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CN1392874A - 环脒化合物 - Google Patents

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CN1392874A
CN1392874A CN01800984A CN01800984A CN1392874A CN 1392874 A CN1392874 A CN 1392874A CN 01800984 A CN01800984 A CN 01800984A CN 01800984 A CN01800984 A CN 01800984A CN 1392874 A CN1392874 A CN 1392874A
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pyridyl
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chloro
imidazoline
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CN01800984A
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井本昌宏
岩浪辰也
赤羽美奈子
谷吉弘
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Asubio Pharma Co Ltd
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Suntory Ltd
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Abstract

本发明提供下式(I)的环脒化合物或其药学上可接受的盐，其中：A1和A2是氢原子、任选取代的烷基；任选取代的芳基；或任选取代的条环基；以及X是－C(R1，R2)－C(R3，R4)－、－C(R5)=C(R6)－、－C(R7，R8)－C(R9，R10)－C(R11，R12)－或者－C(R13，R14)－C(R15，R16)－NH－(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16是氢原子；卤原子；任选取代的烷基；任选取代的芳基；或任选取代的杂环基。这些化合物对α4β2烟碱性乙酰胆碱受体具有很好的亲和性，并能激活该受体，因而对大脑功能障碍具有预防或治疗作用。

Description

环脒化合物
技术领域
本发明涉及对烟碱性乙酰胆碱受体显示亲和性并能激活该受体的化合物。本发明化合物可用于预防或治疗神经变性性疾病如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病，痴呆如脑血管性痴呆，运动性共济失调如图雷特氏综合征，慢性脑梗塞阶段的神经官能症，神经和精神疾病如焦虑症和精神分裂症，以及由脑损伤引起的脑功能障碍。
背景技术
众所周知烟碱具有多种药理作用。这些作用包括，如，对中枢神经系统具有胆碱能神经激活作用，如促进乙酰胆碱释放[De sarno P.& Giacobini E.，J.Neurosci.Res.，22，194-200(1984)]，另外，对单胺能神经系统具有激活作用[Levin E.D.& Simon B.B.，Psychopharmacology，138，217-230(1998)]。
也有报导烟碱具有多种非常有用的改善脑功能的作用，如增加脑血流量和脑中葡萄糖的吸收率[Decker M.W.等，Life Sci.，56，545-570(1995)]。
还有报道烟碱能抑制β-肽的淀粉状蛋白形成，据认为它是阿尔茨海默氏病中神经细胞死亡的原因[Salomon A.R.等，Biochemistry，35，13568-13578(1996)]，并且烟碱对β-淀粉状蛋白(Aβ)诱发的神经细胞死亡具有细胞保护作用[Kihara T.等，Ann.Neurl.，42，156-163(1997)]。最近研究表明烟碱可能作为结肠炎的治疗药物[Sandborn W.J.等，Ann.Intern.Med，126，364(1997)]。
另一方面，了解到在阿尔茨海默氏病患者中，乙酰胆碱能神经元的退化发生改变，该神经元已知是负责认知力(如注意力、学习、记忆和识别)的重要神经系统之一，因此，大脑皮层和海马中的烟碱性乙酰胆碱受体显著降低[Nordberg A.等，J.Neurosci.Res.，31，103-111(1992)]。
据报道存在这种可能，即通过烟碱性乙酰胆碱受体的激动剂或调节剂激活烟碱性乙酰胆碱受体，恢复乙酰胆碱神经系统的功能来治疗阿尔茨海默氏病[Newhouse P.A.等，Psychopharmacology，95，171-175(1988)]。
烟碱性乙酰胆碱受体属于由5个亚单位组成的离子通道神经递质受体。即，激动剂(如乙酰胆碱、烟碱等)与受体结合以便激活并打开其通道，因此引起细胞外阳离子(如钠离子)的内向通量而兴奋细胞[Galzi J.L.& Changeux J.P.，Neuropharmacology，34，563-582(1995)]。以上提到的激动剂如乙酰胆碱、烟碱等通过与称之为激动剂结合部位的α亚单位中存在的特定部位结合而呈现作用。
另一方面，已知可通过加强乙酰胆碱的作用激活细胞的化合物(如加兰他敏等)对烟碱性乙酰胆碱受体无直接的激动剂作用。这些化合物通过与激动剂结合部位明显不同的变构部位呈现作用[Schrattenholz A.等，Mol.Pharmacol.，49，1-6(1996)]。
以上提出的能间接激活烟碱性乙酰胆碱受体的化合物被称为调节剂，期望其作为有实效的药物用于治疗各种神经性疾病[Lin N.-H &Meyer MD.，Exp.Opin.Thr.Patents，8，991-1015(1998)]。
在本说明书的这些定义中使用该术语“激动剂”和“调节剂”。
现认为烟碱性乙酰胆碱受体不仅参与阿尔茨海默氏病，还参与神经变性性疾病如帕金森氏病以及多种神经官能症和精神病，如痴呆、焦虑症、精神分裂症等[Barrantes F.J.，The Nicotic AcetylcholineReceptor，Barrantes F.J.编辑，Springer，1997，175-212页；Lena C.&Changeux J.-P.，J.Physiol.(Paris)，92，63-74(1998)]。
尤其是，由于了解到脑梗塞引起的脑血管性痴呆的患者脑血流量降低[Takagi Shigeharu，Gendai Iryo，28，1157-1160(1996)；TachibanaH.等，J.Gerontol.，39，415-423(1984)]，所以将烟碱性乙酰胆碱受体的激动剂或具有增加脑血流量作用的调节剂应用于治疗领域内的药物中，似乎成为可能。另外，最近研究表明：烟碱性乙酰胆碱受体的激动剂及其调节剂呈现出镇痛活性[Bannon A.W.等，Science，279，77-81(1998)]。
烟碱本身确实可作为烟碱性乙酰胆碱受体的激动剂发挥作用。例如，给阿尔茨海默氏病患者服用烟碱后，可观察到其注意力或短期记忆的恢复，并且其病症得到改善[Newhouse P.A.等，Drugs & Aging，11，206-228(1997)]。尽管如此，烟碱还具有缺点，如众所周知的成瘾性以及生物利用度低和对心血管系统具有严重的副作用。
因此，一直强烈期望开发作为药物的烟碱性乙酰胆碱受体激动剂或调节剂代替烟碱，该药物无成瘾性、具有较高的生物利用度并对心血管系统具有较低的副作用[Maelicke A.& Albuquerque E.X.，Drug Discovery Today，1，53-59(1996)；Holladay M.W.等，J.Med.Chem.，40，4169-4194(1997)]。
烟碱性乙酰胆碱受体存在几种已知的亚型[Shacka J.J.&Robinson S.E.T.，Med.Chem.Res.，1996，444-464]，主要的α4β2亚型受体存在于中枢神经系统中。另外，在运动神经元的肌神经接点存在α1β1γδ(或α1β1εδ)亚型受体，在自主神经系统和肾上腺的神经节中存在α3β4亚型受体。
现认为胆碱能神经系统的激活和脑血流量增加的作用通过中枢神经系统中的α4β2亚型受体而发生，以上提到的烟碱对心血管系统的作用是通过影响存在于外周神经系统中的受体亚型而诱发的。
因此，开发出对α1β1γδ亚型和α3β4亚型受体均无亲和性，但能选择性影响α4β2亚型受体的化合物，即无副作用的药物，可能特别有用。
