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JP2014139179A - 有機化合物 - Google Patents

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JP2014139179A
JP2014139179A JP2014020950A JP2014020950A JP2014139179A JP 2014139179 A JP2014139179 A JP 2014139179A JP 2014020950 A JP2014020950 A JP 2014020950A JP 2014020950 A JP2014020950 A JP 2014020950A JP 2014139179 A JP2014139179 A JP 2014139179A
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JP
Japan
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crystalline
salt
fty720
ray powder
weak
Prior art date
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Application number
JP2014020950A
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English (en)
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Mutz Michael
マッツ，ミハエル
Jordine Guido
ジョルディン，グイド
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Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
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Publication date
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    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
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    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
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Abstract

【課題】自己免疫性疾患の治療または予防に有効な化合物ＦＴＹ７２０の新規の結晶形を提供する。
【解決手段】下式のＦＴＹ７２０（２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−プロパン−１，３−ジオール）はＩ型〜ＩＩＩ型の結晶形を有するが、このうち実質的に純粋なＩ型の結晶形のものが、自己免疫疾患又は炎症症状の治療又は予防のために有利である。

【選択図】なし

Description

本発明は、化合物ＦＴＹ７２０塩酸塩の結晶形および水和物、およびその使用に関する
。
２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ２−２０−アルキル−フェニル）エチル］プロパン−
１，３−ジオール化合物は欧州特許出願公開第０６２７４０６号明細書に開示され、これ
に関連する開示は参照により本明細書に組み込む。観察された活性に基づいて、この化合
物は免疫抑制剤として有用であると判明している。したがってこの化合物は、多発性硬化
症を含む様々な自己免疫疾患の治療または予防に有用となり得る。このクラスの具体的な
化合物は、ＦＴＹ７２０（２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プ
ロパン−１，３−ジオール；フィンゴリモド）である。これは遊離塩基または塩酸塩の形
態で得ることができる。ＦＴＹ７２０の構造は、下記式：
で示される。
本発明は、ＦＴＹ７２０塩酸塩が多形を示すという発見に部分的に基づく。本明細書で
示す実施例が説明するように、ＦＴＹ７２０塩酸塩は室温において特定の結晶形（以降、
Ｉ形）として存在する。結晶形Ｉは、およそ４０℃の遷移温度で代替の結晶形（ＩＩ形）
に変化する。さらに結晶形ＩＩは、およそ６６℃の温度で第３の結晶形（ＩＩＩ形）へと
遷移する。およそ１０７℃の温度で、ＦＴＹ７２０塩酸塩は、より結晶秩序の低い相を形
成する。
したがって本発明は、ＦＴＹ７２０塩酸塩の新規の結晶形（その溶媒和物、特に水和物
を含む）を提供する。
（説明なし。） （説明なし。） （説明なし。） （説明なし。）
ＦＹＴ７２０塩酸塩の結晶形Ｉは、次の２θ値の少なくとも２つ、好ましくは少なくと
も４つ、より好ましくは全てのピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする：３．
６、７．１、１０．７、１２．５、１５．４および２０．６度の２θ。前記２θ値のピー
