BRPI0913214B1 - Dispositivo de fornecimento de drogas transdérmico e método de fabricação do mesmo - Google Patents

Abstract

SISTEMA DE FORNECIMENTO DE DROGAS TRANSDÉRMICO ESTABILIZADO Tem-se disponibilizado um sistema de fornecimento transdérmico com dispersão sólida incorporando um agente terapêutico em uma forma amórfica estável e uma combinação de estabilização polimérica e agente de dispersão apresentando um grupo funcional de formação de hidrogênio aglutinado, e um método de fabricação desses sistemas. Tem-se ainda a descrição da razão em peso da combinação de estabilização polimérica e agente de dispersão por agente terapêutico.

Description

Este pedido reivindica a prioridade do Pedido Provisório Norte-Americano 61/057455, depositado no dia 30 de Maio de 2008, e incluído em sua integridade como referência no presente relatório.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um sistema de fornecimento de droga transdérmico com dispersão sólida compreendendo de um agente terapêutico em uma forma amorfa estável e um estabilizador polimérico capaz de aglutinar hidrogênio com o agente terapêutico, e a um método de fabricação desses sistemas. Além disso, a presente invenção refere-se a importância da taxa de peso do estabilizador polimérico junto ao agente terapêutico quanto a estabilização do agente terapêutico.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

O fornecimento de droga transdérmico, e o fornecimento de droga através da pele oferecem muitas vantagens. Primariamente é confortável, conveniente e uma forma não- invasiva de se administrar medicações. As drogas transmitidas diretamente de forma trans- dérmica adentram nos vasos sanguíneos subcutâneos e são conduzidas para o local alvo através de derivações pelo metabolismo e decomposição se passando inicialmente no fígado. Este método viabiliza a alta biodisponibilidade da droga. O sistema requer uma quantidade relativamente pequena de droga e este pode ser um método eficiente para sustentabi- lidade do fornecimento de droga, possibilitando a uma frequência reduzida de administração. Mais ainda, tal mecanismo de fornecimento proporciona com uma terapia ininterrupta e um grau mais elevado de controle em relação as concentrações de droga no sangue. Estas características auxiliam na prevenção quanto aos efeitos colaterais causados pelas elevadas concentrações de drogas no sangue temporariamente, havendo o acompanhamento da administração de formas de dosagem oral e injeções.

Entretanto, a camada externa da pele denominada epiderme forma uma barreira contra a absorção de droga para a maior parte de todos os compostos e com frequência impede a entrega de uma quantidade efetiva da droga. Em função da natureza hidrofóbica da epiderme, a absorção dos sais hidrofílicos de drogas é especialmente difícil. As grandes moléculas e as drogas extremamente hidrofóbicas apresentam-se com bastante dificuldades também em serem absorvidas através da pele.

Habitualmente é feito uso de intensificadores químicos para superação da barreira referente a epiderme. Entretanto, esses intensificadores podem vir a gerar efeitos colaterais, tal como irritação na pele e incompatibilidade com a fórmula do produto e muito frequentemente não se tendo condições também de aumentar-se suficientemente a absorção da droga em atendimento ao requisitos quanto a dose terapêutica da droga.

Adicionalmente, os mecanismos físicos representam em um método comum utilizado para superação da função de barreira da epiderme. Esses mecanismos incluem a ionto- forese, eletroporação, sonoforese, e micro raspagem de pele.

A Patente Norte-Americana N° 4409206 descreve uma preparação na forma de uma película poliacrilatada incorporando um ingrediente farmacêutico ativo amorfo incluso na mesma.

A Publicação Norte-Americana N° 2005/0064022 descreve um dispositivo trans- dérmico de terazosina e métodos de utilização. A publicação descreve a preparação da te-razosina na forma amorfa através de secagem por aspersão, secagem por bastões e secagem por resfriamento antes de sua incorporação no dispositivo de fornecimento transdérmi- co. Mais especificamente, a publicação descreve um sistema terapêutico transdérmico para a administração de terazosina amorfa junto à pele, compreendendo de uma camada sobres-salente, de uma camada extra aderente sensitiva a pressão e/ou uma camada matriz, e, opcionalmente uma camada protetora removível.

A Publicação Norte-Americana N° 2005/0175678 é direcionada a uma matriz poli- mérica adequada para administração transdérmica de rotigotina e a um método de preparação da mesma. A matriz polimérica contém uma quantidade super saturada de um base de rotigotina de modo que a porção da rotigotina que não chega a ser dissolvida no adesivo polimérico da matriz é dispersa na matriz adesiva como partículas amorfas. A publicação ainda descreve que o adesivo de matriz pode consistir de um componente de um sistema para administração transdérmica de rotigotina, aonde o sistema pode apresentar componentes tais como uma camada protetora, uma camada sobressalente além de camadas adesivas poliméricas, e/ou uma membrana fazendo o controle da liberação da rotigotina.

A Patente Norte-Americana N°6902741 é direcionada a um sistema transdérmico que inclui uma matriz adesiva contendo hormônio sexual, contendo inclusões de hormônios sexuais em um polímero hidrofílico sem reticulação. Preferencialmente, o hormônio sexual ativo contido nas inclusões é amórfico, a um percentual em mais do que 50% por peso da substância ativa. O laminado contendo hormônio sexual ativo é caracterizado pelo fato de que as inclusões hormonais sexuais ativas encontram-se contidas na matriz adesiva em forma dissolvida ou dispersa aonde as inclusões hormonais sexuais ativas são pré- preparadas antes da incorporação junto à matriz adesiva. Dessa forma o processo requer uma etapa de pré-preparação da inclusão hormonal ativa, seguido por outra etapa de incorporação das inclusões junto a uma solução polimérica de matriz adesiva.

São conhecidos vários métodos de fabricação de sistemas transdérmicos aonde a droga é super saturada. As Patentes Norte-Americanas n°s. 4409206, 4490322, 4797284, 4880633, 5352457, 5869089, 5906830, 6153216, 6156335, e 6623763 descrevem métodos de fabricação de sistemas transdérmicos. A Patente Norte-Americana N°4490332 descreve um método de fabricação de uma película poliacrilatada para administração transdérmica a longo prazo por meio de formação de uma solução de um copolímero de poliacrilato de látex secado por resfriamento e um copolímero farmacêutico em um solvente. A Patente Norte- Americana N° 5906830 descreve um método de fabricação de um sistema transdérmico super saturado compreendendo do aquecimento de uma mistura de droga não-dissolvida e material de matriz reserva para uma temperatura pré-determinada, acompanhado de resfriamento.

A scopolamina compreende de uma molécula de difícil administração transdérmica, uma vez que a molécula se cristaliza em ambos sistemas de fornecimento o laminado e de ligações. Uma vez que ocorra a recristalização, a taxa de fornecimento se reduz. Várias pa-tentes norte-americanas (4832953, 5662928, 6569448, 6238700) descrevem um método de recozimento para recozimento de laminados e de ligações para a remoção ou prevenção quanto a formação de scopolamina cristalina ou de seus hidratos. Esses processos são te-diosos, complexos e de custos elevados.

A oxibutinina compreende também de uma molécula problemática quanto ao forne-cimento transdérmico. A Patente Norte-Americana N° 5164190 descreve administração transdérmica de drogas hidrofóbicas via um mecanismo de difusão em que a droga é dissolvida em um condutor para concentrações entre 20% e 80% de concentração de saturação. O Pedido de Patente Norte-Americana N°2004/0057985 descreve um sistema transdérmico em que uma camada matricial constitui-se de duas fases que não se misturam uma com a outra, a saber, uma fase interna e uma fase externa.

O Pedido de Patente Norte-Americano N° 2004/0081683 descreve um sistema transdérmico contendo uma matriz auto-adesiva consistindo de um polímero aderente e uma droga com amina funcional que inclui a oxibutinina isenta de partículas absorventes dos sais presentes nas drogas com amina funcional.

A naltrexona é parcamente absorvida através da pele e portanto, pró-drogas tem sido desenvolvidas para a intensificação da absorção pela pele. A taxa de absorção das pró- drogas, entretanto, ainda é insuficiente para se chegar a dosagens terapêuticas. A testosterona é parcamente absorvida pela pele mesmo na presença de um nível elevado de intensificadores.

Embora a requerida dosagem terapêutica seja baixa, a taxa de fornecimento trans- dérmico de estradiol de cristalina pode não atingir ao nível terapêutico.

