RU2627691C1 - Кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе - Google Patents
Кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2627691C1 RU2627691C1 RU2016127214A RU2016127214A RU2627691C1 RU 2627691 C1 RU2627691 C1 RU 2627691C1 RU 2016127214 A RU2016127214 A RU 2016127214A RU 2016127214 A RU2016127214 A RU 2016127214A RU 2627691 C1 RU2627691 C1 RU 2627691C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- crystalline
- hydrochloride
- octylphenyl
- amino
- propane
- Prior art date
Links
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 81
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- SWZTYAVBMYWFGS-UHFFFAOYSA-N fingolimod hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 SWZTYAVBMYWFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 124
- 229960004967 fingolimod hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 48
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 9
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 29
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 abstract description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 abstract description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 abstract description 3
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical class OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSRGXAZAZNRXHB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-octylphenyl)pentane-1,3-diol hydrochloride Chemical compound Cl.C(CCCCCCC)C1=CC=C(C=C1)CCC(CCO)O PSRGXAZAZNRXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C215/34—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton and at least one hydroxy group bound to another carbon atom of the carbon skeleton
- C07C215/36—1-Aryl-2-amino-1,3-propane diols
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новой кристаллической η-модификации гидрохлорида 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диола (гидрохлорида финголимода), способу ее получения и к применению. Указанная кристаллическая η-модификация может быть использована для получения фармацевтической композиции в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза. Кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида характеризуется следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %) 25,199 - 100,00%; 12,569 - 4,46%; 8,362 - 8,20%; 7,171 - 3,10%; 6,705 - 1,11%; 5,841 - 5,94%; 4,985 - 2,63%; 4,572 - 4,96%; 4,341 - 9,98%; 4,176 - 8,11%; 4,073 - 4,77%; 3,867 - 4,27%; 3,776 - 2,14%; 3,581 - 3,02%; 3,393 - 3,34%; 3,185 - 1,07%; 3,069 - 2,65%; 3,005 - 1,17%; 2,991 - 1,13%; 2,842 - 1,25%; 2,802 - 1,56%, а также совокупностью эндотермических эффектов на кривой ДСК при температурах (40,7±0,5)°C; (107,6±0,5)°C; (261,5±0,5)°C. Способ получения кристаллической η-модификации гидрохлорида 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диола заключается в том, что водный раствор финголимода гидрохлорида с концентрацией 0,5-8,0 мас. %, при 25-100°C, подкисленный соляной кислотой до рН=(5-2), замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке. Желательно осуществлять сублимационную сушку замороженного раствора финголимода гидрохлорида при температурах: на конденсаторе (-43…-75)°C; на продукте (-196…+50)°C и остаточном давлении в камере (9-3)×10-2 Торр в течение 22-26 ч. Способ позволяет получить устойчивую кристаллическую модификацию в чистом виде, представляющую собой порошок белого или почти белого цвета, без запаха, растворимый в воде, легко растворимый в низкомолекулярных спиртах, диметилсульфоксиде, практически не растворимый в ацетонитриле. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 6 ил., 4 табл., 4 пр.
Description
Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диола (финголимод - международное непатентованное название) гидрохлорида, названной нами η-модификацией, способа ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза.
Известны производные 2-амино-1,3-пропандиол соединений и их фармацевтически приемлемые соли в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции для лечения множественной миеломы (US 5604229 А от 18.02.1997 г.; RU 2529474 С2 от 27.09.2014 г; WO 2004/089341 А1 от 21.10.2004 г.; WO 2000/027798 А1 от 18.05.2000 г.; WO 2015/107548 А1 от 23.074.2015 г.; WO 2012/041405 А1 от 5.04.2012 г. и др.).
Однако в данных патентах синтезируемые вещества не охарактеризованы на предмет их принадлежности к той или иной полиморфной модификации.