クは、次の相対強度を有していてもよい：３．６（強）、７．１（弱）、１０．７（弱）
、１２．５（弱）、１５．４（中）および２０．６（中）。
一実施形態において、この結晶形は、次の２θ値の少なくとも２つ、好ましくは少なく
とも４つ、より好ましくは全てのピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする：３
．５５、７．１２、１０．７１、１２．４８、１５．４２および２０．５９度の２θ。前
記２θ値のピークは、次の相対強度を有していてもよい：３．５５（強）、７．１２（弱
）、１０．７１（弱）、１２．４８（弱）、１５．４２（中）および２０．５９（中）。
特定の実施形態において、この結晶形は、図１に示すパターンに実質的に対応するＸ線粉
末回折パターンを特徴とする。
ＦＴＹ７２０塩酸塩の結晶（ＩＩ形）は、次の２θ値の少なくとも２つ、好ましくは少
なくとも４つ、より好ましくは全てのピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする
：３．５、６．９、１０．４、１４．６、１９．２、２０．３および２０．９度の２θ。
前記２θ値のピークは、次の相対強度を有していてもよい：３．５（強）、６．９（弱）
、１０．４（弱）、１４．６（弱）、１９．２（弱）、２０．３（弱）、２０．９（弱）
。
一実施形態において、この結晶形は、次の２θ値の少なくとも２つ、好ましくは少なく
とも４つ、より好ましくは全てのピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする：３
．４７、６．９２、１０．３８、１４．５８、１９．２０、２０．３４および２０．８６
度の２θ。前記２θ値のピークは、次の相対強度を有していてもよい：３．４７（強）、
６．９２（弱）、１０．３８（弱）、１４．５８（弱）、１９．２０（弱）、２０．３４
（弱）および２０．８６（弱）。特定の実施形態において、この結晶形は、図２に示すパ
ターンに実質的に対応するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
ＦＴＹ７２０塩酸塩の結晶形（ＩＩＩ形）は、次の２θ値の少なくとも２つ、好ましく
は少なくとも４つ、より好ましくは全てのピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴と
する：３．５、６．９、１０．３、１４．４、１８．９、２０．３、２０．７および２４
．２度の２θ。前記２θ値のピークは、次の相対強度を有していてもよい：３．５（強）
、６．９（弱）、１０．３（弱）、１４．４（弱）、１８．９（弱）、２０．３（弱）、
２０．７（弱）および２４．２（弱）。
一実施形態において、この結晶形は、次の２θ値の少なくとも２つ、好ましくは少なく
とも４つ、より好ましくは全てのピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする：３
．４６、６．８８、１０．３２、１４．４１、１８．９４、２０．２６、２０．７３およ
び２４．２３度の２θ。前記２θ値のピークは、次の相対強度を有していてもよい：３．
４６（強）、６．８８（弱）、１０．３２（弱）、１４．４１（弱）、１８．９４（弱）
、２０．２６（弱）、２０．７３（弱）、および２４．２３（弱）。
特定の実施形態において、この結晶形は、図３に示すパターンに実質的に対応するＸ線
粉末回折パターンを特徴とする。
さらに本発明は、ＦＴＹ７２０塩酸塩の結晶形ＩＩまたはＩＩＩ形を４０℃未満の温度
に冷却することを含む、ＦＴＹ７２０塩酸塩の結晶形Ｉの製造方法を提供する。好ましく
は、本方法は、結晶形Ｉに確実に変換するために３０℃以下、好ましくは２０℃以下、ま
たはさらにより好ましくは１０℃以下、例えばさらに８℃以下、例えば２から８℃の温度
に冷却することを含む。
ＦＴＹ７２０塩酸塩が、実質的に水和物の形態で存在し得ることもわかっている。一実
施形態において、水和物は、約２．９、１７．２、３０．６、２８．２、２４．４、８．
６、および２５．９度の２θの、少なくとも２つ、好ましくは少なくとも４つ、より好ま
しくは全てのピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。前記２θ値のピークは
次の相対強度を有していてもよい：２．９（強）、１７．２（中）、３０．６（弱）、２
８．２（弱）、２４．４（弱）、８．６（弱）、および２５．９（弱）。特定の実施形態
において、図４に示すパターンに実質的に対応するＸ線粉末回折パターンを特徴とするＦ
ＴＹ７２０塩酸塩の水和物が提供される。
具体例として、かつこれらに限定されず、ＦＴＹ７２０塩酸塩の様々な結晶形および水
和物は、本明細書の実施例で示す手順に従って得ることができる。詳細には、ＦＹＴ７２
０塩酸塩の様々な多形体間での相互転換は、実施例に記載する手順に従ってＦＴＹ７２０
塩酸塩を加熱または冷却することにより、達成することができる。
有利なことに、本発明の様々な結晶塩の形態は、ＦＴＹ７２０の遊離塩基形態と比較し
て、１つまたは複数の望ましい特性を有することができる。例えば、本発明の結晶塩は、
特に保管および流通中に遊離塩基より安定で良質となり得る。さらに、本塩は、水中での
高い解離度および、実質的に向上した水溶性を有することができる。本塩は、測定可能な
水の吸収や損失を示さないという点でも有利となり得る。