在这些情况下，一直存在许多开发作为实用药物的中枢神经系统的烟碱性乙酰胆碱受体的选择性激动剂或调节剂的提议。它们包括，例如，化合物如ABT-418[Arneric S.P.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，270，310-318(1994)；Decker M.W.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，270，319-328(1994)]、ABT-089[Sullivan J.P.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，283，235-246(1997)；Decker M.W.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，283，247-258(1997)]、GTS-21[Arendash G.W.等，Brain Res.，674，252-259(1995)；Briggs CA.等，Pharmacol.Biochem.Behav.，57，231-241(1 997)]、RJR-2403[BencherifM.等，J.Pharmacol.Exp.Ther，279，1413-1421(1996)；Lippiello P.M.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，279，1422-1429(1996)]、SIB-1508Y[Cosford N.D.P.等，J.Med.Chem.，39，3235-3237(1996)；Lloyd.G.K.等，Life Sci.，62，1601-1606(1995)]、SIB-1553A[Lloyd.GK.等，Life Sci.，62，1601-1606(1995)]等。
在欧洲专利公布号EP679397-A2中，提出用作预防和治疗脑功能障碍的药物的下式代表的取代胺衍生物。
Figure A0180098400091
其中，
R代表氢、任选取代的酰基、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基
 或杂芳基烷基；
A代表氢、酰基、烷基或芳基系列的单官能团或者代表与Z基
 团连接的双官能团；
E代表吸电子基团；
X代表-CH＝或＝N-，该-CH＝可能与代替H的Z连接；
Z代表烷基、-O-R、-S-R或-NR2系列的单官能团或者代表与A
 或X连接的双官能团。
但是，该专利说明书中公开的化合物的结构与本专利申请中公开的化合物的结构明显不同，在以上提到的专利说明书中，没有说明这些化合物能选择性激活α4β2烟碱性乙酰胆碱受体。
另一方面，证实杀虫剂“吡虫啉”可作为PCl2细胞的烟碱性乙酰胆碱受体的部分激动剂，在电生理上发挥作用[Nagata K.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，285，731-738(1998)]，并且吡虫啉本身或其代谢物及类似物对小鼠大脑中的烟碱性乙酰胆碱受体具有亲和性[LeeChao S.&Casida E.，Pestic.Biochem.Physiol.，58，77-88(1997)；Tomizawa T.& Casida J.E.，J.Pharmacol.，127，115-122(1999)；Latli B.等，J.Med.Chem.，42，2227-2234(1999)]，但是，没有报导吡虫啉衍生物可选择性激活α4β2烟碱性乙酰胆碱受体。另外，吡虫啉本身或其代谢物及类似物的结构与本专利申请公开的化合物的结构明显不同。
日本公开特许公报平10-226684公开下式代表的[N-(吡啶基甲基)杂环]亚基胺化合物、其药学上可接受的盐和前药。
其中，
A代表-CH(R)-；
R3代表氢原子或任选取代的C1-C6烷基；和
B代表下式的基团：
Figure A0180098400102
公开这些化合物对烟碱性受体具有很弱的亲和性；但是，尚未介绍这些化合物对中枢神经系统的α4β2烟碱性乙酰胆碱受体具有选择性的激活作用，并可作为烟碱性乙酰胆碱受体的激活剂或调节剂。另外，这些化合物的结构与本发明公开的化合物的结构明显不同。
如上指出，一直试图开发出能通过口服给药，选择性激活中枢神经系统的α4β2烟碱性乙酰胆碱受体的激活剂或调节剂，但尚未有满意的结果。
本发明的公开
因此，本发明提供治疗可通过激活烟碱性乙酰胆碱受体预防或治愈的疾病的治疗剂或预防剂，其对中枢神经系统的α4β2烟碱性乙酰胆碱受体具有选择性结合的能力，并对心血管系统无不合需要的副作用，如升高血压或心动过速。
更准确地说，本发明提供预防或治疗各种疾病的药物，这些疾病可通过激活烟碱性乙酰胆碱受体而被预防或治愈，如痴呆、老年性痴呆、早老性痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑血管性痴呆、与AIDS相关的痴呆、唐氏综合征中的痴呆、图雷特氏综合征、慢性脑梗塞阶段的神经官能症、脑损伤引起的脑功能障碍、焦虑症、精神分裂症、抑郁症、亨廷顿舞蹈病、疼痛等。
通过对能选择性与中枢神经系统的α4β2烟碱性乙酰胆碱受体结合的化合物的广泛调查研究，本发明者发现以下提到的式(I)代表的化合物及其药学上可接受的盐对中枢神经系统的烟碱性乙酰胆碱受体具有高度的亲和性，并能作为激活剂或调节剂激活该受体。
因此，本发明一方面提供下式(I)代表的环脒化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A0180098400111
其中：
A1和A2是氢原子、任选取代的烷基；任选取代的芳基；或任选取代的杂环基；以及
X是-C(R1，R2)-C(R3，R4)-、-C(R2)＝C(R6)-、-C(R7，R8)-C(R9，R10)-C(R11，R12)-或者-C(R13，R14)-C(R15，R16)-NH-(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16是氢原子；卤原子；任选取代的烷基；任选取代的芳基；或任选取代的杂环基。
本发明的另一方面提供α4β2烟碱性乙酰胆碱受体的激活剂，其含有作为活性组分的式(I)环脒化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的又一方面提供式(I)环脒化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防脑循环疾病、神经变性性疾病等的用途。
实施本发明的最佳方式
药学上可接受的盐的实例包括无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等，以及有机酸盐，如富马酸盐、马来酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
式(I)化合物中“A1”和“A2”代表的基团是氢原子、任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基，该任选取代的烷基的优选实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等。
取代的烷基的适当取代基可包括任选取代的芳基或任选取代的杂环基，因此，该取代的烷基的实例包括苄基、(2-吡啶基)甲基、(3-吡啶基)甲基、(2-氯-3-吡啶基)甲基、(6-氯-3-吡啶基)甲基、(6-氟-3-吡啶基)甲基、(5-溴-3-吡啶基)甲基、(2，6-二氯-3-吡啶基)甲基、(5，6-二氯-3-吡啶基)甲基、(2，6-二氯-3-吡啶基)甲基、(6-甲基-3-吡啶基)甲基、(6-乙氧基-3-吡啶基)甲基、(5-嘧啶基)甲基、(3-喹啉基)甲基、(3-呋喃基)甲基、(四氢-3-呋喃基)甲基、(3-噻吩基)甲基、(3，5-二甲基异噁唑基)甲基、1-(6-氯-3-吡啶基)乙基、2-(6-氯-3-吡啶基)乙基等。
“A1”和“A2”代表的所述任选取代的芳基的优选芳基实例可包括苯基、萘基等。取代芳基的适当取代基可包括C1-C4低级烷基、羟基、氨基、卤原子等，因此，该取代的芳基的实例包括甲基苯基、羟基苯基、氨基苯基、氯苯基、二氯苯基等。
“A1”和“A2”代表的术语“杂环基”可以是含有相同或不同的1-3个杂原子如硫、氮、氧原子的5或6元杂环基或稠合的杂环基，实例包括噻吩、呋喃、吡喃、吡咯、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、喹啉、异喹啉、吲哚、氮杂吲哚、四氢嘧啶等。
取代的杂环基的适当取代基可包括C1-C4低级烷基、卤原子等，因此，该取代的杂环基的实例可以是2-甲基吡啶、6-甲基吡啶、2-氯吡啶、2-氟吡啶、2-溴吡啶、3-溴吡啶、2、3-二氯吡啶、2-氯嘧啶、2-氯噻唑、3，5-二甲基异噁唑等。
“X”代表的基团是下列键的部分：
其中，R1至R16是氢原子；卤原子；任选取代的烷基；任选取代的芳基；或任选取代的杂环基。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16代表的术语“卤原子”可包括氟、氯、溴和碘。
术语“任选取代的烷基”可包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等。
取代的烷基的适当取代基可包括任选取代的芳基或任选取代的杂环基，因此，该取代的烷基的实例包括苄基、(2-吡啶基)甲基、(3-吡啶基)甲基、(2-氯-3-吡啶基)甲基、(6-氯-3-吡啶基)甲基、(6-氟-3-吡啶基)甲基、(5-溴-3-吡啶基)甲基、(2，6-二氯-3-吡啶基)甲基、(5，6-二氯-3-吡啶基)甲基、(2，6-二氯-3-吡啶基)甲基、(6-甲基-3-吡啶基)甲基、(6-乙氧基-3-吡啶基)甲基、(5-嘧啶基)甲基、(3-喹啉基)甲基、(3-呋喃基)甲基、(四氢-3-呋喃基)甲基、(3-噻吩基)甲基、(3，5-二甲基异噁唑基)甲基、1-(6-氯-3-吡啶基)乙基、2-(6-氯-3-吡啶基)乙基等。
R1至R16的术语“任选取代的芳基”可以是未取代的苯基或者被卤原子或C1-C4低级烷基(如甲基、乙基等)取代的苯基，因此，取代的苯基的实例可包括甲基苯基、氯苯基、二氯苯基等。
R1至R16的术语“杂环基”可以是含有相同或不同的1-3个杂原子如硫、氮、氧原子的5或6元杂环基，实例包括噻吩、呋喃、吡喃、吡咯、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、喹啉、异喹啉、四氢嘧啶等。