Assim, permanece uma carência quanto a um sistema transdérmico estável que possa melhorar a taxa de absorção através da pele para os vários agentes terapêuticos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção, tem-se provisão de um sistema de fornecimento de droga transdérmico com dispersão sólida contendo uma estabilidade e taxa de absorção melhoradas para vários agentes terapêuticos. O sistema de fornecimento de droga transdérmico da invenção inclui uma forma amorfa estável de um agente terapêutico, e um estabilizador polimérico que também se constitui em um dispersante capaz de formar hidro-gênio aglutinado ao agente terapêutico. O sistema de fornecimento de droga transdérmico da invenção é ainda caracterizado pela estabilidade a longo prazo do agente terapêutico dependendo da taxa entre o agente terapêutico com o estabilizador polimérico.

O sistema de fornecimento de droga transdérmico da presente invenção compreende ainda de pelo menos três camadas: uma película sobressalente, uma camada adesiva, e um envoltório protetor de soltura. A camada adesiva compreende de um adesivo, um agente terapêutico em forma amorfa, e uma combinação de estabilização polimérica e agentes de dispersão contendo um grupo funcional de formação de hidrogênio aglutinado e um envoltório protetor de soltura.

A invenção é particularmente adaptada a sistemas de fornecimento de droga trans- dérmico em que o agente terapêutico pode ser, por exemplo, (i) scopolamina, oxibutinina, naltrexona, testoterona, estradiol, rotigotina, fentanila, estradiol de etinila, ou norelgestral (ii) quaisquer sais terapeuticamente aceitáveis de quaisquer itens listados em (i), ou qualquer combinação de (i), (ii), ou (i) e (ii).

Uma outra modalidade da invenção inclui a presença de uma quarta camada. Esta segunda camada adesiva, ou camada adesiva em contato com a pele compreende ainda de um adesivo, um agente terapêutico na forma amorfa, e a combinação de estabilização poli- mérica e agente de dispersão incorporando um grupo funcional de formação de hidrogênio aglutinado. A segunda camada adesiva localiza-se entre a primeira camada adesiva (uma camada adesiva reserva para droga) e o envoltório protetor de soltura. A segunda camada adesiva pode ser idêntica ou diferente do primeiro adesivo, e o segundo agente terapêutico na forma amorfa pode ser idêntico ou diferente do primeiro agente terapêutico. A segunda combinação de estabilização polimérica e agente de dispersão podem ser iguais ou diferentes da primeira combinação de estabilização polimérica e agente de dispersão.

Outra modalidade da invenção inclui a presença de uma quinta camada. A quinta camada contém uma membrana que se localiza entre a camada adesiva de reserva para a droga e a camada adesiva em contato com a pele.

Em outra modalidade da invenção, a camada adesiva (a camada adesiva de reserva para a droga e/ou a camada adesiva em contato com a pele) pode adicionalmente incluir um intensificador de penetração na pele, agente de pega, e/ou promotor coesivo.

De acordo com a presente invenção, a forma amorfa de um agente terapêutico con-tendo, pelo menos um grupo de formação de hidrogênio aglutinado permanece estabilizada por um longo período de tempo quando dispersa no interior de uma matriz de material poli- mérico contendo também, pelo menos, um grupo de formação de hidrogênio aglutinado. A associação de hidrogênio aglutinado entre as moléculas do agente terapêutico e do material polimérico proporciona também com adicional capacidade de dispersão. A maior capacidade de dispersão é comparada com um dispositivo de fornecimento de droga idêntico que não apresente um agente de dispersão/estabilização polimérica. A maior capacidade de dispersão pode incluir, por exemplo, uma quantidade aumentada de agente terapêutico disperso no material polimérico ou uma maior uniformidade do agente terapêutico disperso através do material polimérico em comparação com a dispersão sema presença de hidrogênio aglutinado.

De acordo com a presente invenção, a estabilidade do agente terapêutico é aumen-tada caso a taxa de peso do material polimérico contendo, pelo menos, um grupo de formação de hidrogênio aglutinado por agente terapêutico seja, pelo menos, 0,5.

De acordo com a presente invenção, a estabilidade do agente terapêutico no sistema de fornecimento de droga transdérmico é caracterizado pelo fato da habilidade do agente terapêutico permanecer amórfico pelo tempo de formação de cristais.

Por um lado da presente invenção, pelo menos, 95% do referido agente terapêutico encontra-se na forma amórfica após estocagem a uma temperatura ambiente por, pelo menos, seis meses. Em outro aspecto da presente invenção, pelo menos, 99% do referido agente terapêutico encontra-se na forma amórfica após estocagem a temperatura ambiente por pelo menos seis meses. Em ainda outro aspecto da presente invenção, pelo menos, 99% do referido agente terapêutico encontra-se na forma amórfica a temperatura ambiente por pelo menos 18 meses.

Em ainda outro aspecto da presente invenção, o agente terapêutico apresenta uma taxa de absorção pela pele aumentada em pelo menos 25% em comparação com a taxa de absorção pela pele do agente terapêutico em um fornecimento de droga transdérmico idêntico sem a presença do agente de dispersão/estabilização polimérica. Em outro aspecto da presente invenção, a taxa de absorção é aumentada em pelo menos 50%. Em outro aspecto da presente invenção, a taxa de absorção de pele é aumentada pelo menos 75%.

Além disso, caso o agente terapêutico apresente uma temperatura de transição baixa ao vidro, a taxa em peso do material polimérico junto à forma amórfica de um agente terapêutico requerida para a dispersão da forma amórfica do agente terapêutico é 2 vezes maior ou mais. Por um lado da presente invenção, a temperatura de transição baixa do vidro é menor do que 40°C.

A taxa de peso do material polimérico junto à forma amórfica de um agente terapêu-tico requerida para estabilização da forma amórfica de um agente terapêutico com uma temperatura de transição elevado do vidro é 0,5 ou mais. Por um lado da presente invenção, a temperatura de transição elevada do vidro é pelo de 60°C. Em outro aspecto da presente invenção, a temperatura de transição elevada do vidro é de pelo menos 70°C. Por um lado da presente invenção a taxa de peso do material polimérico junto à forma mórfica de um agente terapêutico requerida para a estabilização da forma amórfica de um agente terapêutico com uma temperatura de transição elevada do vidro encontra-se entre 0,5 e 10; em outro aspecto, encontra-se entre 0,5 e 2.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

A Figura 1 consiste de uma vista em seção transversal esquemática ampliada de um dispositivo de fornecimento transdérmico em quatro camadas da presente invenção.

A Figura 2 consiste de uma vista em seção transversal esquemática ampliada de um dispositivo de fornecimento transdérmico em quatro camadas da presente invenção.

A Figura 3 consiste de uma vista em seção transversal, esquemática, ampliada de um dispositivo de fornecimento transdérmico em cinco camadas da presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA

A presente invenção refere-se a um sistema de fornecimento de droga trasndérmica com dispersão sólida aonde este sistema incorpora uma forma amórfica estável de agente terapêutico e um estabilizador polimérico e dispersante capazes de formarem aglutinados de hidrogênio com o agente terapêutico. Além do mais, a estabilidade do agente terapêutico do sistema de fornecimento de droga transdérmico com dispersão sólida da invenção é intensi-ficado através da otimização da razão em peso do agente terapêutico junto ao estabilizador polimérico. Tem-se a descoberta surpreendente de que a estabilidade é intensificada pela otimização da razão em peso do agente terapêutico junto ao estabilizador polimérico, e que tal razão otimizada é dependente da temperatura de transição do vidro do agente terapêutico. Conforme utilizado pelo presente relatório, a palavra “transdérmica” significa o fornecimento de um ingrediente farmacológico ativo para dentro e através da pele ou do tecido mucoso. As Figuras detalham as várias modalidades da presente invenção aonde os dispositivos de fornecimento transdérmicos são empregados no formato de ligações à pele, que uma vez aplicados a mesma funcionam para entrega transdérmica de um ingrediente farmacêutico ativo.

Da forma utilizada pelo presente relatório, a expressão “temperatura de transição do vidro”, ou Tg consiste da temperatura pela qual um material faz a transição a partir de um estado líquido, a partir da pressão atmosférica padrão medida. Uma droga apresentando uma temperatura de transição elevada do vidro inclui, por exemplo, uma droga possuindo um Tg de, pelo menos, 60°C (ou seja 80°C). Uma droga apresentando uma temperatura de transição baixa do vidro inclui, por exemplo, uma droga apresentando um Tg a menos do que 50°C (ou seja, 30°C).

