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CN102209705A - 芬戈莫德盐酸盐的结晶形式 - Google Patents

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CN102209705A CN200980144998XA CN200980144998A CN102209705A CN 102209705 A CN102209705 A CN 102209705A CN 200980144998X A CN200980144998X A CN 200980144998XA CN 200980144998 A CN200980144998 A CN 200980144998A CN 102209705 A CN102209705 A CN 102209705A
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M·马兹
G·约尔丁
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Abstract

本发明涉及2-氨基-2-[2-(4-C2-20-烷基-苯基)乙基]丙-1，3-二醇的结晶形式和水合物及其用途，特别是在治疗或预防各种自身免疫性病症中的用途。

Description

芬戈莫德盐酸盐的结晶形式
本发明涉及化合物FTY720盐酸盐的结晶形式和水合物，以及其用途。
2-氨基-2-[2-(4-C2-20-烷基-苯基)乙基]丙-1，3-二醇化合物公开于EP-A-0627406中，其有关公开内容通过引用并入本文。基于所观察到的活性，已经发现该化合物可用作免疫抑制剂。因此，该化合物可用于治疗或预防各种自身免疫性病症，包括多发性硬化。该类型的具体化合物是FTY720(2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3-二醇；芬戈莫德(fingolimod))，其可以以游离碱或盐酸盐的形式获得。FTY720的结构如下所示：
Figure BDA0000060453570000011
本发明是部分基于这样的发现，即FTY720盐酸盐展现出多晶型。如本文给出的实施例示例，FTY720盐酸盐在室温以特定的结晶形式(在下文中为形式I)存在。结晶形式I在约40℃的转变温度向替代结晶形式(形式II)转变。而且，结晶形式II在约66℃的温度向第三结晶形式(形式III)转变。在约107℃的温度，FTY720盐酸盐形成具有较低晶序的相。
因此，本发明提供了FTY720盐酸盐的新结晶形式，包括其溶剂合物，尤其是水合物。
FYT720盐酸盐的结晶形式I的特征在于，X射线粉末衍射图在下述2-θ值中的至少2个值、优选至少4个值、更优选所有值处具有峰：3.6、7.1、10.7、12.5、15.4和20.6度2-θ。在所述2-θ值处的峰可以具有以下相对强度：3.6(强)、7.1(弱)、10.7(弱)、12.5(弱)、15.4(中)和20.6(中)。
在一个实施方案中，该结晶形式的特征在于，X射线粉末衍射图在下述2-θ值中的至少2个值、优选至少4个值、更优选所有值处具有峰：3.55、7.12、10.71、12.48、15.42和20.59度2-θ。在所述2-θ值处的峰可以具有以下相对强度：3.55(强)、7.12(弱)、10.71(弱)、12.48(弱)、15.42(中)和20.59(中)。
在具体实施方案中，该结晶形式的特征在于，X射线粉末衍射图基本上对应于图1所示。
FTY720盐酸盐的结晶(形式II)的特征在于，X射线粉末衍射图在下述2-θ值中的至少2个值、优选至少4个值、更优选所有值处具有峰：3.5、6.9、10.4、14.6、19.2、20.3和20.9度2-θ。在所述2-θ值处的峰可以具有以下相对强度：3.5(强)、6.9(弱)、10.4(弱)、14.6(弱)、19.2(弱)、20.3(弱)和20.9(弱)。
在一个实施方案中，该结晶形式的特征在于，X射线粉末衍射图在下述2-θ值中的至少2个值、优选至少4个值、更优选所有值处具有峰：3.47、6.92、10.38、14.58、19.20、20.34和20.86度2-θ。在所述2-θ值处的峰可以具有以下相对强度：3.47(强)、6.92(弱)、10.38(弱)、14.58(弱)、19.20(弱)、20.34(弱)和20.86(弱)。