Известны кристаллические модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диола в виде свободного основания, солей с различными кислотами, гидратов, сольватов с органическими растворителями, а также полиморфные формы этих солей, их сольваты и гидраты, и их смеси (WO 2010/055027 А2 от 20.05.2010 г.; WO 2011/009634 А2 от 27.01.2011 г.; WO 2012/146980 А2 от 1.11.2012 г.; US 2013/0102682 А1 от 25.04.2013 г;. ЕА 2012/91096 А1 от 30.04.2013 г.; US 2014/0235895 А1 от 21.08.2014 г.; WO 2014/111836 А1 от 24.07.2014 г.; WO 2014/136047 А2 от 12.09.2014 г.; WO 2014/036865 А1 от 13.03.2014 г.; RU 2543621 С2 от 10.03.2015 г. и др.).
Однако все эти формы отличаются от заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида химическим составом - отсутствием или наличием в химической формуле гидратных, сольватных молекул, или наличием других, не гидрохлоридных анионов кислот.
Известны кристаллические и аморфные модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида: Форма «дейтерированная» и Форма «аморфная» (WO 2009/061374 А2 от 14.05.2009 г.; WO 2012/146980 А1 от 1.11.2012 г. и др.).
Однако при синтезе этих модификаций использовали дейтерированные исходные вещества или дополнительные вещества - фармацевтически приемлемые носители, такие как поливинилпирролидон (повидон или PVP), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза или НРМС) или гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), которые позволяют собственно «аморфизировать» получаемую смесь.
Наиболее близкими к заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида являются кристаллические полиморфные модификации финголимода гидрохлорида: Форма «I», Форма «II», Форма «III», Форма «IV», Форма «α», Форма «β», Форма «μ», Форма «А», Форма «В» и Форма «Y» (WO 2010/055028 А2 от 20.05.2010 г.; WO 2012/089238 А1 от 5.04.2012 г.; WO 2012/041358 А1 от 5.04.2012 г.; WO 2012/070059 А1 от 31.05.2012 г.; WO 2014/111836 А1 от 27.07.2014 г.; WO 2011/009634 А2 от 27.01.2011 г.; WO 2014/136047 А2 от 12.09.2014 г. и др.).
Известные кристаллические модификации финголимода гидрохлорида характеризуются физико-химическими методами анализа, такими как ядерным магнитным резонансом (ЯМР) - совокупностью химических сдвигов (м.д.), высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) - временами удерживания (мин) и чистотой исследуемого вещества (%), методом рентгенофазового анализа (РФА) - наборами углов (2θ, град.), межплоскостных расстояний 
и их интенсивностью (I, имп./мин; Iотн.,=Ii/Imax×100, %) или непосредственно рентгенограммами (получение дифрактограмм авторы вышеприведенных патентов проводили на Cu Kα-излучении), термоаналитическими исследованиями - кривыми дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) - температурами тепловых эффектов, и другими.
Сходство заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида с известными кристаллическими модификациями финголимода гидрохлорида заключается в идентичности их химических составов.
Отличие заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида от известных кристаллических модификаций финголимода гидрохлорида заключается в различии их дифрактограмм рентгенофазового анализа (РФА): определенного набора углов 2θ (град.) - межплоскостных расстояний и их интенсивностью (Iотн., %=Ii/Imax×100, %), а также кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) - совокупностью трех эндотермических эффектов при определенных температурах.
Известные кристаллические модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида представляют собой порошки белого или почти белого цвета, без запаха, растворимые в воде, легко растворимые в низкомолекулярных спиртах, диметилсульфоксиде, практически не растворимые в ацетонитриле.
Наиболее близким по технической сущности является способ получения известной модификации Формы «В» 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, заключающийся в том, что раствор, полученный растворением смеси полиморфных Форм «А» и «В» в растворителе (в качестве подходящих растворителей используют предпочтительно воду, спирты или смеси спирт: вода), замораживают в тонкой пленке в колбе с использованием жидкого азота (Tкип.=-196°C) и подвергают лиофильной сушке (сублимационной сушке) при температуре на конденсаторе (-53…-105)°C и остаточном давлении 15 мТорр (2 Па). Скорость замораживания раствора финголимода, а также температуру на продукте авторы в материалах патента не указали (WO 2011/009634 А2 от 27.01.2011 г.).
Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида от способа получения известных кристаллических модификаций финголимода гидрохлорида состоит в том, что водный раствор финголимода с концентрацией (0,5-8,0) мас. %, при (25-100)°C, подкисленный соляной кислотой до pH=(5-2), замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.
