MX2010012989A

MX2010012989A - Sistema de suministro de farmaco transdermico estabilizado.

Info

Publication number: MX2010012989A
Application number: MX2010012989A
Authority: MX
Inventors: Jiashang Tang
Original assignee: Mylan Inc
Priority date: 2008-05-30
Filing date: 2009-05-29
Publication date: 2011-04-27
Also published as: CN102099020B; EP2299989A2; WO2009158120A3; JP5695562B2; US9226902B2; JP2011521974A; CA2726136C; KR101590209B1; US20090299304A1; NZ589542A; EP2299989B1; AU2016202212A1; BRPI0913214B1; AU2009262871B2; CA2726136A1; BRPI0913214A2; AU2016202212B2; EP2299989A4; KR20110025931A; CN102099020A

Abstract

Se proporciona un sistema de suministro de fármaco transdérmico de dispersión sólida que comprende un agente terapéutico en una forma amorfa estable y un agente estabilizante y dispersante polimérico en combinación que tiene un grupo funcional formador de enlace de hidrógeno, y un método para fabricar estos sistemas. También se divulga la relación en peso del agente estabilizante y dispersante polimérico en combinación al agente terapéutico.

Description

SISTEMA DE SUMINISTRO DE FÁRMACO TRANSDÉRMICO ESTABILIZADO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a un sistema de suministro de fármaco transdérmico de dispersión sólida que comprende un agente terapéutico en una forma amorfa estable y un estabilizador polimérico capaz de enlazar hidrógeno con el agente terapéutico, y a un método para manufacturar estos sistemas. Además, la presente invención se relaciona a la importancia de la relación en peso del estabilizador polimérico al agente terapéutico en la estabilización del agente terapéutico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El suministro de fármaco transdérmico, suministro de fármacos a través de la piel, proporciona muchas ventajas. Principalmente, es una manera confortable, conveniente y no invasiva de administrar fármacos. Los fármacos suministrados de manera transdérmica directamente entran a los vasos sanguíneos subdérmicos, y se transportan al sitio objetivo por la vía de la desviación del metabolismo de hígado de primer paso y la descomposición. Este método permite la alta biodisponibilidad del fármaco. Este sistema requiere una cantidad relativamente pequeña de fármaco y puede ser un método efectivo para el suministro de fármaco sostenido, permitiendo una frecuencia reducida de administración. Por otra parte, tales medios de suministro proporcionan una terapia ininterrumpida y un grado más alto de control sobre las concentraciones del fármaco en la sangre. Estas características ayudan a evitar efectos secundarios causados por las concentraciones de sangre temporalmente altas de fármacos que acompañan la administración de formas de dosificación oral e inyecciones.

La capa exterior de la piel llamada el estrato córneo, sin embargo, forma una barrera a la absorción al fármaco para casi todos los compuestos y frecuentemente previene el suministro de una cantidad efectiva del fármaco. Debido a la naturaleza hidrofóbica del estrato córneo, la absorción de las sales hidrofilicas de los fármacos es especialmente difícil. Las moléculas grandes y los fármacos extremadamente hidrofóbicos también tienen dificultad de ser absorbidos a través de la piel.

Los mejoradores químicos comúnmente se , utilizan para superar la barrera del estrato córneo. Sin embargo, estos mejoradores, pueden introducir efectos secundarios tales como irritación a la piel e incompatibilidad de formulación y frecuentemente aun no pueden incrementar la absorción del fármaco suficientemente para cumplir el requisito de dosis terapéutica del fármaco.

Adicionalmente, los medios físicos son un método común utilizado para superar la función de la barrera del estrato corneo. Estos medios incluyen iontoforesis , electroporación, sonoforesis y micro abrasión de la piel.

La Patente de los Estados Unidos No. 4,409,206 divulga una preparación en la forma de una película de poliacrilato con un ingrediente farmacéutico activo amorfo incrustado en el mismo.

La Publicación de los Estados Unidos No. 2005/0064022 describe un dispositivo transdérmico de terazosina y métodos de uso. La publicación divulga la preparación de terazosina en forma amorfa mediante secado por rocío, secado por rodillo y secado por congelación antes de la incorporación en el dispositivo de suministro transdérmico. Más específicamente, la publicación divulga un sistema terapéutico transdérmico para la administración de la terazosina amorfa a la piel, que comprende una capa de respaldo, una capa de depósito adhesiva sensible a la presión y/o una capa de matriz, y opcionalmente una capa protectora removible.

La Publicación de los Estados Unidos No. 2005/0175678 se dirige a una matriz de polímero adecuada para la administración transdérmica de rotigotina y un método para preparar el mismo. La matriz de polímero contiene una cantidad supersaturada de una base de rotigotina tal que la porción de la rotigotina que no se disuelve en la matriz polimérica adhesiva se dispersa en la matriz adhesiva como partículas amorfas. La publicación además divulga que la matriz adhesiva puede ser un componente de un sistema para la administración transdérmica de rotigotina, en donde el sistema puede tener componentes tales como una capa protectora, una capa de respaldo, capas adhesivas polimericas adicionales y/o una membrana que controla la liberación de la rotigotina.

La Patente de los Estados Unidos No. 6,902,741 se dirige a un sistema transdérmico que incluye una matriz adhesiva que contiene la hormona sexual, que contiene inclusiones de la hormona sexual en un polímero no reticulado hidrofílico. La hormona sexual activa contenida en las inclusiones es de preferencia amorfa a un grado de más de 50% en peso de la sustancia activa. El laminado que contiene la hormona sexual activa se caracteriza en que las inclusiones de la hormona sexual activa están contenidas en la matriz adhesiva en forma disuelta o dispersada y que las inclusiones de la hormona sexual activa se pre-preparan antes de la incorporación con la matriz adhesiva. Así el proceso requiere una etapa de pre-preparación de la inclusión de hormona activa, seguida por otra etapa de incorporar las inclusiones a una solución de polímero de matriz adhesiva.

Se conocen varios métodos para manufacturar los sistemas transdérmicos en los cuales el fármaco es supersaturado . Las Patentes Norteamericanas Nos. 4,409,206, 4,490,322, 4,797,284, 4,880,633, 5,352,457 5,869,089, 5,906,830, 6,153,216, 6,156,335 y 6,623,763 describen métodos para manufacturar los sistemas transdérmicos . La Patente Norteamericana No. 4,490,332 divulga un método para manufacturar una película de poliacrilato para la administración transdérmica a largo plazo al formar una solución de un producto farmacéutico y un copolimero de poliacrilato de látex secado por congelación en un solvente. La Patente Norteamericana No. 5,906,830 divulga un método para manufacturar un sistema transdérmico supersatürado que comprende calentar una mezcla de fármaco no disuelto y material de matriz de depósito a una temperatura predeterminada, seguido del enfriamiento.

La escopolamina es una molécula difícil de administrar transdérmicamente ya que la molécula se recristaliza en los sistemas de suministro tanto de laminado como de parche. Conforme esta recristalización ocurre, la proporción de suministro se reduce. Varias Patentes Norteamericanas (4,832,953, 5,662,928, 6,569,448, 6,238,700) describen un método de recocido para recocer los laminados y los parches para la remoción o prevención de la formación de la escopolamina cristalina o sus hidratos. Estos procesos son tediosos, complejos y costosos.

La oxibutinina también es una molécula problemática para el suministro transdérmico. La Patente Norteamericana No. 5,164,190 divulga la administración transdérmica de fármacos hidrofóbicos por la vía de un mecanismo de difusión en el cual el fármaco se disuelve en un portador a concentraciones entre 20% y 80% de concentración de saturación. La Solicitud de Patente Norteamericana No. 2004/0057985 divulga un sistema transdérmico en donde una capa de matriz comprende dos fases que son inmiscibles entre si, específicamente una fase interior y una fase exterior.

La Solicitud de Patente Norteamericana No. 2004/0081683 divulga un sistema transdérmico que contiene una matriz auto-adhesiva que consiste de un polímero adhesivo y un fármaco funcional de amina que incluye oxibutinina y está libre de partículas que absorben sales de fármacos funcionales de amina.

La naltrexona es pobremente absorbida a través de la piel y por lo tanto los profármacos se han desarrollado para aumentar la absorción en la piel. Sin embargo, la proporción de absorción de los profármacos, es aun insuficiente para lograr dosificaciones terapéuticas.

La testosterona también es pobremente absorbida desde la piel aun en la presencia de un alto nivel de aumentadores .

Aunque la dosis terapéutica requerida es baja, la proporción de suministro transdérmica del estradiol cristalino frecuentemente no puede lograr el nivel terapéutico.

De esta manera permanece una necesidad para un sistema transdérmico adecuado que pueda mejorar la proporción de absorción a través de la piel para varios agentes terapéuticos .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se proporciona un sistema de suministro de fármaco de dispersión sólida que tiene una estabilidad mejorada y proporción de absorción desde la piel para varios agentes terapéuticos. El sistema de suministro de fármaco transdérmico de la invención, incluye una forma amorfa estable de un agente terapéutico, y un estabilizador polimérico que también es un dispersante capaz de formar enlace de hidrógeno con el agente terapéutico. El sistema de suministro de fármaco transdérmico de la invención además se caracteriza por la estabilidad a largo plazo del agente terapéutico dependiente de la relación del agente terapéutico al estabilizador polimérico.