取代的杂环基的适当取代基可包括C1-C4低级烷基、卤原子等，因此，该取代的杂环基的实例可以是2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2-氯吡啶、2-氟吡啶、2-溴吡啶、3-溴吡啶、2，3-氯吡啶、4-氯嘧啶、2-氯噻唑、3-甲基异噁唑等。
下列为式(I)环脒化合物的实例。化合物1：2-(6-氯-3-吡啶基)-2-咪唑啉；化合物2：2-(6-氯-3-吡啶基)-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物3：2-(6-氯-3-吡啶基)-1-甲基-2-咪唑啉；化合物4：2-(6-氯-3-吡啶基)-1-甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物5：1-(6-氯-3-吡啶基)甲基咪唑；化合物6：2-(6-氯-3-吡啶基)咪唑；化合物7：2-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-咪唑啉；化合物8：2-(6-氯-3-吡啶基)甲基1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物9：2-(6-氯-3-吡啶基)甲基-1-甲基-2-咪唑啉；化合物10：2-(6-氯-3-吡啶基)甲基-1-甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物11：1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-甲基-2-咪唑啉；化合物12：1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-4，4-二甲基-2-咪唑啉；化合物13：2-(四氢呋喃-3-基)-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物14：2-(四氢呋喃-3-基)-2-咪唑啉；化合物15：2-(四氢呋喃-3-基)甲基1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物16：2-(5-溴-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物17：2-(5-溴-3-吡啶基)甲基-2-咪唑啉；化合物18：2-(3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物19：2-(3-吡啶基)甲基-2-咪唑啉；化合物20：2-(3-氨基苯基)-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物21：2-(3-喹啉基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物22：2-(2-氯-5-噻唑基)-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物23：2-(3-喹啉基)甲基-2-咪唑啉；化合物24：2-(2-氯-5-噻唑基)-2-咪唑啉；化合物25：2-(3-喹啉基)-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物26：2-(3-呋喃基)甲基-2-咪唑啉；化合物27：1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物28：2-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物29：2-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲基-2-咪唑啉；化合物30：2-(3-噻吩基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物31：2-(3-噻吩基)甲基-2-咪唑啉；化合物32：2-甲基-5-(3-吡啶基)-2-咪唑啉；化合物33：5-(3-吡啶基)-2-咪唑啉；化合物34：1，2-双[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物35：1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-(3-吡啶基)-2-咪唑啉；化合物36：2-(5，6-二氯-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物37：2-(6-氯-3-吡啶基)甲基-5-苯基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物38：2-(4-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物39：2-(2-氯-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物40：2-(2，6-二氯-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物41：2-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物42：2-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-咪唑啉；化合物43：2-(6-甲基-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物44：1，2-双[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-咪唑啉；化合物45：2-(6-甲基-3-吡啶基)甲基-2-咪唑啉；化合物46：2-(6-乙氧基-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物47：2-(6-乙氧基-3-吡啶基)甲基-2-咪唑啉；化合物48：2-(6-氟-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物49：2-(5，6-氯-3-吡啶基)甲基-2-咪唑啉；化合物50：2-(6-氯-3-吡啶基)甲基-5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物51：2-(2-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物52：1-(5，6-二氯-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物53：2-(5，6-二氯-3-吡啶基)甲基-1-甲基-2-咪唑啉；化合物54：2-(6-氯-3-吡啶基)甲基4-甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物55：1-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物56：1-(3-哒嗪基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物57：1-(6-甲基-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物58：1-(3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物59：3-(6-氯-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢-1，2，4-三嗪；化合物60：2-[1-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物61：1-(2-氯-5-噻唑基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物62：1-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-甲基-2-咪唑啉；化合物63：1-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-4，4-二甲基-2-咪唑啉；化合物64：2-(2-氯-5-噻唑基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物65：2-(2-氯-5-噻唑基)甲基-2-咪唑啉；化合物66：2-(5-嘧啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物67：2-(5-嘧啶基)甲基-2-咪唑啉；化合物68：2-(5-甲基-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶。
本发明式(I)代表的环脒化合物可以根据各种不同的合成方法例如按照方法1-3制备。
在下列反应流程中，基团A1、A2和X具有以上提到的相同意义。方法1：