Отличие заявляемой фармацевтической композиции на основе 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза (Регистр Лекарственных Средств России - Инструкция применения препарата Гилениа®, Несклер®, Финголимода гидрохлорид®) состоит в том, что в качестве действующего вещества используют терапевтически эффективное количество новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида.
Целью изобретения является получение новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, разработка способа ее получения и применение ее в фармацевтической композиции в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза.
Поставленная цель достигнута настоящим изобретением, а именно получением новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %=Ii/Imax×100, %): 25,199 - 100,00%; 12,569 - 4,46%; 8,362 - 8,20%; 7,171 - 3,10%; 6,705 - 1,11%; 5,841 - 5,94%; 4,985 - 2,63%; 4,572 - 4,96%; 4,341 - 9,98%; 4,176 - 8,11%; 4,073 - 4,77%; 3,867 - 4,27%; 3,776 - 2,14%; 3,581 - 3,02%; 3,393 - 3,34%; 3,185 - 1,07%; 3,069 - 2,65%; 3,005 - 1,17%; 2,991 - 1,13%; 2,842 - 1,25%; 2,802 - 1,56% и совокупностью трех эндотермических эффектов на кривой ДСК при температурах: (40,7±0,5)°C; (107,6±0,5)°C; (261,5±0,5)°C.
Поставленная цель достигнута также разработкой способа получения новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, который состоит в том, что водный раствор финголимода гидрохлорида с концентрацией (0,5-8,0) мас. %, при (25-100)°C, подкисленный соляной кислотой до pH=(5-2), замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.
Кроме того, поставленная цель достигнута применением новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида для приготовления фармацевтической композиции в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза. Указанная композиция содержит кристаллическую η-модификацию 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида в терапевтически эффективном количестве и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.
Из патентной и научно-технической литературы не известна кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, способ ее получения и применение ее в фармацевтической композиции в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза.
Нами обнаружена новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, характеризующаяся определенным набором дифракционных максимумов и их интенсивностью (Iотн., %), а также совокупностью трех эндотермических эффектов при определенных температурах на кривой ДСК, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза.
Заявляемая новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида представляет собой порошок белого или почти белого цвета, без запаха, растворимый в воде, легко растворимый в низкомолекулярных спиртах, диметилсульфоксиде, практически не растворимый в ацетонитриле.
Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и рисунки.
Таблица 1. Углы 2θ, град., межплоскостные расстояния и их интенсивности (Iотн., %) известных модификаций финголимода гидрохлорида по литературным данным.
Таблица 2. Температуры тепловых эндотермических эффектов известных модификаций финголимода гидрохлорида по литературным данным.
Таблица 3. Углы 2θ, град., межплоскостные расстояния и их интенсивности (Iотн., %) исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ).
Таблица 4. Углы 2θ, межплоскостные расстояния и их интенсивности (Iотн., %) новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида.
Рис. 1. ЯМР 1Н - спектр исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ).
Рис. 2. ЯМР 1Н - спектр новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида.
Рис. 3. Дифрактограмма исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ).
Рис. 4. Типичная дифрактограмма новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида.
Рис. 5. Кривая дифференциальной сканирующей калориметрии исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ).
Рис. 6. Типичная кривая дифференциальной сканирующей калориметрии новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида.
Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.
Первоначально, методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР 1Н) и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) была установлена идентичность химических формул исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ) и новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида.
Определение химических сдвигов исходного финголимода гидрохлорида и полученного из него вещества было проведено в его насыщенном растворе в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-D6) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIAN" (США). Полученные данные приведены на рис. 1 и 2 соответственно. Сравнение результатов, представленных на рис. 1 (исходный финголимода гидрохлорид), с данными, приведенными на рис. 2 [новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида], показывает, что ЯМР 1Н - спектры исходного и полученного из него вещества практически идентичны, т.е. полученное вещество является 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлоридом.