El sistema de suministro de fármaco transdérmico de la presente invención además comprende por lo menos tres capas: una película de respaldo, una capa adhesiva y un revestimiento de liberación protectora. La capa adhesiva comprende un adhesivo, un agente terapéutico en forma amorfa, y un agente estabilizante y dispersante polimérico en combinación que comprende un grupo funcional formador de enlace de hidrógeno y un revestimiento de liberación protectora .

La invención particularmente se adapta a los sistemas de suministro de fármaco transdérmicos en donde el agente terapéutico puede ser, por ejemplo, (i) escopolamina, oxibutinina, naltrexona, testosterona, estradiol, rotigotina, fentanilo, etinil estradiol o norelgestral (ii) cualquier sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera del (i) , o cualquier combinación de cualquiera del (i), (ii) o (i) y (ü).

Otra modalidad de la invención incluye una cuarta capa. Esta segunda capa adhesiva, o capa adhesiva de contacto con la piel, también se comprende de un adhesivo, un agente terapéutico en forma amorfa, y agente estabilizante o dispersante polimérico en combinación que comprende un grupo funcional formador de enlace de hidrógeno. La segunda capa adhesiva reside entre la primera capa adhesiva (una capa adhesiva de depósito de fármaco) y el revestimiento de liberación protectora. La segunda capa adhesiva puede ser la misma como o diferente del primer adhesivo, y el, segundo agente terapéutico en forma amorfa puede ser el mismo como o diferente del primer agente terapéutico. El segundo agente estabilizante o dispersante polimérico en combinación puede ser el mismo como o diferente del primer agente estabilizante o dispersante polimérico en combinación.

Otra modalidad de la invención incluye una quinta capa. La quinta capa comprende una membrana que reside entre la capa adhesiva de depósito de fármaco y la capa adhesiva de contacto con la piel.

En otra modalidad de. la invención, la capa adhesiva (la capa adhesiva de depósito de fármaco y/o la capa adhesiva de contacto con la piel) puede incluir adicionalmente un aumentador de penetración a la piel, pegaj osificante y/o promotor cohesivo.

De acuerdo con la presente invención, la forma amorfa de un agente terapéutico que contiene por lo menos un grupo formador de enlace de hidrógeno permanece 1 estable durante un periodo largo de tiempo cuando se dispersa dentro de una matriz de material polimérico que también contiene por lo menos un grupo formador de enlace de hidrógeno. La asociación de enlace de hidrógeno entre las moléculas del agente terapéutico y el material polimérico también proporciona capacidad de dispersión adicional. La mayor capacidad de dispersión se compara con un dispositivo de suministro de fármaco idéntico que no tiene u agente estabilizante/dispersante polimérico. La mayor capacidad de dispersión puede incluir, por ejemplo, una cantidad incrementada del agente terapéutico dispersado en el .' material, polimérico o mayor uniformidad del agente terapéutico dispersado a través del material polimérico como es comparado con una dispersión sin enlace de hidrógeno.

De acuerdo con la presente invención, la estabilidad del agente terapéutico se incrementa si la relación en peso del material polimérico que contiene por lo menos un grupo formador de enlace de hidrógeno al agente terapéutico es por lo menos 0.5.

De acuerdo con la presente invención, la estabilidad del agente terapéutico en el sistema de suministro de fármaco transdérmico se caracteriza por la habilidad del agente terapéutico que permanece amorfa con el tiempo sin formar cristales.

En un aspecto de la presente invención, por lo menos 95% del agente terapéutico está en forma amorfa después del almacenamiento a temperatura ambiente durante por lo menos seis meses. En otro aspecto de la presente invención, por lo menos 99% del agente terapéutico está en forma amorfa después del almacenamiento a temperatura ambiente durante por lo menos seis meses. En todavía otro aspecto de la presente invención, por lo menos 99% del agente terapéutico está en forma amorfa después del almacenamiento a temperatura ambiente durante por lo menos 18 meses.

En otro aspecto de la presente invención, el agente terapéutico tiene una proporción de absorción con la piel que se incrementa por la menos 25% comparado con la proporción de absorción con la piel del agente terapéutico en un suministro de fármaco transdérmico idéntico sin el agente estabilizante/dispersante polimérico. En otro aspecto de la presente invención, la proporción de absorción se incrementa por al menos 50%. En otro aspecto de la presente invención, la proporción de absorción con la piel se incrementa por al menos 75%.

Adicionalmente, si el agente terapéutico tiene una baja temperatura de transición vitrea, la relación en peso del material polimérico con la forma amorfa de un agente terapéutico requerido para dispersar la forma amorfa del agente terapéutico es 2 o mayor. En un aspecto de la, presente invención, la baja temperatura de transición vitrea es menor que 50°C. En otro aspecto de la presente invención, la baja temperatura de transición vitrea es menor que 40°C.

La relación del peso del material polimérico con la forma amorfa de un agente terapéutico requerida para estabilizar la forma amorfa de un agente terapéutico con una alta temperatura de transición vitrea es 0.5 o mayor. En un aspecto de la presente invención, la alta temperatura de transición vitrea es por lo menos 60°C. En otro aspecto de la presente invención, la alta temperatura de transición vitrea es por lo menos 70°C. En un aspecto de la presente invención la relación del peso del material polimérico con la forma amorfa de un agente terapéutico requerida para estabilizar la forma amorfa de un agente terapéutico con una alta temperatura de transición vitrea está entre 0.5 y 10; en otro aspecto, está entre 0.5 y 2.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La FIG. 1 es una vista de sección transversal, esquemática, ampliada de un dispositivo de suministro transdérmico de tres capas de la presente invención.

La FIG. 2 es una vista de sección transversal, esquemática, ampliada · de un dispositivo de suministro transdérmico de cuatro capas de la presente invención.

La FIG. 3 es una vista de sección transversal, esquemática, ampliada de un dispositivo de suministro transdérmico de cinco capas de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente .invención es un sistema de suministro de fármaco transdérmico de dispersión sólida en donde el sistema comprende una forma amorfa estable del agente terapéutico y un estabilizador polimérico y el dispersante capaz de forma enlaces de hidrógeno con el: agente terapéutico. Además, la estabilidad del agente terapéutico del sistema de suministro de fármaco transdérmico de dispersión sólida de la invención se aumenta ' por la optimización de la relación en peso del agente terapéutico al estabilizador polimérico. Se ha encontrado sorprendentemente que la estabilidad se aumenta al optimizar la relación en peso del agente terapéutico al estabilizador polimérico, y que tal relación óptima es dependiente de la temperatura de transición vitrea del agente terapéutico. Como se utiliza en la presente, "transdérmico" significa el suministro de un ingrediente farmacéutico activo dentro y a través dé la piel o tejido mucoso. Las Figuras representan varias modalidades de la presente invención donde los dispositivos de suministro transdérmicos están en la forma de parches para la piel que, cuando se aplican a la piel, funcionan para suministrar transdérmicamente un ingrediente farmacéutico activo.

Como se utiliza en la presente, el término "temperatura de transición vitrea" o Tg es la temperatura a la cual un material se transiciona a un estado vitreo a partir de un estado liquido, como es medido a ; presión atmosférica estándar. Un fármaco que tiene una alta temperatura de transición vitrea incluye, por ejemplo, un fármaco que tiene una Tg de por lo menos 60°C (es decir, 80 °C) . Un fármaco que tiene una baja temperatura de transición vitrea incluye, por ejemplo, un fármaco que tiene una Tg de por lo menos 50°C (es decir, 30°C) .

Como se utiliza en la presente, el ! término "cristalino" y "cristalinidad" de un agente terapéutico significa que los patrones de difracción de rayos X del agente terapéutico muestran patrones agudos ordenados' como es opuesto a los rayos X difusamente dispersados : con un compuesto amorfo. Alternativamente, se puede medir la cristalinidad mediante una técnica calibrada ! con la cristalinidad de los rayos X, tal como FT-IR, una columna de densidad o DSC. Como se utiliza en la presente, el término "amorfo" significa que el agente terapéutico no es cristalino. Ver, por ejemplo, Remíngton' s Pharmaceutical Sciences , 18á edición, página 173; The United States Pharmacopeia, 23- edición, (1995) páginas 1843-1844. Típicamente, los agentes terapéuticos amorfos de esta invención tiene una cristalinidad, como es medida por la difracción de rayos X, de menos de aproximadamente 5%, de preferencia menos de aproximadamente 2%, más de preferencia menos de aproximadamente 1%, y mucho más de preferencia de aproximadamente 0.5% a 0% de cristalinidad.