根据以下反应流程，通过化合物(II)与化合物(III)的缩合反应，可得到本发明的化合物(I)。其中，“Y”是-COOQ1、-CONQ2Q3、-C(OQ4)3、-C(OQ5)＝NH或者-CN(其中Q1、Q2、Q3、Q4和Q2是C1-C4低级烷基)；即“A2-Y”代表的化合物(III)是羧酸衍生物，如酯、酰胺、原酸酯、亚氨醚或腈。
本反应中使用的化合物(II)和(III)可由市售提供或者可通过常用的方法，用已知化合物容易地制备。
用于制备化合物(I)的化合物(II)与化合物(III)的反应，一般可在无溶剂下或者在适当的溶剂如烃类溶剂、醇类溶剂和醚类溶剂或其混合物中，如果必要在酸、含有硫原子的试剂或铝试剂存在下，在室温至300℃温度范围内进行。酸的实例包括盐酸、对甲苯磺酸等，含硫试剂可包括硫、硫化氢、二硫化碳、五硫化磷等。
烃类溶剂的实例可包括芳族烃，如苯、甲苯等，或者脂族烃，如戊烷、己烷等。醇类溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇、乙二醇、二甘醇等。醚类溶剂的实例可包括乙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1，4-氧六环等。
反应中使用的铝试剂的实例可包括三甲基铝、三乙基铝、氯化二甲基铝、氯化二乙基铝、二氯化乙基铝等。方法2：
根据以下反应流程，通过化合物(IV)与化合物(V)的反应，可得到本发明化合物(I)。
Figure A0180098400181
其中，“Z”是促进与环脒化合物的氮原子反应的离去基团，如卤原子、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、酰氧基、取代的酰氧基等。
本反应中使用的化合物(IV)和(V)可由市售提供或者可通过常用的方法，用已知化合物容易地制备。
用于制备化合物(I)的化合物(IV)与化合物(V)反应，一般可在适当的溶剂如醇类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂、酰胺类溶剂、烃类溶剂和醚类溶剂或其混合物中，如果必要在有机碱或无机碱存在下，在温度-20℃至所使用溶剂的回流温度的温度范围内进行。
醇类溶剂的实例包括甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇等。酮类溶剂可包括丙酮、甲基乙基酮等。腈类溶剂可包括乙腈、丙腈等，酯类溶剂可以是乙酸乙酯。酰胺类溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺等。烃类溶剂可包括芳族烃，如苯、甲苯等，或者脂族烃，如戊烷、己烷等。醚类溶剂的实例可包括乙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环等。
反应中使用的有机碱的实例可以包括三乙胺、可力丁、二甲基吡啶、叔丁醇钾、氨化钠、二异丙基氨化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨化钾等，无机碱可包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化锂等。方法3：
根据以下反应流程，通过将化合物(VI)脱水环合，由化合物(VI)可得到化合物(I)。
本反应中使用的化合物(VI)可根据本领域已知的方法制备。
该反应一般可在无溶剂下或者在适当的溶剂如烃类溶剂、卤代烃类溶剂和醚类溶剂或其混合物中，如果必要在脱水剂存在下，在-50℃至200℃的温度范围内，优选在室温至120℃下进行。
烃类溶剂的实例可包括芳族烃，如苯、甲苯等，或者脂族烃，如戊烷、己烷等。卤代烃类溶剂的实例可包括二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等。醚类溶剂可包括乙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环等。脱水剂的实例包括亚硫酰氯、硫酰氯、三氯氧化磷、三氯化磷、五氯化磷、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、光气、偶氮二羧酸二乙酯、二环己基碳化二亚胺等。
如果必要，可用以上提到的各种有机或无机酸，将所得到的本发明的式(I)化合物转化为药学上可接受的盐。另外，还可通过常用的方法，如重结晶、柱层析等，将本发明化合物(I)纯化。
当本发明式(I)化合物存在异构体形式时，可通过常用方法，将各异构体彼此分离。因此，可以理解，本发明化合物中应包括各异构体本身以及异构体的混合物。
本发明式(I)化合物选择性与中枢神经系统中的烟碱性乙酰胆碱受体结合，并能作为激动剂或调节剂激活该受体。因此，这些化合物可用作药物，预防或治疗各种疾病，如痴呆、老年性痴呆、早老性痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑血管性痴呆、与AIDS相关的痴呆、唐氏综合征中的痴呆、图雷特氏综合征、慢性脑梗塞阶段的神经官能症、脑损伤引起的脑功能障碍、焦虑症、精神分裂症、抑郁症、亨廷顿舞蹈病、疼痛等。
本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以以口服或非肠道制剂形式给药。用于口服给药的制剂可包括，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粉末剂、糖浆剂等；非肠道给药的制剂可包括，如采用注射用蒸馏水或其它药学上可接受的溶液的注射溶液剂或混悬剂、经皮应用的贴剂、鼻腔给药的喷雾剂、储存剂等。
可根据药用制剂领域技术人员熟悉的常用方法，通过与药学上可接受的载体、赋形剂、甜味剂、稳定剂等混合，来制备这些制剂。
药学上可接受的载体或赋形剂的实例包括聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、环糊精、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、聚乙烯醇、二氧化硅、乳糖、结晶纤维素、糖、淀粉、磷酸钙、植物油、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠、水、乙醇、甘油、甘露醇、糖浆等。
注射溶液可以是含有葡萄糖等的等渗溶液，并且这些溶液还可包含适当的加溶剂如聚乙二醇等、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、抗氧剂等。
可将这些制剂给予人体及其它哺乳动物，优选的给药途径可包括口服途径、经皮途径、鼻腔途径、直肠途径、局部途径等。
给药的剂量可随患者的年龄、体重、症状、给药的途径等，在很大范围内变化，成人患者口服给药常推荐的日剂量为每kg体重约0.001-1,000mg的范围，优选每kg体重0.01-100mg，更优选每kg体重0.1-10mg。
非肠道给药，如静脉注射情况下，常推荐的日剂量为每kg体重约0.00001-10mg的范围，优选每kg体重0.0001-1mg，更优选每kg体重0.001-0.1mg，每日给药一次或三次。
评估该化合物与烟碱性乙酰胆碱受体结合的能力的方法根据受体亚型不同而不同。化合物对α4β2烟碱性乙酰胆碱受体结合的能力，可用从大鼠完全的匀化大脑中得到的脑膜测定，并测定该化合物对[3H]-野靛碱与该脑膜结合的抑制率。另外，化合物对α1β1γδ烟碱性乙酰胆碱受体结合的能力，可用匀化的大鼠肌肉测定，并测定该化合物对[3H]-α-银环蛇毒素与该肌肉匀浆结合的抑制率。
人体烟碱性乙酰胆碱受体的α4β2亚型的激动剂作用，可通过采用在有爪蟾蜍(Xenopus laevis)卵母细胞中制备的人体烟碱性乙酰胆碱受体测定，即用来自对应的人体烟碱性乙酰胆碱受体的α4和β2亚单位的克隆cDNA的cRNA注射，然后根据膜电位吸持法，通过将试验化合物加入到灌注溶液中，测定电响应表达。实施例：
通过下列实施例，更详细地说明本发明。实施例1：通过方法1合成2-(6-氯-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶[化 合物8]
室温、氩气氛下，向搅拌的20m1的甲苯溶液中，加入3.75ml的1M三甲基铝/己烷溶液和315μl(3.77mmol)三亚甲基二胺，再向该混合液中加入500mg(2.5mmol)的(6-氯-3-吡啶基)乙酸乙酯的甲苯溶液。在100℃回流下，将混合液搅拌22小时。将反应混合液冷却至室温后，加入5ml氯仿、5ml甲醇和1ml水。然后过滤移去沉淀的胶状物，用氯仿和甲醇(9∶1)混合液洗涤，减压浓缩滤液。得到的残留物经氨基丙基涂覆的硅胶(Chromatorex NH-型；Fuji Silysia ChemicalLtd.)柱层析(洗脱剂：二氯甲烷∶乙酸乙酯＝30∶1，然后二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)纯化，得到442mg(收率：84.4％)的晶体的2-(6-氯-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶。将该产物溶于甲醇中，向该溶液中加入245mg(2.11mmol)的富马酸，减压浓缩该混合液。将得到的油状残留物用乙腈处理，得到结晶。过滤收集该晶体，真空干燥得到643mg标题化合物8的富马酸盐。