Хроматографическую подвижность исходного финголимода гидрохлорида и полученного из него вещества определяли методом ВЭЖХ на хроматографе Shimadzu LC - 20А с детектором SPD-M20A и с колонкой длиной 50 мм, сорбентом ZORBAX С8 с детектированием при длине волны 215,4 нм. В качестве подвижной фазы использовали ацетонитрил и буферный раствор с pH=2,8 (0,1 М NaClO4), температура колонки была равна 30°C, а скорость потока - 1,5 мл/мин. Объем испытуемой пробы составил 6 мкл с концентрацией 1,0 мг/мл. Оказалось, что хроматограммы исходного финголимода гидрохлорида и новой, не известной ранее, кристаллической η модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида содержат по одному пику основного компонента с характерными временами удерживания 9,790 мин и 9,805 мин соответственно. Эти величины времен удерживания, в пределах ошибки определения, практически одинаковы. Чистота исследованных образцов, определенных методом ВЭЖХ, составили 99,80% (99,43% согласно Сертификату Анализа) (исходное вещество) и 99,68% (новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация).
Проведенные методом ВЭЖХ эксперименты свидетельствуют о том, что при получении новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил) пропан-1,3-диол гидрохлорида из исходного финголимода гидрохлорида разложения вещества не происходит.
Таким образом, экспериментальные результаты ядерного магнитного резонанса (ЯМР 1H) и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) однозначно свидетельствуют о том, что полученное из исходного финголимода гидрохлорида вещество является 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил) пропан-1,3-диол гидрохлоридом.
Для подтверждения того, что полученное из исходного финголимода гидрохлорида вещество является новой, не известной ранее, кристаллической η-модификацией 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил) пропан-1,3-диол гидрохлорида, были проведены рентгенофазовый анализ (РФА) и термоаналитические исследования.
Рентгенофазовый анализ (РФА) исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ) и полученного из нее вещества проводили на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на CuKα излучении 
. Полученные данные РФА для финголимода гидрохлорида, который использовали в качестве исходного вещества, приведены в табл. 3 и на рис. 3. Результаты рентгенофазового анализа порошка, полученного из исходного финголимода гидрохлорида, представлены в табл. 4 и на рис. 4. Сравнение полученных данных, представленных в табл. 4, табл. 1, табл. 3 а также на рис. 4 и рис. 3, свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой, не известной ранее, кристаллической η-модификацией 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида.
Таким образом, экспериментальные результаты рентгенофазового анализа однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой, не известной ранее, кристаллической η-модификацией 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида. Она характеризуется отличной от исходного финголимода гидрохлорида и других кристаллических модификаций финголимода гидрохлорида совокупностью межплоскостных расстояний и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 25,199 - 100,00%; 12,569 - 4,46%; 8,362 - 8,20%; 7,171 - 3,10%; 6,705 - 1,11%; 5,841 - 5,94%; 4,985 - 2,63%; 4,572 - 4,96%; 4,341 - 9,98%; 4,176 - 8,11%; 4,073 - 4,77%; 3,867 - 4,27%; 3,776 - 2,14%; 3,581 - 3,02%; 3,393 - 3,34%; 3,185 - 1,07%; 3,069 - 2,65%; 3,005 - 1,17%; 2,991 -1,13%; 2,842 - 1,25%; 2,802 - 1,56%.
Термоаналитические исследования исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ) и полученной из нее новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида проводили на термоанализаторе DSC 204 F1 Poenix (NETZSCH) в токе аргона при повышении температуры 10 град/мин. В качестве держателей образцов использовали алюминиевые кюветы. Навеска пробы составляла (3,5-5,2) мг. Полученные данные приведены на рис. 5 и рис. 6 соответственно. Видно, что на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии исходного финголимода гидрохлорида (рис. 5) присутствуют четыре эндотермических эффекта с максимумами при (41,9±0,5)°C; (66,8±0,5)°C; (111,5±0,5)°C; (266,6±0,5)°C, а на кривой ДСК новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида присутствуют только три эндотермических эффекта при температурах: (40,7±0,5)°C; (107,6±0,5)°C; (261,5±0,5)°C.
Таким образом, проведенные термоаналитические эксперименты показали, что новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида характеризуется отличной от исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ) и других модификаций финголимода гидрохлорида (табл. 2) совокупностью трех эндотермических эффектов на кривой ДСК при температурах: (40,7±0,5)°C; (107,6±0,5)°C; (261,5±0,5)°C. Отметим, что по результатам термоаналитических исследований исходный финголимода гидрохлорид очень близок по термическим свойствам к полиморфной модификации Форма «β» (см. рис. 5 и табл. 2).