Los sistemas de suministro de fármaco transdérmicos de dispersión sólida de la presente invención comprenden por lo menos tres capas. La FIG. 1 representa un dispositivo de suministro transdérmico de tres capas 10 comprendido de una capa de respaldo 11, un capa adhesiva 12 que comprende un agente terapéutico en forma amorfa, y un agente estabilizante con un grupo funcional formador de enlace de hidrógeno capaz de enlazar hidrógeno con el agente terapéutico, y un revestimiento de liberación protectora 13. La FIG. 2 representa un dispositivo de suministro transdérmico de cuatro capas 20 comprendido de una capa de depósito de fármaco 22, y una capa de contacto con la piel 23, cada uno que comprende un agente terapéutico en forma amorfa y un agentes estabilizante con un grupo funcional formador de enlace de hidrógeno capaz de enlazar hidrógeno con el agente terapéutico, una capa de respaldo 21, y un revestimiento de liberación protectora 24. La FIG. 3 representa un dispositivo de suministro transdérmico de cinco capas 30 comprendido de una capa de depósito de fármaco 32, y una capa de contacto con la piel 34, cada uno que comprende un agente terapéutico en forma amorfa y un agente estabilizante con un grupo funcional formador de enlace de hidrógeno capaz de enlazar hidrógeno con el agente terapéutico, una membrana 33 intercalada entre la capa de depósito de fármaco 32 y la capa de contacto con la piel 34, una capa de respaldo 31 y un revestimiento de liberación protectora 35.

La capa más externa de estos dispositivos de suministro transdérmicos de dispersión sólida con respecto a la piel es la capa de respaldo, 11, 21 o 31. La , capa de respaldo es un sustrato flexible que proporciona una barrera contra la migración de un ingrediente farmacéutico activo lejos de la dirección propuesta del suministro de fármaco y que proporciona soporte para al dispositivo. La composición de la capa de respaldo no es critica. Se puede utilizar cualquier capa de respaldo bien conocida que posee estas cualidades en la presente invención. Por ejemplo, se pueden emplear capas de respaldo compuestas de los siguientes materiales: polietilen tereftalato, nailon, polipropilenos, poliésteres, poliéster/etilen-acetato ' de vinilo, películas de poliéster metalizadas, cloruro de polivinilideno, películas de metal tales como hojas de aluminio, películas fluoruro de polivinilideno, o mezclas o copolímeros o laminados de los mismos. Las capas de respaldo específicas que se pueden utilizar incluyen ediflex® 1200 (disponible de Mylan Technologies, Inc.), Mediflex® 1501, Mediflex® 1502, Mediflex® 1503 y Scotchpak® 1109. Preferidas son las capas de respaldo compuestas de polietileno y poliéster. Mucho más preferido es el uso de Mediflex® 1501 y Mediflex® 1200 como la capa de respaldo .

El espesor de tal capa de respaldo no es también crítico. Se pueden utilizar las capas de respaldo que tienen un espesor que varía de aproximadamente 1 mil a aproximadamente 10 mils en la práctica de la presente invención. De preferencia, las capas de respaldo tendrán un espesor que varía de aproximadamente 1.5 mils a aproximadamente 6 mils. Mucho más de preferencia, la capa de respaldo tendrá un espesor de aproximadamente 3 mils.

Por lo menos una capa adhesiva se posiciona adyacente a la capa de respaldo sobre el lado de la capa de respaldo a la cara del paciente cuando el dispositivo se aplica. La capa adhesiva comprende un adhesivo, por lo menos un agente terapéutico en forma amorfa, y un agente estabilizante que comprende por lo menos un grupo funcional formador de enlace de hidrógeno que es capaz de enlazar hidrógeno con el agente terapéutico. El agente estabilizante ¦también actúa como un dispersante, para de esta manera incrementar la capacidad de la capa adhesiva para el agente terapéutico .

La capa adhesiva puede ser una capa adhesiva de depósito de fármaco o una capa adhesiva de contacto con la piel dependiendo de la estructura deseada del sistema, el fármaco que es suministrado, y las características de liberación del dispositivo transdérmico . Además, el dispositivo puede contener uno o más de una capa adhesiva de depósito de fármaco. Mientras que la capa adhesiva de depósito de fármaco y la capa adhesiva de contacto con la piel pueden contener los mismos componentes constituyentes, las cantidades y/o tipos específicos de cualquier componente puede variar entre las dos capas.

El tamaño y la forma de la capa adhesiva no es crítica y dependerá de la estructura y las características de liberación del dispositivo así como el fármaco que es suministrado. La limitación solamente es que la capa adhesiva no puede extenderse más allá de la capa de respaldo.

El "material adhesivo" contenido en la capa adhesiva puede ser cualquier polímero biocompatible o material polimérico conocido en la técnica. Por ejemplo, el material adhesivo se puede seleccionar de siliconas, cauchos naturales y sintéticos, polímero de bloque de polietileno-estireno-etileno, poliestireno-butidieno, poliisobutileno ("PIB"), polibutenos, neoprenos, polibutadienos , poli-isobutenos, poliisoprenos , polisiloxanos , adhesivos acrílicos que incluyen copolímeros reticulados y no reticulados, adhesivos de acetato de vinilo, poliacrilatos, copolímeros de acetato de etilenvinilo, copolímeros de estireno-isopreno, poli-uretanos , copolímeros de amida de bloque de poliéter en peso plastificados , copolímeros de bloque de estireno-caucho plastificados y mezclas de los mismos. En modalidades que contienen más de una capa adhesiva, el tipo de material adhesivo elegido puede ser el mismo o diferente para cada capa adhesiva. De preferencia, el material adhesivo se selecciona del grupo que consiste de polisiloxanos, PIB y acrílicos. Más de preferencia, el material- adhesivo es uno o más polisiloxanos.

La cantidad del material adhesivo presente en por lo menos una capa adhesiva varía de aproximadamente 30% a aproximadamente 95% en peso de la capa adhesiva, de preferencia que varía de aproximadamente 35% a aproximadamente 90% en peso de la capa adhesiva, mucho más de preferencia que varía de aproximadamente 36% a aproximadamente 80% en peso de la capa adhesiva. En modalidades que contiene más de una capa adhesiva, la cantidad del material adhesivo puede ser el mismo o diferente para cada capa adhesiva.

' En una modalidad preferida, el material adhesivo es PIB. En otra modalidad preferida, se utiliza una mezcla de PIB que comprende un PIB de bajo peso molecular (aproximadamente 25,000 a aproximadamente 50,000 de peso molecular promedio en viscosidad) y una PIB de alto peso molecular (aproximadamente 700,000 a aproximadamente 1,500,000 de peso molecular promedio en viscosidad). En modalidades donde una mezcla de PIB se utiliza, la relación de PIB de bajo peso molecular al PIB de alto peso molecular varia de aproximadamente 95:5 a aproximadamente 55:45.

El agente estabilizante contenido dentro de la capa adhesiva comprende por lo menos un grupo funcional formador de enlace de hidrógeno que es capaz de enlazar hidrógeno con el agente terapéutico dentro del dispositivo. Ejemplos no limitantes de los grupos funcionales formadores de enlace de hidrógeno que se pueden presentar en el agente estabilizante de la capa adhesiva incluye hidroxilo, alcoxi inferior, éter, amino, fluoro y carbonilo.

El agente estabilizante es un compuesto o base farmacéutica neutra que disminuye la proporción en la cual el agente terapéutico se degrada, bajo condiciones ambientales de almacenamiento. El agente estabilizante puede mejorar la estabilidad a largo plazo del agente terapéutico, en donde el término "largo plazo" incluye por lo menos seis meses. En un aspecto, se mejora la estabilidad durante un tiempo de por lo menos 12 meses. En un aspecto, se mejora la estabilidad durante un tiempo de por lo menos 18 meses. En un aspecto, se mejora la estabilidad durante un tiempo de por lo menos 24 meses. En una modalidad, la estabilidad mejorada significa que menos de 5% del agente terapéutico es cristalino. En otra modalidad, la estabilidad mejorada significa que menos de 1% del agente terapéutico es cristalino.

Ejemplos no limitantes del agente estabilizante utilizados en la capa adhesiva incluyen polivinilpirrolidona, copolimero de poli (vinilpirrolidona-acetato de vinilo) , hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, hidroxietil celulosa, etilcelulosa , o una combinación de los mismos. En modalidades preferidas, el estabilizador es polivinilpirrolidona o copolimero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo) . Mucho más de preferencia, el estabilizador es polivinilpirrolidona.

La cantidad del agente estabilizante presente en la capa adhesiva variará y dependerá de la identidad del agente estabilizante y la cantidad e identidad del material adhesivo y/o el agente terapéutico. Generalmente, la cantidad del agente estabilizante variará de aproximadamente 2 a aproximadamente 40% en peso basado en el peso del material adhesivo. De preferencia, variará de aproximadamente 5 a aproximadamente 30% en peso sobre la misma base. Mucho más de preferencia, estará presente en una cantidad de aproximadamente 5 a 20% en peso sobre la misma base o de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% en peso, cada una sobre la misma base.

El término "agente terapéutico" o "ingrediente farmacéutico activo" se utiliza para describir el ingrediente active principal del dispositivo de suministro transdérmico sólido, que es un compuesto biológicamente activo o mezcla de compuestos que tienen un efecto terapéutico, profiláctico y/o fisiológico en el usuario del dispositivo. Éste se presenta en una forma amorfa estable y forma una dispersión sólida con un estabilizador de polímero capaz de enlazar hidrógeno con el agente terapéutico.