在具体实施方案中，该结晶形式的特征在于，X射线粉末衍射图基本上对应于图2所示。
FTY720盐酸盐的结晶形式(形式III)的特征在于，X射线粉末衍射图在下述2-θ值中的至少2个值、优选至少4个值、更优选所有值处具有峰：3.5、6.9、10.3、14.4、18.9、20.3、20.7和24.2度2-θ。在所述2-θ值处的峰可以具有以下相对强度：3.5(强)、6.9(弱)、10.3(弱)、14.4(弱)、18.9(弱)、20.3(弱)、20.7(弱)和24.2(弱)。
在一个实施方案中，该结晶形式的特征在于，X射线粉末衍射图在下述2-θ值中的至少2个值、优选至少4个值、更优选所有值处具有峰：3.46、6.88、10.32、14.41、18.94、20.26、20.73和24.23度2-θ。在所述2-θ值处的峰可以具有以下相对强度：3.46(强)、6.88(弱)、10.32(弱)、14.41(弱)、18.94(弱)、20.26(弱)、20.73(弱)和24.23(弱)。
在具体实施方案中，该结晶形式的特征在于，X射线粉末衍射图基本上对应于图3所示。
此外，本发明提供了用于生产FTY720盐酸盐的结晶形式I的方法，所述方法包括将FTY720盐酸盐的结晶形式II或形式III冷却至低于40℃的温度。优选，所述方法包括冷却至30℃或更低、更优选20℃或更低、更优选10℃或更低的温度，例如8℃或更低，例如2至8℃，以便确保转变为结晶形式I。
已经发现，FTY720盐酸盐可以基本上以水合物的形式存在。在一个实施方案中，该水合物的特征在于，X射线粉末衍射图在约2.9、17.2、30.6、28.2、24.4、8.6和25.9度2-θ中的至少2个值、优选至少4个值、更优选所有值处具有峰。在所述2-θ值处的峰可以具有以下相对强度：2.9(强)、17.2(中)、30.6(弱)、28.2(弱)、24.4(弱)、8.6(弱)和25.9(弱)。在具体实施方案中，提供了FTY720盐酸盐的水合物，其特征在于，X射线粉末衍射图基本上对应于图4所示。
例如但不限于，FTY720盐酸盐的各种结晶形式和水合物可根据本文实施例中给出的操作获得。特别地，FYT720盐酸盐的各种多晶形式之间的互变可根据实施例中所述的操作、通过加热或冷却FTY720盐酸盐来实现。
有利的是，与FTY720的游离碱形式相比，本发明的各种结晶盐形式可具有一种或多种所需的性质。例如，特别在贮存和分配期间，本发明的结晶盐较游离碱而言具有更高的稳定性和更好的质量。此外，该盐在水中可具有高解离度，并且由此显著提高水溶性。由于该盐没有显示可测量的吸水或失水，所以它们也是有利的。
如本文实施例中示例，结晶形式可由X射线粉末衍射光谱的主峰表征。结晶形式在其热力学稳定性、在其物理参数方面、例如红外光谱学(IR)的吸收模式或差示扫描量热法(DSC)的相转变信号也不同。
在本发明的实施方案中，本发明的各种结晶盐形式为基本上纯的结晶形式。如本文所用的术语“基本上纯的”包括所提及的例如通过X射线粉末衍射、Raman光谱法或IR光谱法测量的大于90％、更优选95％、更优选96％、更优选97％、更优选98％、更优选99％多晶纯度的结晶形式。
还提供了本发明的结晶盐的药物制剂。本发明的药物制剂优选含有按制剂总重计0.01至20％重量、更优选0.1至10％、例如0.5至5％重量的所述盐。
该药物制剂可以是适用于口服施用、例如片剂或胶囊的形式的固体药物组合物。该组合物可以用常规方法制备，例如通过将本发明的盐与可药用载体或稀释剂混合。
在具体实施方案中，该制剂是包含本发明的盐和糖醇的固体药物组合物。这种类型的组合物在WO 2004/089341中公开，该申请的内容通过引用并入本文。在该出版物中公开的固体组合物特别适用于本发明的盐的口服施用。该组合物提供了全身施用该化合物的便利方式，没有注射用或口服用液体制剂的缺点并且具有良好的物理化学和贮存性质。特别地，本发明的组合物可以在组合物中化合物分布方面显示高的均匀性水平，并且显示高稳定性。因此，该组合物可以在高速自动化装置上生产，并且由此不需要手动包囊。