本明細書の実施例で示すように、結晶形はＸ線粉末回折スペクトルの主ピークによって
特徴付けることができる。赤外分光法（ＩＲ）の吸収パターンまたは示差走査熱量測定法
（ＤＳＣ）の相転移シグナルなどのそれらの物理的パラメータにおいて、結晶形もまた、
それらの熱力学的安定性に関連して異なってもよい。
本発明の実施形態において、本発明の様々な結晶塩形は、実質的に純粋な結晶形である
。本明細書で使用される「実質的に純粋な」という用語は、例えばＸ線粉末回折、ラマン
分光法またはＩＲ分光法により求められる多形純度が、９０％を超え、より好ましくは９
５％を超え、より好ましくは９６％を超え、より好ましくは９７％を超え、より好ましく
は９８％を超え、より好ましくは９９％を超える、結晶形に関する基準を含む。
本発明の結晶塩を含む医薬製剤もまた、提供される。本発明の医薬製剤は、製剤全重量
を基準にして、好ましくは０．０１から２０重量％、より好ましくは０．１から１０％、
例えば０．５から５重量％塩を含む。
医薬製剤は、経口投与、例えば錠剤またはカプセルに適切な形態の、固体の医薬組成物
とすることができる。本組成物は、従来の方法、例えば本発明の塩を薬学的に許容される
担体または希釈剤と混合することによって製造することができる。
特定の実施形態において、製剤は、本発明の塩および糖アルコールを含む固体の医薬組
成物である。このタイプの組成物は国際公開第２００４／０８９３４１号に開示され、そ
の内容は参照により本明細書に組み込む。この公開において開示された固形組成物は、本
発明の塩の経口投与に特によく適している。本組成物は、本化合物の全身投与の好都合な
手段を提供し、注射または経口使用の液体配合物の欠点がなく、よい物理化学的および貯
蔵特性がある。特に、本発明の組成物は、高い安定性と同様に組成物の全体にわたる化合
物の分布において高いレベルの均一性を示すことができる。したがって、本組成物は高速
自動化装置で製造することができ、その結果、手動カプセル化を必要としない。
糖アルコールは希釈剤、担体、充填材または増量剤として働くことができ、適切にはマ
ンニトール、マルチトール、イノシトール、キシリトールまたはラクチトール、好ましく
は実質的に吸湿しない糖アルコール、例えばマンニトール（Ｄ−マンニトール）であって
もよい。単一の糖アルコール、または２種以上の糖アルコールの混合物、例えばマンニト
ールとキシリトールの混合物を、例えば１：１から４．１の比で使用することができる。
特に好ましい実施形態において、糖アルコールは高い比表面積を有し、噴霧乾燥組成物
、例えばマンニトール組成物から調製される。このタイプのマンニトール組成物を使用す
ると、組成物中のマンニトール全体にわたって化合物の均一な分布を促進するのを助ける
ことができる。より高い表面積は、より小さい平均サイズおよび／または各粒子のより粗
い表面を有する粒子からなる糖アルコール、例えばマンニトール製剤を提供することによ
り達成することができる。例えば３００μｍ以下の平均粒子サイズを有する噴霧乾燥糖ア
ルコール、例えばマンニトールの使用は、また、その組成物から形成される錠剤の圧縮性
および硬度を向上させることが見出された。
好ましくは、糖アルコール製剤、例えば、マンニトールの単点表面積は１から７ｍ２／
ｇ、例えば、２から６ｍ２／ｇ、または、３から５ｍ２／ｇである。マンニトール製剤は
、好適には平均粒子径が１００から３００μｍ、例えば、１５０から２５０μｍであり、
嵩比重が０．４から０．６ｇ／ｍＬ、例えば、０．４５から０．５５ｇ／ｍＬである。適
切な比表面積の大きいマンニトールはＥ．Ｍｅｒｃｋ社から市販されているＰａｒｔｅｃ
ｋ Ｍ２００である。
本組成物は、組成物全重量に対して、好ましくは７５から９９．９９重量％、より好ま
しくは、８５から９９．９重量％、例えば、９０から９９．５重量％の糖アルコール類を
含有する。
本組成物は好ましくはさらに潤滑剤を含有する。適切な潤滑剤としては、ステアリン酸
、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、パルミトス
テアリン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、キャノーラ油、硬化ヒマシ油（
例えば、Ｃｕｔｉｎａ（登録商標）またはＬｕｂｒｉｗａｘ１０１（登録商標））等の硬
化植物油、鉱物油、ラウリル硫酸ナトリウム、酸化マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ
素、流動シリコーン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、安息香酸ナトリ
ウム、タルク、ポロキサマー、または上記のいずれかの混合物が挙げられる。好ましい潤
滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、硬化ヒマシ油または鉱物油を含む。コロイド
状二酸化ケイ素とポリエチレングリコールは、潤滑剤としてやや好ましくない。
本組成物は、組成物の全重量に対して好ましくは０．０１から５重量％、より好ましく
は１から３重量％、例えば、約２重量％の潤滑剤を含有する。
本組成物は、担体、結合剤または希釈剤などの１種または複数のさらなる賦形剤を含む
ことができる。特に、本組成物は微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標