Conforme utilizado no presente relatório, a palavra “cristalina” e “cristalinidade” de um agente terapêutico está a significar os padrões de difração de raios-X do agente terapêutico mostrados em padrões ordenados precisamente em oposição aos raios-X difusamente espalhados com um composto amórfico. Alternativamente, a cristalinidade pode ser medida por uma técnica calibrada junto a cristalinidade de raios-X, tal como o FT-IR, uma coluna de densidade, ou DSC. Conforme empregado no presente relatório, a palavra “amórfica” está a significar que o agente terapêutico não é cristalino. Consulte-se, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, décima-oitava edição, página 173; The United States Pharmacopeia, vigésima-terceira edição, (1995), páginas 1843-1844. Tipicamente, os agentes terapêuticos amórficos desta invenção apresentam uma cristalinidade, conforme medições por difração de raios-X, de menos do que em torno de 5%, preferencialmente menos do que em torno de 2%, mais preferencialmente menos do que em torno de 1%, e de maior preferência de em torno 0,5% a 0% de cristalinidade.

Os sistemas de fornecimento de droga transdémica com dispersão sólida da presente invenção incluem pelo menos a presença de três camadas. A Figura 1 detalha um dispositivo de fornecimento transdérmico em três camadas 10 contendo uma camada sobressalente 11, uma camada adesiva 12 contendo um agente terapêutico na forma amórfi- ca, e um agente de estabilização com um grupo funcional de formação de hidrogênio aglutinado capaz de aglutinar hidrogênio com o agente terapêutico, e um envoltório protetor de soltura 13. A Figura 2 descreve um dispositivo de fornecimento transdérmico em quatro camadas 20 contendo uma camada de reserva para droga 22, e uma camada de contato de pele com um grupo funcional de formação de hidrogênio aglutinado capaz de aglutinar hidrogênio com o agente terapêutico, uma camada sobressalente 21, e um envoltório protetor de soltura 24. A Figura 3 descreve um dispositivo de fornecimento transdérmico em cinco camadas 30 contendo uma camada de reserva para droga 32, e uma camada de contato para pele 34, cada qual contendo um agente terapêutico na forma amórfica e um agente de estabilização com um grupo funcional de formação de hidrogênio aglutinado capaz de aglutinar hidrogênio com o agente terapêutico, uma membrana 33 imprensada entre a camada de reserva para droga 32 e a camada de contato para pele 34, uma camada sobressalente 31, e um envoltório protetor de soltura 35.

A camada mais externa desses dispositivos de fornecimento transdérmicos com dispersão sólida com respeito a pele compreende da camada sobressalente, 11, 21, ou 31. A camada sobressalente consiste de um substrato flexível que proporciona uma barreira indo contra a migração de um ingrediente farmacêutico ativo desviando-se da direção pretendida ao fornecimento de droga e proporcionando suporte para o dispositivo. A composição da camada sobressalente não é crítica. Qualquer camada sobressalente bem conhecida que incorpore essas qualidades pode ser utilizada na presente invenção. Por exemplo, camadas sobressalentes compostas a partir dos seguintes materiais podem vir a ser empregadas: tereftalato de polietileno, náilons, polipropilenos, poliésteres, acetato de vinila de po- liéster/etileno, películas de poliéster metalizado, cloreto de polivinilideno, películas metálicas, tais como folheados de alumínio, películas de fluorida de polivinilidenos, ou misturas ou co- polímeros ou laminados dos mesmos. Camadas de envoltório específicas que podem ser empregadas incluem o Mediflex® 1200 (disponível através da Mylan Technologies, Inc.), Mediflex® 1501, Mediflex® 1502, Mediflex® 1503, e Scotchpak® 1109. Tem-se preferência por camadas sobressalentes compostas de polietileno e poliéster. As mais preferidas consistem das que fazem uso do Mediflex® 1501 e do Mediflex® 1200 como camadas sobressalentes.

Também a espessura de tal camada sobressalente não é crítica. Podem ser em-pregadas as camadas sobressalentes apresentando uma espessura indo de em torno 1 mil a em torno 10 mils para a prática da presente invenção. Dá-se preferência as camadas so-bressalentes apresentando uma espessura de em torno 1,5 mils a em torno 6 mils. E maior preferência para a camada sobressalente que apresente uma espessura de em torno 3 mils.

Pelo menos, uma camada adesiva é posicionada adjacente a camada sobressalente na lateral da camada sobressalente confrontando-se com o paciente quando da aplicação do dispositivo. A camada adesiva compreende de um adesivo, pelo menos de um agente terapêutico na forma amórfica, e um agente de estabilização contendo pelo menos um grupo funcional de formação de hidrogênio aglutinado que seja capaz de aglutinar hidrogênio com o agente terapêutico. O agente de estabilização atua também como um dispersante, aumentando assim, a capacidade da camada adesiva junto ao agente terapêutico.

A camada adesiva pode ser uma camada adesiva de reserva para a droga ou uma camada adesiva protetora para a pele dependendo da estrutura desejada do sistema, da droga que a ser fornecida, e das características de soltura do dispositivo transdérmico. Além disso, a camada adesiva de reserva para a droga e a camada adesiva de contato com a pele podem conter os mesmos componentes constituintes, as quantidades e/ou tipos específicos de qualquer um dos componentes podendo variar entre as duas camadas.

O tamanho e o formato da camada adesiva não é crítico e irá depender da estrutura e das características de soltura do dispositivo assim como da droga que será fornecida. A única limitação consiste de que a camada adesiva pode não se prolongar além da camada sobressalente.

O “material adesivo” contido na camada adesiva pode consistir de qualquer polímero compatível ou material polimérico conhecido na área. Por exemplo, o material adesivo pode ser selecionado a partir de silicones de borrachas sintéticas e naturais, polímeros de bloco de etileno-estireno-polietileno, butidieno-poliestireno, poliisobutileno (“PIB”), polibute- nos, neoprenos, polibutadienos, poliisobutenos, poliisoprenos, polisiloxanos, adesivos acrílicos que incluam copolímeros acrílicos com e sem reticulação, adesivos de acetato de vinila, poliacrilatos, copolímeros de acetato de vinila de etileno, copolímeros de isopoliuretanos, poliuretanos, copolímeros de amida em bloco de poliéter com peso plastificado, copolímeros em bloco de borracha-estireno plastificado, e misturas dos mesmos. Nas modalidades con-tendo mais do que uma camada adesiva, o tipo de material adesivo escolhido pode ser igual ou diferenciado para cada camada adesiva. Preferencialmente, a camada adesiva é selecionada a partir do grupo que consista de polisiloxanos, PIB, e acrílicos. Mais preferencialmente, o material adesivo consiste de um ou mais polisiloxanos.

A quantidade de material adesivo presente em, pelo menos, uma camada adesiva vai de em torno 30% a em torno de 95% em peso da camada adesiva, preferencialmente indo de em torno 35% a em torno de 90% em peso da camada adesiva, e mais preferencialmente indo de em torno 36% a em torno de 80% em peso da camada adesiva. Nas modalidades aonde mais do que uma camada adesiva se apresente, a quantidade de material adesivo pode ser igual ou diferenciada para cada camada adesiva.

Em uma modalidade preferida, o material adesivo compreende do PIB. Em outra modalidade preferida faz-se utilização de uma mistura PIB contendo PIB com baixo peso molecular (viscosidade com peso molecular médio em torno de 25 000 a em torno de 50 000) e um PIB com elevado peso molecular (viscosidade com peso molecular médio de em torno 700 000 a em torno 1 500 000). Em modalidades aonde se faz uso de uma mistura PIB, a razão de PIB com baixo peso molecular para PIB com elevado peso molecular vai de em torno 95:5 a em torno de 55:45.

O agente de estabilização contido no interior da camada adesiva compreende, pelo menos, de um grupo funcional de formação de hidrogênio aglutinado que seja capaz de aglutinar hidrogênio com o agente terapêutico no interior do dispositivo. Exemplos não res- tringentes de grupos funcionais de formação de hidrogênio aglutinado que possam estar presentes no agente de estabilização da camada adesiva incluem a hidroxila, alcóxi rebaixado, éter, amino, fluor, e carbonila.