该糖醇可以用作稀释剂、载体、填充剂或膨胀剂(bulking agent)，其可适宜地为甘露醇、麦芽糖醇、肌醇、木糖醇或乳糖醇，优选基本上不吸湿的糖醇，例如甘露醇(D-甘露醇)。可以使用单一糖醇，或者两种或多种糖醇的混合物，例如甘露醇和木糖醇的混合物，例如1∶1至4.1比率的甘露醇和木糖醇的混合物。
在特别优选的实施方案中，糖醇由喷雾干燥的组合物例如具有高比表面积的甘露醇组合物制备。使用这类甘露醇组合物可有助于促进该化合物在组合物的甘露醇中的均匀分布。较高的表面积可通过提供由在每个颗粒上具有较小平均粒径和/或较粗糙表面的颗粒组成的糖醇、例如甘露醇制品来实现。已经发现，使用喷雾干燥的糖醇、例如甘露醇、例如平均粒径为300μm或更小，可改善由该组合物形成的片剂的可压性和硬度。
优选，糖醇制品、例如甘露醇的单点表面积为1-7m2/g，例如2-6m2/g或3-5m2/g。甘露醇制品可适当地具有100-300μm、例如150-250μm的平均粒径和0.4-0.6g/mL、例如0.45-0.55g/mL的堆密度。合适的高表面积甘露醇是Parteck M200，其可由E.Merck商购获得。
该组合物优选含有按组合物总重计75-99.99％重量的糖醇，更优选85-99.9％、例如90-99.5％重量的糖醇。
该组合物优选还包括润滑剂。适宜的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、棕榈酰硬脂酰甘油酯、硬脂酰富马酸钠、菜籽油(canola oil)、氢化植物油例如氢化蓖麻油(例如或
Figure BDA0000060453570000052
101)、矿物油、十二烷基硫酸钠、氧化镁、胶态二氧化硅、硅酮液、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸钠、滑石、泊洛沙姆或上述物质的任何混合物。优选，润滑剂包括硬脂酸镁、氢化蓖麻油或矿物油。作为润滑剂，胶态二氧化硅和聚乙二醇是次优选的。
该组合物优选含有按组合物总重计0.01至5％重量的润滑剂，更优选1至3％重量、例如约2％重量的润滑剂。
该组合物可包含一种或多种其它赋形剂，例如载体、粘合剂或稀释剂。特别地，该组合物可包含微晶纤维素(例如
Figure BDA0000060453570000053
)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉(例如玉米淀粉)或磷酸二钙，优选地，按组合物总重计，其含量为0.1至90％重量，例如1至30％重量。在使用粘合剂、例如微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素的情况下，优选地，按组合物总重计，该粘合剂包括1至8％、例如3至6％重量的量。粘合剂的使用增加了该制剂的颗粒强度，这对精细制粒而言是特别重要的。在需要高片剂硬度和/或更长崩解时间的情况下，特别优选微晶纤维素和甲基纤维素。在需要更快的崩解的情况下，优选羟丙基纤维素。适当时，例如除微晶纤维素之外，还可以加入木糖醇作为其它粘合剂，例如以高达20％重量的糖醇如木糖醇的量。
在一个实施方案中，该组合物还包含稳定剂、优选甘氨酸盐酸盐或碳酸氢钠。该稳定剂可以以例如0.1至30％、优选1至20％重量的量存在。
该组合物可以为粉末、颗粒或丸剂形式或单位剂量形式，例如片剂或胶囊。本发明的组合物非常适于包封到可口服施用的胶囊壳、特别是硬明胶壳中。
可选地，可以将该组合物压成片剂。所述片剂可任选地被包衣，例如用滑石粉或多糖(例如纤维素)或羟丙基甲基纤维素包衣。
在药物胶囊为单位剂量形式的情况下，每个单位剂量可例如包含约0.5至约10mg的本发明的盐。
如标准稳定性试验所表明，本发明的组合物可显示出良好的稳定性特征，例如具有长达1年、2年或3年甚至更长的贮存期限的稳定性。稳定性特征可以例如通过在特定温度例如20℃、40℃或60℃贮存特定时间后用HPLC分析测量分解产物来测定。
