MC1223A1 - Nouveaux derives de 2-imino-imidazolidine,leur preparation et leur application en tant que medicaments - Google Patents

Description

lia présente invention concerne de nouveaux dérivés de 2-imino~imidazolidine de formule générale

<12 x ,

où E , E et 18r représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, un alcoyle, un alcoxy, un alcoylthio, un halogène, un trifluorométhyle, un cyano ou un hydroxy et où E^ représente un hydrogène, un alcoyle, un cycloalcoyle, un cycloalcényle, un alcényle, un alcynyle, un dialcoylamino-alcoyle, un carboxyalcoyle, un carboxyalcényle, un hydroxy-alcoyle, un cyanoalcoyle, un arylalcoyle, un alcoylthioalcoyle un alcoxycarbonylalcoyle, un alcoxyalcoxyalcoyle, un amino-carbonylalcoyle, un monoalcoylaminocarbonylalcoyle, un di~ alcoylaminocarbonylalcoyle, un alcoxycarbonylalcényle, un aicoxyalcoyle, un aminoalcoyle, un aminoalcoyle substitué, un aryle, un (2,2,8-triméthyl-4-H-m-dioxino[4,5-cjj-pyridin-5-yl)-méthyle, un [5-hydroxy~4—(hydroxyméthy^-ô-méthyl-J-pyridylj-méthyle, un a-carboxybenzyle, un ct-alcoxy-carbonyl-ct-alcoyl-phényle ou un radical hétérocyclique aromatique, lié par l'intermédiaire d'un groupe -CH(E^)-, comportant 5 chaînons, éventuellement substitué par un alcoyle ou le groupe -COOE ou, comportant 6 chaînons, éventuellement sabstitué par un alcoyle un alcoxy ou le groupe -COOE, et ayant un ou deux hétéro-atomes, ces hétéroatomes pouvant être de l'oxygène, de 1'.azote ou du soufre, R représente un hydrogène, un méthyle, un éthyl ou un n-propyle et E représente un hydrogène ou un alcoyle, ainsi que leurs sels d'addition acides utilisables en pharmaci

L'invention concerne également un procédé de préparation de ces composés.

L'expression "alcoyle" - seule ou en combinaison -représente dans le cadre de l'invention des groupes alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, comme le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, l'isopropyle, le

n-butyle, l'isobutyle, le tert-butyle, l'amyle, l'hexyle, etc. l'expression "cycloalcoyle" représente des radieaux hydrocarbures saturés cycliques ayant de 3 à 6 atomes de carbone comme le cyclopropyle, le cy.clohexyle, etc. L'expression "alcoxy" représente des groupes alcoyléthers où l'expression 'alcoyle" a la signification donnée ci-dessus. L'expression "alcényle" comprend les groupes hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, où au moins une liaison carbone-carbone est insaturée, comme l'allyle, le butényle, etc. l'expression "alcynyle" représente de manière analogue des groupes hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, où au moins une triple liaison carbone-carbone est présente, comme le propargyle, etc. L'expression "cycloalcényle" comprend les radicaux hydrocarbures cycliques ayant de 5 à 6 atomes de carbone, où au moins une liaison carbone-carbone est insaturée, comme le cyclopropényle, le cyclopentényle, le cyclohexényle, etc. L'expression "halogène" comprend les 4 atomes d'halogène, le fluor, le chlore, le brome et l'iode. L'expression "aryle" désigne un radical aromatique monocyclique substitué ou non-substitué, comme par exemple le phényle, le chlorophényle, le tolyle, etc. L'expression "amino substitué" représente un groupe -NH2 ^u-*- es^ mono~ ou di-substitué par un (des) alcoyle(s). Comme exemples de radicaux hétérocycliques aromatiques à 5 ou 6 chaînons ayant un ou deux hétéroatomes, on peut mentionner le thiényle, le furyle le thiazolyle, l'oxazolyle, le pyrazolyle, 1'imidazolyle, l'isoxazolyle, 1'isothiazolyle, le pyridyle, le phtalazinyle, le pyrimidinyle ou le pyrazinyle. L'expression "groupe sortant" - utilisée ci-dessous concerne dans le cadre de l'invention des groupes connus, par exemple halogène, de préférence chlore ou brome, arylsulfonyloxy, comme le tosyloxy, alcoyl-siilf onyloxy, comme le mésyloxy, sels d'ammonium et de sulfo-nium quaternaires, etc.

Gomme classe préférée de composés de formule I, il faut mentionner ceux où R^ représente un hydrogène. On préfère

"1 2

en outre les composés de formule I où E et R sont localisés

A 2 r en position 2,6 du noyau phényle. R et R ont de préférence la même signification et représentent de préférence des halogènes, tout particulièrement le chlore.

Comme autre classe de composés de formule I préférés, il faut mentionner ceux où R^~ représente un alcynyle, ayant de préférence de 3 à 5 atomes de carbone,- un carboxyalcoyle, de préférence un carboxyméthyle ou un carboxypropyle, un alcoxycarbonylalcényle, de préférence un éthoxycarbonylalcényle ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons, éventuellement substitué par un alcoyle ou le groupe -COOR,

C

et lié par 1'intermédiaire d'un groupe -CH(R^)-, les hétéro-

atomes pouvant être de l'oxygène, de l'azote ou du soufre,

5

R^ représente un hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un n-propyle et R représente un hydrogène ou un alcoyle; il s'agit de préférence du pyridyle ou d'un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons non-substitué ayant*un atome d'oxygène ou de soufre. On préfère tout particulièrement les composés où

4 , ,

R represente un propargyle, un carboxymc-thyle, un ethoxy-carbonylalcényle non ramifié et un pyridyle ou un furyle lié par l'intermédiaire de -CH(R^)-. R^ représente de préférence un hydrogène ou un méthyle.

D'après ce qui a été dit ci-dessus, il suit que l'on préfère tout pai^ticuliè rement les composés de formula I où

3 12 >

R représente un hydrogène, R et R un halogène, de préférence

4

le chlore, en position 2,6, R un propargyle, un carboxyméthyle un éthoxycarbonyl-alcényle non ramifié ou un pyridyle ou un furyle lié par l'intermédiaire de -CH(R^)- et R^ un hydrogène ou un méthyle.

Les composés de formule I les plus appréciés sont : la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimidazolidine, la 2-[(2,6~dibromophényl)imino]-1-hydroxyimidazolidine, la 1-hydroxy-2-[(2~iodophényl)imino]imidazolidine, le 4— £/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^-

butyrate d'éthyle,

l'acide 4-^/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]~1~imidazolidinyl/oxyy butyrique.,

le 2-£/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^-

butyrate d1éthyle, la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1~(2-propinyloxy)-imidazoli-dine,

( ) l'acide ^/2-[(2,6-dichlorophônyl)imino]-1-imidazolidinyl[oxy^~

'acétique, ^

-4-

le 4

crotonate d.'éthyle, la 2~[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-éthoxyimidazolidine, la 1-(2-butinyloxy)-2~[(2,6-dichlorophényl)imino]imidazolidine, 5 la 2-f(2,6-dichlorophényl)imino]-1-(furfuryloxy)-imidazolidine, la 2-j>/< 2~[ (2,6-dichlorophényl)imino]~1-imidazolinyl/> -oxy^-

méthyl/pyridine, la 3~(/^ 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1~imidazoliriyl >-oxy^-méthyl/pyridine,

10 la 2~^/<^ 2-[ (2,6-dichloro-4-f luorophényl)imino]-/1-imidazolinyl>)> oxy^méthyl/pyridine,

le 5-£/^2-[(2}6-dichloroi3hényl)imino]-1-imidazolinyl^> -oxy^~

mé thyl/~3 -hydroxy-2-mé th'yl -4- pyri di nemé t han ol.

On peut préparer les composés de formule. I ci-dessus 15 et leurs sels d'addition acides utilisables en pharmacie, selon l'invention, de la manière suivante :

a) On fait réagir un composé de formule générale"

où X et Y représentent chacun un halogène, un groupe sulfhy-25 dryle, amino, méthoxy ou alcoylthio ayant de 1 à 3 atomes de

A O

carbone et où R , E et "Br ont la signification donnée ci-dessus,

ou un composé de formule générale

20

li

NH—CN 111

A O X

35 où E , E et EJ ont lgéignification donnée ci-dessus avec un composé de formule générale

H2N — CH2— CH2— MH — OR4

IV

-5-

v 4

ou E a la signification donnée ci-dessus, ou b) Pour préparer les composés de la formule I ci-dessus où E4 représente un alcoyle, un cycloalcoyle, un cycloalcényle, un alcényle, un dialcoylaminoalcoyle, un arylalcoyle, un alcoyl-5 thioalcoyle, un alcoxyalcoxyalcoyle, un alcoxyalcoyle, un aryle ou un radical hétérocyclique .aromatique à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un alcoyle, lié par l'intermédiaire d'un groupe -CH(E^)- et ayant 1 ou 2 hétéroatcmes, ces hétéroatomes pouvant être de l'oxygène, de l'azote ou du

10 soufre où E^ représente un hydrogène, un méthyle, un éthyle

12 3

ou un n-propyle, et où E , E et E^ ont la signification donnée ci-dessus,

on cyclise un composé de formule générale

15

a\n_^,ch2ch2-nh2 v

I /' l

OFT

20 où A représente le groupe

- H S S Alcoyle

I II I .

-N-C- ou -N=C-

4-'

et E un alcoyle, un cycloalcoyle, un cycloalcenyle, un

25 alcényle, un dialcoylaminoalcoyle, un arylalcoyle, un alcoyl-

thioalcoyle, un alcoxyalcoxyalcoyle, un alcoxyalcoyle, un aryle ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons

éventuellement substitué par un alcoyle, lié par l'intermédiaire

5

d'un groupe -CH(E^)- et ayant un ou deux hétéroatomes, ces 30 hétéroatomes pouvant être de l'oxygène, de l'azote ou du c

soufre, E"^ représente un hydrogène, un méthyle, un éthyle ou

12 3

un n-propyle et E , E et E ont la signification donnée ci-dessus, ou c) Pour préparer des composés de la formule I ci-dessus où 35 E représente un hydrogène et où R , E et E? ont la signification donnée ci-dessus, on enlève le groupe benzyle dans un composé de formule générale

-6-

10

15

la

12 3

où R , R et R^ ont la signification donnée ci-dessus, ou d) Pour préparer les composés de formule générale

4 il où R représente un alcoyle, un cycloalcoyle, un cycloalcé-nyle, un alcényle, un alcynyle, un dialcoylaminoalcoyle, un carboxyalcoyle, un hydroxyalcoyle, un cyanoalcoyle, un aryl-20 alcoyle, un aieoylthioalcoyle, un alcoxycarbonylalcoyle, un alcoxyalcoxyalcoyle, un aminocarbonylalcoyle, un monoalcoyl-aminocarbonylalcoyle, un dialcoylaminocarbonylalcoyle, un ; alcoxycarbonylalcényle, un alcoxyalcoyle, un aminoalcoyle, un aminoalcoyle substitué, un aryle ou un radical hétéro-25 cyclique à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un alcoyle ou le groupe -C00R, lié par l'intermédiaire d'un groupe -CH(R^)-, et ayant un ou deux hétéroatomes, ces hétéroatomes pouvant être de l'oxygène, de l'azote ou du soufre,

c

R^ représente un hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un

12 3

30 n-propyle et R un hydrogène ou un alcoyle, et R , R et R ont la signification donnée ci-dessus,

on fait réagir un composé de formule générale

35

-7~

où E , R " et R ont la signification donnée ci-dessus, avec un composé de formule générale

4»

R X VI

x , v 411

ou X represente un groupe sortant et ou R a la significa-

5 tion donnée ci-dessus, ou e) Pour préparer les composés de formule I ci-dessus où R4

1

représente un carboxyalcoyle ou un carboxyalcényle et où R , 2 3

R et R^ ont la signification donnée ci-dessus, on hydrolyse un composé correspondant répondant à la formule I ci-dessus, 10 où R4 représente un alcoxycarbonylalcoyle ou un alcoxycarbonyl-alcényle, et où R , R et R ont la signification donnée ci-dessus, ou f) Pour préparer les composés de formule I ci-dessus où R4 représente un alcoxycarbonylalcoyle ou un alcoxycarbonylalcényle

15 et où R , R et R ont la signification donnée ci-dessus, on transestérifie avec un alcanol un composé correspondant répondant à la formule I ci-dessus, où R4 représente un alcoxycarbonylalcoyle ou un alcoxycarbonylalcényle, où cependant le

% 1 2 3

radical alcoxy est différent, et où R , R et R ont laéigni-20 fication donnée ci-dessus, ou g) Pour préparer les composés de la formule I ci-dessus où R4 représente un aminocarbonylalcoyle et où R , R1^ et R^ ont la signification donnée ci-dessus, on fait réagir un composé correspondant répondant à la formule I ci-dessus où R4 représente

*1 2 3

25 un alcoxycarbonylalcoyle et où R , R et R? ont la signification donnée-ci-dessus,

avec de l'ammoniac, une aminé primaire ou une aminé secondaire, ou

1 n A-

h) Pour préparer les composés de formule I ci-dessus ou R re-

30 présente un hydrogène et où R ", R et R ont la signification donnée ci-dessus, on oxyde avec du persulfate de potassium dans l'acide sulfurique concentré un composé de formule générale

-8-

1 i g1 3 '

où E , R et E-^ représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un alcoyle, un alcoxy, un halogène ou un trifluorométhyle, ou i) Pour préparer les composés de formule I ci-dessus où E4 re 5 présente [5-hydroxy-4— (hydroxyméthyl)-6-méthyl-3-pyridyl]~ méthyle et où E , E et E; ont la signification donnée ci-dessus, on enlève le groujje cétal dans un composé de formule générale

12 3 >

20 où E , E et E3 ont la signification donnée ci-dessus, et o) Si on le désire on transforme un composé ou un sel d'addition acide de ce corps non utilisable en pharmacie en un sel d'addition acide utilisable en pharmacie.

la réaction d'un composé de formule II ou III avec un 25 composé de formule IV peut s'effectuer de façon classique. En pratique la réaction s'effectue dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, ou encore, pour la réaction d'un composé de formule II, dans un système à deux ''phases comme l'eau/toluène, etc, à une température comprise 30 entre 0°G et /180°C, éventuellement en fonction des radicaux X et Y. Comme solvant, il faut.mentionner, à la rigueur en fonction des radicaux X et Y les solvants aprotiques apolaires ou polaires, ou encore, pour la réaction d'un composé de formule II, les solvants protiques polaires comme par exemple les 35 éthers tels que le diéthyléther, le tétrahydrofuranne, le dio-xanne, etc, les hydrocarbures aromatiques, par exemple le benzène, le toluène, le xylène, etc, les hydrocarbures halogènes, par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme,

etc, les esters d'acides alcanoiaues, par exemple l'acétate d'éthyle, etc, les alcools, par exemple le tert-butanol, l'amylalcool, etc, 1'acétonitrile, etc. La réaction s'effectue de préférence en présence d'un liant acide comme la triéthyl-amine, la N-éthyl-N,N~diisopropylamine, la pyridine et les carbonates, etc, si l'un des radicaux X et Y représente un atome d'halogène. La durée de la réaction dépend de la réactivité des produits de départ utilisés et se situe entre quelques minutes et plusieurs heures.

La cyclisation d'un composé de formule V s'effectue également de façon classique, par exemple en chauffant à des températures comprises entre environ 25 et 200°0, de préférence entre environ 35 et 120°C. La réaction peut s'effectuer en présence ou en l'absence de solvant. Les solvants appropriés à cet effet sont les hydrocarbures chlorés comme le chlorure de méthylène, les éthers-comme le tétrahydrofuranne, les hydrocarbures chlorés comme le toluène, 1'acétonitrile, le diméthyl-formamide, etc. La cyclisation peut également s'effectuer en traitant les composés de formule V, de préférence ceux où À représente le groupe -îï=C- , dans un solvant polaire

Slcoyle avec un agent de condensation basique approprié à une température comprise entre environ 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel. Comme agents de condensation basiques appropriés, on peut mentionner l'acétate d'ammonium, la méthyl-amine, la pyridine, etc. Comme solvants polaires, on peut mentionner l'eau, les alcools comme le méthanol et les solvants aprotiques comme 1'acétonitrile, etc.

L'enlèvement du groupe benzyle d'un composé de formule la s'effectue par des procédés classiques par traitement avec un acide halohydrique,de préférence l'acide bromhydrique, ou par hydrogénation catalytique. La réaction avec un acide halohydrique s'effectue pratiquement dans un solvant inerte dans les conditions de la réaction, de préférence l'eau, à une température comprise entre la température ambiante environ et 180°C, de préférence 100°C. L'hydrogénation catalytique s'effectue de préférence en présence d'un catalyseur comme le

-'10-

& palladium, le palladium/charbon ou l'oxyde de platine dans un solvant inerte comme un alcool, par exemple le méthanol ou l'éthanol, un acide carboxylique comme l'acide acétique, l'eau ou des mélanges de ces corps à une température comprise entre 5 environ 15° et 50°C. Pour des raisons pratiques on travaille de préférence à la température ambiante.

