MC1556A1

MC1556A1 - Derives de l'acridanone

Info

Publication number: MC1556A1
Application number: MC831672A
Authority: MC
Inventors: Urs Brombacher; Helmut Link; Marc Montavon
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1982-11-26
Filing date: 1983-11-25
Publication date: 1984-08-31
Also published as: PT77730B; NO160139B; ZA838639B; ES8504184A1; ES527552A0; ZW23783A1; FI834321A7; IE56311B1; AU565078B2; NO834344L; FI79847B; IE832770L; IL70273A0; ATE34749T1; FI834321A0; AR240934A2; JPS59108783A; PH19364A; IL70273A; KR840006653A

Description

1

La présente invention concerne des dérivés d'acridanone de formule générale où la ligne pointillée représente une liaison facultative, R^" représente un hydrogène, un halogène ou un 2

5 nitro, R représente un hydrogène ou un alcoyle infé-

3 4

rieur, l'un des substituants R et R représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur et l'autre ensemble avec R une liaison supplémentaire, A représente un

5

alcoylène inférieur, R représente un hétérocycle 10 aromatique à 5 chaînons, contenant de l'azote, éventuellement substitué par un alcoyle inférieur, un amino ou le groupe

(B) -A1-R6 n ou

-Q

le symbole "O représente un hétérocycle saturé

à 5 ou 6 chaînons, éventuellement substitué par un 15 alcoyle inférieur, qui peut encore contenir comme chaînon un atome d'oxygéné ou de soufre ou le groupe

1 6

>NH ou ^N(B)n~A -R , E représente le groupe

-CO-, -COO- ou -SO_- , n représente le nombre 0 ou 1,

1 &

A représente un alcoylène inférieur, R représente un

hydrogène, un amino, un alcoyle inférieur-amino ou un

7

di(alcoyle inféricur)amino et R represente un hydrogène ou un alcoyle inférieur,

et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

Ces nouveaux composés possèdent des propriétés pharmacologique's intéressantes et peuvent être utilisés pour combattre ou prévenir les maladies.

L'invention a pour objet les dérivés d'acrida-none de formule I ci-dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables tels quels et en tant que substances actives pharmaceutiques, la préparation de ces corps et les produits intermédiaires pour leur préparation, ainsi' que les médicaments qui les contiennent et la préparation de ces médicaments.

Les composés de formule I ci-dessus peuvent se présenter, selon la signification de la ligne poin-

3 4

tillée et des substituants R, R et R , sous differen.-tes formes tautomères; la présente invention comprend l'ensemble des formes tautomères possibles.

L'expression "inférieur", telle qu'elle est utilisée dans la présente description, signifie que les composés ou radicaux ainsi définis contiennent jusqu'à 7, de préférence jusqu'à 4, atomes de carbone et peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. L'expression "alcoyle inférieur" désigne des radicaux hydrocarbure saturés, comme méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, n-butyle, n-pentyle, etc. L'expression "alcoylène inférieur" désigne des radicaux hydrocarbonés bivalents, comme méthylène, diméthylène, triméthy-lène, 1,2-propylène, 1,4-butylène, 1,5-butylène, etc. L'expression "halogène" désigne le fluor, le chlore, le orome ou l'iode.

3

L'expression "hétérocycle aromatique à 5 chaînons contenant de l'azote" désigne des hétérocycles ayant de 1 à 2 hétéroatomes où, dans la mesure où 2 hétéro-atomes sont présents, 1 hétéroatome est différent de 5 l'azote et peut être par exemple un atome d'oxygène ou de soufre. Ces hétérocycles peuvent être reliés au groupe A par l'intermédiaire d'un atome de carbone ou encore éventuellement par l'intermédiaire d'un atome d'azote. Comme exemples d'hétérocycles envisagés on peut men-10 , tionner les suivants: l-méthyl-4-imidazolyle, 2-pyrro-lyle, 2-thioazolyle, 4-oxazolyle, 1-pyrazolyle, 3-iso-xazolyle.

L'expression "hétérocycle saturé à 5 ou 6

chaînons, qui peut encore contenir comme chaînon un

15 atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe ^>NH ou 1 6

^N(B)n~A -R " désigne donc des hétérocycles saturés à 5 ou 6 chaînons qui ou bien ne contiennent qu'un hétéroatome, à savoir un atome d1 azote, comme le 1-pyrrolidinyle et le 1-pipéridinyle, ou bien qui con-20 tient 2 hétéroatomes, à savoir un atome d'azote et en outre un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, comme le 4-morpholinyle, le 3-thiazoldinyle et le 1-pipéraziny-le, ces derniers pouvant encore être substitués sur le second atome d'azote par le groupe -(B)^-A^-R^. Comme 25 le rel d ' a ren

30 pos de un et montre le symbole • , ces hétérocycles sont iés au groupe A par l'intermédiaire d'un atome zote.

Dans la mesure où le substituant R"*" est diffé-t d'un hydrogène, il se trouve de préférence en ition 1. Cependant la signification possible préférée

1 2 ' - -

R est un hydrogéné. R represente de preference

3

hydrogéné. De préférence, l'un des substituants R A

R représente un hydrogène et l'autre avec R une

4

liaison supplémentaire. A représente de préférence un diméthylène ou un triméthylène.

5

R représente de préférence un amino, un

1-pyrrolidinyle, un 1-pipéridinyle, un 1-morpholinyle,

7 1 61

5 un 1-pipérazinyle ou le groupe -NR -A -R ou

-hT *N-( B"'" )n-A^-R^ , où A^" représente un alcoylène inférieur, B^ le groupe -CO-, n le nombre 0 ou 1,

61 7

R un hydrogène et R un hydrogène ou un alcoyle inférieur. Les possibilités de signification particuliè-10 rement préférées de R^ sont amino, diméthylamino,

diéthylamino, 1-pyrrolidinyle, 1-pipéridinyle, 4-méthyl-1-pipérazinyle et 4-acétyl-l-pipérazinyle.

Parmi les composés compris dans la formule générale I on préfère en particulier les suivants:

15 10-C 2-(4-méthyl-l-pipérazinyl)éthyl-9-

acridanon-(2-thiazolyl)hydrazone,

10-C2-(4-méthyl-l-pipérazinyl)éthyl3-9-acridanon (2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

10-C2-(4-acétyl-l-pipérazinyl)éthyl ]-9-acridanon 20 (2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

10-C2-(diméthylamino)éthylJ-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

10-C 2-(diéthy1amino)éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolyl)-hydrazone, 25 10-C 2-(1-pipéridinyl)éthyl]-9-acridanon-(2-

thiazolyl)-hydrazone,

10-(2-aminoéthylj-9-acridanon-(2-thiazolyl)-hydrazone,

10-C 2-(diméthylamino)éthyl]-9-acridanon-(2-30 thiazolyl)hydrazone,

10-C 2-(4-acétyl-l-pipérazinyl)éthyl]-9-acridanon- (2-thiazolyl)hydrazone,

10-[3-(diméthylamino)propyl]-9-acridanon-(2-thiazolyl)hydrazone,

10-[2-(diéthylamino)éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

10-C 2-(1-pyrrolidiny1)éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone et

10-C 3-(diméthylamino)propyl]-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone.

D'autres corps représentatifs de la classe de composés définie par la formule générale I sont les suivants:

10-C2-(4-propyl-l-pipérazinyl)éthyl]-9-acrida-non-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

10-C2-(diméthylamino)propyl ]-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn Jhydrazone,

10-C2-(1-pipéridinyl)éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

10-C 2-(2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

10-C 2-(4-morpholinyl)éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

10-C 2-(4-éthoxycarbonyl-l-pipérazinyl)éthyl ]-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

10-C 2-(4-pivaloyl-l-pipérazinyl)éthyl ]-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

10-C 2-C 4-(méthylsulfonyl)-1-pipérazinyl]-éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

10-C(l-méthyl-4-imidazolyl)méthyl]-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

10-C 2-C 4-C 2-(diméthylamino)acétyl]-1-pipérazinyl ]-éthyl ]-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

l-chloro-10-C 2-(diéthylamino)éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

10—(2-aminoéthyl)-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn )-hydrazone,

10 — C 2— C(méthylsulfonyl)aminoJéthyl]-9-acridanon (2-thiazolidinylidènJhydrazone,

10-[4-(diéthylamino)butyl]-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

10-[5-(diéthylamino)pentyl]-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn Jhydrazone,

10- [ 2-('diéthylamino) éthyl J-9-acridanon-méthyl-(2-thiazolin-2-yl)hydrazone,

10-C 2-(diéthylamino)éthyl-9-acridanon-(3-méthyl 2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

10-C2-(diéthylamino)éthyl]-9-acridanon-méthyl-(2-thiazolyl)hydrazone,

10-C2-(4-morpholinyl)éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolyl)hydrazone,

10-C 2-(4-éthoxycarbonyL-l-pipérazinyl]éthyl-9-acridanon-(2-thiazolyl)hydrazone,

10-C 2-(4-pivaloyl-l-pipérazinyl)éthyl]-9-açridanon-(2-thiazolyl)hydrazone,

10-C2-C 4-(méthylsulfonyl)-1-pipérazinyl]éthyl ]-9-acridanon-(2-thiazolylJhydrazone,

10—C2 — £ 4 — C2—(diéthylamino)éthyl]-1-pipérazinyl] éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolyl)hydrazone et

10-C2-(4-propyl-l-pipérazinyl)éthylJ-9-acrida-non-(2-thiazolyl)hydrazone.