））、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン）またはリン酸二カルシウムを、好
ましくは組成物の全重量に対して、０．１から９０重量％、例えば、１から３０重量％の
量を含有することができる。例えば、微結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤を用いる場合に
は、組成物の全重量に対して、好ましくは１から８重量％、例えば、３から６重量％の量
で含有するのが好ましい。結合剤を用いると、製剤の顆粒強度が増大し、このことは、細
粒化の際に特に重要である。微結晶セルロースおよびメチルセルロースは、高い錠剤硬度
および／またはより長い崩壊時間が必要な場合に特に好ましい。ヒドロキシプロピルセル
ロースは、より速い崩壊が必要な場合に好ましい。場合により、キシリトールを追加の結
合剤として、例えば、２０重量％までの量の糖アルコール類、例えば、キシリトールを、
例えば、微結晶セルロースに添加することができる。
一実施形態において、本組成物は、さらに安定剤、好ましくはグリシンＨＣｌまたは炭
酸水素ナトリウムを含む。安定剤は、例えば０．１から３０重量％、好ましくは１から２
０重量％の量を含むことができる。
本組成物は、粉末、顆粒もしくはペレットの形態、または、例えば、錠剤、またはカプ
セル剤のような単位剤形となり得る。本発明の組成物は、経口的に投与できるカプセル殻
、特に、硬質ゼラチン殻中にカプセル化することに十分適合している。
代替として、本組成物は、圧縮して錠剤とすることもできる。場合によって、錠剤は、
例えば、タルク、多糖類（例えば、セルロース）またはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースのコーティング剤によって被覆されていてもよい。
医薬カプセルが単位剤形である場合、各単位剤形は、例えば、約０．５から約１０ｍｇ
の本発明の塩を含有する。
本発明の組成物は、標準的な安定性試験条件でよい安定特性を示す。例えば、１年、２
年、３年、またははるかに長い期間の貯蔵安定性を有している。安定特性は、例えば、２
０℃、４０℃または６０℃などの特定温度で、特定の期間保存した後、例えばＨＰＬＣ分
析によって分解物を測定することによって決定できる。
本発明の医薬組成物は、標準的な方法、例えば、通常の混合、造粒、糖衣コーティング
、溶解または凍結乾燥法によって製造することができる。使用できる手順は、当分野で知
られており、例えば、Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎら、Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃ
ｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第３版，１９８６、Ｈ．Ｓ
ｕｃｋｅｒら、Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，Ｔｈｉｅｍ
ｅ，１９９１，Ｈａｇｅｒｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃ
ｈｅｎ Ｐｒａｘｉｓ，第４版（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｉａｇ，１９７１）およびＲ
ｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１３版，
（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ．，Ｃｏ．１９７０）またはその後の版に記載されている。
一実施形態において、本医薬組成物は
（ａ）本発明の塩を糖アルコールと混合すること；
（ｂ）（ａ）で得られた混合物を粉砕および／または造粒すること；および
（ｃ）（ｂ）で得られた粉砕および／または造粒混合物と潤滑剤とを混合すること
を含む方法により製造される。
この方法を用いることによって、十分なレベルの含量および混合均一性（すなわち、組
成物全体に塩が実質的に均一に分布していること）、溶出時間および安定性を有する製剤
が得られる。
本塩は、場合によって、塊を除くためにステップ（ａ）の前に微粉化し、および／また
は例えば４００から５００μｍメッシュの篩を用いて予備篩にかけてもよい。適切には、
混合ステップ（ａ）は、任意の適切な混和機または混合機中で、例えば１００から４００
回転で、塩と、例えばマンニトールなどの糖アルコール類とを混和することを含む。
本方法は、成分を乾式混合することによって行うことができる。本実施形態において、
粉砕ステップ（ｂ）は、適切にはステップ（ａ）で得られた混合物を好ましくは、４００
から５００μｍメッシュサイズを有する篩に通すことを含む。工程ステップ（ａ）は、プ
レミックスを形成するために、最初塩の全量と少量の糖アルコール、例えば、糖アルコー
ル全量の５から２５重量％とを混合するステップを含む。続いて、糖アルコールの残量を
プレミックスに添加する。ステップ（ａ）は、また、結合剤溶液、例えば、メチルセルロ
ースおよび／またはキシリトールの、例えば水溶液をその混合物に加えるステップを含む
。代替として、結合剤を乾燥混合物に加え、水を造粒ステップにて加えることもできる。