La substitution 0 d'un composé de formule le ci-dessus s'effectue par des procédés classiques en présence d'une base comme l'hydrure de sodium, l'amide de sodium, le t-buty-10 late de sodium, l'éthylate de sodium, l'éthylate de thallium, etc, dans un solvant polaire aprotique comme le DMF, le Dr,ISO, 1'acétonitrile, etc, un solvant apolaire aprotique comme les éthers, par exeaple le THF ou le diéthyléther, les hydrocarbures aromatiques, par exemple le toluène ou le xylène, le 15 cyclohexane, etc, un solvant polaire protique comme les alcools par exemple le t-butanol ou l'isopropanol, etc, ou l'ammoniaque etc. Le choix du solvant dépend de labase utilisée; ainsi lorsque 3.'on utilise des alcoolates, la réaction s'effectue dans un solvant protique polaire ou aprotique apolaire, lorsque 20 l'on utilise de l'hydrure de sodium dans un solvant polaire aprotique et lorsque l'on utilise de l'amide de sodium dans un solvant aprotique polaire ou dans l'ammoniaque. La réaction s'effectue à une température comprise entre environ -50° et 100°C, de préférence entre environ 20 et 4-5°C, selon la base 25 utilisée. Lorsque l'on utilise de l'éthylate de thallium comme base, X représente, dans le composé de formule VI, de préférence l'iode. La substitution 0 peut également s'effectuer avec application de ce qu'on appelle la catalyse de transfert de phase (CTP) (cf par exemple Angew. Chem. 8g, 521 (1975))» 50 Dans ce cas on utilise de préférence comme base l'hydroxyde de sodium ou le carbonate de sodium dans un système à deux phases, par exemple lo chlorure de méthylène/eau, en présence d'un sel comme le sulfate acide de tétrabutylammonium. Pour des raisons pratiques, on travaille de préférence à la tempé-55 rature ambiante.

L'hydrolyse ester selon la variante e) du procédé s'effectue par des procédés classiques par traitement avec un acide ou une base. Les acides et les bases appropriés à cet

-11-

effet sont l'acide sulfurique, un acide halohydrique comme l'acide chlorhydrique, etc et les hydroxydes de métaux alcalins, par exemple l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, etc. L'hydrolyse s'effectue en pratique dans un solvant inerte. Les solvants appropriés sont les alcools, par exem pie le méthanol ou l'éthanol, les éthers, par exemple le dio-xanne, le THF, le DMF, etc, en combinaison avec l'eau. L'hydrolyse s'effectue de préférence à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel.

La transestérification selon la variante f) du procédé s'effectue également de manière classique par réaction avec un alcool en chauffant à une température comprise entre environ 25 et 150°C. La transestérification s'effectue de préférence en présence d'un acide comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc. La transestérification s'effectue dans un solvant organique inerte comme un hydrocarbure, par exemple le benzène ou le toluène, un éther, par exemple le dioxanne ou le THF, le DMF, etc. Si l'alcool utilisé est liquide à la température de la réaction, l'excès d'alcool peut également servir de milieu réactionnel.

L'ammonolyse ou aminolyse selon la variante g) du procédé s'effectue selon des procédés connus en présence ou en l'absence de solvant. Les solvants appropriés sont les hydrocarbures comme l'hexane, le benzène, le toluène, les éthers comme le THF, les alcools comme le méthanol, l'éthanol, le DMF, etc. Cette réaction s'effectue de préférence à une température comprise entre environ 20° et 150°C, ou mieux entre environ 50 et 100°C, à la pression atmosphérique ou à une pression supérieure.

l'oxydation selon la variante h) du procédé s'effectue avec du persulfate de po.tassium dans l'acide sulfurique .concentré à une température comprise entre environ -10 et 50°C, de préférence à la température ambiante. La réaction est fortement exotherme, ce qui fait que l'on doit au besoin refroidir afin que la température de la réaction ne dépasse pas Illimité- supérieure de 50°C.

-12-

L1 enlèvement du cétal selon la variante i) du procédé s'effectue par des procédés connus par traitement avec un acide. Les acides appropriés à cet. effet sont l'acide sulfurique, les acides halohydriques, comme l'acide chlorhydrique, 5 un acide organique, comme l'acide formique, etc» La réaction s'effectue en pratique dans un solvant. Les solvants appropriés sont les alcools, par exemple le méthanol ou l'éthanol, les éthers, par exemple le dioxanne, le THF, l'eau, etc, ou des mélanges des solvants ci-dessus mentionnés avec de l'eau.

10 La séparation du cétal- s'effectue à une température comprise entre environ 0 et 50°C, de préférence à la température ambiante.

Les composés de formule I ci-dessus peuvent être transformés en sels d'addition acides utilisables en pharmacie,

15 par exemple par traitement avec un acide inorganique, comme un acide halohydrique, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc, ou avec -un acide organique comme l'acide oxalique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide méthanesulfonique, etc.

20 On peut transformer de façon classique un sel d'addition acide non utilisable en pharmacie d'un composé de formule I, par exemple par traitement avec une base, pour donner la base libre et, si on le désire, transformer cette base en un sel "d'addition acide utilisable en pharmacie.

25 Les composés de formules II et III ci-dessus utilisés comme produits de départ sont en partie connus et en partie nouveaux. On peut préparer les nouveaux composés de façon classique, c'est-à-dire de manière analogue à la préparation des composés connus.

30 Les composés de formule IV ci-dessus utilisés comme produits de-départ sont nouveaux et forment également l'objet de l'invention. On peut par exemple les préparer en faisant réagir une O-aryl- ou benzyl-hydroxylamine de formule

H-N-OE4"' " VIII

v 4-" ' /

35 ou E represente un aryle ou un benzyle,

avec un composé de formule générale x-cii2~ch2-z ix où z représente un groupe phtalimido ou succinimido et où x a la 'signification donnée.ci-dessus,

ou avec de 1'éthylèneimine.

La réaction avec un composé de formule IX ci-dessus s'effectue par des procédés classiques en présence ou en l'absence de solvant à une température comprise entre environ 50 et'100°C, de préférence entre 80 et 90°C environ et donne un composé de formule générale

Z-CHoCHo-HN-0-E/f,n Xa

4"'

où X et Z ont la signification donnée ci-dessus.

Les solvants appropriés à cette réaction sont 1'acétonitrile» le THE, etc.

On peut, si on le désire, transformer un composé de % 4'"

formule Xa obtenu, ou R represente un benzyle, en séparant le groupe benzyle et en procédant éventuellement à une substi-

4 m tution 0 dans un composé corrosnondant où R a la significa-

4

tion de R , mais est cependant différent d'un benzyle et d'un aryle. La séparation du groupe benzyle ainsi que l'éventuelle substitution 0 peut s'effectuer dans les conditions données pour la séparation par voie de réduction du groupe benzyle d'un composé de formule la - ou, dans une illustration préféré avec du tribromure de bore ou du trichlorure de bore dans un solvant organique inerte comme lé chlorure de méthylène, etc -ou dans les conditions rédactionnelles données pour la substitu tion 0 d'un composé de formule le.

On peut transformer de façon classique les composés de formule générale

Z-CHoCHo-HN-0R4 X

% 4

ou R et Z ont la signification donnée ci-dessus, ainsi obtenu en utilisant des procédés connus pour donner les composants correspondants de formule IV, par exemple par hydrazinolyse ou aminolyse. La réaction peut s'effectuer en présence ou en l'ab sence de solvant à une température comprise entre environ 0 et 40°C, de préférence entre environ la température ambiante et 35°C.

Dans un autre procédé, on peut aussi faire réagir le composé de formule VIII de façon classique avec de 1'éthylèneimine pour donner un composé de formule IV où R4 représente un aryle ou un benzyle. La réaction s'effectue en pratique dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction

p

-14-

10

15

comme un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène, le toluène, etc, en présence d'un acide de Lewis aprotique faible comme le trifluorure de bore ou d'un acide ayant un anion faiblement nucléophile comme l'acide tétrafluoroborique,

l'acide perchlorique, etc, à une température comprise entre environ -20° et 50°C, de préférence entre 0°C et la température ambiante. On peut alors transformer un composé de formule IV

obtenu, où R4 représente un benzyle, si on le désire - d'après la transformation mentionnée ci-dessus pour donner le composé

correspondant de formule Xa - comme il a été dit ci-dessus, poin

4

donner les autres composes de formule IV ou R est différent d'un aryle.

Les composés de formule V ci-dessus sont nouveaux et forment également l'objet de l'invention. On peut par exemple les préparer en faisant réagir un isothiocyanate de formule générale

20

25

,1 „2 ^3

es X!

où R , R et R ont la signification donnée ci-dossus, avec un composé de formule générale r4io-m-ch2ch2-z

XII

,,4'

où R* et z ont la signification donnée ci-dessus, pour donner un composé de formule générale

20

h c\ h2ch2-z or4'

55 où R1, R2,

,4*

R"', R-1" et z ont la signification donnée ci-dessus, La réaction s'effectue par des procédés classiques dans un solvant organique, inerte dans les conditions de la réaction, comme les hydrocarbures aromatiques, par exemple le benzène

V)

s

-15-

10

ou le toluène, les éthers, par exemple le THF, les alcanols, par exemple l'éthanol, les hydrocarbures chlorés, par exemple le chlorure de méthylène, etc. La réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante environ et la température de reflux du mélange réactionnel.

On peut transformer les composés de formule XIII par des procédés également connus en composés de formule générale s-alkyl

\n^-ch2ch2-z xi v

1 2 3 4'

où R , R , R , R et Z ont la signification donnée ci-dessus, 15 par exemple par réaction d'un composé de formule XIII avec un tétrafluoroborate de trialcoyloxonium, comme le tétrafluoro-borate de triéthyloxonium, dans un solvant organique, comme un hydrocarbure chloré, par exemple le chlorure de méthylène, un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène ou le to~ 20 luène, etc, à une température comprise entre environ 0°C et 40°C, de préférence à la température ambiante.

On peut transformer les composés de formules XII et XIV dans les conditions données pour la transforraation d'un

/■ \ 4 r composé de formule X en un composé de formule IV, ou R repré-25 sente un aryle ou un benzyle, pour donner les composés de " ' f6xririùX'e"V^CtOTe^ontr-airusy" où l'on observe quelquefois une cyclisation immédiate.

Les composés de formules VI, VII, IX et XI sont connus ou peuvent être préparés de manière analogue à la prépara-30 tion de composés "connus.

Les composés de formule XII sont nouveaux et forment également l'objet de l'invention. On peut par exemple les préparer à partir des composés de formule IV, où R4 est différent d'un hydrogène, en faisant réagir ces derniers de façon clas-35 sique dans un solvant organique inerte, comme un hydrocarbure aromatique, par exemple le toluène ou le xylène, 1'acétonitrile le DMF, etc, à une température comprise entre environ 80° et 150°C, de préférence à la température de reflux du mélange ré-

-16-

actionnel, avec de l'anhydride de l'acide phtalique ou de l'anhydride de l'acide succinique. Cette réaction peut être catalysée par une base comme la triéthylamine, etc. On peut pré-parer les composés de formule XII, où E représente un hydro-5 gène, à partir des composés de formule XII correspondants, où

Zl

R represente un benzyle, par séparation du groupe benzyle. La séparation du"groupe benzyle peut s'effectuer dans les conditions réactionnelles données pour la séparation par réduction du groupe benzyle d'un composé de formule la, mais s'effectue 10 cependant de préférence avec du tribromure de bore ou du tri-chlorure de bore dans lin solvant organique inerte comme le chlorure de méthylène, etc.

Les composés de formule I ainsi que leurs sels d'addition acides utilisables en pharmacie possèdent une action 15 cardio-vasculaire intéressante, en particulier une action intéressante de dépression de la tension artérielle, avec ou sans propriétés sympathico-inhibitrices centrales, et peuvent donc être appliqués au traitement des hypertensions.

On peut déterminer l'effet de dépression de la tension 20 artérielle par les deux procédés suivants :

A) On mesure plusieurs fois la^ension artérielle systolique et la fréquence cardiaque avant l'administration de la substance chez des rats femelles spontanément hypertendus. On utilise par dose 5 animaux expérimentaux ayant un poids corpore

25 d'environ 500 g. L'administration de la substance s'effectue au moyen d'une sonde stomacale. On mesure les deux paramètres-1, 3j 6 et' 16 heures après 1'applicatio:.i et on calcule la modification en pourcentage par rapport aux valeurs témoins. On mesure indirectement la tension artérielle systolique sur 50 l'artère de la queue des rats d'après le procédé de Gerold et al (Kelv. Physiol. Acta 24, 68-69, 1966; Arzneimittelforschung 18, 1285-1287, 1968).

B) On mesure la tension artérielle systolique et la fréquence cardiaque avant l'administration de la substance chez des

55 chiennes éveillées ayant un poids corporel de 10-15 kg» On emploie la technique de l'anse carotidienne de Van Leersum modifiée (Pfluger's Arch. ges. Physiol. 142, 577-581, 1911)• On administre la substance à des animaux qui n'ont pas été

-17-

nourris depuis la veille. On mesure les deux paramètres 1/2 h, 1 h, 1 h 1/2, 2, 5, 4, 6 et 16 h après l'application et on calcule la modification en pourcentage par rapport aux valeurs témoins. L'observation des animaux expérimentaux, effectuée simultanément, s'étend sur 24 h au moment où les deux paramètres atteignent les valeurs témoins.

On peut "déterminer l'effet sympathieo-inhibiteur central d'après le procédé suivant :

On examine l'action des composés expérimentaux sur l'activité du système nerveux sympathique de chats en narcose à l'uréthane. On détermine l'activité sympathique pré-ganglio-naire au moyen d'électrodes de platine bipolaires sur le nerf splanchnique, l'activité post-ganglionaire d'une terminaison nerveuse sur le rein d'après le procédé de G. Hâusler (Kaunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 286, 97-111, 1974). En outre, on mesure la tension artérielle à l'artère fémorale ainsi que la fréquence cardiaque. On injecte la substance expérimentale par voie intraveineuse. Lorsqu'une substance expérimentale employée à des doses suffisantes pour abaisser la tension artérielle inhibe l'activité sympathique pendant plus de 30 minutes de plus de 50 on la4ualifie d'"ayant une action sympathieo-inhibitrice centrale".

Les tableaux suivants rassemblent les résultats obtenus, en donnant à chaque fois l'écart maximum en pourcentage par rapport aux valeurs témoins, ou en précisant si les composés possèdent une action sympathico-inhibitrice centrale ou non

i*.

!

1

Composé

Rat spontanément hypertendu

Chien

éveillé

Action sympathiço-

inhibitrice centrale

.

Dose mg/kg P.O»

à%

Fréq.card.

Dose mg/kg p.o.

T.A.

Fréq.card-. A%

A

3

-14

-15

3

-19

-41

non

A

10

-26

-24

B .

3

-14

- 5

10

-17

-47

• non

C

3

-21

-20

10

-16

- 6

non

D

3

-17

+ 9

30

-20

-36

non

E

10(i.p.)

-10

-17

10

-20

- 7

non

F

3

-15

+ 5

3

-18

-23

non

G

30

-15

-54-

'i

-24

- 9

oui

H

3

-14

-11

10

-16

-47

oui

I

30

-19

-21

3

-20

-13

oui

K

10

-15

-19

3

-14

-37

oui

" L

3

-13

- 7

1

-20

- 8

oui

M

1

-13

-19

0,1

-21

-13

oui

1

-32

- 3

A Bromhydrate de 2-[ (2,6-dichlorophényl)imino]--1~hydroxy-imidazolidine

B Bromhydrate de 2~£(2,6-dibromophényl)imino]-'î-h.ydroxyimida-zolidine

C Bromhydrate de 1-hydroxy~2-[(2-iodophényl)imino]imidazo-lidine

D chlorhydrate d'éthyl-4-^/2~[(2,6-dichlorophényl)imino]-1--

imidazolidin/oxy^butyrate E Acide 4-^/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidin/oxy^-butyrique

F Chlorhydrate d'éthyl 2-^/2-[(2,6-dichlorophényl.)imino]~/l-

imidazolidin/oxy^butyrate G Chlorhydrate de 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-(2~propinyl-

oxy)~imidazolidine H Acide £/2~[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidin/oxy^-acétique

I Chlorhydrate d'éthyl 4—^/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-

imid'azolidin/oxy^crotonate K Chlorhydrate de 2~[(2,6~dich.lorophényI)imino]~1-éthoxy-imidazolidine

L Chlorhydrate de 1-(2-butinyloxy)-2-[(2,6-dichlorophônyl)-

imino]imidazolidine M Chlorhydrate' de 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1~(furfuryloxy) imidazolidine.

On peut appliquer les produits du procédé et leurs sels utilisables en pharmacie comme médicaments, par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent, eux ou leurs sels, mélangés avec un support pharmaceutique organique ou inorganique inerte approprié à l'application entérale ou parentérale, comme par exemple l'eau, la .gélatine,la gomme arabique, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme solide, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de suppositoires ou de capsules, ou sous forme liquide, par exemple sous forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Elles sont éventuellement stérilisées et contiennent soit des adjuvants, comme des agents de conservation, des

agents de stabilisation, des agents mouillants ou des émulsi-fiants, des sels destinés à modifier la pression osmotique,

soit des tampons» Elles peuvent également contenir en outre d'autres substances thérapeutiquement utiles.