Ejemplos no limitantes de los ingredientes farmacéuticos actives incluyen sustancias antiinflamatorias, antagonistas de receptor opioide, anticolinérgicos , dilatadores coronarios, dilatadores cerebales, vasodilatadores periféricos, bloqueadores alfa-adrenérgicos , antiinfecciosos, psicotrópicos , anti-maníacos , estimulantes, anti-histaminas, descongestionantes, sedantes gastrointestinales, fármacos anti-anginales , vasodilatadores, antiarrítmicos, fármacos anti-hipertensivos, vasoconstrictores, tratamientos para la migraña, anti-coagulantes y fármacos anti-trombóticos , analgésicos, anti-piréticos , hipnóticos, sedantes, anti-eméticos , anti-nauseabundos , anticonvulsantes, fármacos neuromusculares , agentes hiper- e hipoglicémicos, preparaciones de la tiroides y antitiroides, diuréticos, anti-espasmódicos , anti-eméticos , relajantes uterinos, fármacos anti-obesidad, fármacos anabólicos, fármacos eritropoyéticos, anti-asmáticos , broncodilatadores , expectorantes, mucoliticos, fármacos anti-uricémicos y los similares.

El agente terapéutico de la capa adhesiva es cualquier ingrediente activo farmacéutico que contiene un grupo funcional formador de enlace de hidrógeno. Tales grupos funcionales incluyen, pero no están limitados a hidroxilo, alcoxi inferior, éter, amino, fluoro y carbonilo. Ejemplos no limitantes de los agentes terapéuticos preferidos capaces del uso en la capa adhesiva incluyen escopolamina, oxibutinina, naltrexona, testosterona, estradiol, rotigotina, fentanilo, etinil estradiol, metilfenidato, norelgestral y piroxicam. Las referencias a los agentes terapéuticos también incluyen sus sales, solvatos, hidratos, profármacos y compuestos 'derivados de cualquier de los anteriores. Por ejemplo, la escopolamina incluye el compuesto derivado de butil- escopolamina .

La cantidad del agente terapéutico presente en la capa adhesiva variará y dependerá de, entre otros factores, su identidad, la dosificación propuesta del dispositivo, el número de capas adhesivas presentes y la cantidad e identidad del agente terapéutico. Generalmente, la cantidad del agente terapéutico variará de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 40% en peso basado en el peso del material adhesivo. De preferencia, variará de aproximadamente 1 a aproximadamente 25% en peso sobre la misma base. Mucho más de preferencia, estará presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% en peso sobre la misma base.

En modalidades que contienen una capa adhesiva individual tal como se representa en la FIG. 1, la cantidad del ingrediente farmacéutico activo presente en la capa adhesiva varia de aproximadamente 1% a aproximadamente 25% en peso del material adhesivo, de preferencia que varia de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% en peso del material adhesivo, y mucho más de preferencia que varia de aproximadamente 7% a aproximadamente 9% en peso del material adhesivo.

En modalidades que contienen dos capas adhesivas tales como se representan en las FIGS. 2 y 3, la cantidad del ingrediente farmacéutico activo en la capa adhesiva de depósito de fármaco varia de aproximadamente 1% a aproximadamente 30% en peso del material adhesivo de depósito de fármaco, de preferencia de aproximadamente 4% a aproximadamente 20% en peso del material adhesivo de depósito de fármaco, mucho más de preferencia de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso del material adhesivo de depósito de fármaco. De manera similar, en modalidades que contienen dos capas adhesivas tales como se representan en las FIGS. 2 y 3, la cantidad del ingrediente farmacéutico activo en la capa adhesiva de contacto con la piel va'ria de aproximadamente 0% a aproximadamente 5% en peso del material adhesivo de contacto con la piel, de preferencia de aproximadamente 2% a aproximadamente 4% en peso del material adhesivo de contacto con la piel, mucho más de preferencia de aproximadamente 1% a aproximadamente 2.5% en peso del material adhesivo de contacto con la piel.

En una modalidad, la relación en peso del agente estabilizante al agente terapéutico es aproximadamente 0.5 o mayor. La relación especifica utilizada es dependiente de la temperatura de transición vitrea del agente terapéutico. Aquellos agentes terapéuticos con una temperatura de transición vitrea más baja permanecerán estables en el sistema de suministro de fármaco transdérmico cuando la relación del agente estabilizante al agente terapéutico es 2 o mayor. Tales agentes terapéuticos con temperaturas de transición vitreas relativas más bajas, tales como escopolamina y oxibutinina, requierén una cantidad incrementada del agente estabilizante, en peso, para dispersar y estabilizar el agente terapéutico. Aquellos agentes terapéuticos con una temperatura de transición vitrea más alta permanecerán estables en el sistema de suministro de fármaco transdérmico cuando la relación del agente estabilizante al agente terapéutico es 0.5 o mayor. Tales agentes estabilizantes con temperaturas de transición vitreas relativas más altas, tal como naltrexona, requieren una cantidad más baja del agente estabilizante, en peso, para dispersar y estabilizar el agente terapéutico. Por lo tanto, la estabilidad del agente terapéutico en el sistema de suministro de fármaco transdérmico está basado en la correlación entre la temperatura de transición vitrea del agente terapéutico y la relación en peso del agente estabilizante al agente terapéutico es ya sea inversamente proporcional .

En el caso de escopolamina , el agente estabilizante generalmente estará presente en una cantidad que varia hasta a aproximadamente 18% en peso basado en el peso del material adhesivo. De preferencia, variará hasta a aproximadamente 13% en peso sobre la misma base. Mucho más de preferencia, estará presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 12% en peso sobre la misma base. Además, la relación en peso del agente estabilizante a la escopolamina es aproximadamente 0.5 o mayor. De preferencia, la relación en peso será aproximadamente 2 o mayor.

En el caso de oxibutinina, el agente estabilizante generalmente estará presente en una cantidad que varia hasta a aproximadamente 25% en peso basado en el peso del material adhesivo. De preferencia, variará hasta a aproximadamente 20% en peso sobre la misma base. Mucho más de preferencia, estará presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 15% en peso sobre la misma base. Además, la relación en peso del agente estabilizante a la oxibutinina es aproximadamente 0.5 o mayor. De preferencia, la relación en peso será aproximadamente 2 o mayor.

En el caso de naltrexona, el agente estabilizante generalmente estará presente en una cantidad que varia de aproximadamente 5 a aproximadamente 25% en peso basado en el peso del material adhesivo. De preferencia, variará de aproximadamente 7.5 a aproximadamente 20% en peso ,sobre la misma base. Mucho más de preferencia, estará presente en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 15% en peso sobre la misma base. Además, la relación en peso del agente estabilizante a la naltrexona es aproximadamente 0.5 o mayor. De preferencia, la relación en peso del agente estabilizante a la naltrexona está entre aproximadamente 1 y 1.5.

En el caso de la testosterona , el' agente estabilizante generalmente estará presente en una cantidad que varia de aproximadamente 5 a aproximadamente 25% en peso basado en el peso del material adhesivo. De preferencia, variará de aproximadamente 5 a aproximadamente 20% en peso sobre la misma base. Mucho más de preferencia, estará presente en una cantidad de aproximadamente 5 y aproximadamente 15% en peso sobre la misma base. Además, la relación en peso del agente estabilizante a la testosterona es aproximadamente 0.5 o mayor.

En el caso de estradiol, el agente estabilizante generalmente estará presente en una cantidad que varia de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% en peso basado en el peso del material adhesivo. De preferencia, variará de aproximadamente 1 a aproximadamente 8% en peso sobre la misma base. Mucho más de preferencia, estará presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 6% en peso sobre la misma base. Además, la relación en peso del agente estabilizante al estradiol es aproximadamente 0.5 o mayor.

En el caso de rotigotina, el agente estabilizante generalmente estará presente en una cantidad que varia de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% en peso basado en el peso del material adhesivo. De preferencia, variará de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% en peso sobre la misma base. Mucho más de preferencia, estará presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 10% en peso sobre la misma base. Además, la relación en peso del agente estabilizante a la rotigotina es aproximadamente 0.5 o mayor.

En el caso de fentanilo, el agente estabilizante generalmente estará presente en una cantidad que varia de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% en peso basado en el peso del material adhesivo. De preferencia, variará de aproximadamente 2 a aproximadamente 10% en peso sobre la misma base. Mucho más de preferencia, estará presente en una cantidad de aproximadamente 2 a aproximadamente 5% en peso sobre la misma base. Además, la relación en peso del agente estabilizante al fentanilo es aproximadamente 0.5 o mayor.

En el caso de etinil estradiol, el agente estabilizante generalmente estará presente en una cantidad que varia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% en peso basado en el peso del material adhesivo. De preferencia, variará de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 6% en peso sobre la misma base. Mucho más de preferencia, estará presente en una cantidad de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5% en peso sobre la misma base.

En el caso de metilfenidato, el agente estabilizante generalmente estará presente en una cantidad que varia de aproximadamente 1 a aproximadamente 25% en peso basado en el peso del material adhesivo. De preferencia, variará de aproximadamente 5 a aproximadamente 20% en peso sobre la misma base. Mucho .más de preferencia, estará presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% en peso sobre la misma base. Además, la relación en peso del agente estabilizante al metilfenidato es aproximadamente 0.5 o mayor.