（ｂ）で得られた粉砕混合物は、潤滑剤と混合する前にもう一度、場合によって、混和
してもよい。潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは、混合する前に例えば８００
から９００μｍの篩を用いて予備篩にかけるのが好ましい。
代替として、湿式造粒法が用いられる。この実施形態においては、塩を好ましくは最初
に所望の糖アルコール、例えばマンニトールと乾式混合し、次いで、得られた糖アルコー
ル／塩混合物をヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー
スなどの結合剤と乾式混合する。次いで、水を加えて、混合物を、例えば自動化造粒機を
用いて造粒する。次いで、造粒物を乾燥し、粉砕する。
所望により、ステップ（ｃ）において、追加の量の結合剤を、（ｂ）で得られた混合物
に添加してもよい。
本方法は、（ｃ）で得られた混合物を錠剤化するか、例えば、自動カプセル化装置を用
いて、硬質ゼラチンカプセルにカプセル化するさらなるステップを含んでもよい。個々の
外観を知らせ、また、直ちにそれと分かるようにカプセルを着色するか、または印を付け
てもよい。色素の使用は、カプセルの識別のみならず見栄えをよくするのに役立つことが
できる。製剤に通常用いられる適切な色素として、カロチノイド、酸化鉄、およびクロロ
フィルが挙げられる。好ましくは、本発明のカプセルはコードを使用して印を付ける。
本発明の塩および多形体は、
ａ）臓器または組織の移植における拒絶反応の治療および予防、例えば、心臓、肺、心臓
と肺の組合せ、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植を受けた患者の治療、および骨髄
移植後に時に生じる移植組織対宿主病の予防；特に、急性または慢性の同種または異種移
植における拒絶反応の治療または例えば膵臓小島細胞等のインスリン産生細胞の移植；お
よび
ｂ）自己免疫疾患の、または炎症状態、例えば関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、
橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病、およびそれに関
連する障害、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼
症、円形脱毛症その他、アレルギー性疾患、例えばアレルギー喘息、アトピー性皮膚炎、
アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、場合によって基礎異常応答（unde
rlying aberrant reaction）を有していてもよい炎症性疾患、例えば炎症性大腸疾患、ク
ローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺損傷、炎症性肝損傷、炎症性糸球体
損傷、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、刺激性接触皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚
炎、脂漏性皮膚炎、免疫介在障害の皮膚症状、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝
炎の治療および予防に有用であり得る。
上記使用については、必要とする用量は、当然、投与の様式、治療する具体的な症状お
よび所望の効果に依存して変化する。一般に、満足すべき結果は、約０．１から約１００
ｍｇ／ｋｇ体重の日用量で得られることが示される。より大きい哺乳動物、例えばヒトに
示される日用量は、約０．５ｍｇから２０００ｍｇの範囲にあり、例えば、１日当たり最
大４回の分割用量または遅延型で投与するのが好都合である。
本塩は、任意の適切な経路で、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセルの形態で、
局所的にまたは非経口的に、例えば、静脈内に投与することができる。少なくとも１種の
薬学的に許容される担体または希釈剤と関連した本発明の塩を含む医薬組成物は、薬学的
に許容される担体または希釈剤と混合することによって従来の手法で製造することができ
る。経口投与用の単位剤形は、例えば約０．１ｍｇから約５００ｍｇの活性物質を含む。
本塩は、単独の有効成分として、または、例えば同種移植の急性もしくは慢性拒絶、ま
たは炎症性もしくは自己免疫障害の治療または予防のための、免疫調節レジメンにおける
薬物もしくは他の抗炎症剤と一緒に投与することができる。例えば、これらは、カルシニ
ューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−
２８１、ＡＳＭ９８１；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロ
キシ）エチルラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８またはＡＰ２３５７３など；コ
ルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキセート；別のＳ１
Ｐ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０またはその類似物（analog）；それのレフルノ