Приведенные экспериментальные данные рентгенофазового анализа и термоаналитических исследований однозначно свидетельствуют о том, что полученная новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида характеризуется отличной от других кристаллических модификаций финголимода гидрохлорида совокупностью межплоскостных расстояний и соответствующих им интенсивностей, а также совокупностью трех эндотермических эффектов на кривой ДСК при определенных температурах.
Способ получения новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, заключается в том, что водный раствор финголимода гидрохлорида с концентрацией (0,5-8,0) мас. %, при (25-100)°C, подкисленный соляной кислотой до pH=(5-2), замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.
Сублимационная сушка замороженного раствора финголимода гидрохлорида необходима для получения новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида. Предпочтительным режимом сублимационной сушки является процесс, который проводят при температурах: на конденсаторе -43°C…-75°C; на продукте -196…+50°C и остаточном давлении в камере (9-3)×10-2 Торр в течение 22-26 ч.
Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида от способа получения известной кристаллической формы финголимода гидрохлорида состоит в том, что водный раствор финголимода гидрохлорида с концентрацией (0,5-8,0) мас. %, при (25-100)°C, подкисленный соляной кислотой до pH=(5-2), замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.
Предложенный способ получения, заключающийся в том, что водный раствор финголимода гидрохлорида с концентрацией (0,5-8,0) мас. %, при (25-100)°C, подкисленный соляной кислотой до pH=(5-2), замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке, позволяет получить новую, не известную ранее, кристаллическую η| - модификацию 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил) пропан-1,3-диол гидрохлорида.
Отметим, что изменение условий получения новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, а именно, изменение концентрации водного раствора финголимода гидрохлорида [уменьшение или увеличение вне указанного диапазона (0,5-8,0) мас. %], уменьшение или увеличение температуры водного раствора финголимода гидрохлорида [вне указанного диапазона (25-100)°C], уменьшение или увеличение pH раствора финголимода гидрохлорида [вне указанного диапазона (5-2)], уменьшение скорости замораживания раствора финголимода гидрохлорида ниже 60 град./мин, а также изменение параметров сублимационной сушки, либо удорожает процесс получения новой, не известной ранее η-модификации, либо не позволяет ее получить в чистом виде, без известных из литературных источников модификаций финголимода гидрохлорида.
Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.
Пример 1. 300 мл 8,0 мас. % раствора финголимода гидрохлорида в воде при 100°C, подкисленного до pH=2 соляной кислотой, приготовленного из исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ), воды очищенной по ФС 42-2619-97 и соляной кислоты марки «ХЧ» ГОСТ 3118-77, замораживают со скоростью 60 град./мин вливанием сразу всего объема раствора в предварительно наполненный жидким азотом (Ткип=-196°C), но не охлажденный предварительно поддон из нержавеющей стали. Замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -71°C…-75°C; на продукте -196°C…+30°C и остаточном давлении в камере (9-5)⋅10-2 Торр в течение 22 ч. Выход продукта сублимационной сушки - порошка практически белого цвета составил 23,40 г (97,5 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 4, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, представленными в табл. 4. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичной кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на рис. 6 и совпадающей, в пределах ошибки определения, с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической η-модификацией 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида. Кривая ДСК характеризуется совокупностью трех эндотермических эффектов при температурах: (40,6±0,5)°C; (107,7±0,5)°C; (261,3±0,5)°C. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации составляет 99,71%.
Пример 2. 300 мл 0,50 мас. % раствора финголимода гидрохлорида в воде при 25°C, подкисленного до pH=5 соляной кислотой, приготовленного из исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ), воды очищенной по ФС 42-2619-97 и соляной кислоты марки «ХЧ» ГОСТ 3118-77, замораживают со скоростью (2-3)×102 град./мин вливанием раствора небольшими порциями в предварительно охлажденный и наполненный жидким азотом (Ткип=-196°C) поддон из нержавеющей стали. Замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -52°C…-56°C; на продукте -196°C…+30°C и остаточном давлении в камере (7-4)⋅10-2 Торр в течение 26 ч. Выход продукта сублимационной сушки - порошка почти белого цвета составил 1,44 г (96,0 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 4, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, представленными в табл. 4. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичной кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на рис. 6 и совпадающей, в пределах ошибки определения, с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической η-модификацией 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида. Кривая ДСК характеризуется совокупностью трех эндотермических эффектов при температурах: (40,8±0,5)°C; (107,5±0,5)°C; (261,7±0,5)°C. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации составляет 99,65%.