Selon l'invention on peut préparer les dérivés d'acridanone de formule 1 définie ci-dessus et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables a) en cyclisant un composé de formule générale

I

III f

,41 R' l

31

1 N X'

IV,

,41

,31

U"0

31 41

où l'un des substituants R et R represente un hydrogène ou un alcoyle inférieur et l'autre un hydrogène, R^ représente un hydrogène ou un alcoyle infé-

51 1

rieur, R représente un radical R tel que défini ci-

dessus, mais qui cependant ne contient pas de groupe amino basique primaire ou secondaire, et X' représente un groupe sortant, et R, R*

signification donnée ci-dessus, ou

R^ et R^ ont la b) en faisant réagir un composé de formule générale

.42

VIII

A^r51

8

1 42 51

où A, R , R et R ont la signification donnée ci-

dessus, avec un composé de formule générale

:-i.X

IX

où X" représente un groupe sortant, et la ligne poin-2

tillée et R ont la signification donnée ci-dessus, ou c) en faisant réagir un composé de formule générale

X

où Y ^représente un anion et X un groupe sortant, et A, R et R^"*" ont la signification donnée ci-dessus, avec un composé de formule générale

«4 R3 ?

R A _

I V N

HjN-h ,i XI

• (

•I

2 3 4

où la ligne pointillée, R , R , R et R ont la signification donnée ci-dessus, ou d) en séparant le groupe protecteur de n dans un composé de formule générale

9

XII

B8

8 5

où R représente un radical R tel que défini ci-dessus,

qui contient un groupe amino basique primaire ou secondaire bloqué par un groupe protecteur de N, et la li-

12 3 4

gne pointillée, R, R , R , R et R ont la significa-

5 • tion donnée ci-dessus,

et e) si on le désire en transformant un composé de formule I obtenu en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.

Selon la variante a) du procédé on peut prépà-10 rer les composés de formule I en cyclisant un composé

de formule II, III, IV, V, VI ou VII selon des procédés connus et courants pour tous les spécialistes. Le groupe sortant décrit par X' dans les formules IV et VI est de préférence un atome d'halogène, en particulier 15 un atome de brome ou de chlore. La réaction de cyclisa-tion s'effectue selon le produit de départ utilisé assez facilement et peut le cas échéant être réalisée ou complétée en laissant reposer plus longtemps et/ou en appliquant dé la chaleur. Il n'est pas nécessaire 20 que les produits de départ utilisés pour la réaction de cyclisation soient employés à l'état isolé; en règle générale il se révèle pratique de cycliser directement ou de laisser se cycliser ces produits de départ sans les isoler du mélange réactionnel où ils 25 ont été préparés. Selon les conditions réactionnelles

appliquées, l'isolement n'est dans certains cas pas du tout possible étart donné que la cyclisation s'effectue spontanément.

Les solvants appropriés pour le présent aspect du procédé sont par exemple les éthers, comme le tétra-hydrofuranne, le dioxanne, le diméthyléther d'éthylène-glycol, le diméthyléther de diéthylèneglycol, etc, les alcools, comme le méthanol, 1'éthanol, etc, le diméthyl-formamide, le diméthylsulfoxyde, 1'acétonitrile, etc. La température réactionnelle se situe en pratique dans un intervalle allant des environs de la température

I

ambiante au point d'ébullition du mélange réactionnel.

Selon la variante b) du procédé on peut obtenir les composés de formule I par réaction d'un composé de formule VIII avec un composé de formule IX. Le groupe sortant décrit dans la formule IX par X" est de préférence un atome d'halogène, p. ex. un atome de chlore ou de brome, ou le groupe thiol. On peut utiliser le solvant organique suivant, inerte dans les conditions de la réaction. Les éthers, comme le tétrahydro-furanne, le dioxanne, le diéthyléther, etc, les alcools, comme le méthanol, 1'éthanol, etc, le diméthyl-formamide, le diméthylsulfoxyde, 1'acétonitrile, etc. La température réactionnelle se situe en pratique dans un intervalle allant des environs de la température ambiante au point d'ébullition du mélange réactionnel.

Selon la variante c) du procédé on peut préparer les composés de formule I en faisant réagir un composé de formule X avec un composé de formule XI. Le groupe sortant décrit par X dans le composé de formule X est de préférence un atome d'halogène, un groupe alcanoyloxy inférieur ou un groupe alcoxy inférieur, en particulier un atome de chlore, un groupe acétyloxy ou un groupe méthoxy. En ce qui concerne les composés

11

de formule X il s'agit en partie de substances qui ne sont pas particulièrement stables. On les prépare donc en pratique peu avant la réaction avec un composé de formule XI à partir d'un composé de formule générale

I

A^r51

XIV

5 où A, R"*" et R^ ont la signification donnée ci-dessus, comme il est dit ci-dessous et, éventuellement sans isolement préalable, on les traite directement plus avant.

Le composé de formule XI s'utilise en pratique 10 sous la forme d'un sel d'addition d'acide, par exemple sous la forme d'un chlorhydrate ou d'un bromhydrate. On peut conduire la réaction en présence d'un agent liant acide, et l'on peut mentionner comme agents liants acides en particulier les carbonates, bicarbo-15 nates et acétates de sodium et de potassium. Comme solvants pour le présent aspect du procédé on peut utiliser par exemple les alcools inférieurs, comme le méthanol et 1'éthanol,et d'autres solvants organiques inertes dans les- conditions de la réaction, comme le 20 diméthylformamide, 1'acétonitrile, etc. La température de la réaction se situe en pratique dans un intervalle allant des environs de la température ambiante à la température d'ébullition du mélange réactionnel.

Selon la variante d) du procédé on peut préparer

12

les composés de formule I qui possèdent dans le radical 5

R un groupe amino basique primaire ou secondaire en séparant le groupe protecteur de N dans un composé de formule XII. Comme groupes protecteurs on peut utiliser pour les objectifs de 11 invention en premier lieu des groupes acyle, de préférence des groupes alcoxy-carbonyle facilement séparables ou des groupes phényl-alcoxycarbonyle éventuellement substitués sur le noyau phényle, en particulier le groupe t-butoxycarbonyle, le groupe benzyloxycarbonyle, etc, ainsi que des groupes phénylalcoyle facilement séparables, éventuellement substitués sur le noyau phényle, comme le groupe benzyle. La séparation du groupe protecteur s'effectue selon des procédés classiques, la nature du groupe protecteur à enlever devant naturellement être prise en compte pour le choix du procédé à appliquer. Il faut également veiller naturellement à n'utiliser que les procédés qui retirent le groupe protecteur sélectivement, sans que' d'autres éléments structuraux présents dans la molécule ne soient entraînés.

On peut séparer par hydrolyse les radicaux mentionnés ci-dessus comme exemples de groupes protecteurs envisageables. On peut ainsi séparer p. ex. le groupe benzyloxycarbonyle et le groupe t-butoxycarbonyle dans des conditions acides sélectives, p. ex. par traitement avec un mélange d'acide bromhydrique et d'acide acétique glacial ou par traitement avec du trifluorure de bore ou du tribromure de bore dans un solvant organique inerte, comme le dichlorométhane. On peut également séparer le groupe t-butoxycarbonyle par traitement avec de l'acide chlorhydrique dans un solvant organique inerte, comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, etc, ou par traitement avec de l'acide trifluoracétique.

Selon la variante e) du procédé en peut transformer les dérivés d'acridanone de formule I définie

13

ci-dessus en sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. La préparation de tels sels d'addition d'acides s'effectue alors selon les procédés généralement employés. On peut envisager aussi bien des sels avec des acides inorganiques pharmaceutiquement acceptables que des sels avec des acides organiques pharmaceutiquement acceptables, par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, citrates, acétates, succinates, méthanesulfonates, p-toluènesulfonates, etc.

Les composés de formule X utilisés comme produit de départ, ainsi que ceux de formules II, III, IV, V, VI

VII, VIII et XII peuvent être préparés en partant de composés de formule XIII selon le schéma de formule suivant; la ligne pointillée et les substituants A,

R1 , R2 , R31 , R41 , R42 , R51 , R8, X et X' possèdent

9 91

la signification donnée ci-dessus, R et R représentent chacun un alcoyle inférieur ou ensemble un alcoyl-

52 1 5

ène inférieur, R représente un radical R ' , qui contient un groupe amino basique primaire ou secondaire,

et R^ représente un alcoyle inférieur, un phényle ou un phényle substitué. Les composés de formule XIII

appartiennent à une classe de produits en soit connue.

o

15

On peut préparer les composés de formule XIV à partir de composés de formule XIII en alcoylant un composé de formule XIII en présence d'une base forte, comme l'hydrure de sodium, etc, avec un agent donnant le radical -A-R . Cette réaction se déroule selon des procédés connus et courants pour tous les spécialistes.

On peut préparer les composés de formule X. où X représente un atome d'halogène en traitant un composé de formule XIV dans un solvant organique inerte avec un agent halogénant. Dans une variante préférée on u.tilise comme agent halogénant le chlorure d'oxalyle ou 11oxychlorure de phosphore et comme solvant des hydrocarbures halogénés, comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane, etc, 1'acétonitrile ou un excès d'agent halogénant, et l'on obtient un composé de formule X où X représente un chlore. La température réactionnelle varie de préférence dans un intervalle allant de la température ambiante environ à la température d'ébullition du mélange réactionnel.