ミドまたは類似物；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５
−デオキシスペルグアリンまたはその類似物；免疫抑制モノクローナル抗体、例えば白血
球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１
１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２７、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、
ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭ）、ＯＸ４０、４−１ＢＢまたはそれらの
リガンド、例えばＣＤ１５４；または他の免疫調節化合物、例えば少なくともＣＴＬＡ４
の細胞外ドメインの一部またはその変異体、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合し
た少なくともＣＴＬＡ４の細胞外部位またはその変異体を有する組換え結合分子、例えば
ＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば登録番号ＡＴＣＣ６８６２９）またはその変異体、例えばＬＥＡ
２９Ｙ、または他の接着分子阻害剤、例えばｍＡｂｓ、またはＬＦＡ−１アンタゴニスト
、セレクチンアンタゴニストおよびＶＬＡ−４アンタゴニストを含む低分子量阻害剤との
組合せで使用することができる。
本塩が別の免疫調節剤または抗炎症剤と共に投与される場合、同時投与される免疫調節
剤または抗炎症剤の用量は、当然、使用される併用薬のタイプおよび治療される症状など
に依存して変化する。
したがって、本発明は以下を提供する：
１．治療有効量の本発明の結晶塩を対象に投与することを含む、臓器または組織移植拒絶
を治療または予防する方法。
２．治療有効量の本発明の結晶塩を対象に投与することを含む、自己免疫疾患または炎症
状態を治療または予防する方法。
３．薬剤として使用される本発明の結晶塩。
４．本発明の結晶塩および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
５．例えば上に開示される方法において医薬の調製のための、本発明の結晶塩の使用。
６．（ａ）本発明の結晶塩、および（ｂ）上記状態の予防または治療に適切な第２の製剤
原料（drug substance）を含む製薬の組合せ。
７．例えば（ａ）本発明の結晶塩、および（ｂ）上記状態の予防または治療に適切な第２
の製剤原料の、同時または順次の同時投与を含む、上に定義される方法。
以下の実施例は本発明を例証する。実施例１から１３において、化合物Ａ、ＦＴＹ７２
０またはＦＴＹ７２０塩酸塩への言及は、本発明の様々な結晶塩形のいずれかを指すもの
を含むと考えるべきである。
実施例１
微粉化した化合物Ａ、例えば２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル
］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（ＦＴＹ７２０）を篩にかけ、篩にかけた化合物１
１６．７ｇを、９６８３．３ｇの微結晶性セルロース剤と混合する。次いで、混合物を３
０メッシュ篩を用いてＦｒｅｗｉｔｔ ＭＧＩ装置（米国Ｋｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏ
ｎａｌ Ｉｎｃ．製）で粉砕する。ステアリン酸マグネシウムを２０メッシュの篩を用い
て篩にかけ、篩にかけたステアリン酸マグネシウム２００ｇをＦＴＹ７２０混合物と混和
して製剤組成物を製造する。
次いで、製剤組成物を７ｍｍのダイを用いて打錠機で圧縮成型し、以下を含む１２０ｍ
ｇの錠剤を生成する。
化合物Ａ 例えばＦＴＹ７２０＊ １．４ｍｇ
微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２ １１６．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．４ｍｇ
合計 １２０ｍｇ
＊遊離の化合物Ａ１ｍｇはＦＴＹ７２０の１．１２ｍｇと等価である。
実施例２
さらなる実施例において、ステアリン酸マグネシウムの代わりにＣｕｔｉｎａ（登録商
標：硬化ヒマシ油）を用いる以外は実施例１の方法を繰り返す。
実施例３
化合物Ａ（例えばＦＴＹ７２０）および微結晶性セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ Ｐ
Ｈ １０２）を、１８メッシュの篩を用いてそれぞれ別々に篩にかける。篩にかけた１．
９ｇのＦＴＹ７２０を、篩にかけた微結晶性セルロース剤４０ｇと、ブレンダー内で３２
ｒｐｍで１２０回転混合する。次いでＦＴＹ７２０混合物を、３５メッシュの篩を通して
篩にかける。
篩にかけたＦＴＹ７２０混合物を、さらに３４０．１ｇの微結晶性セルロース（例えば
Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２）とヒドロキシプロピルセルロース１２ｇと共に造粒機に加
える。混合物を３分間混合する。次いで、水を１００ｍｌ／分の速度で加え、その混合物
を２分間造粒した。造粒を棚段乾燥機に移し、１５０分間５０℃で乾燥する。