5 En cas d'administration orale, la dose quotidienne s'établit entre environ 1 et 200 mg.; pour l'administration intra-veineuse entre environ 0,1 et 20 mg. Les doses mentionnées ne doivent cependant être comprises que comme des exemples et on peut les modifier selon la gravité du cas à traiter et 10 selon l'appréciation du médecin traitant.

Les exemples suivants illustrent l'invention. Toutes les températures sont données en degrés Celsius. Les points de fusion ne sont pas corrigés.

Exemple 1

15 A une solution de 24,93 g (150 mMol) de IT-(benzyloxy)-

éthylène-diamine, 73 ml de lT~éthyl-N,R-diisopropylamine et 300 ml" d'acétate d'éthyle absolu on ajoute goutte à goutte,

tout en agitant, une solution de 36,44 g (150 mMol) de chlorure de 2,6-dichlorophénylimidocarbonyle de manière que' la tempé-20 rature ne dépasse pas 30°. Après avoir fini de verser on agite encore pendant la nuit à la température ambiante. On extrait 5 fois le mélange avec de l'eau et on sèche la phase acétate d'éthyle sur sulfate de sodium. Après concentration du solvant on recristallise le résidu à partir de l'isopropyléther, et on 25 obtient la 1-benzyloxy-2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-imidazo-lidine, Pf 115-117°.

' On peut préparer le produit de départ de la manière suivante :

A) On chauffe pendant 48 heures à 80° un mélange de 12,30 g 30 (48,4 mMol) de 2-brométhylphtalimide et de 12,31 g (100 mMol) d'O-benzylhydroxylamine. On ajoute alors de l'acétate d'éthyle et on filtre le précipité formé. On concentre la liqueur-mère sous vide. On mélange le résidu huileux avec 35 ml de méthanol et on le laisse reposer pendant la nuit à la température am~ 35 biante. On filtre et on sèche le précipité cristallin. Le produit brut obtenu fond à 90-91°. Par recristallisation à partir du méthanol on obtient le N-/2-[(benzyloxy)aminojéthyl/-phtalimide, P^ 92-94°, pur à l'analyse.

B) On chauffe au reflux pendant 24 heures un mélange de 50,0 g (197 mMol) de 2-brométhylphtalimide, 100 g (812 mMol) d'O-benzylliydroxylamine et 500 ml d1acétonitrile. On ajoute ensuite encore une fois 100 g (812 mMol) d'o~benzylhydroxylamine et on chauffe à nouveau au reflux pendant 24 heures. On fait ensuite évaporer le solvant sous vide et on. élimine sous un vide poussé (0,02 mm Hg) l'excès d'O-benzylhydroxylamine par distillation. On cristallise le résidu à partir du méthanol, et on obtient le N-/2-[(benzyloxy)amino]éthyl/phtalimide, P^. 89-91°.'La recristallisation à partir du méthanol élève le point de fusion à 92-94°.

C) On met en suspension 26,96 g (91 mMol) de N-/2-[(benzyloxy)-amino]éthyl/phtalimide dans 300 ml d'alcool absolu et on mélange avec 40,5 ml d'hydrazine hydratée. Après avoir agité pendant 3 heures à la température ambiante on sépare par fil-tration le précipité formé et on concentre entièrement la liqueur-mère. On rassemble le résidu et le précipité et on les mélange avec 600 ml d'acide chlorhydrique 1 N, puis on agite fortement le mélange pendant 3 heures. On sépare par fil-tration et on sèche le précipité formé. On amène la liqueur-mère à pïï 9 avec de la lessive de soude 1 N, on la sature avec du chlorure de sodium et on l'extrait plusieurs fois avec du diéthyléther. Après séchage sur sulfate de sodium on concentre le solvant sous vide. On distille le résidu huileux sous un vide poussé, et on obtient la lï~(benzyloxy)éthylènediamine, Pe"b 110-115o/0,02 mm Hg. Le chlorhydrate correspondant fond à 157-159° (à partir du méthanol/acétonitrile).

D) On mélange 29,6 g (100 mMol) de N-/2~[(benzyloxy)amino]-éthyl/phtalimide avec 200 ml de méthylamine à 40 % et on agite pendant 48 heures à. 1 température- ambiante. On extrait 3 fois la solution■obtenue avec du chlorure de méthylène. On concentre les extraits organiques sous vide et on absorbe le résidu dans l'éther. On extrait la solution éthérée avec de l'acide tar-trique 1 M. On mélange les extraits acides avec de la glace puis on les amène à pH 11 avec de la lessive de soude. Après avoir extrait 5 fois à l'éther on sèche les extraits organiques sur sulfate de sodium et on les concentre sous vide jusqu'à siccité, et on obtient la N-(benzyloxy)éthylènediamine.

-22-

E) On dissout 2,15 g (50 mMol) d'aziridine dans 30 ml de chlorure de méthylène et on mélange à 5° avec 5*8 ml d'une solution 9,47 N (55 mMol) d'acide tétrafluoroborique dans l'éther. À ce mélange on ajoute 6,18 g d'O-benzylhydroxyl-

5 aminé dans 40 ml de chlorure de méthylène. Au bout de 24 heures on verse la solution dans une solution de carbonate de sodium à 5 %• On lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche et on concentre sous vide. On purifie le résidu par distillation sous un vide poussé, >et on 10 obtient la N-(benzyloxy)éthylènediaminé.

F) On dissout 500 g (3,0 Mol) de 2,6-dichloraniline dans 1000 ml d'acide f orrai que et on chauffe au reflux pendant

4 heures. Après refroidissement à 5° on sépare par filtration les cristaux formés et on les lave avec environ 1000 ml d'iso-

15 propanol à 0°C. On obtient le 2,6-dichloroformaniliae, 180-182°. A partir de la liqueur-mère on peut encore obtenir une quantité supplémentaire de produit de même point de fusion.

G) A un mélange de 910 ml de chlorure de thionyle et de 220 ml de chlorure de sulfonyle (2,72 Mol) on ajoute pendant 45 mi-

20 nutes 485 g (2,55 Mol) de 2,6-dichloranilide à une tompérature d'environ 10°. On chauffe alors au reflux la solution pendant 9 heures puis on la laisse reposer pendant la nuit à la température ambiante. Après concentration du solvant sous une pression réduite 011 distille le résidu huileux sous vide, et on 25 obtient le chlorure de (2,6-dichlorophényl)-imidocarbonyle, PQb 135-13,5 mm Hg. ■ •

Exemple 2

On chauffe pendant 4 h à 80° une suspension de 45,3 g (134,7 mMol) de 1-benzyloxy-2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-30 imidazolidine dans 450 ml d'acide bromhydrique à 48 %. On verse la solution obtenue sur de laélace et on l'extrait à l'éther. On concentre la phase aqueuse sous vide. On distille

5 fois de manière azéotrppique le résidu avec un mélange d'é-thanol/acétate d'éthyle. Par cristallisation à partir d'un

35 mélange d'éthanol/acétate d'éthyle/éther on obtient le brom-

hydrate de 2~[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimidazolidine. On obtient un échantillon pur à l'analyse par recristallisation à partir du méthanol/acétonitrile, Pf 233-234°.

Exemple 3

On dissout 0,6 g (1,8 mMol) de bromhydrate de 2~[(2,6~ dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimidazolidine dans un peu d'eau et on amène à pli 10 avec de la lessive de soude 1 N. On extrait 5 le précipité formé avec du chlorure de méthylène. On sèche les extraits organiques sur sulfate de sodium et on concentre jusqu'à siccité. On-recristallise le résidu à partir de 1'acétonitrile, et on obtient la 2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-hydroxyimidazolidine, 215° (Dec.).

10 Exemple 4

On met en suspension 12,5 g (150 mMol) de chlorhydrate d'O-méthylhydroxylamine dans 50 ml d'acétonitrile. A 25° on ajoute goutte à goutte 12,92 g (300 mMol) d'aziridine. Au bout d'1 h on ajoute 75 ml de W-éthyl-ïï,N-diisopropylamine et on 15 refroidit le mélange à 10°. Tout en continuant de refroidir on ajoute goutte à goutte 36 g (148 mMol) de chlorure de 2,6-(dichlorophényl)imidocarbonyle, et la température ne doit pas dépasser 15°♦ On agite ensuite le mélange pendant encore 4 heures à la température ambiante. On le verse alors dans de 20 l'eau et on extrait 4 fois vvec de l'éther. On sèche les extraits organiques sur sulfate de sodium et on concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur 400 g de gel de silice (éluant chloroforme/éther 9:1) et on obtient la 2-[(2,6-di-chlorophényl)imino]-1-méthoxyimidazolidine, qui après recris-25 tallisation à partir de l'isopropyléther fond à 123-124°.

On dissout la base dans 1'acétonitrile et on l'amène à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique dans le dioxanne. Le chlorhydrate obtenu fond à 228-229°.

Exemple 5

30 On chauffe à 120° 370 mg (1 mMol) de 1-(2-aminoéthyl)~

1-benzyloxy-3-(2,6~dichlorophényl)-2-thiourée. Après refroidissement à la température ambiante on cristallise le résidu à partir de l'isopropyléther, et on obtient la 1-behzyloxy-2~ [(2,6-dichlorophényl)imino]-imidazolidine, P^ 11.5-117°• 35 On peut préparer le produit de départ comme suit :

On dissout 6,12 g (30 mMol) de 2,6-dichlorophényl-isothiocyanate dans 150 ml de benzène absolu et on mélange avec 8,89 g (30 mMol) de ïï~/2-[(benzyloxy)amino]éthyl/phtali~ mide. Au bout de 24 heures à la températuro ambiante, on sépare

par filtration le précipité cristallin et çn obtient la 1-benzyloxy-3-(2,6-dichlorophé nyl)-1-(2~phtalimidoéthyl)-2~ thiourée, 180-182°,

On met en suspension 4 g (8 mMol) de 1-benzyloxy-3-(2,6-dichlorophényl)-1-(2-phtalimidoéthyl)-2-thiourée dans 30 ml d'éthanol et 4 ml d'hydrazine hydratée. Au bout d'une heure environ apparaît une solution claire» On agite encore pendant 3 heures, et il se forme un précipité que l'on sépare par filtration. On concentre la liqueur-mère sous vide et on met en suspension le résidu ainsi que le précipité séparé dans 60 ml d'acide chlorhydrique 1 N. Après avoir agité pendant 16 heures à la température ambiante, on sépare le précipité par filtration et on neutralise la solution acide avec 60 ml de lessive de soude 1 ÎT. On sépare par filtration le précipité apparu alors, on le sèche et on le recristallise à partir du méthanol/isopropanol, et on obtient la 1-(2~aminoéthyl)-1~ benzyloxy-3-(2,6~dichlorophényl)~2-thiourée. P^ 108-109°.

On dissout 2,0 g de base dans 10 ml d'acétate d'éthyle et on amène à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique dans le dio~ xanrie. On concentre la solution huileuse sous vide et on recristallise le résidu à partir dé 11acétonitrile. Le chlorhydrate obtenu fond à 170-171°*

Exemple 6

On agite à la température ambiante 200 mg (0,5 mMol) de 3-(2-aminoéthyl)-3*-t>enzyloxy-1-(2,6-dichlorophényl)-2-éthyl-2-isothiourée avec 20 ml de méthanol et 250 mg d'acétate d'ammonium. On concentre alors le mélange réactionnel sous vide jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, puis on lave la solution organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide. On recristallise le résidu à partir de l'isopropyléther, et on obtient la 1-ben zyloxy-2-[(2,6-di chlorophé nyl)imi no]-imi daz olidi ne, P 117-118°.

On peut préparer le produit de départ comme suit :

On dissout 10,0 g (20 mMol) de 1-benzyloxy-3~(2,6-dichlorophényl)-1-(2-phtalimidoéthyl)-2~thiourée dans 100 ml de chlorure de méthylène et on mélange avec 4,18 g (22 mMol) de tétrafluoroborate de triéthyloxonium. Après avoir agité .

pendant 3 heures à la température ambiante on verse la solution, sur une solution de carbonate de sodium à 5 %• On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans 200 ml d'isopropyléther très chaud, et on concentre la solution à 100 ml. On obtient la 3-benzyloxy~1~(2,6~dichlorophényl)-2~éthy1-3-(2-phtalimidoéthyl)-2-isothiourée de P^ 102° (déc.).

On agite pendant la nuit à la température ambiante 1?06 g (2 mMol) de 3~benzyloxy~1-(2,6~dichloroph.ényl)~2~éthyl-3-(2-phtalimidoéthyl)-2-isothiourée avec 6 ml de méthylamine à 40 %. On extrait la suspension huileuse avec de l'éther. On lave à l'eau les extraits organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans l'éther et on le mélange avec de l'acide chlorhydrique dans le dioxanne. On sépare par filtration le précipité formé et on le recristallise à partir de 1'acétonitrile, et on obtient le dichlorhydrate de 3-(2-arainoéthyl)-3-benzyloxy-1-(2,6-dichloro-phényl)i-2-éthyl-2-isothiourée. P^ 148° (déc.).

Exemple 7

On hydrogène 0,34 g (1 mMol) de 1-benzyloxy-2-[(2,6-dichlorophényl)!-imino]imidazolidine dans 5 ml d'éthanol et 2 ml d'acide chlorhydrique 1 N en présence de 0,03 g de palladium/ charbon (5 %)* Après la fin de l'absorption d'hydrogène, on sépare le catalyseur par filtration et on concentre la solution. On dissout le résidu dans l'eau, on amène la solution à pH 10 avec de la lessive de soude et on l'extrait d'abord avec du chlorure de .méthylène puis avec de-l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques sur sulfate de sodium et on concentre sous vide jusqu'à siccité. On recristallise le résidu à partir de 1'acétonitrile, et on obtient la 2-[(2,6-dichlorophényl )imino]-1 -hydroxyimidazolidine , P^ 196°. La recristallisation à partir du méthanol/acétonitrile élève le point de fusion à 215°.

Exemple 8

On dissout 1,0 g (3 mMol) de 1-benzyloxy-2-[(2,6-dichlorophényl)imino]imidazolidine dans 10 ml de chlorure de méthylène et on mélange avec précaution à la température ambiante avec du tribromure de bore (1 ml). Au bout d'une heure,

on concentre la solution sous vide. On dissout le résidu dans l'eau, on amène la solution à pH 10 avec de la lessive de soude et on l'extrait d'abord avec du chlorure de méthylène puis avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques sur sulfate de sodium et on les concentre sous vide. On recristallise le résidu à partir de 11acétonitrile, et on obtient la 2-[(2,6~dichlorophényl)iminoJ-1-hydroxyimidazol.idine, 211° (déc.).

Exemple 9

On hydrogène 8,4 g (25 mMol) de 1-benzyloxy~2-[(2,6-dichlorophényl)imino]imidazolidine dans 30 ml d'acide acétique glacial et 2,5 ml d'acide sulfurique concentré en présence de 300 mg d'oxyde de platine à la pression normale. Après la fin de l'absorption d'hydrogène, on sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat. On dissout le résidu dans l'eau et on rend la solution alcaline avec du carbonate de sodium. On sépare par filtration le précipité apparu, on le lave avec un peu d'eau et on sèche sous vide, et on obtient la 2~[(2,6-dichlorophényl)imino]-1~hydroxyimidazolidine, Pf 215-216°.

Exemple 10

On met en suspension 31,0 g (63,0 mMol) de 1-benzyl-oxy-3-(3,4-diméthoxyphényl)-1-(2-phtalimidoéthyl)-2-thiourée dans 600 ml d'éthanol et on mélange avec 34 ml d'hydrazine hydratée. Après avoir agité pendant 8 à 12 heures à la température ambiante, on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique concentré et on agite pendant la nuit à la température ambiante. On sépare le précipité par filtration. On rend alcaline la solution aqueuse avec du carbonate de sodium et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait organique et on le concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur 450 g de gel de silice (éluant chloroforme/acétate d'éthyle 3:2). On dissout dans l'éther l'huile obtenue et on le mélange avec un excès d'acide L-tartrique dans l'éther, et on obtient le L-tartrate de 1-benzyloxy-2-[(3,4-diméthoxy-phényl)imino]imidazolidine, P^ 90-95°•

On peut préparer le produit de départ comme suit :

On mélange à la température ambiante une solution de

-27-

12,44- g (42 mMol) de N-[2-(benzyloxy)aminoéthyl]phtalimide dans 50 ml de benzène avec 8,20 g- (42 mMol) de 3,4-diméthoxy-phénylisothiocyanato. Au bout de 36 heures on sépare par filtration le précipité apparu, et on obtient la 1-benzyloxy-3-5 (3,4-diméthoxyphényl)-1-(2-phtalimidoéthyl)-2~thiourée, 120-122°.