根据实施例1中说明的相同方法，合成下列化合物。化合物1：2-(6-氯-3-吡啶基)-2-咪唑啉；化合物2：2-(6-氯-3-吡啶基)-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物3：2-(6-氯-3-吡啶基)-1-甲基-2-咪唑啉；化合物4：2-(6-氯-3-吡啶基)-1-甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物6：2-(6-氯-3-吡啶基)咪唑；化合物7：2-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-咪唑啉；化合物9：2-(6-氯-3-吡啶基)甲基-1-甲基-2-咪唑啉；化合物10：2-(6-氯-3-吡啶基)甲基-1-甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物13：2-(四氢呋喃-3-基)-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物14：2-(四氢呋喃-3-基)-2-咪唑啉；化合物15：2-(四氢呋喃-3-基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物16：2-(5-溴-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物17：2-(5-溴-3-吡啶基)甲基-2-咪唑啉；化合物18：2-(3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物19：2-(3-吡啶基)甲基-2-咪唑啉；化合物20：2-(3-氨基苯基)-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物21：2-(3-喹啉基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物22：2-(2-氯-5-噻唑基)-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物23：2-(3-喹啉基)甲基-2-咪唑啉；化合物24：2-(2-氯-5-噻唑基)-2-咪唑啉；化合物25：2-(3-喹啉基)-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物26：2-(3-呋喃基)甲基-2-咪唑啉；化合物28：2-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物29：2-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲基-2-咪唑啉；化合物30：2-(3-噻吩基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物31：2-(3-噻吩基)甲基-2-咪唑啉；化合物33：5-(3-吡啶基)-2-咪唑啉；化合物36：2-(5，6-氯-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物37：2-(6-氯-3-吡啶基)甲基-5-苯基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物38：2-(4-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物39：2-(2-氯-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物40：2-(2，6-二氯-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物41：2-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物42：2-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-咪唑啉；化合物43：2-(6-甲基-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物45：2-(6-甲基-3-吡啶基)甲基-2-咪唑啉；化合物46：2-(6-乙氧基-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物47：2-(6-乙氧基-3-吡啶基)甲基-2-咪唑啉；化合物48：2-(6-氟-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物49：2-(5，6-二氯-3-吡啶基)甲基-2-咪唑啉；化合物50：2-(6-氯-3-吡啶基)甲基-5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物51：2-(2-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物53：2-(5，6-二氯-3-吡啶基)甲基-1-甲基-2-咪唑啉；化合物54：2-(6-氯-3-吡啶基)甲基-4-甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物59：3-(6-氯-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢-1，2，4-三嗪；化合物60：2-[1-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物61：1-(2-氯-5-噻唑基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物62：1-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-甲基-2-咪唑啉；化合物63：1-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-4，4-二甲基-2-咪唑啉；化合物64：2-(2-氯-5-噻唑基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物65：2-(2-氯-5-噻唑基)甲基-2-咪唑啉；化合物66：2-(5-嘧啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物67：2-(5-嘧啶基)甲基-2-咪唑啉；化合物68：2-(5-甲基-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶。实施例2：通过方法2合成1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶[化 合物27]
向冰冷却的384mg(4.6mmol)的1，4，5，6-四氢嘧啶的5ml乙腈溶液中，加入619mg(3mmol)的5-溴甲基-2-氯吡啶，将混合液搅拌15分钟。减压除去溶剂后，向残留物中加入6ml 0.5N氢氧化钾的乙醇溶液。过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液。将得到的残留物溶于甲苯中，再次减压除去溶剂。将得到的残留物经氨基丙基涂覆的硅胶(Chromatorex NH-型；Fuji Silysia Chemical Ltd.)柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)纯化，得到221mg(收率：35.2％)的1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶，为无色油状物。将该产物溶于甲醇中，向该溶液中加入122mg(1.05mmol)的富马酸，减压浓缩该混合液。将得到的残留物用乙腈处理。过滤收集结晶，真空干燥，得到308mg标题化合物27的富马酸盐。
根据实施例2中说明的相同方法，合成下列化合物。化合物5：1-(6-氯-3-吡啶基)甲基咪唑；化合物10：2-(6-氯-3-吡啶基)甲基-1-甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物11：1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-甲基-2-咪唑啉；化合物34：1，2-双[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物35：1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-(3-吡啶基)-2-咪唑啉；化合物44：1，2-双[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-咪唑啉；化合物52：1-(5，6-二氯-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物55：1-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物56：1-(3-哒嗪基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物57：1-(6-甲基-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物58：1-(3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物61：1-(2-氯-5-噻唑基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；化合物62：1-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-甲基-2-咪唑啉；化合物63：1-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-4，4-二甲基-2-咪唑啉。实施例3：通过方法3合成2-甲基-5-(3-吡啶基)-2-咪唑啉[化合物32]