Пример 3. 150 мл 2,0 мас. % раствора финголимода гидрохлорида в воде при 50°C, подкисленного до pH=3 соляной кислотой, приготовленного из исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ), воды очищенной по ФС 42-2619-97 и соляной кислоты марки «ХЧ» ГОСТ 3118-77, замораживают со скоростью примерно 103 град./мин распылением раствора пневматической форсункой при избыточном давлении 0,5 кг/см2 в реактор, наполненный жидким азотом (Ткип=-196°C). Замороженный раствор в виде микрогранул переносят в поддон из нержавеющей стали и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -43°C…-48°C; на продукте -196°C…+50°C, и остаточном давлении в камере (6-3)⋅10-2 Торр в течение 24 ч. Выход продукта сублимационной сушки - порошка практически белого цвета составил 2,82 г (94,0 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 4, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, представленными в табл. 4. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичной кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на рис. 6 и совпадающей, в пределах ошибки определения, с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида. Кривая ДСК характеризуется совокупностью трех эндотермических эффектов при температурах: (40,7±0,5)°C; (107,6±0,5)°C; (261,5±0,5)°C. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации составляет 99,68%.
Пример 4. Фармацевтическая композиция. Для приготовления 5,00 г композиции, включающей в качестве действующего вещества новую, не известную ранее, кристаллическую η-модификацию финголимода гидрохлорида и вспомогательные вещества в соотношении (мас. %):
Активное вещество в пересчете на
| финголимод основание | 1,04 |
| маннитол | 96,96 |
| магний стеарат | 2,00 |
0,0585 г порошка новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида (0,0522 г в пересчете на финголимод основание) смешивают в течение 10 минут в керамической ступке с вспомогательными веществами: 4,8415 г маннитолом (по фармакопее США и Европейской фармакопее) и 0,1000 г магния стеарата (по ТУ 6-09-16-1533-90). Полученную смесь подвергали физико-химическим и биологическим методам анализа. По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, представленными в табл. 4.
Аналогичным способом и идентичным по составу была приготовлена композиция на основе исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ). По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ), представленными в табл. 3.
Известно из литературных источников [https://ru.wikipedia.org/wiki/Биодоступность], что одной из важнейших характеристик лекарственных средств является их биологическая доступность - способность препарата усваиваться в живом организме. Обычно биодоступность определяют по количеству лекарственного вещества в крови, то есть величине введенной дозы неизмененного лекарства, которая достигла системного кровообращения и которая является одной из важнейших фармакокинетических характеристик лекарственного средства.
Поэтому биологические эксперименты проводили по определению времени появления финголимода основания в крови методом in vivo при пероральном введении композиции с последующим забором плазмы из ушной раковины на кроликах-самцах массой 2,0-2,5 кг. Для получения надежных результатов в параллельных сериях опытов использовали не менее 5 кроликов. Во всех случаях количество вводимого в животное действующего вещества составляло 20,0 мг смеси (2,34 мг финголимода гидрохлорида или 2,09 мг финголимода основания). Оказалось, что для композиции, содержащей новую, не известную ранее, кристаллическую η-модификацию 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, время появления препарата в крови кроликов равно 13±3 мин, а для известной композиции, содержащей в качестве действующего вещества исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ) - 27±3 мин. Т.е. композиция, содержащая новую, не известную ранее, кристаллическую η-модификацию 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, отличается повышенной биологической доступностью по сравнению с композицией, содержащей в качестве действующего вещества исходный финголимода гидрохлорид.
Таким образом, нами обнаружена новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза.
