciones aberrantes subyacentes, por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, asma intrínseco, l esión inflamatoria del pulmón , lesión inflamatoria del hígado, lesión i nflamatoria glomerular, ateroesclerosis , osteoartritis, dermatitis por contacto irritante y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, manifestaciones cutáneas de trastornos inmunológicamente mediados, enfermedad inflamatoria de los ojos , queratoconjuntivitis, miocarditis o hepatitis.

Para los usos anteriores, la dosificación requerida, desde luego , variará dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado . En general , se indica que se obtienen resultados satisfactorios en dosificaciones diarias de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 00 miligramos/kilogramo de peso corporal . U na dosificación diaria indicada en el mam ífero superior, por ejemplo, en los seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 miligramos a 2000 miligramos, convenientemente administrados , por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en una forma retardada.

Las sales se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en la forma de una tableta o cápsula, tópicamente o parenteralmente, por ejemplo , intravenosamente . Las composiciones farmacéuticas que comprenden una sal de la invención en asociación con cuando menos un veh ículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, se pueden elaborar de una manera convencional , mezclando con un vehículo o dil uyente farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación unitari a para su administración oral contienen , por ejemplo, de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 500 miligramos de sustancia activa.

Las sales se pueden administrar como el único ingrediente activo, o junto con otros fármacos en regímenes inmuno-moduladores, u otros agentes anti-inflamatorios, por ejemplo, para el tratamiento o la prevención de rechazo agudo o crónico de aloinjerto, o de los trastornos inflamatorios o autoinmunes. Por ejemplo, se pueden utilizar en combinación con inhibidores de calcineurina, por ejemplo, ciclosporina A, ciciosporina G, FK-506 , ABT-28 , ASM 981 ; un in hibidor de mTO R, por ejemplo, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)-etiI-rapamicina, CCI779, ABT578 o AP23573 etc. ; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; otro agonista de los receptores de S1 P , por ejemplo, FTY 720 o un análogo del mismo; leflunomida o análogos de la misma; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato-mofetil; 1 5-desoxi-espergualina o análogos de la misma; anticuerpos monocionales inm unosupresores, por ejemplo, los anticuerpos monocionales para los receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD 1 1 a/CD1 8, CD7 , CD25, CD 27, B7, CD40 , CD45, CD58, CD 1 37, ICOS , CD 1 50 (SLAM) , OX40, 4-1 BB o sus ligandos, por ejemplo, CD 1 54; u otros compu estos inmunomoduladores, por ejemplo, una molécula de enlace recombinante que tenga cuando menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un muíante de la misma, por ejem plo, cuando menos una porción extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma unida a una secuencia de proteína que no es CTLA4, por ejemplo, CTLA4lg (por ejemplo , designada como ATCC 68629) o un mulante de la misma, por ejemplo, LEA29Y, u otros inhibido res de moléculas de adhesión , por ejemplo, mAbs o inhibidores de bajo peso molecular, incluyendo antagonistas de LFA-1 , antagonistas de selectina, y antagonistas de VLA-4.

Cuando se administra una sal en co njunto con otro agente inmunomodulador o anti-inflamatorio, las dosificaciones del agente inmunomodulador o anti-inflamatorio co-administrado, desde luego, variará dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, de la condición que se vaya a tratar, etcétera.

La presente invención , por consiguiente, proporciona: 1 . U n método para el tratamiento o la prevención de rechazo de trasplante de órganos o tejidos, el cual comprende admi nistrar a un sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal cristalina de la invención. 2. Un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad autoinmune o una condición inflamatoria, el cual comprende administrar a un sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de u na sal cristalina de la invención . 3. U na sal cristalina de la invención, para utilizarse como un producto farmacéutico. 4. U na composición farmacéutica, la cual comprende una sal cristalina de la i nvención , y un diluyente o veh ículo farmacéuticamente aceptable. 5. El uso de una sal cristalina de la invención, para la preparación de un medicamento, por ejemplo, en un método como se da a conocer anteriormente. 6. Una combinación farmacéutica, la cual comprende: (a) una sal cristalina de la invención, y (b) una segunda sustancia de fármaco, siendo esta segunda sustancia de fármaco adecuada para la prevención o el tratamiento de una condición descrita anteriormente. 7. Un método como se define anteriormente, el cual comprende la co-administración, por ejemplo, de una manera concomitante o en secuencia, de: (a) una sal cristalina de la invención, y (b) una segunda sustancia de fármaco, siendo esta segunda sustancia de fármaco adecuada para la prevención o el tratamiento de una condición descrita anteriormente.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención. En los Ejemplos 1 a 13, las referencias al compuesto A, FTY720, o a la sal del clorhidrato de FTY720, se deben tomar para incluir la referencia a cualquiera de las diferentes formas de sal cristalinas de la presente invención.