O agente de estabilização consiste de um composto ou base farmacêutica neutra ou composta que rebaixa a taxa de degradação do agente terapêutico, sob as condições ambientes de estocagem. O agente de estabilização pode melhorar a estabilidade a longo prazo do agente terapêutico, aonde a expressão “longo prazo” inclui, pelo menos, um período de seis meses. Por um lado, tem-se a melhora da estabilidade ao longo de um tempo de, pelo menos, 12 meses. Por um lado, tem-se a melhora da estabilidade ao longo de um tempo de, pelo menos, 18 meses. Por um lado, tem-se a melhora da estabilidade ao longo de um tempo de, pelo menos, 24 meses. Em uma modalidade, a melhora da estabilidade significa que menos do que 5% do agente terapêutico é cristalino. Em outra modalidade, a melhora da estabilidade significa que menos do que 1% do agente terapêutico é cristalina.

Exemplos não restringentes de agente de estabilização utilizados na camada adesiva incluem o hidroxipirrolidínica, copolímero de poli(vinilpirrolidona-vinilacetato), celulose de hidroxipropila, celulose de metil hidroxipropila, celulose de hidroxietila, etilcelulose, ou uma combinação dos mesmos. Nas modalidades preferidas, o estabilizador consiste na polivinilpirrolidona ou no copolímero de poli(vinilpirrolidona-vinilacetato). Mais preferencial-mente, o estabilizador consiste na polivinilpirrolidona.

A quantidade de agente de estabilização presente na camada adesiva irá variar e dependerá da identidade do agente de estabilização e da quantidade e identidade do material adesivo e/ou do agente terapêutico. Em geral, a quantidade do agente de estabilização irá variar de em torno de 2 a 40 % em peso com base mediante o peso do material adesivo. Preferencialmente, irá variar de em torno de 5 a 30% em peso em uma mesma base. Mais preferencialmente se fará presente em uma quantidade de em torno de 5 a 20% em peso em uma mesma base ou indo de em torno de 10% a em torno de 20% em peso, cada qual sob uma mesma base.

A expressão “agente terapêutico” ou “ingrediente farmacêutico ativo” é utilizada para descrever o principal ingrediente ativo do dispositivo de fornecimento transdérmico sólido, que consiste em um composto ou mistura biologicamente ativa de compostos que apresentam um efeito fisiológico e/ou terapêutico, profilático junto a composição do dispositivo. Esta faz-se presente em uma forma amórfica estável e se constitui em uma dispersão sólida com um estabilizador polimérico capaz de aglutinar hidrogênio com o agente terapêutico.

Exemplos não restringentes de ingredientes farmacêuticos ativos incluem substâncias anti-inflamatórias, antagônicos a receptores de opióides, anticlolinergéticos, dilatadores coronários, dilatadores cerebrais, vasodilatadores periféricos, bloqueadores alfa- adrenergéticos, anti-infecticidas, fisiclotropicos, anti-depressivos, estimulantes, anti- histaminas, descongestionantes, sedativos gastro-intestinais, drogas anti-anginais, vasodila- tadores, anti-arritmias, drogas anti-hipertensivas, vasorestringentes, tratamentos por migrai- na, anti-coagulantes e drogas anti-trombóticas, analgésicos, anti-piréticos, hipnóticos, sedativos, anti-eméticos, anti-náuseas, anti-convulsivos, drogas neuromusculares, agentes hiper e hipoglicêmicos, formulações para tiróide e anti-tiróide, diuréticos, anti-espasmos, anti- eméticos, relaxantes uterinos, drogas anti-obesidade, drogas anabolizantes, drogas erifro- poieticas, anti-asmáticos, broncodilatadores, expectorantes, mucolitcos, drogas anti- uricêmicas e elementos do gênero.

O agente terapêutico da camada adesiva compreende de qualquer ingrediente far-macêutico ativo que contenha um grupo funcional de formação de hidrogênio aglutinado. Tais grupos funcionais incluem, sem estarem limitados a hidroxila, alcóxi rebaixado, éter, amino, fluor, e carbonila. Exemplos não restringentes de agentes terapêuticos preferenciais capazes de utilização junto a camada adesiva incluem a scopolamina, oxibutinina, naltrexo- na, testosterona, estradiol, rotigotina, fentanila, estradiol de etinila, metilfenidato, norelgestral e piroxicam. As referências para os agentes terapêuticos incluem ainda seus sais, solvatos, hidratos, pró-drogas e compostos derivados de qualquer um dos elementos anteriores. Por exemplo, a scopolamina inclui a butilscopolamina de composto de derivado.

A quantidade de agente terapêutico presente na camada adesiva irá variar depen-dendo de outros fatores, entre eles, de seu perfil, a dosagem prevista do dispositivo, a quan-tidade de camadas adesivas presentes e a quantidade e perfil do agente terapêutico. Em geral, a quantidade de agente terapêutico irá variar de entre 0,5 a em torno 40 5 em peso com base mediante o peso do material adesivo. Preferencialmente, irá variar de em torno 1 a em torno 25 % em peso na mesma base. Mais preferencialmente, deverá estar presente em uma quantidade indo de em torno de 5 a 15 % em peso na mesma base.

Em modalidades contendo uma única camada adesiva da forma descrita pela Figura 1, a quantidade de ingrediente farmacêutico ativo presente na camada adesiva irá variar de em torno de 1% a em torno de 25% em peso de material adesivo, preferencialmente irá variar de em torno 5% a em torno de 20% em peso de material adesivo, e mais preferencialmente irá variar de em torno 7% a em torno de 9% de material adesivo.

Em modalidades contendo duas camadas adesivas tal conforme descrição dada pelas Figuras 2 e 3, a quantidade de ingrediente farmacêutico ativo na camada adesiva de reserva para droga irá variar de em torno 1% a em torno de 30% em peso de material adesivo de reserva para droga, preferencialmente de em torno 4% a em torno de 20% em peso do material adesivo de reserva para droga, mais preferencialmente de em torno 5% a em torno de 15% em peso do material adesivo de reserva para droga. De forma similar, nas modalidades contendo duas camadas adesivas, tal conforme descrição dada pelas Figuras 2 e 3, a quantidade de ingrediente farmacêutico ativo na camada adesiva de contato com a pele irá variar de em torno 0% a em torno de 5% em peso da camada adesiva de contato com a pele, preferencialmente de em torno 2% a em torno 4% em peso de material adesivo de contato com a pele, mais preferencialmente de em torno 1% a em torno 2,5% em peso de material adesivo de contato com a pele.

Em uma modalidade, a razão em peso do agente de estabilização junto ao agente terapêutico é de em torno de 0,5 ou mais. A razão específica utilizada é dependente da temperatura de transição do vidro do agente terapêutico. Esses agentes terapêuticos com uma temperatura de transição mais baixa de vidro irão permanecer estáveis no sistema de fornecimento de droga transdérmico quando a razão do agente de estabilização pelo agente terapêutico for de 2 ou mais. Tais agentes terapêuticos com temperaturas de transição relativas mais baixas do vidro, tais como a scopolamina, e a oxibutinina, requerem uma quantidade aumentada de agente de estabilização, e peso, para a dispersão e estabilização do agente terapêutico. Esses agentes terapêuticos com uma temperatura de transição mais elevada do vidro irão permanecer estáveis no sistema de fornecimento de droga transdérmi- co quando a razão do agente de estabilização por agente terapêutico for de 0,5 ou mais. Tais agentes de estabilização com temperaturas de transição de vidro relativamente mais elevadas, tal como a naltrexona, necessitam de uma quantidade mais baixa de agente de estabilização, em peso, para a dispersão e estabilização do agente terapêutico. Desse modo, a estabilidade do agente terapêutico no sistema de fornecimento de droga transdérmico se baseia na correlação entre a temperatura de transição do vidro do agente terapêutico e a razão em peso do agente de estabilização por agente terapêutico numa condição proporcionalmente inversa.

No caso da scopolamina, o agente de estabilização, em geral se fará presente em uma quantidade indo de em torno de 18% em peso com base mediante o peso do material adesivo. Preferencialmente, irá variar de em torno 13% em peso na mesma base. Mais pre-ferencialmente, estará presente em uma quantidade de em torno de 1 a em torno 12% em peso na mesma base. Além do mais, a razão em peso do agente de estabilização para a scopolamina dá-se em torno de 0,5 ou mais. Preferencialmente, a razão em peso será de em torno 2 ou mais.

No caso da oxibutinina, o agente de estabilização, em regra, se fará presente em uma quantidade indo de em torno 25% em peso com base mediante o peso do material adesivo. Preferencialmente, irá variar de em torno 205 em peso na mesma base. Mais prefe-rencialmente, se fará presente em uma quantidade de em torno 1 a em torno de 15 % em peso na mesma base. Ainda mais, a razão em peso do agente de estabilização por oxibuti- nina dá-se em torno de 0,5 ou mais. Preferencialmente, a razão em peso será de em torno 2 ou mais.