将269mg(1mmol)的N-[2-氨基-1-(3-吡啶基)乙基]乙酰胺的草酸盐溶于5ml三氯氧化磷中，搅拌下，将该混合液在100℃下加热1.5小时。将反应混合液冷却至室温后，减压除去三氯氧化磷。将得到的残留物用冰处理，加入1N氢氧化钠水溶液以便调节溶液的pH至7，然后减压浓缩混合液。将得到的残留物用乙醇处理，过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液。将得到的残留物经氨基丙基涂覆的硅胶(Chromatorex NH-型；Fuji Silysia Chemical Ltd.)柱色谱(洗脱剂：氯仿)纯化，得到22mg(收率：13.6％)的2-甲基-5-(3-吡啶基)-2-咪唑啉，为棕色油状物。将该产物溶于甲醇中，向该溶液中加入15mg(0.13mmol)的富马酸，减压浓缩混合液。将得到的油状残留物用叔丁醇和丙酮的混合液处理，得到结晶。过滤收集结晶，真空干燥，得到17mg标题化合物32的富马酸盐。
在下表1-14中，概括通过以上提到的实施例得到的化合物1-68的理化数据。
                               表1
                               表2
                               表3
Figure A0180098400281
                               表4
Figure A0180098400291
                                表5
Figure A0180098400301
                                表6
Figure A0180098400311
                               表7
Figure A0180098400321
                                表8
                                表9
Figure A0180098400341
                                表10
                               表11
Figure A0180098400361
                               表12
                               表13
                                表14
Figure A0180098400391
根据以下生物实验评估本发明化合物(I)的效用。生物实验1 对烟碱性乙酰胆碱受体α4β2亚型的结合测试
本发明化合物对烟碱性乙酰胆碱受体α4β2亚型的亲和力测试根据以下方法进行，该方法为Pabreza L.A.，Dhawan S.& Kellar K.J.，Mol.Pharm.，39，9-12(1990)和Anderson D.J.& Arneric S.P.，Eur.J.Pharm，253，261-267(1994)说明的改进方法。(1) 制备包含烟碱性乙酰胆碱受体α4β2亚型的大鼠脑膜
采用Charles River Japan提供的Fischer-344品系雄性大鼠(体重：200-240g；9周龄)。将大鼠置于室温23±1℃、湿度为55±5％的控制下的饲养器中1-4周。将大鼠(每饲养器3-4只大鼠)每日光照12小时(7：00-19：00)，自由进食和饮水。
按如下方法制备包含烟碱性乙酰胆碱受体α4β2亚型的大鼠脑膜。即，将大鼠断头处死后，立即分离大鼠大脑，用冰冷却的盐水溶液洗涤，然后用液氮在-80℃下冷冻，贮存备用。将冷冻的大脑融化，然后用匀浆器(HG30，Hitachi Kohki Ltd.)，将大脑在10体积冰冷却的缓中液(50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、2mM CaCl2；pH7.4；4℃)中匀化30秒钟，然后在4℃下，以1,000xG的速度，将该匀浆离心10分钟。分离产生的上清液，再用一半体积的上述前一种缓冲液将沉淀再次匀化，在同一条件下离心。在4℃下，以40,000xG的速度，将合并的上清液再离心20分钟。将沉淀在缓中溶液中混悬，用于对受体的结合测试。(2) 烟碱性乙酰胆碱受体α4β2亚型的结合实验
将含有400-600μg蛋白质的膜沉淀混悬液加入到含有试验化合物和[3H]-野靛碱(2nM)的试管中，终体积为200μl，在冰浴中孵育75分钟。采用Brandel多头细胞收集器，通过真空过滤，将样品分离至Whatman GF/B滤膜上，该滤膜在过滤样品之前用0.5％聚乙烯亚胺预漂洗。将滤膜用缓冲溶液快速洗涤(3×1ml)。在3ml clearsol I(NacalaiTesque Inc.)中，对滤膜计数。在10μM(-)-烟碱存在下孵育，进行非特异性结合的测定。
用Accufit竞争程序(Beckman Ltd.)进行实验结果的分析。生物实验2 对烟碱性乙酰胆碱受体α1β1γδ亚型的结合测试
本发明化合物对烟碱性乙酰胆碱受体α1β1γδ亚型的亲和力根据以下方法进行测定，该方法为Garcha H.S.，Thomas P.，Spivak C.E.，Wonnacott S.& Stolerman I.P.，Psychropharmacology，110，347-354(1993)说明的改进方法。(1) 制备含有烟碱性乙酰胆碱受体α1β1γδ亚型的大鼠骨骼肌
采用生物实验1中说明的基本相同的动物。
按如下方法进行烟碱性乙酰胆碱受体α1β1γδ亚型分离。即，将大鼠断头处死后，立即分离大鼠的后骨骼肌，用冰冷却的盐水溶液洗涤，然后用液氮在-80℃下冷冻，贮存备用。将冷冻的肌肉融化，然后用Waring混合器(Waring混合器34BL97；WARING PRODUCTSDIVISION DYNAMICS CORPORATION OF AMERICA)，将组织用缓冲液[2.5mM磷酸钠缓冲液(pH：7.2)、90mM NaCl、2mM KCl、1mMEDTA、2mM苄脒、0.1mM苄索氯铵、0.1mM PMSF、0.01％叠氮化钠]匀化(40％w/v)60秒钟。在4℃下，以20,000xG的速度，将该匀浆离心60分钟。分离上清液，将得到的沉淀加入到相同的缓冲液(1.5ml/g湿重)中，在同一条件下匀化。加入Triton X100(2％ w/v)，在4℃下，将混合液搅拌3小时。在4℃下以100,000xG的速度离心60分钟，得到作为上清液的大鼠肌肉提取物。在4℃下储存最长可达4周，用于对受体的结合测试。(2) 烟碱性乙酰胆碱受体α1β1γδ亚型的结合实验
按如下方法进行受体结合实验。即，将含有600-900μg蛋白质的大鼠肌肉提取物加入到含有试验化合物的试管中，在37℃下孵育15分钟。然后向该混合液中，加入1nM的[3H]-α-银环蛇毒素(α-Bgt)，再孵育2小时。采用Brandel多头细胞收集器，通过真空过滤，将样品分离至Whatman GF/B滤膜上，该滤膜在过滤样品之前用0.5％聚乙烯亚胺预漂洗。将滤膜用洗液(10mM KH2PO4、150mM NaCl，pH7.2，室温)快速漂洗(5×1ml)。在3ml clearsolI(Nacalai Tesque Inc.)中，对滤膜计数。在1μMα-Bgt存在下孵育，进行非特异性结合的测定。用含有0.25％BSA的缓冲溶液制备含有α-Bgt(标记/未标记)的溶液。在受体结合实验中，加入该缓冲液用于将BSA终浓度调节至0.05％。
根据生物实验1中说明的相同方法，进行实验结果的分析。
表15说明的是以(-)-烟碱为参考化合物，本发明化合物的受体结合研究结果。
                      表15：
    化合物编号          对受体的亲和力Ki
    α4β2     α1β1γδ*1
    2     13nM     (34％，6％)
    3     45nM     (34％，5％)
    4     67nM     (46％，16％)
    7     86nM     (80％，51％)
    8     29nM     395μM
    9     7.7nM     (43％，16％)
    10     11nM     (40％，17％)
    11     115nM     (74％，53％)
    12     268nM     (79％，42％)
    15     950nM     n.d.
    16     392nM     (63％，30％)
    18     86nM     (62％，18％)
    19     144nM     (69％，29％)
    22     429nM     (23％，-4％)
    25     338nM     (41％，7％)
    27     2nM     45μM
    32     580nM     (69％，53％)
    33     365nM     n.d.