Exemple 11

On mélange 143,5 g (0,6 Mol) de dichlorhydrate de N-(benzyloxy)éthylènediamine avec 400 ml d'eau. A cette sus-10 pension on ajoute peu à peu avec précaution 207,0 g (1,5 Mol) de carbonate de potassium. On ajoute ensuite goutte à goutte en agitant fortement 200 ml de toluène puis, lentement, 145,7 g (0,6 Mol) de chlorure de 2,6-dichlorophénylimidocarbonyle dans 100 ml de toluène pendant 45 minutes. Au bout de 15 mi-15 nutes, un produit commence à se séparer. On agite encore le mélange pendant la nuit puis on le verse sur 1 1 de n-hexane. On sépare le précipité par filtration et on le lave avec de l'eau et avec du n-hexane, et on obtient la 1-benzyloxy-2~ [(2,6-"dichlorcphényl)imino]imidazolidine, 114-117°. 20 Exernnle 12

De manière analogue à ce qui a été dit dans l'exemple 1 on prépare les composés suivants :

- A partir du chlorure de. 2,6-diméthylphénylimidocârbonyle et de la N-(benzyloxy)éthylènediamine on obtient le bromhy-25 drate de 1-benzyloxy-2-[(2,6-diméthylphényl)imino]imidazoli-

dinede P| 188-189° (à partir de 1'acétonitrile/diéthyléther);

- A partir du chlorure de phénylimidocarbonyle et de la B-(benzyloxy)éthylènediamine on obtient la 1-benzyloxy-2-(phénylimino)imidazolidine de P^ 78-79° (à partir de l'iso-

30 propyléther);

- A partir du chlorure de 2-isopropylphénylimidocarbonyle et de la N-(benzyloxy)éthylènediamine on obtient la 1-benzyloxy-2-[(2-isopropylphényl)-imino]imidazolidine sous forme d'huile;

- A partir du chlorure de 3,4-dichlorophénylimidocarbonyle et

35 de la N-(benzyloxy)-éthylènediamine on obtient le chlorhydrate de 1-benzyloxy-2-[(3,4-dichlorophényl)imino]imidazolidine de P^ 178-180° (à partir du méthanol/acétonitrile);

-28-

•y

- A partir du chlorure de 2-chloro-6-méthylphénylimidocarbonylc et de la N~(benzyloxy)éthylènediamine on obtient le chlorhydrate de 1-benzyloxy-2-[(6-chloro-2-méthylphényl)imino]-imidazolidine de P^ 188-191° (à partir de l1acétonitrile);

5 - A partir du chlorure de 2,6-dibromophénylimidocaiibonyle et de la ïï-(benzyloxy)éthylènediaminé, on obtient la 1-benzyloxj 2-[(2,6-dibromophényl)-iminojimidazolidine de P^ 89-90° (à partir du diisopropyléther/cyclohexane;

- A partir du chlorure de 4-chloro-2,6-diéthylphénylimido-

10 carbonyle et de la N-(benzyloxy)éthylènediamine on obtient 1s 1-benzyloxy-2-[(4-chloro-2,6-diéthylphényl)imino] imidaz olidir sous forme d'huile;

- A partir du chlorure de 2-iodophénylimidocarbonyle et de la N-(benzyloxy)éthylènediamine on obtient le chlorhydrate de

15 1-benzyloxy-2-[(2-iodophényl)imino]imidazolidine de P^ 192-194° (à partir du méthanol/acétonitrile);

- A partir du chlorure de 2-chlorophénylimidocarbonyle et de la N~(benzyloxy)éthylènediamine on obtient le chlorhydrate de 1-behzyloxy-2~[(2-chlorophényl)imino]imidazolidine de

20 P^ 198-201° (à partir du méthanol/acétonitrile/acétone);

- A partir du chlorure de 2-trifluorométhylphénylimidocarbonyle et de la N-(benzyloxy)éthylènediamine on obtient le chlorhydrate: de 1~benzyloxy-2-[(2-triflùrométhylphényl)imino]-imidazolidine de P^ 191-193° (à partir de 1'acétonitrile);

25 - A partir du chlorure de 2-bromophénylimidocarbonyle et de la N-(benzyloxy)éthylènediamine on obtient le chlorhydrate de 1-benzyl:oxy-2-[ (2-bromophényl) imino] imidazolidine de P^ 199-200° (à partir de 1'acétonitrile)„

Exemple 13

30 De manière analogue à ce qui a été dit dans l'exemple

11 on prépare les composés suivants :

- A partir du chlorure de 2-trifluorométhylphénylimidocarbo-nyle et du dichlorhydrate de N-(benzyloxy)éthylènediamine on obtient le chlorhydrate de 1-benzyloxy-2-[(2-trifluoro-

35 raôthylphényl)imino]imidazolidine de Pf 191-193° (à partir do l1acétonitrile);

- A partir du chlorure de 2-bromophénylimidocarbonyle et du dichlorhydrate de N-(benzyloxy)éthylènediamine on obtient le

chlorhydrate de 1-benzyloxy-2-[(2-bromophényl)iinino]imidazo~ lidine de 199-200°(à partir de 1'acétonitrile).

Exemple 14

De manière analogue à ce qui a été dit dans l'exemple 5, alinéa 2 ou dans l'exemple 10 alinéa 3 on prépare les composés suivants :

- A partir du 3,4-diméthylphénylisothiocyanate et du N-/2-

[(benzyloxy)amino]éthyl/phtalimide on obtient la 1-benzyl-oxy-3-(3»4--diméthylphényl)-1-(2-phtalimidoéthyl)-2-thi ourée, P^ 90-91° (à partir du diéthyléther);

- A partir du 3-trifluorométhylphénylisothiocyanate et du N-/2-[(benzyloxy)amino]éthyl/phtaiimide on obtient la 1-benzyloxy-1-(2-phtalimidoéthyl)-3-(a,a,a-trifluoro-m-tolyl)-

2-thiourée, P^ 123-124° (à partir du benzène);

- A partir du 4-méthylthiophénylisothiocyanate et du N-/2-

[(benzyloxy)amino]éthyl/phtalimide on obtient la 1-benzyloxy-

3-[4-(méthylthio)phényl]-1-(2-phtalimidoéthyl)-2-thiourée. Exemple 15

De manière analogue à ce qui a été dit dans l'exemple 10 on prépare les composés suivants :

- A partir de la 1-benzyloxy-1-(2-phtalimidoéthyl)-3-(a,a,a-trifluoro-m-tolyl)-2-thiourée et de hydrazine hydratée on obtient le chlorhydrate de 1-benzyloxy-2-[(a,a,a-trifluoro-m-tolyl)-imino]imidazolidine, P^ 154-155° (à partir de l'é-thanol/acétate d'éthyle;

- A partir de la 1-benzyloxy-3-[4-(méthylthio)phényl]-1-(2-phtalimidoéthyl)-2-thiourée et de l'hydrazine hydratée on obtient la 1-benzyloxy-2-/[4-(méthylthio)phényl]imino/-imidazolidine, P^ 96-97° (à partir du chlorure de méthylène/ diisopropyléther);

- partir de • la 1-benzyloxy-3-(3,4-diméthylphényl)'-1-(2-phtalimidoéthyl)-2-thiourée et de l'hydrazine hydratée on obtient la 1-benzyloxy-2-[(3,4-diméthylphényl)imino]imidazo-lidine.

Exemple 16

De manière analogue à ce qui a été dit dans l'exemple 2 on prépare les composés suivants :

- A partir du bromhydrate de 1-benzyloxy-2-[(2,6-diméthyl-

-30-

phényl)imino]imidazolidine et de l'acide bromhydrique on obtient le bromhydrate de 1-hydroxy~2-[(2,6-diméthylphényl) imino]imidazolidine, P^ 177-179° (à partir de l'acétone);

- A partir de la 1~benzyloxy-2-(phénylimino)imidazolidine et 5 de l'acide bromhydrique on obtient le bromhydrate de 1-

hydroxy-2~(phénylimino)imidazolidine, P^ 152-154° (à partir de 1'acétonitrile);

- A partir de la 1~benzyloxy-2~[(2-isopropylphényl)iinino]~ imidazolidine et de l'acide bromhydrique on obtient le brom-

10 hydrate de 1-hydrôxy-2-[(2-isopropylphényl)imino]imidazoli-dine, P^. 142-144° (à partir de l'acétone);

- A partir de la 1-benzyloxy-2-[(a,cc,a~trifluoro-m-tolyl)imino]-imidazolidine et de l'acide bromhydrique on obtient le bromhydrate de 1-hydroxy-2-[(a,a,a~trifluoro-m-tolyl)imino]iiai-

15 dazolidine, Pf 217° avec décomposition (a partir de l'acéto-

( nitrile/diéthyléther);

- A partir du chlorhydrate de 1-benzyloxy-2-[(3,4-dichloro-phényl)imino]imidazolidine et de l'acide bromhydrique on obtient le bromhydrate de 2-[(3,4~dichlorophényl)imino]-1~

20 hydroxyimidazolidine, P^ 204-206° avec décomposition (à partir du méthanol/acétonitrile);

- A partir de la 1-benzyloxy-2-[(3,4-diméthylphényl)imino]-imidazolidine et de l'acide bromhydrique on obtient le bromhydrate de 1-hydroxy-2-[(3,4-diméthylphényl)imino]imidazoli-

25 dine, P^ 198-200° (à partir de 11acctonitrile/diéthyléther);

- A partir de la '1-benzyloxy-2-[(6-chloro-2-méthylphényl)-imino]imidazolidine et de l'acide bromhydrique on obtient le

. bromhydrate de 2-[(6-chloro-2-méthylphényl)imino]-1-hydroxyimidazolidine , P£ 206-207° (à partir de 1'acétonitrile);

30 - A partir de la 1-benzyloxy-2-[(2,6-dibromophényl)imino]imida-zolidine et de l'acide bromhydrique on obtient le bromhydrate de 2-[(2,6-dibromophényl)imino]-1-hydroxyimidazolidine , P^ 260° (à partir du méthanol/acétonitrile);

- A partir de la 1-benzyloxy-2-[(4-chloro-2,6-diéthylphényl)-

35 imino]imidazolidine et de l'acide bromhydrique on obtient la

2-[(4-chloro-2,6-diéthylphényl)imino]-1-hydroxyimidazolidine, Pj, 170-171° (à partir du diisopropyléther) ;

~ A partir de la 1-benzyloxy-2-[(2-iQdophényl)imino]imidazoli-

-31-

dine et de l'acide bromhydrique on obtient le bromhydrate de 1-hydroxy-2-[ (2-iodophényl)imino]imidazolidine , P^ 189-190°(à partir de 1'acétonitrile);

- A partir de la 1-benzyloxy-2-[(2-chlorophényl)iminojimidazo-5 lidine et de l'acide bromhydrique on obtient le bromhydrate de 2-[(2-chlorophényl)imino]-1-hydroxyimidazolidine, P^ 198-200° (à partir "du méthanol/acétonitrile);

- A partir de la 1-benzyloxy-2-£(2-bromophényl)imino]imidazo-lidine et de l'acide bromhydrique on obtient le bromhydrate

10 de 2-[(2-bromophényl)imino]-1-hydroxyimidazolidine, P^ 194-196° (à partir de 11acétonitrile).

Exemple 17

De manière analogue à ce qui a été dit dans l'exemple 7 on prépare les composés suivants :

15 - A partir de la 1-benzyloxy-2-[(2-trifluorométhylphényl)-

iminojimidazolidine et de l'hydrogène en présence de palladium/charbon dans l'acide bromhydrique éthanolique on obtient le bromhydrate de 1-hydroxy-2-[(2-trifluorométhylphényl)-iminojimidazolidine, P^ 182-183° (à partir de 1 *acétonitrile). 20 Exemple 18

On dissout 327 mg (1 mMol) de bromhydrate de 2-[(2,6~ dichlorophényl)imino]-1-hydi,oxy-imidazolidine dans 5 ml de DMF absolu et on mélange à 5° avec 90 mg (2,06 mMol) d'hydrure de sodium. On agite à la température ambiante jusqu'à ce que la 25 solution devienne claire, puis on refroidit encore jusqu'à 5°

et on ajoute 1,2 ml (1,2 mMol) d'une solution 1,0 molaire d'io-dure de méthyle dans le DMF. Au bout de 30 minutes on verse le produit de la réaction dans de l'eau et on extrait la phase aqueuse 2 fois avec de l'éther. On sèche les extraits orga-30 niques et on les concentre sous vide. On dissout le résidu dans 1 ml d'acétonitrile et on le mélange avec de l'acide chlorhydrique dans le dioxanne. Le chlorhydrate de 2-[(2,6-dichloro-phényl)imino]-1-méthoxyimidazolidine précipité fond à 228°. Exemple 19

35 De manière analogue à ce qui a été dit dans l'exemple

18 on prépare à partir du bromhydrate de 2-[(2,6-dichloro-phényl)imino]-1-hydroxyimidazolidine et du chlorure de diéthyl-aminoéthyle là 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-[2-(diméthyl-

V

amino)éthoxy]imidazolidine. Le chlorhydrate correspondant fond à 213-215° (à partir de 1'acétonitrile/acétate d'éthyle).

Exemple 20

A une solution de 6,15 S (30 mKol) de 2-[(2,6»di-chlorophényl)imino]-1~hydroxyimidazolidine dans 45 ml de DMF absolu, on ajoute à une température de 25° 1,5^ g (30 mMol) d'hydrure de sodium (suspension à 55 %)• Au bout de 50 minutes on ajoute goutte à goutte 4,16 g (35 mMol; 2,57 ml, d = 1,579) de bromure de propargyle. Au bout de 50 minutes on verse l'ensemble dans 500 ml d'une solution saturée de sel de cuisine et on extrait la phase aqueuse avec de l'éther. On lave les extraits d'éther avec de l'acide chlorhydrique aqueux. On rend alors basiques les extraits aqueux avec de la lessive de soude 5 N et on extrait à l'éther. Après concentration du solvant on dissout le résidu dans l'éther et on le mélange avec de l'acide chlorhydrique dans le dioxanne. On recristallise le résidu à partir du méthanol/acétonitrile, et on obtient le chlorhydrate de 2-[(2,6-dichlorophényl)iminoJ-1-(2-propinyloxy)-imidazolidine

198-1990 (à partir du méthanol/acétonitrile).

Exenole 21

De manière analogue à ce' qui a été dit dans l'exemple 20 on prépare, les composés suivants :

- A partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimidazo~ lidine et du bromure de (3-phénéthyle on obtient le 2-[(2,6-

• dichlorophényl)imino]-1-(phénéthyloxy)imidazolidine, P^ 111~ 112° (à partir du diisopropyléther/hexane).

On recristallise le chlorhydrate correspondant à partir de l'acétone/acétate d'éthyle; P^ 167-169° ;

- A partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]~1-hydroxyimida-zolidine et du chlorure de 5-(diéthylamino)-2,2-diméthyl-propyle on obtient la 2~[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-[5-(diéthylamino)-2,2-diméthylpropoxy]imidazolidine. On cristallise le (R,R)~tartrate correspondant (1:1), qui cristallise avec 1,1 Mol d'acide, à partir de 1'acétone/éther; il fond à

156-157°.

Exemple 22

On agite 6,15 g (25 mMol) de 2-[(2,6-dichlorophényl)-

iraino]-1-hydroxyimidazolidine dans 25 ml de DMF et 45 ml de

-32»

toluène à la température ambiante 1,2 g (30,7 mMol) d'amide de sodium» Au bout d'1 heure on chauffe le mélange à 50°

jusqu'à obtention d'une solution claire. On refroidit ensuite le mélange à la température ambiante et on le mélange avec 5 3,4 ml de sulfure de 2-chloro-éthylméthyle. On chauffe alors le mélange à 60° et on laisse réagir pendant 16 heures. On verse ensuite le-mélange réactionnel sur de l'eau et on l'extrait avec de l'éther. On extrait alors les extraits éthérés avec de l'acide chlorhydrique aqueux. On rend ensuite à nouveau 10 basiques les extraits aqueux avec de la lessive de soude 5 N

et on les extrait à l'éther. Après séchage et concentration du solvant on chromatographie le résidu huileux sur gel de silice (éluant chloroforme/acétate d'éthyle 9:1). On dissout alors dans l'acétone l'huile jaune obtenue et on la mélange avec de 15 l'acide chlorhydrique dans le dioxanne. On recristallise le précipité formé à partir de l'acétone, et on obtient le chlorhydrate de 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1~[2-(méthylthio)-éthoxy]imidazolidine, 156° (déc.).

De manière analogue on prépare le composé suivant : 20 - A partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimida- . zolidine et de l'ester éthyliqùe de l'acide 4-bromo-buty-rique on obtient le 4-£/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]~1-imidazolicfrinyl/oxy^butyrate d'éthyle. Le chlorhydrate correspondant fond à 115-115° (a partir de 1'isopropanol/acétone). 25 Exemple 25

On dissout 4,80 g (13,32 mMol) de 4-^/2~[(2,6-dichloro-phényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy]butyrate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol, on mélange à la température ambiante avec 26,6 ml de lessive de soude 1 N et on laisse reposer pendant 30 la nuit. On neutralise ensuite la solution avec 26,6 ml d'acide chlorhydrique 1 N et on la concentre sous vide. On fait digérer le résidu séché avec un mélange 1:1:1 d'acétonitrile/acétate d'éthyle/chloroforme très chaud. On sépare alors la solution du sel et on concentre sous vidé. On recristallise le résidu 55 à partir de 1'acétonitrile très chaud, et on obtient l'acide 4-^/2-[(2,6-dichlorophônyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^buty-rique, Pj> 115-116° (à partir de 1 ' acétonitrile).