Ejemplo 1 El compuesto A micronizado, por ejemplo, la sal de clorhidrato de 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol (FTY720) se tamiza, y se mezclan 116.7 gramos del compuesto tamizado con 9683.3 gramos de un agente de celulosa microcristalina. La mezcla entonces se muele en un dispositivo Fre itt MGI (Key International Inc. EUA), utilizando un tamiz de malla 30. El estearato de magnesio se tamiza utilizando un tamiz de malla 30, y se mezclan 200 gramos del compuesto tamizado con la mezcla de FTY720 para producir una composición del producto .

La composición del producto se com pacta entonces en una prensa de tabletas , utilizando un troquel de 7 mil ímetros, para formar tabletas de 120 miligramos, cada una conteniendo: Compuesto A, por ejemplo, FTY720 * 1 .4 mg Celulosa microcristalina, por ejemplo, Avicel PH 102 1 1 6.2 mg Estearato de magnesio 2.4 mg Total 120 mg * 1 miligramo del compuesto A en forma libre es equivalente a 1 .12 miligramos de FTY720.

Ejem plo 2 En un ejemplo adicional , se repite el proceso del Ejemplo 1 , excepto que el estearato de magnesio es reemplazado por Cutina® (aceite de ricino hidrogenado) .

Ejem plo 3 El compuesto A, por ejemplo, FTY720, y celulosa microcristalina, por ejemplo, Avicel PH 102, se tamizan cada uno por separado util izando un tamiz de malla 1 8. Se mezclan 1 .9 gramos de FTY720 tamizado con 40 gramos de agente de celulosa microcristalina tamizada por 1 20 revoluciones en una mezcladora a 32 revoluciones por minuto . La mezcla de FTY720 se tamiza entonces a través de un tamiz de malla 35.

La mezcla de FTY720 tamizada se agrega a un granulador junto con 340.1 gramos adicionales de celulosa microcristalina, po r ejemplo, Avicel PH 1 02 , y 1 2 gramos de hidroxi-propil-celulosa. La mezcla se revuelve durante 3 minutos . Entonces se agrega agua a una velocidad de 1 00 mililitros/mi nuto, y la mezcla se granula durante 2 minutos. La granulación se transfiere a una secadora de charola, y se seca a 50°C durante 1 50 minutos.

La mezcla se m uele entonces en un dispositivo Frewitt G I utilizando un tamiz de malla 35. Se tamiza el estearato de magnesio , y se mezclan 6 gramos del compuesto tamizado por 90 revoluciones a 32 revoluciones por minuto con la mezcla de FTY720 , para producir una composición del producto que muestra una distribución sustancialmente uniforme del agonista del receptor S1 P a través de toda la celulosa microcristalina, por ejemplo, Avicel PH 1 02 , en la mezcla.

La composición del producto se rellena entonces en cubiertas de gelatina duras tamaño 3 en un dispositivo de encapsulacion H & K 400. Se agregan 120 miligramos de la composición del producto a cada cápsula. Por consiguiente, cada cápsu la contiene: FTY720 * 0.56 mg Celulosa microcristalina 1 4.04 mg Hidroxi-propil-celulosa 3.6 mg Estearato de magnesio 1 .8 mg Total 1 20 mg Ejemplo 4 En un ejemplo adicional, se repite el proceso del Ejemplo 3, excepto que el estearato de magnesio es reemplazado por Cutina® (aceite de ricino hidrogenado).

Ejemplo 5 En un ejemplo adicional, se repite el proceso del Ejemplo 3, excepto que la hidroxi-propil-celulosa es reemplazada por hidroxi-propil-metil-celulosa.