No caso de naltrexona, o agente de estabilização, em geral, se fará presente em uma quantidade indo de em torno 5% a em torno de 25% em peso com base mediante o peso do material adesivo. Preferencialmente, irá variar de em torno 7,5% a em torno de 20% em peso na mesma base. Mais preferencialmente, se fará presente em uma quantidade indo de em torno 10% a em torno de 15% em peso na mesma base. Além disso, a razão em peso do agente de estabilização para a naltrexona é em torno de 0,5 ou mais. Preferencialmente, a razão em peso do agente de estabilização por naltrexona se dá em torno de 1 a 1,5.

No caso da testosterona, o agente de estabilização, em regra, se fará presente em uma quantidade indo de 5% a em torno de 25% % em peso com base mediante o peso do material adesivo. Preferencialmente, variando em torno de 5% a em torno de 20% em peso na mesma base. Mais preferencialmente, se fará presente em uma quantidade de em torno 5% a em torno de 15% em peso na mesma base. Além disso, a razão em peso do agente de estabilização para a testosterona será de em torno 0,5 ou mais.

No caso do estradiol, o agente de estabilização, em regra, se fará presente em uma quantidade indo de em torno 1% a em torno de 10% em peso com base mediante o peso do material adesivo. Preferencialmente, irá variar de em torno 1 a em torno de 8% em peso na mesma base. Mais preferencialmente, se fará presente em uma quantidade de em torno de 1% a em torno de 6% em peso na mesma base. Além disso, a razão em peso do agente de estabilização para o estradiol será de em torno 0,5 ou mais.

No caso da rotigotina, o agente de estabilização, em regra, se fará presente em uma quantidade indo de em torno de 1% a em torno de 20% em peso com base mediante o peso do material adesivo. Preferencialmente, irá variar de em torno de 5% a em torno de 15% em peso na mesma base. Além disso, a razão em peso do agente de estabilização para a rotigotina será de em torno 0,5 ou mais.

No caso da fentanila, o agente de estabilização, em regra, se fará presente em uma quantidade indo de em torno de 1% a em torno de 20% em peso com base mediante o peso do material adesivo. Preferencialmente, irá variar de em torno de 2 a em torno de 10% em peso na mesma base. Mais preferencialmente, se fará presente em uma quantidade de em torno de 25 a em torno de 5% em peso na mesma base. Além disso, a razão em peso do agente de estabilização para a fentanila é de em torno 0,5 ou mais.

No caso do estradiol etinila, o agente de estabilização, em regra, se fará presente em uma quantidade indo de em torno 0,1% a em torno de 10% em peso com base mediante o peso do material adesivo. Preferencialmente, irá variar de em torno de 02% a em torno de 6% em peso na mesma base. Mais preferencialmente, se fará presente em uma quantidade de em torno de 0,5% a em torno de 5% em peso na mesma base.

No caso da metilfenidata, o agente de estabilização, em regra, se fará presente em uma quantidade indo de em torno de 1% a em torno de 25% em peso com base mediante o peso do material adesivo. Preferencialmente, irá variar de em torno de 5% a em torno de 20% em peso na mesma base. Mais preferencialmente, se fará presente em uma quantidade de em torno de 5% a em torno de 15% em peso na mesma base. Além disso, a razão em peso do agente de estabilização para a metilfenidata é de em torno de 0,5 ou mais.

No caso do norelgestral, o agente de estabilização, em regra, se fará presente em uma quantidade variando de em torno de 0,5% a em torno de 10% em peso com base mediante o peso do material adesivo. Preferencialmente, a variação se dará de em torno 0,5 % a em torno de 8% em peso na mesma base. Mais preferencialmente, se fará presente em uma quantidade de em torno 0,5% a em torno de 5% em peso na mesma base. Além disso, a razão em peso do agente de estabilização para o norelgestral será de em torno 0,5 ou mais.

No caso da piroxicam, o agente de estabilização, em regra se fará presente em uma quantidade indo de em torno 0 a em torno de 185 em peso com base mediante o peso do material adesivo. Preferencialmente, a variação irá de em torno 0 a em torno de 13% em peso na mesma base. Mais preferencialmente, se fará presente em uma quantidade indo de em torno de 1% a em torno de 12% em peso na mesma base. Além disso, a razão em peso do agente de estabilização para a piroxicam é de em torno 0,5 ou mais.

A camada adesiva pode compreender ainda de um ou mais aditivos farmaceutica- mente aceitáveis. Exemplos não restringentes de aditivos incluem os aditivos promotores da coesão, intensificadores de penetração, plastificadores, agentes de pega, e aditivos similares. As substâncias adequadas para esta finalidade são do conhecimento dos técnicos da área.

Exemplos não restringentes de agentes promotores da coesão incluem o dióxido de silicone coloidal, óxido de zinco, polivinilpirrolidina, copolímeros de acrilato, crosspovidona, celulose de etila, copolímeros de acrílico, bentonitas, argilas, e misturas dos mesmos. Nas modalidades preferenciais, o agente promotor da coesão é o dióxido de silicone coloidal.

A quantidade de agente promotor da coesão presente na camada adesiva vai de em torno 0% a em torno de 15% em peso de material adesivo, preferencialmente indo de em torno 3% a em torno de 10% em peso de material adesivo, mais preferencialmente indo de em torno 5% a em torno de 8% em peso de material adesivo. Nas modalidades contendo mais de uma camada adesiva, as quantidades e/ou os tipos de agente de promoção de coesão podem ser as mesmas ou diferentes para cada camada adesiva.

Exemplos não restringentes de intensificadores de penetração incluem o laurato de metila, oleato de etila, oleato mono glicerol, ácido oléico, álcool de oleila, palmitato de iso- propila, miristato de isopropila, octildodecanol, w-pendadecalactona, ciclpendadecanona, monolaurato de glicol propileno, eucaliptol, Cerafil 31, 1-dodecanol, trasncutol P, triacetina, glicol de propileno, glicol de dipropileno, glicol de butileno, etanol, octanol limoneno, mono- leato de sorbitan, etoxilatos de éter n-alquilfenol, etoxilatos de éter n-alquila, e misturas dos mesmos.

A quantidade de intensificadores de penetração apresentam na camada adesiva abrangência indo de em torno 0% a em torno de 40% em peso de material adesivo, prefe-rencialmente indo de em torno 0% a em torno de 30% em peso de material adesivo, mais preferencialmente indo de em torno de 0% a em torno de 20% em peso de material adesivo. Nas modalidades contendo mais do que uma camada adesiva, as quantidades e/ou tipos de intensificadores de penetração podem ser idênticos ou diferentes para cada camada adesiva. Exemplos não restringentes de plastificadores incluem o óleo mineral, o fluido de si-licone, e misturas dos mesmos.

A quantidade de plastificadores presentes na camada adesiva vai de em torno 0% a em torno de 40% em peso do material adesivo, preferencialmente indo de em torno 0% a em torno de 30% em peso de material adesivo, mais preferencialmente indo de em torno 0% a em torno de 20% em peso de material adesivo. Nas modalidades contendo mais do que uma camada adesiva, as quantidades e/ou tipos de plastificadores podem ser idênticas ou diferentes para cada camada adesiva.

Os exemplos não restringentes de agentes de pega incluem o fluido de silicone, o óleo mineral, polibutenos, e misturas dos mesmos.

A quantidade de agente de pega presente na camada adesiva vai de em torno 0% a em torno de 40% em peso de material adesivo, preferencialmente indo de em torno 0% a em torno de 30% em peso de material adesivo, preferencialmente indo de em torno 0% a em torno de 30% em peso de material adesivo, mais preferencialmente indo de em torno de 0% a em torno de 10% em peso de material adesivo. Nas modalidades contendo mais do que uma camada adesiva, as quantidades e/ou tipos de agentes de pega podem ser idênticas ou diferentes para cada camada adesiva.