On peut obtenir les composés de formule X où X représente un groupe sortant différent d'un halogène à partir des composés d'halogène correspondants. On peut par exemple remplacer l'atome d'halogène dans un tel composé de façon connue par d'autres groupes sortants, p. ex. par des groupes alcoxy inférieur ou alcanoyloxy inférieurs.

En ce qui concerne les composés de formule X il s'agit de sels d'ammonium quaternaire dont quelques uns, comme il a déjà été dit ci-dessus, ne sont pas particulièrement stables; en pratique on traite ceux-ci plus avant immédiatement après leur préparation. La nature de l'anion décrit par Y ® dépend du type de préparation du composé de formule X correspondant. Si l'on prépare par exemple un composé de formule X où X représente un chlore, et si l'on utilise comme

16

agent halogénant le chlorure d'oxalyle, on obtient un composé de formule X où ï® est un anion chlorure; si l'on utilise comme agent halogénant 11oxychlorure de phosphore-, on obtient un composé correspondant où Y ® représente P02C12 ^ .

On peut préparer les composés de formule II où le radical R ne contient pas de groupe amino basique primaire ou secondaire, c'est-à-dire les composés de formule lia, en faisant réagir un composé de formule X avec un thiosemicarbazide de formule générale

41

h2n-n-c

NHR

31

XVIII

31 41

où r et r ont la signification donnée ci-dessus, en pouvant appliquer les conditions réactionnelles données ci-dessus pour la variante c) du procédé, et en faisant réagir le composé de formule générale XVIIa obtenu avec un composé de formule générale

2

où X' et r ont la sigricfication donnée ci-dessus. Le groupe sortant décrit par X' est de préférence un atome de chlore ou de brome. Comme solvants on peut utiliser en particulier les alcools inférieurs, comme le méthanol et 1'éthanol. La température réactionnelle se situe en pratique dans un intervalle allant de la température ambiante environ à la température d'ébulliti

17

du mélange réactionnel.

On peut préparer les composés de formule II où représente un groupe amino basique primaire ou secondair-e en alcoylant un composé de formule XIII (par analogie avec la préparation d'un composé de g

formule XIV) avec un agent donneur de radical -A-R , en transformant le composé de formule XIVs obtenu (par analogie avec la préparation des composés de formule X) en un composé de formule XS, en faisant réagir celui-ci (par analogie avec la préparation des composés de formule XVIIa) avec un thiosemicarbazide de formule XVIII, en séparant le groupe protecteur de N dans le composé de formule générale XVIIS obtenu (en appliquant les conditions réactionnelles données ci-dessus pour la variante d) du procédé) et en faisant réagir le composé de formule XVIIb obtenu (par analogie avec la préparation des composés de formule lia) avec un composé de formule XIX.

On peut obtenir les composés de formule III

en faisant réagir un composé de formule XVIIa ou 31

XVIIb , où R représente à chaque fois un hydrogène, avec un composé de formule générale

32

NHR

2

Où X' et R ont la signification donnée ci-dessus, et

32 41

R représente un hydrogène ou, si R dans le composé

de formule XVIIa ou XVIIb représente un hydrogène, également un alcoyle inférieur.

On utilise alors 1'aminé en pratique sous la forme d'un sel d'addition d'acide, et l'on peut envisager en particulier les chlorhydrates ou bromhydrates.

18

Comme solvants on peut utiliser par exemple des alcools inférieurs, comme le méthanol et 1'éthanol, des éthers, comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne et le diméthyléther d'éthylèneglycol, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, 1'acétonitrile, etc. La température réactionnelle se situe de préférence entre la température ambiante environ et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

On peut obtenir les composés de formule IV en faisant réagir un composé de formule XVIIa ou XVIIb dans un solvant organique inerte et dans un intervalle allant de la température ambiante environ à la température d'ébullition du mélange réactionnel avec un composé de formule générale

2

où X' et R ont la signification donnée ci-dessus, et l'on utilise de préférence un dichlorure ou di-bromure. Les solvants appropriés sont par exemple les alcools, comme le méthanol, 1'éthanol, etc, les éthers, comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, etc.

On peut préparer les composés de formule V en faisant réagir un composé de formule X avec une hydrazine de formule générale

42

h2n-nhr

XXII

19

A O

où R a la signification donnée ci-dessus,où l'on peut appliquer les conditions réactionnelles indiquées plus haut pour la variante c) du procédé, en traitant le composé de formule générale VIII obtenu de façon classique avec un agent donnant le radical -COOR"'"^ , p. ex. un dialcoyl- ou diphénylcarbamate, ou un alcoyl- ou phénylester de l'acide chloroformique et en faisant réagir le composé de formule générale XVI obtenu avec un thiol de formule générale

33

.NHR

hs-ch9-ch;T xxiii

\ 2

R

2 33

où R a la signification donnée ci-dessus, et R

représente un hydrogène ou encore, si R42 représente un hydrogène dans le composé de formule XVI, un alcoyle inférieur.

Cette troisième étape est conduite de préférence entre la température ambiante environ et la température d'ébullition du mélange réactionnel dans un solvant organique inerte, et l'on peut envisager comme solvant en particulier les éthers, comme le diéthyléther, le tétrahydrofuranne, etc, et les alcools inférieurs,

comme le méthanol et 1'éthanol.

D'un autre côté on peut également préparer les composés de formule XVI par réaction d'un composé de formule X avec une hydrazine de formule générale r42

H-N-N-T XXIV

•COOR10

20

où R42 et R^ ont la signification donnée ci-dessus, ce qui peut s'effectuer de façon classique, par exemple en appliquant les conditions réactionnelles données ci-dessus pour la variante c) du procédé.

On peut préparer les composés de formule VI en faisant réagir un composé de formule VIII avec un iso-thiocyanate de formule générale s=c=n-ch-ch2-x' xxv

2

où X' et R ont la signification donnée ci-dessus. En pratique on travaille à des températures allant de la température ambiante environ à la température d'ébullition et on utilise un solvant organique inerte, p. ex. un éther, comme le diéthyléther, le t-butyl-méthyléther et le tétrahydrofuranne, ou le diméthyl- , formamide, 1'acétonitrile, etc .

On peut préparer les composés de formule vii en faisant réagir un composé de formule viii avec un isothiocyanate de formule générale

2 9 91

où R , R et R • ont la signification donnée ci-dessus, puis en hydrolysant le groupe acétal dans le composé de formlue générale XV obtenu. On conduit la première étape en pratique dans un solvant organique inerte, p. ex. dans un éther, comme le diéthyléther, le t-butylméthyléther et le tétrahydrofuranne, ou dans le diméthylformamide, 1'acétonitrile, etc, à des

21

températures allant de la température ambiante environ à la température d'ébullition. L'hydrolyse du groupe acétal peut être réalisée au moyen d'un acide aqueux, et l'on peut travailler éventuellement en présence d'un tiers solvant, comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le méthanol, 1'éthanol, le diméthylformamide, etc.

Comme acides on peut mentionner p. ex. l'acide sulfu-rique, l'acide chlorhydrique, l'acide p-toluènesulfo-nique, etc. La température n'est pas critique et peut varier dans un large intervalle.

Comme il a déjà été mentionné ci-dessus, il n'est pas nécessaire (et dans de nombreux cas même pas possible) d'isoler les composés de formules II, III, IV, V-, VI et VII; en règle générale il se révèle plutôt pratique de cycliser directement ou de laisser se cycliser ce composé sans les isoler du mélange réactionnel où ils ont été préparés.

On peut préparer les composés de formule XII . utilisés comme produit de départ à partir de composés de formule XS, et ceci par analogie avec la préparation des composés de formule I à partir de composés de formule X selon les variantes du procédé a), b) et c) décrites ci-dessus et les procédés décrits pour la préparation des produits de départ correspondants.

Les produi.ts de départ de formules générales II, III, IV, V, VI, VII et XII sont nouveaux et font également l'objet de l'invention.

Les dérivés d'acridanone de formule I ci-dessus et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes; ils présentent en particulier des effets schistosomicides intéressants et peuvent donc être utilisés pour combattre ou prévenir les schistosomiases.

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On peut mettre en évidence 11 action schistoso-micide des composés selon l'invention par des expériences chez l'animal comme suit:

On infecte des souris albinos pesant 15-18 g par voie sous-cutanée avec 60+5 cercaires d'une souche Liberia de Schistosoma mansoni. 46 jours après l'infection on traite les animaux une fois par voie perorale avec les substances à tester. Par substance et dose on utilise de 5 à 10 animaux. Comme témoins on utilise 10 animaux non traités. La section s'effectue au bout de 19 jours et l'on prépare et l'on compte des paires de vers et des vers isolés dans les veines mésentériques, la veine porte et le foie. L'action vermicide se manifeste par une réduction du nombre des parasites vivants par comparaison avec le nombre que l'on observe chez les animaux témoins.

Aux fins d'évaluation on calcule la réduction en pourcentage du nombre de parasites chez les animaux traités par comparaison avec les animaux témoins non traités. On détermine la DV^q selon le procédé de Probit. La DV^q est la dose vermicide qui provoque une réduction de 50% du nombre des vers.

Le tableau suivant représente les résultats que l'on obtient avec quelques substances représentatives selon l'invention.- On donne pour chacun des composés qui y figure la en mg/kg p.o. et pour quelques uns de ces composés, la DL^q en mg/kg après une seule administration orale chez la souris.

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Tableau

Composé de formule I

DV50 6,1

DL50 en

nrg/'kg p.o.

mg/kg p.o.