En el caso de norelgestral , el agente estabilizante generalmente estará presente en una cantidad que varia de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10% en peso basado en el peso del material adhesivo. De preferencia, variará de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 8% en peso sobre la misma base. Mucho más de preferencia, estará presente en una cantidad de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5% en peso sobre la misma' base. Además, la relación en peso del agente estabilizante al norelgestral es aproximadamente 0.5 o mayor.

En el caso de piroxicam, el agente estabilizante generalmente estará presente en una cantidad que varia de aproximadamente 0 a aproximadamente 18% en peso basado en el peso del material adhesivo. De preferencia, variará de aproximadamente 0 a aproximadamente 13% en peso sobre la misma base. Mucho más de preferencia, estará presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 12% en peso sobre la misma base. Además, la relación en peso del agente estabilizante al piroxicam es aproximadamente 0.5 o mayor.

La capa adhesiva además puede comprender uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos no limitantes de los aditivos incluyen aditivos promotores de cohesión, aumentadores de penetración, plastificantes, pegaj osificantes y aditivos similares. Las sustancias adecuadas para este propósito se conocen por aquellos expertos en la técnica.

La cantidad de los aditivos presentes en la capa adhesiva varia de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 40% en peso del material adhesivo, de preferencia que varia de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%, y más de preferencia que varia de aproximadamente 3% a aproximadamente 20% en peso del material adhesivo. En modalidades que contienen más de una capa adhesiva (es decir, que tienen una primera capa adhesiva y por lo menos una segunda capa adhesiva) , las cantidades y/o tipos de aditivos pueden ser los mismos o diferentes para cada capa adhesiva.

Ejemplos no limitantes de los agentes promotores de cohesión incluyen dióxido de silicona coloidal, óxido de zinc, polivinilpirrolidina, copolimeros de acrilato, cros-povidona, etil celulosa, copolimeros acrilicos, bentonitas, arcillas y mezclas de los mismos. En modalidades preferidas, el agente promotor cohesivo es dióxido de silicio coloidal.

La cantidad del agente promotor de cohesión presente en la capa adhesiva varia de aproximadamente 0% a aproximadamente 15% en peso del material adhesivo, de preferencia que varia de aproximadamente 3% a aproximadamente 10% en peso del material adhesivo, mucho más de preferencia que varia de aproximadamente 5% a aproximadamente 8% en peso del material adhesivo. En modalidades que contienen más de una capa adhesiva, las cantidades y/o tipos de agente promotor cohesivo pueden ser los mismos o diferentes para cada capa adhesiva.

Ejemplos no limitantes de los aumentadores de penetración incluyen laurato de metilo, oleato de etilo, mono oleato de glicerol, ácido oleico, alcohol oleico, palmitato de isopropilo, miristato de isopropilo, octildodecanol , ?-pendadecalactona , ciclopendadecanona , monolaurato de propilenglicol, eucaliptol, Cerafilo 31, 1-dodecanol, transcutol P, triacetina, propilenglicol, dipropilenglicol , butilenglicol, etanol, octanol, limoneno, monooleato de sorbitan, etoxilatos de éter n-alquilfenol , etoxilatos de éter n-alquilo y mezclas de los mismos.

La cantidad de los aumentadores de penetración presentes en la capa adhesiva varia de aproximadamente 0% a aproximadamente 40% en peso del material adhesivo, de preferencia que varia de aproximadamente 0% a aproximadamente 30% en peso del material adhesivo, mucho más de preferencia que varia de aproximadamente 0% a aproximadamente 20% en peso del material adhesivo. En modalidades que contienen más de una capa adhesiva, las cantidades y/o tipos de aumentadores de penetración pueden ser los mismos o diferentes para cada capa adhesiva.

Ejemplos no limitantes de los plastificantes incluyen aceites mineral, fluido de silicona y mezclas de los mismos .

La cantidad de los plastificantes presentes en la capa adhesiva varia de aproximadamente 0% a aproximadamente 40% en peso del material adhesivo, de preferencia que varia de aproximadamente 0% a aproximadamente 30% en peso del material adhesivo, mucho más de preferencia que varia de aproximadamente 0% a aproximadamente 20% en peso del material adhesivo. En modalidades que contiene más de una capa adhesiva, las cantidades y/o tipos del plastificante pueden ser los mismos o diferentes para cada capa adhesiva.

Ejemplos no limitantes de los pegajosificantes incluyen fluido de silicona, aceite mineral, polibutenos y mezclas de los mismos.

La cantidad del pegaj osificante presente en la capa adhesiva varia de aproximadamente 0% a aproximadamente 40% en peso del material adhesivo, de preferencia que varia de aproximadamente 0% a aproximadamente 30% en peso del material adhesivo, mucho más de preferencia que varia de aproximadamente 0% a aproximadamente 10% en peso del material adhesivo. En modalidades que contienen más de una capa adhesiva, las cantidades y/o tipos del pegaj osificante pueden ser los mismos o diferentes para cada capa adhesiva.

La capa mucho más interna de estos dispositivos de suministro transdérmicos de dispersión sólida es el revestimiento de liberación protectora, 13, 24 o .35. Esta capa está situada adyacente al lado de la capa adhesiva, lejos de la capa de respaldo. Antes de la aplicación y el uso del dispositivo de suministro transdérmico de dispersión sólida, el revestimiento de liberación protectora se pela lejos de la capa adhesiva / capa de contacto con la piel, 12, 23 o 34 y se descarga. Se proporciona una barrera para la migración del fármaco antes de la aplicación del dispositivo y es removible fácilmente de la capa adhesiva. La composición del revestimiento de liberación protectora no es critica. Se puede utilizar cualquier capa de revestimiento de liberación bien conocida que posee estas cualidades en la presente invención. Típicamente, el revestimiento de liberación comprende una película de base recubierta con silicona o fluoropolímero que se cura térmicamente o se cura con luz ultravioleta en la presencia de un fotoiniciador/catalizador .

En un dispositivo de suministro transdérmico sólido de tres capas como se representa en la FIG. 1, solamente una capa adhesiva, una capa adhesiva de depósito de fármaco 12, está presente y está localizador entre una capa de respaldo 11 y un revestimiento de liberación protectora 13. En tales modalidades, éste es la capa adhesiva de depósito de fármaco 12 que se pone en contacto y se adhiere a la piel subsecuente a la remoción del revestimiento de liberación 13 y la aplicación del dispositivo.

En un dispositivo de suministro transdérmico sólido de cuatro capas como se representa en la FIG. 2, tanto una capa adhesiva de depósito de fármaco 22 como una capa adhesiva de contacto con la piel 23 están presentes y son adyacentes entre sí. La capa adhesiva de depósito de fármaco 22 se localiza entre la capa de respaldo 21 y la capa adhesiva de contacto con la piel 23, mientras que la capa adhesiva de contacto con la piel 23 se localiza entre la capa adhesiva de depósito de fármaco 22 y el revestimiento de liberación protectora 24. En tales modalidades, la capa adhesiva de contacto con la piel 23 se pone en contacto y se adhiere a la piel subsecuente a la remoción del revestimiento de liberación 24 y la aplicación del dispositivo.

En un dispositivo de suministro transdérmico sólido de cinco capas como se representa en la FIG. 3, tanto una capa adhesiva de depósito de fármaco 32 como una capa adhesiva de contacto con la piel 34 están presentes,: pero se separan por una capa de membrana 33. La capa adhesiva de depósito de fármaco se localiza entre la capa de respaldo 31 y la capa de membrana 33, mientras que la capa adhesiva de contacto con la piel se localiza entre la capa de membrana 33 y el revestimiento de liberación 35. En tales modalidades, la capa adhesiva de contacto con la piel '34 se pone en contacto y se adhiere a la piel subsecuente a la remoción del revestimiento de liberación 35 y la aplicación del dispositivo.

Como en un dispositivo de suministro transdérmico sólido de cinco capas, las modalidades que contienen dos capas adhesivas pueden además comprender una membrana, de malla tejida o no tejida 33. La membrana 33 se localiza entre la capa adhesiva de depósito de fármaco 32 y la capa adhesiva de contacto con la piel 34. La capa de membrana puede servir para una variedad de propósitos, tales como controlar la difusión y proporcionar liberación controlada del (los) ingrediente ( s ) farmacéutico ( s ) activo (s). La capa de membrana se selecciona tal que se controla la proporción, es decir, la presencia de la capa de membrana en el dispositivo puede cambiar el perfil de penetración a la piel del dispositivo comparado con un dispositivo similar que no tiene la membrana. La membrana, de malla tejida o no tejida también puede servir como una capa de fijación entre las dos capas adhesivas para reducir la transferencia adhesiva.

Las membranas adecuadas incluyen membranas de película continua y membranas microporosas y pueden ser de material tejido o no tejido. La membrana de preferencia se hace de un material flexible, polimérico utilizado convencionalmente por aquellos expertos en la técnica. Las películas de polímero que se pueden utilizar para hacer la capa de membrana' incluyen, sin limitación, aquellas que comprenden polietileno de baja densidad, polietileno de alta densidad, copolímeros de acetato de etil vinilo, polipropileno y otros polímeros adecuados. En una modalidad, la capa de membrana es una membrana de película microporosa preparada de etileno: copolímeros de acetato de vinilo que contienen de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 28% en peso de acetato de vinilo. Las mallas tejidas adecuadas incluyen Saatifil® PES tal como PES 105/52 disponible de Saatitech, Inc. Una malla no tejida adecuada es Sontara® de DuPont Nonwovens Sontara Technologies.