本发明的药物组合物可以通过标准方法制备，例如通过常规的混合、制粒、糖包衣、溶解或冷冻干燥方法制备。可使用的方法是本领域已知的，例如在L.Lachman等人“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”，第3版，1986，H Sucker等人，“Pharmazeutische Technologie”，Thieme，1991，Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis，第4版(Springer Veriag，1971)和“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第13版，(Mack Publ.，Co.，1970)或更新版本中所述的方法。
在一个实施方案中，该药物组合物通过包括以下的方法制备：
(a)将本发明的盐与糖醇混合；
(b)粉碎和/或制粒(a)中所得的混合物；以及
(c)将(b)中所得的经粉碎和/或制粒的混合物与润滑剂混合。
通过使用该方法，获得了一种具有高水平的含量和混合均匀性(即该盐在整个组合物中基本上均匀分布)、溶出时间和稳定性的制剂。
该盐在步骤(a)之前可任选地被微粉化和/或预先过筛，例如用400-500μm的筛网预先过筛，以便除去团块。混合步骤(a)可适当地包括在任何适合的搅拌器或混合器中将该盐与糖醇、例如甘露醇混合，混合例如100至400转。
该方法可通过将各组分干混合来进行。在该实施方案中，粉碎步骤(b)可适当地包括将(a)中获得的混合物通过筛网，所述筛网优选具有400至500μm的网目尺寸。方法步骤(a)可包括这样的步骤：首先将全部量的该盐与少量的糖醇、例如糖醇总重的5-25％重量混合，以便形成预混合物。随后将剩余量的糖醇加入到预混合物中。步骤(a)还可以包括向混合物中加入粘合剂溶液例如甲基纤维素和/或木糖醇例如水溶液的步骤。可选地，将该粘合剂加至干混合物中并在制粒步骤中加入水。
(b)中获得的粉碎的混合物可任选地在与润滑剂混合之前再混合一次。润滑剂例如硬脂酸镁优选在混合之前进行预先过筛，例如用800-900μm的筛网。
可选地，采用湿法制粒方法。在该实施方案中，优选将该盐首先与所需糖醇例如甘露醇干混合，然后将获得的糖醇/盐混合物与粘合剂例如羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素混合。然后加入水，并将该混合物制粒，例如使用自动化制粒机。然后将颗粒干燥并粉碎。
如果需要，在步骤(c)中可以将另外量的粘合剂加至步骤(b)中获得的混合物。
该方法可包括将(c)中获得的混合物压片或包封的其它步骤，例如使用自动化包封装置包封到硬明胶胶囊中。可以将胶囊进行着色或标记以便使其具有独特的外观和使它们可立即被识别。使用染料可以用来改善外观以及用来识别胶囊。适用在药学中的染料通常包括类胡萝卜素、氧化铁和叶绿素。优选，本发明的胶囊使用代码标记。
本发明的盐和多晶型可用于：
a)治疗和预防器官或组织移植物排斥，例如用于治疗心、肺、联合心肺、肝、肾、胰腺、皮肤或角膜移植物的接受者以及预防移植物抗宿主病，如有时在骨髓移植后发生的移植物抗宿主病；特别是治疗急性或慢性同种异体-和异种移植物排斥或用于产胰岛素细胞例如胰岛细胞的移植；和
b)治疗和预防自身免疫性疾病或炎性疾病，例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型和II型糖尿病以及与之相关的疾病、脉管炎、恶性贫血、干燥综合征(Sjoegren syndrome)、葡萄膜炎、银屑病、Graves眼病、斑秃等；过敏性疾病，例如过敏性哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎/结膜炎、过敏性接触性皮炎；任选的与异常性反应有关的炎症疾病，例如炎性肠病、局限性回肠炎或溃疡性结肠炎、内源性哮喘、炎性肺损伤、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、动脉粥样硬化、骨关节炎、刺激性接触性皮炎和湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介导疾病的皮肤表现、炎性眼病、角结膜炎、心肌炎或肝炎。
对于上述用途，所需的剂量当然取决于施用模式、待治疗的特定疾病和所期望的效果。通常，日剂量约0.1至约100mg/kg体重可以获得满意的效果。大型哺乳动物例如人的指定的日剂量范围为约0.5mg-2000mg，例如可以以分剂量方便地施用，至多每日四次，或者以缓释形式方便地施用。