Ejemplo 6a El compuesto A micronízado, por ejemplo, FTY720, se tamiza utilizando un tamiz de 400 mieras (malla 40). 58.35 gramos del compuesto tamizado se mezclan con 4841.65 gramos de celulosa microcristalina, por ejemplo, Avicel PH 102, en una mezcladora de bandeja Bohle de 25 litros por 240 revoluciones de mezcla. La mezcla se muele entonces en un dispositivo Frewitt GI utilizando un tamiz de malla de 425 mieras, y la mezcla molida se revuelve una vez más. Se tamiza el estearato de magnesio, y se mezclan 100 gramos del compuesto tamizado con la mezcla de FTY720, para producir una composición del producto que muestra una distribución sustancialmente uniforme del agonista del receptor S1P a través de toda la mezcla.

La composición del producto se rellena entonces en cubiertas de gelatina duras tamaño 3, en un dispositivo de encapsulación H & K 400. Se agregan 120 miligramos de la composición del producto a cada cápsula. Por consiguiente, cada cápsula contiene: FTY720 * 1.4 mg Celulosa microcristalina 116.2 mg Estearato de magnesio 2.4 mg Total 120 mg Ejemplo 6b En una modalidad alternativa, se fabrican cápsulas utilizando los componentes y en las cantidades descritas en el Ejemplo 6a, pero primero se mezcla el FTY720 con 14 miligramos de manitol (antes de tamizar). Esta mezcla se tamiza entonces como se describe anteriormente. La mezcla tamizada se revuelve entonces con el manitol restante, y se agrega el estearato de magnesio, seguido por una mezcla adicional y el llenado en las cápsulas.

Ejemplos 7 y 8 En los ejemplos adicionales, se preparan cápsulas como se describe en el Ejemplo 6, excepto que cada cápsula contiene cada componente en la siguiente cantidades: Ejemplo 7 Ejemplo 8 FTY720 * 2.8 mg 5.6 mg Celulosa microcristalina 114.8 mg 112 mg Estearato de magnesio 2.4 mg 2.4 mg Total 120 mg 120 mg Ejemplos 9 a 11 En los ejemplos adicionales, se preparan cápsulas como se describe en los Ejemplos 6 a 8, excepto que el estearato de magnesio es reemplazado en . cada caso por Cutina® (aceite de ricino hidrogenado) .

Ejem plos 1 2 y 13 Se preparan cápsulas que contienen los siguientes ingredientes , pesando cada compo nente y mezclando en un mortero, y entonces se rellenan en las cápsulas: Ejemplo 1 2 Ejemplo 1 3 FTY720 5 mg 1 mg D-manitol 83.7 mg 1 17 mg Almidón de maíz 24 mg - Avicel® PH 01 12 mg - Hidroxi-propil -celulosa 0.3 mg 7 mg Talco 3 mg 3 mg Lubri wax® 1 01 2 mg 2 mg Total 1 30 mg 130 mg Ejemplo 14: Polimorfos e h idratos de FTY720 HCl Las curvas de calorimetría de exploración diferencial (DSC) se registraron util izando el Perkin Elmer DSC-7 y el sistema Pyris 1 .

Las curvas de calentamiento de la calorimetría de exploración diferencial (DSC) mostraron tres transiciones características a aproximadamente 40°C, 66°C y 1 07°C . El primer pico endotérmico a 40°C es seguido por un pequeño pico exotérmico que indica la fundición de la Forma I, seguida por recristalización hasta la Forma I I . La segunda transición entre la Forma I I y la Forma II I es una transición de sólido-sólido. Se observó una tercera transición a 107°C. Arriba de 107°C, el patrón de difracción en polvo de rayos-X casi desapareció, y únicamente quedó un solo pico fuerte a 2.9°, sugiriendo la formación de una fase con un orden cristalino inferior arriba de esta temperatura. La termomicroscopía mostró birrefringencia arriba de 107°C, la cual desapareció solamente a aproximadamente 230°C, que está debajo del establecimiento de la descomposición a aproximadamente 260°C.