En una modalidad preferida, la capa de membrana es una membrana de polipropileno microporosa, tal como Celgard® 2400 (disponible de Celgard, Inc., Solupor; Cotran 9702, Cotran' 9705, Cotran 9706, Cotran 9707, Cotran 9712 Cotran 9715, Cotran 9716, Cotran 9728 (disponible de 3MMR) y Solupor® 10P05 A (disponible de DSM SoluTech) . El espesor de la membrana puede variar generalmente de aproximadamente 10 µ?t? a aproximadamente 100 µp?, de preferencia el espesor puede variar de aproximadamente 15 µp? a aproximadamente 50 µp?.

La presente invención también se relaciona a métodos para manufacturar los dispositivos de suministro transdérmicos sólidos descritos en la presente.

Una modalidad se dirige a un método para hacer un dispositivo transdérmico de tres capas 10 que comprende una capa de respaldo 11, una capa adhesiva 12 que comprende un agente terapéutico en forma amorfa y un agente estabilizante con un grupo funcional formador de enlace de hidrógeno capaz de enlazar hidrógeno con el agente terapéutico, y un revestimiento de liberación protectora 13. Primero, se prepara una capa adhesiva de depósito de fármaco al disolver completamente tanto el agente terapéutico como el estabilizador polimérico en un solvente para formar una solución uniforme y mezclar la solución con un adhesivo o solución adhesiva para formar una nueva solución o suspensión y luego recubrir un revestimiento de liberación; con la solución o suspensión. La solución o suspensión también puede contener ingredientes opcionales tal como un aumentador de penetración. El revestimiento de liberación recubierto luego se seca para formar un adhesivo seco. El adhesivo seco luego se elimina con una pelicula de respaldo para formar la película de tres capas. Los dispositivos individuales (o parches) gue contienen las tres capas son troqueladas del laminado.

Se pueden utilizar métodos tradicionales Conocidos en la técnica para troquelar las capas del laminado. Otra modalidad se dirige a un método para manufacturar un dispositivo de suministro de fármaco transdérmico que comprende a) mezclar una primera solución uniforme que comprende un primer terapéutico en forma amorfa y ün primer agente estabilizante y dispersante polimérico en combinación que comprende un grupo funcional formador de enlace de hidrógeno con (ii) un primer adhesivo o solución adhesiva para formar una segunda solución o suspensión, (b) recubrir un revestimiento de liberación con la segunda solución o suspensión para formar un primer revestimiento de liberación recubierto, y (c) secar un primer revestimiento de liberación recubierto.

En otra modalidad es un método para hacer un dispositivo transdérmico de cuatro capas 20 que comprende una capa de depósito de fármaco 22, y una capa de contacto con la piel 23, cada uno que comprende un agente terapéutico en forma amorfa y un agente estabilizante con un grupo funcional formador de enlace de hidrógeno capaz de enlazar hidrógeno con el agente terapéutico, una capa de respaldo 21, y un revestimiento de liberación protectora 24. Primero, se preparar una capa adhesiva de depósito de fármaco sobre un revestimiento de liberación. Se prepara una capa adhesiva de depósito de fármaco al disolver completamente tanto el agente terapéutico como el estabilizador polimérico en un solvente para formar una solución uniforme y mezclar la solución con un adhesivo o solución adhesiva para formar una nueva solución o suspensión y luego recubrir un revestimiento de liberación con la solución o suspensión. La solución o suspensión también puede contener ingredientes opcionales tal como un aumentador de penetración. El revestimiento de liberación recubierto luego se seca para formar un adhesivo seco. El adhesivo seco luego se lamina con una película de respaldo para formar la película de tres capas.

Segundo, se prepara una capa adhesiva de contacto con la piel sobre un revestimiento de liberación. Se1 prepara una capa adhesiva de contacto con la piel al disolver completamente tanto el agente terapéutico como el estabilizador polimérico en un solvente para formar una solución uniforme y mezclar la solución con un adhesivo o solución adhesiva para formar una nueva solución o suspensión y luego recubrir un revestimiento de liberación con la solución o suspensión. La solución o suspensión también puede contener ingredientes opcionales tal como un aumentador de penetración. El revestimiento de liberación recubierto luego se seca para formar un adhesivo seco.

Finalmente, para formar el laminado de cuatro capas, los lados disponibles de la capa adhesiva de contacto con la piel y la capa de depósito de fármaco se laminan conjuntamente. Los dispositivos individuales (o parches) que contiene las cuatro capas se troquelan del laminado. Se pueden utilizar métodos tradicionales conocidos en la técnica para troquelar las capas del laminado.

Otra modalidad comprende un método para manufacturar un dispositivo de suministro de , fármaco transdérmico que comprende: (a) mezclar (i) una primer solución uniforme que comprende un primer agente terapéutico en forma amorfa y un primer agente estabilizante y dispersante polimérico en combinación que comprende un grupo funcional formador de enlace de hidrógeno con (ii) un primer adhesivo o solución adhesiva para formar una segunda solución o suspensión, (b) recubrir un revestimiento de liberación con la segunda solución o suspensión para formar un primer revestimiento de liberación recubierto, y (c) secar el primer revestimiento de liberación recubierto.

En otra modalidad es un método para hacer un dispositivo transdérmico de cinco capas 30 que comprende una capa de depósito de fármaco 32, y una capa de contacto con la piel 34, cada uno que comprende un agente terapéutico en forma amorfa y un agente estabilizante con un grupo funcional formador de enlace de hidrógeno capaz de enlazar hidrógeno con el agente terapéutico, una membrana 33 intercalada entre la capa de depósito de fármaco 32 y la capa de contacto con la piel 34, una capa de respaldo 31, y un revestimiento de liberación protectora 35. Primero, se prepara una capa adhesiva de depósito de fármaco sobre un revestimiento de liberación. Se prepara una capa adhesiva de depósito de fármaco al disolver completamente tanto el agente terapéutico como el estabilizador polimérico en un solvente para formar una solución uniforme y mezclar la solución con un adhesivo o solución adhesiva para formar una nueva solución o suspensión y luego recubrir un revestimiento de liberación con la solución o suspensión. La solución o suspensión también puede contener un aumentador de penetración a la piel. El revestimiento de liberación recubierto luego se seca para formar un adhesivo seco. El adhesivo seco luego se lamina con una película de respaldo para formar la película de tres capas. El revestimiento de liberación luego se pela dejando una capa adhesiva de depósito de fármaco sobre una película de respaldo.

En otra modalidad es un método para manufacturar un dispositivo de suministro de fármaco transdérmico que comprende: (a) mezclar (i) una primera solución uniforme que comprende un primer agente terapéutico en forma amorfa y un primer agente estabilizante y dispersante polimérico en combinación que comprende un grupo funcional formador de enlace de hidrógeno con (ii) un primer adhesivo o solución adhesiva para formar una segunda solución o suspensión, (b) recubrir un revestimiento de liberación con la segunda solución o suspensión, para formar un primer revestimiento de liberación recubierto, y (c) secar el primer revestimiento de liberación recubierto. Este método además comprende: (a') mezclar (i) una segunda solución uniforme que comprende un segundo agente terapéutico en forma amorfa, que puede ser el mismo como o diferente del primer agente terapéutico, y un segundo agente estabilizante y dispersante polimérico en combinación, que puede ser el mismo como o diferente del primer agente estabilizante y dispersante en combinación, que comprende un grupo funcional formador de enlace de hidrógeno con (ii) un segundo adhesivo o solución adhesiva, que puede ser el mismo como o diferente del primer adhesivo o solución adhesiva, para formar una tercera solución o suspensión, (b' ) recubrir un segundo revestimiento de liberación, que puede ser el mismo como o diferente del primer revestimiento de liberación, con la tercera solución o suspensión, (c' ) secar el ¦ segundo revestimiento de liberación . recubierto, (d) laminar el primer revestimiento de liberación recubierto seco sobre un lado de una membrana, de malla tejida o malla no tejida, y (e) laminar el segundo revestimiento de liberación recubierto seco sobre el segundo lado de la membrana, de malla tejida o malla no tejida.

La capa adhesiva de contacto con la piel y la capa de depósito de fármaco se pueden laminar simultáneamente a la membrana, de malla tejida o no tejida. Para esta laminación simultánea, la capa adhesiva de contacto con la piel primero se prepara al disolver completamente tanto el agente terapéutico como el estabilizador polimérico en un · solvente para formar una solución uniforme. Esta solución se mezcla con un adhesivo o solución adhesiva para formar una nueva solución o suspensión. La solución o suspensión también puede contener componentes opcionales tal como un aumentador de penetración. La solución o suspensión luego se recubre sobre el revestimiento de liberación. El revestimiento . de liberación recubierto luego se seca para formar un adhesivo seco. Una membrana, de malla tejida o no tejida luego se lamina al lado disponible de la capa adhesiva de contacto con la piel y al mismo tiempo, la capa adhesiva de depósito de fármaco se lamina al otro lado de la membrana, de malla tejida o no tejida para formar un laminado de cinco capas. Los dispositivos individuales (o parches) que contienen cinco capas se troquelan del laminado.