该盐可以通过任何适当的途径施用，例如以片剂或胶囊的形式口服施用，局部施用或例如以静脉内形式肠胃外施用。可以根据常规方法、通过将所述化合物与可药用载体或稀释剂混合而制备包含本发明的盐和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物。用于口服施用的单位剂量形式包含例如约0.1mg至约500mg活性物质。
该盐可以以单一活性成分给药，或者与免疫调节疗法的其它药物或者其它抗炎药物一起施用，例如用于治疗或预防同种异体移植物急性或慢性排斥或者炎性疾病或自身免疫性疾病。例如，它们可以与下列药物联合应用：钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素A、环孢菌素G、FK-506、ABT-281、ASM 981；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、CCI779、ABT578或AP23573等；皮质类固醇类；环磷酰胺；咪唑硫嘌呤(azathioprene)；甲氨喋呤；其它S1P受体激动剂，例如FTY 720或其类似物；来氟米特或其类似物；咪唑立宾；霉酚酸；霉酚酸吗乙酯；15-去氧精肌菌素(15-deoxyspergualine)或其类似物；免疫抑制单克隆抗体，例如对抗白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD 11a/CD18、CD7、CD25、CD 27、B7、CD40、CD45、CD58、CD 137、ICOS、CD150(SLAM)、OX40、4-1BB或其配体，例如CD154；或其它免疫调节化合物，例如具有至少部分CTLA4细胞外结构域或其突变体的重组结合分子，例如与非CTLA4蛋白序列结合的至少部分CTLA4细胞外结构域或其突变体，例如CTLA4Ig(例如指定的ATCC 68629)或其突变体，例如LEA29Y，或其它粘附分子抑制剂，例如mAb或低分子量抑制剂，包括LFA-1拮抗剂、选择蛋白(Selectin)拮抗剂和VLA-4拮抗剂。
当该盐与其它免疫调节剂或抗炎剂联合施用时，联合施用的免疫调节剂或抗炎剂的剂量当然随所应用的联合药物的类型、待治疗的疾病等而变化。
因此本发明提供：
1.治疗或预防器官或组织移植排斥的方法，包括向个体施用治疗有效量的本发明的结晶盐。
2.治疗或预防自身免疫性疾病或炎性病症的方法，包括向个体施用治疗有效量的本发明的结晶盐。
3.本发明的结晶盐，其用作药物。
4.药物组合物，其包含本发明的结晶盐和可药用稀释剂或载体。
5.本发明的结晶盐在制备药物中、例如在如上公开的方法中的用途。
6.药物组合，其包含(a)本发明的结晶盐和(b)第二药物，所述第二药物适用于预防或治疗上述的病症。
7.如上定义的方法，该方法包括(a)本发明的结晶盐和(b)第二药物联合、例如同时或顺序施用，所述第二药物适用于预防或治疗上述的病症。
以下实施例示例了本发明。在实施例1-13中，提及化合物A、FTY720或FTY720盐酸盐应包括提及本发明的任何各种结晶盐形式。
实施例1
将微粉化的化合物A，例如2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3-二醇盐酸盐(FTY720)过筛，将116.7g过筛的化合物与9683.3g微晶纤维素试剂混合。使用30目筛将该混合物在Frewitt MGI装置(Key International Inc.USA)中粉碎。使用20目筛将硬脂酸镁过筛并将200g过筛的化合物与FTY720混合物混合以制备产物组合物。
然后，将该产物组合物在压片机上用7mm的模具压制，以形成120mg片剂，每片含有：
Figure BDA0000060453570000101
＊1mg游离形式的化合物A相当于1.12mg的FTY720。
实施例2
在另一个实施例中，重复实施例1的方法，不同的是用
Figure BDA0000060453570000102
(氢化蓖麻油)替代硬脂酸镁。
实施例3
化合物A、例如FTY720和微晶纤维素、例如Avicel PH 102各自分别用18目筛过筛。将1.9g过筛的FTY720与40g过筛的微晶纤维素试剂在混合器中于32rpm混合120转。然后将FTY720混合物通过35目筛过筛。