10-[2-(diéthylamino)éthyl]-9-acrida-

non-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone

9,5

312-625

10-[3-(diméthylamino)propyl]-9-acri-

danon-(2-thiazolidinylidèn)-hydrazone

4,7

125-250

10-C 2-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-éthyl]-

9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)-

hydrazone

4,0

156-312

10-C 2-(diméthylamino)éthyl]-9-

acridanon-(2-thiazolidinylidèn)-

hydrazone

6,4

250-500

10-C 2-(1-pyrrolidinyl)éthyl]-9-

acridanon-(2-thiazolidinylidèn)-

hydrazone

6,2

156-312

10-C2-(4-acétyl-l-pipérazinyl)-

éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolidinyl-

idèn)hydrazone

3,4

1250-2500

10-C 2-(diéthylamino)éthyl]-9-acrida

non- (2-thiazolyl)hydrazon/2 HC1

3,3

>5000

10-C 3-(diméthylamino)propyl]-9-acri-

danon-(2-thiazolyl)hydrazon/2 HC1

3,5

312-625

10l-C2-( 1-pipéridinyl )éthyl ]-9-acri-

danon-(2-thiazolyl)hydrazon/2/3 HC1

9,0

312-625

10-C 2-(4-acétyl-l-pipérazinyl)éthyl]-

9-(acridanon-(2-thiazolyl)hydrazon/

2 HC1

2,6

312-625

10-(2-aminoéthyl)-9-acridanon-(2-

thiazolyl)hydrazon/2 HC1

2,6

156-312

24

10-[2-(diméthylamino)éthyl]-9-acri

danon- (2-thiazolyl)hydrazon/2 HC1

4,9

312-625

10-E 2-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-

éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolyl)-

hydrazon/2:5 HC1

2,4

625-1250

Les produits selon l'invention peuvent être administrés comme médicaments, p. ex. sous forme de préparations pharmaceutiques. Les préparations pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, p. ex. sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de dragées, de capsules de gélatine dure et de gélatine molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions.

Pour préparer des préparations pharmaceutiques on peut traiter les produits selon l'invention avec des supports inorganiques ou organiques pharmaceuti-quements inertes. Comme supports de ce genre on peut utiliser pour les comprimés, les comprimés enrobés, les dragées et les capsules de gélatine dure par exemple le lactose, l'amidon de maïs ou ses dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, etc. Pour les capsules de gélatine molle on peut utiliser comme support par exemple, les huiles végétales, les cires, les matières grasses, les polyols semi-solides et liquides,e te. Cependant selon la nature de la substance active, aucun support n'est nécessaire dans les capsules de gélatine molle. Pour préparer des solutions et des sirops on peut utiliser comme support par exemple l'eau, les polyols, le saccharose, le sucre inverti ,1e glucose, etc.

Les préparations pharmaceutiques peuvent en outre contenir encore des agents de conservation, des tiers solvants, des agents de stabilisation,

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des agents mouillants, des agents émulsifiants, des agents adoucissants, des colorants, des agents aromatisants, des sels pour modifier la pression osmotique, des tampons, des agents de revêtement ou des antioxydants. Elles peuvent également contenir encore d'autres substances thérapeutiquement intéressantes.

Comme il a été dit ci-dessus, les médicaments qui contiennent un dérivé d'acridanone de formule I ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé font également l'objet de l'invention, ainsi qu'un procédé de préparation de tels médicaments caractérisé en ce qu'on met sous une forme d'administration galénique un ou plusieurs corps selon l'invention et le cas échéant un ou plusieurs autres corps thérapeutiquement intéressants.

Comme il a été dit ci-dessus, on peut utiliser les produits selon l'invention pour combattre ou prévenir les maladies. Ils conviennent en particulier pour combattre ou prévenir les schistosomiases. La posologie peut varier dans de larges limites et doit être naturellement adaptée dans chaque cas particulier aux données individuelles. En général une seule dose d'environ 1 à environ 50 mg/kg de poids corporel devrait convenir pour le traitement des schistosomiases, cette dose pouvant également être administrée de façon fractionnée en plusieurs fois dans la journée.

Les exemples suivants doivent préciser l'invention sans cependant en limiter la portée m aucune manière. Toutes les températures sont données en degrés Celsius.

Exemple 1

a) On agite un mélange de 8,5 g de 9-acridanone, 180 ml de diméthylformamide et 3,3 g d'hydrure de sodium pendant h h, on mélange en plusieurs fois avec 10,3 g •de dichlorhydrate de chlorure de 2-[l-(4-méthyl)-pipérazinyljéthyle, on agite pendant 3 jours à 80°, on concentre, on mélange le résidu avec de l'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre, après quoi on recristallise le résidu tout d'abord à partir de 1"éther puis à partir de l'acétate d'éthyle. On obtient la 10-C2-(4-méthyl-l-pipéra-zinyl)éthyl]-9-acridanone de 156-157°.

On mélange une solution de 2,2 g de 10— C 2—(4— méthyl-1-pipérazinyl)éthyl]-9-acridanone dans 100 ml de dichlorométhane à -5° en plusieurs fois avec 1,17 ml de chlorure d'oxalyle, on agite encore pendant h h à la température ambiante et on' concentre. On mélange le résidu (chlorure de 9-chloro-10-C2-(4-méthyl-I-pipérazinyl)éthyljacridinium). avec 100 ml de méthanol, 1,346 g de bromhydrate de 2-hydrazino-2-thiazoline et 1,67 g d'acétate de sodium, on chauffe au reflux à ébullition, on refroidit au bout de 10 minutes et on concentre. On mélange le résidu avec une solution saturée de carbonate de sodium, on extrait avec le chlorure de méthylène, on lave le résidu avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on concentre. Après addition d'acétate d'éthyle on sépare par filtration le produit cristallisé et on le lave successivement avec de l'acétate d'éthyle et de 1'éther de pétrole. On obtient la 10-C2-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone de Pf 204-205°.

De manière analogue on obtient:

b) A partir de la 9-acridanone et du chlorure de 3-(diméthylamino)propyle la 10-[3-(diméthylamino)-propyl]-9-acridanone de Pf 89° et à partir de cela la 10—C3-(diméthylamino)propyl]-9-acridanone-(2-thiazolidinylidèn )hydrazone de 191ol92°;

c) A partir de la 9-acridanone et du chlorhydrate de chlorure de 2-(diéthylamino)éthyle, la 10-[2-(diéthyl-amino)éthyl]-9-acridanone de P^ 109-111° et à partir de cela la 10-[2-(diéthylamino)éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone de P^ 153-155°;

d) A partir de la 9-acridanone et du chlorhydrate de chlorure de 2-(1-pyrrolidinyl)éthyle, la 10—C2—(1— pyrrolidinyl)éthyl]-9-acridanone de P^ 143-145° et à partir de cela la 10-[2-(1-pyrrolidinyl)éthyl]-9-acri-danon-(2-thiazolidinylidènJhydrazone de P^ 220° (déc.);

e) A partir de la 9-acridanone et du chlorhydrate de chlorure de 2-(1-pipéridinyl)éthyle, la 10-[2-(1-pipéridinyl )éthyl ]-9-acridanone de P^ 165° et à partir de cela la 10-[2-(1-pipéridinyl)éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone de P^ 207°;

f) A partir de la 9-acridanone et du chlorhydrate de chlorure de 2-(4-morpholinyl)éthyle, la 10-[2-(4-morphilinyl)éthyl]-9-acridanone de p^ 196° et à partir de cela la 10-[2-(4-morpholinyl)-éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolidinyldèn)hydrazone de Pf 236°.

Exemple 2

a) On agite un mélange de 4,5 g de 9-acridanone, 1,1 g d'hydrure de sodium et 100 ml de diméthylformamide pendant h h , puis on mélange avec 5,2 g de chlorhydrate de chlorure de 2-(4-acétyl-l-pipérazinyl)-éthyle, on agite pendant 15 h à 70° et on concentre. On mélange le résidu.avec de l'eau, on extrait avec du chlorure

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de méthylène, on lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on concentre. Par cristallisation à partir de 1'éthanol on obtient la 10—[2—(4-acétyl-l-pipérazinyl)éthyl]-9-acridanone de Pf 241-243°.

On mélange une suspension de 3,5 g (10 mMoles) de 10— C 2—(4-acétyl-l-pipérazinyl)éthyl3-9-acridanone dans 100 ml d'acétonitrile avec 1,7 ml (20 mMoles) de chlorure d'oxalyle, on filter avec un entonnoir filtrant au bout d'h h et on lave la matière filtrée (chlorure de 9-chloro-10-[2-(4-acétyl-l-pipérazinyl)-éthyljacridinium) successivement avec de 1'acétonitrile et de 1'éther. On chauffe un mélange du produit obtenu avec 2 g (10 mMoles) de bromhydrate de 2-hydrazino-2-thiazoline, 2,5 g (30 mMoles) d'acétate de sodium et 100 ml de méthanol au reflux à ébullition, on concentre au bout de 15 minutes, on mélange le résidu avec de l'eau, on le rend alcalin avec une solution de carbonate de sodium et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec de l'eau, on sèche et on concentre, après quoi on cristallise le résidu à partir du méthanol. Après recristallisation à partir du n-butanol en obtient la 10-[2-(4-acétyl-l-pipérazinyl ) éthyl J-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)-hydrazone de Pf 256°.