Entonces se llevó a cabo la difracción en polvo de rayos-X (XRPD) a temperatura variable con el objeto de investigar la naturaleza de las diferentes transiciones que se ven en la calorimetría de exploración diferencial (DSC). La velocidad de calentamiento fue de 10°K/minuto, y el tiempo de la etapa fue de 5 minutos para cada experimento. Los diagramas de difracción en polvo de rayos-X se registraron entre 2° y 35° (2-theta) con radiación de Cu Ka utilizando un sistema de difracción Scintag X1. La difracción en polvo de rayos-X (XRPD) a temperatura variable y con humedad variable se llevó a cabo utilizando el sistema Scintag XDS 2000 equipado con una unidad de control de temperatura y de humedad.

De acuerdo con la difracción en polvo de rayos-X (XRPD) a temperatura variable, el HCI de FTY720 puede existir en cuando menos cuatro diferentes formas cristalinas. Arriba de 107°C, desaparecieron prácticamente todos los picos de difracción, y únicamente quedó un solo pico fuerte a 2.9°. Estos hallazgos están de acuerdo con los resultados de la calorimetría de exploración diferencial (DSC) . Sin embargo , una forma cristalina adicional (la Forma IV) que se vio a 0°C, se observó solamente mediante la difracción en polvo de rayos-X (XRPD), y no se mostró en la calorimetría de exploración diferencial (DSC) . Debido a que el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la Forma IV fue muy similar a aquél de la Forma I , y no se observó ningú n suceso térmico en la calorimetría de explo ración diferencial (DSC) , se puede asumi r que las propiedades del cristal de la Forma IV son muy similares a la Forma I.

El diagrama de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) de la Forma I del clorhid rato de FTY720 se muestra en la Figura 1 , con los picos significativos que se dan en seguida: En una modalidad específica, el diagrama de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) de la Forma I del clorhidrato de FTY720 El diag rama de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) de la Forma I I del clorhidrato de FTY720 se muestra en la Figura 2, con los picos significativos que se dan en seguida: ° 2 T Espacio-d Intensidad relativa 3.47 25.467 Fuerte 6.92 1 2.756 Débil 1 0.38 8.51 3 Débil ° 2 ? Espacio-d Intensidad relativa 14.58 6.070 Débil 19.20 4.617 Débil 20.34 4.362 Débil 20.86 4.254 Débil En una modalidad específica, el diagrama de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) de la Forma II del clorhidrato de FTY720 es: Intensidad relativa ° 2 T Espacio-d (%) 3.47 25.467 100 6.92 12.756 5 10.38 8.513 9 14.58 6.070 6 19.20 4.617 9 20.34 4.362 8 20.86 4.254 13 El diagrama de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) de la Forma III del clorhidrato de FTY720 se muestra en la Figura 3, con los picos significativos que se dan en seguida: En una modalidad específica, el diagrama de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) de la Forma III del clorhidrato de FTY720 Intensidad relativa ° 2 T Espacio-d (%) 3.46 25.467 100 Intensidad relativa ° 2 ? Espacio-d (%) 6.88 1 2.826 6 1 0.32 8.559 1 1 1 4.41 6.1 38 6 1 8.94 4.679 8 20.26 4.378 7 20.73 4.279 14 24.23 3.668 6 Puede haber algún margen de error presente de aproximadamente ± 0.2 g rados en cada una de las asignaciones de ángulo 20.

Las isoterm ías de absorción/desorción se m idieron utilizando ei Sistema de Vapor Dinámico (DVS- 1 ) . La medición se llevó a cabo a 25°C y 40°C.

Una isotermía de desorción de agua registrada a 25°C mostró una humedad relativa (RH) de entre el 90 por ciento y el 60 por ciento, y un contenido de agua casi constante del 5.2 al 5.9 por ciento. Esto sugiere la formación de un hidrato (el contenido teórico de agua de un monohidrato es del 4.98 por ciento). La isotermía de absorción de agua registrada a 40°C mostró una primera absorción de agua significativa ya con el 80 por ciento de humedad relativa (RH), mientras que la isotermía registrada a 25°C mostró la primera absorción con el 90 por ciento de humedad relativa (RH). Las muestras de la Forma I almacenadas durante 1 mes a 60°C y con el 75 por ciento de humedad relativa (RH), y durante 1 mes a 80°C y con el 75 por ciento de humedad relativa (RH), muestran la conversión hasta la forma de hidrato con un contenido de agua del 10.2 al 10.6 por ciento, el cual está cerca del contenido de agua calculado del 9.48 por ciento para dos moles de agua).