将过筛的FTY720混合物与另外的340.1g微晶纤维素、例如Avicel PH102和12g羟丙基纤维素一起加入到制粒机中。将该混合物混合3分钟。然后以100ml/分钟的速率加入水，并将该混合物制粒2分钟。将颗粒转移至盘式干燥器中，并在50℃干燥150分钟。
然后将混合物在Frewitt MGI装置中用35目筛粉碎。将硬脂酸镁过筛，并将6g过筛的化合物与FTY720混合物在32rpm混合90转，得到产物组合物，该组合物显示出S1P受体激动剂基本上均匀分布于混合物的微晶纤维素、例如Avicel PH 102。
然后，在H&K 400包封装置上将产物组合物填充到3号硬明胶壳内。向每粒胶囊加入120mg产物组合物。因此，每粒胶囊含有：
Figure BDA0000060453570000103
Figure BDA0000060453570000111
实施例4
在另一个实施例中，重复实施例3的方法，不同的是用
Figure BDA0000060453570000112
(氢化蓖麻油)代替硬脂酸镁。
实施例5
在另一个实施例中，重复实施例3的方法，不同的是用羟丙基甲基纤维素代替羟丙基纤维素。
实施例6a
将微粉化的化合物A、例如FTY720用400μm(40目)的筛网过筛。将58.35g过筛的化合物与4841.65g微晶纤维素、例如Avicel PH 102在25LBohle bin混合器中混合240混合转。然后将混合物在Frewitt MGI装置中用425μm目筛粉碎，并将粉碎的混合物再混合一次。将硬脂酸镁过筛，并将100g过筛的化合物与FTY720混合物混合，得到产物组合物，该组合物显示出S1P受体激动剂基本上均匀分布于整个混合物中。
然后在H&K 400包封装置上将该产物组合物填充到3号硬明胶壳内。向每粒胶囊中加入120mg产物组合物。因此，每粒胶囊含有：
Figure BDA0000060453570000113
实施例6b
在替代实施方案中，用实施例6a中所述的组分和用量制备胶囊剂，但是(在过筛前)首先将FTY720与14mg甘露醇混合。然后将该混合物如上所述过筛。然后将过筛的混合物与剩余的甘露醇混合并加入硬脂酸镁，然后再混合并填充到胶囊中。
实施例7和8
在另外的实施例中，如实施例6中所述制备胶囊，不同的是每种胶囊含有以下量的各组分：
Figure BDA0000060453570000121
实施例9-11
在另外的实施例中，如实施例6-8中所述制备胶囊，不同的是在所有情况下用
Figure BDA0000060453570000122
(氢化蓖麻油)替代硬脂酸镁。
实施例12和13
通过称重每种组分并在研钵中混合、然后填充到胶囊中，制备含有下述成分的胶囊：
Figure BDA0000060453570000123
实施例14：FTY720HCl的多晶型和水合物
使用PerkinElmer DSC-7和Pyris 1系统，记录差示扫描量热法(DSC)曲线。
DSC加热曲线显示，在约40℃、66℃和107℃有三个特征转变。在40℃的第一吸热峰之后是小的放热峰，这表明形式I的熔化，然后重结晶成形式II。形式II与形式III之间的第二转变为固体-固体转变。在107℃观察到第三转变。高于107℃时，X射线粉末图几乎消失，仅在2.9°处保持单强峰，表明高于此温度时形成具有较低晶序的相。热显微技术显示，高于107℃时的双折射，其仅在约230℃消失，这低于约260℃的分解发生的温度。
然后，进行可变温度XRPD以便研究在DSC中观察到的不同转变的性质。每个实验的加热速率为10K/min，且级时间为5min。使用ScintagX1衍射系统，用Cu Kα辐射在2°与35°(2θ)之间记录X射线粉末图。使用装备有温度和湿度控制单元的Scintag XDS 2000系统进行温度可变和湿度可变XRPD。
根据可变温度XRPD，FTY720 HCl可存在至少四种不同的结晶形式。高于107℃时实际上所有衍射峰消失，仅在2.9°有单强峰。这些发现与DSC结果一致。但是，在0℃看到的另一种结晶形式(形式IV)仅由XRPD观察到，并没有在DSC中出现。由于形式IV的X射线粉末图与形式I的X射线粉末图非常相似并且在DSC中没有观察到热事件，可以假定形式IV的晶体性质与形式I非常相似。