De manière analogue on obtient:

b) A partir de la 9-acridanone et du chlorhydrate de chlorure de 2-(4-éthoxycarbonyl-l-pipérazinyl)éthyle, la 10—[2—(4-éthoxycarbonyl-l-pipérazinyl)éthyl]-9-acridanone de Pf 147° et à partir de cela la 10-[2-(4-éthoxycarbonyl-l-pipérazinyl)éthyl ]-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone de Pf 231° (déc.);

c) A partir de la 9-acridanone et du chlorhydrate de chlorure de 2-(4-pivaloyl-l-pipérazinyl)-éthyle, la 10-[2-(4-pivaloyl-l-pipérazinyl)éthyl3-9-acridanone de

184° et à partir de cela la 10—[2—(4-pivaloyl-l-pipérazinyl )éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)-hydrazone de Pf 208°;

d) A partir de la 9-acridanone et du chlorhydrate de chlorure de 2-[4-(méthylsulfonyl)-1-pipérazinyl ]-éthyle, la 10-[2-[4-(méthylsulfonyl)-1-pipérazinyl ]-éthyl3-9-acridanone de Pf 244-246° et à partir de cela la 10—[2— C 4—(méthylsulfonyl)-1-pipérazinyl3éthyl3-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)-hydrazone de Pf 223-

. 235° (déc.).

Exemple 3

a) On agite un mélange de 3,9 g d'acridanone, 1,0 g d'hydrure de sodium et 80 ml de^diméthylformamide pendant h h, puis on mélange avec 2,9 g de chlorhydrate • de l-chloro-2-diméthylaminoéthane, on agite pendant 18 h à 60°, on concentre et on extrait le résidu avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. Par cristallisation à partir de 1'isopropyléther on obtient la 10-C2-(diméthylamino)éthyl3-9-acridanone de Pf 145-146°.

On agite une solution de 3 g de 10-[2-(diméthylamino )-éthyl3-9-acridanone dans 100 ml de dichloro-méthane et 1,93 ml de chlorure d'oxalyle pendant h h. Après concentration on agite le résidu avec 2,25 g de bromhydrate de 2-hydrazino-2-thiazoline et 3 g d'acétate de sodium dans 100 ml de méthanol, après quoi on chauffe à ébullition pendant 10 minutes au reflux et on concentre à nouveau. On mélange le résidu avec de l'eau, on le rend alcalin avec une solution de carbonate

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de sodium et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. Après cristallisation à partir dé 1'acétonitrile on obtient la 10^[2-(diméthylamino)-éthyl3-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone de Pf 192-194°.

De manière analogue on obtient:

b) A partir de la 9-acridanone et du chlorhydrate de chlorure de 2-(diméthylamino)propyle, la 10-[2-(di-méthylamino)propyl3-9-acridanone de 114° et à partir de cela, la 106[2-(diméthylamino)propyl3-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone de Pf 152°;

c) A partir de la 9-acridanone et du chlorhydrate de chlorure de 2-(2,6-diméthyl-l-pipéridinyl)-éthyle,

la 10-[2—(2,6-diméthyl-l-pipéridinyl)éthyl3-9-acridanone de P^ 146° et à partir de cela la 10-[2-(2,6-diméthyl-l-pipéridinyl ) éthyl 3-9-acridanon->( 2-thiazolidinylidèn)-hydrazone de P^ 161°;

d) A partir de la 9-acridanone et du chlorhydrate de chlorure de (l-méthyl-4-imidazolyl)méthyle, la

10-C(l-méthyl-4-imidazolyl)méthyl3-9-acridanone de Pf 205-207° et à partir de cela la 10-C(l-méthyl-4-imidazolyl)méthyl3-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)-hydrazone de P^ 206-208°;

e) A partir de la 9-acridanone et de chlorhydrate de chlorure de 2-C4-(2-diméthylamino)acétyl3-1-pipérazinyl3-éthyle, la 10-C2-C4-C2-(diméthylamino)acétyl3-1-pipérazinyl 3éthyl3-9-acridanonë de Pf 146-147° et à partir de cela la 10-C2-C4-C2-(diméthylamino)acétyl3-1-pipérazinyl 3éthyl 3- 9-acridanon- ( 2-thiazolidinylidèn ) -hydrazone de P^ 129-131°;

f) À partir de la l-chloro-9-acridanone et du chlorhydrate de chlorure de 2-(diéthylamino)éthyle, la

10-C2-(diéthylamino)éthyl]-l-chloro-9-acridanone de

121° et à partir de cela la 10-C2-(diéthylamino)éthyl3-

1-chloro-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone de Pf 181-183°;

g) A partir de la 9-acridanone et du dichlorhydrate de chlorure de 2-(4-propyl-l-pipérazinyl)éthyle, la

10-C2-(4-propyl-l-pipérazinyl)-éthyl]-9-acridanone et à partir de cela la 10.-C 2-( 4-propyl-l-pipérazinyl )éthyl ]-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone de Pf 205-207° (déc. ) .

Exemple 4

On agite une solution de 4,94 g (16,8 mMoles) de 10-C2-(diéthylamino)éthyl]-9-acridanone dans 300 ml v

de dichlorométhane avec 2,85 ml (33,6 mMoles) de chlorure d'oxalyle pendant 1 h. On sépare par filtration le sel apparu (chlorure de 9-chloro-10-C2-(diéthyl-amino)éthyl]-acridinium) et on mélange avec 100 ml de méthanol, 2,82 g (16,8 mMoles) de chlorhydrate de

2-(3-méthyl)thiazolidinylidèn-hydrazine et 4,1 g (50 mMoles) d'acétate de sodium. On chauffe pendant 10 minutes au reflux à ébullition, on concentre, on mélange le résidu avec de l'eau, on le rend alcalin avec une solution de carbonate de sodium et on extrait avec du dichlorométhane. Ch lave l'extrait avec de l'eau, on sèche et on concentre. Par cristallisation à partir de 1'éthanol on obtient la 10-[2-(diéthylamino)-éthyl3-9-acridanon-(3-méthyl-2-thiazolidinylidèn)hydrazone de P^ 123-125°.

Exemple 5

a) On mélange une solution de 11,5 g de 10-[2-(diéthyl-amino)éthyl]-9-acridanone dans 250 ml de dichlorométhane à -5° et pendant ïs h avec 6,7 ml de chlorure d'oxalyle, on agite pendant 1 h à la température ambiante on filtre les cristaux jaunes (chlorure de 9-chloro-10-[2-(diéthylamino)éthyl]acridinium) qui se sont formés et on les lave successivement avec du chlorure de méthylène et de 1'éther de pétrole. On absorbe la matière obtenue dans 200 ml de méthanol, on mélange avec 3,6 g de thiosemicarbazide, on agite pendant environ 18 h à la température ambiante, on sépare par filtration le sel précipité et on lave successivement avec de'1'éthanol et de l'éther. On obtient le dichlorhydrate de 10-[2-(di'éthylamino)éthyl J-9-acridanon-thiosemicarbazone (cristallisé avec 1 Mole de méthanol) de 124° (déc.), on mélange celui-ci avec de la lessive de soude 1 N et on extrait avec du dichlorométhane. On lave la solution avec de l'eau, on sèche et on concentre, pares quoi l'on cristallise ]e produit à partir de 1'acétonitrile. On obtient la 10-C2-(diéthylamino ) éthyl ]-9-acridanon-thiosemicarbazone de P^ 154-156°.

On agite une solution de 6,1 g de 10-[2-(diéthylamino)éthyl]-9-acridanon-thiosemicarbazone dans 100 ml de diméthylformamide pendant environ 18 h avec 4,3 ml de chloracétaldéhyde (solution à 50% dans 1'eau)..Ensuite on concentre, on absorbe le résidu dans 50 ml d'éthanol, on lui donne l'acidité du rouge congo avec de l'acide chlorhydrique éthano-lique et on sépare par filtration les cristaux formés. On lave,successivement avec de 1'éthanol, de l'éther et de l'éther de pétrole et on obtient le dichlorhydrate de 10-[2-(diéthylamino)éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolyl)hydrazone de P^ 214-216° (déc.).

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De manière analogue on obtient:

b) A partir de la 10-[2-(1-pipéridinyl)éthyl3-9-acrida-none et du thiosemicarbazide, la 10-[ 2-( 1-pipéridinyl )-éthyl3-9-acridanon-thiosemicarbazone de 187°

(déc.) et à partir de cela le 10-C2-(1-pipéridinyl )-éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolyl)hydrazone-1,5 HC1 de Pf 1900 (déc.).

c) A partir de la 10-C2-(4-morpholinyl)éthyl]-9-acrida-none et du thiosemicarbazide, la 10-C2-(4-morpholinyl)-éthyl]-9-acridanon-thiosemicarbazone de Pf 240° (déc.) et à partir de cela le dichlorhydrate de 10— C2 —(4 — morpholinyl)éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolyl)hydrazone

• de P 225° (déc.);

d) A partir de la 10-C2-(4-acétyl-l-pipérazinyl)éthyl3-

9-acridanone et du thiosemicarbazide, la 10-C2-(4-acétyl-l-pipérazinyl)-éthyl3-9-acridanon-thiosemi-carbazone de P^ 225° (déc.) et a partir de cela le dichlorhydrate de 10-C2-(4-acétyl-l-pipérazinyl)-éthyl3-9-acridanon-(2-thiazolyl)hydrazone de Pf 180° (déc.);

e) A partir de la 10-C2-(4-pivaloyl-l-pipérazinyl )-éthyl3-9-acridanone et du thiosemicarbazide, la

10-C 2-(4-pivaloyl-l-pipérazinyl)-éthyl3-9-acridanon-thiosemicarbazone de Pf 179° (déc.) et à partir de cela le dichlorhydrate de 10-C2-(4-pivaloyl-l-pipéra-zinyl)éthyl3-9-acridanon-(2-thiazolyl)hydrazone de

Pf 210° (déc.);

f) A partir de la 10-C3-(diméthylamino)propyl3-9-acridanone et du thiosemicarbazide, la 10-C3-(diméthylamino) propyl 3-9-acridanon.-thiosemicarbazone de P^ 202-204°

et à partir de cela le dichlorhydrate de 10-C3-(diméthyl amino)propyl3-9-acridanon-(2-thiazolyl)hydrazone de Pf 195° (déc.).