-34-

Exemple 24

On chauffe pendant 45 minutes à 125° 38,80 g (107,7

mMol) de 4-^/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl/-

oxy^butyrate d'éthyle et 50 ml d'acide chlorhydrique à 25 %•

5 On amène la solution refroidie à pH 5 avec de l'acétate de sodium et on l'extrait au chloroforme. On sèche les extraits organiques sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide. On recristallise le résidu sur chLoroforme/éther, et on

/

obtient l'acide 4-£/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazo-10 lidinyl/oxy^butyrique, P^ 115°•

Exemple 25

De manière analogue à ce qui a été dit dans l'exemple 22 on prépare le composé suivant :

- A partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxy-

15 imidazolidine et du 4-[2-(tétrahydropyranyl)oxy]-bromopropane on obtient le 3-(/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1--imidazo-lidinyl/oxy^-1-propanol, P^ 115-117° (à partir du chlorure de méthylène/diisopropyléther). Le chlorhydrate correspondant fond à 150-1520 (à partir de 1'isopropanol/acétate d'éthyle). 20 ' Exemole 26

De manière analogue à ce qui a été dit dans l'exemple 20 on prépare àpartir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1~ hydroxyimidazolidine et du t-butylester de l'acide ct-bromo-phénylacétique le t.-butyl//2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-25 imidazolidinyl/oxy/phénylacétate, P^ 88-90° (à partir du cyclo-hexane)•

Exemple 27

De manière analogue à l'exemple 24, mais en utilisant de l'acide chlorhydrique éthanolique 1 N, on obtient à partir 30 du t.-butyl//2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy/ phénylacétate le chlorhydrate de l'acide //2-[(2,6-dichloro-phényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy/phénylacétique, P^. 184-186° (à partir du chloroforme/acétonitrile).

Exemple 28

35 De manière analogue à ce qui a été dit dans l'exemple

22 on prépare les composés suivants :

- A partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimidazolidine et du bromure d'allyle on obtient le chlorhydrateide

-35-

1-(allyloxy)-2~[ (2,6"-dich.lorophényl)imino]imidazolidine, 169-171° (à partir de 1'acétonitrile);

À partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimida-zolidine et du bromure de benzyle on obtient la 1-benzyloxy-

2-[(2,6-dichlorophényl)imino]imidazolidine, P^ 115-117° (à. partir du diisopropyléther);

À partir de la.J^[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimida~ zolidine et de l'ester de l'acide bromoacétique, on obtient le chlorhydrate d'éthyl//2-[(2,6-dichlorophênyl)imino]-1-imidazolidin/oxy/acétate, Pj. 171-173° (à partir de l'acéto-nitrile/diéthyléther);

A partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimidazo-lidine et du bromure de propyle on obtient le chlorhydrate de 2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1--propoxyimidazolidine, P^ 217-218° (à partir du chlorure de méthylène/acétate d'éthyle ;

A partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxy-imidazolidine et du 5-bromovaléronitrile on obtient le chlorhydrate de 5-£/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidi-nyl/oxy^vaiéronit'rile, P^ 183-185° (a partir de 1 ' acétone/di-éthyléther);

A partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimidazo-lidine et du p-méthoxyéthyl-p-chloréthyléther on obtient le méthanesulfonate de 2-[(2,6-dichlorophényl)imino].-1-[2-(2-méthoxyéthoxy)éthoxy]-imidazolidine (1:1), P^ 103-104-° (à partir de 1'acétone/diéthyléther);

A partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimidazo-lidine et du 4~bromo~1-butène on obtient le méthanesulfonate de 1-(3-butényl)-2-[(2,6-dichlorophcnyl)imino]imidazolidine, P^ 155-157° (à partir de l'acétone/diéthyléther);

A partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimida-zolidine et du 5-"bromo-1«pentène on obtient le chlorhydrate de 2~[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-(4~pentényl)-imidazolidine, P^ 203-207° (à partir de l'acétone);

A partir de la 2-[(2,6-dichlorophonyl)imino]-1-hydroxyimida-zolidine et de l'isopropylester de l'acide bromobutyrique on obtient le chlorhydrate d'isopropyl 4~^/2~[(2,6-dichloro-phényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^-butyrate, P^ 134-135° (à partir de l'acétate d'éthyle);

S

*

5

10

15

20

25

30

- À partir dè la 2~[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimidazo-• lidine et du chlorure d'homovératryle on obtient l'oxalate de

2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1~[(3,4-diméthoxyphônêthyl)-oxy]imidazolidine (1:1), 167-168° (à partir de l1acétonitrile);

- A partir de la 2-[ (2,6-dichloi,ophényl)imino]-1-hydroxyimi-dazolidine et du 4-chlorobutyronitrile on obtient le 4—^/2-(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^butyronitrile sous forme d'huile; le chlorhydrate correspondant fond à 183-184-° (à partir de l'acétonitrile/acétato d'éthyle);

- A partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxy-imidazolidine et de l'ester éthylique de l'acide 5-hromo-valérianique on obtient le 5-ç/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^valérate-oxalate d'éthyle (1:1), P^ 96° (à partir de l'acétate d'éthyle);

- A partir de la 1-hydroxy-2-(phénylimino)imidazolidine et de l'ester éthylique de l'acide bromobutyrique on obtient le 4—/[2-(phénylimino)-1-imidaz olidinyl]oxy/butyrate d'éthyle sous forme d'huile;

- A partir de la 2-[(6-chloro-2-méthylphényl)imino]-1-hydroxy-

/ 5

imidazolidine et de l'ester éthylique de l'acide 4—bromobutyrique on obtient le 4— ^/2-[(6-chloro-2-méthylphényl)-imino]-1-imidazolidinyl/oxy]-butyrate d'éthyle sous forme d'huile ;

- A partir de la 1-hydroxy-2-[(2,6-diméthylphényl)imino]imidazo-lidine et de l'ester éthylique de l'acide 4--bromobutyrique on obtient le 4— £/2-[(2,6-diméthylphé;iyl)imino]-1-imidazoli-dinyl/oxy]butyrate d'éthyle sous forme d'huile;

- A partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimidazo-lidine et du ô-chlorobutyl-(2-tétrahydropyranyl)éther, puis après traitement avec l'acide chlorhydrique 3 N on obtient le chlorhydrate de 4-^/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imida-zolidinyl/oxy]-1-butanol, Pf 175-176° (à partir du méthanol/ acétonitrile).

Exemple 29

De manière analogue à l'exemple 23 on prépare les composés suivants :

-37-

- A partir du - 5-^/2-1(2,6~dichlorophênyl)imino]-1-imidazo-lidinyl/oxy^valérate d'éthyle et de la lessive de soude on obtient l'acide 5-(/2-[(2,6~dichlorophényl)imino]-1~iinidazo-lidinyl/oxy^-valérianiquc, 14-8-150° (à partir de l'acéto-nitrile/acétate d'éthyle);

- A partir du ^/2-[(2î6-dichlorophényl)imino]-1-imidazoli-dinyl/oxy^acétate d'éthyle et de la lessive de soude on obtient l'acide (/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1~imidazolidi~ nyl/oxy^acétique, P^ 175-176° (a partir de 1'acétonitrile);

- A partir du 4-/[2-(phénylimino)-1-imidazolidinyl]oxy/butyrate d'éthyle et de la. lessive de soude on obtient l'acide 4-[(2-(phénylimino)-1-imidazolidinyl]oxy/butyrique sous forme de produit vitreux;

- A partir du 4-^/2-[(6-chloro-2-méthylphényl)imino]-1~imidazo-lidinyl/oxy^butyrate d'éthyle et de la lessive de soude, on obtient l'acide 4— S/2-[(6-chloro-2-méthylphényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxyyDutyriaue, P^ 101-105° (déc.)(à partir de

1'acétonitrile);

- A partir du 4-£/2-[(2,6-diméthylphényl)imino]-1-imidazolidi-nyl/oxy]butyrate d'éthyle ot de la lessive de soude, on obtient l'acide 4—/[2-(2,6-diméthylphényl)-1-imidazolidinyl]-oxy/butyrique, P^ 130-132° (à partir de 1'acétonitrile).

Exemple 50

On chauffe sous pression pendant 24- heures 5,51 g (15 mMol) de 4-^/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]~1-imidazolidinyl/ oxy^butyrate d'éthyle, 200 mg de méthylate de sodium et d'ammoniac méthanolique. On concentre ensuite la solution sous vide. On recristallise le résidu à partir du chlorure de méthylène/ diéthyléther puis à partir du benzène/cyclohexane (1:1), et on obtient l'amide de l'acide 4-^/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^-butyrique, P^ 140-14-1°.

Exemple 51

On laisse reposer à la température ambiante pendant la nuit 1,0 g de 4— £/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazoli-dinyl/oxy^butyrate d'éthyle dans 20 ml d'acide chlorhydrique méthanolique. On concentre ensuite le mélange réactionnel jusqu'à siccité avec du toluène. On mélange le résidu avec du carbonate de sodium et de l'éther. On sèche la phase oi-ganique

-58-

sur sulfate de sodium et on concentre jusqu'à siccité. La re-çristallisation du résidu à partir du cyclohexane donne le 4-^/2~[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^butyrate de' méthyle, P^ 95-96° ♦

5 Exemple 52

De manière analogue à ce qui a été dit dans l'exemple 22 on prépare les composés suivants :

- A partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1~hydroxyimida~ zolidine et de l'ester éthylique de l'acide 4-bromo-crotoniqus

10 on obtient le 4-^/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazoli-dinyl/oxy]-crotonate d'éthyle, P^ 157-158° (à partir de l1acétonitrile); le chlorhydrate correspondant fond à 159-14-0° (à partir de 1 ' acétone/diéthyléther) ;

- à partir de la 2-[(2-chlorophényl)imino]-1~hydroxyimidazoli-

15 dine et du bromure de propargyle on obtient le chlorhydrate de 2-[(2-chlorophényl)imino]-1-(2-propynyloxy)imidazolidine, ?£ 174-175° (à partir du méthanol/acétonitrile);'

- à partir de la 2-[(2-chlorophényl)imino]-1-hydroxyimidazoli~ dine et de l'ester éthylique de l'acide 4—bromobutyrique on

20 obtient le 4— £/2-[(2-chlorrjphényl)imino]-1-imidazolidinyl/-oxy^butyrate d'éthyle sous forme d'huile;

- à partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimidazo-lidine et de l'ester éthylique de l'acide 4— bromo-2-méthyl-butyrique on obtient le 4— £/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1~

25 imidazolidinyl/oxy^-2~méthylbutyrate d.f éthyle sous forme d'huile;

- à partir de la 2-[(2,6-dichlorophcnyl)imino]-1-hydroxyimidazo-lidine et de l'iodure d'isopropyle on obtient le chlorhydrate de 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-isopropoxy-imidazo-

50 lidine, P^ 204-205° (à partir de 11acétonitrile);

- à partir de la '2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimidazo-lidine et du bromure de tétrahydrofurfuryle on obtient le chlorhydrate de 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-[(tétrahydro-furfuryl)oxy]imidazolidine, P^ 172-175° (à partir de l'acé-

55 tone/acétate d'éthyle);

- à partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimidazo-lidine et de l'ester éthylique de l'acide 2-bromo-butyrique on obtient le chlorhydrate d'éthyl-2-^/2~[(2,6-dichloro-

i

phênyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^-butyrate, P^, 176-177° (à partir de 1'acétonitrile);

à partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)iniino]-1-hydroxyimida-zolidine et du 4-broraobutylphtalimide on obtient le N-/4-^/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^butyl/ phtalimide, P^ 125-126° (à partir du chlorure de méthylène/ diisopropyléther);

à partir de la 2-[(2,6-dichlorophênyl)imino]-1-hydroxyimida-zolidine et du N-chlorométhylphtalimide on obtient le N-/^/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^méthyl/ phtalimide, P^ 151° (à partir du chlorure de méthylène/diisopropylêther) ;

à partir de la 1-hydroxy-2-[(2-iodophényl)imino]itaidazolidine et de l'ester éthylique de l'acide 4-bromobutyrique on obtient le 4-^/2-[(2-iodophényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^-butyrate d'éthyle sous forme d'huile;

à partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimidazo lidine et de l'ester éthylique de l'acide a-bromoisobutyrique on obtient le chlorhydrate d'éthyl-2-^/2-[(2,6-dichlorophényl )imino]-1-imidazolidinyl/oxy ^-2 -méthy lpropionate ; Pf 171-1720 (à partir d'acétate d'éthyle/acide chlorhydrique dans le dioxanne./diéthyléther) ;

à partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimidazo-lidine et du 2-brométhylpbtalimide on obtient le N-/2-^/[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^éthyl/phtalimide, P^ 162-164° (à partir de l'isopropyléther);

à partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimida~ zolidine et du chlorure de J-méthoxypropyle on obtient la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-(2-méthoxypropoxy)imidazolidine ; Pj, 95-96° (à partir de l'isopropyléther);

à-partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimidazo-lidine et de l'iodure d'éthyle on obtient le chlorhydrate de 2-{(2,6-dichlorophényl)imino]-1-éthoxyimidazolidine, P^ 219-221° (à partir de l'acétone);

à partir de la 2-[(2,6~dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimida-zolidine et du bromure de trans-cinnamyle on obtient le chlorhydrate de 1-(cinnamyloxy)-2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]imidazolidine, P^ 123-125° (a partir de 1'acétonitrile/ acide chlorhydrique dans le dioxanne/diéthyléther).

-40-

Exempla 55

De manière analogue à ce qui a été dit dans l'exemple 25 on prépare les composés suivants :

- à partir du 4-^/2-[(2-iodophényl)imino]-1-imidazolidinyl/-oxy^butyrate d'éthyle et de lessive de soude on obtient l'acide 4-^/2~[(2-iodophényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^buty-rique sous forme de mousse;

- à partir du 2-^/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazo-lidinyl/oxy^butyrate d'éthyle et de lessive de soude on obtient l'acide 2-^/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]~1-imidazo-lidinyl/oxy^butyrique sous forme de mousse;

- à partir du 2-£/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]~1-imidazolidi-nyl/oxy^-2-méthylpropionate d'éthyle et de lessive de soude

♦ on obtient l'acide 2-£/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-

imidazolidinyl/oxy^-2-méthylpropionique, 194-195° (à partir du chloroforme);

- à partir du 4-^/2-[(2-chlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl/-oxy^butyrate d'éthyle et de lessive de soude on obtient l'acide 4-^/2-[(2-chlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^buty-ri jue sous forme de mousse;

- à partir du 4-^/2~[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidi-nyl/oxy^-2-méthylbutyrate d'éthyle et de lessive de soude on obtient 11 acide 4-^/2-[(2,6-dichiorophényl)imino]-1-imidazoli dinyl/oxy^-2-méthylbutyrique, Pf du chlorhydrate 202-205°

(à partir de 1'acétonitrile);

- à partir du 2-/^/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazoli-dinyl/oxy^méthyl/-3-furoate d'éthyle et de lessive de soude on obtient l'acide 2~/^/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1~ imidazolidinyl/oxy^méthyl/-5-furanique, P^ 175° (déc.) (à partir de 1'acétonitrile).

Exemple 54

On chauffe pendant 5 heures à 80° 1,2 g (0,5 mMol) de dichlorhydrate de N-(benzyloxy)éthylenediamine avec 20 ml d'acide bromhydrique à 48 %. On lave ensuite rapidement la solution aqueuse chaude avec du cyclohexane. A partir de cette solution acide, le dibromhydrate de N-hydroxyéthylènediamine cristallise, P^ 172° (déc.)»

-41-

On chauffe sur un bain de vapeur jusqu'à la fin du dégagement de CO2 2,38 g (10 raHIol) de dibromhydrate de N-hydroxyéthylènediaminé, 15 ml d'acide acétique glacial et 5>6 g (env. 40 mMol) de carbonate de potassium. On refroidit 5 ensuite le mélange, on le mélange avec 2,66 g (11 mMol) de chlorure de 2,6-dichlorophénylimidocarbonyle, puis on chauffe fortement sur un-bain de vapeur pendant 3 minutes et on laisse reposer pendant.1 heure à la température ambiante. On verse le produit de la réaction sur 100 ml d'eau et 40 ml d'acide sulfu-10 rique 3 N» On extrait l'excès de chlorure de 2,6-dichlorophényl imidocarbonyle avec du chlorure de méthylène. On amène la solution aqueuse à pH 6 avec de la lessive de soude concentrée puis on la mélange avec 50 ml de solution saturée de carbonate de sodium, et on obtient la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-15 hydroxyimidazolidine de 219-220° sous forme de précipité

cristallin. Le produit obtenu est identique au produit obtenu dans l'exemple 3.

Exemple 35

De manière analogue à l'exemple 11 on prépare les 20 composés suivants :

- A partir du chlorure de 2,5-dichlorophénylimidocarbonyle et de la N-(benzyloxy)éthylènediamine on obtient le chlorhydrate de 1-(benzyloxy)-2-[2,5-dichlcrophényl)imino]-imidazo-lidine, 206-207° (à partir de 1'acétonitrile); 25 - à partir du chlorure de 2,3-dichlorophénylimidocarbonyle et de la N-(benzyloxy)éthylènediamine on obtient le chlorhydrate de 1-(benzyloxy)-2-[(2,3-dichlorophényl)imino]-imidazolidine, P^ 200-201° (à partir de 11acétonitrile/acide chlorhydrique dans le dioxanne);

30 - à partir du chlorure de 2,4-dichlorophénylimidocarbonyle et de la N-(benzyloxy)éthylènediamine on obtient le chlorhydrate de 1-(benzyloxy)-2-[(2,4-dichlorophényl)imino]-imidazolidine, P^ 178-180° (à partir de 11 acétone/acide chlorhydrique dans le dioxanne).