A camada mais interna desses dispositivos de fornecimento transdérmico com dis-persão sólida consiste do envoltório de proteção de soltura, 13, 24, ou 35. Esta camada está situada adjacente a lateral da camada adesiva, afastada da camada sobressalente. Antes de se aplicar e fazer uso do dispositivo de fornecimento transdérmico com dispersão sólida, o envoltório protetor de soltura é destacado da camada adesiva/camada de contato para a pele, 12, 23, ou 34 e jogado fora. Ele atua como uma barreira á migração da droga antes da aplicação do dispositivo e é facilmente removível da camada adesiva. A composição do re-vestimento protetor de soltura não é crítica. Qualquer camada de envoltório de soltura bem conhecida que possua essas qualidades pode ser empregada na presente invenção. Tipi-camente, o envoltório de soltura consiste de uma película de base revestida com silicone ou com polímero de fluor, que é curado termicamente ou curado com luz ultra-violeta na presença de um catalisador/fotoiniciador.

Em um dispositivo de fornecimento transdérmico sólido em três camadas de acordo com o descrito pela Figura 1, somente uma camada adesiva, uma camada adesiva de reserva para a pele 12, se faz presente e localizada entre uma camada sobressalente 11 e um envoltório protetor de soltura 13. Em tais modalidades, a camada adesiva de reserva para a droga 12 é que contacta e se adere junto a pele para posterior remoção do envoltório de soltura 13 e aplicação do dispositivo.

Em um dispositivo de fornecimento transdérmico sólido em quatro camadas de acordo com a descrição na Figura 2, tanto uma camada adesiva de reserva para a droga 22 como uma camada adesiva de contato com a pele 23 fazem-se presentes e adjacentes uma à outra. A camada adesiva de reserva para a droga 22 faz-se localizada entre a camada sobressalente 21 e a camada adesiva de contato com a pele 23, enquanto que a camada adesiva de contato para a pele 23 faz-se localizada entre a camada adesiva de reserva par a droga 22 e o envoltório protetor de soltura 24. Em tais modalidades, a camada adesiva de contato com a pele 23 contacta e se adere a pele posteriormente a remoção do envoltório de soltura 24 e aplicação do dispositivo.

Em um dispositivo de fornecimento transdérmico sólido em cinco camadas de acordo com o descrito pela Figura 3, tanto a camada adesiva de reserva para a droga 32 quanto a camada adesiva de contato com a pele 34 fazem-se presentes, embora separadas pela camada de membrana 33. A camada adesiva de reserva para a droga faz-se localizada entre a camada sobressalente 31 e a camada de membrana 33, enquanto que a camada adesiva de contato com a pele faz-se localizada entre a camada de membrana 33 e o envoltório de soltura 35. Em tais modalidades, a camada adesiva de contato com a pele 34 contacta e se adere a pele posteriormente a remoção do envoltório de soltura 35 e aplicação do dispositivo.

Conforme assumido em um dispositivo transdérmico sólido em cinco camadas, as modalidades contendo duas camadas adesivas podem compreender ainda de uma membrana, malha trançada ou não-trançada 33. A membrana 33 encontra-se localizada entre a camada adesiva de reserva de droga 32 e a camada adesiva de contato para a pele 34. A camada de membrana pode servir para uma variedade de finalidades, tais como o controle da difusão e o proporcionamento controlado da soltura dos ingredientes farmacêuticos ativos. A camada de membrana é selecionada de modo que seu controle de taxa, ou seja, a presença da camada de membrana no dispositivo possa alterar o perfil de penetração do dispositivo em comparação com um dispositivo semelhante que não tenha a membrana. A membrana, malha trançada ou não-trançada podem servir igualmente a uma camada de ancoragem entre as duas camadas adesivas para a redução da transferência adesiva.

As membranas que se adequam incluem as membranas de películas contínuas e membranas microporosas e tanto podem consistir de material trançado como não-trançado. Preferencialmente, a membrana é feita de um material polimérico flexível utilizado convenci-onalmente pelos especialistas na área. As películas de polímeros que podem ser empregadas na fabricação da camada de membrana incluem, sem restrições, elementos compreendendo de polietilenos de baixa densidade, polietileno de alta densidade, copolímeros de acetato de vinil etila, polipropileno e outros polímeros adequados. Em uma modalidade, a camada de membrana compreende de uma membrana de película microporosa preparada a partir do etileno: copolímeros de aceto de vinila contendo de em torno 0,5 % a em torno de 28% em peso de acetato de vinila. As malhas trançadas adequadas incluem o Saatiful® PES, tal como o PES 105/52 disponibilizado pela Saatiech, Inc. Uma trama não trançada adequada compreende da Sontara® da DuPont Nowovens Sontara Technologies.

Em uma modalidade preferida, a camada de membrana consiste de uma membrana de polipropileno microporosa, tal como a Celgard® 2400 (disponibilizado pela Celgard, Inc., Solupor; Cotran 9702, Cotran 9705, Cotran 9706, Cotran 9707, Cotran 9712, Contran 9715, Cotran 9716, Contran 9728 (disponibilizado pela 3MTM), e Solupor®10P05A (disponibilizado pela DSM SoluTech). A espessura da membrana pode variar, em geral de em torno de 10μm a em torno de 100μm, preferencialmente a espessura pode variar de em torno 15 μm a em torno de 50 μm.

A presente invenção refere-se ainda a métodos para a fabricação dos dispositivos de fornecimento transdérmico sólido aqui descritos.

Uma modalidade é direcionada a um método de fabricação de um dispositivo trans- dérmico em três camadas 10 compreendendo de uma camada sobressalente 11, uma camada adesiva 12 contendo um agente terapêutico na forma amórfica e um agente de estabilização com um grupo funcional formando hidrogênio aglutinado capacitado a aglutinar hidrogênio com o agente terapêutico, e um envoltório protetor de soltura 13. Em primeiro lugar, uma camada adesiva de reserva para a droga é preparada através da dissolução completa tanto o agente terapêutico quanto do estabilizador polimérico em um solvente para formar uma solução uniforme e misturando a solução com um adesivo ou solução adesiva para formar uma nova solução ou suspensão e então fazer o revestimento de um envoltório de soltura com a solução ou suspensão. A solução ou suspensão pode conter ainda ingredientes opcionais tais como um intensificador de penetração. Em seguida, o envoltório de soltura revestido é seco para formar um adesivo seco. O adesivo seco é laminado junto a uma película sobressalente para formar a película em três camadas. Os dispositivos individuais (ou ligações) contendo as três camadas são cortados em matriz a partir do laminado. Os métodos tradicionais conhecidos na técnica podem ser utilizados para o corte em matriz das camadas a partir do laminado. Outra modalidade é direcionada a um método de fabricação de um dispositivo de fornecimento de droga transdérmico compreendendo de: a) mistura primeiro de uma solução uniforme contendo um primeiro agente terapêutico na forma amór- fica e uma primeira combinação de estabilização polimérica e agente de dispersão compreendendo de um grupo funcional de formação de hidrogênio aglutinado com (ii) um primeiro adesivo ou solução adesiva para formar uma segunda solução ou suspensão, (b) revestimento de um envoltório de soltura com a segunda solução ou suspensão para formação de um primeiro envoltório de soltura revestido, e (c) secagem do primeiro envoltório de soltura revestido.

Em outra modalidade se apresenta-um método de fabricação de um dispositivo transdérmico em quatro camadas 20 compreendendo de uma camada de reserva para a droga 22, e uma camada de contato com a pele 23, cada qual contendo um agente terapêutico em forma amórfica e um agente de estabilização com um grupo funcional de formação de hidrogênio aglutinado capaz de aglutinar hidrogênioo com o agente terapêutico, uma camada sobressalente 21, e um envoltório protetor de soltura 24. Primeiramente, faz-se o preparo de uma camada adesiva de reserva para a droga em um envoltório de soltura. Uma camada adesiva de reserva para a droga é preparada pela dissolução completa tanto do agente terapêutico quanto do estabilizador polimérico em um solvente para formar uma so- lução uniforme e misturando a solução com um adesivo ou solução adesiva para forma ruma nova solução ou suspensão e, em seguida, fazer o revestimento do envoltório de soltura com a solução ou suspensão. A solução ou suspensão podem conter ainda ingredientes opcionais, tais como um intensificador de penetração. Em seguida, o envoltório de soltura revestido é seco para dar formação a um adesivo seco. Então, o adesivo seco é laminado junto à película sobressalente para dar formação a película em três camadas.

Em segundo lugar, faz-se o preparo de uma camada adesiva de contato com a pele através da completa dissolução tanto do agente terapêutico quanto do estabilizador polimé- rico em um solvente para dar formação a uma solução uniforme e misturando-se a solução com um adesivo ou solução adesiva para formar uma nova solução ou suspensão e, em seguida, faz-se o revestimento de um envoltório de soltura com a solução ou suspensão. A solução ou suspensão podem conter ainda ingredientes opcionais, tais como um intensifica- dor de penetração. Então, o envoltório de soltura revestido é seco para dar formação a um adesivo seco.