Para la laminación no simultánea, se prepara un laminado que tiene una membrana, una capa adhesiva . de contacto con la piel y un revestimiento de liberación. Se prepara la capa adhesiva de contacto con la piel al disolver completamente tanto el agente terapéutico como el estabilizador polimérico en un solvente para formar una solución uniforme. Esta solución se mezcla con un adhesivo o solución adhesiva para formar una nueva solución o suspensión. La solución o suspensión también puede contener componentes opcionales tal como un aumentador de penetración. La solución o suspensión luego se recubre sobre el revestimiento de liberación. El revestimiento de liberación recubierto luego se seca para formar un adhesivo seco. Una membrana luego se lamina al lado disponible de la capa adhesiva de contacto con la piel. Finalmente, para formar el laminado de cinco capas, el lado disponible de la membrana del laminado de adhesivo de contacto con la piel se lamina al lado disponible de la capa adhesiva de depósito de fármaco. Los dispositivos individuales (o parches) que contienen cinco capas se troquelan del laminado. Se pueden utilizar métodos tradicionales conocidos para troquelar las capas del laminado .

Para llevar a cabo los procedimientos de la presente invención, es, por supuesto, que sea entendida aquella referencia a los reguladores particulares, medios, reactivos, celdas, condiciones cultivo y los similares no se proponen ser limitantes, pero van a ser leídos a fin de incluir todos los materiales relacionados que uno de habilidad ordinaria en la técnica reconocerá como que es de interés o valor en el contexto particular en el cual aquella discusión se presenta. Por ejemplo, frecuentemente es posible sustituir un sistema regulador o medio de cultivo para otros y aun lograr resultados similares, si no idénticos. Aquellos de habilidad en la técnica tendrán conocimiento suficiente de tale sistemas y metodologías para ser capaz, sin experimentación indebida, para hacer tales sustituciones como servirán óptimamente sus propósitos en utilizar los métodos y procedimientos divulgados en la presente.

La presente invención ahora será descrita además a manera de los siguientes ejemplos no limitantes. En la aplicación de la descripción de estos ejemplos, se debe mantener claramente en cuenta que otras y diferentes modalidades de los métodos divulgados de acuerdo con la presente invención sin duda sugerirán por sí mismos a aquellos de habilidad en la técnica relevante.

Las descripciones completas de todas las solicitudes, patentes y publicaciones, citadas anteriormente y enseguida, por este medio se incorporan por referencia en sus totalidad.

Los siguientes ejemplos además ilustran la invención y sus características únicas. Estos ejemplos no se proponen para limitar la invención de ninguna marera.

EJEMPLOS Ejemplos 1 al 9: Dispersión sólida del sistema transdérmico de escopolamina que contiene una forma amorfa estable de escopolamina y un dispersante polimérico y estabilizador capaz de formar enlace de hidrógeno con escopolamina.

Ejemplo 1: A un frasco de vidrio se adicionaron Plastone 29/32 (12 g) y etanol (7.56 g) . La mezcla se mezcló con una espátula, se calentó y se sónico en un baño de agua a 45° C hasta que se formó una solución viscos. A la solución se adicionó base de escopolamina (4.00 g) . La mezcla se mezcló con una espátula, se calentó, se sónico y se arremolinó hasta que se formó una solución viscosa clara. Después la solución se enfrió por un tiempo, se adicionaron adhesivo de silicona Dow Corning 7-4302 (40.82 g, sólido al 60%) y acetato de etilo (8.34 g) . El material se mezcló rápidamente a alto esfuerzo cortante para proporcionar una suspensión uniforme similar a crema. Después de que las burbujas de aire se removieron mediante rodamiento durante la noche, la suspensión se recubrió con un revestimiento de liberación, se secó a temperatura ambiente durante 5 minutos, en un horno fijado a 40°C durante 5 minutos y en un horno fijado a 85°C durante 5 minutos para formar una capa delgada de adhesivo en el revestimiento de liberación. Una película de respaldo Mediflex® 1502 se laminó al lado adhesivo. Los parches individuales se troquelaron y se embolsaron. La capa adhesiva resultante entre el respaldo y el revestimiento de liberación fue opaca, libre de cristales de escopolamina como se observó mediante el análisis microscópico. El análisis DSC de los parches troquelados indicó que la escopolamina estuvo en forma amorfa dispersada dentro de la matriz de Plastone (PVP) que se dispersó dentro de la matriz adhesiva de silicona. La escopolamina amorfa dispersada en el parche tuvo una temperatura de transición vitrea (Tg) de 29°C. La temperatura de transición vitrea de la escopolamina amorfa no dispersada es aproximadamente 10°C. La temperatura de transición vitrea más alta de la escopolamina amorfa dispersada es el resultado de las interacciones intermoleculares entre el PVP dispersante y las moléculas de escopolamina que incluyen enlace de hidrógeno. La difracción de rayos X indicó que la escopolamina estuvo en forma amorfa en el parche. El estudio de flujo in vitro indicó 211 pg/cm2 se suministró dentro de 72 horas. El flujo de este sistema transdérmico sólido que contiene la forma amorfa estable de escopolamina es mucho más alto que el flujo de una formulación de escopolamina cristalina (88 pg/cm2) .

Los parches embolsados individuales se almacenaron a 40°C y a temperatura ambiente. Después de 8 meses a 40°C o 19 meses a temperatura ambiente, ninguno de los cristales se observaron mediante los análisis microscópicos y DSC y difracción de polvo de rayos X, indicando que la escopolamina permaneció en forma amorfa en el parche.

Tabla 1. Resumen del sistema transdérmico de escopolamina de dispersión sólida Ej . Composición Relaci Flujo in PresenCompleCompletamente presente en NO . ón de vitro a cia de tamente forma amorfa dispersada en PVP/- 72 hr., cristapresente muestra envejecida scop g/cm2 les como 8 19 6 6 forma meses meses meses meses amorfa, a a a a tiempo 0 40°C T.A. 40°C T.A. 1 10% de scop, 3 a 1 211 No Si Si Si Si Si 30% de PVP, 60% de adhesivo de silicona 2 10% de scop, 2 a 1 463 No Si Si Si Si Si 20% de PVP, 70% de adhesivo de silicona 3 5% de scop, 10% 2 a 1 295 No Si Si Si de PVP, 80% de adhesivo de silicona, 5% de fluido de silicona 4% de scop, 8% 2 a 1 249 No Si Si Si de PVP, 88% de adhesivo de silicona 45% de scop, 8% 2 a 1 213 NO Si Si Si de PVP, 83% de adhesivo de silicona, 5% de fluido de silicona 6% de scop, 2 a 1 271 NO Si Si Si 12% de PVP, 82% de adhesivo de silicona 6% de scop, 12% 2 a 1 251 NO Si Si Si de PVP, 77% de adhesivo de silicona, 5% de fluido de silicona 8 5% de scop, 10% 2 a 1 307 No Si Si Si de PVP, 85% de adhesivo de silicona, 9 6% de scop, 12% 2 a 1 627 No Si Si Si de PVP, 79% de adhesivo de silicona, 3% de fluido de silicona Los datos en la Tabla 1 indican una relación en peso de PVP a escopolamina de 2 a 1 es suficiente para estabilizar la forma amorfo de escopolamina dispersada durante un periodo largo de tiempo.

Ejemplo 10 al 15: Dispersión sólida del: sistema transdérmico de naltrexona que contiene una forma amorfa estable de naltrexona y un dispersante polimérico y el estabilizador capaz de formar enlace de hidrógeno con naltrexona. Los datos en la Tabla 2 indican que naltrexona cuya forma amorfa tiene una temperatura de transición vitrea más alta (79.5°C) que la temperatura de transición vitrea de escopolamina amorfa requiere menos PVP para dispersarla y estabilizarla. Los sistemas transdérmicos de dispersión sólida tienen flujo más alto que el ejemplo del sistema transdérmico de suspensión cristalina.

Tabla 2. Resumen del sistema transdérmico de naltrexona de dispersión sólida Ej . Composición Relación Flujo in Presencia Completamente Completamente No. de vitro a de presente como presente en PVP/scop 168 hr. , cristales forma Amorfa, forma Amorfa pg/cm2 tiempo 0? dispersada en muestras envejecida - 1 mes 10 15% de NTX, 1.3 a 1 488 No Si Si 20% de PVP, 65% de silicona 7- 4302 11 10% de NTX, 1 a 1 279 No Si Si 10% de PVP, 80% de silicona 7- 4301 10% de NTX, 1 a 1 1185 No Si Si 10% de PVP, 45% de silicona 7-4302, 35% de dodecanol 15% de NTX, 1 a 1 1297 No Si Si 15% de PVP, 35% de silicona 7-4302, 35% de dodecanol 20% de NTX, 1 a 1 669 No Si Si 20% de PVP, 35% de acrilico 87-2979, 25% de dodecanol 15% de NTX, 0 a 1 106 Si No No 85% de acrilico 87-2979 Los datos en la Tabla 2 indican una relación en peso de PVP a naltrexona 1 a 1 es suficiente para estabilizar la forma amorfa naltrexona dispersada durante un periodo largo de tiempo.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo de suministro de fármaco transdérmico, caracterizado porque comprende: (a) una película de respaldo; (b) una primera capa adhesiva que comprende una dispersión sólida, y. la dispersión que comprende: un primer adhesivo, un primer agente terapéutico en forma amorfa y un primer agente estabilizante y dispersante polimérico en combinación que comprende un grupo funcional formador de enlace de hidrógeno; y (c) un revestimiento de liberación protectora.