Полученная новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида характеризуется отличным от исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ) и известных кристаллических модификаций финголимода гидрохлорида набором межплоскостных расстояний и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 25,199 - 100,00%; 12,569 - 4,46%; 8,362 - 8,20%; 7,171 - 3,10%; 6,705 - 1,11%; 5,841 - 5,94%; 4,985 - 2,63%; 4,572 - 4,96%; 4,341 - 9,98%; 4,176 - 8,11%; 4,073 - 4,77%; 3,867 - 4,27%; 3,776 - 2,14%; 3,581 - 3,02%; 3,393 - 3,34%; 3,185 - 1,07%; 3,069 - 2,65%; 3,005 - 1,17%; 2,991 - 1,13%; 2,842 - 1,25%; 2,802 - 1,56% и совокупностью трех эндотермических эффектов на кривой ДСК при температурах: (40,7±0,5)°C; (107,6±0,5)°C; (261,5±0,5)°C.
Кроме того, новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида отличается повышенной биологической доступностью в составе фармацевтической композиции по сравнению с действием исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ).
Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза являются новыми и удовлетворяют критериям «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».
Claims (4)
1. Кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, характеризующаяся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %) 25,199 - 100,00%; 12,569 - 4,46%; 8,362 - 8,20%; 7,171 - 3,10%; 6,705 - 1,11%; 5,841 - 5,94%; 4,985 - 2,63%; 4,572 - 4,96%; 4,341 - 9,98%; 4,176 - 8,11%; 4,073 - 4,77%; 3,867 - 4,27%; 3,776 - 2,14%; 3,581 - 3,02%; 3,393 - 3,34%; 3,185 - 1,07%; 3,069 - 2,65%; 3,005 - 1,17%; 2,991 - 1,13%; 2,842 - 1,25%; 2,802 - 1,56% и совокупностью эндотермических эффектов на кривой ДСК при температурах (40,7±0,5)°C; (107,6±0,5)°C; (261,5±0,5)°C.
2. Способ получения кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида по п. 1, характеризующийся тем, что водный раствор финголимода гидрохлорида с концентрацией 0,5-8,0 мас. %, при 25-100°C, подкисленный соляной кислотой до рН=(5-2), замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.
3. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что сублимационную сушку замороженного раствора финголимода гидрохлорида проводят при температурах: на конденсаторе (-43…-75)°C; на продукте (-196…+50)°C и остаточном давлении в камере (9-3)×10-2 Торр в течение 22-26 ч.
4. Применение кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида по п. 1 для приготовления фармацевтической композиции в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016127214A RU2627691C1 (ru) | 2016-07-06 | 2016-07-06 | Кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016127214A RU2627691C1 (ru) | 2016-07-06 | 2016-07-06 | Кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2627691C1 true RU2627691C1 (ru) | 2017-08-10 |
Family
ID=59641666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016127214A RU2627691C1 (ru) | 2016-07-06 | 2016-07-06 | Кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2627691C1 (ru) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010055028A2 (en) * | 2008-11-11 | 2010-05-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2011009634A2 (en) * | 2009-07-24 | 2011-01-27 | Ratiopharm Gmbh | Process for producing fingolimod salts |
| WO2012089238A1 (en) * | 2010-12-28 | 2012-07-05 | Synthon Bv | Process for making fingolimod hydrochloride crystals |
| WO2014136047A2 (en) * | 2013-03-05 | 2014-09-12 | Biocon Limited | A process for the preparation of 2-amino-1,3-propane diol compounds and salts thereof |
| RU2543621C2 (ru) * | 2008-11-11 | 2015-03-10 | Новартис Аг | Соли финголимода |
-
2016
- 2016-07-06 RU RU2016127214A patent/RU2627691C1/ru active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010055028A2 (en) * | 2008-11-11 | 2010-05-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
| RU2543621C2 (ru) * | 2008-11-11 | 2015-03-10 | Новартис Аг | Соли финголимода |
| RU2549899C2 (ru) * | 2008-11-11 | 2015-05-10 | Новартис Аг | Кристаллические формы гидрохлорида финголимода |
| WO2011009634A2 (en) * | 2009-07-24 | 2011-01-27 | Ratiopharm Gmbh | Process for producing fingolimod salts |