Finalmente, para a formação do laminado em quatro camadas, os lados disponíveis da camada de contato com a pele e a camada de reserva para a droga são laminados em conjunto. Os dispositivos individuais (ou ligações) contendo as quatro camadas são cortados em matriz para dar formação ao laminado. Os métodos tradicionais conhecidos na técnica podem ser usados para o corte em matriz a partir do laminado.

Outra modalidade consiste de um método de fabricação de um dispositivo de forne-cimento de droga transdérmico compreendendo de: (a) mistura (i) de uma primeira solução uniforme compreendendo de um primeiro agente terapêutico na forma amórfica e uma pri-meira combinação de estabilização polimérica e agente de dispersão compreendendo de um grupo funcional de formação de hidrogênio aglutinado com (ii) um primeiro adesivo ou solução adesiva para formar uma segunda solução ou suspensão, (b) revestimento de um envoltório de soltura com a segunda solução ou suspensão para formar um primeiro envoltório de soltura revestido, e (c) secagem do primeiro envoltório de soltura revestido.

Em outra modalidade tem-se um método de fabricação de um dispositivo transdér- mico em cinco camadas 30 compreendendo de uma camada de reserva para a droga 32, e uma camada de contato com a pele 34, cada qual compreendendo de um agente terapêutico em forma amórfica e um agente de estabilização com um grupo funcional de formação de hidrogênio aglutinado capaz de aglutinar hidrogênio com o agente terapêutico, uma membrana 33 comprimida entre a camada de reserva de droga 32 e a camada de contato com a pele 34, uma camada sobressalente 31, e um envoltório protetor de soltura 35. Primeiramente, prepara-se uma camada adesiva de reserva para droga em um envoltório de soltura. Uma camada adesiva de reserva para a droga é preparada através da dissolução completa tanto do agente terapêutico quanto do estabilizador polimérico em um solvente para dar formação a uma solução uniforme e misturando-se a solução com um adesivo ou solução adesiva para dar formação a uma nova solução ou suspensão e, então, fazendo-se o reves-timento de um envoltório de soltura com a solução ou suspensão. A solução ou suspensão podem contar ainda um intensificador de penetração em pele. Em seguida, faz-se a secura do envoltório de soltura revestido para dar formação a um adesivo seco. Então, o adesivo seco é laminado junto a uma película sobressalente para dar formação a película em três camadas. O envoltório de soltura é então destacado, liberando uma camada adesiva de reserva de droga em uma película sobressalente.

Em outra modalidade apresenta-se um método de fabricação de um dispositivo de fornecimento de droga transdérmico compreendendo de: (a) mistura (i) de uma primeira so-lução uniforme contendo um primeiro agente terapêutico na forma amórfica e uma primeira combinação de estabilização polimérica e agente de dispersão contendo um grupo funcional de formação de hidrogênio aglutinado com (ii) um primeiro adesivo ou solução adesiva para dar formação a uma segunda solução ou suspensão, (b) revestimento de um envoltório de soltura com a segunda solução ou suspensão para dar forma a um primeiro envoltório de soltura revestido, e (c) secagem do primeiro envoltório de soltura revestido. Este método compreende ainda: (a') mistura (i) de uma segunda solução uniforme compreendendo de um segundo agente terapêutico na forma amórfica, que pode ser idêntica ou diferente do primeiro agente terapêutico, e uma segunda combinação de estabilização polimérica e agente de dispersão, que pode ser idêntica ou diferente da primeira combinação de estabilização e agente de dispersão, compreendendo de um grupo funcional de formação de hidrogênio aglutinado com (ii) um segundo adesivo ou solução adesiva, que pode ser igual ou diferente do primeiro adesivo ou solução adesiva, para dar formação a uma terceira solução ou suspensão, (b') revestimento de um segundo envoltório de soltura, que pode ser idêntico ou diferente do primeiro envoltório de soltura, com a terceira solução ou suspensão, (c') secagem do segundo envoltório de soltura revestido, (d) laminação do primeiro envoltório de soltura revestido seco em um lado de uma membrana, malha trançada, ou malha não-trançada, e (e) laminação do segundo envoltório de soltura revestido seco em um segundo lado da membrana, malha trançada, ou malha não-trançada.

A camada adesiva de contato com a pele e a camada de reserva para droga podem ser laminadas de forma simultânea junto á membrana, malha trançada, ou não-trançada. Para esta laminação simultânea, primeiro faz-se a preparação da camada adesiva de contato com a pele através da completa dissolução tanto do agente terapêutico quanto do estabilizador polimérico em um solvente para dar formação a uma solução uniforme. Esta solução é mixada com um adesivo ou solução adesiva para formar uma nova solução ou suspensão. A solução ou suspensão pode conter ainda componentes opcionais, tais como um intensifi- cador de penetração. A solução ou suspensão é revestida, em seguida, junto ao envoltório de soltura. O envoltório de soltura revestido é seco, em seguida, para dar forma a um adesivo seco. Uma membrana, malha trançada, ou não-trançada é laminada, em seguida, junto ao lado disponível da camada adesiva de contato com a pele e ao mesmo tempo, a camada adesiva de reserva para a droga é laminada junto ao outro lado da membrana, malha trançada, ou não-trançada para dar forma a um laminado em cinco camadas. Os dispositivos individuais (ou ligações) contendo cinco camadas são cortados em matriz a partir do laminado.

Para laminação não-simultânea, faz-se o preparo de um laminado apresentando uma membrana, uma camada adesiva de contato com a pele, e envoltório de soltura. A camada adesiva de contato com apele é preparada pela dissolução completa tanto do agente terapêutico quanto do estabilizador polimérico em um solvente para dar forma a uma solução uniforme. Esta solução é misturada com um adesivo ou solução adesiva para formar uma nova solução ou suspensão. A solução ou suspensão pode conter ainda componentes opcionais tais como um intensificador de penetração. A solução ou suspensão é revestida, em seguida, junto ao envoltório de soltura. O envoltório de soltura revestido é seco, em seguida, para dar formação a um adesivo seco. Então, faz-se a laminação de uma membrana junto ao lado disponível da camada adesiva de contato com a pele. Finalmente, para formar o laminado em cinco camadas, o lado disponível da membrana a partir do laminado adesivo de contato com a pele é laminado junto ao lado disponível da camada adesiva de reserva para a droga Os dispositivos individuais (ou ligações) contando cinco camadas são cortados em matriz a partir do laminado. Os métodos tradicionais conhecidos na técnica podem ser usados para o corte matricial das camadas a partir do laminado.

Na execução dos procedimentos da presente invenção, deve-se entender que, na-turalmente, referências a tampões particulares, mídias, reagentes, células, condições culturais e elementos do gênero não pretendem ser restringentes, e sim serem interpretados como se constituindo, todos, materiais pertinentes, que seriam identificados como sendo de interesse ou valor pelos especialistas da área no contexto particular em que essa discussão faz-se representada. Por exemplo, frequentemente é possível se substituir um sistema de tampão ou mídia de cultura por uma outra e ainda se chegar a resultados, se não idênticos, similares. Os especialistas com conhecimentos na área terão suficiente preparo quanto a tais sistemas e metodologias de forma a serem capazes, sem a necessidade de passarem por experimentações, de realizarem tais substituições, conforme eles venham a servir da melhor maneira a seus propósitos na utilização dos métodos e procedimentos descritos no presente relatório.

A presente invenção será descrita adicionalmente em seguida sob forma de exemplos não restringentes. Na aplicação da descrição destes exemplos, deve-se ter uma idéia bastante clara que outras modalidades diferentes dos métodos descritos de acordo com a invenção podem vir como sugestões aos especialistas na área em questão.

Descrições integrais de todos os pedidos, patentes e publicações, mencionadas an-teriormente e em seguida, são incluídas no relatório descritivo com referência em suas inte- gralidades.

Os exemplos a seguir ilustram ainda mais a invenção e suas características singulares. Estes exemplo não pretendem limitar a invenção em qualquer aspecto.

EXEMPLOS

Exemplos de 1 9: Dispersão sólida de sistema transdérmico de scopolamina contendo uma forma amórfica estável de scopolamina e um dispersante polimérico e estabilizador capaz de formar aglutinação de hidrogênio com scopolamina.