35 Exemple 36

De manière analogue à l'exemple 2 on prépare les composés suivants :

- A partir de'la 1-(benzyloxy)-2-[(2,5-dichlorophényl)imino]~

è

-42-

imidazolidine on obtient le bromhydi?ate de 2-[ (2,5-dichloro-phényl)imino]-1-hydroxyimidazoiidine, 214-215° (à partir du méthanol/acétonitrile).

- à partir de la 1-(benzyloxy)-2-[(2,3-dichlorophényl)imino]-5 imidazolidine on obtient le bromhydrate de 2-[(2,3-dichloro-

phényl)imino]-1-hydroxyimidazolidine, P^ 190-191° (à partir du méthanol/acétonitrile);

- à partir de là 2-[(2,4-dichlorophényl)imino]-imidazolidine on obtient le bromhydrate de 2-[(2,4~dichlorophényl)imino]~

10 1-hydroxyimidazolidine, P^ 217-218° (à partir du méthanol/ acétonitrile).

Exemple 37

De manière analogue à l'exemple 1, alinéa D on obtient

- à partir du N-/2-^/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazoli-15 dinyl/oxy^éthyl/phtalimide, la 1-(2-aminoéthoxy)-2-[(2,6-

dichlorophényl)imino]imidazolidine, P^ 129-130° (à partir de 1'acétonitrile); le dichlorhydrate correspondant fond à 238-240° '(déc) (à partir de 11acétonitrile/diéthyléther);

- à partir du îî-/4-^/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazo-20 lidinyl/oxy^butyl/phtalimide, la 1-(4-aminobutoxy)-2-[(2,6-

dichlorophényl)imino]imidazolidine; le dichlorhydrate correspondant fond à 234-237° (à partir de 1'acétonitrile/méthanol). Exemple 38

De manière analogue à ce qui a été dit dans l'exemple 25 20 on prépare les composés suivants :

- A partir de la 2- [(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimidazolidine et de la 1-bromo-2-butine on obtient en utilisant du benzène comme solvant le chlorhydrate de 1-(2-butinyloxy)-2-[(2,6-dichlorophényl)imino]imidazolidine, P^ 198° (déc) 30 (à partir de 1'acétonitrile/acide chlorhydrique dans le dioxanne ) ;

- à partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimidazolidine et du 2-chlorométhylfuranne on obtient en utilisant du toluène comme solvant la 2-[(2,6-dichlorophényl)-

35 imino]-l-(furfuryloxy)-imidazolidine, P^ 123-124° (à partir de l'isopropyléther); le chlorhydrate correspondant fond à 162-164° (à partir de l'acétonitrile/dioxanne/diéthyléther);

- à partir de la 2~[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxy-

-43-

imidazolidine et du 2-chloromêthyl-5-furoate d'éthyle on obtient en utilisant du toluène' comme solvant du 2-/^/2-

[(2,6-dichlorophényl)imino]-1~imidazolidinyl/oxy^méthyl/-5~

furoate d'éthyle, P^ 99° (à partir de l'isopropyléther), le 5 fumarate correspondant fond à 154—156° (à partir du méthanol/acétonitrile);

-à partir de la -2~[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimida-zolidine et du 2-chlorométhylthiophène on obtient en utilisant du toluène comme solvant la 2-[(2,6-dichlorophényl)-10 imino]-1-(2~thiénylméthoxy)-imidazolidine, P^ 101-102° (à

partir du chlorure de méthylène/cyclohexane); le chlorhydrate .correspondant fond à 211° (déc) (à partir de 1'acétone/acide chlorhydrique dans le dioxanne).

Exemple 59

15 De manière analogue à l'exemple 20 on obtient :

- à partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimidazoiidine et du chlorure de (3-méthoxyéthyle le chlorhydrate de 2~[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-(2-méthoxyéthoxy)imidazoli-dine, Pj> 125-127° (à partir de l'acétone/acide chlorhydrique

20 dans le dioxanne/diéthyléther);

- à partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimidazoiidine et de l'ester méthylique de l'acide 4-bromo-5-méthyl-crotonique (mélange cis-trans) le 4-^/2-[(2,6-dichlorophényl) imino]-imidazolidinyl/oxy^-5-méthyl-crotonate de méthyle sous

25 forme de mélange cis-trans 1:1, Pf 84-85° (à partir de l'isopropyléther) .

Exemple 40

On agite à la température ambiante 14,12 g (41,6 mMol) de sulfate acide-de tétrabûtylammonium, 9,84 g (40 mMol) de 50 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimidazolidine, 7597 g (44 mMol) d'ester éthylique de l'acide a-bromopropionique et 140 ml de chlorure de méthylène. On verse là-dessus lentement 42 ml de lessive, de soude 2,0 N, et il se produit une réaction immédiate. On sépare le chlorure de méthylène sous vide par 55 distillation et on le remplace par de l'éther. On lave à l'eau la solution éthérée, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide. On obtient 15 g d'un produit cristallin que l'on recristallise à partir du cyclohexane, et on obtient

_44-

ww 4?

j sr le 2-ç/2-[(2,6-dichlorophényl)iminoJ-1-imidazolidinyl/oxy^-

j propionate d'éthyle, de P^ 79-80°.

I Le chlorhydrate fond à 185-186° (à partir de l'acéto-

; *

| nitrile/acide chlorhydrique dans le dioxanne/éther).

\

l * 5 De manière analogue on prépare les composés suivants :

- A partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxy~

; imidazolidine e_t du 3-bromo-méthylthiophène on obtient le chlorhydrate de 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-(3-thiényl-méthoxy)-imidazolidine, Pf 204-206° (à partir de l'acétone/ 10 acide chlorhydrique dans le dioxanne/diéthyléther);

- à partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimida-.zolidine et du 4-bromo-2-méthyl-2-butène on obtient le chlorhydrate de 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-[(3-méthyl-2-butényl)oxy]imidazolidine, P^, 153-154-° (à partir de l'acéto-

\ 15 • nitrile/acide chlorhydrique dans le dioxanne/diéthyléther);

I- à partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimida-zolidine et du 3-bromométhylfuranne on obtient le chll^rhy-drate de 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-(3-furylméthoxy)-imidazolidine, P^ 204-206° (à partir de 11acétonitrile). 20 Exemple 41

On dissout 2,30 g (10 mMol) de 2-[(2,6-dichlorophényl) iminojimidazolidine dans 10 ml d'acide sulfurique concentré et on mélange en plusieurs fois à la température ambiante avec 2,97 g (11 mMol) de persulfate de potassium. On maintient la 25 température en-dessous de 50° avec un bain de refroidissement. On dilue la solution foncée avec de l'eau et on la rend forte-! ment alcaline avec de la lessive de soude concentrée. On ex-

! trait à l'éther le produit de départ qui n'a pas réagi. On

\ amène la solution aqueuse à pH 7 avec de l'acide acétique gla-

f 30 cial puis avec du bicarbonate de sodium. On sépare la solution j

\ du résidu par filtration et on ajoute une solution de carbonate

; de potassium jusqu'à pH 10,5. On extrait le produit précipité

avec de l'acétate d'éthyle et on le recristallise 2 fois à partir de 1'acétonitrile, et on obtient la 2-[(2,6-dichloro-35 phényl)imino]-1-hydroxyimidazolidine de P^ 215% qui est identique au produit obtenu dans l'exemple 3.

-45-

Exemple 42

On dissout 6,95 S de chlorhydrate d'hydroxylamine (100 mMol) et 13?61 g d'acétate de sodium trihydraté (100 mMol) dans 50 ml d'eau et on mélange avec 4-,31 g d'aziridine (le pH s'élève à 7}61), Au "bout de 10 minutes la température est montée à 4-2° et le pH est tombé à 6,74. On concentre alors la solution aqueuse-sous une pression réduite à 30°. On abôorbe le résidu dans l'acide acétique glacial et on le mélange avec 24,23 g cle chlorure de (2,6-dichlorophényl)imidocarbonyle (100 mMol) comme dans l'exemple 34 alinéa 2. On obtient ainsi la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimidazolidine, P^ 221-222° (à partir de 1'acétonitrile).

Exemple 43

De manière analogue àfie qui a été dit dans l'exemple 30 on prépare les composés suivants :

- A partir du 4-[/[2-(2,6~dichlorophényl)imino]-1-imidazoli-dinyl/oxy]butyratoà'éthyle et de la méthylamine on obtient le 4-^/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^-N-méthylbutyramide, P^ 14-7-149° (à partir du chlorure de méthylène/isopropyléther);

- A partir du 4-^/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazo-lidinyl/oxy^butyrate d'éthyle et de la diméthylamine on obtient le 4-^/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidi-nyl/oxy^-N,N-diméthylbutyramide, P^ 126-128° (à partir du chlorure de méthylène/isopropyléther).

Exemple 44

A 24,6 g d'O-benzylhydroxylamine on ajoute 25 ml d'acide tétrafluoroborique à 50 %, et la température monte jusqu'à 70°. On mélange cette solution à 50° avec une solution de 13 ml d'aziridine dans 13 ml d'eau de manière que la température ne dépasse pas 60°. A la fin de la réaction exothermique on refroidit à 5° et on mélange avec une solution de 56 g de carbonate de potassium dans 100 ml d'eau. En agitant fortement on ajoute 60 ml de toluène et 30 ml de chlorure de (2,6-dichlorc phényl)imidocarbonyle. En même temps qu'un dégagement de CO^, la température monte à 43°. On agite encore le mélange réactionnel pendant 90 minutes puis on le mélange avec 150 ml d'hexane et 200 ml d'eau. On lave soigneusement la masse cris

-46-

talline avec de l'eau et de l'hexane et on la sèche pendant la nuit sous une pression réduite. On recristallise la substance séchée à partir de l'isopropyléther, et on obtient la 1-(benzyl oxy)-2-[ (2-,6-dichlorophényl)imino]imidazolidine, P^ 115-117°. Exemple 45

De manière analogue à ce qui a été décrit dans l'exemple 22, on-prépare le composé suivant :

- A partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimida-zolidine et du 2p-chlorométhylfuranne on obtient la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-[2~(2-furyl)-éthoxy]imidazolidine sous forme d'huile incolore.

Exemple 46

De manière analogue à ce qui a été dit dans l'exemple 40 on prépare le composé suivant, en utilisant cependant, à la place du chlorure de méthylène, le toluène comme solvant et, à la place de l'a lessive de soude 2 N, la lessive de soude à 28 %

- A partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1~hydroxyimidazo-lidirie et de la 2-chlorométhylpyridine on obtient la 2-/^/2-

[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^méthyl/pyri-dine, P^ 116-118° (à partir de l'isopropyléther); le dichlorhydrate correspondant fond à 175-176° avec déc. (à partir du méthanol/acétonitrile).

Exemple 47

De manière analogue à ce qui a été dit dans l'exemple 20 on prépare le composé suivant :

- A partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimida-zolidine et du p-toluènesulfonate de pentin-3-yle on obtient la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-(3-pentinyloxy)-imidazo-lidine, Pf 104-105° (à partir de l'isopropyléther).

Exemple 48

De manière analogue à ce qui a été dit dans l'exemple 11 on prépare le composé suivant :

- A partir du chlorure de (2,6-dichloro-4-fluorophényl)imidocar-bonyle et de la 1-(benzyloxy)-2-[(2,6-dichlorophényl)imino]~ imidazolidine on obtient la 1-(benzyloxy)-2-[(2,6-dichloro-4-fluorophényl)imino]imidazolidine, P^ 112-113° (à partir du cyclohexane).

On peut préparer le produit de départ comme suit :

On dissout 97,8 g de 4-fluoraniline (0,88 Mol) dans 600 ml d'acide acétique glacial et on mélange lentement avec quelques gouttes d'acide sulfurique concentré puis avec 90 ml d'anhydride de l'acide acétique. On chauffe la solution pendant 1 heure sur un bain de vapeur et on la refroidit à 20°. On fait ensuite passer pendant 2 heures du chlore gazeux, et la température monte à 40°. On chauffe alors la solution à 80° et on fait passer du chlore gazeux pendant encore 2 heures. On refroidit la solution à 20° et on la mélange avec 150 ml d'acide chlorhydrique concentré. Tout en refroidissant on ajoute goutte à goutte 90 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 % de manière que la température ne dépasse pas 25°. On chauffe la solution pendant 1 heure à 80°, on la refroidit, et on concentre le solvant sous une pression réduite. La cristallisation fractionnée du résidu donne le 2,6-dichloro-4-fluoro-acétanilide, 186-187° (à partir de l'éthanol).

On chauffe au reflux pendant 90 minutes 1952 g de 2,6-dichloro-4-fluoro-acétanilide dans l'acide bromhydrique à 48 %. On refroidit alors la solution et on sépare par filtration le précipité cristallin, et on obtient le bromhydrate de 2,6-dichloro-4-fluoraniline, que l'on utilise directement dans l'étape suivante.

On dissout 1,3 g de bromhydrate de 2,6-dichloro-4~ fluoraniline dans 0,5 g de triéthylamine et 3 ml d'acide for-mique et on chauffe au reflux pendant 4 heures. On refroidit la solution à -10° et on sépare par filtration le précipité apparu, on le lave à l'eau et on sèche, et on obtient le 2,6-dichloro-4-fluoroformanilide, Pf 165-168°.

On ajoute en plusieurs fois 1,0 g de 2,6-dichloro-4-fluoroformanilide à un mélange de 1,82 ml de chlorure de thionyle et de 0,40 ml de chlorure de sulfonyle à 10°. On chauffe au reflux la solution pendant 10 heures, puis on la laisse reposer pendant 6 heures à la température ambiante, on concentre sous une pression réduite, puis on traite 3 fois avec du benzène et on concentre à nouveau. On distille le résidu huileux sous un vide poussé, et on obtient le chlorure de (2,6-dichloro-4-fluorophényl)-imidocarbonyle, P ^ 65°/O,005 mm

-48-

Exemple 49

De manière analogue à ce qui a été dit dans l'exemple

2 on prépare le composé suivant :

- A partir de la 1-(benzyloxy)-2-[(2,6-dichloro-4-fluorophényl) 5 imino]imidazolidine et de l'acide bromhydrique on obtient le bromhydrate de 2-[(2,6-dichloro-4-fluorophényl)imino]-1-hydroxyimidazolidine, Pf 230° avec déc. (à partir de l'acide bromhydrique à 48 %).