Exemple 6

a) On agite un mélange de 3g (9,33 mMoles) de 10-C2-(4-méthyl-l-pipérazinyl)éthylJ-9-acridanone, 100 ml de dichlorométhane et 1,6 ml (18,66. mMoles) de chlorure d'oxalyle pendant h h , on concentre à la moitié de son volume et on précipite le sel (chlorure de 9-chloro-10— C2—(4-méthyl-l-pipérazinyl)éthyl]-acridinium) par addition de 100 ml d'acétate d'éthyle. On sépare par filtration, on lave avec de l'éther de pétrole et on sèche. On chauffe la poudre brun rouge avec 1,42 g (9,33 mMoles) de chlorure de 2-thiazolyl-hydrazine, 2,3 g (28 mMoles) d'acétate de sodium et 100 ml de méthanol pendant 5 h au reflux à ébullition, on concentre, on mélange le résidu avec 50 ml d'eau, on le rend alcalin avec une solution de carbonate de sodium et on extrait avec di dichlorométhane. On lave l'extrait avec une solution à 10% de sel de cuisine, on sèche et on concentre. On absorbe le résidu dans 100 ml de méthanol, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique éthanolique , on sépare par filtration le produit précipité et on le lave successivement avec un peu d'éthanol froid et d1éther de pétrole. On obtient le 10-C2-(4-méthyl-l-pipérazinyl)éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolyl)hydrazone.2,5 HC1 de Pf 230° (déc.).

De manière analogue on obtient:

b) à partir de la 10-[2-(diméthylamino)éthyl3-9-acridanone et du chlorhydrate de 2-thiazolyl-hydrazine, le dichlorhydrate de 10-C2-(diméthylamino)éthyl ]-9-acri-danone-(2-thiazolyl)hydrazone de y 200° (déc.);

c) à partir de la 10-C2-(4-éthoxycarbonyl-l-pipérazinyl ) éthyl ]-9-acridanone et du chlorhydrate de 2-thiazolyl-hydrazine, le dichlorhydrate de 10-[2-(4-éthoxycarbonyl-l-pipérazinyl )éthylj-9-acridanon-(2-thiazolyl)-hydrazone de P^ 185° (déc.);

d) A partir de la 10-[2-C4-(méthylsulfonyl)-1-pipérazinyl jéthyl3-9-acridanone et du chlorhydrate de 2-thiazolyl-hydrazine, le dichlorhydrate de 10-[2-[4-

(méthylsulfonyl)-1-pipérazinyl]éthyl3-9-acridanon-(2-thiazolyl)hydrazone de 200°;

e) A partir de la 10—[2-(4-propyl-l-pipérazinyl)éthyl ]-

9-acridanone et du chlorhydrate de 2-thiazolyl-hydrazine, le 10-[2-(4-propyl-l-pipérazinyl)éthylj-9-acridanon-(2-thiazolyl)hydrazone.2,5 HC1 de P^ 220° (déc.).

Exemple 7

a) On agite pendant h h un mélange de 9,75 g (50 mMoles) de 9-acridanone, 200 ml de diméthylformamide et 4,8 g (200 mMoles) d'hydrure de sodium, on mélange en plusieurs fois avec 17,8 g (50 mMoles) de trichlorhydrate de chlorure de 2-C4-C2-(diéthylamino)éthyl3-1-pipérazinyl]-éthyle, on agite pendant 18 h à>70°, puis on chauffe pendant 8 h au reflux à ébullition et on concentre. On mélange le résidu avec 100 ml d'eau, on extrait avec du dichlorométhane, on lave l'extrait avec de l'eau,

on le sèche et on concentre. On cristallise le produit 2 fois à partir de l'éther de pétrole et on obtient la

10-C 2-C4-[2-(diéthylamino)éthyl3-1-pipérazinyl3éthyl-9-acridanone de P^ 106-108°.

On mélange-une suspension de 4,06 g (10 mMoles) de ce corps dans 100 ml d'acétonitrile sec tout en agitant, en plusieurs fois, avec 1,7 ml (20 mMoles) de chlorure d'oxalyle, on concentre au bout d'i$ h, on mélange le résidu avec de 1'acétonitrile, on filtre avec un entonnoir filtrant, on lave la matière obtenue successivement avec de l'éther et de l'éther de pétrole et on la sèche. On absorbe la poudre brune (chlorure de 9-chloro-10-C 2-C 4-[2-(diéthylamino)éthyl3-1-pipérazinyl3-éthyl3acridinium) dans 100 ml de méthanol, on mélange

avec 1,52 g (10 mMoles) de chlorhydrate de 2-thiazolyl-hydrazine et 2,46 g (30 mMoles) d'acétate de sodium et on chauffe pendant 10 minutes au reflux à ébullition.

Après concentration, on mélange le résidu avec 100 ml d'eau, on le rend alcalin à la phtaléine du phénol avec de la lessive de soude 2 N, on absorbe le produit précipité dans 100 ml de dichlorométhane, on lave la solution avec de l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche et on concentre. On dissout le résidu dans 100 ml de méthanol, puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique éthéré, on sépare par filtration le sel précipité et on le lave successivement avec du méthanol, de l'éther et de l'éther de pétrole. On obtient le 10-[2-[4-[2-(diéthyl-amino)éthyl]-1-pipérazinyl]éthyl]-9-acridanon-(2-thiazo-lyl ) hydrazone . 3 , 5 HC1 de 235° (déc.).

De manière analogue on obtient:

b) A partir de la 10-[ 2-[ 4-[ 2-(diéthylamino. ) éthyl J-l-pipérazinyl]-éthyl]-9-acridanone et du bromhydrate de 2-hydrazino-2-thiazoline, la 10-[2-[4-[2-(diéthylamino ) -éthyl]-1-pipérazinyl]-éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolidi-nylidèn)hydrazone de P^ 144-1460 (déc.).

Exemple 8

a) On agite un mélange de 4,94 g (16,8 mMoles) de 10-[2-(diéthylamino)éthyl]-9-acridanone, 300 ml de dichlorométhane et 2,85 ml (33,6 mMoles) de chlorure d'oxalyle pendant 20 minutes, on filtre les cristaux obtenus (chlorure de 9-chloro-10-[2-(diéthylamino)éthyl ]-acridinium) et on les lave avec de l'éther. On absorbe cette matière dans 100 ml de méthanol , on mélange avec 2,8 g (16,8 mMoles) de chlorhydrate de N-méthyl-N-(2-thiazolyl)hydrazine et 4,1 g (50 mMoles) d'acétate de sodium, on chauffe pendant 15 minutes au reflux à ébullition et on concentre. On rend le résidu alcalin

avec une solution de carbonate de sodium, puis on extrait avec du dichlorométhane, on lave l'extrait avec de l'eau, on sèche et on concentre. Par cristallisation du résidu-à partir de 1'isopropyléther on obtient la 10-[2-(diéthylamino)éthyl3-9-acridanon-méthyl( 2-thiazolyl)hydrazone de P^ 103-104°.

De manière analogue on obtient:

b) A partir de la 10-[2-(diéthylamino)éthyl]-9-acrida-none et de la N-méthyl-N-(2-thiazolin-2-yl)hydrazone, la 10-[2-(diéthylamino)éthyl]-9-acridanon-méthyl(2-thiazolin-2-yl)hydrazone de P^ 109-110°.

Exemple 9

On mélange une suspension, chauffée à ébullition au reflux, de 58,6 g (0,3 Mole) de 9-acridanone dans 200 ml de diméthylformamide, en plusieurs fois, avec au total 60 g (0,33 Mole) d'ester benzylique de l'acide éthylènecarbamique. Au bout de 53 h on laisse refroidir, on sépare par filtration le produit cristallin et on le lave successivement avec du diméthylformamide, de l'acétone et de l'éther. On mélange la liqueur-mère avec de l'eau, puis on sépare le produit précipité et on le lave comme ci-dessus. On cristallise la matière réunie à partir de 1'éthanol et on obtient l'ester benzylique de l'acide [2-(9-oxo-10(9H)-acridinyl)éthyl]-carbamique de Pf 224-226°.

On met en suspension 9,31 g (25 mMoles) de ce corps dans 100 ml de dichlorométhane. On mélange avec 4,5 ml (50 mMoles) de chlorure d'oxalyle, on agite pendant 1 h et on concentre la solution. On absorbe le résidu dans 400 ml d'. acétonitrile, on mélange avec 5,55 g (28 mMoles) de bromhydrate de 2-hydrazino-2-thiazoline et on chauffe pendant 24 h au reflux à ébullition. On filtre le mélange encore chaud, on lave

la matière obtenue successivement avec de 1'acétonitrile et de l'éther, on la mélange avec du chlorure de méthylène et de l'eau et on libère la base par addition d'une solution de carbonate de sodium. On purifie la base libre par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane et on la transforme en chlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique éthanolique. En ajoutant de l'éther à la solution obtenue, on obtient le dichlorhydrate du benzylester de l'acide [2 — C9—(2— thiazolidinylidènhydrazono)-10-acridanyl]-éthyl]-carbamique cristallin de Pf 167,7-170,8 (déc.).