    36     124nM     (81％，34％)
    43     167nM     (71％，28％)
    48     82nM     257μM
    49     211nM     773μM
    52     1.2nM     23μM
    53     10nM     83μM
    54     108nM     1739μM
    57     12nM     86μM
    58     6.9nM     32μM
    62     70nM     639μM
    64     8.1nM     23μM
    65     53nM     524μM
    66     90nM     841μM
    68     203nM     231μM
    烟碱     1.6nM     182μM
*1：括号内的值表示试验化合物分别在100μM和1,000μM浓度下
的对[3H]-α-Bgt结合的控制百分率。n.d.：未测定。生物实验3 对人体烟碱性乙酰胆碱受体α4β2亚型的激动剂活性
根据以下方法评估本发明化合物对人体烟碱性乙酰胆碱受体α4β2亚型的激动剂活性，该方法为Papke R.L.，Thinschmidt J.S.，MoultonB.A.，Meyer E.M.& Poirier A.，Br.J.Pharmaol.，120，429-438(1997)所述的改进方法(1) 人体烟碱性乙酰胆碱受体α4β2亚型的cRNA的制备
根据常用方法进行人体烟碱性乙酰胆碱受体(hnACh-R)α4cDNA和hnAC-Rβ2 cDNA的克隆，即通过合成对应于hnACh-Rα4cDNA和hnACh-Rβ2 cDNA序列的各DNA引物[Monteggia L.M等，Gene，155，189-193(1995)；和Anand R.，& Lindstrom J.，Nucl.Acids Res.，18，4272(1990)]，并通过聚合酶链反应(PCR)分别得到hnACh-Rα4cDNA和hnACh-Rβ2 cDNA。将得到的hnACh-Rα4 cDNA和hnACh-Rβ2 cDNA插入到具有SP6 RNA启动子的cRNA表达载体(pSP64 polyA)中，分别构成hnACh-Rα4/pSP64 polyA和hnACh-Rβ2/pSP64 polyA。通过限制酶(EcoRI)从表达载体中切割后，通过在帽类似物存在下影响SP6 RNA聚合酶进行转录，分别得到hnACh-Rα4 cRNA和hnACh-Rβ2 cRNA。(2) 人体α4β2亚型烟碱性乙酰胆碱受体在有爪蟾蜍卵母细胞中的表 达
卵母细胞从Kitanihonseibutsukyohzai Co.，Ltd.购买，其已经从有爪蟾蜍中去核，并在本实验中使用。
室温、温和搅拌下，在无钙改良Birth氏溶液(88mM NaCl、1mMKCl、2.4mM NaHCO3、0.82mM MgSO4、15mM HEPES，pH7.6)中，将该卵母细胞用胶原酶(Sigma I型；1mg/ml)处理90分钟，从该组织中洗去该酶。然后，用镊子将卵母细胞从卵泡中钳出，将分离的卵母细胞置于含有抗生素的改良Birth氏溶液(88mM NaCl、1mM KCl、24mM NaHCO3、0.82mM MgSO4、15mM HEPES，pH7.6，和用于孵育的含有青霉素和链霉素的0.1v/v％混合溶液；Sigma Co.)中。用自动注射器(NANOJECT；DRUMMOND SCIENTIFIC CO.)，将处理的卵母细胞与50nl调节的cRNAs(1.0mg/ml)一起注入，即每1个卵母细胞各50ng hnACh-Rα4 cRNA和hnACh-Rβ2 cRNA，在19℃下再孵育4-14日。在卵母细胞中，由注入的cRNAs的翻译组成异源5倍[(α4)2(β2)3]，并在细胞膜上构成离子通道受体。(3) 在人体α4β2亚型烟碱性乙酰胆碱受体上的激动剂活性
按如下进行通过膜电位吸持法(membrane potential holdingmethod)记录在人体α4β2亚型烟碱性乙酰胆碱受体上的响应。即，将卵母细胞置于总体积50μl的记录室内，以1ml/min的流速灌注含有阿托品(1μM)的Ringer氏溶液(115mM NaCl、2.5mM KCl、1.8mMCaCl2、10mM HEPES，pH7.3)。通过2膜电位吸持法(two electricmembranes potential holding method)(CEZ-1250；Nihon Kohden Co.)，将膜电位固定于-50mV。将试验化合物加入到灌注溶液中，记录诱发的内部电流的峰强度。为将试验化合物的响应标准化，在应用试验化合物之前和之后，记录乙酰胆碱(Ach)的响应。一般在刚分离的卵母细胞中，可观测到内在毒蝇碱性乙酰胆碱受体的响应，它是通过刺激受体而增加细胞内钙浓度，从而激活依赖于钙的氯离子通道引起的内部电流。但是，当用胶原酶处理或者加入1μM阿托品时，该响应完全消失。另外，在用胶原酶处理后，未注入cRNAs的卵母细胞没有对通过Ach的响应。因此，在注入hnACh-Rα4 cRNA和hnACh-Rβ2 cRNA的卵母细胞中观测到的响应，即通过刺激受体而流入细胞内钠离子所诱发的内部电流，是刚观测的人体α4β2亚型烟碱性乙酰胆碱受体的向应。
表16显示的是以(-)-烟碱为参考化合物，本发明化合物的激动剂活性实验的结果。表16：
  化合物编号   激动剂活性(ED50)*1
    2     3.4μM
    3     43.8μM
    22     (13.2％)
    27     (18.0％)
    45     (12.0％)
    57     (9.1％)
    58     (27.9％)
    62     (9.6％)
    烟碱     11.4μM
*1：这些数据是与10μM乙酰胆碱反应(100％)对比，计算出的结果。
括号内的值表示100μM试验化合物响应的控制百分率。
以下为本发明化合物(I)或其药学上可接受的盐的制剂实施例。制剂实施例1(片剂)：化合物2(富马酸盐)                       25g乳糖                                    130g结晶纤维素                              20g玉米淀粉                                20g3％羟丙甲基纤维素水溶液                 100ml硬脂酸镁                                2g
将化合物2的富马酸盐、乳糖、结晶纤维素和玉米淀粉通过60目筛筛选，搅匀，加入到捏合机中。向该均匀混合物中，加入3％羟丙甲基纤维素水溶液，再搅拌混合物。将产物通过16目筛制粒，在50℃下空气中干燥，再通过16目筛整粒。向颗粒中加入硬脂酸镁，再混合。将混合物压片，制成各片重量为200mg、直径为8mm的片剂。制剂实施例2(胶囊剂)：化合物3(富马酸盐)                25.0g乳糖                             125.0g玉米淀粉                         48.5g硬脂酸镁                         1.5g
将以上组分充分粉碎，完全混合制得均匀的混合物。将该混合物以每个胶囊200mg的量，填充入明胶胶囊中，制成胶囊剂。制剂实施例3(注射剂)：
将化合物58的富马酸盐以每管形瓶250mg的量填充入瓶中，在瓶中与约4-5ml注射用蒸馏水混合，制得注射溶液。工业应用
如上说明，本发明化合物对中枢神经系统的α4β2烟碱性乙酰胆碱受体具有高度亲和性，并能作为激动剂或调节剂激活所述α4β2烟碱性乙酰胆碱受体。因此，本发明化合物可用于预防或治疗各种可通过激活烟碱性乙酰胆碱受体而预防或治愈的疾病。
尤其是，本发明的α4β2烟碱性乙酰胆碱受体的激活剂可用于预防或治疗各种疾病，如痴呆、老年性痴呆、早老性痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑血管性痴呆、与AIDS相关的痴呆、唐氏综合征中的痴呆、图雷特氏综合征、慢性脑梗塞阶段的神经官能症、脑损伤引起的脑功能障碍、焦虑症、精神分裂症、抑郁症、亨廷顿舞蹈病、疼痛等。

Claims (13)

1.下式(I)代表的环脒化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A0180098400021
其中：
A1和A2是氢原子、任选取代的烷基；任选取代的芳基；或任选取代的杂环基；以及
X是-C(R1，R2)-C(R3，R4)-、-C(R5)＝C(R6)-、-C(R7，R8)-C(R9，R10)-C(R11，R12)-或者-C(R13，R14)-C(R15，R16)-NH-(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16是氢原子；卤原子；任选取代的烷基；任选取代的芳基；或任选取代的杂环基。