次いで、混合物をＦｒｅｗｉｔｔ ＭＧＩ装置中で３５メッシュの篩を用いて粉砕する
。ステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、篩にかけた化合物６ｇをＦＴＹ７２０混合物と
３２ｒｐｍで９０回転ブレンドし、ブレンド中の微結晶性セルロース（例えばＡｖｉｃｅ
ｌ ＰＨ １０２）全体にＳ１Ｐ受容体アゴニストが実質的に均一に分布した製剤組成物
を製造する。
次いで製剤組成物を、Ｈ＆Ｋ４００カプセル化装置でサイズ３の硬質ゼラチン殻に充填
する。製剤組成物１２０ｍｇを、各カプセルに加える。したがって各カプセルは、次のも
のを含む：
ＦＴＹ７２０＊ ０．５６ｍｇ
微結晶性セルロース １１４．０４ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ３．６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．８ｍｇ
合計 １２０ｍｇ
実施例４
さらなる実施例において、ステアリン酸マグネシウムをＣｕｔｉｎａ（登録商標）（水
素化ヒマシ油）に置き換えるという点を除き、実施例３の方法を繰り返す。
実施例５
さらなる実施例において、ヒドロキシプロピルセルロースをヒドロキシプロピルメチル
セルロースに置き換えるという点を除き、実施例３の方法を繰り返す。
実施例６ａ
微粉化化合物Ａ（例えばＦＴＹ７２０）を、４００μｍ（４０メッシュ）の篩を用いて
篩にかける。篩にかけた化合物５８．３５ｇを、２５ＬＢｏｈｌｅビンブレンダー内で２
４０ブレンド回転（ｂｌｅｎｄｉｎｇ ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎｓ）して微結晶性セルロー
ス（例えばＡｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２）４８４１．６５ｇと混合する。次いで、その混
合物を４２５μｍメッシュ篩を用いてＦｒｅｗｉｔｔ ＭＧＩ装置内で粉砕し、粉砕した
混合物をもう一度混ぜ合わせる。ステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、篩にかけた化合
物１００ｇをＦＴＹ７２０混合物とブレンドし、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストがブレンド全体
に実質的に均一に分布した製剤組成物を製造する。次いで、製剤組成物を、Ｈ＆Ｋ４００
カプセル化装置上でサイズ３の硬質ゼラチン殻に充填する。製剤組成物１２０ｍｇを各カ
プセルに加える。したがって、各カプセルは、次のものを含む：
ＦＴＹ７２０＊ １．４ｍｇ
微結晶性セルロース １１６．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．４ｍｇ
合計 １２０ｍｇ
実施例６ｂ
代替実施形態においては、カプセル剤を、実施例６ａに記載した成分を用い、実施例６
ａに記載した量を製造する。ただし、ＦＴＹ７２０は（篩にかける前の）マンニトール１
４ｍｇとまず混合する。次いで、上記のように、この混合物を篩にかける。次いで、篩に
かけた混合物を残りのマンニトールとブレンドし、ステアリン酸マグネシウムを加え、続
いて追加のブレンドを行い、カプセル剤中に充填する。
実施例７および８
さらなる実施例においては、各カプセルが各成分を次の量含むこと以外は実施例６に記
載したように、カプセル剤を調製する：
実施例９から１１
さらなる実施例において、各場合でステアリン酸マグネシウムをＣｕｔｉｎａ（登録商
標）（水素化ヒマシ油）と置き換えるという点を除き実施例６から８に記載したように、
カプセル剤を調製する。
実施例１２および１３
各成分を量り乳鉢内で混合し、次いでカプセル剤に充填することによって、次の成分を
含むカプセル剤を調製する：
実施例１４
ＦＴＹ７２０ ＨＣｌの多形体および水和物
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）曲線を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＤＳＣ−７およびＰ
ｙｒｉｓ １システムを用いて記録した。
ＤＳＣ加熱曲線はおよそ４０℃、６６℃および１０７℃の３つの特徴的遷移を示す。４
０℃での第１の吸熱ピークの後に小さい発熱ピークが続くが、これはＩ形の融解の後にＩ
Ｉ形への再結晶が続くことを暗示している。ＩＩ形とＩＩＩ形間の第２の遷移は、固体−
固体遷移である。第３の遷移は１０７℃で観察された。１０７℃より上では、Ｘ線粉末パ
ターンはほぼ消滅し２．９°に１つだけ強いピークが残り、この温度より上では結晶秩序
のより低い相が生成したことを示唆した。熱顕微鏡は、１０７℃より上で複屈折を示し、
これは、分解の開始である約２６０℃より低い約２３０℃でのみ消滅した。次いで、ＤＳ
Ｃで見られる異なる遷移の性質を調査するために、温度可変ＸＲＰＤを実行した。加熱速
度は１０Ｋ／分で、ステージ時間は各実験で５分であった。Ｘ線粉末ダイヤグラムをＳｃ
ｉｎｔａｇ Ｘ１回折システムを用いて、ＣｕＫα照射で２°から３５°（２θ）の間で
記録した。温度可変および湿度可変のＸＲＰＤを、温湿度制御装置を備えたＳｃｉｎｔａ
ｇ ＸＤＳ ２０００システムを用いて実行した。
温度可変ＸＲＰＤによると、ＦＴＹ７２０ ＨＣｌは、少なくとも４つの異なる結晶形