Exemple 50

10 De manière analogue à ce qui a été dit dans l'exemple

40 on prépare les composés suivants :

- A partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimida-zolidine et de la 3-chlorométhylpyridine on obtient la 3-/^/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^-

15 méthyl/pyridine, P^ 151-152° (à partir du chlorure de méthylène/isopropyléther) ; le dichlorhydrate correspondant fond à 222° avec déc. (à partir de 1'acétonitrile/dioxanne);

- à partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimida-zolidine et de la 4-chlorométhylpyriddne on obtient la

20 4-/£/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidin^1/oxy^-méthyl/pyridinej P^ 160-161° (à partir de 1'acétonitrile/ isopropyléther); le dichlorhydrate correspondant fond à 180° avec déc. (à partir du méthanol/acétonitrile);

- à partir de la 2-[(2,3-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyiinida~ 25 zolidine et de la 2-chlorométhylpyridine on obtient le di-

bromhydrate de'2-/£/2-[(2,3-dichlorophonyl)imino]-1-imidazo-lidinyl/oxy^méthyl/pyridine, P^ 154-155° avec déc„ (à partir du méthanol/acétone);

- à partir de la 2-[(2,4-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimida-30 zolidine et de la 2-chlorométhylpyridine on obtient le dichlorhydrate de 2-/^/2-[(2,4-dichlorophényl)imino]-1-imida-zolidinyl/oxy^méthyl/pyridine, Pf 179--1800 avec déc. (à partir de l'acétone);

- à partir de la 2-[(2î5-dichloroph6nyl)imino]-1-hydrcxyimi-35 dazolidine et de la 2-chlorométhylpyridine on obtient la

2-/^/2-[(2,5-dichlorophênyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^-méthyl^yridine sous forme d'huile;

b

-49-

à partir de la 2-[ (2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxy-imidazolidine' et de. la 2-chlorométhyl-5-méthylpyridine on obtient la 2-/^/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazoli-dinyl/oxy^méthyl/-5-méthylpyridine, P^ 147-148° (à partir du chlorure de méthylène/isopropyléther); le dibromhydrate correspondant fond à 163-164° avec déc. (à partir de 1'acétonitrile) ;

à partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimida~ zolidine et de la 2-chlorométhyl-6-méthylpyridine on obtient la 2-/£/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^-méthyl/-6-méthylpyridine, P^ 132-133° (à partir de l'acétone/ isopropyléther); le dichlorhydrate correspondant fond à 190° avec déc. (à partir de l'acétone);

à partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimida-zolidine et de la 2-chlorométhyl-5-éthylpyridine on obtient la 2~/ç/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^-méthyl/-5-éthylpyridine, P^ 103-104° (à partir de l'isopropyléther) ;

à partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyiinida-zolidine et de la 2-a-chloréthylpyridine ,on obtient le dichlorhydrate de rac-2-/1-£/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^éthyl/pyridine, P^. 218-219° (à partir de 1'acétonitrile/acétone);

à partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimidazolidine et du 5-bromomêthylisoxazole on obtient le. 5-/(/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^méthyl/-isoxazole, P^ 87-88° (à partir de l'isopropyléther); le chlorhydrate correspondant fond à 171° avec déc. (à partir de l'acétone);

à partir de la 2-[(2-chlorophényl)imino]~1-hydroxyimidazoli-dine et de la 2-chlorométhylpyridine on obtient le dichlorhydrate de 2-/^/2-[(2-chlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^ méthyl/pyridine, 175-176° (à partir de 1'acétonitrile/dio-xanne)f

à partir de la 2-[(2-bromophényl)imino-1-hydroxyimidazolidine et de la 2-chlorométhylpyridine on obtient le dibromhydrate de 2-/^/2-[(2-bromophényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^méthyl/ pyridine, Pj, 186-187° (à partir de l'acide bromhydrique à 30 % dans l'acide acétique glacial); (i

-50-

à partir de la 2-[(2,6-dibromcphényl)imino]-1~hydroxyiinidazo-lidine et de la 2-chlorométhylpyridine on obtient le dichlor-. hydrate de 2-/^/2-[(2)6-dibromoph6nyl)imino]-1-imidazolidi-nyl/oxy^méthyl/pyridine, Pf 187-188° avec déc. (à partir du méthanol/acétonitrile);

à partir de la 1-hydroxy-2-[(2,6-diméthylphényl)imino]imidazolidine et de"la 2-chlorométhylpyridine on obtient le dichlorhydrate de 2-/£/2-[(2,6-diméthylphényl)imino]-1-imida-zolidinyl/oxy^méthyl/pyridine, Pf 196-197° avec déc. (à partir de 11acétonitrile);

à partir de la 2~[(6-chloro-2-méthylphényl)imino]-1-hydroxy-imidazolidine et de la 2-chlorométhylpyridine on obtient le dichlorhydrate de 2-/^/2-[(6-chloro-2-méthylphényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^méthyl/pyridine, P^ 187° (à partir de 11acétonitrile);

à partir de la 2-[(6-chloro-2-méthylphényl)imino]-1-hydroxy~ imidazolidine et de la 3-chlorométhylpyridine on obtient la 3-/^/2-[(5-chloro-2~méthyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^méthyl/ pyridine, P^ 110-111° (à partir du chlorure de méthylène/isopropyléther); le dichlorhydrate correspondant fond à 221-222° avec déc. (à partir de l1acétonitrile);

à partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimida-zolidine et de la 2-chlorométhyl-6-chloropyridine on obtient le dibromhydrate de 2-chloro-6-/^/2~[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-imidazolidinyl/oxy^méthyl/pyridine, P^ 179-181° (à partir du méthanol/acétone);

à partir de 3a 2»[(2,6-dichloro-4~fluorophényl)imino]-1-hydroxyimidazolidine et de la 2-chlorométhylpyridine on obtient le dibromhydrate de 2-/^/2-[(2,6-dichloro-4—fluoro-phényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^méthyl/pyridine , Pf 199-200° avec déc, (à partir du méthanol/acétonitrile);

à partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimida-zolidine et de la 5-chlorométhyl-2.2,8-triméthyl-4H~m~dioxino-[4,5-c]-pyridine on obtient la 5-/(/2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-imidazolidinyl/oxy^méthyl/-2,2,8-triméthyl-4H-m-dioxino[4,5-c]pyridine, P^ 190-192° (à partir du méthanol/ acétonitrile); a

-51-

- à partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimida-. zolidine et de la 4-a-chloréthylpyridine on obtient le dichlorhydrate de 4-/1-^/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxyjéthyl/pyridine, P^ supérieur à 300° (à partir du méthanol/acétonitrile);

- à partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxy-

imidazolidine ét de la 5>6-diméthoxy-3-chlorométhylpyridine on obtient le dichlorhydrate de 5-/(/2-[(2,6-dichlorophényl) imino]-1-imidazolidinyl/oxy^méthyl/-2,3-diméthoxypyridine, P^ 172-175° avec déc. (à partir de 11acétonitrile/dioxanne);

- à partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimidaz lidine et de la 3-a-chloroéthylpyridine on obtient le dichlorhydrate de 3-/1-^/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imida zolidinyl/oxy^éthyl/pyridine, Pf 262° avec déc. (à partir de l1acétonitrile/dioxanne).

Exemple 51

On dissout 9>84 g (> 40 mMol) de 2-[ (2,6-dichlorophé-nyl)imino]-1-hydroxyimidazolidine dans 100 ml d'hydroxyde de tétrabutylammonium à 40 % et on mélange avec 10,16 g (55 mMol) de Y -chloropropylbenzyléther. On laisse reposer la^olution pendant la nuit, puis on la dilue avec de l'eau et on l'extrait avec de l'éther. On agite les extraits éthérés avec de l'acide sulfurique 1 N. On rend la phase aqueuse alcaline avec de l'ammoniac et on l'extrait à l'éther. On sèche les extraits d'éther sur sulfate de sodium et on concentre. On recristallise le résidu huileux à partir du chlorure de méthylène/isopropyléther, et on obtient la 1-[3-(benzyloxy)propoxy]~2-[(2,6-dichlorophényl )imino]imidazolidine, P^ 79-80°.

De manière analogue on prépare le composé suivant :

- A partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-hydroxyimi-dazolidine et du bromure de cyclohexyle on obtient le fuma-rate de 1-(cyclohexyloxy)-2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-imidazolidine, P^ 163-164° (à partir de l'acétone).

Exemple 52

On dissout 3,7 g de 5-/(/2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-imidaz olidinyl/oxy^méthyl/-2,2,8-triméthyl-4H-m-dioxino[4,5~c]pyridine dans 50 ml d'éthanol, on mélange avec 50 ml d'acide chlorhydrique 3 N à la température ambiante et

-52-

on laisse reposer pendant 2 jours. On concentre la solution et on recristallise le résidu à partir du méthanol/acétonitrile et on obtient le dichlorhydrate de 5-/(/2~[(2,6-dichloro-phényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^méthyl/-3-hydroxy-2-méthyl-4—pyridinméthanol, 216-218°.

Exemple A

Préparation de comprimés enrobés ayant la composition suivante :

Chlorhydrate de 2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-(furfuryloxy )-imidaz oli di ne Lactose pulv..

Amidon de maïs blanc Talc

Stéarate de magnésium

Poids du noyau Substance d'enrobage sèche env.

Poids du comprimé enrobé env.

On humidifie le mélange de la substance active avec le lactose pulvérisé et une partie de l'amidon de mais aveçûne pâte constituée d'une autre partie de l'amidon de mais avec de l'eau, on pétrit, on granule, on sèche et on tamise. On mélange ce granulat avec le reste de l'amidon de mais, le talc et le stéarate de magnésium et on comprime pour obtenir des noyaux à 100 mg. On recouvre les noyaux avec environ 7,0 mg de substance d'enrobage sèche selon l'un des procédés habituels. Exemple B

Préparation de comprimés enrobés ayant la composition suivante :

Chlorhydrate d'éthyl-2-^/2-[(2,6-dichlorophényl) imino J-1 -imidazolidinyl/oxy^butyrate Lactose pulv.

Amidon de maïs blanc Talc

Stéarate de magnésium

Poids du noyau Substance d'enrobage sèche env.

Poids du comprimé enrobé env.

5,56 mg 34,44 mg 59 >0 mg 0,5 mg

O,? mg

100,0 mg 7.0 mg 107,0 mg

110,1 mg

104,9 mg 125,0 mg 9,0 mg 110 mg 350,0 mg 20,0 mg 370,0 mg

' I

-53-

On humidifie le mélange de la substance active avec le lactose pulvérisé et une partie de l'amidon de mais avec une pâte constituée d'une autre partie de l'amidon de maïs avec de l'eau, on.pétrit, on granule, on sèche et on tamise.

5 On mélange ce granulat avec le reste de l'amidon de maïs, le talc et le stéarate de magnésium et 011 comprime pour obtenir des noyaux à 350"'mg. On recouvre les noyaux avec environ 20 mg de substance d'enrobage sèche selon l'un des procédés habituels .

Claims (1)

1. -54-

   - REVENDICATIONS -

   1 - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de 2-imino-imidazolidine de formule générale

   10

   12 3

   où R , R et R représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, un alcoyle, un alcoxy, un alcoylthio, un halogène, un trifluorométhyle, un cyano ou un hydroxy et où R^" représente un hydrogène, un alcoyle, un cycloalcoyle, 15 un cycloalcényle, un alcényle, un alcynyle, un dialcoylaminoalcoyle. un carboxyalcoyle, un carboxyalcényle, un hydroxy-alcoyle, un cyanoalcoyle, un arylalcoyle, un alcoylthioalcoyle, un alcoxycarbonylalcoyle, un alcoxyalcoxyalcoyle, un amino-carbonylalcoyle, un monoalcoylaminocarbonylalcoyle, un dialcoyl-20 aminocarbonylalcoyle, un alcoxycarbonylalcényle, un alcoxyalcoyle, un aminoalcoyle, un aminoalcoyle substitué, un aryle, un (2,2,8~triméthyl~4H~m-dioxino|_4,5-c]pyridin-5-yl)méthyle, un [5-hydroxy-4-(hydroxyméthyl)-6-méthyl-3-pyridyl]méthyle, un a-carboxybenzyle, un a-alcoxycarbonyl-a-alcoylphényle ou un 25 radical hétérocyclique aromatique, lié par l'intermédiaire d'un groupe -CH(R )-, comportant 5 chaînons, éventuellement substitué par un alcoyle ou le groupe -C00R ou, comportant 6 chaînons, éventuellement substitué par un alcoyle, un alcoxy ou le groupe -C00R, et ayant un ou deux hétéroatomes, ces hétéroatomes pou-30 vant être de l'oxygène, de l'azote ou du soufre, R^ représente un hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un n-propyle et R représente un hydrogène ou un alcoyle,

   ainsi que leurs sels d'addition acides utilisables en pharmacie, caractérisé en ce que 35 a) On fait réagir un composé de formule générale •

   -55-

   II

   10

   où X et Y représentent chacun un halogène, un groupe sulfhy-dryle, amino, méthoxy ou alcoylthio ayant de 1 à 3 atomes de dessus,

   ou un composé de formule générale

   1 2 3

   carbone et où E , R et E ont la signification donnée ci-

   15

   20

   25

   30

   11

   12 7>

   où R , R et R ont la signification donnee ci-dessus, avec un composé de formule générale

   H2N-

   CH,

   CIL

   îïïî — OR

   IV

   .4-

   où R a la signification donnée ci-dessus, ou b) Pour préparer les composés de la formule I ci-dessus où R représente un alcoyle, un cycloalcoyle, un cycloalcenyle, un alcényle, un dialcoylaminoalcoyle, un arylalcoyle, un alcoyl-thioalcoyle, un alcoxyalcoxyalcoyle, un alcoxyalcoyle, un aryle ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un alcoyle, lié par l'intermédiaire d'un groupe -CH(R^)- et ayant 1 ou 2 hétéroatomes, ces hétéroatomes pouvant être de l'oxygène, de l'azote ou du soufre où R^ représente un hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un n-propyle, et où R , R et R^ ont la signification donnée ci-dessus,

   on cyclise un composé de formule générale

   35

   \n^ch2ch2-nh2 v

   I /«

   or4

   -56-

   10

   15

   où A représente le groupe

   H S S Alcoyle ne f

   -N-C- ou -N=C-

   4-'

   et R un alcoyle, un cycloalcoyle, un cycloalcényle, un alcényle, un dialcoylaminoalcoyle, un arylalcoyle, un alcoylthio-alcoyle, un alcoxyalcoxyalcoyle, un alcoxyalcoyle, un aryle ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un alcoyle, lié par l'intermédiaire

   C

   d'un groupe -CH(Ir)- et ayant un ou deux hétéroatomes, ces hétéroatomes pouvant être de l'oxygène, de l'azote ou du soufre,

   Ir représente un hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un n-pro-12 3

   pyle et H , E et E^ ont la signification donnée ci-dessus, ou c) Pour préparer des composés de la£ormule I ci-dessus où R^

   1 2 5

   représente un hydrogène et où R , R et R ont laéignification donnée ci-dessus, on enlève le groupe benzyle dans un composé de formule générale

   20

   la

   12*5

   25 où R , E et E ont la signification donnee ci-dessus, ou d) Pour préparer les composés de formule générale

   30

   lb où E^" représente un alcoyle, un cycloalcoyle, un cycloalcényle, 35 un alcényle, un alcynyle, un dialcoylaminoalcoyle, un carboxy-alcoyle, un hydroxyalcoyle, un cyanoalcoyle, un arylalcoyle, un aieoylthioalcoyle, un alcoxycarbonylalcoyle, un alcoxyalcoxyalcoyle, un aminocarbonylalcoyle, un monoalcoylamino-

   -57-

   10

   carbonylalcoyle, un dialcoylaminocarbonylalcoyle, un alcoxycarbonylalcényle, un alcoxyalcoyle, un aminoalcoyle, un aminoalcoyle substitué, un aryle ou un radical hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un alcoyle ou le

   C

   groupe -C00R, lié par l'intermédiaire d'un groupe -CH(Ir)-, et ayant un ou deux hétéroatomes, ces hétéroatomes pouvant être de l'oxygène, de l'azote ou du soufre, Ir représente un hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un n-propyle et R un hydro-gène ou un alcoyle, et R , R et R ont la signification donnée ci-dessus,

   on fait réagir un composé de formule générale

   15

   le

   25

   20

   35

   12 3

   où R , R et-R ont la signification donnée ci-dessus, avec un

   20 composé de for-mule générale

   R

   4"

   -X

   VI

   Zi «

   et où R a la significa-

   A

   où X représente un groupe sortant tion donnée ci-dessus, ou e) Pour préparer les composés de formule I ci-dessus où re-

   1 2

   présente un carboxyalcoyle ou un carboxyalcényle et ou r , r et R ont la signification donnée ci-dessus, on hydrolyse un composé correspondant répondant à la formule I ci-dessus, où

   R2*" représente un alcoxycarbonylalcoyle ou un alcoxycarbonyl-

   12 3

   alcényle, et où R , R et R ont laéignification donnée ci-dessus, ou f) Pour préparer les composés de formule I ci-dessus où r représente un alcoxycarbonylalcoyle ou un alcoxycarbonyl-

   *1 2 *3 '

   alcényle et où R , R et R ont la signification donnée ci-

   dessus, on transestérifie avec un alcanol un composé corres-

   4-

   pondant répondant à la formule I ci-dessus, où R represente un alcoxycarbonylalcoyle ou un alcoxycarbonylalcényle, où cepen-

   v ^ 2 3

   dant le radical alcoxy est différent, et où R , R et R ont la signification donnée ci-dessus, ou

   A

   -58-

   10

   /j g) Pour préparer les composés de la formule I ci-dessus où R

   12 3

   représente un aminocarbonylaieoyle et où E , E et R ont la signification donnée ci-dessus, on fait réagir un composé correspondant répondant à la formule I ci-dessus où R^~ représente n 1 2 3

   un alcoxycarbonylalcoyle et où R , R et R^ ont la signification donnée ci-dessus,

   avec de l'ammoniac, une aminé primaire ou une aminé secondaire, ou h.) Pour préparer les composés de formule I ci-dessus où R re-

   12 3

   présente un hydrogène et où R , R et R ont la signification donnée ci-dessus, on oxyde avec du persulfate de potassium dans l'acide sulfurique concentré un composé de formule générale

   15

   vi

   1 I p I 7,1

   20 où R , R et R représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un alcoyle, un alcoxy, un halogène ou un trifluorométhyle, ou

   , 4

   i) Pour préparer les composés de formule I ci-dessus ou R représente le r5~hydroxy-4-(hydroxyméthyl)-6-méthyl-3-pyridyl]-

   12 3

   25 méthyle et où R , R et R ont la signification donnee ci-

   dessus, on enlève le groupe cétal dans un composé de formule générale

   30

   35

   ch3

   I d

   1 p ^

   où R , R et E^ ont la signification donnée ci-dessus, et j) Si on le désire on transforme un composé ou un sel d'addition acide de ce corps non utilisable en pharmacie en un sel d'addition acide utilisable en pharmacie «

   2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I où B , B et R représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène un alcoyle, un alcoxy, un alcoylthio, un halogène, un trifluoro

   /}.

   méthyle, un cyano ou un hydroxy et où R représente un hydrogène, un alcoyle, un cycloalcoyle, un'alcényle, un alcynyle, un dialcoylaminoalcoyle, un carboxyalcoyle, un carboxyalcényle, un hydroxyalcoyle, un cyanoalcoyle, un arylalcoyle, un alcoyl-thioalcoyle, un alcoxycarbonylalcoyle, un alcoxyalcoxyalcoyle, un aminocarbonylalcoyle, un alcoxycarbonylalcényle, un alcoxyalcoyle, un aminoalcoyle, un aminoalcoyle substitué, un a-carboxybenzyle, un a-alcoxycarbonyl-a-alcoylphényle ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un alcoyle ou par le groupe -COOR, lié par l'intermédiaire d'un groupe -CH(R^), et ayant un ou deux hétéro atomes, les hétéroatomes pouvant être de l'oxygène, de l'a-zote ou du soufre et R^ représente un hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un n-propyle et R représente un hydrogène ou un alcoyle, ou leurs sels d'addition acides utilisables en pharmacie et en ce qu'on effectue les variantes a), b), c), d), e), f), g) et j) du procédé de la revendication 1.