| WO2012089238A1 (en) * | 2010-12-28 | 2012-07-05 | Synthon Bv | Process for making fingolimod hydrochloride crystals |
| WO2014136047A2 (en) * | 2013-03-05 | 2014-09-12 | Biocon Limited | A process for the preparation of 2-amino-1,3-propane diol compounds and salts thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| & RU 2015139293. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6211072B2 (ja) | ダサチニブと、選択された共結晶形成剤とを含んでなる多成分結晶 | |
| JP5536753B2 (ja) | ベンダムスチン塩酸塩の新規固体形態 | |
| ES2980121T3 (es) | Formas cristalinas de Daprodustat (GSK1278863), un inhibidor peroral de prolil hidroxilasa de factor inducible por hipoxia (HIF-PHI) para el tratamiento de la anemia, y sus métodos de preparación | |
| JP6370377B2 (ja) | 非晶質形態のダサチニブの塩 | |
| KR102442536B1 (ko) | 리나글립틴 결정형 및 이의 제조방법 | |
| KR20190093651A (ko) | ((5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐)아미노)아세트산의 신규한 결정질 형태 및 이의 제조 방법 | |
| JP6501773B2 (ja) | 結晶形態のダサチニブの塩 | |
| EP3243824A1 (en) | Solid forms of ibrutinib free base | |
| US10738071B2 (en) | Polymorphic forms of sofosbuvir | |
| EA028351B1 (ru) | Твердые формы гидрохлорида вемурафениба | |
| US10206916B2 (en) | Cabozantinib salts and their use as anti-cancer agents | |
| RU2568638C1 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ β-МОДИФИКАЦИЯ 4-[4-({ [4-ХЛОРО-3-(ТРИФТОРОМЕТИЛ) ФЕНИЛ]КАРБАМОИЛ} АМИНО)ФЕНОКСИ]-N-МЕТИЛ-ПИРИДИН-2-КАРБОКСАМИДА п-ТОЛУОЛСУЛЬФОНАТА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ | |
| RU2627691C1 (ru) | Кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе | |
| RU2577518C2 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ БЕЗВОДНАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ 4-(3'-ХЛОР-4'-ФТОРАНИЛИНО)-7-МЕТОКСИ-6-(3-МОРФОЛИНОПРОПОКСИ)ХИНАЗОЛИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ | |
| RU2711106C2 (ru) | Кристаллическая μ-модификация 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-фенокси-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-она, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе | |
| RU2616976C1 (ru) | Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе | |
| RU2656228C1 (ru) | Слабозакристаллизованная β-модификация (S)-изопропил 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-(фенокси)фосфориламино)пропаноата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе | |
| RU2603943C1 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ N-{3-ХЛОР-4-[(3-ФТОРБЕНЗИЛ)ОКСИ] ФЕНИЛ}-6-[5-({[2-(МЕТАНСУЛЬФОНИЛ)ЭТИЛ]АМИНО}МЕТИЛ)-2-ФУРИЛ]-4-ХИНАЗОЛИНАМИНА БИС (4-МЕТИЛБЕНЗОЛСУЛЬФОНАТА) МОНОГИДРАТА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ | |
| RU2610337C1 (ru) | Кристаллическая β-модификация N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2 метоксиэтокси)хиназолин-4-амин гидрохлорида, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе | |
| RU2567537C1 (ru) | Кристаллическая безводная дельта-модификация n-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе | |
| WO2019246479A1 (en) | Form of ponatinib | |
| RU2766288C2 (ru) | Аморфная форма 4-{ 4-[({ [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино} карбонил)-амино]фенокси} -n-метилпиридин-2-карбоксамида тозилата (варианты), способ её получения и применение для лечения онкологических заболеваний | |
| RU2616605C1 (ru) | Кристаллическая бета - модификация (Е)-диметилбутендиоата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе | |
| RU2715717C1 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФЫ МОНОГИДРАТЫ 8-ХЛОР-11-(4-МЕТИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-5Н-ДИБЕНЗО[b,e][1,4]ДИАЗЕПИНА (КЛОЗАПИНА) | |
| RU2456280C2 (ru) | Кристаллическая n-модификация 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-n-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил] бензамида метансульфоната, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20180807 Effective date: 20180807 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20181019 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20191122 |
|
| RH4A | Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation |
Effective date: 20210114 |