On agite pendant 3 jours une suspension de 3,5 g (6,4 mMoles) du corps ci-dessus dans 300 ml d'acide acétique glacial avec 10 ml d'acide acétique glacial contenant de l'acide bromhydrique (et à environ 30%), puis on sépare le produit par filtration et on le lave avec de l'acide acétique glacial et de l'éther. On l'absorbe ensuite dans l'eau, on libère la base avec du carbonate de sodium et on absorbe cette base dans le chlorure de méthylène. On sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de sodium et on concentre. On dissout le résidu dans de 1'éthanol contenant de l'acide chlorhydrique et on cristallise le sel par addition d'éther. On obtient le dichlorhydrate de 10-(2-aminoéthyl)-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)-hydrazone de 226-231°.

Exemple 10

On met en suspension 2,25 g (6 mMoles) d'ester benzylique de l'acide [2-(9-oxo-10(9H)-acridinyl)éthyl]-carbamique dans, 20 ml de chlorure de méthylène et on mélange avec 1,05 ml (12 mMoles) de chlorure d'oxalyle. Au bout d'1 h on concentre la solution, puis on absorbe le résidu dans 200 ml d'acétonitrile, on le mélange

39

avec 1,09 g (7,2 mMoles) de chlorhydrate de 2-thiazolyl-hydrazine et on chauffe au reflux à ébullition pendant 1 h if. On laisse refroidir, on filtre les cristaux avec un entonnoir filtrant et on les lave avec de • 1'acétonitrile et de l'éther. On obtient le chlorhydrate de l'ester benzylique de l'acide [2-[9-(2-thiazolyl-hydrazono)-9-acridanyl]éthyljcarbamique de Pf 207-209° (déc.).

On mélange une suspension de 7,6 g (15 mMoles) de ce corps dans 450 ml d'acide acétique glacial avec 20 ml d'acide acétique glacial (à environ 30%) contenant de l'acide bromhydrique et on agite pendant 2 jours. On filtre le produit par succion et on le lave avec de 1 ' acide acétique glacial et de l'éther. Avec un échan-geur d'ions acide chlorhydrique on transforme le mélange de sels en chlorhydrate. On lyophilise la solution aqueuse, et on fait recristalliser de façon t

répétée à partir du méthanol/éther le résidu cristal-, lin. On obtient le dichlorhydrate de la 10-(2-amino-éthyl)-9-acridanon-2-thiazolyl-hydrazone de 204-214° (déc.).

Exemple 11

On mélange une suspension de 11,2 g (30 mMoles) d'ester benzylique de l'acide [2-(9-oxo-lO(9H)-acridi-nyl)éthyljcarbamique dans 100 ml d'acide acétique glacial avec 20 ml d'acide acétique glacial (à environ 30%) contenant de l'acide bromhydrique et on agite pendant 1 h. On sépare le produit par filtration et on le lave avec de l'acide acétique glacial et de l'éther. On obtient le bromhydrate de 10-(2-aminoéthy1)-9-acri-danone de P^ >250°. On précipite la base libre à partir d'une solution aqueuse avec une solution de bicarbonate de sodium, on sépare par filtration et on lave avec de

l'eau et de l'acétone. Le chlorhydrate obtenu et analysé à partir de cela fond à plus de 250°.

On met en suspension 6,11 g (27 mMoles) de la base libre ci-dessus dans 100 ml de pyridine, puis on mélange avec 2,33 ml (30 mMoles) de suifochlorure de méthane. Lorsqu'on chauffe il apparaît une solution claire à laquelle on ajoute au bout de 3 h 700 ml d'eau. Peu à peu il se forme des cristaux. On concentre à 300 ml, on y ajoute 500 ml d'eau et on concentre à nouveau à 300 ml sous vide. On sépare le produit par filtration, on le lave avec de l'eau et on recristallise à partir de 1'éthanol. On obtient le N-[2-(9-oxo-10-acridanyl)-éthyl]méthanesulfonamide de P^ 226-227°.

On met en suspension 950 mg (3 mMoles) de cette substance dans 10 ml de chlorure de méthylène, et l'on mélange avec 0,8 ml (9 mMoles) de chlorure d'oxalyle. Au bout d'1 h on concentre. On absorbe le résidu dans 100 ml d'acétonitrile et on mélange avec . 713 mg (3,6 mMoles) de bromhydrate de 2-hydrazino-2-thiazoline. Au bout de 20 minutes au reflux on sépare le produit par filtration, on le lave avec de l'éther et onle dissout dans 150 ml de chlorure de méthylène/ méthanol (97:3). On le rend alcalin avec une solution de bicarbonate de sodium, on extrait avec du chlorure de méthylène, on s.èche sur sulfate de sodium et on concentre. Après cristallisation à partir du chlorure de méthylène/méthanol/éther de pétrole on obtient le N-[2-C 9-(2-thiazolin-2-yl)hydrazono]-10-acridanyl]-éthyljméthanesulfonamide de Pf 206-207° (déc.).

Exemple 12

a) On mélange pendant 10 minutes une suspension de

1,44 g (60 mMoles) d'hydrure de sodium dans 100 ml de diméthylformamide avec 9,75 g (50 mMoles) de 9-

acridanone et on maintient pendant 2 h à 50°. A 120° on ajoute alors 9,5 g (53 mMoles) de chlorure de 4,4-diéthoxybuty.le. Au bout de 16 h on refroidit, on verse le mélange dans l'eau, on extrait avec du dichlorométhane, on sèche l'extrait sur sulfate de sodium et on concentre. On extrait le résidu avec de l'hexane et on cristallise 2 fois à partir de l'hexane. On obtient la 10-(4,4-diéthoxybutyl)-9-acridanone de Pf 73-74,5°.

On dissout 8,5 g (25 mMoles) de ce corps dans 20 ml de diéthylamine, puis on mélange avec 15 ml d'acide formique,on chauffe pendant 20 h à 100° , on refroidit, on ajoute de l'eau et de l'acide chlorhydrique dilué et on lave la solution aqueuse avec de l'éther. On mélange la solution aqueuse avec de la lessive de soude et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium et on concentre. On cristallise le résidu à partir de l'.hexane. On obtient la 10-[ 4-(diéthylamino ) butyl 3-9-acridanone de 66,5-68,7°. Le chlorhydrate a un Pf de 126,8-128,3°.

Dans une solution de 3,0 g (9,3 mMoles) de la base libre ci-dessus dans 200 ml de dichlorométhane on verse goutte à goutte à 0° pendant 3 minutes 2,4 ml (27,9 mMoles) de chlorure d'oxalyle. On agite pendant 1 h à la température ambiante, on concentre, on absorbe le résidu (chlorure de 9-chloro-10-[4-(diéthyl-amino)butyl]-acridinium) dans 300 ml d'acétonitrile, on mélange avec 1,57 g (10,2 mMol) de chlorhydrate de 2-hydrazino-2-thiazoline, on chauffe au reflux à ébullition pendant h h, on agite encore pendant 1 h if à la température ambiante et on refroidit à 0°. On sépare le produit par filtration, on le lave avec de 1'acétonitrile et de l'éther et on l'absorbe dans l'eau. On rend la solution alcaline avec du carbonate

de sodium, on extrait avec du chlorure de méthylène, on sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de sodium et on concentre. En cristallisant à partir du dichlorométhane/éther/éther de pétrole on obtient la 10-[4-(diéthylamino)butyl]-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn )hydrazone de 105,6-107,2°.

De manière analogue on obtient:

b) A partir de la 9-acridanone et du chlorure de 5,5-diéthoxypentyle, la 10-(5,5-diéthoxypentyl)-9-acridanone de P 82-83°, à partir de cela la 10-C5-(diéthylamino)-y pentylJ-9-acridanone de Pf 59-61,2° et à partir de cela la 10-C 5-(diéthylamino)pentylJ-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn )hydrazone de Pf 128,5-130,1°.

Exemple A

Préparation de comprimés de composition suivante:

mg/comprimé

Substance active 100

Lactose 100

Amidon de maïs 85

Povidone 10

Talc 3

Stéarate de magnésium 2

Poids d'ui comprimé 300 mg

On mélange la substance active avec le lactose et l'amidon de maïs, onl'humidifie avec une solution aqueuse de Povidone et on granule. On sèche le granulé a 40° et on tamise. On mélange avec le talc et le stéarate de magnésium et on comprime pour donner des comprimés .

On peut transformer en substances actives comme il est dit ci-déssus les composés de formule I suivants:

43

10— C 2—(4-méthyl-l-pipérazinyl)éthyl-9-acridanon-(2-thiazolyl)hydrazone,

10-[2-(4-méthyl-l-pipérazinyl)éthylj-9-acridanon- (2-thiazolidinylidèn)hydrazone, 5 10-[2-(4-acétyl-l-pipérazinyl)éthylJ-9-acrida non- (2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

10-[2-(diméthylamino)éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

10-[2-(diéthylamino)éthyl]-9-acridanon-(2-10 thiazolyl)-hydrazone,

10-[2-(1-pipéridinyl)éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolyl)-hydrazone,

10-(2-aminoéthyl)-9-acridanon-(2-thiazolyl )-hydrazone,

15 10-[2-(diméthylamino)éthyl]-9-acridanon-(2-

thiazolyl)-hydrazone,

10— £ 2—(4-acétyl-l-pipérazinyl)éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolyl)hydrazone,

10—[3 —(diméthylamino)propyl]-9-acridanon-(2-20 thiazolyl)-hydrazone,

10-C 2-(diéthylamino)éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

10—[2—{1-pyrrolidinyl)éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone et 25 10-[3-(diméthylamino)propyl]-9-acridanon-(2-

thiazolidinylidèn)hydrazone.