   5 - Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que V? représente un hydrogène.

   4 - Procédé selon l'une des revendications 1-3> carac-

   A P ^

   térisé en ce que R et R sont localisés en position 2,6 du noyau phényle.

   5 - Procédé selon l'une des revendications 1-4, carac-

   1 2

   térisé en ce que R et R ont la même signification.

   6 - Procédé selon l'une des revendications 1-5> carac-

   1 2

   térisé en ce que R et R représentent un halogène.

   7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en 1 2

   ce que R et R représentent un chlore.

   8 - Procédé selon l'une des revendications 1-7, caractérisé en ce que R^ représente un alcynyle, un carboxyalcoyle,

   -60-

   un alcoxycarbonylalcényle, on un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons lié par l'intermédiaire d'un groupe -CH(R^), éventuellement substitué par un alcoyle ou le groupe -C00R et comportant 1 ou 2 hétéroatomes, les hétéroatomes pouvant être de l'oxygène, de l'azote ou du soufre et pouvant être un hydrogène, un méthyle, un éthyle, ou un n-propyle et R un hydrogène" ou un alcoyle.

   9 - Procédé selon la^evendication 8, caractérisé en ce que R^ représente un alcynyle ayant de 3 à 5 atomes de carbone, un carboxyméthyle, un carboxypropyle, un éthoxycarbonyl-alcényle ou un pyridyle ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons lié par l'intermédiaire d'un groupe -CH(R^), substitué ou non substitue, ayant un atome d'oxygène ou de soufre n

   et où R représente un hydrogène ou un méthyle.

   10 - Procédé selon la revendication 9, caractérisé en

   Z}.

   ce que R représente un propargyle, un carboxyméthyle, un éthoxy carbonylalcényle non ramifié ou un pyridyle ou furyle lié par c

   l'intermédiaire d'un groupe -CH(R"j«

   11 - Procédé selon l'une des revendications 1-10, ca-

   3 12

   ractérisô en ce que R représente un hydrogène, R et R un halogène, de préférence le chlore,.en position 2,6, R^ un propargyle, un carboxyméthyle, un éthoxycarbonvlealcënyle non ramifié ou un pyridyle ou furyle lié par l'intermédiaire d'un . groupe -CH(R^) et R^ un hydrogène ou un méthyle.

   12 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on prépare un composé choisi parmi : la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]~1-hydroxyimidazolidine,

   la 2-[(2,6-dibromophényl)imino]-1-hydroxyimidazolidine, la 1-hydroxy-2-[(2-iodophényl)imino]imidazolidine, la 4—£/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^-butyrate d'éthyle,

   1'acide 4—^/2~[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl/-oxy^butyrique,

   le 2-^/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^-

   butyrate d'éthyle, la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-(2-propinyloxy)imidazolidine, 1'acide ^/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1~imidazolidinyl/oxy]-

   acétique,

   -61-

   « le 4-^/2-[(2,6-dichloroph£nyl)imino]-1~imidâzolidinyl/oxy^-

   crotonate d'éthyle, le 2~[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-éthoxyiraidazolidine, la 1-(2-buti nyloxy)-2-[(2,6-di chlorophényl)-imi no]imidaz oli di ne, 5 la 2—[(2,6-dichlorophényl)imino]-1~(furfuryloxy)imidazolidine.

   13 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé choisi parmi :

   la 2-^/< 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl> oxy^~ méthyl/pyridine,

   10 la 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl]> oxy^-

   méthyl/pyridine, la 2~^/<f 2-[(2,6-dichloro-4-fluorophényl)imino]-1-imidazoli-

   dinyl oxy^méthyl/pyridine, la 5-^/C 2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolinyl )> -oxy^-

   15 méthyl/-3 -hy dr oxy-2-mé thyl -4-pyridininé t han ol.

   14 _ Procédé pour l'obtention de préparations ayant la propriété d'abaisser la tension artérielle, caractérisé en ce qu'on mélange un dérivé de 2-imino-imidazolidine de formule I de la revendication 1 ou un sel d'addition acide de ce corps

   20 utilisable en pharmacie comme composant actif avec des supports et/ou excipients solides ou liquides, inertes, non toxiques, habituels dans de telles préparations et appropriées à l'administration thérapeutique.

   15 - Préparations ayant la propriété d'abaisser la

   25 tension artérielle contenant un dérivé de 2-imino-im.idazolidine de formule I de larevendication 1 ou un sel d'addition acide de ce corps utilisable en pharmacie et un support.

   16 - Composés de formule générale

   H2N — CH2 — CH2— m — OR4 IV

   30 où R4 représente un hydrogène, un alcoyle, un cycloalcoyle, un cycloalcényle, un alcényle, un alcynyle, un dialcoylaminoalcoyle, un carboxyalcoyle, un carboxyalcényle, un hydroxy-alcoyle, un cyanoalcoyle, un arylalcoyle, un alcoylthioalcoyle, un alcoxycarbonylalcoyle, un alcoxyalcoxyalcoyle, un amino-

   35 carbonylalcoyle, un monoalcoylaminocarbonylalcoyle, un dialcoyl-aminocarbonylalcoyle, un alcoxycarbonylalcényle, un alcoxyalcoyle, un aminoalcoyle, un aminoalcoyle substitué, un aryle, un (2,2,8-triméthyl-4-H-m-dioxino[4,5-c]-pyridin-5-3rl)ïiéthyle,

   - 62 -

   un [5-hydroxy-4--.(hydroxyméthyl)-6-méthyl~3-pyridyl]méthyle, un a-carboxybenzyle, un cc-alcoxycarbonyl-a-alcoylphényle ou un radical hétérocyclique aromatique, lié par l'intermédiaire d'un groupe -CH(R^)-, comportant 5 chaînons, éventuellement substi-5 tué par un alcoyle ou le groupe -COOE ou, comportant 6 chaînons, éventuellement substitué par un alcoyle, un alcoxy ou le groupe -COOR, et ayant un ou deux hétéroatomes, ces hétéroatomes nou-

   • . - 5-

   vant être de l'oxygène, de l'azote ou du soufre, R^ représente un hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un n-propyle et R repré-10 sente un hydrogène ou un alcoyle.

   17 - Composés de formule générale v_A

   \n^CH2CH2-NH2 v 3 OR4'

   où A représente le groupe

   H S S Alcoyle i n i

   -N-c- ou -n=c-

   * *1 2 7

   15 où R , R et Ri* représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un alcoyle, un alcoxy, un alcoylthio,

   un halogène, un trifluorométhyle, un cyano ou un hydroxy et 4-1

   R représente un alcoyle, un cycloalcoyle, un cycloalcényle, un alcényle, un dialcoylaminoalcoyle, un arylalcoyle, un 20 alcoylthioalcoyle, un alcoxyalcoxyalcoyle, un alcoxyalcoyle, un aryle ou un radical hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons lié par., l'intermédiaire d'un groupe -cii(r^) , éventuellement substitué par un alcoyle, ayant 1 ou 2 hétéroatomes, les hétéroatomes pouvant être de l'oxygène, de l'azote ou du soufre, et R re— 25 présente un hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un n-propyle. 18 - Composés de formule générale z-ch2ch2-iin-or4' xii où R4 représente un alcoyle, un cycloalcoyle, un cycloalcényle,

   un alcényle, un dialcoylaminoalcoyle, un arylalcoyle, un alcoyl-

   30 thioalcoyle, un alcoxyalcoxyalcoyle, un alcoxyalcoyle, un aryle ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons lié

   5

   par l'intermédiaire d'un groupe -CH(R^), éventuellement substitué par un alcoyle, ayant 1 ou 2 hétéroatomes, les hétéro-

   K

   /

   25

   -62-

   atomes pouvant être de l'oxygène, de l'azote ou du soufre et tr

   R.. représente un hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un n-propyle et Z représente un groupe phtalimido ou succinimido. 19 - Composés de formule générale

   XIII

   10

   1 2 5

   où R , R et R représentent chacun Indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un alcoyle, un alcoxy, un alcoylthio,

   un halogène, un trifluororaéthyle, un cyano ou un hydroxy et

   R4 représente un alcoyle, un cycloalcoyle, un cycloalcényle,

   15 un alcényle, un dialcoylaminoalcoyle, un arylalcoyle, un aieoylthioalcoyle, un alcoxyalcoxyalcoyle, un alcoxyalcoyle, un aryle ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons

   5

   lié par l'intermédiaire d'un groupe -CîI(R^), éventuellement substitué par un alcoyle, ayant 1 ou 2 hétéroatomes, les hétéro-20 atomes pouvant être de l'oxygène, de l'azote ou de soufre et R5 pouvant être un hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un n-propyle et Z un groupe phtalimido ou succinimido.

   20 - Composés de formule générale

   -Alkyl

   \N/CH2CH2-Z XIV

   1 2 -5

   50 où R , R et R représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un alcoyle, un alcoxy, un alcoylthio, un halogène, un trifluorométhyle, un cyano, ou un hydroxy et R4 représente un alcoyle, un cycloalcoyle, un cycloalcényle, un alcényle, un dialcoylaminoalcoyle, un arylalcoyle, un alcoylthioalcoyle, un 25 alcoxyalcoxyalcoyle, un alcoxyalcoyle ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons lié par l'intermédiaire d'un groupe -CH(R^), éventuellement substitué par un alcoyle, et ayant 1 ou 2 hétéroatomes, les hétéroatomes pouvant être

   -64-

   de l'oxygène, de l'azote ou du soufre et R représente un hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un n-propyle et Z un groupe phtalimido ou succinimido.

   21 - Dérivés de 2-iminoimidazolidine de formule générale

   12 3

   où R , R et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, un alcoyle, un alcoxy, un alcoylthio, un halogène, un trifluorométhyle, un cyano ou un hydroxy et où R represente un hydrogéné, un alcoyle, un cycloalcoyle, un cycloalcényle, un alcényle, un alcynyle, un dialcoylaminoalcoyle, un carboxyalcoyle, un carboxyalcényle, un hydrcxyalcoy le, un cyanoaieoyle, un arylalcoyle, un aieoylthioalcoyle, un alcoxycarbonylalcoyle, un alcoxyalcoxyalcoyle, un aminocarbonyl alcoyle, un monoalcoylaminocarbonylalcoyle, un dialcoylamino-earbonylalcoyle, un alcoxycarbonylalcényle, un alcoxyalcoyle, un aminoalcoyle, un aminoalcoyle substitué, un aryle, un (2,2,8-triméthyl-4H-m-dioxino[4,5-c]-pyridin-5-yl)méthyle, un . [5-hydroxy-4-(hydroxyméthy1)-6-méthy1-3-pyridyljméthyle, un a-carboxybenzyle, un a-alcoxycarbonyl-a-alcoylphényle ou un radical hétérocyclique aromatique, lié par l'intermédiaire d'un groupe -CH(R^)-, comportant 5 chaînons, éventuellement substitué par un alcoyle ou le groupe -COOR ou, comportant 6 chaînons, éventuellement substitué par un alcoyle, un alcoxy ou le groupe -COOR, et ayant un ou deux hétéroatomes, ces hétéroatomes pouvant être de l'oxygène, de l'azote ou du soufre R^ représente un hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un n-propyle et R représente un hydrogène ou un alcoyle,

   ainsi que leurs sels d'addition acides utilisables en pharmacie

   1 2

   22 - Composés selon la revendication 21 , où R , R et

   3

   R représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un alcoyle, un alcoxy, un alcoylthio, un halogène, un trifluorométhyle, un cyano ou un hydroxy et R4 représente un hydrogène,

   -65-

   un alcoyle, un cycloalcoyle, un alcényle, un alcynyle, un dialcoylaminoalcoyle, un carboxyalcoyle, un carboxyalcényl9, un hydroxyalcoyle, un cyanoalcoyle, un arylalcoyle, un alcoyl-thioalcoyle, un alcoxycarbonylalcoyle, un alcoxyalcoxyalcoyle, un aminocarbonylalcoyle, un alcoxycarbonylalcényle, un alcoxyalcoyle , un aminoalcoyle, un aminoalcoyle substitué, un a-carboxybenzyle, un a-alcoxycarbonyl-a-alcoylphényle ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons, lié par l'in-termédiaire d'un groupe -CH(ïr), éventuellement substitué par un alcoyle ou par le groupe -COOE et ayant 1 ou 2 hétéroatomes, les hétéroatomes pouvant être de l'oxygène, de l'azote ou du c

   so.ufre et E"' représente un hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un n-propyle et E représente un hydrogène ou un alcoyle.

   23 - Composés selon la revendication 21 ou 22, où représente un hydrogène.

   24 - Composés selon l'une des revendications 21 à. 23, a 2

   où E et E sont localisés en position 2,6 du noyau phényle.

   25 Composés selon l'une des revendications 21 à 24, 1 2

   où E et E ont la même signification.

   26. - Composés selon l'une des revendications 21 à 25, "1 2

   où E et E représentent un halogène.

   1 2

   27 - Composés selon 1Revendication 26, où E et E représentent un chlore.'

   28 - Composés selon l'une des revendications 21 à 27, où E4 représente un alcynyle, un carboxyalcoyle, un alcoxycarbonylalcényle, où un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons, lié par l'intermédiaire d'un groupe -CH(E^), éventuellement substitué par un alcoyle ou par le groupe -COOE et ayant un ou deux hétéroatomes, les hétéroatomes pouvant être de l'oxygène, de l'azote ou du soufre et R représente un hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un n-propyle et E représente un hydrogène ou un alcoyle.

   29 - Composés selon la revendication 28, où E représente un alcynyle ayant de 3 à 5 atomes de carbone, un carboxyméthyle, un carboxypropyle, un éthoxycarbonylalcénylQ ou un pyridyle ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons, lié par l'intermédiaire d'un groupe -CH(R5), substitué ou non substitué et ayant un atome d'oxygène ou de soufre et R5 représente un hydrogène ou un méthyle. »

   /'

   -66-

   v

   / 30 - Composés selon la revendication 29 , où R1" repré

   sente un -propargyle, un carboxyméthyle, un éthoxycarbonyl-alcényle non ramifié ou un pyridyle ou furyle lié par l'intermédiaire d'un groupe -CH(E^).

   5 31 _ Composés selon l'une des revendications 21 à 30,

   •z *12

   où R représente un hydrogène, E et R un halogène, de p-réfé-

   IL

   rence le chlore, en position 2,6, R un propargyle, un carboxyméthyle, un éthoxycarbonylalcényle non ramifié ou un pyridyle ou furyle lié par l'intermédiaire d'un groupe -CH(R^) et R^ un 10 hydrogène ou un méthyle.

   32, ». Un composé choisi parmi : ■2-[(2,6-dichlorophényl)iîaino]-1-hydroxyimidazolidine, 2-[(2,6-dibromophényl)imino]-1-hydroxyimidazolidine,

   1-hydroxy~2-[(2-iodophényl)imino]imidazolidine,

   15 4—^/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^butyrate d'éthyle,

   2-^/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^butyrate d'éthyle,

   2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-(2-propinyloxy)imidazolidine,

   20 4-^/2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy^croto-nate d'éthyle,

   2~[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-éthoxyimidaz olidine,

   1-(2-butinyloxy)-2-[(2,6-dichlorophényl)imino]imidazolidine,

   2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-(furfuryloxy)imidazolidine, 25 33 - Un composé choisi pariai :

   1'acide 4-|/2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-imidazolidinyl/-

   ) (

   oxyj-butyrique et l'acide |/2-t2,6-dichlorophényl)-imino]-1-

   imidazolidinyl/oxyj-acétique.

   34 - Un composé choisi parmi :

   30 2-^/ <2~[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolinyll> -oxy^-méthyl/pyridine,

   < 2-[ (2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolinyl> -oxy^-méthyl/pyridine-,

   2-^/< 2-[ (2,6-dichloro-4-f luorophényl)imino]-1-imidazolinyl /> -35 oxy^méthyl/pyridine,

   5-^/<2-[(2,6-dichlorophényl)imino]-1-imidazolinyl ?-oxy^-méthyl/-3-hydroxy-2-méthyl-4—pyridineméthanol.

   ' J

   o

   - 67 -

   f

   35 — Sels dos composes selon les revendications 32 et 34

   36 - A titre de médicaments nouveaux, les composés de formule générale I selon l'une des revendications 21 à 35.

   ORIGINAL

   en pas®8

   contenant^ Renvois

   Jj^ot 9 îpy' ® ®U'

   José CURAU

   Conseil en Propriété Industrielle 26bu, Boul. Princesse Charlotte MONTE-CARLO

   Par Procuration J0

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