Exemplo 1: Em uma jarra de vidro adicionou-se Plastone 29/32 (12g) e etanol (7,56g). A mistura foi misturada com o uso de uma espátula, aquecida e acelerada em um banho de água a 45°C, até que fosse formada uma solução viscosa. Junto a solução adicionou-se uma base de scopolamina (4,00g). A mistura foi misturada com o uso de uma espátula, aquecida, acelerada e agitada até que fosse formada uma clara solução viscosa. Após o resfriamento da solução por um tempo, adicionou-se adesivo de silicone Corning 7-4302 (40,82 g, 60% sólido) e acetato de etila (8,34g). O material foi misturado rapidamente sob elevado cisalhamento para proporcionamento de uma suspensão uniforme em feitio cremoso. Após terem sido removidas as bolhas de ar através de rolagem pela noite afora, a suspensão foi revestida junto a um envoltório de soltura, secada a temperatura ambiente por 5 minutos, em um forno ajustado para uma temperatura de 40°C por 5 minutos, e em um forno ajustado para uma temperatura de 85°C por 5 minutos para dar formação a uma camada delgada de adesivo no envoltório de soltura. Uma película sobressalente Mediflex® 1502 foi laminada junto ao lado adesivo. As ligações individuais foram cortadas em matriz e decantadas. A camada adesiva resultante entre a sobressalente e o envoltório de soltura apresentou-se opaca, livre de cristais de scopolamina conforme observado através de análise microscópica. A análise por DSC de ligações para corte em matriz indicaram que scopolamina tinha uma forma amórfica no interior da matriz de Plastone (PVP) dispersa no interior da matriz adesiva de silicone. A scopolamina amórfica dispersa na ligação apresentou uma temperatura de transição de vidro (Tg) de 29°C. A temperatura de transição de vidro de sco- polamina amórfica sem dispersão ficou em torno de 10°C. A temperatura de vidro mais elevada da scopolamina amórfica dispersa consistiu do resultado das interações intermolecula- res entre o PVP dispersante e as moléculas de scopolamina, incluindo-se a aglutinação de hidrogênio. A difração de raios-X indicou que a scopolamina apresentou-se na sua forma amórfica na ligação. O estudo do fluxo em vitro indicou que houve o fornecimento de 21 μg/cm2 dentro do período de 72 horas. O fluxo deste sistema transdérmico sólido contendo a forma amórfica estável da scopolamina apresentou-se muito mais elevado do que o fluxo de uma formulação dee scoplamina cristalina (88 μg/cm2).

As ligações decantadas individuais foram armazenadas a 40°C a temperatura am-biente. Após 8 meses a 40°C ou 19 meses á temperatura ambiente, não se observou a for-mação de nenhum cristal através do microscópio e através de análises de difração por raios- 5 X e DSC, indicando que a scopolamina permaneceu na sua forma amórfica na ligação. Tabela 1. Resumo do sistema transdérmico da scopolamina com dispersão sólida

Os dados na Tabela 1 indicam uma razão em peso de PVP por scopolamina de 2 por 1 como sendo suficiente para a estabilização da forma amórfica da scopolamina dispersa por um longo período de tempo.

Exemplos de 10 a 15 : O sistema transdérmico de naltrexona com dispersão sólida contendo uma forma amórfica estável de naltrexona e um dispersante polimérico e estabilizador capaz de formar aglutinação de hidrogênio com naltrexona. Os dados na Tabela 2 indicam que a naltrexona cuja forma amórfica apresenta uma temperatura de transição do vidro (79,5°) maior do que a temperatura de transição do vidro da scopolamina amórfica necessita de menos PVP para sua dispersão e estabilização. Os sistemas transdérmicos com dispersão sólida apresentamm um fluxo mais elevado do que o sistema transdérmico com suspensão cristalina do exemplo 15. Tabela 2. Resumo do sistema transdérmico da naltrexona com dispersão sólida

Os dados na Tabela 2 indicam uma razão em peso de PVP por naltrexona de 1 por 1 como sendo suficiente para a estabilização da forma amórfica da naltresona dispersa por um longo período de tempo.

Claims (15)

1. Dispositivo de fornecimento de droga transdérmico CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (a) uma película de suporte; (b) uma camada adesiva compreendendo uma dispersão sólida, a referida dispersão compreendendo: um adesivo, um agente terapêutico em forma amorfa, e um agente de estabilização e dispersão polimérico compreendendo um grupo funcional de formação de ligação de hidrogênio; e (c) um envoltório protetor de soltura; em que o referido agente de estabilização e dispersão polimérico é polivinilpirroli- dona; e em que o agente terapêutico apresenta uma temperatura de transição vítrea de pelo menos 70°C, e a razão em peso do agente de estabilização e dispersão polimérico para o agente terapêutico em forma amorfa é entre 0,5 e 2; em que o referido agente terapêutico é naltrexona.

2. Dispositivo de fornecimento de droga, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos 95% do referido agente terapêutico está em forma amorfa após armazenagem a temperatura ambiente por pelo menos seis meses.

3. Dispositivo de fornecimento de droga, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos 99% do referido agente terapêutico está em forma amorfa após armazenagem a temperatura ambiente por pelo menos seis meses

4. Dispositivo de fornecimento de droga, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos 99% do referido agente terapêutico está em forma amorfa após armazenagem a temperatura ambiente por pelo menos 18 meses.

5. Dispositivo de fornecimento de droga, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido agente terapêutico apresenta uma taxa de absorção na pele que é aumentada em pelo menos 50% em comparação com a taxa de absorção na pele do referido agente terapêutico em um fornecimento de droga transdérmico idêntico sem o referido agente de dispersão e estabilização polimérico.

6. Dispositivo de fornecimento de droga, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a referida primeira camada adesiva compreende ainda um membro selecionado a partir do grupo consistindo em um intensificador de penetração na pele, um agente de pega, um promotor coesivo e qualquer combinação de qualquer um dos componentes anteriores mencionados.

7. Dispositivo de fornecimento de droga, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que existe uma ou mais ligações de hidrogênio entre o refe- rido agente terapêutico em forma amorfa e o referido agente de estabilização e dispersão polimérico e em que o referido dispositivo de fornecimento de droga apresenta capacidade de dispersão mais elevada em comparação com um dispositivo de fornecimento de droga transdérmico idêntico sem o referido agente de estabilização e dispersão polimérico.

8. Dispositivo de fornecimento de droga, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido agente terapêutico em forma amorfa contém menos do que 1,0% de cristalinidade.

9. Dispositivo de fornecimento de droga, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a referida camada adesiva compreende de em torno de 0,05% a em torno de 40% em peso de referido agente terapêutico.

10. Dispositivo de fornecimento de droga, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a referida camada adesiva compreende de em torno de 1% a em torno de 20% em peso do referido agente terapêutico em forma amorfa.

11. Dispositivo de fornecimento de droga, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido adesivo é selecionado a partir do grupo consistindo em um polisiloxano, poliisobutileno, ou combinação dos mesmos.

12. Método de fabricação de um dispositivo de fornecimento de droga transdérmico, como definido na reivindicação 1, o referido método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (a) misturar: (i) uma primeira solução uniforme compreendendo um agente terapêutico em forma amorfa e um agente de estabilização e dispersão polimérico compreendendo um grupo funcional de formação de ligação de hidrogênio com: (ii) um adesivo ou solução adesiva para formar uma segunda solução ou suspensão; (b) revestir um envoltório de soltura com a referida segunda solução ou suspensão para formar um envoltório de soltura revestido; e (c) secar o referido envoltório de soltura revestido; em que o referido agente de estabilização e dispersão polimérico é polivinilpirroli- dona; e em que o agente terapêutico apresenta uma temperatura de transição vítrea de pelo menos 70°C, e a razão em peso do agente de estabilização e dispersão polimérico para o agente terapêutico em forma amorfa é entre 0,5 e 2; em que o referido agente terapêutico é 11.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda a etapa de: (d) laminar o envoltório de soltura revestido junto a uma película sobressalente.

14. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda a etapa de: (e) corte matricial de uma ou mais formas de dosagem unitárias a partir do laminado.

15. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que 5 uma ou mais das referidas solução uniforme, adesivo, solução adesiva, segunda solução ou suspensão de forma independente compreendem ainda de um membro selecionado a partir do grupo consistindo em um intensificador de penetração na pele, um agente de pega, um promotor coesivo ou uma combinação de qualquer um dos componentes mencionados anteriormente.

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