FV 4471/11

44

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de dérivés d'acridanone de formule générale

Ou la ligne pointillée représente une liaison faculta-

1 2

tive, R un hydrogène, un halogène ou un nitro, R un hydrogène ou un alcoyle inférieur, l'un des substituants 3 4,

R et R représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur et l'autre avec R une liaison supplémentaire, A représente un alcoylène inférieur, R^> représente un hétérocycle aromatique à 5 chaînons contenant de l'azote, éventuellement substitué par un alcoyle inférieur, un amino ou le groupe

-N:

le symbole

»( B ) -A1-R6 n

•R

ou

"O '

-Q

représente un hétérocycle saturé

à 5 ou 6 chaînons, éventuellement substitué par un alcoyle inférieur, qui peut encore contenir comme chaînon un atome d'oxygène ou de soufre ou le groupe ^NH ou^N( B)n~A^-R^ , B représente le groupe -CO- ,

-C00- ou -S0-- , n représente le nombre 0 ou 1,

1 ' 6

A représente un alcoylène inférieur, R représente un hydrogène, un amino, un alcoyle inférieur-amino ou

45

un di(alcoyle inférieur)amino et R représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur,

et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables,

caractérisé en ce que a) on cyclise un composé de formule générale

R41 f

I N X'

//-H

s o où l'un des substituants R3^" et R4"*" représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur et l'autre un 4 2

hydrogène, R représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, R"*^ représente un radical R^ selon la revendication 1, qui cependant ne contient pas de groupe amino basique primaire ou secondaire, et X'

12 5

représente un groupe sortant, et R , R et R ont la signification donnée dans la revendication 1,

ou b) on fait .réagir un composé de formule générale

46

VIII

où A et R^" ont la signification donnée dans la reven-

4 2 c 1

dication 1 et R et R ont la signification donnée ci-dessus,

avec un composé de formule générale

N

R2

IX

où X" représente un groupe sortant, et la ligne

2 '

pointillée et R ont la signification donnée dans la revendication 1, ou c) on fait réagir un composé de formule générale où Y® représente un anion et X un groupe sortant,

10 . et A et R"1" ont la signification donnée dans la reven-

51

dication 1 et R a la signification donnée ci-dessus, avec un composé de formule générale

47

H_N-,

N-N

XI

2 3 4

où la ligne pointillée, R, R , R et R ont la signification donnée dans la revendication 1, ou d) on sépare le groupe protecteur de N dans un composé de formule générale b-n-X j

XII

10

8 5

où R représente un radical R selon la revendication 1,

qui contient un groupe amino basique primaire ou secondaire bloqué par un groupe protecteur de N, et la

12 3 4 ligne pointillée, R, R , R , R et R ont la signification donnée dans la revendication 1, et e) si on le désire on transforme un composé de formule I obtenu en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.

15

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule I où le substituant R^" se trouve en position 1.

3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2,

48

caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule I où R^" représente un hydrogène.

4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule I où

2

5 R représente un hydrogène.

5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4,

caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule I

3 4

où l'un des substituants R et R représente un hydrogène et l'autre, avec R, une liaison supplémentaire.

10 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5,

caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule I où A représente un diméthylène ou un triméthylène.

7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule I

15 où R^ représente un amino, un 1-pyrrolidinyle, un 1-

pipéridinyle, un 1-morpholinyle, un 1-pipérazinyle ou le

7 1 61 groupe -NR -A -R ou

-N^ ^N- ( B"'" ^-A^-R^ , A1 représente un alcoylène inférieur, B^" le groupe -CO-, n le nombre 0 ou 1,

61 s 7

20 R représente un hydrogène et R représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur.

8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule I où R^ représente un amino, un diméthylamino, un diéthylamino, un 1-pyrro-

25 lidinyle, un 1-pipéridinyle, un 4-méthyl-l-pipérazinyle ou un 4-acétyl-l-pipérazinyle.

49

9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 10—[2-(4-(méthyl-1-pipérazinyl)éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolyl)hydrazone.

10. Procédé selon la revendication 1, cTaractérisé en 5 ce qu'on prépare la 10-[2-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-

éthyl 3-9-acridanon- ( 2-thiazolydinyl'idèn )hydrazone . ■

. 11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 10—[2—(4-acétyl-l-pipérazinyl)éthyl3-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone.

10 12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 10-[2-(diméthylamino)éthyl]-9-acridanon- ( 2-thiazolidinylidèn)hydrazone.

13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 10-[2-(diéthylamino)éthyl3-9-acrida-15 non-(2-thiazolyl)hydrazone.

14. Procédé selon la revendication!,caractérisé en ce qu'on prépare la 10-[2-(1-pipéridinyl)éthyl3-9-acridanon- (2-thiazolyl)hydrazone.

15. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en 20 ce qu'on prépare la 10-(2-aminoéthyl)-9-acridanon-(2-

thiazolyl)-hydrazone.

16. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 10-[2-(diméthylamino)éthyl3-9-acridanon-(2-thiazolyl)hydrazone.

25 17. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 10-[2-(4-acétyl-l-pipérazinyl)éthyl3-9-acridanon-(2-thiazolyl)hydrazone.

50

18. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le 10-[3-(diméthylamino)propyl3-9-acridanon- (2-thiazolyl)hydrazone.

19. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en 5 ce qu'on prépare la 10-[2-(diéthylamino)éthyl3-9-

acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone .

• 20. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 10-[2-(1-pyrrolidinyl)éthyl3-9-acridanon- (2-thiazolidinylidèn)hydrazone.

10 21. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 10-C3-(diémthylamino)propyl3-9-acridanon- (2-thiazolidinylidèn)hydrazone.

22. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare 15 la 10-C2-(4-propyl-l-pipérazinyl)éthyl3-9-

acridanon- (2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

la 10-C 2-(diméthylamino)propyl3-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

la 10-C2-(1-pipéridinyl)éthyl3-9-acridanon-(2-20 thiazolidinylidèn)hydrazone,

la 10-C 2-(2,6-diméthyl-l-pipéridinyl)éthyl3-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn Jhydrazone,

la 10-C 2-(4-morpholinyl)éthyl3-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn Jhydrazone, 25 la 10-C2-(4-éthoxycarbonyl-l-pipérazinyl)éthyl3-

9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

la 10-C 2-(4-pivaloyl-l-pipérazinyl)éthyl3-9-acridanon- (2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

la 10-L 2-C4-(méthylsulfonyl)-1-pipérazinyl3-30 éthyl3-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

la 10-[(l-méthyl-4-imidazolyl)méthyl3-9-acridanon- (2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

la 10-[2-[4-[2-(diméthylamino)acétyl3-1-pipérazinyl 3-éthyl]-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)-hydrazone,

la l-chloro-10-[2-(diéthylamino)éthyl3-9-acridanon- (2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

la 10—(2-aminoéthyl)-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn ) -hydrazone ,

la 10—[2—[(méthylsulfonyl)amino3éthyl3-9-acridanon- (2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

la 10-C 4-(diéthylamino)butyl3-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

la 10— £ 5—(diéthylamino)pentyl3-9-acridanon-(2-thiazolidinylidèn)hydrazone,

la 10-[2-(diéthylamino)éthyl3-9-acridanon-méthyl-(2-thiazolin-2-yl)hydrazone et la 10-[2-(diéthylamino)-éthyl-9-acridanon-( 3-méthyl-2-thiazolidinylidèn)hydrazone.

23. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 10-[2-(diéthylamino)éthyl3-9-acridanon-méthyl-(2-thiazolyl)hydrazone,

la 10—[2 —(4-morpholinyl)éthyl3-9-acridanon-(2-thiazolyl)hydrazone,

la 10-[2-(4-éthoxycarbonyl-l-pipérazinyl3éthyl-9-acridanon-(2-thiazolyl)hydrazone,

la 10—[2-(4-pivaloyl-l-pipérazinyl)éthyl3-9-acridanon- (2-thiazolyl)hydrazone,

la 10— C 2—[4—(méthylsulfonyl)-1-pipérazinyl3-éthyl3-9-acridanon-(2-thiazolyl)hydrazone,

la 10—[2—[4 — C2—(diéthylamino)éthyl3-1-pipera-zinyl3éthyl3-9-acridanon-(2-thiazolyl)hydrazone et la 10-[2-(4-propyl-l-pipérazinyl)éthyl3-9-acridanon- (2-thiazolyl)hydrazone.

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24. Procédé de préparation de médicaments que l'on peut utiliser en particulier pour combattre les schistosomiases, caractérisé en ce qu'on met sous une forme d'administration galénique un ou plusieurs composés de formule I définie dans la revendication 1 ou leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables et éventuellement un ou plusieurs autres corps thérapeutiquement intéressants.

25. Composés de formules II, III, IV, V, VI, VII et XII définies dans la revendication 1.

ORIGINAL

en -—..... pages contenant.— Renvois

Conseil en. Propriété Industrielle

26 b**, Boul. Princesse Charlotte MONTE-CARLO