2. El dispositivo de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene una relación en peso del agente estabilizante-/dispersante polimérico al agente terapéutico en forma amorfa de por lo menos 0.5.

3. El dispositivo de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos 95% del agente terapéutico está en forma amorfa después del almacenamiento a temperatura ambiente por ' al menos seis meses.

4. El dispositivo de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque por lo menos 99% del agente terapéutico está en forma amorfa después del almacenamiento a temperatura ambiente por al menos seis meses.

5. El dispositivo de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque por lo menos 99% del agente terapéutico está en forma amorfa después del almacenamiento a temperatura ambiente por al menos 18 meses.

6. El dispositivo de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente terapéutico tiene una proporción de absorción a la piel que se incrementa por al menos 50% comparado con la proporción de absorción a la piel del agente terapéutico en un suministro de fármaco transdérmico idéntico sin el agente estabilizante/dispersante polimérico .

7. El dispositivo de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste de (i) escopolamina, oxibutinina, naltrexona, testosterona, estradiol, rotigotina, fentanilo, etinil estradiol o norelgestral , (ii) cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera del (i) , o cualquier combinación de cualquiera del (i), (ii) o (i) y (ii).

8. El dispositivo de suministro de fármaco transdérmico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende (d) una segunda capa adhesiva entre la primera capa adhesiva y el revestimiento de liberación protectora, la segunda capa adhesiva que comprende: un segundo adhesivo que puede ser el mismo como o diferente del primer adhesivo, un segundo agente terapéutico en forma amorfa que puede ser el mismo como o diferente del primer agente terapéutico, y un segundo agente estabilizante y dispersante polimérico en combinación que puede ser el mismo como o diferente del primer agente estabilizante y dispersante polimérico en combinación, el agente que comprende un grupo funcional formador de enlace de hidrógeno.

9. El dispositivo de suministro de. fármaco de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque además comprende: (e) una membrana entre la primera y segunda capa adhesivá .

10. El dispositivo de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la primera capa adhesiva además comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste de un aumentador de penetración a la piel, un pegajosificante, un promotor cohesivo y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores .

11. El dispositivo de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la primera, segunda, o primera o segunda capas adhesivas independientemente además comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste de un aumentador de penetración a la piel, un pegajosificante, un promotor cohesivo y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.

12. El dispositivo de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado, porque el agente terapéutico en forma amorfa contiene por lo menos un grupo formador de enlace de hidrógeno.

13. El dispositivo de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 12, caracterizadq porque hay uno o más enlaces de hidrógeno entre el agente terapéutico en forma amorfa y el [ agente estabilizante/dispersante polimérico y en donde el dispositivo de suministro de fármaco tiene mayor capacidad de dispersión comparada con un dispositivo de suministro de fármaco transdérmico idéntico sin el agente estabilizante/dispersante polimérico.

14. El dispositivo de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque una relación en peso del agente estabilizante/dispersante polimérico al agente terapéutico en forma amorfa de 0.5 o mayor.

15. El dispositivo de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene una relación en peso del agente estabilizante polimérico al agente terapéutico en forma amorfa de 2 o mayor, y en donde el agente terapéutico en forma amorfa tiene una temperatura de transición vitrea de menos de 50°C.

16. El dispositivo de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque tiene una relación en peso del agente estabilizante polimérico al agente terapéutico en forma amorfa entre 2 y 10, y en donde el agente terapéutico en forma amorfa tiene una temperatura de transición vitrea de menos de 40°C.

17. El dispositivo de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene una relación en peso del agente estabilizante polimérico al agente terapéutico en forma amorfa de 0.5 o mayor, y en donde el agente terapéutico en forma amorfa tiene una temperatura de transición vitrea de menos de 60°C.

18. El dispositivo de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque tiene una relación en peso del agente estabilizante polimérico al agente terapéutico en forma amorfa entre 0.5 y 10, y en donde el agente terapéutico en forma amorfa tiene una temperatura de transición vitrea de menos de 70°C.

19. El dispositivo de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque tiene una relación en peso del agente estabilizante polimérico al agente terapéutico en forma amorfa entre 0.5 y 2.

20. El dispositivo de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque un agente terapéutico en forma amorfa contiene menos de 1.0% de cristalinidad.

.21. El dispositivo de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la capa adhesiva comprende de aproximadamente .05 a aproximadamente 40% en peso del agente terapéutico.

22. El dispositivo de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la capa adhesiva comprende de aproximadamente ; 1 a aproximadamente 20% en peso del agente terapéutico en forma amorfa .

23. El dispositivo de suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el adhesivo se selecciona del grupo que consiste de un polisiloxano, poliisobutileno, un adhesivo acrilico o cualquier combinación de cualquiera de los anteriores!.

24. Un método para manufacturar un dispositivo de suministro de fármaco transdérmíco, el método caracterizado porque comprende: (a) mezclar (i) una primera solución uniforme que comprende un primer agente terapéutico en forma amorfa y un primer agente estabilizante y dispersante polimérico en combinación que comprende un grupo funcional formador de enlace de hidrógeno con (ii) un primer adhesivo o solución adhesiva para forma una segunda solución o suspensión, (b) recubrir un revestimiento de liberación ; con la segunda solución o suspensión para formar un: primer revestimiento de liberación recubierto, y (c) secar el primer revestimiento de liberación recubierto .

25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque además comprende la etapa de: (d) laminar el revestimiento de liberación recubierto seco sobre una película de respaldo.

26. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque además comprende la etapa de: (e) troquelar una o más formas de dosificación unitaria del laminado.

27. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque una o más de la solución uniforme, adhesivo, solución adhesiva, segunda solución o suspensión independientemente además comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste de un aumentador de penetración a la piel, un pegaj osificante , un promotor cohesivo o una combinación de cualquiera de los anteriores.

28. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque además comprende (a' ) mezclar (i) una segunda solución uniforme que comprende un segundo agente terapéutico en forma amorfa, que puede ser el mismo como o diferente del primer agente terapéutico, y un segundo agente estabilizante y dispersante polimérico en combinación, que puede ser el mismo como o diferente del primer agente estabilizante y dispersante en combinación que comprende un grupo funcional formador de enlace de hidrógeno con (ii) un segundo adhesivo o solución adhesiva, que puede ser el mismo como o diferente del primer adhesivo o solución adhesiva, para formar una' tercera solución o suspensión, (b' ) recubrir un segundo revestimiento de liberación, que puede ser el mismo como o diferente del primer revestimiento de liberación, con la tercera solución o suspensión, (c' ) secar el segundo revestimiento de liberación recubierto, (d) laminar el primer revestimiento de liberación recubierto seco sobre una película de respaldo, (e) remover el primer revestimiento de liberación del primer revestimiento de liberación recubierto para formar una primera capa de recubrimiento seca, y (f) laminar el Segundo revestimiento de liberación recubierto seco con la primera capa de recubrimiento seco.

29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque una o más de la primera solución uniforme, primer adhesivo o solución adhesiva, segunda solución o suspensión, segunda solución uniforme, segundo adhesivo o solución adhesiva o tercera solución o suspensión independientemente además comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste de un aumentador de penetración a la piel, un pegaj osificante , un promotor cohesivo y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.

30. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque además comprende: (a) mezclar (i) una segunda solución uniforme que comprende un Segundo agente terapéutico en forma amorfa, que puede ser el mismo como o diferente del primer agente terapéutico, y un segundo agente estabilizante y dispersante polimérico en combinación, que puede ser el mismo como o diferente del primer agente estabilizante y dispersante en combinación, que comprende un grupo funcional formador de enlace de hidrógeno con (ii) un segundo adhesivo o solución adhesiva, que puede ser el mismo como o diferente del primer adhesivo o solución adhesiva, para formar una tercera solución o suspensión, (b' ) recubrir un segundo revestimiento de liberación, que puede ser el mismo como o diferente del primer revestimiento de liberación, con la tercera solución o suspensión, (c' ) secar el segundo revestimiento de liberación recubierto, (d) laminar el primer revestimiento de liberación recubierto seco sobre un lado de una membrana, de malla tejida o malla no tejida, y (e) laminar el segundo revestimiento de liberación recubierto seco sobre el segundo lado de la membrana, de malla tejida o malla no tejida.

31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque las etapas (d) y (e) ocurren simultáneamente .

32. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la etapa (d) ocurre antes de la etapa (e) .

33. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque una o más de la primera solución uniforme, primer adhesivo o solución adhesiva, segunda solución o suspensión, segunda solución uniforme, segundo adhesivo o solución adhesiva, o tercera solución o suspensión independientemente además comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste de un aumentador de penetración a la piel, un pegaj osificante , un promotor cohesivo y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.