El diagrama de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) del hidrato se muestra en la Figura 4, con los picos significativos que se dan en seguida: ° 2 T Espacio-d Intensidad relativa 2.9 30.298 Fuerte 17.2 5.160 Media 30.6 2.921 Débil 28.2 3.161 Débil 24.4 3.651 Débil 8.6 10.280 Débil ° 2 ? Espacio-d Intensidad relativa 25.9 3.438 Débil En una modalidad específica de la invención, el diagrama de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) del hidrato es: Intensidad relativa ° 2 T Espacio-d (%) 2.9 30.298 100 17.2 5.160 26 30.6 2.921 6 28.2 3.161 5 24.4 3.651 4 8.6 10.280 4 25.9 3.438 4

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Una sal cristalina de clorhidrato de 2-amino-2-(2-(4-octil-fenil)-etil)-propano-1 ,3-diol (FTY720), en donde la sal está en una forma cristalina (Forma I) caracterizada por un patrón de difracción en polvo de rayos-X con picos a aproximadamente 3.6, 7.1. 10.7, 12.5, 15.4 y 20.6 grados 2-theta.

2. Una sal cristalina de clorhidrato de 2-amino-2-(2-(4-octil-fenil)-etil)-propano-1 ,3-diol (FTY720), en donde la sal está en una forma cristalina (Forma II) caracterizada por un patrón de difracción en polvo de rayos-X con picos a aproximadamente 3.5, 6.9, 10.4, 14.6, 19.2, 20.3 y 20.9 grados 2-theta.

3. Una sal cristalina de clorhidrato de 2-amino-2-{2-(4-octil-fenil)-etil)-propano-1 ,3-diol (FTY720), en donde la sal está en una forma cristalina (Forma III) caracterizada por un patrón de difracción en polvo de rayos-X con picos a aproximadamente 3.5, 6.9, 10.3, 14.4, 18.9, 20.3, 20.7 y 24.2 grados 2-theta.

4. Una sal cristalina de clorhidrato de 2-amino-2-(2-(4-octil-fenil)-etil)-propano-1 ,3-diol (FTY720), en donde la sal está sustancialmente en la forma de un hidrato.

5. Una sal de acuerdo con la reivindicación 4, la cual comprende una forma cristalina caracterizada por un patrón de difracción en polvo de rayos-X con picos a aproximadamente 2.9. 17.2, 30.6, 28.2, 24.4. 8.6 y 25.9 grados 2-theta.

6. Una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual está en una forma cristalina sustancialmente pura.

7. U na sal de cualqui era de las reivindicaciones anteriores, para utilizarse en terapia.

8. U na sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para utilizarse en el tratamiento o en la prevención de rechazo de trasplante de órganos o tejidos, enfermedades autoinmunes, o condiciones inflamatorias .

9. U na composición farmacéutica, la cual comprende una sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable .

1 0. El uso de una sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de rechazo de trasplante de órganos o tejidos, enfermedades autoinmunes, o condiciones inflamatorias.

1 1 . U n método para el tratamiento o la prevención de rechazo de trasplante de órganos o tejidos , enfermedades autoi nmu nes, o condiciones i nflamatorias en un paciente, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

12. U n proceso para la producción de la sal cristalina de la reivindicación 1 , el cual comprende enfriar una sal cristali na de la reivindicación 2, o de la reivindicación 3, hasta una temperatura de menos de 40°C .

13. U n p roceso de acuerdo con la reivindicación 12, el cual comprende enfriar hasta una temperatura de menos de 1 0°C, por ejemplo, de menos de 8°C, por ejemplo, de 2°C a 8°C. RESU ME N La presente invención se refiere a formas cristalinas e hidratos de 2-ami no-2-[2-(4-alqu¡lo de 2 a 20 átomos de carbono-fenil)-eti l]-propano-1 ,3-diol, y al uso de los mismos, en particular en el tratamiento o en la prevención de diferentes condiciones autoinmunes.