2.权利要求1的式(I)代表的下列化合物及其药学上可接受的盐：2-(6-氯-3-吡啶基)-2-咪唑啉；2-(6-氯-3-吡啶基)-1，4，5，6-四氢嘧啶；2-(6-氯-3-吡啶基)-1-甲基-2-咪唑啉；2-(6-氯-3-吡啶基)-1-甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；1-(6-氯-3-吡啶基)甲基咪唑；2-(6-氯-3-吡啶基)咪唑；2-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-咪唑啉；2-(6-氯-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；2-(6-氯-3-吡啶基)甲基-1-甲基-2-咪唑啉；2-(6-氯-3-吡啶基)甲基-1-甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-甲基-2-咪唑啉；1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-4，4-二甲基-2-咪唑啉；2-(四氢呋喃-3-基)-1，4，5，6-四氢嘧啶；2-(四氢呋喃-3-基)-2-咪唑啉；2-(四氢呋喃-3-基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；2-(5-溴-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；2-(5-溴-3-吡啶基)甲基-2-咪唑啉；2-(3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；2-(3-吡啶基)甲基-2-咪唑啉；2-(3-氨基苯基)-1，4，5，6-四氢嘧啶；2-(3-喹啉基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；2-(2-氯-5-噻唑基)-1，4，5，6-四氢嘧啶；2-(3-喹啉基)甲基-2-咪唑啉；2-(2-氯-5-噻唑基)-2-咪唑啉；2-(3-喹啉基)-1，4，5，6-四氢嘧啶；2-(3-呋喃基)甲基-2-咪唑啉；1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；2-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；2-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲基-2-咪唑啉；2-(3-噻吩基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；2-(3-噻吩基)甲基-2-咪唑啉；2-甲基-5-(3-吡啶基)-2-咪唑啉；5-(3-吡啶基)-2-咪唑啉；1，2-双[(6-氯-3-吡啶基)甲基]1，4，5，6-四氢嘧啶；1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2-(3-吡啶基)-2-咪唑啉；2-(5，6-二氯-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；2-(6-氯-3-吡啶基)甲基-5-苯基-1，4，5，6-四氢嘧啶；2-(4-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；2-(2-氯-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；2-(2，6-二氯-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；2-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-1，4，5，6-四氢嘧啶；2-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-咪唑啉；2-(6-甲基-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；1，2-双[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-咪唑啉；2-(6-甲基-3-吡啶基)甲基-2-咪唑啉；2-(6-乙氧基-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；2-(6-乙氧基-3-吡啶基)甲基-2-咪唑啉；2-(6-氟-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；2-(5，6-二氯-3-吡啶基)甲基-2-咪唑啉；2-(6-氯-3-吡啶基)甲基-5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；2-(2-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；1-(5，6-二氯-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；2-(5，6-二氯-3-吡啶基)甲基-1-甲基2-咪唑啉；2-(6-氯-3-吡啶基)甲基-4-甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；1-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-1，4，5，6-四氢嘧啶；1-(3-哒嗪基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；1-(6-甲基-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；1-(3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；3-(6-氯-3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢-1，2，4-三嗪；2-[1-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-1，4，5，6-四氢嘧啶；1-(2-氯-5-噻唑基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；1-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-2-甲基-2-咪唑啉；1-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]-4，4-二甲基-2-咪唑啉；2-(2-氯-5-噻唑基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；2-(2-氯-5-噻唑基)甲基-2-咪唑啉；2-(5-嘧啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶；2-(5-嘧啶基)甲基-2-咪唑啉；2-(5-甲基3-吡啶基)甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶。
3.α4β2烟碱性乙酰胆碱受体激活剂，该激活剂包含作为活性组分的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐。
4.权利要求3的α4β2烟碱性乙酰胆碱受体激活剂，其中该激活剂是α4β2烟碱性乙酰胆碱受体的激动剂或调节剂。
5.一种预防或治疗脑循环疾病的药物，该药物包含权利要求3或4的α4β2烟碱性乙酰胆碱受体激活剂。
6.一种预防或治疗神经变性性疾病、痴呆、运动性共济失调以及神经和精神疾病的药物，该药物包含权利要求3或4的α4β2烟碱性乙酰胆碱受体激活剂。
7.权利要求6的药物，其中所述神经变性性疾病为阿尔茨海默氏病或帕金森氏病，所述痴呆为脑血管性痴呆，所述运动性共济失调为图雷特氏综合征，所述神经和精神疾病为慢性脑梗塞阶段的神经官能症、焦虑症或精神分裂症。
8.一种用于改善脑代谢、神经传递功能障碍和记忆障碍以保护脑或具有镇痛作用的药物，该药物包含权利要求3或4的α4β2烟碱性乙酰胆碱受体激活剂。
9.一种预防或治疗炎性肠疾病的药物，该药物包含权利要求3或4的α4β2烟碱性乙酰胆碱受体激活剂。
10.权利要求1或2的化合物作为α4β2烟碱性乙酰胆碱受体的激活剂的用途。
11.预防或治疗脑循环疾病的方法，该方法包括给予权利要求3或4的α4β2烟碱性乙酰胆碱受体激活剂。
12.预防或治疗神经变性性疾病、痴呆、运动性共济失调以及神经和精神疾病的方法，该方法包括给予权利要求3或4的α4β2烟碱性乙酰胆碱受体激活剂。
13.权利要求12的方法，其中所述神经变性性疾病为阿尔茨海默氏病或帕金森氏病，所述痴呆为脑血管性痴呆，所述运动性共济失调为图雷特氏综合征，所述神经和精神疾病为慢性脑梗塞阶段的神经官能症、焦虑症或精神分裂症。
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