FTY720盐酸盐形式I的XRPD图如图1所示，具有下面给出的显著峰：
Figure BDA0000060453570000131
在具体的实施方案中，FTY720盐酸盐形式I的XRPD图是：
Figure BDA0000060453570000141
FTY720盐酸盐形式II的XRPD图示于图2，具有下面给出的显著峰：
在具体的实施方案中，FTY720盐酸盐形式II的XRPD图是：
Figure BDA0000060453570000143
FTY720盐酸盐形式III的XRPD图示于图3，具有下面给出的显著峰：
Figure BDA0000060453570000151
在具体的实施方案中，FTY720盐酸盐形式III的XRPD图是：
Figure BDA0000060453570000152
每次2θ角归属中存在一些约±0.2°的误差范围。
使用Dynamic Vapor System(DVS-1)测量吸附/解吸等温线。在25℃与40℃进行测量。
在25℃记录的水解吸等温线显示，在90％与60％相对湿度(r.h.)之间有几乎恒定的水含量，为5.2-5.9％。这表明水合物的形成(单水合物的理论水含量为4.98％)。在40℃记录的水吸附等温线显示在80％r.h.已经有第一次显著的水吸收，而在25℃记录的等温线显示在90％r.h.有第一次吸收。在60℃和75％r.h.贮存1个月和在80℃和75％r.h.贮存1个月的形式I的样品显示转化为水含量为10.2-10.6％的水合物形式，这与两摩尔水的水含量计算值9.48％接近)。
该水合物的XRPD图示于图4，具有下面给出的显著峰：
在具体的实施方案中，水合物的XRPD图是：
Figure BDA0000060453570000162

Claims (13)

1.2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-丙-1，3-二醇(FTY720)的结晶盐酸盐，其中所述盐为结晶形式(形式I)，特征在于：X射线粉末衍射图在约3.6、7.1、10.7、12.5、15.4和20.6度2-θ处有峰。
2.2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-丙-1，3-二醇(FTY720)的结晶盐酸盐，其中所述盐为结晶形式(形式II)，特征在于：X射线粉末衍射图在约3.5、6.9、10.4、14.6、19.2、20.3和20.9度2-θ处有峰。
3.2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-丙-1，3-二醇(FTY720)的结晶盐酸盐，其中所述盐为结晶形式(形式III)，特征在于：X射线粉末衍射图在约3.5、6.9、10.3、14.4、18.9、20.3、20.7和24.2度2-θ处有峰。
4.2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)丙-1，3-二醇(FTY720)的结晶盐酸盐，其中所述盐基本上为水合物的形式。
5.根据权利要求4的盐，其包括结晶形式，特征在于：X射线粉末衍射图在约2.9、17.2、30.6、28.2、24.4、8.6和25.9度2-θ处有峰。
6.根据前述权利要求中任一项的盐，其为基本上纯的结晶形式。
7.根据前述权利要求中任一项的盐，其用于治疗。
8.根据权利要求1-6中任一项的盐，其用于治疗或预防器官或组织移植物排斥、自身免疫性疾病或炎性病症。
9.药物组合物，其包含根据权利要求1-6中任一项的盐和可药用载体或赋形剂。
10.根据权利要求1-6中任一项的盐在制备用于治疗或预防器官或组织移植物排斥、自身免疫性疾病或炎性病症的药物中的用途。
11.用于治疗或预防患者中的器官或组织移植物排斥、自身免疫性疾病或炎性病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1-6中任一项的盐。
12.用于生产权利要求1的结晶盐的方法，所述方法包括将权利要求2或3的结晶盐冷却至低于40℃的温度。
13.根据权利要求12的方法，其包括冷却至低于10℃、例如低于8℃、例如2-8℃的温度。
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