で存在し得る。１０７℃より上では回折ピークが事実上全て消滅し、２．９°に１つだけ
強いピークが残った。これらの発見は、ＤＳＣの結果に一致している。しかし、０℃で見
られたさらなる結晶形（ＩＶ形）は、ＸＲＰＤでのみ観察され、ＤＳＣにおいては現われ
なかった。ＩＶ形のＸ線粉末パターンがＩ形のパターンに非常に類似し、ＤＳＣにおいて
熱的事象が観察されなかったので、ＩＶ形の結晶性状がＩ形に非常に類似していると推測
することができる。
ＦＴＹ７２０塩酸塩形ＩのＸＲＰＤダイヤグラムは図１に示され、下記に示す有意なピ
ークを持つ：
特定の実施形態において、ＦＴＹ７２０塩酸塩形ＩのＸＲＰＤダイヤグラムは：
ＦＴＹ７２０塩酸塩形ＩＩのＸＲＰＤダイヤグラムは図２に示され、下記に示す有意な
ピークを持つ：
特定の実施形態において、ＦＴＹ７２０塩酸塩形ＩＩのＸＲＰＤダイヤグラムは：
ＦＴＹ７２０塩酸塩形ＩＩＩのＸＲＰＤダイヤグラムは図３に示され、下記に示す有意
なピークを持つ：
特定の実施形態において、ＦＴＹ７２０塩酸塩形ＩＩのＸＲＰＤダイヤグラムは：
誤差およそ±０．２度のマージンが、２θの角度割り当て（angle assignment）のそれ
ぞれに存在する。
吸着／脱着等温線を、動的水蒸気吸着測定装置（ＤＶＳ−１）を用いて測定した。測定
は２５℃および４０℃で行なった。
２５℃で記録した水脱着等温線は、９０％から６０％の相対湿度（ｒ．ｈ．）の間で、
ほとんど一定の水含有率５．２から５．９％を示した。このことは、水和物の生成を示唆
する（一水和物の理論上の水含量は４．９８％である）。４０℃で記録された水吸着等温
線は、８０％ｒ．ｈ.で既に第１の著しい水の取込みを示したが、２５℃で記録された等
温線は、９０％ｒ．ｈ．で第１の取込みを示した。６０℃および７５％ｒ．ｈ.で１か月
間ならびに８０℃および７５％ｒ．ｈで１か月保存したＩ形の試料は、１０．２から１０
．６％（これは水２モルについて算定した水含有率９．４８％に近い）の水含有率を有す
る水和物形態への変換を示す。
水和物のＸＲＰＤダイヤグラムは図４に示され、下記の有意なピークを持つ：
特定の実施形態において、水和物のＸＲＰＤダイヤグラムは以下の通りである：

Claims (13)

  1. 約３．６、７．１、１０．７、１２．５、１５．４および２０．６度の２θのピークを
    含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形（Ｉ形）である、２−アミノ−２−（２−
    （４−オクチルフェニル）エチル）−プロパン−１，３−ジオール（ＦＴＹ７２０）の結
    晶性塩酸塩。
  2. 約３．５、６．９、１０．４、１４．６、１９．２、２０．３および２０．９度の２θ
    のピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形（ＩＩ形）である、２−アミノ
    −２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−プロパン−１，３−ジオール（ＦＴＹ
    ７２０）の結晶性塩酸塩。
  3. 約３．５、６．９、１０．３、１４．４、１８．９、２０．３、２０．７および２４．
    ２度の２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形（ＩＩＩ形）である
    、２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−プロパン−１，３−ジオ
    ール（ＦＴＹ７２０）の結晶性塩酸塩。
  4. 実質的に水和物の形態である、２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチ
    ル）プロパン−１，３−ジオール（ＦＴＹ７２０）の結晶性塩酸塩。
  5. 約２．９、１７．２、３０．６、２８．２、２４．４、８．６および２５．９度の２θ
    のピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形を含む、請求項４に記載の塩。
  6. 実質的に純粋な結晶形である、請求項１から５のいずれかに記載の塩。
  7. 治療で使用される、請求項１から６のいずれかに記載の塩。
  8. 臓器移植もしくは組織移植の拒絶、自己免疫疾患または炎症状態の治療または予防にお
    いて使用する、請求項１から６のいずれかに記載の塩。
  9. 薬学的に許容される担体または賦形剤を伴う、請求項１から６のいずれかに記載の塩を
    含む医薬組成物。
  10. 臓器もしくは組織移植の拒絶、自己免疫疾患または炎症状態の治療または予防のための
    医薬の製造のための、請求項１から６のいずれかに記載の塩の使用。
  11. 請求項１から６のいずれかに記載の塩を治療有効量投与することを含む、患者の臓器移
    植もしくは組織移植の拒絶、自己免疫疾患または炎症状態の治療または予防方法。
  12. 請求項２または請求項３に記載の結晶塩を４０℃未満の温度に冷却することを含む、請
    求項１に記載の結晶塩の製造方法。
  13. １０℃未満、例えば８℃未満、例えば２℃から８℃の温度への冷却を含む、請求項１２
    に記載の方法。
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